JP4786866B2 - クロライドチャンネルオープナーとしてのプロスタグランジンアナログ - Google Patents
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Description
(下付1)...13,14−不飽和−15−OH
(下付2)...5,6−および13,14−ジ不飽和−15−OH
(下付3)...5,6−、13,14−および17,18−トリ不飽和−15−OH。
本発明者は、鋭意研究の結果、プロスタグランジン化合物がクロライドチャンネル、特にClCチャンネルをオープンすることを見出し、本発明を完成するに至った。
本発明のPG化合物の命名に際しては、前記式(A)に示したプロスタン酸の番号を用いる。
Aは、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはその官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
Zは
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環基で置換された飽和または不飽和二価低〜中級脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;そして、
Raは、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級脂肪族炭化水素残基;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基]。
Aは、−CH2OH、−COCH2OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH2−CH2−、−CH=CH−または−C≡C−;
Zは、
X1およびX2は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;
R2は、単結合または低級アルキレン;そして、
R3は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ]。
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−O−CH2−、
−CH2−C≡C−CH2−O−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH=CH−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH=CH−、
−CH2−C≡C−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−、
−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH2−CH(CH3)−CH2−。
X1’およびX2’は、水素、低級アルキルまたはハロゲン;
Yは、
R1は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;そして、
R2’は、非置換またはハロゲン、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルカノイルオキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環基または複素環オキシ基で置換された飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基;シクロ(低級)アルキル;シクロ(低級)アルキルオキシ;アリール;アリールオキシ;複素環基;複素環オキシ基;
R3’は、水素、低級アルキル、シクロ(低級)アルキル、アリールまたは複素環基]。
R’およびR''は、水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルまたは低級アルキニル。]
したがって、本発明は上記の新規化合物も包含する。
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(0.70ml,7.67mmol)を、無水ジクロロメタン(10ml)中の化合物(1)(0.350g,0.737mmol)の溶液に添加した。この溶液に、カンファースルホン酸(7mg,0.03mmol)を添加した。混合物を室温で30分間攪拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、ジクロロメタンで2回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。蒸発後の残渣をシリカゲルカラムのクロマトグラフィー(BW−300 150g、酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にかけ、化合物(2)(0.463g、0.720mmol、97.7%収率)を無色油として得た。
エタノール(14ml)中の化合物(2)(0.889g、1.38mmol)の溶液に、1N−水酸化ナトリウム水溶液(6.9ml、6.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌した。混合物を氷浴中で冷却し、次いで酢酸エチルと水を混合物に添加した。1N−塩酸(7ml、7mmol)を混合物のpHが4となるまで添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で2回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムで乾燥させた。有機層の蒸発により粗化合物(3)(0.878g)を無色油として得た。粗化合物(3)を精製せずに以後の反応に用いた。
