BRPI0317740B1 - uso do composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúorprostaglandina e1 - Google Patents
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Abstract
"derivados de prostaglandinas para o tratamento de desconforto abdominal". a presente invenção refere-se a um novo uso de um abridor de canal de cloreto, especialmente um composto de prostaglandina para o tratamento de desconforto abdominal. ulteriormente descrito é um novo uso de um abridor de canal de cloreto, especialmente um composto de prostaglandina para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais.
Description
(54) Título: USO DO COMPOSTO 13,14-DIIDRO-15-CETO-16,16-DIFLÚORPROSTAGLANDINA El (51) Int.CI.: A61K 31/5575; A61P 1/10; A61P 1/00 (30) Prioridade Unionista: 27/12/2002 US 60/436,462, 27/12/2002 US 60/436,463 (73) Titular(es): SUCAMPO AG (72) Inventor(es): RYUJI UENO; SACHIKO KUNO (85) Data do Início da Fase Nacional: 24/06/2005
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para USO DO
COMPOSTO 13,14-DIIDRO-15-CETO-16,16-DIFLÚORPROSTAGLANDINA E·,.
A presente invenção refere-se a um método e a uma composi5 ção farmacêutica para o tratamento de desconforto abdominal com um abridor de canal de cloreto, especialmente, um composto de prostaglandina.
Além disso, a presente invenção refere-se a um método e a uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais com um abridor de canal de cloreto, especialmente, um composto de prostaglandina.
Antecedentes da Técnica
Desconforto abdominal ou reclamação indefinida abdominal é mais freqüentemente experimentado em nossas vidas diárias, e inclui azia, náusea, vômito, anorexia, dor epigástrica, inchamento abdominal, dor abdo15 minal crônica, desconforto abdominal, movimento de intestino anormal tal como constipação e diarréia, e semelhantes. Vários distúrbios podem causar desconforto abdominal. É também conhecido que desconforto abdominal pode também ocorrer como um efeito colateral de droga, uma medicação ou um procedimento cirúrgico. No entanto, não é ainda conhecido como qual a droga pode ser usada para tratamento seguro e eficaz de desconforto abdominal.
Pacientes tendo distúrbios gastrointestinais funcionais freqüentemente relatam desconforto abdominal. Distúrbios gastrointestinais funcionais são caracterizados por sintomas gastrointestinais crônicos ou recorren25 tes que não são explicados por qualquer anormalidade orgânica, isto é, estrutural ou bioquímica. Em geral, distúrbios funcionais seriam distinguidos dos distúrbios morfológicos ou orgânicos em que as estruturas de órgão foram anormalmente mudadas. Um distúrbio orgânico pode acompanhar anormalidde de órgãos mas é certamente possível diagnosticar se há qual30 quer anormalidade orgânica subjacente.
Estresse pode afetar vários órgãos de vários modos, e o exemplo típico de tais órgãos é o trato gastrointestinal. A interação entre estressePetição 870160078852, de 23/12/2016, pág. 11/40
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cérebro-órgão gastrointestinal é chamada eixo cérebro-intestino, e no momento atual, atrai grande interesse na técnica. No campo da medicina clínica, um grupo de distúrbios funcionais em que o eixo cérebro-intestino desempenha um papel central da patologia é chamado distúrbios gastrointesti5 na is funcionais.
Exemplos típicos de distúrbios gastrointestinais funcionais incluem síndrome do intestino irritável (IBS) e dispepsia funcional (FD). Estes termos não são usados para exclusivamente determinar a natureza dos distúrbios separados mas mais comumente são usados para expressar vários sintomas de sobreposição manifestados nos tratos gastrointestinais superior e inferior.
IBS é um distúrbio arqueótipo de distúrbios gastrointestinais funcionais com nenhuma anormalidade orgânica subjacente. Paciente com IBS relata sintomas gastrointestinais inferiores continuados tais como movimento de intestino anormal, dor abdominal, inchamento abdominal e desconforto abdominal, bem como sintomas gastrointestinais superiores tais como dor epigástrica, dor hipocondríaca, náusea, anorexia, borborigmo, vômito, arroto e azia.
Paciente com FD não tem nenhum distúrbio orgânico subjacente tai como úlcera e relata sintomas do trato gastrointestinal superior continuados tais como dor abdominal, náusea, anorexia, e digestão lenta. O termo dispepsia significa dor ou desconforto crônico ou repetido principalmente ocorrendo na região epigástrica. Até 60% dos pacientes com dispepsia não têm nenhum distúrbio orgânico subjacente e são diagnosticados como FD.
Como explicado acima, distúrbios gastrointestinais funcionais são um grupo de distúrbios em que os sintomas gastrointestinais continuam por um período longo ou por repetição de um período de recrudescência e paliação sem anormalidades orgânicas claras. Nenhum método sistêmico foi estabelecido para o tratamento de tal distúrbio.
Prostaglandinas (aqui em seguida, chamadas de PG(s)) são membros da classe de ácidos carboxílicos orgânicos, que estão contidas em tecidos ou órgãos de ser humano ou outros mamíferos, e exibem uma ampla • *· ·*·
faixa de atividade fisiológica. PGs encontradas na natureza (PGs primária) em geral têm um esqueleto de ácido prostanóico como mostrado na fórmula
Por outro lado, alguns análogos sintéticos de PGs primárias tinham esqueletos modificados. As PGs primárias são classificadas em PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs e PGJs de acordo com a estrutura da porção de anel de cinco membros, e ulteriormente são classificadas nos seguintes três tipos pelo número e posição da ligação insaturada na porção de cadeia carbono:
Subscrito 1:13,14-insaturado-15-OH
Subscrito 2: 5,6- e 13,14-diinsaturado-15-OH
Subscrito 3: 5,6-, 13,14- e 17-18-triinsaturado-15-OH.
