KR20050086950A - 복부 불쾌감 치료용 프로스타글랜딘의 유도체 - Google Patents

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Abstract

복부 불쾌감 치료용 위한 클로리드 채널 개방제, 특히 프로스타글랜딘 화합물의 신규한 용도를 개시한다. 추가적으로, 기능적 위장 장애 치료용 클로리드 채널 개방제, 특히 프로스타글랜딘 화합물의 신규한 용도를 개시한다.

Description

복부 불쾌감 치료용 프로스타글랜딘의 유도체 {DERIVATIVES OF PROSTAGLANDINS FOR TREATING ABDOMINAL DISCOMFORT}
본 발명은 클로리드 채널 개방제, 특히, 프로스타글랜딘 (prostaglandin) 으로 복부 불쾌감의 치료 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 클로리드 채널 개방제, 특히, 프로스타글랜딘 화합물로 기능적 위장 장애를 치료하기 위한 방법 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
불분명한 복부 호소증상 또는 불쾌감은 우리의 일생활에 가장 흔히 경험되며, 가슴쓰림, 메스꺼움, 구토, 식욕부진, 상복부 통증, 복부 팽만감, 만성 복부 통증, 복부 불쾌감, 비정상적 장운동, 예컨대 변비 및 설사 등을 포함한다. 여러 장애가 복부 불쾌감을 초래할 수 있다. 복부 불쾌감은 약품, 약물 치료 또는 수술 과정의 부작용으로 일어날 수 있다고 알려져 있다. 그러나, 안전하고 효과적으로 복부 불쾌감을 치료하기 위해 사용될 수 있는 약품은 알려져 있지 않다.
기능적 위장 장애를 갖는 환자들이 흔히 복부 불쾌감을 호소한다. 기능적 위장 장애는 임의의 기질적, 즉, 구조적 또는 생화학적, 이상으로 해명되지 않는 만성 또는 재발성 위장 증상을 특징으로 한다.
일반적으로, 기능적 장애는 장기 구조가 비정상적으로 변형된 형태학적 또는 기질적인 장애로부터 구별되어야 한다. 기질적 장애는 장기의 기능적 이상을 수반할 수 있지만, 만일 근원적인 기질적 이상이 있다면 진단하는 것이 확실히 가능하다.
스트레스는 여러 장기에 여러 면으로 영향을 미칠수 있으며, 이러한 장기의 전형적인 예는 위장관이다. 스트레스-뇌-위장 장기는 뇌-창자 축 (axis)이라 칭하며, 현재는 종래기술의 큰 관심을 받는다. 임상 의학의 분야에서, 뇌-창자 축이 병리학의 중심적인 역할을 하는 기능적 장애의 군은 기능적 위장 장애라 불린다.
기능적 위장 장애의 예는 과민성 대장증후군 (IBS) 및 기능적 소화불량 (FD)이다. 이러한 용어는 개별적인 장애의 특징만을 확정하기 위해 사용되지 않으며, 가장 흔히 상 및 하위장관에 나타나는 여러가지 중복되는 증상을 위해 사용된다.
IBS 는 기질적 이상이 없는 기능적 위장 장애의 원형 장애이다. IBS 는 환자는 비정상적 장운동, 복부 통증, 복부 팽만감, 복부 불쾌감과 같은 지속적인 하위장 증상 뿐만 아니라 상복부 통증, 갈비아래부위 통증, 메스꺼움, 식욕부진, 창자가스소리, 구토, 트림 또는 가슴쓰림과 같은 상위장 증상을 호소한다.
FD 환자는 궤양과 같은 근원적인 기질적 장애는 없으나 복부 통증, 메스꺼움, 식욕부진 및 느린 소화와 같은 지속되는 상위장관 증상을 호소한다. "소화불량"이란 용어는 주로 상복부 부위에서 일어나는 만성 또는 반복적인 통증 또는 불쾌감을 의미한다. 60% 이하의 소화불량 환자는 근원적인 기질적 장애가 없고 FD로 진단된다.
상기에 설명된 바와 같이, 기능적 위장 장애는 위장 장애 증상이 긴 기간 동안 지속되거나, 명백한 기질적 이상 없이 재발 및 일시적 완화의 기간을 반복하는 장애의 군이다. 이러한 장애를 치료하기 위한 체계적인 방법이 확립되어 있지 않다.
프로스타글랜딘 (이후, PG(s) 로 칭함) 은 인간 또는 다른 포유류의 조직 또는 장기에 포함된 유기 카르복시산의 족 (class)의 군이며, 광범위한 생리학적 할성을 나타낸다. 자연에서 발견된 PGs (1차 PGs)는 일반적으로 하기 화학식 (A) 로 표시된 것과 같이 프로스타노산 (prostanoic acid) 골격을 갖는다.
한편으로는, 1차 PGs 의 임의의 합성 유사체가 변형된 골격을 갖는다. 상기 1차 PGs 는 5-원 고리 부분의 구조에 따라 PGAs, PGBs, PGCs, PGDs, PGEs, PGFs, PGGs, PGHs, PGIs 및 PGJs 로 분류되고, 탄소 사슬 부분에서 불포화 결합의 수 및 위치에 의해 하기의 세개의 타입으로 추가적으로 분류된다:
하첨자 1: 13, 14-불포화-15-OH
하첨자 2: 5, 6- 및 13,14-이중불포화-15-OH
하첨자 3: 5,6-,13,14-, 및 17,18-삼중불포화-15-OH.
추가적으로, PGFs 는 9-위치의 히드록실기의 배열에 따라α-타입 (히드록실기는 α-배열에 있음) 및 β-타입 (히드록실기는 β-배열에 있음)으로 분류된다.
PGE1 및 PGE2 및 PGE3 은 혈관확장, 저혈압, 위분비 감소, 장운동 향상, 자궁 수축, 이뇨, 기관지확장 및 황 궤양 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. PGF1α, PGF2α 및 PGF3α는 고혈압, 혈관축소, 장운동 향상, 자궁 수축, 황체 위축 및 기관지수축 활동을 갖는 것으로 알려져 있다.
본 발명자는 이미 프로스타글랜딘 화합물이 클로리드 채널 개방제, 특히 ClC 채널, 더욱 특히 ClC-2 채널을 개방하는 것을 발견했다 (PCT/JP02/08705, 이 참조문은 여기에 참조로서 포함된다).