カルボニルジイミダゾール(0.448g、2.77mmol)を無水THF(9.0ml)中の粗化合物(3)(0.878g、1.38mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間攪拌した。THF溶液中の2M−エチルアミン(2.77ml、5.54mmol)を反応混合物に添加した。混合物を室温で1時間攪拌し、1N−塩酸に注ぎ、次いで酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(FL−60D 150g、酢酸エチル:ヘキサン=3:1)により化合物(4)(0.817g、1.30mmol、化合物(2)に基づく収率94.1%)を得た。
酢酸(9.8ml)と水(4.9ml)をTHF(4.9ml)中の化合物(4)(0.815g、1.30mmol)の溶液に添加した。混合物を50℃で3時間攪拌し、次いで0℃まで冷却した。2N−水酸化ナトリウム水溶液を混合物に、混合物のpHが9となるまで添加した。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(FL−60D 100g、2−プロパノール:酢酸エチル=5:100)により無色油(0.485g、1.17mmol、89.9%収率)を得た。さらなる分取HPLC(YMC−Pak RI−053−15、Φ50*250mm−SIL120A、2−プロパノール:n−ヘキサン=18:82、溶媒流速=100ml/分)による精製により化合物(5)(0.417g、1.12mmol、86.3%収率)を得た。
δ(TMS=0ppm)
7.33−7.13(5H、m)、5.84(1H、br)、5.28−5.50(2H、m)、4.18−4.07(1H、m)、3.90−3.80(1H、m)、3.26(2H、dq、J=5.6、7.3Hz)、3.20(2H、br)、2.94−2.86(2H、m)、2.80−2.71(2H、m)、2.60−2.52(2H、m)、2.50−1.90(4H、m)、2.17(2H、t、J=7.0Hz)1.90−1.56(6H、m)、1.47−1.25(2H、m)、1.13(3H、t、J=7.3Hz)
カルボニルジイミダゾール(79.5mg、0.490mmol)を無水THF(5ml)中の化合物(6)(174.0mg、0.446mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で3時間攪拌し、次いでTHF溶液中の2M−エチルアミン(0.87ml、1.74mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で12時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)と酢酸エチル(10ml)を反応混合物に攪拌しながら添加した。水層を有機層から分離し、酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(FL−60D 10g、ヘキサン:酢酸エチル=1:2)により無色油(117.5mg、0.281mmol、63.0%収率)を得た。
カルボニルジイミダゾール(105.9mg、0.653mmol)を無水THF(3ml)中の化合物(6)(229.2mg、0.587mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で2時間攪拌し、次いでTHF溶液中の2M−エチルアミン(1.2ml、2.4mmol)を混合物に添加した。混合物を室温で1時間攪拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(10ml)と酢酸エチル(10ml)を反応混合物に攪拌しながら添加した。水層を有機層から分離し、酢酸エチルで2回抽出した。混合有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(FL−60D 10g、ヘキサン:酢酸エチル=2:3)により無色油(195.7mg、0.469mmol、79.8%収率)を得た。
δ(TMS=0ppm)
5.42(1H、br)、4.26−4.10(1H、m)、3.29(2H、dq、J=5.6、7.2Hz)、2.83(1H、br)、2.58(1H、dd、J=17.6、7.3Hz)、2.21(1H、dd、J=17.6、11.5Hz)、2.14(2H、t、J=7.5Hz)、2.10−1.73(5H、m)、1.73−1.21(17H、m)、1.14(3H、t、J=7.2Hz)、0.94(3H、t、J=7.1Hz)
N1−エチル−7−[(2,4aR,5R,6S,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2,6−ジヒドロキシぺルヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタンアミド(15)の調製
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(4.22ml、46.11mmol)とカンファースルホン酸(42.16mg、0.181mmol)を0℃の無水ジクロロメタン(90ml)中の化合物(8)(2.87g、4.216mmol)の溶液に添加した。反応混合物を0℃で50分間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した。混合物を室温に昇温し、ジクロロメタン(50ml)で3回抽出した。混合有機層を水(180ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(180ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(BW−300 154g、ヘキサン:酢酸エチル=8:1)により化合物(9)(3.42g、4.476mmol、定量的収率)を得た。
THF溶液中の1M−テトラブチルアンモニウムフルオライド(5.371ml、5.371mmol)を0℃の無水THF(10.7ml)中の化合物(9)(3.42g、4.476mmol)の溶液に滴下した。混合物を室温で4時間攪拌した。酢酸アンモニウム水溶液(200mg/ml、10.3ml)を反応混合物に添加した。混合物を10分間攪拌し、ジイソプロピルエーテルで3回抽出した。混合有機層を炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(BW−300 170g、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により化合物(10)(2.73g、4.200mmol、93.8%収率)を得た。
