ES2301681T3 - Composicion inductora catartica. - Google Patents

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ES2301681T3 ES02771715T ES02771715T ES2301681T3 ES 2301681 T3 ES2301681 T3 ES 2301681T3 ES 02771715 T ES02771715 T ES 02771715T ES 02771715 T ES02771715 T ES 02771715T ES 2301681 T3 ES2301681 T3 ES 2301681T3
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Abstract

Un compuesto representado por la fórmula (IV): (Ver fórmula) en donde L y M son hidrógeno, hidroxi u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo que no sea hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos un doble enlace; A es -COOH; B¿ es -CH2-CH2-; Z es (Ver fórmula) en donde uno de R4 y R5 es hidrógeno y el otro es hidroxi; R1 es un resto hidrocarburo alifático C6 lineal o ramificado, bivalente, saturado o insaturado; X1¿ y X2¿ son átomos de flúor; R2 es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y R3 es alquilo C1-6 lineal o ramificado.

Description

Composición inductora catártica.
La presente invención tiene que ver con nuevos compuestos y al empleo de un lípido bioactivo halogenado para la fabricación de una composición inductora catártica, que es útil para aliviar o prevenir el estreñimiento, y también para limpiar el tracto gastrointestinal.
Técnica relacionada
El estreñimiento se clasifica en estreñimiento funcional tal como el estreñimiento atónico, el estreñimiento espástico y el estreñimiento rectal, estreñimiento orgánico causado por una enfermedad intestinal y una estenosis debida a adherencia postoperativa, y estreñimiento inducido por medicamentos.
Los catárticos utilizados convencionalmente para aliviar estos estados de estreñimiento incluyen, por ejemplo, 1) catárticos de antraquinona estimulantes del intestino grueso, 2) aceite de ricino estimulante del intestino delgado, 3) catárticos aumentadores de volumen tales como la carboximetilcelulosa, 4) catárticos salinos tales como el sulfato magnésico, y 5) catárticos sacáridos tales como el alcohol de azúcar. Sin embargo, estos catárticos funcionan mediante la activación forzada debida a la estimulación del intestino, para que provoquen heces como diarrea e induzcan efectos secundarios tales como dolor de estómago cuando se evacuan.
Se ha empleado la limpieza gastrointestinal, por medio de favorecer el movimiento intestinal, en la preparación para el reconocimiento endoscópico, procedimientos diagnósticos o quirúrgicos tales como la colonoscopia, rayos X con enema de bario y la pielografía intravenosa, y procedimientos de emergencia tales como el lavado gastrointestinal de emergencia para la eliminación de venenos.
Generalmente, para limpiar el intestino se ha utilizado el método de limpieza electrolítica, el cual comprende inducir diarrea ingiriendo un gran volumen de agua isotónica conteniendo únicamente electrolitos. Sin embargo, debido a la ingestión de un gran volumen de agua, el método no podría ser utilizado para pacientes con nefropatía, trastornos cardíacos o hipertensión. Recientemente, lo más frecuentemente utilizado es una composición de limpieza electrolitos/PEG constando de sulfato sódico, cloruro potásico, cloruro sódico, bicarbonato sódico y polietilénglicol (PEG) aglutinador de agua, que fue relatada por Davis y col. en 1980. Sin embargo, esta composición de limpieza electrolitos/PEG requiere, por lo general, la ingestión de un gran volumen de solución, tan grande como 2-4 litros, y es dificultosa de tomar debido a su gusto salino, oleoso y limoso. Por estas razones, se tarda mucho tiempo y da considerables sufrimientos para tomar el volumen necesario. Por consiguiente, se ha deseado el desarrollar un fármaco que sea fácil de tomar y tenga el efecto deseado con un volumen menor.
Mientras tanto, los lípidos bioactivos, por ejemplo lo metabolitos del ácido araquidónico, el factor de activación plaquetaria, el ácido lisofosfatídico, vitaminas liposolubles o endotoxinas, están profundamente implicados en regular la diferenciación y proliferación de las células, la biofilaxis y la función nerviosa. Los lípidos bioactivos derivados del ácido araquidónico incluyen, por ejemplo, las prostaglandinas y los tromboxanos.
Las prostaglandinas [de ahora en adelante mencionadas como PG(s)] son miembros de una clase de ácidos carboxílicos orgánicos, las cuales están contenidas en tejidos u órganos de humanos u otros mamíferos, y exhiben una amplia gama de actividades fisiológicas. Las PGs encontradas en la naturaleza (PGs primarias) tienen generalmente un esqueleto de ácido prostanoico, como se muestra en la fórmula (A):
1
Por otra parte, alguno de los análogos sintéticos de PGs primarias tienen modificado el esqueleto. Las PGs primarias están clasificadas en PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs y PGJs, según la estructura de la porción anillo de cinco miembros, y clasificadas además en los tres tipos siguientes por el número y posición del enlace insaturado en la porción de la cadena de carbonos:
Subíndice 1: 13-14-insaturado-15-OH
Subíndice 2: 5,6- y 13,14-diinsaturado-15-OH
Subíndice 3: 5,6-, 13-14-, y 17,18-triinsaturado-15-OH.
\global\parskip0.930000\baselineskip
Además, las PGFs están clasificadas, según la configuración del grupo hidroxilo en la posición 9, en tipo \alpha (el grupo hidroxilo está en configuración \alpha) y tipo \beta (el grupo hidroxilo está en configuración \beta).
