TW205508B - - Google Patents

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五、發明説明（3 ) 發明背景 發明範疇 本發明爲有關於一種治療白內障之方法包括對個體 投與前列環素。 前列環素另一名稱爲前列腺素12。 前列腺素（下文稱前列腺素爲PGS )爲有機羧酸類 之一員，含於人類及大部份其他哺乳類組織或器官，並 具廣範圍生理活性。天然PGs具前列腺素烷酸骨架之共 同結構特性： (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

裝. 訂* PGs基於5員環部分之結構特性，而分類成PGAs，PGBs ，PGCs，PGDs，PGEs，PGFs ，PGGs，PGHs 及 PGJs ，而PGI s具下示之由a-鏈與5員環間環化所形成之不 同骨架。 線- 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製

本紙張尺度逍用中國Η家標準(CNS)肀4規格(210x297公龙）3 ^OiVoOB 五、發明説明（4 ) Λ 6 Β6 某些合成類似物具某些修飾之骨架。這些基於鏈部分不 飽和及氧化之存在與否，又可分類爲： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 下標 1…· 下標 2…. .....5，6-及13,14-二不飽和 -15· -OH 下標 3…. ··…5,6-13，14-及 17,18-三 不 飽 和 -15-OH 背 景 資 料 • 已 知 天然 PGI 2 具有抑制血小板凝集及降低血壓作用 之 活性 0 且， 碳環素（carbacyclin )(亦已知 爲 9(0) - 甲 撐 - 前列 環素： ，或 9(0) ·甲撑-PGI2 )， 爲 在 PGI 之 6a (9〇〇 1位置上具 有亞甲基以取代氧之合成PG 衍 生 物， 其 已 知 具 有抑 制血小板凝集之活性。又，在PGI2 丨之6a( 9α) 位 置 上具 有氮以取代氧及在第5位置上具有 硫 以 取 代亞 甲 基 之化 合物< :卽9 -去氧·9α，·6-氮基-5- 硫 雜 - PGF, a ) 亦爲 已知< >但是，未曾報告前列環素化 合 物 具 治 療 白 內 障之 活性1 3 廣 泛硏究 關於具天然及合成前列環素之化合 物 生 物 性 質 之結果， 本發明者發現這些化合物可用爲治 療 白 內 障 藥 物 〇 發 明 概 述 首 先 ，本 發明提供一種治療白內障之方法， 包 括 對 需 要 此 種 治療 之個體給予治療白內障有效量之前 列 環 素 化 合 物 0 其 次 ，本 發明提供一種以前列環素化合物製 造 治 療 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂_ 線， 本紙張尺度遑用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐)

五、發明説明（5 ) 白內障藥物之用途。 再其次，本發明提供一種之治療白內障之醫藥組成 物，包括前列環素化合物以及醫藥學上可接受之載體， 稀釋劑或賦形劑。 發明詳述 白內障爲一種眼睛晶狀體混濁之疾病。本文所用之 名詞、、白內障〃包含可觀察在晶狀體散光強度增加，晶 狀體染色，晶狀體核硬化等之前白內障。依據本發明， 前列環素化合物，可用於所有白內障，尤其是預防，卽 預防或抑制白內障之發生，而不管其致病原因。白內障 之實例包含老年性白內障，受傷性白內障，營養性白內 障，糖尿病性白內障，毒性白內障，放射性白內障等。 本文所用之名詞、s治療〃意指任何控制哺乳類疾病 之方法，包含預防疾病，治癒疾病，緩解疾病及中止或 減緩疾病之發展。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如上述，前列環素另一名稱爲pgi2。然而本文之 名詞+前列環素化合物〃包含在前列腺素烷酸第6及9 位間與中間插入之原子（如C，0，S，N，等）環化 所形成之任何化合物，及其經取代化合物或衍生物，而 不考慮雙鍵之數目，經基或其他取代基之存在，及鏈部 分之任何改變。 命 名 本文前列環素化合物之命名使用式（B)表示之PGI 之編碼系統，其編碼系統係以上述式（A)代表之前列腺素 本紙張尺度边用中國困家樣準(CNS)甲4規格(210x297公澄）5 經濟部中央標準局頁工消費合作社印製 ^05^08_ Αι_ 五、發明説明（6 ) 烷酸編碼系統爲主。 式(A)及⑻爲具有20個磺原子之基本骨架，但本發明 所用之前列環素化合物不限於具相同碳原子數之化合物 。從鄰接編號爲1之羧酸碳原子開始並朝5員環方向， 將式（Α)α-鏈上之碳原子編爲2到5，在式（B)所形成之環 上之磺原子編爲6，6a (或9α)及7 ，從式(Α)所連接之 α-鏈之碳原子開始，式（Α)及⑻之共同環編爲8至12，及 自鄰接於環之碳原子開始，ω-鏈上之碳原子編爲13至20 。當α鏈碳原子數降低時，編號依序從第2位删除，及 當《鏈碳原子數增加時，將化合物命名爲在第1位置有 個別取代基以取代羧基（C-1)之經取代衍生物。同樣地 ，當ω鏈碳原子數減少時，編號依序從第20位置删除， 及當ω鏈碳原子數增加時，化合物命名爲在第20位置有 個別取代基之經取代衍生物。化合物之立體化學與上述 化學式相同，除非另有指明。例如在13及14位置間爲飽 和，在第15位置具有氧基以取代羥基，及第6a (9α)位置 以碳原子（CHO取代氧原子之PGI2化合物之命名爲135 14-二氫-15 -酮基-6a-碳 _PGI2 (或 13,14-二氫-15-酮基-9(0)-甲撐-PGI 2 )。 如上述，前列環素化合物之命名係以PGI結構爲主。 但是這些化合物亦可依IUPAC命名系統命名。例如，上述 例示化合物命名爲〔3S-〔 2E，3aas 4α( 1E，3R*) , 5卢，6 aa〕〕 -5-〔六氫-5-羥_4-( 3-氧代辛基）-2(1H)-亞戊搭烯 (pent a 1eny1idene )〕戊酸 〇 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -

,1T 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 £05bCB λ6 五、發明説明（7 ) 較隹化合物 經取代產物或衍生物之實例，包含上述PGs之α鏈 羧基之酯頻，醫藥學上或生理學上可接受之塩類，分別 在第2及3位置，5及6位置，6及6a(或9α )位置或 6及7位置間有雙鍵，或5及6位間爲單鍵之不飽和衍 生物，在第3，5，6 ，16，17，19及/或20位置之碳 原子上有取代基之經取代衍生物，當在第6a (或9«)位 置爲氮原子時，在該位置上具有如低級烷基，芳基及芳 烷基之取代基之化合物及在第11位置具有低級烷基或羥 (低級）烷基以取代羥基之化合物。 於較隹化合物中之取代基之實例如下：在第3，17 及/或19位置之碳原子上之取代基，包含低級烷基，如 Cp4烷基，尤其是甲基及乙基。第16位置之碳原子上之 取代基，包含低級烷基，如甲基，乙基等，羥基及鹵原 子如氯，氟，芳氧基等，如三氟甲基苯氧基等。第17位 置之碳原子上之取代基，包含鹵原子如氯，氟等。第20 位置之碳原子上之取代基，包含飽和及不飽和低級烷基 ，如烷基，低級烷氧基如4烷氧基及低級烷氧 (低級）院基如Ci-4院氧-C：i-4垸基。第5位置之碳原 子上之取代基，包含鹵原子如氯，氟等。第6a (或9α ) 位置之氮原子上之取代基’包含Cl-4垸基》. C6_12芳基 及c7_13芳烷基，且在第11位置碳原子上有羥基，低級 烷基或羥（低級）烷基取代基之化合物，可爲α，卢或 其混合物。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂- 本纸張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公澄）7 Λ 6 Β6 五、發明説明（8 ) 當0>鏈比主要PGs短時，該衍生物可在〇>-鏈之端 處具有院氧基，本氧基*或本基。 特佳化合物爲第16位置上具有低級烷基如甲基乙基 等，鹵原子如氯，氟等之化合物；第17位置有鹵原子如 氯，氟等者；第19位置有低級烷基如甲基，乙基等者； 第5位置有鹵原子如氯，氟等者；第6a (或9α )位置之 氮原子上有低級烷基者；第20位置具有低級烷基如甲基 ，乙基等者；在第16位置真有任意以鹵素或鹵烷基取代 之苯基或苯氧基以取代剩餘烷基鏈之化合物。 本發明所用之較隹化合物類具有下列化學式： R1 — Λ /» / * f ·

