TW209170B - - Google Patents

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A6 B6 五、發明説明（) ό 本發明偽關於以1 5 -酮基前列腺素化合物治療胰疾病。 前列腺素類（後文，前列腺素稱為P G s >偽有機羧酸類 之一種，得自人類及絶大部分其它哺乳類動物之組織或器 官，且具有廣泛範圍之生理活性。天然發生之P (i S具有前 列腺素烷酸（P r 〇 s t a η 〇 i c a c i d )骨幹之共同構造特獻： (a- II ) 某些合成之類似物具有某些經改良的骨幹。初PGs偽以五 節環部分之構造待激為蓝：準而分類為P G A s , P G B s、 P G C s、 PGDs、 PGEs、 PGFs、 PGGs、 PGHs、 PGIs及 PGJs,且依鏈部 分存在或不存在不飽和及氧化作用而如下分類： 下標宇1......... 13,14-不飽和-15-〇}|

下標字2......... 5 , 6 -及1 3 , 1 4 -二不飽和-1 5 - fl II 下標字 3......... 5 , f> - 1 3 , 1 4 -及 1 7 , 1 8 -三不飽和-1 5 - 0 Η 此外，根據在第D位置羥基之構形而分類成為《 -(烴基呈 α構形）及/3-(羥基呈/3構形） 谢暑眘料 ' ，已知P G E 1、 P G E 2及P G E 3具有血管擴張、低血壓、降低 澍汁分泌、增加腸蠕動、子宮收縮、利尿、支氣管擴張及 抗潰瘍活性。而且已知，P G F 1 a . P G F 2 α及P G F 3 α具有高 血壓、血管收縮、增加腸蠕動、子宮收縮、月經規則化支 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)lM规格（210x297公轮） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· •線· 209170 A6 B6 五、發明説明（4 ) ^ 氣管收縮活性。 美國專利4 , 3 7 4 , 8 Γ> 6號掲示1 5 -甲基-P G Ε 2及1 (5 , 1 6 -二 甲基- PGE2具有保護肝細胞之作用。目本專利申請案』卩-/\-1 6 4 5 1 2 / 1 9 8 3 掲示 1 5 - ( 3 -丙基環戊基卜 1 6 , 1 7 , 1 8 ,] 9 , 2 0 -戊 烷塞-6 -氣-P G Ε 1甲酯在治療急性胰臟炎方面之活性。日本 專利申請案J Ρ - A - 2 0 3 9 ] 1 / 1 9 8 3號揭示某些恃定6 -·氣-P G Ε / 及P G I 2而在1 5 , 1 6 , 1 7及2 0位置之其一種或二種位置具有甲 基和特定之1 5 -環戊基-P G I !之細胞保_作用。然而，全部 這些化合物並非屬於1 5 -酮基-P G s或彼等之衍生物類。 歐洲專利申請案0 , 3 1 0 , 3 0 5號中說明1 5 -酮基-P G s可用 以作為瀉藥。 此外，某些1 5 -酮蕋（即在1 5位置具有氣基以取代羥基 )前列腺素及1 3 , 1 4 -二氳-1 5 - _基前列腺素已知俗於初始 P G s代謝作用期間由酶作用所天然産製的物質（A c t a Physiologica Scandinavica, 6 6 5 0 9, 1 9 6 6 ) 〇 亦已知 1 5 -酮基前列腺素F 2 α呉有抗懷孕活性，然而.尚未有報 導過1 5 -酮基前列腺素化合物治療胰疾病方面有效。 胰疾病包含急性胰腿炎、急性胰臟壊死、慢性胰臓炎 、遣傳性胰臓炎、胰臓癌及胰臓囊腫.其中某些並非以病 因歸類。有效IS藥品尚未發現.用以治療胰臟疾病的試劑 仍有待發展。 深入研究有關1 5 -酮基前列腺素化合物之生物活性結 果，本發明人已發現這些化合物在實驗性急性胰臓炎模型 中具有改進或恢復受傷胰臓功能之活性且因此有用以作為 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS) T4规格（210x297公釐）. {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 .裝_ •線· A6 B6 209170 五、發明說明（r ) 5 試劑以治療胰臓疾病。 太發明槪沭 第一方面，本發明提供胰臓疾病之治療方法，包括投 予有效量之1 5 - _基前列腺素化合物至需要此種台j療的個 體上以治療胰臓疾病 第二方面，本發明提供15-酮基前列腺素化合物之用 途以製造用以治療胰臟疾病之豳藥品。 第三方面，本發明提供用以治療胰臓疾病之谿蕖組成 物，包括1 5 - _基前列腺素化合物以及翳藥上可轉許之載 體、稀釋劑或賦形劑。 太榦明詳細説 詳細言之，”胰臓疾病”名稱包含（1 )急性胰臟炎及急 性胰_壊死，而源自肝膽疾病.心臓血管疾病.喝酒（喝 酒精）、過敏、受傷、感染、懷孕、引産、副甲狀腺素過 高症等.，（2)慢性胰臓炎而源g過敏、息肉病，臞囊結石 、急性胰臓炎等，（3 )遣傳性胰臓炎，源自有特定基因， (4 )胰臓癌，（5 )胰臓雜腫等。 如於此所使用”治療”或”處理”之名稱係指控制哺乳類 動物中疾病之任何方法，包含預防疾病、治癒疾病、緩解 疾病及制止或緩解疾病之進展。 "1 5 -酮基前列腺素化合物”名稱俗指1 5 -酮基-P G化合 物，包含任何前列腺累衍生物，此在前列腺素烷酸核之1 5 位置具有氧基以取代羥基，而與介於1 3及1 4位置間双鍵之 存在與否無關。__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210χ如7公贽)~~" {請先聞讀背面之注意事項再填寫本页) .裝· .訂· •線· Α6 Β6 2091'? Ο 五、發明説明（6 命名璺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 於此，15-酮基前列腺素之命名係使用在上述式（A)中 所代表之前列腺素烷酸的命名条統。 經 濟 郎 屮 央 標 ii 工 消 合 ir- 印 同時式（A )所示基本骨幹係具有2 0個硪原子，在本發 明中所使用1 5 -酮基-P G化合物並不限於這些具有相同數目 的硪原子。將在式（A)中，自與编號為〗之羧酸硪原子鄰接 之α-碩原子起算，將α鏈上的碩原子向箸五員琛编號為 2至7,而五員環上硕原子自郯接α鏈之硪原子起算，编號 成8至12, ω鏈之硪原子自與此環邴接之硝原子起算，编 號為1 3至2 0。若α -鏈之碳原子數目降低，則依順序從2位 置開始刪除數目，若α -鍵之碩原子數目增加，則將化合 物命名為經取代之衍生物而在1位置具有個別取代基以取 代羧基（C - 1 )。類似地，若ω -鏈上的硪原子數目降低，則 始於20位置依序刪除數,若ω 上的碳原子數目增加， 則將化合物命名為經取代之衍生物而在20位置具有個別的 取代基。除非另加指明，否則化合物之立體化學如同上述 式（Α)。因此，將在ω-鏈上具有10個碩原子之15-酮基-PG化合物命名為15 -酮恶- 20 -乙基- PGs。 上式表示最典型的一種待別構形，且不用任何待別註 明，在本説明書中的化合物皆表示具有此種構形。 一般而言，PGDs、 PGEs及PGFs在第9及/或11位置上的 碳原子具有羥基，但是在本說明書中，”15 -酮基-PG化合 物”名稱係包含P G s而在9及/或1 1位置具有羥基以外之基。 此種P G s係指9 -去羥基-1)-經取代-P G化合物或1 1 -去羥基- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)f 4規格（210父297公贽） 209170 A6 B6 五、發明説明（7 ) 1 1 -經取代-P G化合物。 如上述，1 5 -酮基-P G化合物之命名僳以前列腺素烷酸 為基準。然而，這些化合物亦可根據IUPAC命名系統命名 。例如，1 3 , 1 4 -二氫 ~ 1 5 - _ 基-1 6 R . S -氟-P G E 2 像（Z ) - 7 - { (1R, 2R, 3R)-3-羥基-2-〔（4R, S)-4-氟-3-氣 ”1·辛基〕 -5-銅基環戊基）-庚-5-蹄酸。13,14-二氫-15-_)驻-20-乙 基-1 1 -去羥基-1 1 R -甲 ® - P G E 2 甲_係7-((1123，35)-3-甲基-2 -〔 3 -氣-1 -癸基〕-5 -氣-環戊蕋）-庚-5 -烯酸甲酯 。1 3 , 1 4 -二氫-6 , 1 5 -二 8>1 基-1 9 - φ 基-P G E 2 乙酯係 7 - { (1 R , 2 S , 3 S ) - 3 -羥基-2 ~ ( 7 - Φ茲-3 -氣-1 -辛越）-5 -氣-琛戊基}-6 -氣-庚酸乙酯。13, 14 -二氫-15-酮基- 20-乙基-PGF2a異 丙酯係（Z ) - 7 -〔（ 1 R，2 R , 3 R , 5 S ) - 3 , 5 -二羥基-2 - ί 3 -氣-1 -癸基）-環戊基〕-庚-5-嫌酸異丙_。13,14 -二氳-15 -酮基 -2 0 -甲基-P G F 2 α 甲酯你（Ζ ) - 7 -〔（1 R , 2 R , 3 R , 5 S ) - 3 , 5 -二 羥基- 2- (3-氣-1-壬基}-環戊基〕-庚-5-烯酸甲_。 較佳仆.合物 至目前為止，在本發明所使用1 5 -酮基-P G化合物可為 任何P G衍生物.如彼等在1 5位置具有氣基以取代羥基，且 在介於1 3及1 4位之間可具有双鍵（1 5 -酮基-P G下標字1之化 合物），介於1 3及1 4以及5和6位置之間具有二個奴鍵（1 5 -酮基-P G下標字2之化合物），或在介於1 3及1 4 , 5及6以及 1 7及1 8位置之間具有三個双鍵（1 5 -酮蕋-P G下標字3之化合 物），且在介於1 3及1 4位置間可具有單一奴鍵（1 3 , 1 4 -二氫 -1 5 -酮基-P G化合物）。 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公發) (請先閲讀背面之注意事項再填爲本页) _裝· 打· •線· 209170 A6 B6 經濟郎屮失惊屮^:^工消^合作杜印蚁 五、發明説明（8 ) 本發明所使用化合物之典型實例係1 5 -酮基-P G A , 1 5 - 酮基- PGD, 15 -酮基- PGE, 15 -酮基-PGF, 13,14 -二氫-15-_基-卩0六，13,14-二氫-15-_基-1)00，13,14-二氫-15-_ 基-P G E ,及1 3 , 1 4 -二魅-1 5 -酮基-P G P ,其中P G係如前所界 定以及含彼等之衍生物。 上述PGs取代産物或衍生物類之實例，包含在α-鏈羧 基之酯類，醫藥上或生理上可容許之塩類，不飽和衍生物 而在介於2及3或5及6位置之間分別具宵奴鍵或參鍵，經取 代之衍生物而在3 , 5 , 6 , 1 6 , 1 7 , 1 9及/或2 0位置上的磺原子 具有取代基且其化合物類而在9及/或1 1位置具有低级烷基 或羥基（低级）烷基以取代羥基。 在較佳化合物中所存在取代基之實例如下：在3 , 1 7及 /或1 9位置硪原子上之取代基包含低級烷基，例如，C ! - 4 烷基，詳細言之，甲越及乙基。在1 6位置磺原子上之取代 基包含低级烷基，例如甲基、乙基等，羥基及鹵素原子例 如氣原子，氟原子，芳氣基例如三氟甲苯氣基等。在1 7位 置硝原子上之取代基包含鹵素原子例如氣原子、氣原子等 。在20位置碳原子上的取代基包含飽和及不飽和低级烷基 ，例如Cl-4烷基，低級烷氧基例如Cl-4烷氧基及低级烷氧 基（低级）烷基例如C 1 4烷氣基-C 1 - 4烷基。在5位置硪原子 上的取代基包含鹵素原子例如氣原子、氟原子等。在6位 置碳原子上的取代基包含形成羰基氣基。PGs而在9及/或 1 1位置碳原子上具有羥基、低级烷基或低级（羥基）烷基取 代基之立體化學可為α , /3 ,或其混合型式。 ^ 本紙張尺度適;Η中國國家標準（CNS)T4規格（210x297公釐）g (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝. .打· •線- A6 B6 209W〇 五、發明説明（9 ) 該衍生物在ω鍵之末端可具有烷氣基、苯氣基或苯基 ，其中之鍵係短於初IMi s。 尤佳之化合物為化合物在1 6位置具有低级烷甚例如甲 基、乙基等，鹵素原子例如氮原子、氟原子等；在1 7位置 具有鹵素原子例如氛原：子、氣原子等；在1 9位置具有低级 烷基例如甲基、乙基等；在5位置具有鹵素原子例如氛原 子、氟原子等；在6位置具有氣基；在2 0位置具有低级烷 基例如甲基、乙基等；具有苯基或苯氣基而任意在1 6位置 以鹵素或鹵烷基取代，以代替其餘烷基鏈。 本發明所使用一 Μ較佳化合物偽具下式： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝·