Las PGs son conocidas por tener diversas actividades farmacológicas y biológicas. Por ejemplo, las PGs inducen vasodilatación, inflamación y agregación plaquetaria; estimulan el tracto uterino e intestinal; y exhiben también acción antiulcerosa. Además, las PGEs o PGFs estimulan el tracto intestinal y contraen fuertemente el tracto, pero ejercen únicamente unos pobres efectos de inducción de la secreción de fluidos intestinales. Debido a efectos secundarios tales como el dolor de estómago motivado por la contracción del tracto intestinal, las PGEs o PGFs no se pueden utilizar como catárticos.
La Solicitud de Patente Europea 0 310 305 A2 revela catárticos constando de 15-ceto-16-halógeno-prostaglandinas y su uso para el tratamiento o prevención del estreñimiento, para vaciar el intestino antes de la inspección u operación, y para eliminar por lavado del intestino sustancias perjudiciales en el caso de envenenamiento por fármacos o alimentario.
Sumario de la invención
La presente invención se refiere a nuevos compuestos que son útiles para aliviar o prevenir el estreñimiento, y también para limpiar el tracto intestinal.
La presente invención también tiene que ver con el empleo de un lípido bioactivo halogenado para fabricar una inductora catártica, así como para limpiar el tracto intestinal.
El presente inventor ha conducido investigaciones farmacológicas sobre los lípidos bioactivos, y descubierto que un lípido bioactivo halogenado, teniendo al menos la siguiente estructura parcial, ejerce una notable acción catártica, lo que ha producido la terminación de la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula (IV):
2 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
L y M son hidrógeno, hidroxi u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo que no sea hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos un doble enlace;
A es -COOH;
B' es -CH_{2}-CH_{2}-;
Z es
3
en donde uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno y el otro es hidroxi;
R_{1} es un resto hidrocarburo alifático C6 lineal o ramificado, bivalente, saturado o insaturado;
X_{1}' y X_{2}' son átomos de flúor;
R_{2} es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y
R_{3} es alquilo C1-6 lineal o ramificado.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Por otra parte, la presente invención tiene que ver con el empleo de un lípido bioactivo halogenado representado por la fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-6 lineal o ramificado u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo que no sea hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos un doble enlace;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o un derivado funcional del mismo;
B es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno y el otro es hidroxi;
R_{1} es un resto hidrocarburo alifático C1-14 lineal o ramificado, bivalente, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre;
X_{1} y X_{2} son átomos de flúor; y
Ra es un resto hidrocarburo alifático C1-14 lineal o ramificado, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico u oxiheterocíclico; cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico u oxiheterocíclico; para fabricar una composición inductora catártica.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 representa el modelo HPLC del compuesto 5. El compuesto fue resuelto en epímeros (compuestos 6 y 7).
Descripción detallada de la invención
La nomenclatura utilizada aquí de los compuestos de PG, los cuales son uno de los lípidos bioactivos, está basada en el sistema de numeración del ácido prostanoico representado en la anterior fórmula (A).
La fórmula (A) muestra un esqueleto básico de los átomos de carbono C-20, pero la presente invención no se limita a aquellos que tengan el mismo número de átomos de carbono. En la fórmula (A), la numeración de los átomos de carbono que constituyen el esqueleto básico de los compuestos de PG se inicia en el ácido carboxílico (numerado 1), y los átomos de carbono en la cadena \alpha son numerados 2 a 7 hacia el anillo de cinco miembros, los del anillo son 8 a 12, y aquellos en la cadena \omega son el 13 a 20. Cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena \alpha, el número se suprime en el orden empezando desde la posición 2; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena \alpha, los compuestos son nombrados como compuestos de sustitución teniendo sustituyentes respectivos en la posición 2 en lugar del grupo carboxi (C-1). De manera similar, cuando el número de átomos de carbono disminuye en la cadena w, el número se suprime en el orden empezando desde la posición 20; y cuando el número de átomos de carbono aumenta en la cadena w, los átomos de carbono más allá de la posición 20 son nombrados como sustituyentes. La estereoquímica de los compuestos en la misma que la de la anterior fórmula (A), a menos que se especifique lo contrario.
En general, cada uno de los términos PGD, PGE y PGF representa un compuesto de PG teniendo grupos hidroxi en las posiciones 9 y/u 11 pero, en la presente especificación, estos términos también abarcan aquellos teniendo sustituyentes que no sean el grupo hidroxi en las posiciones 9 y/u 11. Tales compuestos son mencionados como compuestos de 9-deshidroxi-9-sustituido-PG o compuestos de 11-deshidroxi-11-sustituido-PG. Un compuesto de PG que tenga hidrógeno en lugar del grupo hidroxi es simplemente mencionado como compuesto 9- u 11-deshidroxi.
Como se indicó antes, la nomenclatura de los compuestos de prostaglandina se basa en el esqueleto de ácido prostanoico. Sin embargo, en el caso de que el compuesto tenga una estructura parcial similar a una prostaglandina, se puede utilizar la abreviatura de "PG". De este modo, un compuesto de PG cuya cadena a esté ampliada mediante dos átomos de carbono, esto es, teniendo 9 átomos de carbono en la cadena \alpha, se nombra como compuesto de 2-descarboxi-2-(2-carboxietil)-PG. De manera similar, un compuesto de PG que tenga 11 átomos de carbono en la cadena \alpha se nombra como compuesto de 2-descarboxi-2-(4-carboxibutil)-PG. Además, un compuesto de PG cuya cadena \omega esté ampliada mediante dos átomos de carbono, esto es, teniendo 10 átomos de carbono en la cadena \omega, se nombra como compuesto de 20-etil-PG. Estos compuestos, sin embargo, también pueden ser nombrados conforme a la nomenclatura IUPAC.
El compuesto de PG utilizado, conforme a la presente invención, puede incluir cualquier derivado o análogo de PG con tal que caiga bajo la fórmula (II) como se definió antes.