Μ — C-R Q (I) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 線 經 濟 部 中 央 標 準 局 员 工 消 費 合 作 社 印 製· 式中虛線符號爲單鏈或雙鍵，但三個符號中只有一個爲 雙鍵，X爲氫，羥基，鹵素，低級烷基，或羥（低級） 院基，Α爲-CH2OH，-〇〇CH2OH，-0ΟΟΗ或其官能基衍 生物，L爲氧，碳.，硫或氮原子，Μ爲-CH2 -CH2 - ’ ，或-CEC-，Q 爲氧代基，^，^〇R3 或 ，式中R3爲氫或低級烷基，R:爲無取代或以鹵原 子，羥基，氧代基，低級烷氧基，低級烷醯氧基’環（ 低級）烷基，芳基或芳氧基取代之二價飽和或不飽和， 國8家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐）y Λ 6 Β 6 五、發明説明（9 ) 低級或中級脂族烴殘基，R2爲無取代或以鹵素，羥基， 氧代基，低級烷氧基，低級烷醯氧基，環（低級）院基 ，芳基或芳氧基取代之飽和或不飽和，低級或中級脂族 烴殘基。 上述化學式中，定義R:及R2之★不飽和〃名詞意 指包含在主及/或側鏈碳原子間，獨立的，分開的或連 續的存在至少一個或任意多於一個雙鍵及/或參鍵。依 據一般命名，在2個連·續位置間之不飽和，以該二位:之 較低數目表示，二個遠距位置間之不飽和，以二個位置 表示。較佳雙鍵不飽和爲第2位置之雙鍵，及第5位置 之雙鍵。 Μ中之-CH=CH-基較佳者爲具反式組態。 名詞★低級或中級脂族烴殘基〃指具1至14個碳原 子（對側鏈而言，以1至3個碳原子較佳）之直或支鏈 烴基，且對而言，以2至8個碳原子較佳及對R2而 言，以6至12個碳原子較隹。 名詞★鹵基〃表示氟，氯，溴及碘。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 整個說明書中之名詞 < 低級〃，除非有其他指明， 意指包含具1至6個碳原子之基。 爲一個基或羥（低級）烷基，單環芳（低級）烷基 ，單環芳醯（低級）烷基，或鹵（低級）烷基之一部分 之名詞w低級烷基〃包含具1至6個碳原子之飽和及直 或支鏈烴殘基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基， 異丁基，第三丁基，戊基及己基。 本紙張尺度逍用中圉Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇）9 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Λ 6 ___Β6_ 五、發明説明（10) 名詞+低級烷氧基〃爲表示其中低級烷基如上述之 低級-烷基-0-基。 名詞"羥（低級）烷基〃爲至少具有一個羥基取代 基之上述定義之低級烷基，如羥甲基，1-羥乙基，2· 羥乙基及1-甲基-1-羥乙基。 名詞★低級烷醯氧基*代表式：RC0-0-之基，式 中RCO-爲上述定義之低級烷基氧化所形成之醯基，如 乙醯基。 名詞"環（低級）烷基〃爲由上述定義之低級烷基 環化所形成之環狀基。 名詞+芳基〃包含無取代或經取代之芳香碳環或雜 環（單環較佳）基，如苯基，甲苯基，二甲苯基及噻吩 基。取代基之實例爲鹵基及鹵（低級）烷基，式中鹵基 及低級烷基之定義均如上述0 名詞*芳氧基*代表式：ArO-之基，其中Ar爲如 上述定義之芳基。 Ζ之羧基之+官能基衍生物〃 一詞包含塩類（醫藥 學上可接受之塩類較佳），酯類及醍胺。 適當之、、醫藥學上.可接受之塩類〃包含習知無毒塩 ,且可爲無機鹸塩如鹸金屬塩（如鈉塩，鉀塩等）及鹼 土金屬塩（如鈣塩，鎂塩等），銨塩，有機鹸塩如胺塩 (如甲胺塩，二甲胺塩，環己胺塩，苯甲胺塩，六氫吡 啶塩，乙二胺塩，乙醇胺塩，二乙醇胺塩，三乙醇胺塩 ，叁（羥甲胺）乙烷塩，單甲基-單乙醇胺塩，普羅卡 本紙張尺度通用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210χ297公龙）此 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 2〇5b〇8 λ 6 _______B_6______ 五、發明説明（ll) 因塩，咖啡因塩等），鹸式胺基酸塩（如精氨酸塩*賴 胺酸塩等），四烷銨塩等。這些塩類，可以習知方法製 造，如從對應之酸及鹼或塩類交換製造。 酯類實例爲脂族酯，如低級烷酯如甲酯，乙廳* Θ 酯，異丙酯，丁酯，異丁酯，第三丁酯，戊酯，1-環丙 乙酯等，低級烯酯如乙烯酯，烯丙酯等，低級块酷如乙 炔酯，丙炔酯等。羥（低級）烷酯如羥乙酯，低級1垸氧 (低級）烷酯如甲氧甲酯，1-甲氧乙酯等，及芳香酷， 如任意取代之芳基酯如苯酯，甲苯酯，第三丁基苯德’ 柳基酯，3,4-二甲氧苯酯，苯甲醯胺苯酯等.，芳（低級 )烷酯如苯甲酯，三苯甲酯，二苯甲酯等。醯胺之實例 爲單-或二-低級烷醯胺如甲醯胺，乙醯胺，二甲醯胺 等，芳醯胺如醯替苯胺，醯替甲苯胺，及低級院基或芳 基磺醯胺如甲磺醯胺，乙磺醯胺，甲苯礎酿胺等。 A 之較隹例包含-COOH，-COOCHs ’ -C00CH2CH3 ，-CO〇CH ( CH 3 ) 2 及-C〇NHSO 2 CH3 ο 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 上述式（I)中之環及《及/或ω鏈之組態，可與主 要PGs相同或相異。然而，本發明也包含具主要組態及 非主要組態之化合物。 當本發明之前列環素化合物，在第13及14位置間有 飽和鍵及第15位置有氧代基時，這些化合物可以在第11 位之幾基及第15位之酮間形成半縮醛而以酮一半縮醒平 衡存在。 當存在有兩槿互變異構物時，其比例視分子其他結 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙）ίΐ

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Q Λ 6 Β6 經濟部中央標準局貝工消费合作社印製 五、發明説明（12 ) 構或任何存在之取代基種類而變，有時一種異構物之存 在多於另一植。但是，在本發明中，可以理解本發明所 闱之化合物包含兩植異構物。再者，當本發明所用之化 合物以酮-型式之結構或命名表示而不管異構物存在與 否時，須注意此種結構及命名並不意昧捨去半縮醛型化 合物。 本發明中，任何個別互變異構物，其混合物，或光 學異構物，其混合物，消旋混合物，及其他異構物如立 體異構物，均可用於相同之目的。 本發明所用之某些化合物，可藉揭示於日本專利公 報（未審査）A- 131446/1 990號及178252/1990號之方 法製造。 另外，這些化合物也可以類似本文所述之方法或已 知方法製造。 前列環素之實際製造，包含下列步驟。參考合成圖 I，市售有（IS，5S，6R，7R )-6(三烷基矽氧甲 基）-3-甲醯-7-四氫哌喃氧雙環〔3. 3. 0〕辛-2-烯 (醛類化合物（I))與另外由（3-羧丙基）三苯膦溴 化物與三丁氧化鉀所製造之內錄反應，接著產物與偶氮 甲烷反應而得酯⑵。以氟化四正丁銨處理酯⑵，以移除 矽烷基，而得醇⑶。該醇⑶行柯林氏（Co 1 1 ins )氧化 而得醛⑷，再與由（2-氧代-3-經取代庚基）磷酸二 甲酯及氫化鈉所製得之陰離子反應，以導入ω-鏈。在 氫大氣下及在鈀/碳等存在下使ω-鏈之雙鍵氫化。在 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙），2 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂_ _06__ _06__ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

20550B Λ 6 五、發明説明（13 ) 此步驟中，環內之雙鍵保持未被處理。以酸移除保護基 四氫哌喃基，得酯⑺。以傳統方法，將酯⑺水解成對應 於酯⑺之酸。雖然實例1說明可用來導入在第3位置有 氟原子作爲取代基之磷酸酯之實例，但是該取代基可爲 鹵原子，如氯原子；或其他基如甲基，乙基，苯基，苯 甲基，羥基，甲氧基或乙氧基等。 在C13-C14間有雙鍵之化合物，可以如合成圖I說 明之方法製造。此方法中，以合成圖1相同之方法製造 之酯⑵，在氫大氣下及在鈀/碳存在下氫化，而得4-碳甲氧丁基化合物（2')。此化合物（2')，以氟化四正 -丁基銨移除矽烷基而得醇（3')。使醇（3')進行柯林 氏氧化而得醛（4')，然後再與從（2-氧代-3-經取代 庚基）磷酸二甲酯及氫化鈉製造之陰離子反應，以導入 〇>-鏈，得15-酮基化合物（5〇。以酸移除保護基四氫 哌喃基，得酯（7 ')。以傳統方法，水解酯（7 ')，可得 對應於酯（7')之酸。雖然在實例4以導入在第3位置 具有氟原子作爲取代基之ω鏈之磷酸酯之實例而作說明 ，但此取代基可爲鹵原子如氯原子；或其他基如甲基， 乙基，苯基，苯甲基，羥基，甲氧基或乙氧基等。 如合成圖I[之說明，16-16-二氟化合物⑼可以由 衍生自（2-氧代_3, 3-二氟庚基）磷酸二甲酯衍生之 陰離子與醛（4')反應而製得。 13，14-二氫-PGI2s可依據合成圖]y製造。可以合 成圖〔I〕說明之相同方法製造之化合物〔5)，可用三羰鉻 本紙張尺度边用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 線- 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 娜_έβ 五、發明説明（14 ) 苯甲酸甲酯錯合物氫化（參考日本專利公開公報61_377 40 號）（該情況中在α-鏈及環上互相共軛之兩個雙鍵，也 氫化成在聯結環及鏈碳原子間具有一個雙鍵者）。以 酸處理所得之化合物，以移除四氫哌喃基，得酯（15')。 另外，上述方法所得之化合物&1)，以硼氫化鈉還原得醇 ，然後以鹸水解醇而得羧酸⑽。在瓊斯氧化反應後，以 水解移除四氫哌喃基而得羧酸㈣。在合成圖F中，氟原 子係作爲鄰接羰基之碳原子上之取代基，但也可用其他 本文前面所述之取代基。 依據合成圖V所說明之方法可得到之化合物⑸，可 製造諸化合物。化合物⑸之羰基以硼氫化鈉還原，得15-羥基化合物（5〃），然後以三羰基鉻苯甲酸甲酯錯合物氫 化（參閱日本專利公開公報61-a7740號）（在該情況中 ，《鍵及環上之互相共軛之二個雙鍵，也氫化成聯接環 及《鏈間之碳原子具有一個雙鍵）。 所得化合物⑽以鹼水解而得酸（13')，然後以瓊斯 氧化得酮（14')。以酸移除酮（14〇之四氫哌喃基，產 生所需之羧酸（15')。鄰接於羰基之碳原子上之取代基 可爲前述之其他原子或基。 如合成圖1之說明，16,16-二氟化合物(21)可由（ 2-氧代-3,3-二氟庚基）磷酸二甲酯衍生之陰離子與 醛⑷反應而製得。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 線- 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公茇）,4 r 五、發明説明（15 ) THP0 0 (5)