X .訂· 經濟郎屮央標t局：S工消访合作杜印¾ 式中，X及Υ係氫原子，羥基、鹵蕋、低级烷基、羥基（低 级）烷基、或氧基，但X及Υ中至少有一不為氫原子，且5-節環可具有至少一個奴鍵；Ζ係氫原子或豳基；Α俱-CH20H ,-C 0 C Η 2 Ο Η , - C 0 0丨1 ,或其官能基衍生物；B係-C Η 2 - C丨丨2 -, -C II = C丨卜或-C = C - ; R 1傜二價飽和或不飽和、低级或中级脂 肪烴殘基，自係未被取代，或以鹵基，氣基或芳趣取代； R 2偽飽和或不飽和，低级或中级脂族烴殘基，且傜未被取 代或以鹵基、羥基、氣基、低级烷氣蕋、低级烷醯氣基、 環（低级）烷基、芳基或芳氣基取代。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210父297公釐) •線. A6 B6 209170 五、發明説明（1 〇) 在上式化合物中，由下式所代表之化合物係新穎的， u /CII2-CO-C-(CH2)3-COORa /Ύ" (\2 ΟΠ) E-CO-Rb-Rc 110 式中，Q 1傜鹵素，Q 2傜氫原子或鹵素，E偽-C Η 2 - C Η 2 -,或 -C丨丨=C丨丨=,R a係氫原子或低级烷基，R b偽單一鍵或低级伸 烷基，且Rc像低级烷基且未被取代或以鹵素取代，低碳環 烷基且未被取代或以低級烷基取代，單環芳基旦未被取代 或以鹵素或鹵基（低级）烷基取代，單環芳氣基fi未被取代 或以鹵素或卤基（低级）烷基取代，若R a傜氫原子，則亦含 其翳藥上可容許塩。 在上式中，在用以界定R !及R 2中之”不飽和’名稱偽欲 包含至少一個且任意超過一個奴鍵及/或參鍵而單獨地、 分開地或糸列地存在並介於主及/或側鏈碳原子之間。根 據普通命名，介於二個序列位置間之不飽和作用可藉表示 該二位置之較少數目者詋明，且介於二個遠端位置間之不 飽和作用係藉表示此二個位置說明。較佳的不飽和作用係 在2位置之雙鍵及在5位置之雙鍵或參鍵。 ”低级或中级磺數脂族烴殘基”名稱係指直鍵或側鍵规 基，而用於R 1係具有1至1 4個碩原子（用於側鍵，以具1至 3個磺原子較佳），以具2至8個磺原子較佳，和用於R 2係具 有2至10個碩原子。 10 (請先閲讀背面之注老事項再填寫本頁) •故· •訂. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)〒4規格（210 X 297公釐） A6 B6 209170 五、發明説明（丨i ) ”鹵基”名稱代表基、氯基 > 溴蕋及碘基。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 除非另加指明，否刖"低级"名稱偽欲包含具有1至6個 破原子之基。 作為在羥基（低级）烷基之一個基或部分之"低级烷基” 名稱包含飽和且直鐽或側鏈之烴基，而含有1至6個（以1至 5個較佳，且以1至4個更佳）硕原子，如甲基、乙基、丙基 、異丙基、丁基、異丁基、第三丁基、戊基及己基。 ”低级烷氧基"名稱傜指低级烷基-0 -基，其中低级烷 基偽如上所界定。 "低级伸烷基”名稱係指得自藉從如上所界定之低级烷 蕋移除氫原子之基且包含例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、 伸丁基、2 -甲基伸丁基、伸戊基、伸己基等。 ”鹵基（低级）烷基"名稱係指如上所界定之低级烷基， 並以如上述至少一種（較佳1至3個）鹵原子取代，包含例如 氣甲基、溴甲基、氣¥ S、三氟甲基、1 , 2 -二氯甲基、1 , 2,2 -三氯乙基、氣丙基、氛丁基、氛戊基、氣己蕋等。 經濟郎t^^^^UM""合作作印製 •線. "羥基（低级）烷基”名稱偽指如上所界定之烷基且以至 少一種羥基取代，如羥甲基，1-羥乙基，2 -羥乙基及1-甲 基-1 -羥乙基。 "低级烷醯氣基”名稱俱指下式之基：R C 0 - 0 -,式中 R C 0 -係藉氣化如上所界定低级烷基所形成之醯基如乙醯基。 ”環（低級）烷基”名稱僳指藉環化如上所界定低级烷基 所形成之環狀基。 ”芳基”名稱包含未被取代或被取代之芳族碳環基或雜 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公發） A6 B6 209170 五、發明説明（丨2) 環基（以單環基較佳），例如苯基.甲苯基，二甲苯基及KS 盼基。取代基之實例為鹵基及鹵基（低级）烷基，其中鹵基 及低级烷基為如上所界定者。 "芳氣基"名稱偽指下式之基：A r 0 -,式中A r係如上所 界定之芳基。 ”單環芳基”名稱包含苯基而未被取代或以低级烷基取 代，例如苯基，甲苯基，二甲苯基，異丙苯基等。 ”單環芳氣基"名稱傜指下式之基：m . A r 〇 -式中m A r偽 如上所界定之單環芳越，包含例如苯氣基，甲苯氧基，異 丙苯氧基等。 如A之羧基的”官能基衍生物”名稱包含塩類（以醫藥上 可容許塩類較佳），酯類及醯胺類。 合宜之”醫藥上可容許塩”包含習知無毒塩，且可為具 有無機鹼之塩，例如金屬塩如鹼金屬塩（例如納塩，鉀塩 等），及鹼土金屬塩（例如鈣塩，鎂塩等），銨塩，具有機 鹼之塩，例如胺塩〔例如甲胺塩，二甲胺塩，環己胺塩， 苄胺塩，六氫吡啶塩，乙二胺塩，乙醇胺塩，二乙醇胺塩 ,三乙醇胺塩，參（羥中胺基）乙烷塩，單甲基單乙醇胺塩 ,普卡因塩，咖啡因塩等），鹼性胺基酸塩（例如精胺酸塩 .離胺酸塩等），四烷銨塩等。這些塩類可藉習知方法例 如從相當之酸及鹼或藉塩交換製得。 酯之實例為脂族酯類，例如C ! - 6烷酯如甲酯，乙酯， 丙酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，第三丁酯，戊酯，1-環丙 基乙酯等，低级烯酯如乙烯酯，烯丙酯等，低级炔酯如乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（2]0父297公釐）1 n ....................................f .............^..............................訂…：….(................^ (請先閲讀背面之注意本項再填寫本页) A6 B6 C09170 五、發明説明（1 3) (請先閑讀背面之注意事項再填寫本頁) 炔醋，丙炔酯等，羥蕋（低級）烷酯如羥乙酯，低级烷氧基 (低级）烷酯，如甲氧帀β旨，1 -甲氧乙酯等，及芳族酯例如 任意被取代之芳酯，如苯酯，甲苯酯，第三丁苯酯，水楊 醯0旨，3，4 -二-甲氧苯酯，苯甲醛胺苯酯等，芳基（低级） 烷酯如苄酯，三苯甲酯，二苯甲酯等。醯胺之實例為一或 二低级烷醯胺如甲醯β安，乙醯胺，二甲醛胺等，芳醱胺如 醯基替苯胺，醯基替中苯胺，及低級烷基-或芳基-磺醯胺 ，如甲磺醯胺，乙磺醯胺，甲苯磺醯胺等。 Α 之較佳實例，包含：-C Ο Ο Η , - C 0 0 C Η 3 , - C ί) 0 C Η 2 C 丨丨 3 , -C Ο Ο C Η ( C [I 3 ) 2 及-C Ο Ν II S Ο 2 C Η 3。 較佳 Ri之實例為- (CH2)2,-(CH2)ti-,-CH2CO(CH2)2-， -C Η 2 C Η = C II ( C H 2 ) 3 - , - C H 2 C Ο ( C Η 2 ) 4 - , ( C H 2 ) 2 C Η = ί； Η ( C H 2 ) 2 - ,-(C H 2 ) 4 C H = C H -，- C H 2 (; II = C = C H ( C II 2 ) 2 -等。

經濟郎 t火^;1Li;Ju 厂消'·'1···:::合作,L.,PM 較佳 R2 之實例為：-(C 丨丨 2)2CO(CH2)4-C 丨丨 3,-(CH2)2CO(C fl 2 ) 4 - C Ο Ο II , - ( C Η 2 ) 2 (： 0 C ( C H 3 ) 2 ( C U 2 ) 3 - C Η 3 , - ( C I! :> ) 2 C 0 C H 2 Ο -苯基，-(CH2)2COCH2〇-甲基氣苯蕋，-(CH2)2CO(:H2〇-甲基 三氟苯基，-(CH2)2COCI丨 20-3-1¾ 呀基，-(CH2)2Cn(CH2)2-苯基，-(C Η 2 ) 2 C 0 C Η 2 C II ( C Η 3 ) ( C Η 2 ) C Η 3 , - ( C Η 2 ) 2 C (1 C ( C Η 3 ) 2 C H 2 0 C H 2 C H 3 , - ( C H 2 ) 2 C () C II ( C H = C H ) ( C H 2 ) 3 C H 3 , - ( C II 2 ) 2 C 0 -環 戊基，-(C 丨丨 2 ) 2 C 0 -環己 , ( C H 2 ) 2 C 0 ( C H 2 ) 2 -環己基，-(C H 2

)2 C 0 C II 2 C H ( C H 3 ) ( C II 2 ) C II = C - ( C H 3 ) 2 , - ( C H 2 ) 2 C 0 C II ( C H 3 ) C H 2 CC sCH,-CH = CHCO(Cll2)4-CH3,-CH = CflCOC(CH3)2(CH2)3-C H 3 , - C H = C H C 0 C II 2 0 -苯越，-C H = C H C 0 - C H 2 0 -甲基氣苯基,-CH =C H C 0 C Η 2 Ο -甲基三氟苯；i , - C Η = C H C 0 C Η 2 Ο - 3 - 粉：基，-C Η - 本紙張尺度適/11中國國家標準（CNS)肀4规格（210x297公釐）,3 A6 B6 09170 五、發明説明（） 14 C H C 0 ( C Η 2 ) 2 -苯基，-C ί卜 C fl C 0 C II 2 C II ( C Η 3 ) ( C II 2 ) 3 C fl 3 , - C Η = C II C 0 C ( C H 3 ) 2 C II 2 0 C Η 2 C II 3 , - C Η = C H C 0 C Η ( C Η = C Η ) ( C H 2 ) a C Η 3 , -C H = C 丨丨 C 0 -環戊基，-CII = C H C 0 -環己基，-C 丨丨=C H C 0 C H 2 C H ( C H 3 )(CH2)2,-CH = C(CH3)2-CH = CIICOCH(CH3)CH2CC = CII,-CH = C H C 0 C H ( C H 3 ) ( C H 2 ) 4 C H 3 等。 在上式（I )及（H >中之環和ct及/或ω鍵之構形可相 同或不同於天然前列腺素。然而，本發明亦包含具有天然 構形及非天然構形化合物之混合物。 本發明之典型化合物之實例為1 5 -酮基-P G s及1 3 , 1 4 -二氫-15-酮基- PGs和彼等之衍生物，如：6 -酮基-衍生物， △ 2 -衍生物，3 R , S -甲基-衍生物，5 R , S -氟-衍生物.5 , 5 -二氣-衍生物，1 6 R , S -甲基-衍生物，1 6 , 1 6 -二甲越-衍生 物，16|?,5-氙-衍生物，16,16-二氟-衍生物，173-甲基-衍生物，1 7 R , S -氟-衍生物，1 7 , 1 7 -二氤-衍生物，1 9 -甲 基-衍生物，2 0 -甲基-衍生物，2 0 -乙基-衍生物，1 9 ·•去甲 基-衍生物，及16-去丁基-16-苯氣基-衍生物。 在本發明所使用的1 5 -酮基-P G化合物中，若介於1 3 -及1 4 -位置間之鍵係飽和的，則酮基一半縮醛之平衡有時 可葙箸介於U位置之羥K及在1 5位置之酮莲間所形成之半 縮而形成。 若這些互變異構物存在，則既存異構物之比率偽可變 的而依其它部分之分子結構或可能之収代基之種類而定， 在某些性情況下，以存在其中之一種異構物為主。然而， 本發明包含此二種異構物，且同時本發明之任何化合物可 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS)肀4规格（210x297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) *装_ •線· 14 209170 A6 B6 五、發明説明（1 5 ) ft iff 郎'1， ii 局 Π 丁_ ：η i'i· <> 作 H- 以酮基型式構造或命名説明，應可知此純粹為了方便起見 ,不應認定欲排除在半縮醛型式異構物中的化合物。 在本發明中，個別互變異構體、其混合物、或光學異 構物、其混合物、外消旋混合物及其它異構物如立體異構 物可使用於某些目的。 在本發明中所使用的某些化合物偽新穎的，a可藉曰 本專利公報纟-64-52753,纟-1-104040,纟-1-151519,六-2-1 3 1 4 4 6等所掲示之方法製得。或者，這些化合物可藉類似 於本文之方法或已知之方法製得。 1 5 - _基化合物之實際製備包含下列步驟：依照合成 流程圖I至m ,醛（2)之反應可以下列方式製得：以二甲 基（2 -氧庚基）磷酸根陰離子進行柯林（C ο 1 1 ί n s )氣化市售（ -)-柯瑞（C 〇 r e y )内酮（1)而得α , >3 -不飽和酮（3 ),將α , 々-不飽和酮（3 )還原成為相關之飽和酮（4 ),以二醇保護 酮（4 )之羰基成為相當之縮酮（5 ),且使對-苯基苯甲醯蕋 去保護而得相當之醇（6),接著以二氫吡喃使衍生的羥基 去保護而得相當之四氫吡喃醚（7 )。根據上述方法而製得 P G E s先質，其中ω -鏈傜1 3 , 1 4 -二氫-1 5 - _基-烷基。 使用上述四氫吡喃( 7 )而依照下列步驟製得b - _基-P G β 1 s ( 1 5 )其中在5 , 6 ,及7位置之磺原子所組成之基像- C丨丨2 - C ( 0 ) - C Η 2 -;以例如氫化二異丁基鋁還原四氯吡喃醚 7 6 5 (7 )而得相當之乳酸萘酯（8 ),以從溴化（4 -羧基Γ基）三苯 辚所産生内塩與乳酸蓀酯（8 )起反應接著酯化（1 0 ),介於 本纸張尺度適川屮國國家標準（CNS) ΗΜ規格（210父297公菠）15 (請先閲讀卄面之注竞事項再填寫本頁) •裝· .打· 線. A6 B6 五、發明説明 ） 16 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁 5,6 -双鍵及在9 -位置之羥基，以NBS或碘環化，而得鹵化 之化合物（1 1 ),以例如D B U對化合物（1 1 )行脱鹵化氫作用 而得6 -酮基化合物（13),接箸藉瓒斯氏（Jones)氣化作用 且移除保護基。 此外，依照下列步驟製得P G E 2 s ( 1 9 )其中在5 , 6及7位 置以硪原子所組成之蕋偽-C Η 2 - C H = C Η -;如在合成流程圖 7 6 5 表Κ中所示，還原上述四氫吡喃醚（7 )而得乳酸祭酯（8 ), 將所得乳酸察酯與從溴化（4 -羧基丁基-)三苯銹所衍生的 内塩起反應而得羧酸（1 6 ),接著酯化而得酯（1 7 >,瓊斯氣 化酯（1 7 )而得化合物（1 8 ),然後移除保護基。 使用上述四氫呋喃醚（7 )作為起始物質，具有-C Η 2 - 7 C [丨2 - C丨丨2 -之化合物可以下列方式製得：藉使用相同方法如 6 5 用以製備具有-C Η 2 C H = C Η -之P G Ε 2者，旦將所得化合物（1 8 ) 進行催化還原，以還原介於5及6位置間的双鍵，接著移除 保護基。 •線· 合成具有-C Η 2 - C η C -之5 , 6 -去氫-P G Ε 2 s僳以下列方式 7 6 5 進行：藉捕獲1 , 4 -加成下式之單烷基銅複合物或二烷基銅 複合物所形成烯醇塩及b -烷氣羰基-1 -碘-2 -己炔或其衍生 物： 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS) T 4规格（2 U) X 297公釐）〇> 2〇91r^〇 A6 B6 五、發明説明4 7)