그러나, 클로리드 채널 개방제 및/또는 프로스타글랜딘 화합물이 어떻게 복부 불쾌감 또는 기능적 위장 장애에 작용하는지 알려져 있지 않다.
발명의 개요
본 발명자는 집중적인 연구를 수행하여, 클로리드 채널 개방제, 특히 프로스타글랜딘 화합물이 복부 불쾌감, 특히, IBS 및 FD 와 같은 기능적 위장 장애에 중요한 영향을 미치는 것을 발견하였고, 이는 본 발명의 완료을 초래하였다.
즉, 본 발명은 클로리드 채널 개방제, 특히 ClC 채널 개방제, 더욱 특히 프로스타글랜딘과 같은 ClC-2 채널 개방제의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상의 복부 불쾌감의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 포유류 대상의 복부 불쾌감 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이고, 이는 클로리드 채널 개방제, 특히 ClC 채널 개방제, 더욱 특히 프로스타글랜딘 화합물과 같은 ClC-2 채널 개방제의 유효량을 포함한다.
추가적으로, 본 발명은 포유류 대상의 복부 불쾌감 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 클로리드 채널 개방제, 특히 ClC 채널 개방제, 더욱 특히 프로스타글랜딘 화합물과 같은 ClC-2 채널 개방제의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 구현은 클로리드 채널 개방제, 특히 ClC 채널 개방제, 더욱 특히 프로스타글랜딘 화합물과 같은 ClC-2 채널 개방제의 유효량을 대상에 투여하는 것을 포함하는, 포유류 대상에서 기능적 위장 장애의를 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 추가적으로 클로리드 채널 개방제, 특히 ClC 채널 개방제, 더욱 특히 프로스타글랜딘 화합물과 같은 ClC-2 채널 개방제의 유효량을 포함하는, 포유류 대상의 기능적 위장 장애 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
추가적으로, 본 발명은 포유류 대상의 기능적 위장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 클로리드 채널 개방제, 특히 ClC 채널 개방제, 더욱 특히 프로스타글랜딘 화합물과 같은 ClC-2 채널 개방제의 용도에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명에 사용된 클로리드 채널 개방제는 특별히 제한되지 않으며, 클로리드 채널 개방 활성을 갖는 임의의 화합물일 수 있다. 상기 클로리드 채널 개방 활동은 세포 내부로부터 외부, 또는 반대 방향으로의, 세포막의 클로리드 채널을 통한 클로리드-이온 흐름의 증가의 측정에 의해 확인할 수 있다. 예를 들어, 클로리드 채널 개방 활동을 갖는 화합물에 대한 검색을 패치 클램프 (patch clamp)와 같은 공지된 방법을 사용하여 수행하는 것이 가능하다. 바람직한 클로리드 채널 개방제는 ClC 채널 개방제, 특히 ClC-2 채널 개방제이다.
ClC-2 채널의 개방 활성을 갖는 화합물의 예는 시클로옥시게나아제 억제제, 비스테로이드소염제 (즉, 이부프로펜 (ibuprofen), 엡셀렌 (ebselen)), 단백질 키나아제 (protein kinase) A, 올레산, 엘라이드산 (elaidic acid), 아라키돈산, 세포성장인자 (예컨대, TGFα (전환성장인자-α) 및 KGF (각질형성세포성장인자)), 벤지미다졸 유도체 및 프로스타글랜딘 화합물이 있다. 본 발명의 바람직한 화합물은 프로스타글랜딘 화합물이다.
여기서 사용된 프로스타글랜딘 화합물의 명명법은 상기 화학식 (A) 에 표시된 프로스탄산의 번호부여체계 (numbering system) 에 기초한다.
화학식 (A) 는 C-20 탄소 원자의 기초 골격을 나타내지만, 본 발명은 같은 수의 탄소 원자를 갖는 것에 제한되지 않는다. 화학식 (A) 에서, 상기 PG 화합물의 기초 골격을 구성하는 탄소 원자의 번호부여는 카르복시산 (1로 번호함)에서 시작하며, α-사슬은 5-원 고리 쪽으로 2 내지 7로 번호하였고, 고리의 것은 8 내지 12, ω-사슬의 것은 13 내지 20으로 번호하였다. α-사슬 내의 탄소 원자의 수가 감소될 경우, 상기 번호는 위치 2 로부터 시작하는 순서로 삭제되고; α-사슬 내의 탄소 원자의 수가 증가될 경우, 화합물은 카르복시기 (C-1)의 대신 위치 2에 각각의 치환체를 갖는 치환 화합물로 명명된다. 유사하게, ω-사슬 내의 탄소 원자의 수가 감소될 경우, 상기 번호는 위치 20 으로부터 시작하는 순서로 삭제되고; ω-사슬 내의 탄소 원자의 수가 증가될 경우, 위치 20 후의 탄소 원자는 치환체로 명명된다. 상기 화합물의 입체화학은 달리 명기되지 않는한, 상기 화학식 (A) 의 것과 동일하다.
일반적으로, 각 용어 PGD, PGE 및 PGF 는 위치 9 및/또는 11에 히드록시기를 갖는 PG 화합물을 나타내지만, 본 명세서에서는 이러한 용어는 또한 위치 9 및/또는 11에 히드록시기 이외의 치환체를 갖는 것을 포함한다. 이러한 화합물은 9-데히드록시- 9-치환-PG 화합물 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물로 칭한다. 히드록시기 대신 수소를 갖는 PG 화합물은 간단하게 9- 또는 11-데히드록시-11-치환-PG 화합물이라 칭한다.
상기에 명확히 제시된 바와 같이, PG 화합물의 명명법은 프로스탄산 골격에 기초한다. 그러나, 상기 화합물이 프로스타글랜딘과 유사한 부분적 구조를 갖는 경우, 약어 "PG" 가 사용될 수 있다. 따라서, α-사슬이 2개의 탄소 원자에 의해 연장된 PG 화합물, 즉, α-사슬 내에 9개의 탄소 원자를 갖는 것을 2-데카르복시-2-(2-카르복시에틸)-PG 화합물이라 칭한다. 유사하게, α-사슬 내에 11개의 탄소 원자를 갖는 PG 화합물은 2-데카르복시-2-(4-카르복시부틸)-PG 화합물이라 칭한다. 추가적으로, ω-사슬이 2개의 탄소 원자에 의해 연장된 PG 화합물, 즉, ω-사슬 내에 10개의 탄소 원자를 갖는 것을 20-에틸-PG 화합물이라 칭한다. 이러한 화합물은, 그러나, IUPAC 명명법에 따라서도 명명할 수 있다.