Por consiguiente, por ejemplo, un compuesto de PG tipo 1 teniendo un doble enlace en la posición 13-14, un compuesto de PG tipo 2 teniendo dos dobles enlaces en las posiciones 13-14 y 5-6, un compuesto de PG tipo 3 teniendo tres dobles enlaces en las posiciones 5-6, 13-14 y 17-18, compuesto de 13,14-dihidro-PG en donde el doble enlace en la posición 13-14 es un enlace sencillo.
Ejemplos típicos de los compuestos utilizados en la presente invención abarcan la PG tipo 1, PG tipo 2, PG tipo 3, 13,14-dihidro-PG tipo 1, 13,14-dihidro-PG tipo 2, 13,14-dihidro-PG tipo 3 y derivados y análogos de los mismos.
Los ejemplos de los análogos (incluyendo derivados sustituidos) o derivados incluyen un compuesto de PG cuyo grupo carboxi en el extremo de la cadena a está esterificado; un compuesto cuya cadena a está ampliada; la sal de los mismos fisiológicamente admisible; un compuesto teniendo un doble enlace en la posición 2-3 o un triple enlace en la posición 5-6, un compuesto teniendo sustituyente(s) en la posición 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 y/o 20; y un compuesto teniendo un grupo alquilo inferior o hidroxialquilo inferior en la posición 9 y/u 11 en lugar del grupo hidroxi.
Conforme a la presente invención, los sustituyentes preferidos en la posición 3, 17, 18 y/o 19 abarcan alquilo teniendo 1-4 átomos de carbono especialmente metilo y etilo. Ambos sustituyentes en la posición 16 son átomos de flúor.
Los sustituyentes preferidos en la posición 17 incluyen alquilo inferior tal como metilo y etilo, hidroxi, átomos de halógeno tales como cloro y flúor, y ariloxi tal trifluorometilfenoxi. Los sustituyentes preferidos en la posición 20 abarcan alquilo inferior saturado o insaturado tal como alquilo C1-4, alcoxi inferior tal como alcoxi C1-4, y alcoxialquilo inferior tal como alcoxi(C1-4)alquilo C1-4. Los sustituyentes preferidos en la posición 5 incluyen átomos de halógeno tales como cloro y flúor. Los sustituyentes preferidos en la posición 6 abarcan un grupo oxo formando un grupo carbonilo. La estereoquímica de las PGs teniendo un sustituyente hidroxi, alquilo inferior o hidroxialquilo inferior en la posición 9 y/u 11 puede ser \alpha, \beta o una mezcla de las mismas.
Además, los derivados y análogos anteriores pueden ser compuestos que tengan un grupo alcoxi, cicloalquilo, cicloalquiloxi, fenoxi o fenilo en el extremo de la cadena w, donde la cadena es más corta que la de las PGs primarias.
Los compuestos representados por la fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
6 
\newpage
en donde
L y M son hidrógeno, hidroxi u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo que no sea hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos un doble enlace;
A es -COOH;
B' es -CH_{2}-CH_{2}-;
Z es
7
en donde uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno y el otro es hidroxi;
R_{1} es un resto hidrocarburo alifático C6 lineal o ramificado, bivalente, saturado o insaturado;
X_{1}' y X_{2}' son átomos de flúor;
R_{2} es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y
R_{3} es alquilo C1-6 lineal o ramificado;
son nuevos y conformes a la presente invención.
En la fórmula anterior, el término "insaturado" en las definiciones para R_{1} y Ra pretende incluir al menos uno o más dobles enlaces y/o triples enlaces que estén presentes aisladamente, por separado o en serie entre átomos de carbono de las cadenas principal y/o secundaria. Conforme a la nomenclatura habitual, un enlace insaturado entre dos posiciones en serie se representa indicando el número inferior de las dos posiciones, y un enlace insaturado entre dos posiciones distales se representa indicando ambas posiciones.
El término "hidrocarburo alifático inferior o mediano" se refiere a un grupo hidrocarburo de cadena lineal o ramificada que tiene 1 a 14 átomos de carbono (para cadena lateral se prefieren 1 a 3 átomos de carbono), y preferentemente 1 a 10, especialmente 1 a 8 átomos de carbono.
El término "halógeno" abarca flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "inferior" por toda la especificación pretende incluir un grupo teniendo 1 a 6 átomos de carbono, a menos que se especifique lo contrario.
El término "alquilo inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado de cadena lineal o ramificada, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, pentilo y hexilo.
El término "alquileno inferior" se refiere a un grupo hidrocarburo saturado bivalente, de cadena lineal o ramificada, conteniendo 1 a 6 átomos de carbono, e incluye, por ejemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno y hexileno.
El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo alquilo inferior-O-, en donde el alquilo inferior es como se definió antes.
El término "hidroxialquilo inferior" se refiere a un alquilo inferior como se definió antes, que está sustituido con al menos un grupo hidroxi, tal como hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo y 1-metil-1-hidroxietilo.
El término "alcanoiloxi inferior" se refiere a un grupo representado por la fórmula RCO-O-, en donde RCO- es un grupo acilo formado por oxidación de un grupo alquilo inferior como se definió antes, tal como acetilo.
El término "cicloalquilo inferior" se refiere a un grupo cíclico formado por ciclación de un grupo alquilo inferior como se definió antes, pero contiene tres o más átomos de carbono e incluye, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquiloxi inferior" se refiere a un grupo cicloalquilo inferior-O-, en donde el cicloalquilo inferior es como se definió antes.
El término "arilo" puede incluir anillos hidrocarburo aromáticos sustituidos o no sustituidos (preferentemente grupos monocíclicos), por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo. Ejemplos de los sustituyentes son átomos de halógeno y haloalquilo inferior, en donde el átomo de halógeno y el alquilo inferior son como se definieron antes.