Além disso, as PGFs são classificadas, de acordo com a configuração do grupo hidroxila na posição 9, em grupo de tipo alfa (o grupo hidroxila é de uma alfa-configuração) e de tipo beta (o grupo hidroxila é de uma beta-configuração).
PGEi e PGE2 e PGE3 são conhecidas como tendo atividades de vasodilatação, hipotensão, diminuição de secreção gástrica, aumento de movimento do trato intestinal, contração uterina, diuréticas, broncodilatação e antíúlcera. PGF1aifa e PGF2aifa PGF3aifa eram conhecidas como tendo atividades de hipertensão, vasoconstrição, aumento de movimento do trato intestinal, contração uterina, atrofia de corpo de luteína e broncoconstrição.
O presente inventor sempre demonstrou que compostos de prostaglandina abrem canais de cloreto, especialmente canais de CIC, mais especialmente canais de CIC-2 (PCT/JP02/08705, esta referência é aqui incorporada por referência).
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No entanto, não é conhecido como abridores de canal de cloreto e/ou compostos de prostaglandina agem sobre o desconforto abdominal ou nas distúrbios gastrointestinais funcionais.
Descrição da Invenção
A presente invenção conduziu estudos intensos e demonstrou que um abridor de canal de cloreto, especialmente composto de prostaglandina tem um efeito significativo sobre desconforto abdominal, especialmente, sobre distúrbios gastrointestinais funcionais tais como IBS e FD, que resultou na conclusão da presente invenção.
Isto é, a presente invenção refere-se a um método para o tratamento de desconforto abdominal em um indivíduo mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um abridor de canal de CIC, mais especiafmente um abridor de canal de CIC-2 tal como um composto de prostaglandina ao indivíduo.
A presente invenção ulteriormente refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de desconforto abdominal em um indivíduo mamífero, que compreende uma quantidade eficaz de um abridor de canal de cloreto, especialmente abridor de canal de CIC, mais especialmente um abridor de canal de CIC-2 tal como um composto de prostaglandina.
Além do mais, a presente invenção refere-se a um uso de um abridor de canal de cloreto, especialmente um abridor de canal de CIC, mais especialmente um abrido de canal de CIC-2 tal como um composto de prostaglandina para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de desconforto abdominal em um indivíduo mamífero.
Uma outra concretização da presente invenção refere-se a um método de tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais em um indivíduo mamífero, que compreende a administração de uma quantidade eficaz de um abridor de canal de cloreto, especialmente um abridor de canal de CIC, mais especialmente um abridor de canal de CIC-2 tal como um com30 posto de prostaglandina ao indivíduo.
A presente invenção ulteriormente refere-se a uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais em
um indivíduo mamífero, que compreende uma quantidade eficaz de um abridor de canal de cloreto, especialmente um abridor de canal de CIC, mais especialmente um abridor de canal de CIC-2 tal como um composto de prostaglandina.
Além do mais, a presente invenção refere-se a um uso de um abridor de canal de cloreto, especialmente um abridor de canal de CIC, mais especialmente um abridor de canal de CIC-2 tal como um composto de prostaglandina para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de distúrbios gastrointestinais funcionais em um indivíduo mamí10 fero.
Descrição Detalhada da Invenção
O abridor de canal de cloreto usado na presente invenção não é particularmente limitado e pode ser qualquer composto tanto quanto tenha uma atividade de abertura de canal de cloreto. A atividade de abertura de canal de cloreto pode ser confirmada por medição do aumento de fluxos de íon de cloreto através de um canal de cloreto em uma membrana de célula de dentro para fora da célula ou na direção oposta. Por exemplo, é possível realizar uma triagem para um composto tendo atividade de abertura de canal de cloreto por uso de uma estratégia de ensaio conhecida tal como o em20 plastro-grampo. Abridor de canal de cloreto preferido é um abridor de canal de CIC, especialmente um abrido de canal de CiC-2.
Exemplos dos compostos tendo uma atividade de abertura de um canal de CIC-2 incluem inibidor de ciclooxigenase, agente antiinflamatório não esteroidal (por exemplo, ibuprofeno e ebseleno), proteína cinase A, ácido oléico, ácido elaídico, ácido araquidônico, fator de crescimento de célula (por exemplo, TGFalfa, (fator-alfa de crescimento transformante) e KGF (fator de crescimento de ceratinócito)), derivado de benzimidazol e composto de prostaglandina. Composto preferido da presente invenção é um composto de prostaglandina.
A nomenclatura dos compostos de prostaglandina usada aqui é com base no sistema de numeração do ácido prostanóico representado na fórmula acima (A).
k fórmula (A) mostra um esqueleto básico dos C-20 átomos de carbono, mas a presente invenção não é limitada àqueles tendo o mesmo número de átomos de carbono. Na fórmula (A), a numeração dos átomos de carbono que constituem o esqueleto básico dos compostos de PG começa no ácido carboxílico (numerado 1), e átomos de carbono na cadeia alfa são numerados de 2 a 7 em direção do anel de cinco membros, aqueles no anel são de 8 a 12, e aqueles na cadeia-ω são de 13 a 20. Quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia alfa, o número é deletado na ordem partindo da posição 2; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia alfa, compostos são chamados como compostos de substituição etndo substituintes respectivos na posição 2 no lugar do grupo carbóxi (C-1). Similarmente, quando o número de átomos de carbono é diminuído na cadeia-ω, o número é deletado na ordem partindo da posição 20; e quando o número de átomos de carbono é aumentado na cadeia-ω-, os átomos de carbono além da posição 20 são chamados como substituintes. Estereoquímica dos compostos é a mesma que aquela da fórmula (A) acima a não ser que de outra maneira especificada.