:A 郎 t 'k Π Γ— 消 作 ft 印 製 (其中G偽烷基） 而成為4 R -第三丁基二甲矽氣基-2 -環戊烯-卜酮。 U - /3型P G E s可根據合成流程圖m製得。 P G E衍生物而在1 1置具有甲基以取代羥基者，可藉二 甲基銅複合物與P G A型化合物（得自藉9 -羥基-1 1 -甲苯磺酸 醋進行璇斯氏氧化作用）而製得。或者，彼等可以下列方 式製得：保護飽和酮（4 )(藉還原未飽和之酮（3 )所産製）之 羰基，消除對-苯基苯中醯基且使經産製之醇行甲苯磺醯 化，.以D B 1)處理以形成乳酸察酯，藉魏迪（W i 11 U )反應引 入α鏈，氣化在第9位置的醇而得P G Α型式化合物，且為了 將甲基引入第1 1位置，而以此産物與二甲基銅複合物起反 應，權得1 1 -甲基-P G K -型化合物，以硼氫化納還原而得 1 1 -甲基-P G F -型化合物Q 1 1 -羥基甲基-P G E -型化合物係得 自藉以二苯甲酮一敏化的光學加成甲醇至PGA-型化合物中 ，又以例如硼氳化納®原而得1 1 -羥甲基-P G F -型化合物。 1 6 -單一或1 6 , 1 6 -二-齒猫型P G E s可根據合成流程國IV製得 。用於本發明所使用化合物之合成途徑並不限於上述之一 種，且可改採使用不同的保護、還原及/或氣化方法完成。 此外，式m之新穎化合物可藉下列方法如在合成流程 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •線· 本纸張尺度適川中國國家標準（CNS)肀^规格（210乂297公釐）,7 A6 B6 2〇9l'V〇 五、發明説明（丨8) _V至VB中所摘述者製得，其中p!、 P2、 P3、 P4、卩5、 p6、P7、p8、 pe、Pb、Pc及Pd傈保護基，Ra ’係低级烷基 且R b及R c偽如同前述。 依照合成流程圖V ,將具有合宜保護基之經保護柯瑞 内酯（4 0 )(市售）加以氣化（例如藉柯林氏氣化作用）且將經 産製醛（41)與具有所需R2及R3基之（2 -氧烷基）磷酸酯起反 應而得化合物（4 2 )。將_基還原形成（4 3 ),藉保I»反應而 轉化成為（4 4 )。將在1 1位置之醯基移除以産製（4 5 ),引入 其它保護基（例如四氫吡喃基）而得（4 6 )。以_打開内酯環 而形成羧酸，酯化而得（4 7 )。將保護基（例如，四氫吡喃 基）引入至（4 7 )而得（4 8 )。於利用還原劑（例如氫化異丁基 鋁）還原酯基成為醛基，將經産製之化合物與α - 引入劑 (f )在鹼性沉澱劑（例如異丙醯胺鋰）之存在下起反應而形 成（4 9 ),其中在ct -鏈内之終端基經去保護而産製（5 0 )。 將所得之醇經氧化（例如藉柯林氣化作用），然後_化而得 (5 1 ),將在5位置之基經去羧基化而得（5 2 )。藉根據該基 之本質之方法除去保護基以形成（53),又經還原（例如催 化方式）以形成（5 4 ),氣化1 5位置（例如藉柯林氏®化作用 )得到（5 5 )。 （ 5 5 )經去保護而産製（5 6 ),於單獨保護1 1位 置後，經氣化（例如藉柯林氏氣化作用）而得（5 7 )(,經去保 護而得所窩要的（5 8 )。在上述方法中，若省略將（5 3 )氣化 成（5 4 )之還原作用步驟，則得未飽和的化合物。籍水解化 合物（5 8 )而得化合物（式中，R a僳氫原子）。 α -鏈引人劑（f )像賴在合成流程圖J中所示方法製得 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)肀彳规格（210x297公釐）t g (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •綠. 郎 中 U r_ 消 ·;丨丨.， 么、 & ii: 印 20 ⑽ 0__ 五、發明説明（1 g) (請先閲讀背面之注惫事項再填寫本頁) 。因此，E -己内酯（a )偽藉醇開環，此可形成羧越保護基 P a而得（b )。羥基經保護而得（c ),將此去羧基化成為（d ), 鹵化成為（e ),然後進行鹵素交換反應而得化合物（f )。 在參照合成流程_ VI之其它方法中，藉類似於在合成 流程圖I中從（1 )至（7 )之步驟而將經保護之柯瑞内酯（4 0 ) 轉化成為化合物（5 9 )。賴鹼（例如氫氣化納或氫氧化鉀）將 化合物（5 9 )水解而成游離酸（6 0 ),經酯化（例如以重氤甲 烷）而得（6 1 )。在9位置之羥基經保護後而得（6 2 ),將酯基 還原（例如藉鋁氫化鋰）而産製醇（6 3 ),將新形成的羥基予 以氣化（例如藉史旺（S W a η )氣化作用）成為醛（6 4 )。將醛與 α -鏈引入劑（ί )在超音波輻射下及在鋅粉及氮化汞之存在 下起反應而産製化合物（6 5 ),經去保謎以形成（6 β )後經氫 化（例如在P d / c之上）以提供（6 7 ),然後經由（6 8 )並在二種 步驟（例如史旺氣化作用及瓚斯氏氣化作用）中氣化而得（ 6 9 )。將酸（6 9 )直接去保護成為（7 1 )或經由酯（7 0 )經去保 護成為（7 2 )。 •線· α - _引人劑（i )傜賴在合成流程丨圔VI中所示方法製得 。因此，將乙炔糸醇（g )經去保護而形成（h ),將此與二溴 二氟甲烷起反應而産製（丨）。 柑當的其它P G化合物可藉類似方法製得。 本紙張尺度適圯中國國家標準（CNS广[4规格（‘2]0x297公釐) 2091^0 A6B6 五、發明説明（20)

本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)肀4规格（210x297公釐）20

卟洱豁釉HI ....................................{ ..............¾...............................tr…(.................^ (請先聞讀计面之注意事項再填寫本頁) 209^0

A B 五、發明説明（21 )

ror D>m該鋪 _ I (¾) (請先閏讀背面之注意事項再填寫本頁) ψ 裝. ¢5

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.線· 本纸张尺度適州中國國家標準（CNS) T‘彳規格（210x297公垃） 21 -¾ 2091^0 “ A6 B6 五、發明説明（22) (5

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C00H 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS) 規格（210x297公發）22 209170 A6B6 五、發明説明（23) 蛵濟郎屮'ii.lifAUT_消作八：作ft.I;-psi

Φ铒該餹圍I ....................................f .............¾...............................t…：…·f ................痒. (請先閱讀tt面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)f4规格（210\297公釐）23 209170 A6 B6 五、發明説明（24) 合成流程圖F 0 〇 0

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011

_ (28)0 (29) (30) 0

(32) 011 (請先閲讀背面之注专事項再填寫本頁)

(33) 110

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C00R 本紙張尺度適用屮國國家標準（CNS)T4规格(210x297公货) 24 209170 A6B6 五、發明説明（25 )

本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)肀彳规格（210x297公釐） 25 2091^0 A6B6 五、發明説明（26 ) (44)0P2 (45) op" (46) 0P2

....................................f ..............装..............................打…：….(.................# {請先聞讀背面之注意事項再填寫本百) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（210\297公楚-)26 2091^0 Λ6 B6 五、發明説明（27 ) (50 op„ 烀濟郎t处杧节曷ΠΤ-消.'Kb合忭fl-5-si (50)op- (52) OP:

s) op” (47〕 ΟΡΜ (48)0,7

so Pc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· .訂. 本紙張尺度適;丨]中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公婭）27 209170 A6 B6 五、發明説明（28 )

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0 ....................................f .............!it..............................t:……·f ................终 (請先閱讀t面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) ψ/丨规格（210\297公發） 29 209170 五、發明説明（30 ) A6 B6 經浒郎屮处杧爷局n'Lii'iff合作ft-'-fsi

(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •故· .線. 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS) <1^规格（210父297公贽）30 209170 五、發明説明（31 ) A6 B6 po po po<: (3^ (64)

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(請先閱讀卄面之注意事項再填寫本页) -故· 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS”M规格（210x297公赀）31 209170 A6 B6 五、發明説明（32 )

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P7 000= S) 〆 (7G) ^BrcF2cmccH20pd(ο (5 P7

(請先閲讀计面之注竞事項再邋寫本頁) •裝· •線· 本紙張尺度適用屮國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐） 32 A6 B6 209170 五、發明説明（3 3) (請先閲讀背面之注老事項再填寫本頁) 既然上述1 5 -酮基-P G化合物類具有胰代謝活化作用及 胰功能保護作用，彼等有用於治療胰疾病如急性胰炎。此 種活性可藉標準方法a測，例如使用實驗性急性胰炎模型 之方法。 在本發明中所使用之化合物類可用以作為動物及人類 之翳藥品，普通像口服投藥、靜脈内注射（包含滴入）、皮 下注射、直腸投藥等方法行全身性或局部性施用。同時劑 量依動物或人類病患之年齡、體重、欲治療病激、所需要 治療效應、投藥途徑、治療期限等而定，若投藥0 . 0 0 1至 5 0 0毫克/公斤劑量，毎天以2至4次經分割劑量或作為持鑛 釋出形成，則能得到滿意效應。 .線· 作為本發明用於口服投藥之固體組成物而言，包含錠 劑，片劑，頬含片劑，膠囊，九劑，粉劑，粒劑等。將含 一種或更多種具活性物質之固體組成物與至少一種不具活 性之稀釋劑相混合，稀釋劑如乳糖，甘露醇，葡萄糖，羥 丙基纖維素，細晶纖維素，澱粉，聚乙烯四氫吡啶酮，鋁 酸偏矽酸鎂。組成物可含有無活性稀釋劑以外之添加劑， 如潤滑劑，例如，硬脂酸_ ,崩解劑例如纖維素龆萄煻酸 鈣.安定劑類例如α - , /9 -或7 -環糊精，醚化環糊精（例 如二甲基-α -二甲基-/3 -,三甲基-,或羥丙基-召-環猢精），具側鏈之環湖精（例如涵萄糖基-或麥芽糖基， 環糊精），甲醯基環糊精，含硫環糊精，米普醇（ m i s ο ρ r 〇 t ο 1 s )或磷脂類。此種環糊精可形成複合物以增加 化合物之安定性。安定性經常可藉著與磷脂形成脂質體（ 1 i P 〇 s 〇 m e )而增加。視情況需要，錠劑及九劑可以賜衣或 胃腸衣糸膜塗層，如白糖，凝膠，羥丙基纖維素，羥丙基 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)甲4规格（210x297公釐）„ 3 209170 A6 B6