El término "ariloxi" se refiere a un grupo representado por la fórmula ArO-, en donde Ar es arilo como se definió antes.
El término "grupo heterocíclico" puede incluir un grupo heterocíclico mono a tricíclico, preferentemente monocíclico, que es un anillo de 5 a 14 miembros, preferentemente de 5 a 10, teniendo opcionalmente sustituido un átomo de carbono y 1 a 4, preferentemente 1 a 3, de 1 ó 2 tipos de heteroátomos seleccionados de átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre. Ejemplos de grupo heterocíclico incluyen furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, furazanilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, 2-pirrolinilo, pirrolidinilo, 2-imidazolinilo, imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidino, piperazinilo, morfolino, indolilo, benzotienilo, quinolilo, isoquinolilo, purinilo, quinazolinilo, carbazolilo, acridinilo, fenantridinilo, bencimidazolilo, bencimidazolinilo, benzotiazolilo, fenotiazinilo. Ejemplos del sustituyente en este caso incluyen halógeno y grupo alquilo inferior sustituido con halógeno, en donde el átomo de halógeno y el grupo alquilo inferior son como se describieron antes.
El término "grupo oxiheterocíclico" significa un grupo representado por la fórmula HcO-, en donde Hc es un grupo heterocíclico como se describió antes.
El término "derivado funcional" de A incluye sales (preferentemente sales farmacéuticamente admisibles), éteres, ésteres y amidas.
Las "sales farmacéuticamente admisibles" apropiadas incluyen sales no tóxicas utilizadas convencionalmente, por ejemplo, una sal con una base inorgánica tal como una sal de metal alcalino (tal como la sal sódica y la sal potásica), una sal de metal alcalinotérreo (tal como la sal cálcica y la sal magnésica), una sal de amonio; o una sal con una base orgánica, por ejemplo, una sal de amina (tal como la sal de metilamina, la sal de dimetilamina, la sal de ciclohexilamina, la sal de bencilamina, la sal de piperidina, la sal de etilendiamina, la sal de etanolamina, la sal de dietanolamina, la sal de trietanolamina, la sal de tris(hidroximetilamino)etano, la sal de monometil-monoetanolamina, la sal de procaína, y la sal de cafeína), una sal de aminoácido básico (tal como la sal de arginina y la sal de lisina) o la sal de tetraalquilamonio. Estas sales se pueden preparar mediante un procedimiento convencional, por ejemplo, a partir de los correspondientes ácido y base o por intercambio salino.
Ejemplos de los éteres abarcan alquil éteres, por ejemplo, éteres de alquilo inferior tales como metil éter, etil éter, propil éter, isopropil éter, butil éter, isobutil éter, t-butil éter, pentil éter y 1-ciclopropil etil éter; y éteres de alquilo mediano o superior tales como éter octílico, dietilhexil éter, lauril éter y cetil éter; éteres insaturados tales como oleil éter y linolenil éter; éteres de alquenilo inferior tales como éter vinílico, éter alílico; éteres de alquinilo inferior tales como etinil éter y propinil éter; éteres de hidroxialquilo inferior tales como hidroxietil éter e hidroxiisopropil éter; éteres de alcoxi(inferior)alquilo (inferior) tales como metoximetil éter y 1-metoxietil éter; aril éteres opcionalmente sustituidos tales como fenil éter, tosil éter, t-butilfenil éter, salicil éter, 3,4-dimetoxifenil éter y benzamidofenil éter; y éteres de arilalquilo inferior tales como éter bencílico, tritil éter y benzhidril éter.
Ejemplos de los ésteres incluyen ésteres alifáticos, por ejemplo, ésteres de alquilo inferior tales como metil éster, etil éster, propil éster, isopropil éster, butil éster, isobutil éster, t-butil éster, pentil éster y 1-ciclopropil etil éster; ésteres de alquenilo inferior tales como éster de vinilo y éster alílico; ésteres de alquinilo inferior tales como etinil éster y propinil éster; ésteres de hidroxialquilo inferior tales como hidroxietil éster; ésteres de alcoxi(inferior)alquilo (inferior) tales como metoximetil éster y 1-metoxietil éster; aril ésteres opcionalmente sustituidos tales como, por ejemplo, fenil éster, tolil éster, t-butilfenil éster, tritil éster y benzhidril éster.
La amida de A quiere decir un grupo representado por la fórmula -CONR'R'', en donde cada uno de R' y R'' es átomo de hidrógeno, alquilo inferior, arilo, alquil o arilsulfonilo, alquenilo inferior y alquinilo inferior, e incluyen por ejemplo alquilamidas inferiores tales como metilamida, etilamida, dimetilamida y dietilamida; arilamidas tales como anilida y toluidida; y alquil o arilsulfonilamidas tales como metilsulfonilamida, etilsulfonilamida y tolilsulfo-
nilamida.
Las formas de realización preferidas del lípido de fórmula (II) son como sigue.
Los ejemplos preferidos de L y M incluyen hidroxi y oxo, y especialmente, M es hidroxi y L es oxo que tiene una estructura de anillo de 5 miembros de la denominada tipo PGE.
El A preferido es -COOH, su sal, éster o amida del mismo farmacéuticamente admisibles.
El B preferido es -CH_{2}-CH_{2}-, el cual proporciona el denominado compuesto tipo 13,14-dihidro.
X_{1} y X_{2}, o X_{1}' y X_{2}', son átomos de flúor, los cuales proporcionan el llamado compuesto tipo 16,16-difluoro.