Em geral, cada um dos termos PGD, PGE e PGF representa um composto de PG tendo grupos hidróxi nas posições 9 e/ou 11, mas no presente relatório, estes termos também incluem aqueles tendo substituintes outros que não o grupo hidróxi nas posições 9 e/ou 11. Tais compostos são chamados de compostos de PG 9-desidróxi-9-substituídos ou compostos de PG 11-desidróxi-11-substituídos. Um composto de PG tendo hidrogênio no lugar do grupo hidróxi é simplesmente chamado como composto de PG de 9- ou 11-desidróxi.
Como afirmado acima, a nomenclatura dos compostos de PG é com base no esqueleto de ácido prostanóico. No entanto, no caso do composto tem uma estrutura parcial similar como uma prostaglandina, a abreviação de PG pode ser usada. Assim, um composto de PG do qual cadeia alfa é prolongada por dois átomos de carbono, isto é, tendo 9 átomos de carbono na cadeia alfa é chamado como composto de PG de 2-descarbóxi-2-(2carboxietila). Similarmente, um composto de PG tendo 11 átomos de carbo7 • · • · • · · • · · · ··« · · ♦ · · • · no na cadeia alfa é chamado de composto de PG de 2-descarbóxi-2-(4carboxibutila). Além disso, um composto de PG do qual cadeia-ω é prolongada por dois átomos de carbono, isto é, tendo 10 átomos de carbono na ωcadeia é chamada como composto de PG de 20-etila. Estes compostos, no entanto, podem também ser chamados de acordo com as nomenclaturas de IUPAC.
Exemplos dos análogos (incluindo derivados substituídos) ou derivados incluem um composto de PG do qual grupo carbóxi no fim da cadeia alfa é eterificada; um composto do qual cadeia aífa é prolongada; seu sal fisiologicamente aceitável; um composto tendo uma ligação dupla na posição 2-3 ou uma ligação tripla na posição 5-6, um composto tendo substituinte(s) na posição 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 e/ou 20; e um composto tendo alquila inferior ou um grupo hidróxi alquila (inferior) na posição 9 e/ou 11 no lugar do grupo hidróxi.
De acordo com a presente invenção, substituintes preferidos nas posições 3, 17 e/ou 19 incluem alquila tendo de 1-4 átomos de carbono, especialmente metila e etila.
Substituintes preferidos na posição 16 incluem alquila inferior tais como metila e etila, hidróxi, átomos de halogênio tais como cloro e flúor, e arilóxi tais como trifluorometilfenóxi. Substituintes preferidos na posição 17 incluem alquila inferior tais como metila e etila, hidróxi, átomos de halogênio tais como cloro e flúor, arilóxi tais como trifluorometilfenóxi. Substituintes preferidos na posição 20 incluem alquila inferior saturada ou insaturada tais como C1-4 alquila, alcóxi inferior tais como CI-4 alcóxi, e alcóxi-alquila inferior, tais como C1-4 alcóxi-G1-4 alquila. Substituintes preferidos na posição 5 incluem átomos de halogênio tais como cloro e flúor. Substituintes preferidos na posição 6 incluem um grupo oxo formando um grupo carbonila. Estereoquímica de PGs tendo hidróxi, alquila inferior ou substituinte de hidróxi alquita (inferior) na posição 9 e/ou 11 pode ser atfa, beta ou uma sua mistura.
Além disso, os derivados ou análogos acima podem ser compostos tendo um grupo alcóxi, cicloalquila, cicloquilalcóxi, fenóxi ou fenila no fim da cadeia-ω onde a cadeia é mais curta do que as PGs primárias.
Um composto preferido usado na presente invenção é representado pela fórmula (I)
em que L, M e N são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi alquila (inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, em que pelo menos um de L e M é um grupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode ter pelo menos uma ligação dupla;
A é -CH3, ou -CH20H, -COCH2OH, -COCH ou um seu derivado funcional;
B e uma ligaçao dupla, -CH2-CH2-, -CH—CH-, -C=C-, -CH2CH2“CH2, ~ CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -OC-CH2- ou -CH2-C=C;
Zé
ou uma ligação única em que R4e R5 são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou hidróxi alquila (inferior), em que R4 e R5 não são hidróxi e alcóxi inferior ao mesmo tempo;
R1 é um resíduo de hidrocarboneto alifático médio ou inferior bivalente satu15 rado ou insaturado, que está substituído ou não substituído com halogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático está opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e
Ra é um resíduo de hidrocarboneto alifático médio ou inferior saturado ou insaturado, que está substituído ou não substituído com halogênio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ciclo alquila (inferior), ciclo alquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo óxi hetero-
cíclico; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; ciclo alquila (inferior); ciclo alquilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo óxi heterocíclico.
Um composto preferido usado na presente invenção é representado pela fórmula (II)
em que L e M são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, hidróxi alquila (inferior), alcanoilóxi inferior ou oxo, em que pelo menos um de L e H é um grupo outro que não hidrogênio, e o anel de cinco membros pode ter uma ou mais ligações duplas;
A é -CH3, ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivado funcional;
B é uma ligação simples, -CH2-CH2-, -CH=CH~, -C=C-, -CH2-CH2-CH2-, CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C=C-CH2- ou -CH2-C=C-;
Zé
ou ligação simples em que R4 e R5são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou hidróxi alquila (inferior), em que R4 e R5 não são hidróxi e alcóxi inferior ao mesmo tempo;
X1 e X2são hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;
R1 é um resíduo de hidrocarboneto alifático médio ou inferior bivalente saturado ou insaturado, que está substituído ou não substituído com halogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático está opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre;
R2é uma ligação simples ou alquileno inferior; e
··· ··· ·
R3 é alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ciclo alquila (inferior), ciclo alquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo óxi heterocíclico.