^济郎屮失^'''l-^ur-irt'!''^1l';ihf:l,K 五、發明説明（3 4) 甲越纖雒素鄰苯二甲酸&旨等，此外，彼等可以二層或更多 層蓋住。此外，組成物可在由易吸收物質（如凝_)所製成 膠典之形式内。若所潢者係快速效應，彼可呈口煩含片劑 形式，其中使用甘油、乳糖等作為底質。 用於口服投藥之液體組成物包含戡藥上可容許乳劑， 溶液，懸劑，糖漿，酊劑等，且含有常用不具活性之稀釋 劑，如純水或乙醇。組成物可含有添加劑如吸濕劑，懸浮 劑，甜味劑，清香劑，番料及防腐劑。 用於口服投藥之組成物可為噴蓀劑而含有一種或更多 種具活性物質且可根據廣為熟知方法製得。 本發明用於非口服投藥之注射劑，包含滅_之水性或 非水性溶液，懸浮劑，及乳劑。用於水溶液或懸浮劑之稀 釋劑，包含例如注射用Μ餾水，生理食塩水及枓格氏（ R i n g e r· ’s )溶液。用於非水性溶液及懸浮劑之稀釋劑，包 含例如丙二醇，聚乙二醇，植物油如橄欖油，醇類如乙醇 及聚山梨酸塩類。組成物可含有其它添加劑如防腐劑，吸 濕劑，乳化劑，分散劑等。這些傜以下列方式滅® :藉例 如存留細菌之濾器過濾，與滅菌劑複合、氣體滅閨或輻射 滅菌。這些亦可藉産製經滅《之固體組成物及於使用前溶 於供注射之滅菌水或滅菌溶劑中之方式製得。 根據本發明之其它配方係直腸或陰道栓劑。此可藉以 根據本發明之至少一種具活性化合物與栓劑底質而可在體 溫下軟化者相混合之方式製得，選用含有具有合宜軟化溫 度之非離子表面活性劑，以供改良吸收。 藉參考下列製備例、配方例及試驗例而可更完全了解 本發明，所提供於此者，僅係為了說明用，並非用以限制 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS) 规格（210父297公贽） 34 (請先聞請背面之注意事項再填辉本页) •裝· .打. •線· A6 B6 209170 五、發明説明（35) 本發明之範圍。 製備例1 製備1 6 , 1 6 -二氟-1 3 , 1 4 -二氫-1 5 -酮基-P G E〖甲酯（3 9 ) 1-1) 製備（IS, 5R, fiR, 7R)-6 -羥甲基-7-四氫吡喃氧基 -2-氣雜二環并〔3.3.0〕辛烷-3-酮（29) 將氟化四丁基銨在四氳呋喃中之溶液（1 . 0 Μ , 3 0 0毫升 )加至市售柯瑞内酯（Τ丨1 Ρ -形式，3 7 . 9克）在四氫呋喃中之 溶液中，將所得之混合物在室溫下Μ伴歷3小時3 然後將反應混合物經減壓濃縮，殘留物進行管柱層析 ，而得標題化合物（2 9 )。 産率：2 1 · 7 0 克（8 2 · 8 :¾ )。 1-2) 製備（IS, 5R, 6R, 7R)-6-{(E)-4,4 -二氣-5-_基-2 -辛烯基）-7 -四氫吡喃氣基-2 -氣雜二環并〔 -m (31) 將草醯氣在二氣甲烷中之溶液（2.0M, 45.5毫升），在 氬氣氛中及在-78¾下，以二氛甲烷稀釋。以二甲基亞碾（ 1 2 . 9毫升）滴加至此溶液，將所得之混合物孅拌歴1 0分鐘 。將（IS, 5R, 6R, 7R)-6 -羥甲基-7-四氫吡喃氣基-2 -氣 m- 雜二環并〔3.3.0〕辛-3-酮（29)(1 1.65克）在二氣甲烷中 之溶液滴加入，將混合物攛拌歷3 0分鐘。然後滴加入三乙 胺（5 6毫升），持缅檷拌又歴1小時。反應混合物以習知方 式處理而得醛（3 0 )呈粗産物。 乙氧化鉈（3 . 2 6毫升）在二氣甲烷中之溶液，在氬氣氛 下，加入3 , 3 -二氩-2 -圈庚基磷酸二甲酯（1 1 . 9克），將所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4规格（210x297公货）35 (請先閲讀背面之注惫事項再填寫本百) •裝· .0〕辛-3 .線 Η} 郎 屮 'it 標 t ).:1 ii :r. 消 ίϊ- 作 ft 印 A6 B6 209170 五、發明説明〖36) 得之混合物攪拌歴1小時。冷却溶液至0 t：後，將上述所得 之醛（1 0 )在二氣甲烷中之溶液滴加至該溶液中，將混合物 在室溫下搜拌歴1 4小時。反應混合物以乙酸、賽力恃矽藻 土（ C e 1 i t e )及飽和的碘化鉀水溶液處理後過濾。濾液以習 知方式處理，將粗製之産物進行管柱層析，可得標題化合 物（3 1 ) 〇 産率：7 . 7 8 7 克（4 4 · 3 % )。 1-3)製備（IS, 5R, 6R, 7R)-6-(4,4 -二氟-5-酮辛基）-7 -四氳吡喃氣基-2 -氣雜二環并〔3 . 3 . 0〕辛-3 -酮（3 2 ) 將 5 % P d / c (催化數量）加至（1 S , 5 R , 6 R , 7 R ) - 6 - [ ( E ) -4 , 4 -二氟-5 -酮基-2 -辛烯基} - 7 -四氫吡喃氣基-2 -氣雜二 環并〔3 . 3 . 0〕辛-3 - _ (3 1 )( 5 . 5 7克）在乙酸乙酯中之溶液 ,將所得之混合物在氣氣氛下及室溫下振盪歷7小時。將 所得之反應混合物經過腑，濂液在減壓下濃縮，而得標題 化合物（3 2 ),呈粗製産物。産率：5 . 4 8克（9 7 . 8 % )。 1-4)製備（1S, 5 R, 6 R, 7 R) - 6 - (4 , 4 -二氟-5 U S )羥辛基 } - 7 -四氫吡喃氣基-2 -氣雜二環并〔3 . 3 . 0〕辛-3 -酮（3 3 ) 於（1 S , 5 R , 6 R , 7 R ) - 6 - ( 4 , 4 -二氟-5 -酮辛基）-7 -四 氳吡喃氧基-2 -氧雜二環并〔3.3.0〕辛-3-酮（32)(5.48克 )在甲醇中之溶液及在0 t:下，加入硼氫化鈉（0 . 8 0 0克）， 將所得之混合物攪拌歴〗0分鐘。反應混合物以習知方式處 理，將所得之粗製産物進行管柱靥析，而得標題化合物（ 33)。産率：5.46 克（9 9.5%)。 1-5) 製備16, 16 -二氣-13, 14 -二氳-11-四氫吡喃氧基- 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)f‘UU格（210乂297公垃）36 (請先聞讀卄面之注意事項再填寫本頁) .襄. •線· A6 B6 2091^0 五、發明説明（37) PGF2 α 甲酯（36) 將（IS, 5R, 6R, 7R)-6-{4,4 -二氫- 5- (RS)-羥辛基}- 7 -四氫吡喃氣基-2 -氧雜二環并〔3 . 3 . 0〕辛-3 -鋼（3 3 )( 2 . 5 7 9克）在甲苯中之溶液在氬氣氛中冷却至-7 8 10。將氫 化二異丁基鋰在甲苯中之溶液（1 . 5 Μ , 9 . 6毫升）滴加至此 溶液中，攪拌歴30分_。反應混合物以甲醇及飽和的羅奇 (R 〇 C h e 1 1 e )塩水溶液處理。然後溶液以習知方式處理，而 得乳酸察酯（3 4 ),呈籾製産物。 將第三丁氧化鉀在四氫呋喃之溶液（1 . 〇 Μ , 5 2 . 8 4毫升 )滴加入於氬氣氛下由4 -羧丁基溴化三苯膦（11. 72克）在四 氫呋喃中之懸浮劑内，將所得之混合物攪拌歴2 0分鐘。將 溶液冷却至0 C ,與乳酸萘酯（3 4 )在四氣呋喃中之溶液混 合。將所得之混合物在室溫下搜拌歴1 5小時，然後以習知 方式處理，而得羧酸（3 5 ),呈粗製産物。 於羧酸（3 5 )在乙腈中之溶液在氬氣氛下，加入1 , 8 -二 氤雜二環并〔5.4.0〕十一硝-7-烯（DBU) (4.0毫升）及碘甲 烷（1 . 7毫升），將所得之溶液在6 0 t下S拌歴3 0小時。溶 液以習知方式處理，將産物進行管柱層析，而得標題化合 物（3 6 )。 産率：2 . 7 3 7 克（8 4 . 5 % ) 1-6) 製備16, 16 -二氣- ]3, 14-二氫-15 -酮基-11-四氫吡 喃氧基-P G E 2甲酯（3 7 ) 於以習知方法從絡酸酐（1 6 . 1 8克）及吡啶（2 . 2毫升） 所製得柯林氏試劑在二氣甲烷中之溶液内，於氬氣氛下及 本纸张尺度適州中國國家標準（CNS) f 4规格（210 X 297公及）37 (請先聞讀背面之注老事項再填寫本页) -¾. 社^.叩十夾標肀功Π/Γ.消铮合作：tiM-'n .綵. 2091 ㈧ A6 B6 ^济郎十'"^肀^0」.消^"作|1印似 五、發明説明（38 ) 在-2 0 C下加入1 6 , 1 6 -二氣-1 3 , 1 4 -二氫-1 1 -四氫吡喃氣基 -P G F 2 α甲酯（3 6 ) ( 2 . 6 4 6克）在二氣甲烷中之溶液。將所得 之混合物在相同溫度下丨t拌歴2小時，且在-5 t：下搜拌歷9 小時。將溶液以乙醚及硫酸氫鈉處理後過濾。濾液在減壓 下濃縮，將殘留物進行啻柱層析，而得標題化合物（3 7 ), 産率：1.890克（64.4%)。 1-7) 製備 16, 16-二氩-13, 14-二氫-15-酮基- PGE2 甲酯 (38) 將16,16 -二氣-13, 14 -二氫-15 -酮基-U-四氩吡喃氣 基-P G E 2甲酯（3 7 ) ( 2 . 8 0 9克）溶於乙酸：水：四氫呋喃（3 : 1 :1)之混合溶劑，將所得之溶液在60D下j«拌歷5小時。將 反應混合物在減壓下濃编，將殘留物進行層析，而得標題 化合物（3 8 )。 鹿率：1 . 7 5 5 克（7 5 . 5 % )。 1-8) 製備 16, 16 -二氙-13, 14 -二氫-15-酮基- PGEi 甲酯 (39) 將16,16-二氟-13,14-二氫-15-_基-1^£2甲酯（38)( 1 . 7 5 5克）在乙酸乙酯中之溶液内，加人P d / c (催化量），將 混合物在氳氣氛下及迕室溫下攪拌歴6小時。將反應混合 物過濾，濃縮濾液，將殘留物進行管柱層析，而得標題化 合物（39)。 産率：1.655克（93.8%)。 ΠΙ NMR(CDCl3)§ 0.87(31l,t,J = 7Hz),1.15-2.05(23 H,m), 2.11-2.30(3H,m),2.50(lH.dd.J = 7.5 和 17H^) ./i .10-.? .20( 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)肀4规格（210\297公垃）38 (請先聞讀背面之注素事項再填寫本頁) •裴· •訂· •線· A6 B6 209^0 五、發明說明（39 ) lll,br),3.71(3H,s),4.05-4.20(lll,m)。 HS(DI-EI)m/z 404(M+), 355(M+-H2〇-CH3〇), 297(M+- C 5 II 9 F 2 ) 製備 16, 16 -二氟-13, 14 -二氫-15 -酮基- PGEi (39’） 2-1) 製備（151^)-16,16-二氟-13,14-二氫-11-0-四氫吡 喃基- PGF2a节酯（36) 將D B丨丨（2 · 1毫升）及溴化苄蕋（2 . 2毫升）加人1 6 . 1 6 -二 氟-13,14-二氫-1卜0-四氳吡喃基-卩0?2(1(35)(2.33克）在 二氱甲烷（3 0 0毫升）中之溶液，將所得之混合物在室溫下 搜拌歷1 . 5小時。反應混合物以習知方式處理，粗製産物 以矽膠管柱層析純化.權得標題化合物（3 6 )。産率：2 . 5 2 2 克（9 6 . 1 % )。 2-2) 製備 16, 16 -二氣-13, 14-二氫-15 -酮迤-11-0 -四氫 Bit 喃基- PGF2a 苄 Βϋ (37) 柯林試劑偽藉使用絡酸酐（1 3 . 5克）及吡啶（2 1 . 8毫升） 在二氣甲烷（3 0 0毫升）中之方式製得，將賽力恃矽藻土（ 4 0 克）及（1 5 R S ) - 1 6 , 1 6 -二藏-1 3 , 1 4 -二氫-1 1 - 0 -四氣吡喃基-P G F 2 α节醋（3 6 ) ( 2 . 5 5 0克）力Π入。反應混合物以習知方式 處理，粗製産物以矽膠管柱層析純化，獲得標題化合物 (37)〇 産率：1.991 克（78.6%)。 2-3)製備 16,16 -二氟-13,14 -二氫-15 -酮基- PGE2 苄酯 (38 ) 本紙張尺度適;I]中國國家標準（CNS)亇4规格（210父297公釐）39 (請先聞讀背面之注老事項再填寫本頁) “· 經;»[郎 t^si-'lt^uT-w'i'rr合作ft印製 ，線· A6 B6 20⑽0 五、發明説明（40) (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 將16, 16 -二氩-13, 14 -二氫-15 -酮基-11-0-四氫吡喃 基-PGE2 苄酯（37)(1. 550克）溶於乙酸：THF:水（3:1:1, 5 〇毫升）之混合溶劑中，將溶液維持在5 ο υ歴4小時。反應 混合物以習知方式處理，粗製産物以矽膠管柱層析純化， 權得標題化合物（3 8 )。産率：1 . 2 2 5克（9 2 . 9 % 。 2-4) 製備16,16-二氣-13,14-二氫-15-_基-?0 1^(39·) 將5%卩(1/<;加人由16,16-二氟-13,14-二氫-15-_基-PGE2苄酯（38)(0.844克）在乙酸乙酯（30毫升）中之溶液内， 將混合物在氫氣氛下振盪。反應混合物以習知方式處理， 粗製産物以矽膠管柱層析純化，獲得標題化合物（4 3 )。 産率：0 . 4 0 4克。