유사체 (치환된 유도체 포함) 또는 유도체의 예는 α-사슬의 말단의 카르복시기가 에스테르화된 PG 화합물; α-사슬이 연장된 화합물; 그의 생리학적으로 허용되는 염; 2-3 위치에 이중 결합 또는 5-6 위치에 삼중 결합을 갖는 화합물, 위치 3, 5, 6, 16, 17, 18, 19 및/또는 20 에 치환체를 갖는 화합물; 및 저급 알킬 또는 히드록시기 대신 위치 9 및/또는 11에 저급 알킬 또는 히드록시 (저급) 알킬기를 갖는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따라, 위치 3, 17, 18 및/또는 19 의 바람직한 치환체는 1 내지 4의 탄소 원자를 갖는 알킬, 특히 메틸 및 에틸을 포함한다. 위치 16 의 바람직한 치환체는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시를 포함한다. 위치 17 의 바람직한 치환체는 메틸 및 에틸과 같은 저급 알킬, 히드록시, 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자, 및 트리플루오로메틸페녹시와 같은 아릴옥시를 포함한다. 위치 20 의 바람직한 치환체는 C1-4 알킬과 같은 포화 또는 불포화 저급 알킬; C1-4 알콕시와 같은 저급 알콕시; 및 C1-4 알콕시-C1-4 알킬과 같은 저급 알콕시 알킬을 포함한다. 위치 5의 바람직한 치환체는 염소 및 불소와 같은 할로겐 원자를 포함한다. 위치 6의 바람직한 치환체는 카르복실기를 형성하는 옥소기를 포함한다. 위치 9 및/또는 11에서 히드록시, 저급 알킬 또는 히드록시(저급)알킬 치환체를 갖는 PG 의 입체화학은 α, β 또는 그의 혼합물일 수 있다.
추가적으로, 상기 유사체 또는 유도체는 사슬이 1차 PGs 보다 더 짧은 ω-사슬의 말단의 알콕시, 시클로알킬, 시클로알킬옥시, 페녹시 또는 페닐기를 갖는 화합물일 수 있다.
본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 화학식 (1) 로 나타낼 수 있다.
[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이며, 여기서 하나 이상의 L 및 M 은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합를 가질 수 있으며;
A 는 -CH3 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 기능성 유도체이며;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-, CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이며;
Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
R1 은 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로고리기로 치환되거나 또는 비치환되는, 포화 또는 불포화, 2가 저급 또는 중급의 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
Ra 는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시; 헤테로고리기 또는 헤테로고리-옥시기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로고리기; 헤테로고리-옥시기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
본 발명에서 사용된 바람직한 화합물은 화학식 (2) 로 나타낼 수 있다.
[식 중, L, M 및 N 은 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이며, 하나 이상의 L 및 M 은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;
A 는 -CH3 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 기능성 유도체이며;
B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-, CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이며;
Z 는
(식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
X1 및 X2 는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이며;
R1 은 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로고리기로 치환 또는 비치환되는, 포화 또는 불포화, 2가 저급 또는 중급의 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
R2 는 단일 결합 또는 저급 알킬렌이며;
R3 는 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로고리기; 헤테로고리-옥시기이다].
상기 화학식에서, R1 및 Ra 에 대한 정의의 용어 "불포화"는 주사슬 및/또는 곁사슬의 탄소 원자 사이에 분리적, 개별적 또는 연속적으로 존재하는 하나 이상의 이중 결합 및/또는 삼중 결합을 포함하는 것을 의미한다. 일반적인 명명법에 따라, 두 연속적인 위치 사이의 불포화 결합은 두 위치의 적은 수를 표시하여 나타내고, 두 먼 위치 사이의 불포화 결합은 양쪽 모두의 위치를 표시하여 나타낸다.
상기의 표현 "저급 또는 중급 지방족 탄화수소" 는 1 내지 14 탄소 원자 (곁사슬에 대해, 1 내지 3 탄소 원자가 바람직함) 및 바람직하게 1 내지 10, 특히 1 내지 8 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 사슬 탄화수소기를 나타낸다.
상기의 표현 "할로겐 원자"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
명세서의 전반의 표현 "저급"은 달리 명기되지 않는한, 1 내지 6 탄소 원자를 갖는 기를 포함하는 것을 의미한다.
상기의 표현 "저급 알킬"은 1 내지 6 탄소 원자 포함하는 선형 또는 분지형 사슬 포화 탄화수소기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 나타낸다.
상기의 표현 "저급 알킬렌"은 1 내지 6 탄소 원자 및, 예를들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 이소프로필렌, 부틸렌, 이소부틸렌, t-부틸렌, 펜틸렌 및 헥실렌을 포함하는, 선형 또는 분지형 사슬 2가 포화 탄화수소기를 나타낸다.
상기의 표현 "저급 알콕시"는 저급 알킬이 상기와 같이 정의된 저급 알킬 -O- 의 기를 나타낸다.
상기의 표현 "히드록시(저급)알킬"은 히드록시메틸, 1-히드록시에틸, 2-히드록시에틸 및 1-메틸-1-히드록시에틸과 같은 하나 이상의 히드록시기로 치환된, 상기와 같이 정의된 저급 알킬을 나타낸다.
상기의 표현 "저급 알카노일옥시"는 화학식 RCO-O- 로 표현되는 기를 나타내며, 여기서 RCO- 는 예컨대 아세틸과 같은, 상기에 정의된 저급 알킬기의 산화로 형성된 아실기이다.
상기의 표현 "시클로(저급)알킬"은 상기에 정의된 바와 같이 저급 알킬기의 고리화로 형성된 고리기를 나타내지만, 3개 이상의 탄소 원자를 함유하며, 예를들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
상기의 표현 "시클로(저급)알킬옥시"는 시클로(저급)알킬이 상기에 정의된 바와 같은, 시클로(저급)알킬-O- 의 기를 나타낸다.
상기의 표현 "아릴"은 비치환 또는 치환된 방향족 탄화수소 고리 (바람직하게 모노고리기), 예를 들어, 페닐, 톨릴, 자일릴을 포함할 수 있다. 치환체의 예는 할로겐 원자 및 저급 알킬이 상기에 정의된 바와 같은, 할로겐 원자 및 할로(저급)알킬이다.