\newpage
El R_{1} preferido es un resto hidrocarburo conteniendo 1-10 átomos de carbono, preferentemente 6-10 átomos de carbono, además al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está opcionalmente sustituido por oxígeno, nitrógeno o azufre.
Los ejemplos de R_{1} pueden incluir los grupos siguientes:
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-O-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH=CH-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH=CH-,
-CH_{2}-C\equivC-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-,
-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH_{2}-CH(CH_{3})-CH_{2}-.
El Ra preferido es un hidrocarburo conteniendo 1-10 átomos de carbono, más preferentemente 1-8 átomos de carbono. Ra puede tener una o dos cadenas secundarias teniendo un átomo de carbono.
La configuración del anillo y las cadenas \alpha y/o M en las anteriores fórmulas (II) y (IV) puede ser la misma o diferente de la de las PGs primarias. La presente invención también incluye una mezcla de un compuesto que tiene una configuración tipo primaria y un compuesto de una configuración tipo no primaria.
El ejemplo típico del presente compuesto es el compuesto de 13,14-dihidro-16-difluoro-PGE y el derivado o análogo del mismo.
En la presente invención, para el mismo fin se pueden utilizar cualquiera de los isómeros tales como los isómeros tautómeros individuales, las mezclas de los mismos, o isómeros ópticos, las mezclas de los mismos, una mezcla racémica, y otros isómeros estéricos.
Conforme a la presente invención, el sujeto a tratar mediante la invención puede ser cualquier sujeto mamífero, incluyendo seres humanos.
Conforme a la presente invención, la cantidad efectiva inductora catártica puede variar dependiendo de la raza de animal o humano, edad, peso corporal, síntomas del sujeto a tratar, efecto terapéutico deseado, vía de administración o duración del tratamiento. Típicamente, la administración sistémica de 0'00001-100 mg/kg/día, administrando 1-4 veces por día o administración continua, pueden proporcionar un efecto satisfactorio.
Conforme a la presente invención, el método se puede realizar con la composición de la presente invención. La composición puede ser aplicada sistémica o tópicamente. Por lo general, la composición se administra mediante administración oral, inyección intravenosa (incluyendo la infusión), inyección subcutánea, administración intrarrectal o administración intravaginal.
La composición inductora catártica obtenida según la presente invención puede ser formulada como composición para administración oral, para inyección, para instilación o para administración externa, comprimido, sublingual, supositorio y supositorio vaginal.
La composición obtenida conforme a la presente invención puede contener además aditivos fisiológicamente admisibles. Dichos aditivos pueden incluir ingredientes convencionales utilizados con un lípido bioactivo, tal como excipientes, diluyentes, rellenantes, agentes de resolución, lubricantes, adyuvantes, aglutinantes, desintegrantes, agentes de recubrimiento, agentes de encapsulación, bases para ungüentos, bases para supositorios, agentes aerosolizadores, emulsificantes, agentes dispersantes, agentes de suspensión, espesantes, agentes de tonicidad, agentes tamponantes, agentes calmantes, conservantes, antioxidantes, correctores, saborizantes, colorantes, una materia funcional tal como ciclodextrina y un polímero biodegradable. Los aditivos pueden ser seleccionados dependiendo de la forma de dosificación, a partir de aquellos descritos en libros de referencia generales de productos farmacéuticos.
En la presente invención, la cantidad de compuesto teniendo la estructura parcial de la fórmula (I) puede variar dependiendo de la forma de dosificación, y puede ser generalmente el 0'0001-10'0% en peso, más preferentemente el 0'001-1'0% en peso.
Los ejemplos de composiciones sólidas para administración oral incluyen comprimidos, pastillas para calmar la garganta, comprimidos sublinguales, cápsulas, píldoras, polvos y gránulos. La composición sólida se puede preparar mezclando uno o más principios activos con al menos un diluyente inactivo. La composición puede contener además aditivos que no sean los diluyentes inactivos, por ejemplo, un lubricante, un desintegrante y un estabilizante. Si fuese necesario, los comprimidos y píldoras se pueden recubrir con una película entérica o gastroentérica. La composición puede ser recubierta con dos o más capas. La composición puede ser también absorbida en un material de liberación sostenida, o microencapsulada. Adicionalmente, se puede encapsular la composición por medio de una materia fácilmente degradable tal como gelatina. La composición sólida puede ser disuelta en un disolvente apropiado, tal como un ácido graso o su mono, di o triglicérido, para proporcionar una cápsula blanda. Se pueden preparar comprimidos sublinguales para suministrar una composición con propiedad de acción rápida.
Los ejemplos de composiciones líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Dicha composición pueden contener además diluyentes inactivos utilizados convencionalmente, por ejemplo, agua purificada y alcohol etílico. La composición puede contener aditivos que no sean los diluyentes inactivos, tales como adyuvantes, por ejemplo agentes humectantes y agentes de suspensión, edulcorantes, saborizantes, fragancias y conservantes.
La composición de la presente invención puede estar en forma de composición para pulverización, la cual contiene uno o más principios activos y puede ser preparada conforme a un método conocido.
Los ejemplos de composiciones inyectables de la presente invención para administración parenteral incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones estériles acuosas o no acuosas. Los diluyentes para la solución o suspensión acuosa pueden abarcar, por ejemplo, agua destilada de calidad para inyección, salino fisiológico y solución de Ringer. Los diluyentes no acuosos para solución y suspensión pueden incluir, por ejemplo, propilenglicol, polietilenglicol, aceites vegetales tales como aceite de oliva, alcoholes tales como etanol y polisorbato. La composición puede constar, además, de aditivos tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsificantes o agentes dispersantes. Pueden ser esterilizados por filtración a través de, por ejemplo, un filtro de retención bacteriana, mezclándose con un esterilizante, o mediante esterilización con gas o radiación. La composición inyectable también puede ser suministrada como composición en polvo esterilizada a disolver en un disolvente esterilizado, grado inyección, antes de su uso.