Ml NMR(CDCla)5 0.94(t,3H,J=7.5Hz),1.20-2.70(m.26H) ,4.19(m,lH),4.80(br,2ll)〇 MS(DI-EI)m/z 390(M+), 372(M+-H2〇), 354(H+-2H2〇) 製備例3 •線· 製備 5 ( R S )-氟-1 3 , 1 4 -二氟-6 , 1 5 -二 _ 基-P (〗E i 甲酯〔 IUPAC命名：5(RS)-氟- 7- {(lR,2S,3S)-3-羥基酮辛 基-5-酮環戊基}-6-_庚酸甲酯〕 3 - 1 )製備（1 S , 5 R，6 R , 7 R ) - 6〔（ E) - 3 -氣-卜辛烯基]-7 -( 4-苯基）苯甲醯氣基-2-氣雜二環并〔：〗.3.0〕辛-3-酮（42) 將市售（-) -柯瑞内酯（40)(10.0克）在二氱甲烷中進行 柯林氣化反應而得醛（41),此與從（2 -購庚基）磷酸二甲_ (6 . 2 1克）所製得之陰離子起反應。反應混合物以習知方式 處理，將所得之粗製産物進行管柱層析，而得標題化合物 本紙張尺度適川中國國家榣準（CNS)肀4从1格（2]0父297公贽）40 A6 B6 2091^0 五、發明説明（41) (4 2 )。産率：7 . 4 5 ( 6 0 % )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3- 2)製備（lS，5R，6R,7R)-6-〔（E)-3(RS) -羥基-1-辛烯 基〕-7 - ( 4 -苯基）苯甲醯氣基-2 -氣雜二環并〔3 . 3 . 0〕-辛 -3-酮（43) 於（lS,5R,6R,7R)-6-〔（E)-3 -酮基-1-辛烯基〕-7-( 4- 苯基）苯甲醯氣基-2 -氣雜二環并〔3.3.0]辛-3- _ (42) (7.45克）在甲醇之溶液中，在-20¾加人氯化絶（Μ)七水 合物（6 . 8 4克）和硼氫化納（0 . 6 9克），將混合物攛拌歷1小 時。 反應混合物以習知方式處理，將所得之粗製産物進行 管柱層析，而得標題化合物（4 3 ),呈非對映異構E合物。 産量：7 . 6 4克（理論值）。 3 - 3 )製備（1 S , 5 R , 6 R , 7 R ) - 6〔（ E ) - 3 ( R S )-第三丁基-二甲 矽氧基-1-辛烯基]-7-(4 -苯基）苯甲醯氧基-2-氧雜二環 并〔3 . 3 . 0〕辛-3 -酮（4 4 ) 於（1 S , 5 R，6 R , 7 R ) - 6 -〔（ E ) - 3 ( R S )-羥基-1 -辛烯基〕-7-(4 -苯基）苯甲醯氧越-2 -氧雜二環并〔3.3.0〕辛-3-酮（ 4 3 )( 7 . 6 5克）在二甲基甲醯胺溶液中，加入咪唑（2 . 2 7克） 及氮化第三丁基二甲矽（3 . 7 8克），將此混合物攪伴歴1小 時。 反應混合物以習知方式處理且將所得粗製産物進行矽 膠管柱層析，獲得標題化合物（4 4 ),呈非對映異構混合物。 産率：7.49 克（80%)。 3-4) 製備（1S，5 R , 6 R , 7 R) - 6 -〔（ E) - 3 ( R S )-第三丁 基二甲 本紙張尺度適川十國®家標芈（CNSHMW,格（210x297公燈）41 2091^° 五、發明説明（42) 矽氧基-卜辛烯基〕-7 -羥基-2-氧雜二環并〔3.3.0〕辛-3 -m (45) 將（1 S , 5 R , 6 R , 7 R ) - 6 -〔（ E ) - 3 ( R S )-第三 丁基二甲矽氧 基-卜辛烯基〕-7-(4 -苯基）苯甲醯氣基-2 -氣雜二環并〔3 .3.0〕辛-3-酮（44)(7.49克），磺酸鉀（1.10克）及甲醇之 混合物，在室溫下攪拌歷1 6小時。反應混合物以習知方式 處理，將所得之粗製産物進行矽膠管柱層析，ΪΜ得標題化 合物（4 5 ),呈非對映異構混合物。 産率：4.69 克（92%)。 3-5)製備（lS,5R,6R,7R)-6-〔（E)-3(RS)-第三丁 基二甲 矽氧基-1-辛烯基〕-7 -四氫吡喃氣基-2 -氣雜二環并〔3.3 .0〕辛-3-酮（46) 於（1 S , !3 R , 6 R , 7 R ) - 6 -〔（ E ) - 3 ( R S )-第三 丁基二甲矽氣 基-：1 -辛烯基〕-7 -羥蓮-2 -氧雜二環并〔3 . 3 . 0〕辛-3 -酮（ 4 5 )( 4 . 6 9克）在二氣甲烷中之溶液内，加入二氫吡喃（5 . 1 7 克）及對-甲苯磺酸吡錠（0 . 7 7克），將所得混合在室溫下攪 拌歴1 6小時。反應混合物以習知方式處理，將所得粗製産 物進行矽膠管柱層析，獾得標題化合物（4 6 ),呈非對映異 構混合物。 産率·· 5. 37 克（94¾)。 3-6) 製備 2-{(lR,2R,3R,5S)-2-〔（E)-3(RS)-第三丁基 二甲矽氧基-1-辛烯基〕-5 -羥基-四氳吡喃氣基-環戊基} 乙酸甲酯（47) 於（lS,5R,6R,7R)-6-〔（E)-3(RS)-第三 丁基二甲矽氣 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4M),格（2]0父297公贽） 42 (請先Μ讀背面之注意事項再填寫本页) •装. .線·