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本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公茇）15 A 6 五、發明説明〇6 ) (4-) ΤΗΡ〇

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,05bCB 五、發明説明（20) Λ 6 Β6 CI3W—> D>mi@v

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本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公茇）20

• ••••••••••a·*·········· ^^ ····訂···· ^* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格（210X297公釐）21 Λ 6 136 五、發明説明（22) (20) >

(21) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

合成圖.VI 由於本發明所用之化合物，具預防或治療白內障之 活性，所以這些化合物可用以製造治療白內障之藥物。 此種活性，可以標準方法如大白鼠半乳糖-誘發之白內 障測量。 ^ 本發明所用之化合物，可用爲動物及人類用藥，且 通常可以如眼用，口服，靜脈注射（包含滴注），皮下 注射，栓劑等全身性或局部性給藥。劑量隨特別之動物 或人類病患，年齡，體重，治療之症候，所需之療效， 施藥途徑，治療時間等而異，但局部投與0.01-100/^/ 每一眼睛，或每天分2至4次或以持續型式全身性投與 0.001至5 00mg/kg之劑量，可得滿意之效果。 本發明所用之眼用組成物包含眼用溶液，眼用軟奢 等。眼藥溶液可由將活性成分溶於無菌水溶液如生理食 塩水或緩衝溶液，或用以溶解該固體之溶液及固體之組 合物而製造，以製成立卽可用之製劑。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）22 装< ,ιτ 線· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Λ 6 Β6 五、發明説明（23) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 眼用軟膏可藉由混合活性成分及軟膏基劑而製造。 本發明所用之口服投藥之固體組成物包含錠劑，片 劑，頰劑，膠囊，丸劑，粉末，顆粒等。固體組成物含 有一或多種之活性物質與至少一種非活性稀釋劑混合， 如乳糖，甘露糖，葡萄糖，羥丙基纖維素，細結晶纖維 素，澱粉，聚乙烯吡咯烷酮，鋁酸偏矽酸鎂。組成物中， 除了非活性稀棒劑外，尙可含有添加劑，例如潤滑劑如 硬脂酸鎂，崩散解如葡萄糖酸纖維素鈣，穩定劑如α-，卢-，或r-環糊精醚化環糊精（如二甲基-〇：-，二甲 基-#-，三甲基-卢-，或羥丙基環糊精）支鏈環糊 精（如葡萄糖基或麥芽糖基-環糊精），甲醯基環糊精 ，含硫環糊精，mi s.opro to Is或磷脂。此種環糊精可由 形成包攝化合物，而增加化合物之穩定性。穩定性通常 可藉著與磷脂形成微脂體而增加。若需要時錠劑及丸劑 可以腸溶或胃腸溶膜包覆如白糖，明膠，羥丙基纖維素 ，酞酸羥丙甲基纖維素酯等，且可進一步包覆二或更多 層。此外，組成物可呈由本質上易於吸收之物質如明膠 製造之膠囊形式。當需速效時，組成物可爲頰劑之形式 。爲此目的，可使用基劑如甘油，乳糖。

口服投藥之液態組成物包含醫藥上可接受之乳劑， 溶液，懸液劑，糖漿，'^劑等，且常用一般使用之非活 性稀棒劑如純水或乙醇。組成物可含添加劑如濕潤劑， 懸浮劑，甜味劑，調昧劑，香料及防腐劑P 本發明之組成物可呈含一或多種活性成分且可以已 本紙張尺度通用中國Η家標準(CNS)甲4規格(210x297公潑）25 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 C055CB λ6 ____Β_6__ 五、發明説明（24) 知方法製造之噴霧劑型式。 本發明非口服投藥之注射劑包含無菌水溶液或非水 溶液，懸液劑及乳劑。水溶液或懸浮液之稀釋劑包含， 例如，注射用蒸餾水，生理食塩水及林格氏液。非水溶 液稀釋劑及懸浮劑之稀釋劑包含，例如，丙二醇，聚乙 二醇，植物油如橄欖油，醇類如乙醇及聚山梨酸酯。組 成物可含其他添加劑如防腐劑，濕潤劑，乳化劑，分散 劑等。這些可藉通過如細菌存留過濾器過濾，與滅菌劑 混合，氣體滅菌法或放射線滅菌法滅菌。這些可以在使 用前藉產生注射用無菌水或無菌_溶劑而製備。 本發明之其他配方爲直腸或陰道栓劑。此可由使本 發明之至少一植活性化合物與栓劑基劑如可可油及隨意 含促進吸收之非離子性界面活性劑混合而製備。 參考下列製備例，配方例及試驗例可更了解本發明 ，本文提供之實例僅供說明，而非意圖限制本發明之範 圍。 製備例1 13,14-二氫-15 -酮基-16(RS)-氟-6,6a-去氫-6a-碳 _PGI i 甲酯（13,14-二氬-15-酮基 _16(RS)-氟- 9(〇)_甲撐-Ae(9a)_PGIi甲酯）之製備： 1-1 ( 1S;5S，6S，7R )_6-(第三丁基二甲基矽氧甲 基）-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁烯基〕-7-四氫哌喃氧 雙環〔3. 3· 〇〕辛-2-烯⑵之合成： 市售之（1S，5S，6S，7R )-6-(第三丁基二甲基矽氧 本紙張尺度逍用中囷國家標準(CNS)甲4規格(21〇χ297公龙） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝- 訂- A 6 B6

L0550B 五、發明説明（25) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 甲基）-3-甲醯基-7-四氫哌喃氧基雙環〔3.3.0〕辛-2-烯（1.00克）⑴與由C 3-羧丙基）三苯膦溴化物及第 三丁氧化鉀所製造之內錙化合物反應◊依一般處理而得 粗羧酸。產物與偶氮甲烷在醚中反應。一般處理後所得 之粗產物，經管柱層析（己烷/乙酸乙酯=10/1 )純 化得無色油狀產物之（1S，5S，6S,7R )-β-(第三丁基二 甲基矽氧甲基）-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁烯基〕-7-四氫哌喃氧雙環〔3 · 3.0〕辛-2·烯⑵。 產率：0.85 克（67%) 1h NMR (CDCI3) 6 0.05 (6H,S), 0.90 (9H,s), 1.05 1.95 (10H,m), 2.10 - 3.13 (7H,m), 3.27 - 4.22 (5H,m), 3.63 (3H,s), 4.45 - 4.69 5.05 - 5.65(2H,m), 5.97 (0.67H,d, J = 12 Hz), 6.22 (0.33H, d, J = 16 Hz) 1-2 ( 1S，5S，6S,7R )-3-〔 4-甲氧羰基-1(EZ)_ 丁 烯基〕-6 -羥甲基-7-四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕辛-2-烯 ⑶之合成： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在1_二_1所得之（lS，5S，6S，7R)-6-(第三丁基二甲基 矽氧甲基）-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁烯基〕-7-四氫 哌晡氧基雙環〔3· 3*0〕辛-2-烯⑵（0.85克）溶於1HF 中。將溶有氟化四正丁銨之THF( l.lM，6.43ml )加入 此溶液中，混合物攪拌18小時。在一般處理後所得之粗 產物，經管柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/1 )純化後， 得無色油狀產物（.1S，5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧羰基-1 (EZ)- 丁烯基〕-6-羥甲基-7-四氫哌喃氧基雙環〔3·3·〇〕 本紙張尺度边用中國困家標準（CNS)甲4規格(210 X 297公世）25