Na fórmula acima, o termo insaturado nas definições para Ri e Ra é destinado a incluir pelo menos uma ou mais ligações duplas e/ou ligações triplas que são isoladamente, separadamente ou em série presentes entre átomo de carbonos das cadeias principais e/ou laterais. De acordo com a nomenclatura usual, uma ligação insaturada entre duas posições em série é representada por significar o número inferior das duas posições, e uma ligação insaturada entre duas posições distais é representada por significar ambas as posições.
O termo hidrocarboneto alifático médio ou inferior refere-se a um grupo de hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada tendo de 1 a 14 átomos de carbono (para uma cadeia lateral, de 1 a 3 átomos de carbono são preferíveis) e de preferência de 1 a 10, especialmente de 1 a 8 átomos de carbono.
O termo átomo de halogênio cobre flúor, cloro, bromo e iodo.
O termo inferior através de todo o relatório é destinado a incluir um grupo tendo de 1 a 6 átomos de carbono a não ser que de outra maneira especificada.
O termo alquila inferior refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, t-butila, pentila e hexila.
O termo alquileno inferior refere-se a um grupo de hidrocarboneto saturado bivalente de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomos de carbono e inclui, por exemplo, metileno, etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno, t-butileno, pentileno e hexileno.
O termo alcóxi inferior refere-se a um grupo de alquila inferiorO-, em que alquila inferior é como definida acima.
O termo hidróxi alquila inferior refere-se a uma alquila inferior como definida acima que está substituída com pelo menos um grupo hidróxi
• * tais como hidroximetila, 1-hidroxietila, 2-hidróxietila e 1 -metil-1 -hidroxietila.
O termo alcanoilóxi inferior refere-se a um grupo representado pela fórmula RCO-O-, em que RCO- é um grupo acila formado por oxidação de um grupo alquila inferior como definido acima, tais como acetila.
O termo ciclo alquila (inferior) refere-se a um grupo cíclico formado por ciclização de um grupo alquila inferior como definido acima mas contém três ou mais átomos de carbono, e inclui, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila e cicloexila.
O termo ciclo alquilóxi (inferior) refere-se ao grupo de ciclo alquila (inferior)-O-, em que ciclo alquila (inferior) é como definido acima.
O termo arila pode incluir anéis de hidrocarboneto aromáticos substituídos ou não substituídos (de preferência grupos monocíclicos), por exemplo, fenila, tolila, xilila. Exemplos dos substituintes são átomo de halogênio e halo alquila (inferior), em que átomo de halogênio e alquila inferior são como definidos acima.
O termo arilóxi refere-se a um grupo representado pela fórmula ArO-, em que Ar é arila como definida acima. O termo grupo heterocíclico pode incluir mono- a tri- cíclico, de preferência grupo heterocíclico monocíclico que é de anel de 5 a 14, de preferência de 5 a 10 membros tendo átomo de carbono opcionalmente substituído e de 1 a 4, de preferência de 1 a 3 de 1 ou 2 tipos de heteroátomos selecionados de átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio e átomo de enxofre. Exemplos do grupo heterocíclico incluem furila, tienila, pirrolila, oxazolila, isoxazolila, tiazolila, isotiazolila, imidazolila, pirazolila, furazanila, piranila, piridila, piridazinila, pirimidila, pirazinila, 2pirrolinila, pirrolidinila, 2-imidazolinila, imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, piperidino, piperazinila, morfolino, indolila, benzotienila, quinolila, isoquinolila, purinila, quínazalinila, carbazolila, acridinila, fenantridinila, benzimidazolila, benzimidazolinila, benzotiazolila, fenotiazinila. Exemplos do substituinte neste caso incluem halogênio, e grupo alquila inferior substituído por halogênio, em que átomo de halogênio e grupo alquila inferior são como descritos acima.
O termo grupo óxi heterocíclico significa um grupo representa-
do pela fórmula HcO-, em que Hc é um grupo heterocíclico como descrito acima.
O termo derivado funcional de A inclui sais (de preferência sais farmaceuticamente aceitáveis), éteres, ésteres e amidas.
Sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais não tóxicos convencionalmente usados, por exemplo um sal com uma base inorgânica tais como um sal de metal alcalino (tais como sal de sódio e sal de potássio), um sal de metal alcalino-terroso (tais como sal de cálcio e sal de magnésio), um sal de amônio; ou um sal com uma base orgânica, por exemplo, um sal de amina (tais como sal de metilamina, sal de dimetilamina, sal de cicloexilamina, sal de benzilamina, sal de piperidina, sal de etilenodiamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de tris(hidroximetilamino) etano, sal de monometil- monoetanolamina, sal de procaína e sal de cafeína), um sal de aminoácido básico (tais como sal de arginina e sal de lisina), sal de tetraalquil amônio e semelhantes. Estes sais podem ser preparados por um processo convencional, por exemplo, a partir da base e ácido correspondentes ou por troca de sal.
Exemplos dos éteres incluem éteres de alquila, por exemplo, éteres de alquila inferior tais como éter de metila, éter de etila, éter de propila, éter de isopropila, éter de butila, éter de isobutila, éter de t-butila, éter de pentila e éter de 1 -ciclopropil etila; e éteres de alquila superior ou médio tais como éter de octila, éter de dietilexila, éter de laurila e éter de cetila; éteres insaturados tais como éter de oleíla e éter de linolenila; éteres de alquenila inferior tais como éter de vinila, éter de alila; éteres de alquinila inferior tais como éter de etinila e éter de propinila; éteres de hidróxi alquila (inferior) tais como éter de hidroxietila e éter de hidroxiisopropila; éteres de alcóxi inferior alquila (inferior) tais como éter de metoximetila e éter de 1-metoxietila; éteres de arila opcionalmente substituídos tais como éter de fenila, éter de tosila, éter de t-butilfenila, éter de salicila, éter de 3,4-dimetoxifenila e éter de benzanidofenila; e éteres de aril alquil (inferior) tais como éter de benzila, éter de tritila e éter de benzidrila.