상기의 표현 "아릴옥시"는 Ar 이 상기에 정의된 바와 같이 아릴인, 화학식 ArO- 로 표현되는 기를 나타낸다.
상기의 표현 "헤테로고리기"는 모노- 내지 트리고리, 바람직하게 임의로 치환된 탄소 원자 및 1 내지 4, 바람직하게 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택된 1 또는 2 타입의 헤테로원자의 1 내지 3의 모노고리 헤테로고리기를 갖는, 5 내지 14-원, 바람직하게는 5 내지 10-원 고리를 포함할 수 있다. 헤테로고리기의 예는 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸일, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 파라졸릴, 푸라자닐, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미딜, 피라지닐, 2-피로리닐, 피롤리디닐, 2-이미다졸리닐, 이마다졸리디닐, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피네리디노, 피페라지닐, 모르폴리노, 인돌릴, 벤조티에닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 푸리닐, 퀴나졸리닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸리닐, 벤조티아졸릴, 페노티아지닐을 포함한다. 이러한 경우의 치환체의 예는 할로겐 원자 및 저급 알킬기가 상기에 기술된, 할로겐 및 할로겐 치환된 저급 알킬기를 포함한다.
상기의 표현 "헤테로고리-옥시기"는 Hc 가 상기에 기술된 바와 같이 헤테로고리기인, 화학식 HcO- 로 나타낸 기를 의미한다.
상기의 표현 A 의 "기능성 유도체"는 염 (바람직하게 약제학적으로 허용되는 염), 에테르, 에스테르 및 아미드를 포함한다.
적합한 "약제학적으로 허용되는 염"은 통상적으로 사용되는 무독성 염, 예를 들어, 알칼리 금속염 (예컨대, 소듐 염 및 포타슘 염)과 같은 무기염과의 염, 알칼린 토금속 염 (예컨대, 칼슘 염 및 마그네슘 염), 암모늄 염; 또는 유기 염기와의 염, 예를 들어, 아민 염 (예컨대, 메틸아민 염, 디메틸아민 염, 시클로헥실아민 염, 벤질아민 염, 피페리딘 염, 에틸렌디아민 염, 에탄올아민 염, 디에탄올아민 염, 트리에탄올아민 염, 트리스(히드록시메틸아미노)에탄 염, 모노메틸-모노에탄올아민 염, 프로카인 염 및 카페인 염), 염기성 아미노산 (예컨대, 아르지닌 염 및 라이신 염), 테트라알킬 암모늄 염 등을 포함한다. 이러한 염은 예를 들어, 상응하는 산 및 염으로부터, 또는 염기 교환에 의한, 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
에테르의 예는 알킬 에테르, 예를 들어 저급 알킬 에테르, 예컨대 메틸 에테르, 에틸 에테르, 프로필 에테르, 이소프로필 에테르, 부틸 에테르, 이소부틸 에테르, t-부틸 에테르, 펜틸 에테르 및 1-시클로프로필 에틸 에테르; 및 중급 또는 고급 알킬 에테르, 예컨대 옥틸 에테르, 디에틸헥실 에테르, 로릴 에테르 및 세틸 에테르; 불포화 에테르, 예컨대 올레일 에테르 및 리놀레닐 에테르; 저급 알케닐 에테르, 예컨대 비닐 에테르, 알릴 에테르; 저급 알키닐 에테르, 예컨대 에티닐 에테르 및 프로피닐 에테르; 히드록시(저급)알킬 에테르, 예컨대 히드록시에틸 에테르 및 히드록시이소프로필 에테르; 저급 알콕시(저급)알킬 에테르, 예컨대 메톡시메틸 에테르 및 1-메톡시에틸 에테르; 임의로 치환된 아릴 에테르, 에컨대 페닐 에테르, 토실 에테르, t-부틸페닐 에테르, 살리실 에테르, 3,4-디-메톡시페닐 에테르 및 벤즈아미도페닐 에테르; 및 아릴(저급)알킬 에테르, 예컨대 벤질 에테르, 트리틸 에테르 및 벤즈히드릴 에테르를 포함한다.
에스테르의 예는 지방족 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 예컨대 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 프로필 에스테르, 이소프로필 에스테르, 부틸 에스테르, 이소부틸 에스테르, t-부틸 에스테르, 펜틸 에스테르 및 1-시클로프로필에틸 에스테르; 저급 알케닐 에스테르, 예컨대 비닐 에스테르 및 알릴 에스테르; 저급 알키닐 에스테르, 예컨대 에티닐 에스테르 및 프로피닐 에스테르; 히드록시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 히드록시에틸 에스테르; 저급 알콕시(저급)알킬 에스테르, 예컨대 메톡시메틸 에스테르 및 1-메톡시에틸 에스테르; 및 임의로 치환된 아릴 에스테르, 예컨대 페닐 에스테르, 톨릴 에스테르, t-부틸페닐 에스테르, 살리실 에스테르, 3,4-디-메톡시페닐 에스테르 및 벤즈아미도페닐 에스테르; 및 아릴(저급)알킬 에스테르, 예컨대 벤질 에스테르, 트리틸 에스테르 및 벤즈히드릴 에스테르를 포함한다.
A 의 아미드는 화학식 -CONR'R" (여기서 각 R' 및 R"은 수소, 저급 알킬, 아릴, 알킬- 또는 아릴-설포닐, 저급 알케닐 및 저급 알키닐, 및 저급 알키닐이다), 로 표현된 기를 의미하며, 예를 들어, 저급 알킬 아미드, 예컨대 메틸아미드, 에틸아미드, 디메틸아미드 및 디에틸아미드; 아릴아미드, 예컨대 아닐리드 및 톨루이딘; 및 알킬- 또는 아릴-설포닐아미드, 예컨대 메틸설포닐아미드, 에틸설포닐-아미드 및 톨릴설포닐아미드를 포함한다.
L 및 M 의 바람직한 예는 히드록시 및 옥소를 포함하고, 특히 M 은 히드록시이며, L 은 PGE 타입이라 불리는 5-원 고리 구조를 갖는 옥소이다.
A 의 바람직한 예는 -COOH, 그의 약제학적으로 혀용되는 염, 에스테르 또는 그의 아미드이다.
X1 및 X2 의 바람직한 예는 16,16-디플루오로 타입이라 불리는, 불소이다.