五、發明說明（26 ) 辛-2-烯⑶。產率：0.59克（96 % ) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ^•H NMR (CDC13)6 1.18 - 1.93(10H,m), 2*16 ~ 3.28(8H,m), 3.42 ~ 4.07(5H,m), 3.63(3H, s), 4·55 ~ 4.64(0.5H,m), 4.66 ~ 4.77(0.5H,m), 5.33(0.67Hf dt, J =7*5 Hz, J = 12.5 Hz), 5.42 ~ 5.67(1.33H,m), 5.99(0.67H,d,J =12-5 Hz), 6.26(0.33HfdfJ = 15.5 Hz). 1S，5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁 燦基〕-6_〔 4(RS)-氟-3-氧代-(E) -1-辛烯基〕-7-四 氫哌喃氧基雙環〔3 · 3 ,〇〕-辛-2 -烯⑸之合成： 在 〇 t 及二氯甲烷中，使（IS, 5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧羰基- (EZ)- 丁烯基〕-6-羥甲基-7-四氫哌喃氧基 雙環〔3,3.0〕辛-2·烯⑶（0.240克）進行柯林氏氧化 反應。將磺酸氫鈉加入反應混合物中，過濾此反應混合物 。將濾液在減壓下濃縮後所得之粗醛⑷溶於THF中，並 與由（2-氧代-3-氟庚基）磷酸二甲酯（〇·61克）及 氫化鈉反應所得之陰離子，在50 t下攪拌5小時反應。 以乙酸中和反應混合物。經一般處理後所得之粗產物， 經管柱層析（己烷/乙酸乙_= 6/1 )純化得淡黃油狀 產物之（1S，5S，6S，7R )_3_〔 4-甲氧羰基·1(ΕΖ). 丁 烯基〕-6 -〔 4(RS)-氟-3 -氧代-(Ε) - 1 -辛烯基〕-7 -四 氫哌喃氧基雙環〔3· 3.0〕辛-2-烯⑸。產率：0.250克 (85 % ) 本紙張尺度逍用中國國家樣準(CNS)甲4規格(210x297公發) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝< 訂· 線< 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 LObM。 Λ6 ^___；_Β6_ 五、發明説明（27 ) ^-H NMR{CDC13)6 0.70 - 1.07( 3H,m)f 1.06 - 2.14(15H,m), 2.15 ~ 4.16(llH,m), 3.66(3H,s), 4>43 „ 4.72(1.5H,m), 4.96 - 5.71(2.5H,m), 5.95(0.67H,d,J = 11 Hz), 6.24 ( 0.33H,d, J = 16 Hz), 6.36 ~ 6.73(111,m), 6.83 - 7.23(lH,m). 1-4 ( 1S，5S，6R，7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔 4(RS)_氟_3-氧代辛基〕-7-四氫哌喃氧基雙環〔3.3,0〕 辛-3 -燦⑹之合成· 將（1S，5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧羰基- l-(EZ)- 丁 烯基〕-6-〔 4(RS)-氟-3-氧代-㈤·1-辛烯基〕_7-四 氫哌喃氧基雙環〔3·3,0〕辛-2-烯⑸（〇·〇94克）溶於 乙酸乙酯中。將鈀（5wt %) /碳（0.0094克）加入溶 液中攪拌此混合物，過濾反應混合物，在減壓下蒸發濾 液。將所得粗產物，使用以硝酸銀（15wt % )處理之矽 膠層析（己烷/乙酸乙酯=12/1 -9/1 )，得淡黃油狀產 物之（1S，5S，6R，7R )-3-( 4-甲氧羰基）-6-〔 4(RS)-氟-3-氧代辛基〕-7-四氫哌喃氣雙環〔3· 3 «〇〕辛-2-烯 ⑹。產率：0.042 克（44 % ) 〇 NMR(CDC13)6 0.66 ~ 1.03(3H,m)/ 1.03 ~ 3.12(31H,m), 3.24 - 4.02(3H,m), 3.63(3Hfs), 4.27 ~ 4.53(0.5H,m), 4.50 ~ 4.70(lH,m), 4.83 - 5.06(0.5H,m)f 5·06 ~ 5 · 33(lH,m)· 1 5 13，14-二氯-15-酿基-16( RS)-氣-6,6a·去 氫 _6a-碳-PGh 甲酯（13，14-二氫-15-酮基-16(RS) (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 裝. 訂- 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公埜）27 Λ 6 Β6 1,05508 五、發明説明（28 ) -氟-9(0)甲撐-△«(whPGIi甲酯）之合成： (請先閱讀背面之注意事項再蜞寫本頁) 將（1S，5S,6R，7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔 4(RS) -氟-3-氧代辛基〕-7-四氫陋喃氧基雙環〔3,3.0〕辛-2_ r 烯⑹（0.088克）溶於乙酸，水及THF ( 4:2:1 )之混合 物中，且混合物在45 °C下攪拌4小時。在減壓下，濃縮反 應混合物，所得粗產物，經管柱層析（己烷/乙酸乙酯= 6/1 - 4/1 )純化，得淡黃色產物之13，14 -二氫-15 -酮基 -16(RS)-氟-6,6a -去氫-6a-碳-PGI^ 甲酷（13,14- — 氫-15-酮基-16(RS)-氟-9(0)-甲撐-△«OW-PGI a 甲酯 )⑺。產率：0.072 克（100 % )。 ••H NMR(CDC13)6 0.73 ~ 1.05(3H,m), 1.05 ~ 3.15(26H,m), 3.46 - 4.04(lH,m), 3.63(3H,s), 4.33 ~ 4.56(0.5H,m), 4.48 ~ 5.07(0.5H,m), 5.07 ~ 5.36(lH,m). 製備例2 13,14-二氫-15-酮基-16( RS)-氟-6a-碳，PGI 2 (13,14-二氫-15-酮基-16(RS)-氟-9(0)-甲撐_ PGI2 )之製備： 2-1 ( 1S，2R，3R，5S )-7 ⑻ _( 4-甲氧羰亞丁基） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 -2-〔 4(RS)-氟_3_氧代辛基〕-3-四氫哌喃氧基雙環 〔3.3 ·0〕辛烷(11)之合成： 在熱壓鍋中，將（1S，5S，6S，7R )-3 -〔 4-甲氧羰 基-l(EZ)- 丁烯基〕-6-〔 4(RS)-氟-3-氧代-㈤-1-辛 烯基〕-7-四氫哌喃氧基雙環〔3· 3,0〕辛-2-烯⑸（ 0.109克）溶於乙酮中。將三羰基鉻/苯甲酸甲酯錯合 衣紙張尺度逍用中a B家標準(CNS)甲4規格(210X29·?公龙）28 Λ 6 Β 6 五、發明説明（29) 物（0.0 23克）加入此溶液中。將混合物去除氣體，在 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 125 t及氫大氣（70kg/cm2 )下攪拌內容物20小時。 在減壓下濃縮反應混合物。所得粗產物經層析（己烷/ 乙酸乙酯=1 0/1 - 7/1 )，得無色油狀物之（1S，2R，3R， 5S )-7⑻-(4-碳甲氧亞丁基）-2-〔 4 (RS)-氟-3-氧 代辛基〕-3-四氫哌喃氧基雙環〔3 ·3 .0〕辛烷(11)。產率： 0.157 克（99 % )。 NMR(CDC13)6 0.76 ~ l.〇5(3H,m), 1.05 ~ 2.91(31H,m) , 3.27 ~ 3.98(3H,m), 3.62(311,s), 4.31 ~ 4·72(1.5Η,πι), 4.79 - 5.32(1·5Η,ιη). 2-2 ( 1S，2R，3R，5S )-7 (Ε) -( 4-甲氧羰亞丁基） -2-〔 4(RS)-氟-3(RS)-羥辛基〕-3-四氫哌喃氧雙環 〔3.3.0〕辛烷(12)之合成： 將（1S，2R，3R，5S )-7 (E) -( 4-甲氧羰亞丁基）-2-〔4(RS)-氣-3-氧代辛基〕-3-四氫哌喃氧基雙環〔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3·3 ·0〕辛烷㈣〔〇 .197克）溶於甲醇中。在0 t下， 將硼氫化鈉（0.017克）加入溶液中。混合物攪拌30分 鐘，並以傳統方法處理。所得粗產物經層析（己烷/乙 酸乙酯=3/1 )，得（1S，2R，3R,5S )-7 ⑻-〈4-甲氧鑛 亞丁基）-2-〔 4(RS)-氟-3(RS)-羥基辛基〕-3-四氫哌 喃氧雙環〔3.3.0〕辛烷⑽。 產率：0 _ 185 克（93 % )。 ΧΗ NMR(CDC13)« 0.72 ~ 1.05(3Η,ιη), 1.05 - 2.66(32H,m) , 3.22 ~ 4.15 ( 4.5H,m) , 3.62(311,8), 4.42 ~ I 9 4.67(1.5H,m), 5.00 ~ 5.31(lH,m). 本紙張尺度逡用中a S家標準(CNS)甲4規格(210X297公货）29 五、發明説明（30) ( 1S，2R，3R，5S )-7 (E) -( 4-羰亞丁基）-2-〔4(RS)-氟-3(RS)-羥辛基〕-3-四氫哌晡氧雙環〔 3·3 ·〇〕辛烷(13)之合成： 將（1S，2R，3R，5S )-7 ㈤-(4-甲氧羰亞丁基）-2-〔4(RS)-氟-3(RS)-羥辛基〕_3_四氫哌喃氧雙環〔 3 · 3 · 〇〕辛烷(!2) C 〇 . ；185克）溶於甲醇中。將1N氫氧化 鈉水溶液（6.5ml )加入此溶液中。混合物在室溫下攪 拌4小時。依一般處理後得粗產物（u，2R，3R，5S ) -7 ㈤-(4-羧亞丁基）-2-〔 4(RS)-氟-3(RS)-羥辛基〕-3-四氫哌喃氧基雙環〔3· 3,0〕辛烷（13)。產率：0。184克。 2-4 ( 1S，2R，3R，5S )-7 (E) -4-羧亞丁基）-2-〔 4( RS)-氟-3-氧辛基〕_3·四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕辛烷 (14)之合成： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在-15及-5 t之間，以瓊斯試劑使（1S，2R，3R，5S )-7 ㈤-(4-羧亞丁基）-2-〔 4(RS)-氟-3(RS) -羥辛 基〕-3-四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕辛烷(13) ( 0.184克）氧 化。攪拌40分鐘後，加入異丙醇（0.43ml )，以一般方 式處理混合物。所得粗產物，使用以酸處理之矽膠（ CC-4 : Mallineckrodt公司售）之管柱層析（己烷/ 乙酸乙酯=15/1-10/1 )純化，得無色油狀物（iS，2R， 3R，5S )-7 ㈤-(4-羧亞 丁基）_2_〔 4(RS)-氟-3-氧 代辛基〕-3-四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕辛烷㈣。產率： 〇. 0 7 2 克（40 % )。 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210X297公釐）30 _._136__ Λ 6 五、發明説明（31) 【Η NMR(CDCl3)6 0.72 ~ l.〇4(3H,m), 1.04 ~ 2.88(31H,m), 3.20 ~ 3.98(3H,m), 4.20 - 4.68(1.5H,m), 4.75 - 5.33(1.5H,m), 6-52 - 8.52(1H,brs). 2-5 1 3，1 4-二氯-15 -酬基-16 (RS )-氣-6 a -碳_ PGI2 ( 13,14-二氫-15-酮基-16-(RS)-氟-9(0)-甲 撐-PGI2 ) (15)之製備： 將（1S，2R，3R，5S )-7 ㈤-(4•羧亞丁基）-2-〔 4 (RS)-氟-3-氧代辛基〕_3_四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕 辛烷㈣（0.070克）溶於乙酸，水及THF ( 4:2:1 )之 混合物中，混合物在45 eC下攪拌3.5小時。在減壓下濃 縮反應混合物。所得粗產物，使用矽膠（CC-4 )管柱狀 層析（己烷/乙酸乙酯=3.5/1 )純化，得無色油狀物 之 13,14-二氫-15-酮基-16(RS)-氟-6a-碳-PGI2 ( 13,14-二氫-15-酮基-16CRS)-氟-9(0)-甲撐-PGI2 ) (15)。產率：0.048 克（84 % )。 1H NMR(CDCl3)fi 0.65 ~ 1.05(31!,m), 1·〇5 ~ 2.85(25H,m), 3.43 - 3·82(1Η,π〇, 4·26 ~ 4.57(0. 4.76 - 5.35(1.5H,m), 5.20 ~ 6.57(2H,brs). 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 製備例3 13,14-二氨-15-銅基-16( RS )·氣-6a-礙-PG12 甲酯（13,14 -二氫-15- _基-16 (RS)-氟-9(0) -甲撐 -PGI2甲酯）（15')之製備： 將（lS，2R，3R，5S)-7 (E) -( 4-甲氧羰亞丁基）-2-〔4(RS)-氟_3-氧代辛基〕-3-四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210><297公澄） Λ 6 B6