エタノール(2ml)中の化合物(10)(130.4mg、0.200mmol)の溶液を0℃に冷却した。1N−水酸化ナトリウム水溶液(0.8ml、0.80mmol)を該溶液に15℃より低温で滴下した。混合物を室温で3.6時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣に、水(1ml)を添加し混合物のpHを希塩酸の添加により3−4に調整した。混合物を酢酸エチル(20ml)で3回抽出した。混合有機層を水(30ml、2回)と飽和塩化ナトリウム水溶液(30ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(15%−水含有FL−60D 10g、ヘキサン:酢酸エチル=3:2)により化合物(11)(106.2mg、0.1894mmol、94.7%収率)を得た。
デス−マーティン・ぺリオディナン(Dess-Martin periodinane)(1.68g、3.970mmol)を0℃の無水ジクロロメタン(63ml)中の化合物(11)(1.21g、1.985mmol)の溶液に添加した。反応混合物を室温で1時間攪拌した。チオ硫酸ナトリウム水溶液(39.8ml)を反応混合物に添加した。次いで反応混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(15%−水含有FL−60D 55g、ヘキサン:酢酸エチル=3:1)により化合物(12)(1.06g、1.890mmol、95.2%収率)を得た。
木炭上の10%−パラジウム(69.1mg)を酢酸エチル(34.6ml)中の化合物(12)(345.7mg、0.619mmol)の溶液に添加した。混合物を水素雰囲気中で3時間攪拌した。反応混合物をセライト(登録商標)パッドでろ過し、触媒を除去した。上記の一連の操作を5回繰り返し、水素化反応を完了させた。ろ液の濃縮により化合物(13)(330.4mg、0.589mmol、95.2%収率)を得た。
カルボニルジイミダゾール(143.4mg、0.884mmol)を無水THF(6.7ml)中の化合物(13)(330.4mg、0.589mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で3時間攪拌した。反応混合物に、THF中の2M−エチルアミン溶液(0.589ml、1.179mmol)を添加し室温で1時間攪拌した。反応混合物に、飽和塩化アンモニウム水溶液を添加した。混合物を酢酸エチル(20ml)で3回抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(50ml)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(15%−水含有FL−60D 16.5g、ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により化合物(14)(311.6mg、0.530mmol、90.0%収率)を得た。
酢酸(4.2ml)と水(2.1ml)をTHF(2.1ml)中の化合物(14)(344.0mg、0.585mmol)の溶液に添加した。混合物を50℃で3時間攪拌し、次いで0℃に冷却した。2N−水酸化ナトリウム水溶液を反応混合物に添加した。混合物を酢酸エチル(50ml)で3回抽出した。混合有機層を水(35ml)と飽和塩化ナトリウム水溶液(35ml)で2回洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(15%−水含有FL−60D 14g、ヘキサン:酢酸エチル=1:1その後酢酸エチルに変更)により化合物(15)(227.9mg、0.543mmol、92.8%収率)を得た。さらに分取HPLC(Merck Lichrosorb DIOL−7μm、Φ25*250mm、2−プロパノール:n−ヘキサン=12:88、溶媒流速=35 ml/分)での精製により化合物(15)(151.0mg、0.3599mmol、61.5%収率)を得た。
δ5.43(1H、br)、4.32−4.15(1H、m)、3.96−3.84(0.28H、m)、3.79−3.61(0.72H、m)、3.29(2H、dq、J=5.6、7.3Hz)、2.86−2.80(0.55H、m)、2.70−2.64(0.55H、m)、2.54(0.72H、dd、J=15.8、7.0Hz)、2.43(0.72H、dd、J=15.8、5.2Hz)、2.15(2H、t、J=7.1Hz)、2.25−1.09(23.45H、m)、1.14(3H、t、J=7.2Hz)、0.92(3H、t、J=7.1Hz)
3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(2ml、21.9mmol)とカンファースルホン酸(20mg、0.09mmol)を無水ジクロロメタン(30ml)中の化合物(16)(1.00g、2.36mmol)の溶液に添加した。混合物を2時間攪拌した。反応混合物に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20ml)を添加し、激しく攪拌した。水層を有機層から分離し、ジクロロメタンで2回抽出した。混合有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(BW−300 70g、ヘキサン:酢酸エチル=3:7)により化合物(17)(1.45g、2.45mmol、定量的収率)を得た。