바람직한 R1 은 1 내지 10 의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10 탄소 원자를 포함하는 탄화수소 잔기이다. 추가적으로, 지방족 탄화수소의 하나 이상의 탄소 원자가 임의로 산소, 질소 또는 황으로 치환된다.
R1 의 예는, 예를 들어, 하기의 기를 포함한다:
바람직한 Ra 는 1 내지 10 탄소 원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 8 탄소 원자를 포함하는 탄화수소이다. Ra 는 하나의 탄소 원자를 갖는, 하나 또는 두개의 곁사슬을 가질 수 있다.
상기 화학식 (1) 및 (2) 의 고리 및 α- 및/또는 ω-사슬의 배열은 1차 PGs의 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 그러나, 본 발명은 1차 타입 배열을 갖는 화합물과 비-1차 (non-primary) 타입 배열을 갖는 화합물의 혼합물을 포함한다.
본 발명에서, 13 과 14 사이의 디히드로인 PG 화합물, 및 위치 15 의 케토 (=0) 는 위치 11 의 히드록시 및 위치 15 의 케토 사이의 헤미아세탈의 형성에 의해 케토-헤미아세탈 평형에 있을 수 있다.
예를 들어, X1 및 X2 의 양쪽 모두가 할로겐 원자, 특히 불소 원자일 경우, 토토머성 이성질체, 두고리 화합물을 포함하는 것이 밝혀졌다.
만일 상기와 같은 토토머성 이성질체가 존재하면, 두 토토머성 이성질체 모두의 비율이 분자의 나머지의 구조 또는 존재하는 치환체의 종류에 따라 변화한다. 간혹 한 이성질체가 다른 것에 비해 두드러지게 존재할 수 있다. 그러나, 본 발명은 두 이성질체 모두를 포함하는 것이 인식되어야 한다.
추가적으로, 본 발명에 사용된 15-케토-PG 화합물은 두고리 화합물 및 유사체 또는 그의 유도체를 포함한다.
상기 두고리 화합물은 화학식 (3) 으로 표현된다.
[식 중, A 는 -CH3, 또는 -CH20H, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 기능성 유도체이며;
X1' 및 X2' 는 수소, 저급 알킬, 또는 할로겐이며;
Y 는
(식 중, R4' 및 R5' 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 여기서 R4' 및 R5' 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
R1 은 할로겐, 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로고리기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기미며, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
R2' 는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시, 헤테로고리기 또는 헤테로고리-옥시기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬 ; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로고리기; 헤테로고리-옥시기로 치환 또는 비치환된, 포화 또는 불포화 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며;
R3' 는 수소, 저급 알킬, 시클로(저급)알킬, 아릴 또는 헤테로고리기이다].
추가적으로, 본 발명에 사용된 화합물이 이성질체의 존재 또는 부재와 상관없이 케토-타입에 기초된 화학식 또는 이름으로 표현될 수 있는 한편, 이러한 구조 또는 이름이 헤미아세탈 타입 화합물을 제외하려는 의도가 아니라는 것을 유념해야 한다.
본 발명에서, 임의의 이성질체, 예컨대 개별적인 토토머성 이성질체, 그의 화합물, 또는 광학 이성질체, 그의 화합물, 라세미 화합물, 및 다른 입체 이성질체가 동일한 목적에 사용될 수 있다.
본 발명에 사용된 임의의 화합물은 USP 5,073,569 호, 5,166,174 호, 5,221, 763호, 5,212,324 호, 5,739,161 호 및 6,242,485 호에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다 (이러한 인용된 참조문은 여기에 참조로서 포함된다).
여기서 사용된 표현 "클로리드 또는 ClC 또는 ClC-2 채널 개방제"는 클로리드 또는 ClC 또는 ClC-2 채널을 개방하여, Cl- 전류, Cl- 분비 또는 Cl- 이동을 활성화, 촉진 또는 조절하는 화합물을 포함한다.
본 발명에 따라 포유류 대상은 본 발명에 사용되는 화합물을 투여하여 즉시의 발명으로 치료될 수 있다. 상기 대상은 인간을 포함한 임의의 포유류 대상일 수 있다. 상기 화합물은 전신적 또는 국소적으로 적용될 수 있다. 흔리, 상기 화합물은 경구투여, 정맥내주사 (주입 포함), 피하주사, 직장내투여, 질내투여, 경피투여 등에 의해 투여될 수 있다. 투여량은 동물의 종류, 나이, 체중, 치료될 증상, 목적하는 치료 효과, 투여 경로, 치료 기간 등에 따라 변화할 수 있다. 만족스러운 효과는 일일 당 1 내지 4 회 전신 투여 또는 일일당 0.001 내지 1000 ㎍/kg 의 양으로 연속 투여, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎍/kg, 가장 바람직하게는 0.1 내지 10 ㎍/kg 의 양에 의해 수득 될 수 있다.
전형적인 치료 요법은 본 발명에 따라, 인간 환자에 약 18 내지 30 ㎍의 활성 성분을 포함하는 약제학적 조성물을 일일 1 내지 3 회, 바람직하게는 약 24 ㎍ 을 일일 2회 투여하는 것을 포함한다. 경구 투여를 위한 조성물은 음식물 및/또는 물과 함께 또는 없이 투여될 수 있다.
상기 화합물은 바람직하게 통상적인 방식의 투여에 적합한 약제학적 조성물로 제조될 수 있다. 조성물은 경구투여, 주사 또는 관류에 적합한 것 일 수 있으며, 또한 외부 제제, 좌약 또는 질좌제일 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 생리적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 본 화합물과 사용된 성분, 예컨대 부형제, 희석제, 충전제, 용해제, 윤활제, 애주번트 (adjuvant), 결합제, 분해제 (disintegrator), 피복제, 캡슐화제 (capsulating agent), 연고기재, 좌약기재, 분사제 (aerozoling agent), 유화제, 분산제, 현탁제, 침전제, 긴장제 (tonicity agent), 완충제, 완화제 (soothing agent), 방부제, 항산화제, 교정약, 향미료, 착색제, 시클로덱스트린 및 생물 분해성 중합체, 안정제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제를 종래기술에 널리 공지되어 있고, 약학의 일반 참고 서적에 기술되어 있는 것으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 조성물의 상기 정의된 화합물의 양은 조성물의 제형에 따라 변화할 수 있고, 일반적으로 0.00001 내지 10.0 중량%, 더욱 바람직하게는 0.0001 내지 1.0 중량 %, 가장 바람직하게는 0.001 내지 0.1 % 일 수 있다.