205b〇B 五、發明説明（32) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 辛烷(11) ( 0.070克）溶於乙酸，水及THF ( 4:2: 1 )之 混合物中，混合物在45 °C下攪禅3小時。減壓下濃縮反 應混合物，所得粗產物於管柱狀層析（己烷/乙酸乙酯 =3.5/1 )上純化，得無色油狀物之13，14_二氫-15-酮基-16(RS)-氟-6a-碳-PGI 2 甲酯（13，14-二氫-15 -酮基-16(RS)-氟-9(0)-甲撐-PGI2 甲酯（15')。 產率：0.038 克（67 % ) ΧΗ NMR(CDC13) δ 0.75 - 1.05(3H,m), 1.05 ~ 2.87(26H,m), 3.37 - 3.96(lH,m), 3.64(3H,s), 4.28 ~ 4.53(0.5H,m) , 4.77 - 5.32 (1.5H,in). 製備例4 16(RS)-氟-15-酮基-6,6a-去氫-6a-碳-PGI2 甲酯（16(RS)-氟-15-酮基-9(0)-甲撐-△«GW-PGh 甲酯）之製備： 4-1 ( 1S，5S，6S，7R )_6-(第三丁基二甲矽氧甲基 )·3_〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁烯基〕-7-四氫哌喃氧基 雙環〔3. 3.0〕辛-2-烯⑵之合成： 與例1，丄2之相同方法，製備標題化合物⑵。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 4-2 ( 1S，5S，6S，7R )-6-(第三丁基二甲基矽氧甲 基）-3- ( 4-甲氧羰丁基）-7-四氫哌喃氧雙環〔3·3·〇〕 辛-2-烯（2')之合成： 將（1S，5S，6S，7R )-6-(第三丁基二甲基矽氧甲基 )-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁烯基〕-7-四氫哌喃氧基 基雙環〔3.3.0〕辛-2-烯⑵（0.214克）溶於甲醇中。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙）j2 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 i：055tC 五、發明説明（33) 將鈀（10%) /碳（0.050克）加入溶液中，在室溫及 氫大氣下，攪拌混合物45分鐘。過濾反應混合物，在減 壓下濃縮濾液。粗產物經使用以硝酸銀（iOwt % )處 理之矽膠層析（己烷/乙酸乙酯=40/1 _3〇/1 )，得無 色油狀物之（1S，5S，6S，7R )-6-(第三丁基二甲基矽氧 基）-3-( 4-碳甲氧丁基）-7-四氫哌喃氧雙環〔3.3*〇〕辛 -2-烯（2')。產率：0.151 克（70% ) NMR(CDC13)« 0.05(6H,S), 0.88(9H,s), 0.97 - 3.03(21H,m), 3.23 - 4.15(5H,m)/ 3.62(3H,s), 4.45 ~ 4.69(lH,m), 5.10 ~ 5.33(lH,m). 4-3 ( 1S，5S，6S，7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-羥 甲基-7-四氫陋喃氧雙環〔3.3,0〕辛-2-烯（3〇之合 成： 將（1S，5S，6S，7R )-6-(第三丁基二甲基矽氧甲基 )-3-( 4·甲氧羰丁基）-7 -四氫哌喃氧基雙環〔3,3.0〕 辛_2_烯（2〇( 0.294克）溶於THF中。將氟化四正丁 銨之THF溶液（1.1M，2.2ml )加入此溶液中，混合 物在室溫攪拌18小時。一般處理後所得粗化合物，經管 柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/1 )純化，得（1S，5S，6S， 7R ) -3-( 4-碳甲氧丁基）_6_羥甲基-7 -四氫哌喃氧 雙環〔3· 3.0〕辛-2-烯（3')之無色油狀產物。產率： 0.228 克 〇 1H NMR(CDC13)6 0.76 - 3.13(22H,m), 3.27 - 4.13(5H,m)f 3.63(3Hfs), 4.46 ~ 4.77(lH,m), 5.02 ~ 5.42(lH,m). Λ 6 Β 6 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本貢) 装. 訂_ 本紙張尺度逍用中困a家標準(CNS)甲4規格(210父297公茇>3：5 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 205508 λ6 Β 6 五、發明説明（34) 4>4 ( 1S，5S，6R，7R )_3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔 4(RS)_氟-3-氧代-(E) -1-辛烯基〕_7_四氫哌喃氧雙 環〔3· 3·〇〕辛-2-烯（5 ')之合成： 將（1S，5S，6S，7R )-3-( 4-羰甲氧丁基）-6-羥甲 基-7-四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕辛-2-烯（3〇( 〇·125 克）溶於DMSO中。將溶有三乙胺（0.9 3ml )及三氧化 硫/吡啶錯合物（0.504克）之DMSO溶液加入此溶液中 ，在室溫下攪拌混合物1.5小時。將一般處理後所得之 粗醛（4')溶於THF，並在50°C，與由（2-氧代-3-氟 庚基）膦酸二甲酯（0.341克）及氫化鈉製造之陰離子 反應。攪拌3小時後，以醋酸中和反應混合物。依一般 處理所得粗產物，經管柱層析（己烷/乙酸乙酯=7/1 )純化，得（1S,5S，6S，7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔4 (RS)-氟-3-氧代-㈤-1-辛烯基〕-7-四氫哌喃氧 雙環〔3·3·0〕辛-2-烯（5')。產率：0.08 8 克（56 % ) 〇 hi NMR(CDC13)6 0.75 - 1.06(3Η/Πι), 1.05 ~ 3.14(27H,m), 3.26 ~ 4.13(3H/m), 3.63(3H,s), t 4.38 ~ 4.71(1.5H,m)f 5.01 ~ 5.43(1.5H,ro) 6.26 - 6.68(lH,m), 6.80 - 7.26(lH,m). 4-5 16(1^)-氟_15-酮基-6,6&-去氫-63-碳-PGI a 甲酯（16(RS)-氟-15-酮基-9(0)-甲撐-△«(⑽）-PGh甲酯）（7 ')之合成：