Exemplos dos ésteres incluem ésteres alifáticos, por exemplo,
• ·· •·· ··· ésteres de alquila inferior tais como éster de metila, éster de etila, éster de propila, éster de isopropila, éster de butila, éster de isobutila, éster de tbutila, éster de pentila e éster de 1 -ciclopropiletila; ésteres de alquenila inferior tais como éster de vinila e éster de alila; ésteres de alquinila inferior tais como éster de etinila e éster de propinila; éster de hidróxi alquila (inferior) tal como éster de hidroxietila; ésteres de alcóxi inferior alquila (inferior) tais como éster de metoximetila e éster de 1-metoxietila; e ésteres de arila opcionalmente substituídos tais como, por exemplo, éster de fenila, éster de tolila, éster de t-butilfenila, éster de salicila, éster de 3,4-dimetoxifenila e éster de benzamidofenila; e éster de aril alquila (inferior) tais como éster de benzila, éster de tritila e éster de benzidrila.
A amida de A significa um grupo representado pela fórmula -CONR’R, em que cada um de R’ e R é hidrogênio, alquila inferior, arila, alquil- ou aril-sulfonila, alquenila inferior e alquinila inferior, e incluem por exemplo alquil amidas inferiores tais como metilamida, etilamida, dimetilamida e dietilamida; arilamidos tais como anilida e toluidida; e alquil- ou arilsulfonilamidas tais como metilsulfonilamida, etilsulfonil-amida e tolilsulfonilamida.
Exemplos preferidos de L e M incluem hidróxi e oxo, e especialmente, M é hidróxi e L é oxo que tem uma estrutura de anel de cinco membros de, assim chamada, tipo PGE.
Exemplo preferido de A é -COOH, seu sal farmaceuticamente aceitável, seu éster ou amida.
Exemplo preferido de Xi e X2 é flúor, assim chamado tipo de 16,16-diflúor.
R1 preferido é um resíduo de hidrocarboneto contendo de 1-10 átomos de carbono, de preferência de 6-10 átomos de carbono. Além disso, pelo menos um átomo de carbono no hidrocarboneto alifático está opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre.
Exemplos de Ri incluem, por exemplo, os seguintes grupos:
-CH2-CH2CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2CH2-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-ch2-c^c-ch2-ch2-ch2-(
-ch2-ch2-ch2-ch2-o-ch2 -,
-ch2-ch=ch-ch2-o-ch2-,
-CH2-C^C-CH2-O-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-ch2-ch=ch-ch2-ch2-ch2-ch2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-,
-CH2-C^C-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH2CH2-CH2“CH2-CH(CH3)-CH2-,
CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-,
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2-CH=CH-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-,
-CH2“CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH=CH-)
-CH2-C^C-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-) e
-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH(CH3)-CH2-.
Ra preferido é um hidrocarboneto contendo de 1-10 átomos de carbono, mais de preferência, de 1-8 átomos de carbono. Ra pode ter uma ou duas cadeias laterais tendo um átomo de carbono.
A configuração do anel e das cadeias-ω alfa e/ou na fórmula acima (I) e (II) pode ser igual ou diferente daquela das PGs primárias. No entanto, a presente invenção também inclui uma mistura de um composto tendo uma configuração de tipo primária e um composto da configuração de tipo não primária
Na presente invenção, o composto de PG que é diidro entre 13 e 14, e ceto(=O) na posição 15 pode ser no equilíbrio de ceto-semi-acetal por formação de um semi-acetal entre hidróxi na posição 11 e ceto na posição 15.
Por exemplo, foi revelado que quando tanto de Xi quanto X2 são átomos de halogênio, especialmente, átomos de flúor, o composto contém isômero tautomérico, composto bicíclico.
Se tais isômeros tautoméricos como expostos acima estiverem presentes, a proporção de ambos os isômeros tautoméricos varia com a es-
• ·· trutura do resto da molécula ou da espécie do substituinte presente. Algumas vezes um isômero pode predominantemente estar presente em comparação com o outro. No entanto, deve ser apreciado que a presente invenção inclui ambos os isômeros.
Além disso, os compostos de PG de 15-ceto usados na invenção incluem o composto bicíclico e seus análogos ou derivados.
O composto bicíclico é representado pela fórmula (lll) γ
(lll) em que, A é -CH3, ou -CH2OH, -COCH2OH, -COOH ou um seu derivado funcional;
X/e X2 são hidrogênio, alquila inferior, ou halogênio;
Yé
em que R4 e R5’ são hidrogênio, hidróxi, halogênio, alquila inferior, alcóxi inferior ou hidróxi alquila (inferior), em que R4 e Rs não são hidróxi e alcóxi inferior ao mesmo tempo.
Ri é um resíduo de hidrocarboneto alifático médio ou inferior divalente saturado ou insaturado, que está substituído ou não substituído com halogênio, alquila, hidróxi, oxo, arila ou grupo heterocíclico, e pelo menos um de átomo de carbono no hidrocarboneto alifático está opcionalmente substituído por oxigênio, nitrogênio ou enxofre; e
R2’ é um resíduo de hidrocarboneto alifático médio ou inferior saturado ou insaturado, que está substituído ou não substituído com halogênio, oxo, hidróxi, alquila inferior, alcóxi inferior, alcanoilóxi inferior, ciclo alquila (inferior), ciclo alquilóxi (inferior), arila, arilóxi, grupo heterocíclico ou grupo óxi hetero-
• ·· ···
cíclico; alcóxi inferior; alcanoilóxi inferior; ciclo alquila (inferior); ciclo alquilóxi (inferior); arila; arilóxi; grupo heterocíclico; grupo óxi heterocíclico.