A B 2091^0 五、發明説明（43) 基-1-辛烯基〕-7 -四氫吡喃氧基-2-氣雜二環并〔3.3.0〕 辛-3 -酮（4 6 )( 1 . 8 5克）在甲醇及水（4 : 1 )之混合溶劑中的溶 液内，加入氫氧化鋰（0 . 3 3克）。所得混合物在室溫下攪拌 歴16小時。將反應混合物中和，以乙酸乙酯萃取。然後， 將有機層分離，加入重氮甲烷之乙醚溶液。將所得混合物 在室溫下m拌歴1小時。反應混合物以習知方式處理，將 所得粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物（4 7 ), 呈非對映異構混合物。 産率：1.82克（92%)。 3-7)製備 2 - ( (1R，2 R，3 R , 5 S ) - 2 -〔（E)- 3 ( R S )-第三丁基 二甲矽氧基-1-辛烯基〕-3, 5 -雙-四氩吡喃氣環戊基）乙酸 甲酯（48) 於2-{(1121?,31?,53)-2-〔^)-3(1^)-第三厂基二甲 矽氣基-1 -辛烯基〕-5 -羥基-四氫吡喃氧基-琿戊基}乙酸 甲酯（4 7 )( 4 . 4 5克）在二氣甲烷中之溶液内，加入二氫吡喃 (3 . 7 5克）及對-甲苯磺酸吡錠（0 · 5 6克），將所得混合物在 室溫下撾拌歴1 6小時。反應混合物以習知方式處理，將所 得之粗製産物進行矽膠管柱層析，獾得標題化合物（4 8 ), 呈非對映異構混合物。 産率：4.24 克（74%)。 3-8) 製備 6 -苯甲醯氣基-2 ( R S) - { 2 - ( 1 R , 2 R , 3 R，5 S) - 2 -〔 (E ) - 3 ( R S )-第三丁基二甲矽氣基-1 -辛烯基〕-3 , 5 -雙-四 氫吡喃氣環戊基〕-1US) -羥乙基）-2(RS) -氟己烷乙酸甲 酯（4 9 ) __ 本紙張尺度適川屮國國家標準（CNS)〒4规格（210X297公垃）43 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂· •線· A6 B6 2091^0 五、發明説明（44) 於 2 -【（1 R , 2 R , 3 R , 5 55) - 2 -〔（ E ) - 3 ( R S )-第三丁 基二甲 矽氣基-卜辛烯基〕-3 , 5 -雙-四氫吡喃氣基-環戊越〕乙 酸甲酯（4 8 ) ( 0 . 5克）之甲苯溶液内，於-7 8 t；加入[)I B A L - Η ( 1 . 5 Μ , 1 . 4 3毫升）之甲苯溶液，將所得混合物搜拌歷1小時 。反應混合物以習知方式處理而得醛，呈粗製産物。 將以習知方法製得LDA在四氳呋喃（0.94¾ Μ耳）中之 溶液冷却至-7 8 "C ,加入6 -苯甲醯氣基-2 ( R S )-馘己酸甲酯 (f )( 0 . 2 3克）。將所得混合物Μ拌歷1 〇分鐘，加人粗製醛 在四氫呋喃中之溶液。將反應混合物加熱至室溫，在相同 溫度下攪拌歴1小時，將在習知方法中所得粗製産物進行 矽膠管柱層析，獲得標題化合物（4 9 ),呈非對映異構混合 物。 産率：0.51 克（74%) α 3-9)製備 2(RS)-(2-(lR,2R,3R,5S)-2-〔（E)-3(RS) -第 三丁蕋二甲矽氧基-1 -辛烯基〕-3 , 5 -雙-四氫吡喃氧基-環 戊基〕-l(RS) -羥乙基}-2(RS) -氣-6 -羥基己酸£丨丨酯（5 0 ) 於 6 -苯甲醯氧基-2 (R S ) - { 2 -〔 U R , 2 R , 3 R , 5 S ) - 2 -〔（ E )-3 ( R S )-第三丁基二甲矽氣基-1 -辛烯基〕-3 , 5 -雙-四氫 吡喃氧基-環戊基〕-1 ( R S )-羥乙基-2 ( 5 R )-氟己烷乙酸甲 酯（4 9 )( 2 . 4 8克）在甲醇中之溶液内，加入硝酸鉀（2 . 4 7克） 〔在甲醇中〕，將所得混合物在室溫下攪拌歴2 4小時。將 在習知方式中所得之粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得標 題化合物（5 0 )。 産率：1 . 50 克（69 % )。 本纸張尺度適川屮國國家標準（CNS)規格（210父297公炝）44 (請先閱讀背面之注意事項再填辉本百) •装_ .線· A6 B6 〔091 ㈧ 五、發明説明（45 ) 3-10) 製備 7-((lR,2R，3R,5S)-2-〔（E)-3(RS) .第三丁基 二甲矽氣基-1-辛烯基〕-3,5 -雙-四氫吡喃氧環戍基）-5( R S )-甲氣羰基-5 ( S R )-氟-6 -酮基庚酸甲酯（5 1 ) 將 2(RS)-(2-〔（lR,2R,3R，5S)-2-〔（E)-3US) -第三 丁基二甲矽氣基-：l -辛烯基〕-3 , 5 -雙-四氫吡喃氧環戊基 〕-1(R5)_羥乙基）-2(SR)_氟-6-羥己酸甲酯（50) <1.23克） 在-5 0 C及氬氣氛下進行柯林氣化反應歷4 . 5小時。將在習 知方法中所得粗製産物溶於乙醚中，加入重氮甲烷在乙醚 中之溶液。將所得混合物在室溫下搜拌歴1小時u反應混 合物以習知方式處理，將所得之粗製産物進行矽膠管柱層 析，獲得標題化合物（5 1 ),呈非對映異構混合物形式。回 收未反應之起始材料（5 0 )( 0 . 4 1克，回收率：3 3 % )。 産率：0.60¾ (47% ) 〇 3-11)製備7-{(11^,21{，31{,55)-2-〔（£)-3(1^)-第三丁基 二甲矽氧基-1-辛烯基〕-3,5 -雙-四氫吡喃氧環戊基}-5( RS)-氣-6-酮基-庚酸甲酯（52) 於 7-((lR,2R,3R,5S)-2- 〔 （E)-3(RS)_第三丁 基二甲 矽氣基-1 -辛烯基〕-3 , 5 -雙-四氫吡喃氣基環戊基} - 5 ( R S ) -甲氣羰基- 5(SR) -氟-6-酮基庚酸甲酯（51)(0.80克）溶於 二甲基亞驵，氣化納及水（50:2.8:1)之混合物中，將所得 混合物在1 3 5至1 4 0 t及氬氣氛下攪拌歷1 . 5小時，3所得粗 製産物（以習知方式處理）進行矽膠管柱層析，獲得標題化 合物（1 2 ),呈非對映異構混合物。 産率：0 . 55 克（75 % )。 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)肀4规格（210\297公釐）45 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) .裝. •線· 濟 郎 Ί' 'k 標 ;Γ- 人:1 ϋ 工 ；/'ί 合 作 ft ri， '\ί A6 B6 五、發明説明（46 ) 3-12)製備 5 ( R S)-氟-7 - { (1R , 2 R , 3 R , 5 S) - 2 -〔 U ) - 3 ( R S ) -羥基-1 -辛烯基〕-3 , 5 -雙-四氫吡喃氧環戊基} - 6 -酮基庚 酸甲酯（53) 於7-{(11?,21?.31?，5$)-2-〔（[).-3(1^)-第三]^基二甲 矽氣-1 -辛烯基〕-3 , 5 -雙-四氫吡喃氣基-環戊基} - 5 - ( R S ) -6 -酮基-庚酸甲酯（5 2 )( 0 . 5 2克）在四氫吡喃中之溶液内， 加入氟化四正丁基銨在四氫呋喃（1 Μ , 2 3毫升）中之溶液， 將所得之混合物在室溫下擬拌歷40小時。將藉習知方法所 得粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物（5 3 )。 産率：0.34克（67¾)。 3-13)製備 5US)-氟- 7- ((lR,2R,3R，5S)i2-〔 3(RS)-羥 基-1-辛基〕-3, 5-雙-四氫吡喃氣基-環戊基}-6-酮基庚酸 甲酯（54) 於 5(RS)_ 氟- 7- {(1R,2R,3R.5S)-2-〔（E)-3US) -羥基 -1-辛烯基〕-3,5-雙-四氫吡喃氣環戊基}-6-_基庚酸甲 酯（5 3 )在乙酸乙酯中之溶液内，加入5 % P d / c ( 0 · 0 6克）， 將所得之混合物在室溫及氫氣氛下槲拌歴1 6小時。反應混 合物以習知方式處理，將所得之粗製産物進行矽嘐管柱層 析，獲得標題化合物（5 4 ),呈非對映異構混合物。 鹿率：0.30 克（88%)。 3-14)製備 5(RS)-氟- 7-{(lR,2R，3R,5S)-2-〔 3-酮基-辛 基〕-3,5 -雙-四氫吡喃氧基-環戊基}-6-酮基庚酸甲酯（55) 於 5 ( R S )-氟-6 - 05]基-7 - U 1 R , 2 R , 3 R , 5 S ) - 2 -〔 3 ( R S )- 羥基-1-辛基〕-3,5 -雙-四氫吡喃氣基-環戊基）-6-酮基- 本紙張尺度適川屮國國家樣iMCNS)肀4规格（2] 0 X 297公垃）46 {請先閱讀背面之注意事項再填窩本百) .发· •訂· 線· r〇9i^° A6 ~ B6 五、發明説明（47) (請先閱讀背面之注意事項再瑱寫本頁) 庚酸甲酯（5 4 ) ( Ο . 3 0克）在丙酮中之溶液内，加入瓊斯試劑 (2 . 6 Ο Μ , 0 . 6毫升），將所得混合物在-3 0 1C }«拌歷1 . 5小時 。反應混合物以習知方式處理，將所得之粗製産物進行矽 膠管柱層析，獲得標題化合物（5 5 ),呈非對映異構混合物 産率：0.24 克（80%)。 3-15)製備 5(RS) -氟- 7- {(lR,2R,3R,5S)-3-第三 丁基二 甲矽氧基-5-顧1-2-(3-酮基-辛基）-環戊基〕-6 -酮基庚酸 甲酯（57) 將 5(RS) -氟-6- _ 蕋- 7- {(lR，2R,3R,5S)-2-〔 3-酮基 -辛基〕-3,5 -雙-四氫吡喃氧基-環戊基}-6-酮基-庚酸甲 酯（5 5 )( 0 . 2 4克）溶於乙酸、四氫呋喃及水（3 : 1 : 1 )之混合 溶劑中，將所得混合物在4 5 C下攪拌歴4 . 5小時。將藉習 知方式處理所得粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得二醇産 物（56) (0. 1 5克）。 •線 於二醇産物（56)(0. 15克）在二甲基醯胺之溶液中，加 人眯唑（0.35克）及氛化第三丁基二甲基矽烷（0.38克），將 所得混合物在室溫下搜拌歴5小時。將藉在習知方法處理 所得粗製産物進行矽管柱層析，獲得單矽基産物（0 . 1 3 5 克）〇 將單矽基産物（0.1 35克）在二氰甲烷中而於室溫下進 行柯林氧化作用歴1 5分鐘。將藉在習知方法中處理所得之 粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物（5 7 )。 産率：0 . 1 0克（4 9 % ,始自化合物（5 5 ))。 3-16) 製備5US)-氟-13,14-二氫-6,15-二酮基-PGEl甲 本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS)〒4規格（2]0χ297公發） 47 A6 B6 五、發明説明（48) 酯（58) 於5(RS) -氟- 7- {(lR，2R,3R)-3-第三丁基二甲矽氣基-5-酮基-2-(3-酮基-辛越）-環戊基〕-6- _基庚酸甲酯（57) (0 . 0 5克）在二氛甲烷中之溶液内，加人氟化氫-吡啶（7 0 : 3 0 , 0 . 4 0毫升），將所得之混合物在室溫下攪拌歴7小時。 將藉在習知方法中處理所得之粗製産物進行矽膠管柱靥析 ，獲得標題化合物（5 8 )。 産率：0.38克（98%)。 1 II N M R ( C D C 1 3 ) β 0 . 8 7 ( 3 Η , t , J = 6 . 8 H ζ ) . 1 . 1 6 - 2 . 0 5 (1 4 Η . m ) ,2.23-3.15(llH,m),3.r)6(3H,s),3.98-4.12(lH,m),4.62-4.70(0.5 II,π),4.85-4.95(0.5 H,m)〇 製備起始物質：6 -苯甲醯氧基-2(RS) -氟-己酸甲酯 (f ) 1 ) 製備6 -羥基己酸卞_ ( b ) 將e -己内酯（a)(40克）、苄醇及對-甲苯磺酸單水合 物（0 . 7克）之混合物在丨0 0 t下攪拌歴1 6小時。藉習知方法 處理反應混合物，在減壓下蒸餾（1 m b H g , 1 4 0至1 5 4 1C ), ；/f 郎 屮 it 標 X- ii T. 消 y.v ft 印 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 得標題化合物（b )。 産率：27.37克（35%) 2) 製備6 -苯甲醯氣己酸苄酯（c ) 於6 -羥基己酸苄醋（b )( 2 7 . 3 7克）在二氯甲烷中之溶液 内，加入4-二甲胺基吡啶（19. 5克）及氛化苯甲醯（19. 53克 ),將所得之混合物撾拌歷2小時。反應混合物以習知方法 處理，在減壓下蒸餾（1 in m H g , 1 9 0至2 1 5 C),獲得標題化 本紙張尺度適川中國國家標準（CNS)T4规格（210x297公釐）48 A6 B6 2〇9i^〇 五、發明説明（49) 合物（c)。 産率：3 8 . 0 9 克（9 5 % ) 3) 製備6-苯甲醯氣趦-己酸（d) 於6 -苯甲醯氧基-己酸苄酯（c)(38.09克）在乙酸乙酯 之溶液中，加入5 % P d / c ( 3克），將所得混合物在氮氣氛下 擬拌歷2 4小時。將藉習知方法處理所得粗製産物在減壓下 蒸餾（1 ra m H g , 1 8 2至1 9 2 °C ),獲得標題化合物（d )。 産率：4.92 克（90¾) 4) 製備6-笨甲醯氣基- 2(RS)-溴-己酸甲酯（e) 將亞磺醯氣（2 2毫升）滴加入6 -苯甲醯氣己酸（d )( 1 4 . 9 2克）中，且將所得之混合物在6 5 t:搜拌歷1小時。將 四氛化磺50毫升），N-溴-丁二醯亞胺（22.5克）及48¾氫溴 酸（5滴）加至反應混合物中，將所得混合物在8 5 C }«拌歷 20小時。使反應混合物冷却，過濂以移除固體産物。濾液 在減壓下蒸餾。將所得殘留物溶於甲醇中，在室溫下攛拌 得反應混合物。將藉習知方法處理所得之粗製産物進行矽 膠管柱層析，獲得標題化合物（e )。 産率：14.02克（67¾) 5) 製備6-苯甲醯氣基-2 (RS)-氟-己酸甲酯（f) 將6 -苯甲醯氣基- 2(RS)-溴-己酸甲酯（e)(14.02克）， 氟化鉀（12.59克）及乙醯胺（12.3克）之混合物在105Ί0下攪 拌歷6小時。將藉習知方法處理所得之粗製産物進行矽膠 管柱層析，獲得標題化合物（f )及6 -苯甲醯氣基己酸甲酯 (g ) ( 3 . 1 1 克，産率：2 9 % )。__ 本紙張尺度適W中國國家標準（CNS)肀4規格（2丨0父297公贽） 49 (請先閲讀背面之注奇事項再填寫本頁) .装* •訂· •線· A6 B6 五、發明説明（50 ) 産率：5. 28克（46 % ) ΠΙ NMR(CDCl3) 5 : 1.5 5- 2. 18(6H,m)，3.79(3H,'s ),4.33(2 II , t , J = 7 Η z ) , 4 . 7 7 - 4 . 8 f) ( 0 . 5 Η , m ) , 5 . 0 5 - 5 . 1 2 ( 0 . 5 H , m ), 7. 40-7. 62(3H，m), 8.00-8. 10(2H,n)〇 靱備例4 製備 5,5 -二氟-13, 14-二氫-6, 15-二酮基-PG Ei 甲酯〔 (72) 4-1) 製備（15,51?，61?，71〇-6〔（£)-3-酮基-1-辛烯基〕-7 -(4 -苯基苯甲醯氣基）-2 -氣雜二環并〔3.3.0〕辛-3-酮 (42) 將柯瑞-内酯（4 0)(10.0克）溶在二氣甲烷（160毫升）， 使用D H S 0 ( 7 9 . 2克），二環己基磺化二亞胺（2 4 . 0克），吡啶 (2.3毫升）及三氟乙酸U.1毫升）進行Moffatt氣化作用， 而得柯瑞-内酯醛（2 a )。另外從（2 -酮庚基）磷酸二甲酯（ 6 · 3 1克）及氫化納（6 0 % , 0 . 1 3克）在二氣甲烷中製得（2 -酮 庚基）磷酸二甲酯陰離子，並將前面所得之醛（1β〇毫升）之 溶液滴加入，將所得混合物在室溫下攪拌歷1 1 . β小時。將 藉在習知方法處理所得粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得 標題化合物（4 2 )。 産率：10.8 克（85.3% )。 4 -2 )製備（lS,5R，6R,7R)-6(3-酮基-卜辛烯基）-7-(4-苯 基苯甲醯氧基）-2-氧雜二環并〔3.3.0〕辛-3 -酮（4a) 將（lS，5R,6R，7R)-6〔（E)-3 -酮基-卜辛烯基〕-7-(4- 苯基苯甲醯氣基）-2-氣雜二環并〔3 . 3 . 0〕辛-3 酮（4 2 )( 本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS广「4规格（210/297公垃-)50 {請先閱讀背面之注素事項再填寫本頁) -裝· •綠· 讲‘ A6 B6 五、發明説明（51) {請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 10.8克）及5%卩0/<!(1.02克）在乙_乙酯（150毫升）中之混 合物，在氫氣氛下攪拌歴3小時。以習知方法處理反應混 合物，獲得標題化合物（4 a )。 産率：8 . 20克 4-3) 製備（lS,5R,6R,7R)-6〔3,3-伸乙基-二枵辛基-7-( 4-苯基苯甲醯氣基）-2-氣雜二環并〔3.3.0〕辛-3-_(5) 於（1$，5[{,61{,71〇-6-(3-酮基-1-辛烯基）-7-(4-苯基 苯甲醯氣基）-2 -氧雜二環并〔3.3.0〕辛-3-_(4a)(8.20 克）在甲苯（100毫升）中之溶液内，加入乙二醇（23.0克）及 對-甲苯磺酸（0 . 4 1克），將所得之混合物回流歷4小時。在 反應中所形成水藉共沸蒸餾作用移除。反應混合物以習知 方式處理，進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物（5 a )。 産率：8.23 克（91.3¾ )。 4-4)製備（15,51{,6[{,71?)-6-(3,3-伸乙基二垮年基）-7-羥基-2-氣雜二環并〔3.3.0〕辛-3-酮（6a) 於（1 S , 5 R , 6 R , 7 R ) - (Η 3 , 3 -伸乙基 辛基）-7 - ( 4 -苯基 苯甲醯氣基）-2 -氧雜二環并〔3.3.0〕辛-3-酮（5 a)(8.20 克）在甲醇（200毫升）之溶液内，加入磺酸鉀（1.〖5克），將 所得之混合物攪拌過夜，將乙酸（1毫升）加入。將藉習知 方法處理所得之粗製産物進行矽醪管柱靥析，獲得標題化 合物（6 a )。 産率：4 · 7 0 克（9 0 . 0 % )。 4-5) 製備（lS,5R,6R,7R)-6-(3,3-伸乙基二呜辛基）-7- 四氫吡喃氣基-2-氣雜二環并〔3.3·0〕辛-3-_(5a) 本紙張尺度適州屮國國家標準（CNS)〒4规格（210 X 297公釐）51 A6 B6 209170 五、發明説明（52) 將（15,5!?,6171?)-6(3,3-伸乙基二鸣辛基）-7-羥基-2 -氣雜二環并〔3.3.0〕辛-3-酬（6a)(4.70克）在二氣甲烷（ 2 0 0毫升）中之溶液以冰冷却，將二氫吡喃（2 . 4 1克）及對-甲苯磺酸（0 . 2 3克）加入，將所得之混合物搜拌歷].5小時 。將藉習知方法處理所得之粗製産物進行矽膠管柱層析， 獲得標題化合物（5 9 )。 産率：5 . 5 4 克（9 3 % )。 4-6)製備 2-〔（15,2131?,53)-2-(3,3-伸乙基二呜辛基） -3-(四氫吡喃氣基）-5 -羥基環戊基〕乙酸甲酯（6 1) 將（1 S , 5 R , 6 R , 7 R ) - 6 ( 3 , 3 -伸乙基二垮辛基）--7 -四氫吡 喃氣基-2 -氣雜二環并〔3 . 3 . 0〕辛-3 - _ ( 5 a ) ( 5 · 5 4克）溶 於甲醇（6 1毫升）中，將5 %水性氫氣化鉀（3 7毫升）加入。 將所得之混合物在5 0 ΤΟ ϋ拌歴3 0分鐘。同時以冰冷却，將 反應混合物以0 . 5 Ν氫氣酸水溶液中和，將藉在習知方法中 處理所得之酸（6 0 )以ffi氮甲烷處理，獲得標題化合物（6 1 )。 産率：5 . 74克 4-7)製備 2-〔（15,2131?,55)-2-(3,3-伸乙基二喟辛基） -3-(四氫吡喃氧基）-5-(第三丁基二甲矽氧基）-環戊基）乙 酸甲酯（62) 於2-〔（15,21?，31?，5 5)-2-(3,3-伸乙基垮辛基）-3-四 氫吡喃氧基）-5 -羥基環戊基〕乙酸甲酯（6 1 )在D M F ( 8 0毫升 )中之溶液内，加入氣化第三丁基二甲矽基（2 . 1 1克）及咪 唑（0.95克），將所得之混合物攪拌。將藉在習知方法中處 理所得之粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物（ 本紙張尺度適Π]屮凼國家標準（CNS)肀4规格（2丨0乂297公赘）52 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) .装· •線_ Α6 Β6 五、發明説明（53 ) 62) 〇 (請先閲讀背面之注意事項再瑱寫本页) 産率：5.41 克（71.2%)。 4 - 8 ) 製備 2 -〔（ 1 S , 2 K , 3 R , 5 S ) - 2 - ( 3，3 -伸乙基二垮辛基） -3 -(四氫吡喃氣基）-5 -(第三丁基二甲矽氧基）-琛戊基〕 乙醇（63) 將2-〔（15,51{,61?,71〇-2-(3,3-伸乙基二11|辛基）-3-( 四氫吡喃氧基）-5-(第三丁基二甲矽氣基）環戊基〕乙酸甲 酯（6 2 )以鋁氫化鋰在乙_( 1 5 0毫升）中之溶液還原。將藉 在習知方法處理所得之粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得 標題化合物（6 3 )。 産率：4. 81 克（93.8%)。 4-9 ) 製備 2 -〔（ 1 S , 5 R , 6 R , 7 R ) - 2 - ( 3 , 3 -伸乙基二 D§ 辛基） -3 -(四氫吡喃氧基）-5 -(第三丁基二甲矽氣基）-琛戊基〕 乙醛（64) 將 2 -〔（ 1 S , 5 R , 6 R，7 R ) - 2 - ( 3 , 3 -伸乙基垮辛魅）-3 -(四 氫吡喃氧基）-5-(第三丁基二甲矽氣基）環戊基〕乙醇（63) 在二氯甲烷（5 0毫升）中之溶液，使用草醯氣U . 7 8克）， D M S 0 ( 2 . 1 9克）及三乙胺（4 . 3 7克）進行史旺氣化作用，捎得 標題化合物（6 4 )。 産率：4.60克（96.0%)。 4-10) 製備1 -〔（ 1 R , 2 R , 4 S , 5 R ) - 2 -四氫吡喃氣基-4 -第三 丁基矽氧基-5-〔 2(RS) -羥基-3,3 -二氟-7 -第三丁基二甲 矽氣基-4 -庚炔基}-環戊基〕-3 , 3 -伸乙基二垮辛烷（6 5 ) _於 2 -〔（ 1 S，2 R , 3 R , 5 S ) - 2 - ( 3 , 3 -伸乙基二垮辛基）_ 3 -( 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS广P4規格（210x297公釐）53 A6 B6 20⑽0 五、發明説明（54 1 四氫吡喃氣基）-5-(第Η 丁基矽氣基）環戊基〕乙醛（64)( {請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) 1 . 0 0克）在T H F ( 2 5毫升）中之溶液中，加入經活化之鋅粉（ 2 · 5 4克），同時以冰冷却之，將1 -溴-1 , 1 -二氣-5 -(第三丁 基二甲矽氣基）-2-戊炔（ί)(0.92克）在THF(5毫升）之溶液 滴加入所得之混合物中。將氣化汞（0 . 1 1克）加至所得之溶 液中，將所得之混合物在超音波輻射下搜拌。反應混合物 以習知方式處理，將所得之粗製産物進行矽膠管柱層析， 獲得標題化合物（6 5 )。 産率：1.40克（95.9%)。 4-11) 製備1-〔（lR,2R,4S,5R)-2 -四氫吡喃氣基-4-羥基 -5-{2(1?5>-7-二羥基-3，3-二氣-4-庚越}環戊基-3,3-伸乙 基二氣辛烷（67) 將1-〔（lR,2R,4S,5R)-2 -四氫吡喃氧基-4-第三丁基 矽氣基-5 - { 2 ( R S )-羥基-3 , 3 -二氣-7 -第三丁基二甲矽氣基 -4 -庚炔基}環戊基〕-3, 3 -伸乙二噁辛烷（65)(0. 96克）在 T H F (1 5毫升）中之溶液以冰冷却，將氟化四丁銨（1 Μ , 0 . 5 7 毫升）加入，將所得之混合物攪拌歴1 2小時。反應混合物 以習知方式處理，將所得之粗製産物進行矽膠管柱層析， 權得三醇（ 6 6 ) (0 . 4 9 2克）。 將三醇（66)在5¾ Pd/c(0.06克）上而於乙酸乙酯（50毫 升）中行催化氫化。反應混合物以習知方式處理將所得之 粗製産物進行矽膠管柱層析，獲得標題化合物（6 7 )。 産率：0.487克（98.6%) 4-12) 製備5 , 5 -二氟-6 -酮基-1 1 - Pfe喃氣基-1 5 , 1 5 -伸乙" 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公竑）54 A6 B6 五、發明説明（55 ) 二垮基-1 3 , 1 4 -二氫-P G β 1 甲酯（7 0 ) 使用草醯氣（1.1 7克），DMS0(1. 51克）及三乙胺（3.1克 )，使〗〔（1 R , 2 R , 4 S，5 R ) - 2 -四氫吡喃氣基-4 -羥雄-5 - ( 2 ( 1^)-7-二羥基-3,3-二氣-4-庚炔基}環戊基〕-3,3-伸乙二 η琴辛烷（6 7 )( 0 . 4 8 7克）在二氣甲烷（1 8毫升）中之溶液進行 史旺氧化作用，獲得二_基醛（6 8 ) ( 0 . 3 2 1克，Υ : 6 7 . 3 % ) 使用瓊斯試劑（2.6 7Μ, 153. 6W1),將所得之二酮基 醛（6 8 )( 0 . 2 1 2克）在介於-5 0 1C及-4 0 C之間的溫度進行瓊 斯氧化作用，獲得羧酸（6 9 ),此與重氮甲烷起反應，獲得 甲酯。將所得之粗製産物進行矽膠管柱靥析，獲得標題化 合物（70)。 産率：0.152克（67.8¾) 4-13)製備 5,5-二氟-13, 14-二酮基- PGEi 甲酯（72) 將 5 , 5 -二氟-6 -酮基-1 1 -吼喃氣基-1 3 , 1 4 -二 Μ - 1 5 , 1 5 -伸乙二噁基-P G Ε 1甲酯（7 0 ) ( 0 . 1 5 2克）在乙酸/ Τ丨丨Ρ /水（2 / 1 / 1 )之混合溶劑中的溶液，雒持在4 5至5 0 t:歷2 . 5小時。反 應混合物以習知方式處理，將所得之粗製産物進行矽膠管 柱層析，獲得標題化合物（7 2 )。 (請先閲讀背面之注意事項再填s;:本页) •装· .線 郎 屮 it 標 Ίι- i-i i! L· 消 合 作 ft 卬 産率：0.101 克（87.0%) * 1 3 , 1 4 -二氫-6 , 1 5 -二酮基-5 , 5 氟-P G E 1甲醋 »H NMR(CDC13)5 ： 0.88(t, 3H,J=6.6Hz),l. 10-1.40( m,4H),1.45-2.20(i,10[I),2.20-3.15(m,llH),3.67(s,3H) ，4.00-4.18(m,lH)〇 MS(DI/EI)m/z 418(M + ), 400(M + -H2〇), 360(M + -IIF-H2〇), 本紙張尺度適用中國國家標準（0胳）肀4规格（210x297公货）55 A6 B6 2〇9 五、發明説明（56) 99 (CeH 1 iC0 + ) 製備起始物質：5-(第三丁基二甲矽氣基）-1-溴-1,1-二氟-3 -戊炔（i ) 1) 製備5-(第三丁基二甲矽氧基）-3 -戊炔（h) 於3-丁炔-1-醇（g) (10.0克）在DMF(80毫升）中之溶液 内，加入氣化第三丁基二甲矽基（2 1 . 5克）及眯唑（1 0 . 6克） ，將所得之混合物在3 5 °C維持歴7小時。反應混合物以習 知方式處理，將所得之粗製産物蒸躕，獲得標題化合物 (h) 〇 産率：1 7 . 4克（6 6 (請先閲讀背面之注音事項再填寫本頁) 2 ) 製備5 -(第三丁基-二甲矽氣基-1 -溴-1 , 氣-3 -戊 t 'k Ιϊ A π r. w'i 作 As. η-: fi- 炔（i ) 將5 -(第三丁基二Φ矽氣基）-3 -戊炔（h ) ( 8 . 0 0克）在 Τ Η P ( 1 0 0毫升）中之溶液冷却至-2 0 1C，將正丁基娌（1 . 6 Μ , 2 7 . 1毫升）滴加入之。將所得之混合物在〇 t；下放置，加入 二溴二氟甲烷在T H F ( 5毫升）中之溶液，將混合物攪拌歷2 小時。反應混合物以習知方式處理，將所得之粗製産物進 行矽膠管柱層析，獲得標題化合物（ί )。 産率：3 . 6 7 克（2 7 % ) 配方例1 (用於注射之粉劑） (重盪份） 13,14-二氫-15-_基-】6,16-二氟-卩0£2 1 甘露醇_5_ 本纸張尺度適州中國國家標準（CNS)规格（21(以297公釐） 56 A6 B6 209170 五、發明説明（57 ) 蒸餾水 0.4 將上述成分混合、ft拌、滅菌、過濂後凍乾，獲得用 於注射之粉劑。 配方例2 (注射溶液） (重量份） 13.14- 二氫-15-_基-16,16-二甲基-?0民2 0.2 非離子表面活性劑 2 蒸餾水 98 將上述成分混合後滅獲得注射溶液。