將（1S，5S，6S，7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔 4(RS )-氟-3-氧代-⑻-1-辛烯基〕-7-四氫哌喃氧雙環 本紙張尺度边用中8國家標準（CNS)甲4規格(210x297公釐^4 ' (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -裝- 訂_ Λ 6 Β6 五、發明説明（35 ) 〔3.3.0〕辛-2-烯（5，）（ 0.0 88克）溶於乙酸，水及 THF (4:2:1 )之混合物中，混合物在45t携拌3小時 。在減壓下，濃縮反應混合物，所得粗產物，經管柱層 析（己烷/乙酸乙酯=3/1 )純化，得16(RS)-氟-15-酮基-6,6a-去氫_6a·碳-PGI1甲酯（16(RS)-氟-15-酮基-9(O)-甲撐-△6Gα0_pGIl甲酯）（7/;)。產率： 0.069 克（96 % )。 1ll NMR(CDC13)6 0.72 ~ l.〇4(3H,m), 1.04 - 3.18(22Hfm), 3.62(3H,s), 3.70 - 4.12(lHfm) 4.43 - 4.63(〇.5H,m)f 4.98 - 5.23(0.5H,m), 5.18 ~ 5.35(lH,m), 6.53(lH,dd,J = 16 Hz,J = 3 Hz), 6.98(1U,dd,J = 16 Hz,J = 9

Hz). 製備例5 16,16-二氟-15-酮基-6,6 a-去氫-6a-碳-PGh 甲酯（16,16-二氟-15-酮基-9(0)-甲撐-Δ6 OW-PGIi 甲酯）之製備： 5-1 ( 1S，5S，6S,7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4,4-二氟-3.-氧代-(E) -1 -辛烯基〕-7-四氫哌晡氧雙 環〔3.3.0〕辛-2-烯⑻之合成： 將（1S，5S，6S，7R )-3-( 4-甲氧鑛丁基）-6-遵甲 基-7-四氫脈喃氧雙環〔3.3.0〕辛-2-燦（3') (〇· 1〇8 克）溶於DMSO中。將溶有三乙胺（0·90ιη1 )及三氧化 硫/吡啶錯合物（〇 . 488克）之DMSO溶液，加入此溶 液中，混合物在室溫攪拌30分鐘。依一般處理後得粗醛

本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)中4規格(210x297公龙)A I；05i>t3 Λ 6 _._B_6_____ 五、發明説明（36) 。粗醛溶於THF中，並與由（2-氧代-3,3-二氟庚基） 膦酸二甲酯及氫化鈉製得之陰離子反應。混合物在廻流 下加熱48小時，而後以乙酸中和。一般處理後所得之粗 產物，經管柱層析（己烷/乙酸乙酯=7/1 )純化，得 (1S，5S，6S，7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔 二氟 •3-氧代-㈤-1-辛烯基〕-7-四氫哌喃氧雙環〔3 .3 ·〇〕 辛-2-烯⑻之無色油狀產物。產率：〇.〇91克（64%)。 1H NMR(CDC13)6 0.76 - 1.05(3H,m), 1.05 - 3.17(27H,m), 3.25 ~ 4.15(3H,m), 3.63(3H,s),

4.35 - 4.75(lH,m), 5.09 - 5.37(lH,m), 6.56{lH,dd，J = 15 Hz,J =6 Hz), 6.86 - 7.37(lH,m). 5-2 16,16-二氟-15-酮基-6, 6a-去氫-6a-碳 -PGIi 甲酯（16，16-二氟 _15-酮基-9(0)-甲撐-Δ〆900 -PGI:甲酯）⑼之合成： 將（1S，5S，6S，7R )-3-( 4-甲氧羰丁基）-6-〔 4,4- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二氟-3-氧代-㈤-1-辛烯基〕-7-四氫哌喃氧基雙環 〔3,3 ·0〕辛-2-烯⑻（〇 .091克）溶於乙酸，水及THF (4:2:1 )之混合物中，混合物在45 °C攪拌3小時。在 減壓下，濃縮反應混合物，且粗產物經管柱層析（己烷 /乙酸乙酯=2/1 )純化，得16,16-二氟-15-酮基· 6，6a-去氫-6a-碳-PGI 1 甲酯（16,16-二氟-15 -酮 基-9(0) -甲撐-△«GW-PGIi甲酯）⑼之無色油狀產物 。產率：0.0 60 克（80%)。 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公茇）二ό

Q

1,0550 五、發明説明（37) NHR(CDCl3)fi 0.76 - 1.05 ~ 3 .21(22Hfm), 3.62(3H,S) 5.09 —5 .43(lH,m), 6.56(lH,d,j Hz , J =7 .5 Hz). 製備 例（ 16(RS)_ 氟 _15-酮基 I 碳 _PGl2 ( 16(RS)_ 氣 _15_ _ ^⑼甲fPGl2 )之製備： ^2_( 1S，5S，6S，7R )七〔4甲氧裁基卜⑽_ 丁燦基〕-6-羥甲基-7- Qg；呢喃氧基雙環〔3.3·〇〕辛 •2-烯⑶之合成： 以實例1之Μ相同方法，製備化合物⑶ 1S，5S，6S，7R)I〔 4·甲氧裁基](ΕΖ)_ 丁 烯基〕-6-〔 4(RS)-氟-3-氧代_㈤辛烯基〕_卜四 氯呢喃氧基雙環〔3.3.0〕辛_2-烯⑸之合成： 上述化合物⑸以實例1之相同方法製備。 卫二L ( 1S，5S，6S，7R )-3_〔 4_ 甲氧羰基 _1(ΕΖ )_ 丁烯基〕-6-〔 4(RS) ·氟_3(;RS)_羥_㈤―卜辛烯基〕 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) -7 -四氫呢喃氧雙環〔3 ·3 ·〇〕辛-2-烯（5〃）之合成： 將（1S,5S,6S,7R )-3-〔 4-甲氧裁基 _ι(εζ)- 丁 燦基〕_6-〔 4 (RS)-氟.-3-氧代-(Ε) 辛烯基〕_7_四 氫陋喃氧雙環〔3·3·0〕辛-2-燦⑸（〇.〇88克）溶於甲 醇中。在0 C下將硼氫化鈉（0.008克）加入此溶液中 ，混合物攪拌30分鐘。以一般方式處理反應混合物，得 (lS，5S，6S，7R)-3-〔 4-甲氧羰基-- 丁烯基〕_6

本紙張尺度通用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公釐）W ----- Λ 6 ^_____;_B6 _ 五、發明說明（38) j-* 4(RS)-氟-3(RS)-羥-(E) -辛烯基〕_7 _四氫哌喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 氧雙環〔3.3.0〕辛_2·烯（5〃）之無色油狀產物。產率、： 〇·089 完。 NMR(CDC13}6 0.67 ~ 1.03(3H,m), 1,03 ~ 3.i9(24H,m), 3.22 ~ 4.34(4.5H,m), 3.62(3H,s), 4.40 ~ 4,74U.5H,m), 5.07 - 6.32(5Hfm). ( 1S，2S，3R，5S )- (e) -7-( 4-甲氧羰亞丁基） '2·〔 4(RS)-氟-3(RS) ·羥(e) -1 -辛燏基〕-3-四氫哌喃 氧雙環〔3,3.〇〕辛烷（I2，）之合成： 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 將（1S，5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧羰基-l-(EZ)- 丁 燦基〕-6 -〔 4 (RS )-氟-3 (RS )-羥-(E)-l-辛烯基〕- 7-四氫暱喃氧雙環〔3·3·〇〕辛-2-烯（5〃）（ 0.089克）置 於熱壓鍋中，而後溶於乙酮。將三羰基鉻/苯甲酸甲酯 錯合物（0.011克）加入該溶液中，然後使熱壓鍋去除 氣體。在120 °C及70kg/cm2氫氣壓下，熱壓鍋中之混合 物攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物，所得粗產物 經管柱層析（己烷/乙酸乙酯=2/2 )純化，得（1S， 2S，3R，5S ) - (E) -7-( 4-甲氧羰亞丁基）-2-〔 4(RS>-氟-3(RS)-羥(E) -1-辛烯基〕-3-四氫哌喃氧雙環〔3·3· 〇〕辛烷（12〇之無色油狀物。產率：0.078克（87% )。 ΧΗ NMR(CDCl3)fi 0.70 - 1.04(3H,ra)f 1.04 ~ 2.67(28H,m), 3.21 ~ 4.32(4.5H,m), 4.36 ~ 4.75(1.5H,m), 4.99 - 5.30(lH,m), 5.30 ~ 5.92(2H,m). 本紙張尺度逍用中國國家標準(邙S)甲4規格(210X297公龙）β 經濟部中央橾準局员工消費合作社印製 ___ Λ 6 ~~~-- B6_ 五、發明說明（39) ( 1S，2S，3R，5S )- (E) 4 羧亞丁基）_2_ 〔4(RS)-氟_3(RS)_羥-㈤辛烯基〕-3_四氫哌喃 氧雙環〔3.3.0〕辛烷（13，）之合战： 將（1S，2S，3R，5S )- (E) -7、（ 4_ 甲氧羰亞丁基）_2_ 〔4(RS)·氟-3(RS)-羥(E) -1-辛烯基〕_3_四氫哌喃氧 雙環〔3，3.〇〕辛烷（I2 ’）（ 0· 129克）溶於甲醇中。將 1N氫氧化鈉水溶液（2m!)加入該溶液中，混合物在 室溫攪拌6小時。經一般處埋後，得（IS，2S，3R, 5S ) _ (E) -7-( 4-羧亞丁基）-2-〔 4(RS)-氟羥-⑻ -1 -辛烯基〕-3-四氫畈喃氧雙環〔3· 3·〇〕辛烷γ ) 之無色油狀物。產率：0.140克。 NMR(CDCl3)e 0.70 ~ l.〇5(3H,m), 1.05 - 2.70(27H,m), 3.26 - 6.〇6(10Η,πι). I·6 ( IS, 2S, 3R，5S ) - (Ε) -7-( 4 -羧亞丁基）-2-〔4(RS)-氟-3-氧代-(E) -1 -辛烯基〕_3 -四氫哌喃氧 雙環〔3.3.0〕辛烷（1C)之合成： 在-1 5 eC 及-20 eC 間，使（1 s，2S，3R，5S ) - (E) -7 -(4-羧亞丁基）-2-〔 4(RS)-氟-3(RS)-羥-(E) - 1-辛 燦基〕-3_四氫哌喃氧雙環〔3 *3 .0〕辛烷（1 3 ' )( 0 · 140 克）進行瓊斯氧化反應，將異丙醇加入混合物中，以一 般方式處理此所得物。所得粗產物經管柱層析（己烷/ 乙酸乙酯=6/1-5/1 )純化，得（1S，2S，3R，5S ) - (E) -7-( 4-羧亞丁基）-2-〔 4(RS)-氟-3-氧代-(E) -1-辛 烯基〕-3-四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕辛烷（14')之無色油 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂_ 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210x297公龙）39 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