고체 경구 투여를 위한 고체 조성물의 예는 정제, 알약, 설하정, 캡슐약, 환약, 가루, 과립 등을 포함한다. 상기 고체 성분은 하나 이상의 활성 성분과 하나 이상의 비활성 성분을 혼합하여 제조될 수 있다. 상기 조성물은 추가적으로 비활성 성분 외의 첨가제, 예를 들어, 윤활제, 분해제 및 안정제를 포함할 수 있다. 정제 및 환약은 필요하면, 창자용 또는 위소장용 필름으로 피복될 수 있다. 상기는 두 겹 이상으로 피복될 수 있다. 상기는 또한 서방성 (sustained release) 물질로 흡수되거나 마이크로캡슐화될 수 있다. 추가적으로, 상기 조성물은 젤라틴과 같은 용이하게 분해되는 물질에 의해 캡슐화될 수 있다. 상기는 연한 캡슐이기 위해, 추가적으로 지방산 또는 그의 모노, 디 또는 트리글리세라이드와 같은 적절한 용매에 용해될 수 있다. 설하정은 빠른 작용의 특성의 필요에 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 조성물의 예는 유탁액, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등을 포함한다. 상기 조성물은 추가적으로, 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 예컨대 정제수 또는 에틸 알콜을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 애주번트와 같은, 비활성 성분 이외의 첨가제, 예컨대 습윤제 및 현탁제, 감미료, 향미료, 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
본 발명의 성분은 하나 이상의 활성 성분을 포함하며 공지된 방법으로 제조될 수 있는 분무 조성물의 형태일 수 있다.
비경구투여를 위한 본 발명의 주사 조성물의 예는 무균 수용액 또는 비수용액, 현탁액 및 유탁액을 포함한다. 상기 수용액 또는 현탁액용 희석제는 예를 들어, 주입용 증류수, 생리 식염수 및 링거액을 포함할 수 있다.
용액 및 현탁액을 위한 비수용 희석제는 예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유, 에탄올 및 폴리소르베이트와 같은 알콜을 포함할 수 있다. 조성물은 추가적으로 방부제, 습윤재, 유탁제, 분산제 등과 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 상기는 여과, 예를 들어, 세균 유지 여과, 멸균기와 혼합하여, 또는 기체 또는 방사선 멸균에 의해 멸균될 수 있다. 주사 조성물은 사용전 주사를 위한, 멸균된 용매에 용해될 멸균된 분말 조성물로 제공될 수 있다.
본 외부 제제는 피부과 및 이비인후과의 분야에서 사용되는 모든 외부 조제를 포함하며, 이는 연고, 크림, 로션 및 스프레이를 포함한다.
본 발명의 다른 형태는 좌약 또는 질좌제이며, 이는 통상적인 주약, 예컨대 체온에서 부드러워 지는 카카오 버터, 흡수력을 개선하기 위해 사용될 수 있는 적절한 연화 온도를 갖는 비이온성 계면활성제를 활성 성분에 혼합하여 제조될 수 있다.
여기서 사용된 상기의 표현 "치료"는 예방, 간호, 상태의 경감, 상태의 약화 및 진행의 정지와 같은 제어의 임의의 방법을 포함한다.
여기서 사용된 상기의 표현 "복부 불쾌감"은 약품, 약물 치료 또는 수술 과정의 임의의 종류와 연관되거나 관련되는 임의의 복부 불쾌감을 포함한다.
본 명세서 및 특허 청구의 "복부 불쾌감의 치료" 또는 "복부 불쾌감을 치료"는 복부 불쾌감을 완화 또는 제거하는 것을 포함한다. 부가적으로, "기능적 위장 장애의 치료" 또는 "기능적 위장 장애 치료"는 기능적 위장 장애와 관련된 복부 불쾌감을 완화 또는 제거하는 것을 포함한다.
복부 불쾌감에 수반되는 전형적인 장애의 하나는 기능적 위장 장애를 포함한다. 기능적 위장 장애의 예는 과민성대장 증후군 및 기능적 소화불량을 포함한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 목적에 모순되지 않는한, 추가적으로 다른 약제학적 성분을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가적인 상세한 설명은 실험예와 관련하여 하기에 나타날 것이나, 이는 본 발명을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
(방법)
과민성 대장증후군 (IBS)을 가진 환자를 하기의 두 치료 그룹으로 무작위로 배치하였다.
그룹 1: 실험 물질 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 총 48 ㎍ (24 ㎍/아침 식사 + 24 ㎍/저녁 식사)
그룹 2: 조화되는 무효약 (무효약/아침 식사 + 무효약/저녁 식사)
각 그룹은 2주의 약효세척 기간을 거친 후, 경구 실험 물질 (캡슐) 또는 무효약 (캡슐)을 4주 동안 매일 투여하기 시작했다. 실험 물질 또는 무효약을 일일일 2회 (b.i.d), 아침 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께, 그리고 저녁 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께 복용하였다. 환자들은 치료의 시작 후 4 주에 5-점 등급 (점수: 0 = 없음, 1 = 약함, 2 = 보통, 3 = 심함, 4 = 매우 심함)을 사용하여 아침에 깨어서의 복부 불쾌감을 평가하도록 하였다.
(결과)
표 1 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실험 물질은 IBS 를 가진 환자에서 복부 불쾌감을 현저하게 개선하였다.
IBS 를 가진 환자의 복부 불쾌감에 대한 실험 물질의 효과
주 복부 불쾌감 점수, 평균 ± SD (N)
무효약 실험 물질
기저선 2.31 ± 0.788 (26) 2.25 ±0.803 (32)
주 4 2.91 ± 0.895 (26) 1.48 ± 1.029 **(31)
실험 물질: 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1** p<0.01 (중앙에서 계층화된 밴 엘터렌 (van Elteren) 실험)
실시예 2
(방법)
가끔 변비를 가진 환자를 하기의 두 치료 그룹으로 무작위로 배치하였다.