配一方JU 將 13,14 -二氫-15-麵基-16,1 (3-二氣- 20 -乙基- PGE2( 5 0毫克）溶於甲醇（1 0毫升）並與甘露醇（1 8 . 5克）混合。將 混合物篩檢（以篩子，所具孔徑大小為3 0毫米）、乾燥且再 度篩檢。將所得之粉劑與細粒矽膠（Aerosil*, 2 00克）混 合後镇入3號硬凝膠囊（1 0 0 ),獲得毎顆膠囊含有0 . 5毫克 13.14- 二氫-15-_基-16,16-二氟-20-乙基-卩0£2之腸衣膠 襲。 =商品名 RR方例4 (用於口服投藥之粉劑） (重量份） 13, 14 -二氫-15-酮基-16 ,16 -二氟- PGE2 甲酯 5 無水輕矽酸 5 本紙張尺度適州中國國家標準（CNS)規格（210x297公發）57 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· •訂· •線· A6 B6 2091^0 五、發明説明（58 ) A b i c e 1 * 20 乳醏 70 將上述成分混合後， 得用於口服投藥之粉劑。 =商品名 配方例5 (軟凝膠囊） (重量份） 13, 14 -二氫-15 -酮基-16, 16 -二氟-20-甲基-P G E 1甲酯 1