R3’ é hidrogênio, alquila inferior, ciclo alquila (inferior), arila ou grupo heterocíclico.
Além do mais, enquanto os compostos usados na invenção podem ser representados por uma fórmula ou nome com base no tipo ceto independentemente da presença ou da ausência dos isômeros, deve ser observado que tal estrutura ou nome não se destina a excluir o composto de tipo semi-acetal.
Na presente invenção, qualquer um dos isômeros tais como os isômeros tautoméricos individuais, a sua mistura, ou isômeros óticos, a sua mistura, uma mistura racêmica, e outros isômeros estéricos podem ser usados na mesma finalidade.
Alguns dos compostos usados na presente invenção podem ser preparados pelo método revelado na USP Nos. 5.073.569. 5.166.174. 5.221.763. 5.212.324. 5.739.161 e 6.242.465 (estas referências citadas são aqui incorporadas por referência)
O termo cloreto ou abridor de canal de CIC ou CIC-2 usado aqui inclui o composto que ativa, promove ou modula a corrente de Cl’, a secreção de Cl' ou o transporte de Cl por abertura de cloreto ou do canal de CIC ou CIC-2.
De acordo com a presente invenção, um indivíduo mamífero pode ser tratado pela presente invenção por administração do composto usado na presente invenção. O indivíduo pode ser qualquer indivíduo mamífero incluindo um ser humano. O composto pode ser aplicado sistematicamente ou topicamente. Usualmente, o composto pode ser administrado por administração oral, injeção intravenosa (incluindo infusão), injeção subcutânea, administração intra-retal, administração intravaginal, administração transdérmica, e semelhantes. A dose pode variar dependendo da cepa do animal, da idade, do peso do corpo, do sintoma a ser tratado, do efeito terapêutico desejado, da via de administração, do período de tratamento, e semelhantes. Um efeito satisfatório pode ser obtido por administração sistêmi17 ca de 1-4 vezes por dia ou administração contínua na quantidade de 0,0011000 pg/kg por dia, mais de preferência de 0,01-100 pg/kg, com mais preferência de 0,1-10 pg/kg.
Um regime de tratamento típico vincula a administração a um 5 paciente humano de uma composição farmacêutica contendo de cerca de 18 a cerca de 30 pg do ingrediente ativo de acordo com a invenção de uma a três vezes diariamente, com cerca de 24 pg duas vezes por dia sendo preferido. A composição para a administração orai pode ser administrada com ou sem alimento e/ou água.
O composto pode de preferência ser formulado em uma composição farmacêutica adequada para a administração de um modo convencional. A composição pode ser aquelas adequadas para a administração oral, injeção ou perfusão bem como pode ser um agente externo, supositório ou pessário.
A composição da presente invenção pode ulteriormente conter aditivos fisiologicamente aceitáveis. Os ditos aditivos podem incluir os ingredientes usados com os presentes compostos tais como excipiente, diluente, material de enchimento, ressolvente, lubrificante, auxiliar, aglutinante, desintegrador, agente de revestimento, agente de encapsulação, base de po20 mada, base de supositório, agente aerossolizante, emulsificador, agente de dispersão, agente de suspensão, espessante, agente de tonicidade, agente de tamponamento, agente suavizante, preservativo, antioxidante, agente de correção, sabor, colorante, um material funcional tais como ciclodextrina e polímero biodegradável, estabilizador. Os aditivos são bem conhecidos na técnica e podem ser selecionados daqueles descritos nos livros de referência geral de farmácia.
A quantidade do composto definido acima na composição da invenção pode variar dependendo da formulação da composição, e pode em geral ser de 0,00001-10,0% em peso, mais de preferência de 0,0001-1,0% em peso, com mais preferência de 0,001-0,1%.
Exemplos de composições sólidas para a administração oral inclui comprimidos, pastilhas, comprimidos sublinguais, cápsulas, pílulas, pós, •4« ♦ **
grânulos e semelhantes. A composição sólida pode ser preparada por misturação de um ou mais ingredientes ativos com pelo menos um diluente inativo. A composição pode ulteriormente conter aditivos outros que não os diluentes inativos, por exemplo, um lubrificante, um desintegrador e um estabili5 zador. Comprimidos e pílulas podem ser revestidos com uma película gastroentérica ou entérica, se necessário. Eles podem ser revestidos com duas ou mais camadas. Eles podem também ser adsorvidos em um material de liberação sustentado, ou microencapsulado. Adicionalmente, as composições podem ser encapsuladas por meio de um material facilmente degradá10 vel tal como gelatina. Eles podem ser ulteriormente dissolvidos em um solvente apropriado tal como ácido graxo ou seu mono-, di- ou triglicerídeo para se tornar uma cápsula mole. Comprimido sublingual pode ser usado no caso de necessidade de propriedade de ação rápida.
Exemplos de composições líquidas para a administração oral in15 cluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires, e semelhantes. A dita composição pode ulteriormente conter diluentes inativos convencionalmente usados, por exemplo, água purificada ou álcool etílico. A composição pode conter aditivos outros que não os diluentes inativos tais como auxiliar, por exemplo, agentes de umectação e agentes de suspensão, adoçantes, sabores, fragância e conservantes.
A composição da presente invenção pode estar na forma de composição de borrifamento, que contém um ou mais ingredientes ativos e pode ser preprada de acordo com um método conhecido.