C0S5CB Λ 6 ______Β6_ 五、發明説明（4〇 ) 狀物。產率：〇 .106克（76 % ) ^H NMR(CDC13)6 0.75 ~ 1.04(3H,m), 1#〇4 - 2.78(27H,m), 3.23 ~ 4.14(3H,m), 4.37 - 4.73(1.5H,m), 5.02 ~ 5.36(1.5Hfm), 6.32 ~ 6.67(lH,ra), 6.73 ~ 7.26(lHfm). 6- 7 16(RS)-氟-15-酮基-6a-碳-PGI J 1 6(RS) -氟-15-酮基-9(0)甲撐-PGI2 ) (15 ')之合成： 將（1S，2S，3R，5S ) - (E) -7-( 4·羧亞丁基）-2-〔 4(RS)-氟-3-氧代-(E)-l -辛烯基〕-3-四氫哌喃氧基 雙環〔3,3.0〕辛烷（14 〇 ( 0.106克）溶於乙酸，水及 THF ( 4 : 2 :1 )之混合物中，混合物在必°C攪拌3.5小 時。在減壓下濃縮反應混合物。粗產物經使用矽膠（ CC-4:Ma 1 1 ineckrod t公司售）之管柱層析純化，得 16(RS)-氟-15-酮基-6a-碳-PGI2 ( 16(RS)-氟-15-酮基-9(0) -甲撐-PGI2 ) (15')之無色油狀物。產率： 0.047 克（52 % )。 ^•H NMR(CDC13)6 0.74 - 1.04(3H,m), 1.04 ~ 2.80(21Hfm), 3.67 - 4.07(lHfm)f 4.43 ~ 4.65(0.5H,m), 4.99 ~ 5.37(1.5H,m), 4.00 - 5.60(2Hfbrs), 6.51(lH,ddfJ = 17 Hz, J = 4 Hz), 6.94(lHfdd,J = 17 Hz,J = 7 Hz). 製備例7 16,16-二氟-15-酮基-6a-碳-PGI2( 16,16-二氟 -15-酮基-9(0)-甲撐-PGI2 )之製備： 7- 1 ( 1S，5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁 烯基〕-6-〔 4,4-二氟-3-氧代-(E)-l-辛烯基〕-7-四 本紙張尺度逍用中國國家標準(CNS)甲4規格(210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 裝- Λ 6 136 五、發明説明（41) 氫哌喃氧雙環〔3.3 ·〇〕辛-2-烯（16)之合成： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 使（1S，5S,6R，7R )-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁烯 基〕-6-羥甲基-7-四氫哌喃氧基雙環〔3·3.0〕辛-2-烯 ⑶（0. 333克）在二氯甲烷中及0 t下，進行柯林氏氧 化反應。30分鐘後，將硫酸氫鈉加入反應混合物中，過 濾此混合物。在減壓下濃縮濾液，得粗醛⑷，並溶於THF 中，在70eC下與由（2-氧代_3,3-二氟庚基）膦酸二甲 酯及氫化鈉製得之陰離子反應。攪拌Π小時後，以乙酸 中和反應產物。依一般處理後所得之粗產物，經管柱層 析（己烷/乙酸乙酯=6/1 )純化，得（1S，5S，6S，7R ) -3·〔 4-甲氧羰基- l(EZ)- 丁 烯基〕-6-〔 4,4-二氟-3-氧代-(E) -1 -辛烯基〕-7-四氫哌哺氧基雙環〔3« 3 ·0〕辛 -2-烯（16)之無色油狀物。產率：0.196克（43 % )。 ΧΗ NMR(CDC13 )6 0.73 ~ 1.06(3Η,ιη), 1.04 - 2.90(23H,m), 2.90 ~ 4.17(3H,m), 3.63(3H,s), 4.33 - 4.71(lH,m), 5.10 ~ 5.66(2H,m), 5.94(0.67H,dfJ = 12 Hz), 6.22(0.33H,d,J = 16.5 Hz}, 6.57(lH,dd,J = 15 Hz,J = 6 Hz), 6.86 ~ 7.33(111,m). 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 7-2( 1S，5S，6S,7R )-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)· 丁 烯基〕-6-〔 4,4-二氟：-3(RS)羥-㈤-1-辛烯基〕-7-四 氫哌喃氧基雙環〔3.3.0〕辛-2-烯(17)之合成： 將（1S，5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧裁基-l(EZ)- 丁烯 基〕-6-〔 4,4-二氟-3-氧代-(E)-l-辛烯基〕-7-四氫 哌哺氧基雙環〔3·3.0〕辛-2-烯⑽（0.196克）溶於甲 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210x297公货）41

.νΐ ο ci1L Λ 6 ___；_B6__ 五、發明説明（42 ) 醇中。在0 t下將硼氫化鈉（0.015克）加於此溶液中 ，混合物携拌30分鐘。依一般處理後，得（1S，5S，6S， 7R )-3-〔 4-甲氧羰基-l(EZ)- 丁 烯基〕4,4-二 氟-3(RS)羥基-(E) -1-辛烯基〕-7-四氫哌喃氧基雙環 〔3.3.0〕辛-2-烯(17)之無色油狀物。產率：（K184克C 93 % ) 〇 ijl NMR(Cl〕Cl3}6 0.70 ~ 1.03(3H,m)， 1.03 - 2.72(24Hrm)/ 2.85 - 3.23(lH,m), 3.23 ~ 3.96(2H,m), 3.63(3H,s), 3.96 - 4.35(lH,m)r 4.46 - 4-68(lH,m), 5.05 ~ 6.35(5H,m). 7-3 ( 1S，2S，3R，5S )- (E) -7-( 4-甲氧羰亞丁基 )-2-〔 4,4-二氟-3-(RS)-羥-(E) -1-辛烯基〕-3-四 氫哌晡氧雙環〔3· 3 ·〇〕辛烷(18)之合成： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 將（1S，5S，6S，7R )-3-〔 4-甲氧羰基-l-(EZ)- 丁 烯基〕-6-〔 4,4-二氣-3CRS)羥-(E) -1-辛燦基〕-7-四氫哌喃氧雙環〔3.3.0〕辛-2-烯(Π) ( 0.184克）溶於 丙酮中，將此溶液置於熱壓鍋中，將三羰基鉻/苯甲酸 甲酯錯合物（0. 021克）加入其中，而後將熱壓鍋去除 氣體。在120 t及氫氣壓（70kg/cm2 )下，熱壓器中 之混合物攪拌15小時。在減壓下濃縮反應混合物，所得 粗產物經管柱層析（己烷/乙酸乙酯=7/2-3/1 )純化 ，得（1S，2S，3R，5S )- (E) -7-( 4-甲氧羰亞丁基）-2-〔4,4-二氟-3(RS) 羥-㈤-1_辛烯基〕-3 ·四氫哌喃 氧雙環〔3,3·0〕辛烷㈣之無色油狀物。產率：0.175克 本紙張尺度逍用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x297公茇）42 經濟部中央標準局具工消費合作社印製 Λ 6 13 6 五、發明説明（43) (95 % )。 !h NMR(CDCl3)fi °·75 ~ l.〇5(3H,m), 1.05 - 2.63(28H,rn) , 3.23 - 4.00(3H,m), 3.62(3H,s), 4.00 ~ 4.4〇(lH,m), 4.48 - 4.66(lH,m), 5.03 - 5.32(lH,m), 5.33 - 6.〇5(2Hfm). 7-4 ( 1S，2S，3R，5S )- (E) _7-( 4-羧亞丁基）-2-〔4,4-二氟-3(RS)-羥-(E) -1-辛烯基〕-3-四氫哌 喃氧雙環〔3.3.0〕辛烷⑽之合成： 將（1S，2S，3R，5S )- (E) -7-( 4-甲氧羰亞丁基） -2-〔 4,4-二氟-3(RS)-羥-(E) -1-辛烯基〕-3-四氫 哌喃氧雙瓌〔3,3.0〕辛烷㈣（0· 175克）溶於甲醇中。 將1N氫氧化鈉水溶液加於其中，攪拌混合物，直至完 全澄淸。依一嫄處理後，得（1S，2S，3R，5S )-㈤-7-(4-羧亞丁基）-2-〔4,4-二氟-3(RS)-羥-(E) -1-辛 炼基〕-3-四氫哌喃氧雙環〔3.3 .〇〕辛烷⑽之粗產物。 產率：0. 172克。 1H NMR (CDCl3)e °·7〇 - 1.03(311,111), 1.03 ~ 2.73{27H,m), 3.22 ~ 4.39(4H,m), 4.40 ~ 4.72(lH,m), 4.98 - 5.35(lH,m), 5.35 ~ 6.03(2H,m), 3.22 ~ 6.13(2H,brs). 7-5 ( 1S，2S，3R，5S )-㈤-7-( 4-羧亞丁基）-2-〔4,4-二氟-3-氧代.-(E) -1-辛烯基〕-3 -四氫哌喃氧 雙環〔3·3·0〕辛烷㈣之合成： 使（1S，2S，3R，5S )- (E) -7-( 4-羧亞丁基）-2-〔 4, 4-二氣-3 (RS)-羥_ (E) -1 -辛烯基〕-3-四氫哌喃氧 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公菠）43 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