Panasate* 20 將上述成分混合後镇入軟膠囊。 s商品名 配方例ft (膠衣膠囊） 將1 6 -去丁基-1 3 , 1 4 -二氫-1 5 - _基-1 6 -(間-三氟甲基 )苯氣基- PGF20C (50毫克）溶於甲醇（10毫升）中並與甘露醇 (1 8 . 5克）混合。將混合物篩檢（以篩子，所具孔徑大小為 30毫米），在30¾乾燥歷90分鐘且再度篩檢。將所得之粉 劑與細粒矽膠（（Aerosil^S 200之）混合後煩入3號硬凝膠 典（100),獲得賜衣膠囊，每顆膠囊含有0.5毫克13, 14 -二 Μ - 1 5 -酮基-1 6 -去丁魅-1 6 -間三氟甲苯氣签-P G F 2 α甲酯。 5商品名 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)中4規格（210x297公釐）58 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本页) •裝· •線· 209170 A6 B6 五、發明説明（59) 配方例7 (注射溶液） (重量份） 13 ,1 4 -二 氫-6 ,1 5 - 二 m 基 -5 ,5 -二氣 P G E 1 0.2 非 離 子表 面活 性 劑 2 蒸 餾 水 98 將上 述成 分 混 合 後 娀 菌 » 獲 得 注 射 溶 液 0 在上 述配 方 例 中 • 具 活 性 之 成 分 可 以 本 發 明所使用之 化 合 物内 之其 它 化 合 物 取 代 0 S方 例8 (軟膠囊） (重量份） 13 ,1 4 -二 氫-1 5 - 酮 基 -1 6 - 去 丁 基 -1 6 - 間 - 三 氟 甲苯 氣基 -PGE 2甲_ 1 Pa n a sate 899 將上 述成 分 混 合 後 m 入 軟 膠 囊 中 0 =8商品名 試驗 例1 (方法） 試驗 動物 偽 雄 性 C r •j - 威 士 逹 (W is t a Γ ) 老 鼠 (稱重：240 至 2 7 〇克， 7至 8週龄） ， 絶 食 一 夜 0 將老 鼠藉 投 藥 戊 巴 必 妥 (P e η to h a r b it a 1 )(35毫克/ 公 斤 )之方式麻醉。 於剌毛後， 將腹部表皮沿箸腹部中線 切 下 且曝 露出 膽 道 之 十 —.- 指 賜 開 Ρ ο 將 10 % 牛 磺膽酸糸乙 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)肀4規格(210x297公釐）59 .裝. .線. f I:

209170 五、發明説明 fc〇) 酸鈉3毫升及胰蛋白ΘΙ (結晶第Π型）1毫克在0.3毫升水溶 液之混合溶液（後文，簞純地將此種混合的溶液稱為”混合 溶液”），經由聚乙烯管而以0.1«升/體逆向輸入膣道之十 二指腸開口。於輸入滴液時，膽道在肝側以鉗子夾住以防 止混合溶液流入肝及十二指腸。於輸液完成後，移除鉗子 及插管。 將試驗化合物溶於生理食塩水，於手術前30分鐘，手 術2小時及4小時後，分別以下示之劑置皮下投藥於背部皮 虜内。於手術6小時後，將動物放血，測定在血淸中之澱 粉酶活性。使用13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟- PGE2作 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 為試驗化合物。將動物分組如下： 組別 藥劑 劑量 混合溶液 數目 1 媒劑 2 媒劑 3 試驗化合物 4 試驗化合物 1毫升/公斤 1毫升/公斤 10徹克/公斤 1 0 0撤克/公斤 0 有 有 有 6 8 8 9 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (媒劑：生理食塩水） (結果 將結果列於下表1中 60 (修正頁） 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210x297公;II) Λ 6 Π 6 209j|^8W7t 五、發明説明（6 1) m_1 組別 澱粉 _活 性（Somogyi U) 1 1308 土 292 2 1 05 64 ± 3 22 6 3 77 3 6 士 229 7 4 6 3 6 8 土 1673 (請先閲讀背而之注意事項#艰寫本頁) (Dunnet試驗，s: P < 0.01) 在實驗结束時，觀察動物之一般狀況，且在所有動物 中並未發現痢疾之症狀。 從上述結果，淸楚地可見試驗化合物在實驗性急性胰 臓炎中具有胰臟功能改良活性。 在下列數據中，KMR光譜係在CDC13中.使用日立R-90 Η量測，質譜像使用日立Μ - 8 0 B在7 0電子伏特（e V )之游離電 勢，以E I方法量測。 =?13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氟-卩0£2

!H NMR(CDC13)5 ： 0.93(t.3H,J = 7 . 5Hz) ,1.20 - 2.70 (b,2H )，4.20U，lH)，5.40U，2H)o 經濟部中央標準局员工消"'合作杜印製 M S ( D I - E I) m / z 3 8 8 ( M + )，3 7 0 ( M + - H 2 0 ) , 3 5 2 ( M + - 2 H 2 0 ) *13, 14-二氫-15-酮基-16, 16-二氟- PGEi異丙酯 !H NHR(CDCl3)fi： 0.93(t,3H,J = 7 . 5Hz) ,1.23(d,J=7 . 5Hz ),1.20-2.70(B,26H),3.15(s,lH),4.18(a,lH),5.00(ht, 1H,J=7.5He)〇 MS(DI-EI)b/z 432 (M”，414(M + -H2〇) *13,14-二氫-15-酮基-16,16-二籌-卩0£2異丙酯 本紙ft尺度逍用中國Η家楳毕(CNSe^l規格(2】〇Χ29./公《:) 61 (修正頁） 209170 A6 B6 的^郎十"^'-''^u L 消作'^作^印製 五、發明説明（62 ) 1 II N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 . 9 3 (t , 3 H , J = 7 . 5 Η ζ ) , 1 . 2 3 ((I , 6 Η , J = 7.5Hz),1.30-2.70(m,22H),2.78(m,lH),4.20(in>lH),5.00 (ht,lH,J=7.5Hz)〇 MS(DI-EI)m/z 430(Μ+), 412(Μ+-Η2〇) *13, 14-二氫-15-酮基-16, 16-二氟-19-去甲基- PGE2 甲酯 KHR(CDCl3)5 ： 0.98(t,3H,J=7.5Hz),1.50-2.70(m, 2011) ,2.94(s,lH) ,3.68(s,3H) ,4.20(m,lH) ,5.4()(m,2H)。 MS(DI-EI)m/z 3 8 8 (M + ) , 37 0 (M + -H2〇) , 3 5 7 ( H + · H 2 0 - C H 3 0 ),355(M + -ll2〇-CH3) = 13, 14-二氫-15-酮基-16, 16-二氟-19-去甲基- PGE2 1 H NHR (CDC 1 3) δ ： 0.9 8(t,3H,J = 7.5Hz),1.40- 2.70(in, 221l),4.20(m,：m,5.40(m,2H)。 MS (D I-E I) in/z 3 7 4 (M + ) , 356 (H + -H2〇) , 388(M + ~2H2〇) ：!：13,14-二氫-15-酮基-16,16-二氣-1]-去羥基-11-甲基-[)G E 2甲酯 1 II N M R ( C D C 1 3 ) 0' ： 0 . 9 3 (t , 3 H，J = 7 . 5 II z ) , 1 . 1 4 ((i , 3 H ,, J = 6Hz),1.25-2.80(m,22ll),3.63(s,3H),5.38(m.2ll)〇 MS (D I-E I) m/z 4 0 0 (M + ) , 3 6 9 (M + -CH3〇) s 13, 14-二氫-15-酮基-16, 16 -二氟- PGD2 甲酯 1 II NMR (CDC 1 3) δ ： 0.91(t,3H,J=7.5Hz),1.20- 3.20(m, 23H) ,3.68(s,3H) ,4.44(ra,lH,J = 1.2Hz) ,5.49(m,2H)〇 HS(DI-EI)ra/z 4 0 2 ( M + ) , 384(M + -H2〇) , 353(M + -H2〇- C 1! 3 0 ) M3, 14-二氫-15-酮基-16, 16 -二氟- 20 -甲基- PGK 2_ 本紙張尺度適)丨]中國國家標準（CNS) T 4规格（210 X 297公贽） 62 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 叙- _打· •綠· A6 B6 209170 五、發明說明（63 )

Ml N M R ( C D C 1 3 ) δ ： 0 . 9 0 (t , 3 Η , J = 7 . 5 H ζ ) , 1 . 2 0 - 2 . 7 0 ( m , 26lU,4.20(ni,lll),5.41(m,2H)。 MS(DI-EI)m/z 402(Μ + ), 384(M + -ll2〇), 366(Μ+-2Η2〇) :=13,14-二氫-15-麵基-16,16-二氟-20-乙基-卩0丨〖2甲酯 ι\\ NMR(CDC13)0' ： 0.89(t,3H,J = 7.51l2),1.20- 2.70(ni> 26H),2.93(s,lH),3.68(s,3H),4.20(Bi,lH),5.41(ni,2Il)〇 MS(DI-EI)m/z 430(Μ + ), 412(Μ + -Η2〇), 399(Μ + - CH3〇), 381 (M + -H2〇-CH3〇) $13,14-二氫-15-_基-16,16-二氟-20-乙基-卩0卜:2 Ml HMR(CDC13)0' ： 0.94(t,3H,J = 7.5Hz),1.20-2.70(m, 2 7 H ) , 4 . 2 1 ( m , 1 H ) , 5 . 4 3 ( m , 2 H ) 〇 MS(DI-EI)m/z 416(M+), 398(M+-H2〇), 380(M+-2H2〇) 一請先閲讀背面之注音事項再填寫本頁) 晚济郎屮失標'f-r)n-:r-;i,i'if合作R印贤 本紙張尺度適川屮國國家標準（CNS)规格（210x297公;JJ：) 63

Claims (1)

1. o4iW ,Λ' H3 第80103357號專利申請案 申諳專利範圍修正本 (8 2年2月1日） 附 件 一種用以治療胰臓炎之醫藥組成物，包括具有下列化學 式之1 6 -單-或二鹵基-1 5 -酮基前列腺素E化合物以及醫 藥上可容許之載體、稀釋劑或賦形劑： 0 _ _

   (I) 式中A為-C 0 0 Η或其官能性衍生物；B為-Η 2 -C(l2-, -CH = CH -或-CsC-;Xi及Χ2為氫原子或鹵基，但Χι 及X2之至少一個為鹵基；Ri為具有2至8個碩原子之二價飽 和或不飽和直鍵或支鏈烴基，其可為未取代或被鹵基或 氧代基所取代者；R 2為具有1至9個碩原子之二價飽和或 不飽和直鏈或支鐽烴基，其可為未取代或被羥基，低级 烷氧基，環（低级）烷基，苯基或苯氧基所取代者。 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該16 -單-或二 鹵基-15 -酮基-前列腺素化合物偽13 ,14-二氫-16-單-或 二-鹵基-15 -酿基前列腺素化合物。 如申謓專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該16-單-或 二鹵基-15-酮基-前列腺素化合物係13, 14-二氫-16-單-或二-氣-1 5 -酮基-前列腺素化合物。 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該16 -單或二 甲 4 (210X297公#) 209170 H3 ‘ 鹵基-1 5 -酮基-前列腺素化合物傜6 , 1 5 -二酮基-前列腺 素化合物。 5. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該16 -單或 二鹵基-15-酮基-前列腺素化合物傜13,14-二氫- 6,15-二_基-前列腺素化合物C 6. 如申請專利範圍第1項之醫_組成物，其中該16 -單或 二鹵基-1 5 -酮基-前列腺素化合物傺1 5 -謂基-2 0 -烷基-前列腺素化合物。 7. 如申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該16 -單或 二鹵基-15 -酮基-前列腺素化合物像13, 14 -二氫-15-酮 基-2 0 -烷基-前列腺素化合物。 8 .如申請專利範圍第1 ,項之醫藥組成物，其中該1 6 -單或 ί 二鹵基-15-_基-前列腺素化合物傜13, 14 -二氳- 6,15-二酮基-5 -單-或二-鹵基-前列腺素化合物。 2 肀 4(210X297 公楚)