Exemplos das composições injetáveis da presente invenção para administração parenteral incluem emulsões, suspensões e soluções aquosas ou não aquosas estéreis. Diluentes para a suspensão ou solução aquosa podem incluir, por exemplo, água destilada para injeção, solução salina fisiológica e solução de Ringer.
Diluentes não aquosos para solução e suspensão podem incluir, por exemplo, propileno glicol, polietileno glicol, óleos vegetais tal como óleo de oliva, álcoois tais como etanol e polissorbato. A composição pode ulteriormente compreender aditivos tais como conservantes, agentes de umecta-
ção, agentes de emulsificação, agentes de dispersão e semelhantes. Eles podem ser esterilizados por filtração através, por exemplo, de um filtro de retenção de bactérias, combinando com um esterilizador, ou por meio de esterilização por irradiação de radioisotopo ou gás. A composição injetável pode também ser provida como uma composição em pó esterilizada a ser dissolvida em um solvente esterilizado para injeção antes do uso.
O presente agente externo inclui todas as preparações externas usadas nos campos da dermatologia e otolaringologia, que inclui pomada, creme, loção e spray.
Uma outra forma da presente invenção é supositório ou pessário, que pode ser preparado por misturação dos ingredientes ativos em uma base convencional tal como manteiga de cacau que amolece a temperatura de corpo, e tensoativos não iônicos tendo temperaturas de amolecimento adequadas podem ser usados para aperfeiçoar capacidade de absorção.
O termo tratamento usado aqui inclui qualquer meio de controle tais como prevenção, cuidado, alívio da condição, atenuação da condição e interrupção da progressão.
O termo desconforto abdominal usado aqui inclui qualquer desconforto abdominal envolvido ou estando associado a qualquer tipo de condição e/ou doenças, ou causado por drogas, medicações ou procedimentos cirúrgicos.
No presente relatório e reivindicações, tratamento de desconforto abdominal ou tratamento de desconforto abdominal inclui aliviar ou eliminar o desconforto abdominal. Além disso, tratamento de distúrbio gastrointestinal funcional ou tratamento de distúrbio gastrointestinal funcional cobre aliviar ou eliminar desconforto abdominal que está associado a distúrbios gastrointestinais funcionais.
Um dos distúrbios típicos sendo acompanhados por desconforto abdominal, inclui distúrbios gastrointestinais funcionais. Exemplos dos distúrbios gastrointestinais funcionais incluem síndrome do intestino irritável e dispepsia funcional.
A composição farmacêutica da presente invenção pode ulterior-
mente conter outros ingredientes contanto que eles não constradigam a finalidade da presente invenção.
Os outros detalhes da presente invenção seguirão com referência a exemplos de teste, que, no entanto, não têm a finalidade de limitar a presente invenção.
Exemplo 1 (Métodos)
Pacientes com síndrome do intestino irritável (IBS) foram aleatoriamente alocados para os seguintes dois grupos de tratamento.
Grupo 1: Substância de teste (13,14,-diidro-15-cento-16,16-diflúor-PGEi) 48 pg total (24 pg/café da manhã + 24 pg/jantar)
Grupo 2: placebo correspondente (placebo/café da manhã + placebo/jantar).
Cada grupo passou um período (washout) de duas semanas
- sem tratamento então começou a administrar a substância de teste oral (cápsulas) ou placebo (cápsulas) diariamente por 4 semanas. A substância de teste ou placebo foi tomado duas vezes por dia (b.i.d) no café da manhã com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água e no jantar com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água. Aos pacientes foram pedidos que avaliassem o desconforto abdominal ao despertar pela manhã, usando20 se uma escala de 5 pontos (classificação: 0 = ausente, 1 = suave, 2 ~ moderado, 3 = severo, 4 = muito severo) a 4 semanas depois do início dos tratamentos.
(Resultados)
Como mostrado na tabela 1, substância de teste desta invenção significativamente melhorou o desconforto abdominal nos pacientes com IBS.
Tabela 1 ίΛ • /
Efeito da substância de teste sobre desconforto abdominal em pacientes com IBS
Semana | Classificação de desconforto abdominal, média ± desvio padrão (N) | |
Placebo | substância de teste | |
Linha de base | 2,31 ± 0,788 (26) | 2,25 ± 0,803 (32) |
Semana 4 | 2,19 ±0,895 (26) | 1,48 ±1,029 (31) |
substância de teste: 13,14-diidro-15-ceto-16,16,-diflúor-PGEi ** p<0,01 (teste de van Elteren estratificado pelo centro)
Exemplo 2 (Métodos)
Pacientes com constipação ocasional foram aleatoriamente alocados para os seguintes dois grupos de tratamento.
Grupo 1: substância de teste (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) 48 pg total ((24 pg/café da manhã + 24 pg/jantar)
Grupo 2: placebo correspondente (placebo/café da manhã + placebo/jantar).
Cada grupo passou um período de duas semanas sem tratamento e então começou a administrar a substância de teste oral (cápsu(as) ou placebo (cápsulas) diariamente por 4 semanas. Durante o período sem tratamento, o hábito do intestino do paciente foi documentado para confirmar a existência de constipação. Constipação é definida como, em média, menos do que três movimentos de intestino espontâneos por semana. Toda a medicação laxativa existente foi retirada no início do período sem tratamento e os pacientes foram instruídos a não mudar sua dieta ou estilo de vida durante o estudo.
A substância de teste ou placebo foi tomado oralmente por um período de tratamento total de 4 semanas; foi tomado duas vezes por dia (b.i.d) no café da manhã com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água e no jantar com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água.
Aos pacientes foram foram pedidos que avaliassem o desconforto abdominal ao despertar pela manhã, usando-se uma escala de 5 pon22
tos (classificação: 0 = ausente, 1 = suave, 2 = moderado, 3 = severo, 4 = muito severo) a 2 e 4 semanas depois do início dos tratamentos.