Otra forma de composición inductora catártica obtenida según la presente invención es un supositorio u óvulo, el cual se puede preparar mezclando los principios activos dentro de una base tal como manteca de cacao que se reblandece a la temperatura corporal, y se pueden utilizar surfactantes no iónicos, que tengan temperaturas de reblandecimiento apropiadas, para mejorar la absorción.
El término "tratamiento" utilizado aquí incluye cualquier medio de control tal como prevención, cuidado, alivio del estado, atenuación del estado y detención de la progresión.
El compuesto de la invención exhibe un notable efecto de inducción de la secreción de fluidos intestinales, y también acelera extraordinariamente la transportación intestinal. De hecho, debido al notable efecto catártico en animales y seres humanos, la composición obtenida conforme a la presente invención es eficaz para aliviar o prevenir el estreñimiento, y también para limpiar el tracto gastrointestinal.
Incluidos en los tipos de estreñimiento a tratar, aunque no particularmente limitados, están el estreñimiento funcional tal como el estreñimiento por relajación, el estreñimiento espástico y el estreñimiento rectal; el estreñimiento orgánico causado por enfermedades intestinales y estenosis debida a adherencia postoperativa; y estreñimiento inducido por un fármaco tal como un opiáceo. Además, debido a la rápida recuperación de los síntomas de diarrea, el presente compuesto es útil como composición catártica tal como laxante y purgante enérgico.
Además de aliviar o prevenir el estreñimiento, la presente composición se puede utilizar para prevenir del esfuerzo en la deposición a un paciente con hernia o enfermedades cardiovasculares, o para reblandecer las heces de un paciente con enfermedades anorrectales. Por otra parte, la composición obtenida conforme a la presente invención puede ser utilizada para limpiar el tracto gastrointestinal en la preparación para un reconocimiento endoscópico o parta procedimientos diagnósticos o quirúrgicos tales como una colonoscopia, rayos X con enema de bario y la pielografía intravenosa, y procedimientos de emergencia tales como el lavado gastrointestinal de emergencia para la eliminación de venenos y otros.
La presente invención será descrita más detalladamente con referencia a los ejemplos siguientes.
Ejemplo de síntesis (1)t-butildimetilsililación del compuesto 1
8
Después de disolver 180 mg (0'337 moles) del compuesto 1 en 0'38 ml de DMF anhidra, se añadió 100'8 mg de imidazol (1'481 mmoles) a eso. A continuación se añadió 111'7 mg de cloruro de t-butildimetilsililo (0'741 mmoles) a la solución, y se agitó durante tres horas a temperatura ambiente, y después durante 14'5 horas a 37ºC. A la reacción se añadió 0'5 ml de cloruro amónico acuoso saturado, y luego la mezcla de reacción fue extraída tres veces con 5 ml de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con 5 ml de salino saturado, y se desecaron con sulfato magnésico anhidro. Después de la concentración a vacío, se purificó el residuo con una columna de gel de sílice (20 g de Fuji Silysia Chemical BW-300; desarrollador: acetato de etilo/n-hexano = 1/3 \rightarrow 1/1). Rendimiento: 145'3 mg; 66%; aceite incoloro.
Espectro de RMN-^{1}H (200 MHZ/CDCl_{3}) del compuesto 2: \delta 5'11-5'01 (m, 1H), 4'63-4'51 (m, 1H), 4'00-3'60 (m, 3H), 3'67 (s, 3H), 3'56-3'40 (m, 1H), 2'40-2'10 (m, 1H), 2'30 (t, J = 7'4 Hz, 2H), 2'04 (s, 3H), 2'00-1'08 (m, 29H), 0'99-0'85 (m, 12H), 0'08 (s, 6H).
(2) Hidrólisis del compuesto 2
9
Después de disolver 145'3 mg (0'224 mmoles) del compuesto 2 en 6'3 ml de etanol, se añadió 0'67 ml de hidróxido sódico 1N (0'67 mmoles) a eso, y se agitó durante tres horas a temperatura ambiente. Después se añadió 0'45 ml de hidróxido sódico 1N (0'45 mmoles) a la solución, y se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente. Se añadió 1 ml de agua a la solución, la cual fue acidulada (pH 4) con 0'79 ml de ácido clorhídrico 1N. Después de eso, a la solución se añadió 1'5 ml de salino saturado, y luego se extrajo la mezcla de reacción con 10 ml de acetato de etilo, tres veces. Se combinaron las capas orgánicas y se desecaron con sulfato magnésico anhidro. Después de la concentración a vacío, se purificó el residuo con una columna de gel de sílice [7 g de Fuji Silysia Chemical FL-60D (15% de contenido en agua); desarrollador: acetato de etilo]. Rendimiento: 130'6 mg; 98%; aceite amarillo claro.
Espectro de RMN-^{1}H (200 MHZ/CD_{3}OD) del compuesto 3: \delta 4'76-4'60 (m, 1H), 4'23-3'65 (m, 6H), 3'65-3'23 (m, 1H), 2'40-1'05 (m, 32H), 1'03-0'90 (m, 12H), 0'20-0'03 (m, 6H).