그룹 1: 실험 물질 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 총 48 ㎍ (24 ㎍/아침 식사 + 24 ㎍/저녁 식사)
그룹 2: 조화되는 무효약 (무효약/아침 식사 + 무효약/저녁 식사)
각 그룹은 2주의 약효세척 기간을 거친 후, 경구 실험 물질 (캡슐) 또는 무효약 (캡슐)을 4주 동안 매일 투여하기 시작했다. 약효세척 시간 동안, 변비의 존재를 확인 하기 위해 환자들의 배변습관이 기록되었다. 변비는 평균적으로, 일주일 당 3회 미만의 자연적인 운동으로 정의된다. 모든 존재하는 설사제 약물을 약물세척 기간의 시작에 금단하였고 환자들은 연구 기간 동안 식단 또는 생활 양식을 변화하지 않도록 지시되었다.
실험 물질 또는 무효약은 총 4 주의 치료 기간 동안 경구 복용되었다; 이는 일 2회 (b.i.d), 아침 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께, 그리고 저녁 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께 복용하였다.
환자들은 치료의 시작 후 2 주 및 4 주에 5-점 등급 (점수: 0 = 없음, 1 = 약함, 2 = 보통, 3 = 심함, 4 = 매우 심함)을 사용하여 아침에 깨어서의 복부 불쾌감을 평가하도록 하였다.
(결과)
표 2 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실험 물질은 변비를 가진 환자에서 복부 불쾌감을 현저하게 개선하였다.
변비를 가진 환자의 복부 불쾌감에 대한 실험 물질의 효과
복부 불쾌감 점수, 평균 ± SD (N)
무효약 실험 물질
주 2 1.41 ± 1.035 (122) 1.09 ± 1.047* (116)
주 3 1.64 ± 1.114 (122) 1.27 ± 1.057* (117)
주 4 1.52 ± 1.308 (122) 1.22 ± 1.060* (117)
실험 물질: 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1* p<0.05 (중앙에서 계층화된 밴 엘터렌 실험)
실시예 3
(방법)
과민성 대장증후군 (IBS)을 가진 환자를 하기의 두 치료 그룹으로 무작위로 배치하였다.
그룹 1: 실험 물질 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 총 48 ㎍ (24 ㎍/아침 식사 + 24 ㎍/저녁 식사)
그룹 2: 조화되는 무효약 (무효약/아침 식사 + 무효약/저녁 식사)
각 그룹은 2주의 약효세척 기간을 거친 후, 경구 실험 물질 (캡슐) 또는 무효약 (캡슐)을 4주 동안 매일 투여하기 시작했다. 실험 물질 또는 무효약을 일일일 2회 (b.i.d), 아침 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께, 그리고 저녁 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께 복용하였다. 환자들은 치료의 시작 후 4 주에 5-점 등급 (점수: 0 = 없음, 1 = 약함, 2 = 보통, 3 = 심함, 4 = 매우 심함)을 사용하여 아침에 깨어서의 복부 불쾌감을 평가하도록 하였다.
(결과)
표 3 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실험 물질은 IBS 를 가진 환자에서 복부 팽만을 현저하게 개선하였다.
IBS 를 가진 환자의 복부 팽만에 대한 실험 물질의 효과
주 복부 팽만 점수, 평균 ± SD (N)
무효약 실험 물질
기저선 2.46 ± 0.859 (26) 2.50 ±0.916(32)
주 4 2.42 ± 0.945(26) 1.74 ± 0.999 **(31)
실험 물질: 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1** p<0.01 (중앙에서 계층화된 밴 엘터렌 실험)
실시예 4
(방법)
배변 장애를 나타내는 과민성 대장증후군 (IBS)을 가진 환자를 하기의 두 치료 그룹으로 무작위로 배치하였다.
그룹 1: 실험 물질 (13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1) 총 48 ㎍ (24 ㎍/아침 식사 + 24 ㎍/저녁 식사)
그룹 2: 조화되는 무효약 (무효약/아침 식사 + 무효약/저녁 식사)
각 그룹은 2주의 약효세척 기간을 거친 후, 경구 실험 물질 (캡슐) 또는 무효약 (캡슐)을 4주 동안 매일 투여하기 시작했다. 실험 물질 또는 무효약을 일일일 2회 (b.i.d), 아침 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께, 그리고 저녁 식사에 음식 및 8 온스의 물과 함께 복용하였다. 자연적인 장운동을 갖지 않은 연속적인 3일 후, 연구자는 환자에게 10 mg 의 비사코딜 (bisacodyl) 좌약을 환자에게 구조 약물로서 처방 할 수 있었다. 만일 이것이 효과적이지 않으면, Fleet® 관장제가 사용될 수 있었다. 연구 기간 동안, 각 환자는 장운동을 기록하였다. 자연적인 장운동은 구조 약물 후 24 시간 내에 일어난 것을 제외한, 임의의 장운동으로 정의되었다. 기저선, 주 1, 2, 3 및 4 의 자연적인 장운동의 빈도가 분석되었다.
(결과)
표 4 에 나타난 바와 같이, 본 발명의 실험 물질은 IBS 를 가진 환자에서 복부 팽만을 현저하게 개선하였다.
배변장애를 나타내는 IBS 를 가진 환자의 자연적인 장운동 빈도 비율에 대한 실험 물질의 효과
자연적인 장운동 빈도 비율, 평균 ± SD (N)
주 무효약 실험 물질
기저선 1.85 ± 2.310 (26) 1.43 ± 0.773 (32)
주 1 3.58 ± 2.887 (26) 6.50 ± 4.108** (32)
주 2 2.84 ± 2.481 (26) 5.58 ± 4.003**(32)
주 3 2.30 ± 2.170 (26) 5.93 ± 4.775** (32)
주 4 2.21 ± 2.399 (26) 5.17 ± 4.333* (32)
실험 물질: 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-PGE1 * p<0.05, ** p<0.01 (중앙에서 계층화된 밴 엘터렌 실험)

Claims (48)

  1. 프로스타글랜딘 (prostaglandin) 화합물의 유효량을 포함하는, 포유류 대상의 복부 불쾌감 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 하기의 화학식 (1) 로 표시되는 화합물인 조성물:
    [화학식 1]
    [식 중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이며, 여기서 L 및 M 의 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;
    A 는 -CH3 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 기능성 유도체이며;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-, CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이며;
    Z 는
    (식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
    R1 은 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로고리기로 치환되거나 비치환되는, 포화 또는 불포화, 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
    Ra 는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시; 헤테로고리기 또는 헤테로고리-옥시기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로고리기; 헤테로고리-옥시기로 치환되거나 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 16-모노 또는 디할로겐- 프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 E 화합물인 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 E 화합물인 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16,16-디플루오로-프로스타글랜딘 E1 화합물인 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글랜딘 E1 화합물 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글랜딘 E1 화합물인 조성물.