OiibLt Λ 6 B 6 五、發明説明（44 ) 雙環〔3 ·3·0〕辛烷㈣（0.172克）在室溫下，進行柯林 氏氧化反應。混合物攪拌30分鐘，將磺酸氫鈉加至混合 物中，然後過濾混合物。濃縮濾液。所得粗產物在使用 矽膠（CC-4 )之管柱上層析（己烷/乙酸乙酯=20/1-1〇/1 )純化，得（1S，2S，3R，5S )-㈤-7·( 4-羧亞丁 基）-2-〔 4,4-二氟-3-氧代-㈤-1-辛烯基〕-3-四氫 哌喃氧雙環〔3·3 ·0〕辛烷㈣。產率：0.050克（30 % )。 !h NHR(CDC13)6 0.66 - l.〇3(3H,m), !.〇3 ~ 2.75(27«^), 3.24 - ^ΟβΟΗ,,), 4.36 5.07 ~ 5.36(lH,m), 6.52(lH/dd,J 6.83 - 7.30(lH,m), 7.20 7-6 16,16-二氟-15-酮基-6a-碳-PGI2 ( 16,16-二氟-15 -酮基-9(0)-甲撐-PGI2 )㈣之合成： 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 4.68 (ΙΗ,π») / 6 Hz) »

Hz, J -8.20(lH,brs). 將（1S，23,3R,5S )- (E) -7-( 4-羧亞丁基）-2-〔 4,4_二氟-3-氧代-(E) -1-辛烯基〕-3 -四氫哌喃氧雙 環〔3.3.0〕辛烷㈣（〇·〇50克）溶於乙酸，水及THF ( 4:2:1 )之混合物中，混合物在45 eC攪拌3.5小時。在 減壓下濃縮反應混合物，所得粗產物以矽膠（CC-4 ) 管柱狀層析（己烷/乙酸乙酯=4/1 )而純化，得1 6， 16-二氟-15-酮基-6a-碳-PGI2 ( 16，16-二氟-15-酮基-9(0)-甲撐-PGI2 )㈣之無色油狀物。產率： 0.033 克（80 % )。 本紙張尺度边用中國國家標準（CNS)甲4規格(210x2974^)44 (重量份） 1 5 0.4 Λ 6 Β 6 五、發明説明舫） ' ^H NMR(CDC13)^ 0.70 - 1.05(3H,m), 1.05 ~ 2.90(21H,m), 3.65 ~ 4.20(lH,m), 5.05 ~ 5.40(lH,m), 4.80 ~ 5.95 ( 2IIf brs ) , 6.53(lHfd,J = 16 Hz), 7.07(lH,dd,J = 16 Hz, J = 7.5 Hz 配方例1 注射用粉末） 6a-碳-PGI2〔 9(0)-甲撐-PGI2〕 甘露醇 蒸餾水 將上述成分混合，攪拌，滅菌，過濾及凍乾，得注 射用粉末。 配方例2 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 裝. 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (注射溶液） 13，14-二氫-16，16-二氟-15-酮基-6,6这-去氨-6&-碳-?011〔13，14· 二氫-16,16-二氟-15 -酮基-9(0)-甲 _-Ae(9a)-PGI1〕 非離子性界面活性劑 蒸餾水 將上述成分混合及滅菌，得注射溶液 配方例3 (腸溶膠囊） 線- (重量份 0.2 2 98 本紙張尺度逍用中國B家標準（CNS)甲4規格(210X297公茇 Λ 6 Β 6

COaatB 五、發明説明（46) (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) 將 13，14-二氫-15-酮基-16-R，S_ 氟 _6a_ 碳-扣1 2 甲酯〔13，14 -二氫-15-酮基· 16R，S-氟-9(0)· 甲撐-PGI 2甲酯〕（5〇mg )溶於甲醇（10ml )中，並 與甘露醇（18.5克）混合。過餘此混合物（以孔徑爲 3〇nm之篩子），在30*C乾燥90分鐘，再過篩。所得粉 末與細粒矽膠（Aerosil*，200克）混合，塡充於3 號硬明膠膠囊（100 )中，得腸溶膠囊，每一膠囊含 〇.5111莒之13，14-二氫-15-酮基-16尺，5-氟-63-碳-PGI2 甲酯〔13，14-二氫-15·酮基-16R，S-氟-9(0) 甲撐-PGI2甲酯〕。 *商標 配方例4 (口服投藥用粉末） (重量份） 15-酮基-6a-碳-PGI2〔 16,16-二氟- 15-酮基-9(0)-甲撐-PGI2〕 5 輕無水矽酸 5

Ab i c e1 * 20 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 乳糖 70 混合上述成分，得口服投藥用粉末。 *商標 配方例5 (軟明膠膠囊） 本紙張尺度逍用中國B家標準(CNS)甲4規格(210X297公龙) (重量份） 1S --：- Λ 6 Β 6 五、發明説明（47) 1 899 20 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 16R，S-氟-15-酮基-6,6a -去氬-6a-碟-PGL甲酯〔16R，S-氟-15-酮基-9(0)-甲撐_PGI i甲酯〕 輕無水矽酸 P&na sate* 將上述成分混合後，塡充於軟明膠膠囊中。 *商標 配方例6 (眼用溶液） 6,6a-去氯-6a-碳-PGI 1〔 9 (0)-甲撞· Δ6(9α)_ρ〇Ιt i〇mg 生理食塩水 10ml 上述成分，分別裝於不同小瓶內。使用時，混合 小瓶以製造溶液。 試驗例1 將威士達大鼠（3週齢，重：40至50克）.分成 三組，每組各6隻。以30%半乳糖飮食餵食。 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 測試組以皮下接受溶於5ml/kg生理食塩水之測試 化合物劑量4次，而對照組接受純生理食塩水劑量4 次。 每天觀察大鼠眼睛，與對照組晶狀體核比較，以 晶狀體核混濁日，作爲白內障發生曰。 第24天，所有對照組動物皆觀察到白內障發生。 計算第24天所有測驗組中白內障發生率之百分比。 本紙張尺度通用中a國家標準(CNS)甲4規格(210χ297公發)47

五、發明説明（48) 結果列於下列表 表 劑量 处/kg/day ) 生率（..以 100 組（η) 對照組 測試化合物1 測試化合物1 測試化合物2 測試化合物3_ * 一天分爲4次之劑量之總量 測試化合物1 : 6a_碳_PGl2〔 9(0)甲擇-PGl2 〕 測試化合物2 1 5-酮基-6,6a-去氫-6a-碳-PGI 1甲 酯〔15-酮基-9(0)-甲撐- 甲酯〕 測試化合物3 : 11-酮基-6,6a_去氫-6a-碳-PGI i 甲酯〔11卢-15•酮基-9(0)-甲撐-△«(«^) -PGh甲酯〕 從上述結果可看出測試化合物具抑制實驗性白內障 之活性9 100 20 400 400 75 83 92 75 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度逍用中國a家標準(CNS)甲4規格(210X297公货）48

Claims (1)

1. 修 補充 .'I: 82· 3. 3 1 年月曰 H3 第80105691號專利申讅案 申請專利範圍修正本 (82年3月31日） 1. 一種用以治療白内障之翳藥組成物，係包括作為有效成 份之前列腺素化合物，及蕖學上可接受之載剤，稀釋劑 ，或賦形劑；其中該前列腺素化合物傜選自6a -硪PGI2 [9(0)-甲撑-PGI2], 15-酮基-6, 6a-去氫-6a-磺-PGIi 甲酯[15 -酮基- 9(0) -甲撑-AeuA-PGIi 甲酯],11/9 -15-酮基-6,6a-去氫-6a-硪- PGIi 甲酯[11/9 -15-酮基-9 (〇) -甲撑-△ 6(9 «〉-PGIi甲基]。 甲 4(210X297 公楚）