(3) Oxidación de Dess-Martin del compuesto 3
10
Bajo atmósfera de argón, después de disolver 41'5 mg (0'07 mmoles) del compuesto 3 en 0'56 ml de diclorometano anhidro, se añadió 118'8 mg de reactivo de Dess-Martin (0'28 mmoles) a eso, y se agitó durante una hora a temperatura ambiente. Monitorizando el estado de la reacción con TLC, mostró que la reacción no estaba terminada totalmente. Entonces se añadieron 59'4 mg de reactivo de Dess-Martin (0'14 mmoles) y 0'2 ml de diclorometano anhidro a la solución, y se agitó durante 2'5 horas a temperatura ambiente. Nuevamente, se añadieron 59'4 mg de reactivo de Dess-Martin (0'14 mmoles) y 0'7 ml de diclorometano anhidro a la solución, y se agitó durante 2'5 horas a temperatura ambiente. Adicionalmente, se añadieron 89'1 mg de reactivo de Dess-Martin (0'21 mmoles) y 0'7 ml de diclorometano anhidro a la solución, y se agitó durante 13 horas a temperatura ambiente. A la solución se añadió 20 ml de tiosulfato sódico acuoso saturado y se agitó durante tres minutos, y después se extrajo dos veces la mezcla de reacción con 40 ml de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con 8 ml de solución de bicarbonato sódico saturado y 8 ml de salino saturado, y se desecó con sulfato magnésico anhidro. Después de la concentración a vacío, se purificó el residuo con una columna de gel de sílice [7 g de Fuji Silysia Chemical FL-60D (15% de contenido en agua); desarrollador: acetato de etilo/n-hexano = 1/2 \rightarrow acetato de etilo]. Rendimiento: 37'9 mg; 92%; aceite amarillo claro.
Espectro de RMN-^{1}H (200 MHZ/CDCl_{3}) del compuesto 4: \delta 4'73-4'60 (m, 1H), 4'16 (q, J = 7'0 Hz, 3/5H), 4'00-3'61 (m, 12/5H), 3'61-3'43 (m, 1H), 2'83-2'60 (m, 4/5H), 2'43-1'05 (m, 146/5H), 2'35 (t, J = 7'2 Hz, 2H), 1'00-0'83 (m, 12H), 0'09 (m, 6H).
(4) Destetrahidropiranilación y des-t-butilmetilsililación del compuesto 4
11
Después de disolver 37'9 mg (0'064 mmoles) del compuesto 4 en 3'26 ml de acetonitrilo y enfriándolo hasta 0ºC, se añadió una solución mixta de ácido fluorhídrico/acetonitrilo (3'26 ml, acetonitrilo:ácido fluorhídrico del 46% = 10:1) a eso, y se agitó durante tres horas a 0ºC. Monitorizando el estado de la reacción con TLC, mostró que la reacción no estaba terminada totalmente. Entonces, la solución de reacción fue dejada aun en el frigorífico durante 15 horas. Incluso después de eso, la reacción no estaba terminada totalmente. Entonces, se agitó la solución de reacción durante tres horas a 10ºC-13ºC, y se agitó además durante dos horas a 23ºC. Después de neutralizar (pH 4) la solución con solución saturada de bicarbonato sódico, se añadió 1 ml de salino saturado a eso, y después se extrajo tres veces la reacción con 25 ml de acetato de etilo. Se combinaron las capas orgánicas, se lavaron con 1 ml de salino saturado y se desecaron con sulfato magnésico anhidro. Después de la concentración a vacío, se purificó el residuo con una columna de gel de sílice para obtener el compuesto 5 [5 g de Fuji Silysia Chemical FL-60D (15% de contenido en agua); desarrollador: acetato de etilo/n-hexano = 1/1 \rightarrow 3/2 \rightarrow 7/3 \rightarrow 4/1]. Rendimiento: 4'4 mg; 17'5%; aceite incoloro.
Espectro de RMN-^{1}H (200 MHZ/CDCl_{3}) del compuesto 5: d 4'25-4'08 (1H, m, 11-H), 3'88-3'64 (1H, m, 15-H), 2'83-2'60 (1H, m, 10-H_{\beta}), 2'35 (2H, t, J = 7'2 Hz, 2-H_{2}), 2'31-2'10 (1H, m, 10-H_{\alpha}), 2'10-1'20 (22H, m, 3-H_{2}, 4-H_{2}, 5-H_{2}, 6-H_{2}, 7-H_{2}, 8-H, 12-H, 13-H_{2}, 14-H_{2}, 17-H_{2}, 18-H_{2}, 19-H_{2}), 0'93 (3H, t, J = 7'1 Hz, CH_{3}).
(5) Resolución del compuesto 5 en epímeros
Mediante HPLC, se fraccionaron 64'5 mg del compuesto 5 conforme a las condiciones siguientes.
Condiciones de fraccionamiento
Columna: Merck Hibar Lichrosorb DIOL (7 \mum) 25x250 mm (Lot. 600008)
Fase móvil: Hexano/IPA = 90/10
Modo de elución: Detección isocrática: UV-294 nm
Flujo: 30 ml/min
Cantidad de inyección: aprox. 30 mg (2 ml de inyecc.)/disparo
Se obtuvieron 24 mg de compuesto 6 bruto (46% de recuperación, aceite incoloro) y 19 mg de compuesto 7 bruto (36'5% de recuperación, aceite incoloro).
El compuesto 6 bruto fue purificado con una columna de gel de sílice (5'2 g de Fuji Silysia Chemical BW-300; desarrollador: acetato de etilo/n-hexano = 1/1 \rightarrow 1'3/2 \rightarrow 3'7/3 \rightarrow 4/1 \rightarrow 5/1). Se obtuvo 19 mg de compuesto 6 purificado (79% de recuperación, aceite incoloro).
El compuesto 7 bruto fue purificado nuevamente con HPLC. Se obtuvo 15'4 mg de compuesto 7 purificado (81% de recuperación, aceite incoloro).