(Resultados)
Como mostrado na tabela 2, a substância de teste desta inven5 ção significativamente melhorou o desconforto abdominal em pacientes com constipação.
Tabela 2
Efeito da substância de teste no desconforto abdominal em pacientes com constipação
Semana | Classificação de desconforto abdominal, média ± desvio padrão (N) | |
Placebo | substância de teste | |
Semana 2 | 1,41 ±1,035(122) | 1,09 ±1,047* (116) |
Semana 3 | 1,64 + 1,114 (122) | 1,27 ±1,057 (117) |
Semana 4 | 1,52 ±1,038 (122) | 1,22 ±1,060* (117) |
substância de teste: 13,14-diidro-15-ceto-16,16,-diflúor-PGEi ** p<0,05 (teste de van Elteren estratificado pelo centro)
Exemplo 3 (Métodos)
Pacientes com síndrome de intestino irritável (IBS) foram aleato15 riamente alocados para os seguintes dois grupos de tratamento.
Grupo 1: substância de teste (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) 48 pg total ((24 pg/café da manhã + 24 μg/jantar)
Grupo 2: placebo correspondente (placebo/café da manhã + placebo/jantar).
Cada grupo passou um período de duas semanas sem trata20 mento e então começou a administrar a substância de teste oral (cápsulas) ou placebo (cápsulas) diariamente por 4 semanas. A substância de teste ou placebo foi tomado duas vezes por dia (b.i.d) no café da manhã com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água e no jantar com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água. Aos pacientes foram pedidos para que avaliassem ichamento abdominal ao despertar pela manhã, usando-se usando-se uma escala de 5 pontos (classificação: 0 = ausente, 1 = suave, 2
= moderado, 3 = severo, 4 = muito severo) a 2 e 4 semanas depois do início dos tratamentos.
(Resultados)
Como mostrado na tabela 3, a substância de teste desta invenção significativa mente melhorou o inchamento abdominal em pacientes com IBS.
Tabela 3
Efeito de substância de teste no inchamento abdominal em pacientes com IBS
Semana | Classificação de desconforto abdominal, média ± desvio padrão (N) | |
Placebo | Substância de teste | |
Linha de base | 2,46 ±0,858 (26) | 2,50 + 0,916(32) |
Semana 4 | 2,42 ± 0,945 (26) | 1,74 ±0,999* (31) |
substância de teste: 13,14-diidro-15-ceto-16,16,-diflúor-PGE1 ** p<0,01 (teste de van Elteren estratificado pelo centro)
Exemplo 4 (Métodos)
Pacientes com síndrome de intestino irritável (IBS) exibindo disquezia foram aleatoriamente alocados para os seguintes dois grupos de tratamento.
Grupo 1: substância de teste (13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúor-PGE1) 48 pg total ((24 pg/café da manhã + 24 pg/jantar)
Grupo 2: placebo correspondente (placebo/café da manhã + placebo/jantar).
Cada grupo possou um período de duas semanas sem tratamento e então começou a administrar a substância de teste oral (cápsulas) ou placebo (cápsulas) diariamente por 4 semanas. A substância de teste ou placebo foi tomado duas vezes por dia (b.i.d) no café da manhã com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água e no jantar com alimento e pelo menos 236 ml (8 onças) de água. Depois de 3 dias consecutivos de não ter movimento de intestino espontâneo, o investigador podería prescrever ao paciente 10 mg de supositório de bísacodila como uma medicação de auxí-
lio. Se isto não fosse eficaz, lavagem com Fleet® poderia ser usado. Durante o período de estudo, cada paciente documentou a atividade de intestino. Um movimento de intestino espontâneo foi definido como qualquer movimento de intestino exceto quanto àquele ocorrido no período de 24 horas depois da medicação de auxílio. Freqüência de movimentos de intestino espontâneos na linha de base, semanas 1,2, 3 e 4 foram analisadas. (Resultados)
Como mostrado na tabela 4, substância de teste desta invenção significativamente melhorou a freqüência de movimento de intestino espon10 tâneo em pacientes com IBS que exibem disquezia.
Tabela 4
Efeito de sustância de teste sobre taxas de freqüência de movimento de intestino espontâneo em pacientes com IBS que exibem disquezia
Taxas de freqüência de movimento intestinal espontâneo, média ± desvio padrão (N) | ||
Semana | Placebo | Substância de teste |
Linha de base | 1,85 ±2,310 (26) | 1,43 ±0,773 (32) |
Semana 1 | 3,58 ±2,887 (26) | 6,50 ±4,108** (32) |
Semana 2 | 2,84 ±2,481 (26) | 5,58 ± 4,003** (32) |
Semana 3 | 2,30 ±2,217 (26) | 5,93 ± 4,775** (32) |
Semana 4 | 2,21 ± 2,399 (26) | 5,17 ±4,333* (32) |
substância de teste: 13,14-diidro-15-ceto-16,16,-diflúor-PGEi 15 * p<0,05, ** p<0,01 (teste de van Elteren estratificado pelo centro)
Claims (3)
- REIVINDICAÇÕES1. Uso do composto 13,14-diidro-15-ceto-16,16-diflúorprostaglandina E1, caracterizado pelo fato de ser para a fabricação de uma composição farmacêutica para o tratamento de síndrome do intestino irritável em um indivíduo mamífero.
- 2. Uso de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração deve ser feita ao indivíduo sistematicamente de 1-4 vezes por dia ou administração contínua na quantidade de 0,01 - 100 mg/kg por dia.
- 3. Uso de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que a administração é na quantidade de 0,1 - 10 mg/kg por dia.Petição 870170025041, de 17/04/2017, pág. 13/39
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