  12. 제 1 항에 있어서, 상기 복부 불쾌감이 위장 장애와 관련된 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 위장 장애가 과민성 대장증후군, 기능적 소화불량 및/또는 변비인 조성물.
  14. 제 1 항에 있어서, 상기 복부 불쾌감이 약품, 약물 치료 또는 수술 과정에 의해 초래되는 조성물.
  15. 제 1 항에 있어서, 환자에 일일 당 1 내지 4 회 전신 투여되거나, 또는 일일당 0.01 내지 100 ㎍/kg 의 양으로 연속 투여되는 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 투여가 일일 당 0.1 내지 10 ㎍/kg 의 양인 조성물.
  17. 클로리드 채널 개방제의 유효량을 포함하는, 복부 불쾌감 치료용 약제학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 클로리드 채널 개방제가 ClC 채널 개방제인 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 ClC 채널 개방제가 ClC-2 채널 개방제인 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서, 상기 복부 불쾌감이 위장 장애와 관련된 조성물.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 위장 장애가 과민성 대장증후군, 기능적 소화불량 및/또는 변비인 조성물.
  22. 제 17 항에 있어서, 상기 복부 불쾌감이 약품, 약물 치료 또는 수술 과정에 의해 초래되는 조성물.
  23. 대상에 프로스타글랜딘 화합물의 유효량의 투여를 포함하는, 포유류 대상의 복부 불쾌감의 치료 방법.
  24. 대상에 클로리드 채널 개방제의 유효량의 투여를 포함하는, 포유류 대상의 복부 불쾌감의 치료 방법.
  25. 포유류 대상의 복부 불쾌감 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 프로스타글랜딘 화합물의 용도.
  26. 포유류 대상의 복부 불쾌감 치료용 약제학적 조성을 제조하기 위한 클로리드 채널 개방제의 용도.
  27. 프로스타글랜딘 화합물의 유효량을 포함하는, 포유류 대상의 기능적 위장 장애 치료용 약제학적 조성물.
  28. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 하기 화학식 (1) 로 표시되는 화합물인 조성물:
    [화학식 1]
    [식 중, L, M 및 N 은 수소 원자, 히드록시, 할로겐 원자, 저급 알킬, 히드록시(저급)알킬, 저급 알카노일옥시 또는 옥소이며, 여기서 L 및 M 의 하나 이상은 수소 이외의 기이며, 5-원 고리는 하나 이상의 이중 결합을 가질 수 있으며;
    A 는 -CH3 또는 -CH2OH, -COCH2OH, -COOH 또는 그의 기능성 유도체이며;
    B 는 단일 결합, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -C≡C-, -CH2-CH2-, CH2-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-, -C≡C-CH2- 또는 -CH2-C≡C- 이며;
    Z 는
    (식 중, R4 및 R5 는 수소, 히드록시, 할로겐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 히드록시(저급)알킬이며, 여기서 R4 및 R5 는 동시에 히드록시 및 저급 알콕시가 아님)이며;
    R1 은 할로겐, 알킬, 히드록시, 옥소, 아릴 또는 헤테로고리기로 치환되거나 비치환되는, 포화 또는 불포화 2가 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이며, 상기 지방족 탄화수소 중 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황으로 임의 치환되며;
    Ra 는 할로겐, 옥소, 히드록시, 저급 알킬, 저급 알콕시, 저급 알카노일옥시, 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬옥시, 아릴, 아릴옥시; 헤테로고리기 또는 헤테로고리-옥시기; 저급 알콕시; 저급 알카노일옥시; 시클로(저급)알킬; 시클로(저급)알킬옥시; 아릴; 아릴옥시; 헤테로고리기; 헤테로고리-옥시기로 치환되거나 또는 비치환된, 포화 또는 불포화, 저급 또는 중급 지방족 탄화수소 잔기이다].
  29. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 16-모노 또는 디할로겐- 프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  30. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  31. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  32. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  33. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디플루오로-프로스타글랜딘 화합물인 조성물.
  34. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 E 화합물인 조성물.
  35. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16-모노 또는 디할로겐-프로스타글랜딘 E 화합물인 조성물.
  36. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-16,16-디플루오로-프로스타글랜딘 E1 화합물인 조성물.
  37. 제 27 항에 있어서, 상기 프로스타글랜딘 화합물이 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-프로스타글랜딘 E1 화합물 또는 13,14-디히드로-15-케토-16,16-디플루오로-18-메틸-프로스타글랜딘 E1 화합물인 조성물.
  38. 제 27 항에 있어서, 상기 기능적 위장 장애가 과민성 대장증후군 및/또는 기능적 소화불량인 조성물.
  39. 제 27 항에 있어서, 대상에 일일 당 1 내지 4 회 전신 투여되거나, 또는 일일당 0.01 내지 100 ㎍/kg 의 양으로 연속 투여되는 조성물.
  40. 제 39 항에 있어서, 상기 투여가 일일 당 0.1 내지 10 ㎍/kg 의 양인 조성물.
  41. 클로리드 채널 개방제의 유효량을 포함하는, 포유류 대상에서 기능적 위장 장애 치료용 약제학적 조성물.
  42. 제 41 항에 있어서, 상기 클로리드 채널 개방제가 ClC 채널 개방제인 조성물.
  43. 제 42 항에 있어서, 상기 ClC 채널 개방제가 ClC-2 채널 개방제인 조성물.
  44. 제 43 항에 있어서, 상기 기능적 위장 장애가 과민성 대장증후군 및/또는 기능적 소화불량인 조성물.
  45. 대상에 프로스타글랜딘 화합물의 유효량의 투여를 포함하는, 포유류 대상의 기능적 위장 장애의 치료 방법.
  46. 대상에 클로리드 채널 개방제의 유효량의 투여를 포함하는, 포유류 대상의 기능적 위장 장애의 치료 방법.
  47. 포유류 대상의 기능적 위장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한 프로스타글랜딘 화합물의 용도.
  48. 포유류 대상의 기능적 위장 장애 치료용 약제학적 조성물을 제조하기 위한, 클로리드 채널 개방제의 용도.
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