Espectro de RMN-^{1}H (200 MHZ/CDCl_{3}) del compuesto 6: d 4'23-4'09 (1H, m, 11-H), 3'84-3'63 (1H, m, 15-H), 2'73 (1H, dd, J = 18'2, 7'0 Hz, 10-H_{\beta}), 2'35 (2H, t, J = 7'2 Hz, 2-H_{2}), 2'25 (1H, dd, J = 18'4, 7'8 Hz, 10-H_{\alpha}), 2'20-1'20 (22H, m, 3-H_{2}, 4-H_{2}, 5-H_{2}, 6-H_{2}, 7-H_{2}, 8-H, 12-H, 13-H_{2}, 14-H_{2}, 17-H_{2}, 18-H_{2}, 19-H_{2}), 0'94 (3H, t, J = 7'2 Hz, CH_{3}).
Espectro de RMN-^{1}H (200 MHZ/CDCl_{3}) del compuesto 7: d 4'25-4'09 (1H, m, 11-H), 3'88-3'65 (1H, m, 15-H), 2'72 (1H, dd, J = 18'3, 6'8 Hz, 10-H_{\beta}), 2'35 (2H, t, J = 7'2 Hz, 2-H_{2}), 2'23 (1H, dd, J = 18'5, 7'5 Hz, 10-H_{\alpha}), 2'13-1'20 (22H, m, 3-H_{2}, 4-H_{2}, 5-H_{2}, 6-H_{2}, 7-H_{2}, 8-H, 12-H, 13-H_{2}, 14-H_{2}, 17-H_{2}, 18-H_{2}, 19-H_{2}), 0'93 (3H, t, J = 7'1 Hz, CH_{3}).
Ejemplo de ensayo Efecto de Inducción de la Secreción de Fluidos Intestinales
Se utilizaron ratas Wistar macho (Rata Wistar Crj, peso corporal: 180-200 g). Los animales ayunaron durante 24 horas, con acceso libre a agua. A los animales se les administró oralmente (p.o.) 5 ml/kg de agua destilada conteniendo compuesto 5, PGE_{1} o PGE_{2}, o se inyectó intravenosamente (i.v.) 2 ml/kg de salino fisiológico conteniendo el compuesto 5. Treinta minutos después de la administración, los animales fueron sacrificados por dislocación cervical, y se abrió quirúrgicamente la cavidad abdominal. Se recogió el fluido intestinal y se midió su volumen. La dosis de sustancia de ensayo, produciendo un aumento del 50% en el volumen de fluido intestinal con respecto al grupo de control, el cual recibió únicamente el vehículo, fue definida como el valor ED_{50}.
En la Tabla 1 se muestran los resultados.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA 1
12
Compuesto 5
13,14-dihidro-15RS-hidroxi-16,16-difluoro-PGE_{1}
El resultado anterior indica que el presente compuesto tiene un significativo efecto de inducción de la secreción de fluidos intestinales.

Claims (8)

1. Un compuesto representado por la fórmula (IV):
13 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
L y M son hidrógeno, hidroxi u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo que no sea hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos un doble enlace;
A es -COOH;
B' es -CH_{2}-CH_{2}-;
Z es
14
en donde uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno y el otro es hidroxi;
R_{1} es un resto hidrocarburo alifático C6 lineal o ramificado, bivalente, saturado o insaturado;
X_{1}' y X_{2}' son átomos de flúor;
R_{2} es un enlace sencillo o alquileno C1-6 lineal o ramificado; y
R_{3} es alquilo C1-6 lineal o ramificado.
2. El compuesto como se describió en la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es 13,14-dihidro-16,16-difluoro-prostaglandina E_{1}.
3. El empleo de un lípido bioactivo halogenado representado por la fórmula (II):
15 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde
L, M y N son hidrógeno, hidroxi, halógeno, alquilo C1-6 lineal o ramificado, hidroxialquilo C1-6 lineal o ramificado u oxo, en donde al menos uno de L y M es un grupo que no sea hidrógeno, y el anillo de cinco miembros puede tener al menos un doble enlace;
A es -CH_{2}OH, -COCH_{2}OH, -COOH o sales, éteres, ésteres o amidas del mismo;
B es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -C\equivC-;
Z es
16
en donde uno de R_{4} y R_{5} es hidrógeno y el otro es hidroxi;
R_{1} es un resto hidrocarburo alifático C1-14 lineal o ramificado, bivalente, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, alquilo, hidroxi, oxo, arilo o grupo heterocíclico, y al menos uno de los átomos de carbono en el hidrocarburo alifático está sustituido opcionalmente por oxígeno, nitrógeno o azufre;
X_{1} y X_{2} son átomos de flúor; y
Ra es un resto hidrocarburo alifático C1-14 lineal o ramificado, saturado o insaturado, que está no sustituido o sustituido con halógeno, oxo, hidroxi, alcoxi C1-6 lineal o ramificado, alcanoiloxi C1-6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6, arilo, ariloxi, grupo heterocíclico u oxiheterocíclico; cicloalquilo C3-6, cicloalquiloxi C3-6; arilo; ariloxi; grupo heterocíclico u oxiheterocíclico; para fabricar una composición inductora catártica.
4. El empleo como se describió en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es un compuesto de 13,14-dihidro-16,16-difluoro-prostaglandina.
5. El empleo como se describió en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es un compuesto de 16,16-difluoro-prostaglandina E.
6. El empleo como se describió en la reivindicación 3, en donde dicho compuesto es 13,14-dihidro-16,16-difluoro-prostaglandina E_{1}.
7. El empleo como se describió en la reivindicación 3, en donde dicha composición es para aliviar o prevenir el estreñimiento.
8. El empleo como se describió en la reivindicación 3, en donde dicha composición es para limpiar el tracto gastrointestinal.
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