1N−水酸化ナトリウム水溶液(11.8ml、11.8mmol)を0℃のエタノール(20ml)中の化合物(17)(1.45g、2.36mmol)の溶液に添加した。混合物を室温に昇温し、5.5時間攪拌した。混合物を0℃で1N−塩酸(12.4ml、12.4mmol)で酸性にした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(15%−水含有FL−60D 14g、ヘキサン:酢酸エチル=10:0→9:1→8:2→7:3→6:4→5:5→4:6→3:7)により化合物(18)(1.19g、2.16mmol、92.0%収率)を得た。
カルボニルジイミダゾール(265mg、1.64mmol)を無水THF(10ml)中の化合物(18)(600.3mg、1.09mmol)の溶液に添加した。混合物を室温で1.5時間攪拌した。混合物に、2M−エチルアミンTHF溶液(3.0ml、6.0mmol)を添加し、1時間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却し、冷1N−塩酸の添加により酸性(pH=3)にした。混合物を酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。残渣のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(FL−60D 25g、ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により化合物(19)(497.0mg、0.86mmol、78.9%収率)を得た。同時に、化合物(18)(117.4mg、19.6%回収率)を回収した。
酢酸(6ml)と水(2ml)をTHF(2ml)中の化合物(19)(603.0mg、1.07mmol)の溶液に添加した。混合物を45℃で2.5時間攪拌し、次いで室温に冷却した。反応混合物に、8N−水酸化ナトリウム水溶液(13ml)、酢酸エチル(20ml)および水(20ml)を添加した。混合物を激しく攪拌した。水層を有機層から分離し、次いで酢酸エチルで3回抽出した。混合有機層を水と飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、次いで蒸発させた。2回のシリカゲルカラムでのクロマトグラフィー(第一精製:FL−60D 25g、ヘキサン:2−プロパノール=100:10/第二精製:FL−60D 18g、ヘキサン:2−プロパノール=100:5)により化合物(20)(336.4mg、0.918mmol、85.8%収率)を得た。
δ5.74(1H、br)、5.45−5.36(2H、m)、4.19−4.11(1H、m)、3.96−3.84(1H、m)、3.28(2H、dq、J=5.7、7.3Hz)、3.05(1H、br)、2.70−1.95(9H、m)、2.42(2H、t、J=7.4Hz)、1.95−1.20(18H、m)、1.14(3H、t、7.2Hz)、0.88(3H、t、J=7.3Hz)
(方法)
全細胞パッチクランプ法を用いて化合物1(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGE1)と化合物2(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18(S)−メチル−PGE1)の組換えhClC−2クロライドチャンネルに対する効果を評価した。この試験例においては、それぞれの化合物の、ヒトClC−2(hClC−2)を形質移入されたヒト上皮腎臓(HEK)細胞に対する効果を調べ、その結果を非−形質移入HEK細胞と比較した。
表1に示すように、1%DMSOは対照電流に対して影響を及ぼさなかった。hClC−2(対照)を形質移入されたHEK細胞におけるCl電流は、1μMの化合物1および1μMの化合物2によって活性化された。化合物1も化合物2も非−形質移入細胞におけるCl電流を増加させなかった。
化合物1:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGE1((−)−7−[(2R,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソぺルヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタン酸)
化合物2:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18(S)−メチル−PGE1((−)−7−{(4aR,5R,7aR)−2−[(3S)−1,1−ジフルオロ−3−エチルペンチル]−2−ヒドロキシ−6−オキソぺルヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル}ヘプタン酸)
(方法)
健康な個体由来のヒト気道細胞系であり、ClC−2および嚢胞性線維症膜貫通レギュレーター(Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator)である、Clチャンネル(CFTR)を含む16HBE14o−細胞;および嚢胞性線維症患者由来のヒト気道細胞系であり、機能的形態のClC−2および欠陥形態のCFTR(△F508CFTR)を含むCFBE41o−細胞を用いた。両方の細胞を10%FBS(Hyclone)、20mM L−グルタミンおよびペニシリン/ストレプトマイシンを追加したMEMで、フィブロネクチン/コラーゲン/BSAでコーティングしたフラスコ中で培養した。所望の場合、細胞を0.3cm2コラーゲン−コーティングした透過性のフィルター(Biocoat)に播種した。24時間後、頂端側の培地を除去し、細胞を空気−水の界面で培養した。空気−水の界面で培養している間、細胞の基底外側に培地が与えられ、培地を一日おきに交換した。細胞を集密するまで増殖させた。
表2に示すように、1μMの化合物1は16HBE14o−細胞における短絡回路電流を増加させた。化合物1による活性化の程度は、9.56±0.095μA/cm2であった。化合物2も16HEB14o−細胞において短絡回路電流を11.6±1.3μA/cm2増加させた。1%DMSOによる負の効果は大きく、およそ−10.5±2.0μA/cm2であった。DMSOにより短絡回路電流が大幅に減少したにもかかわらず、化合物1と化合物2の正味の効果はこれら細胞で正であった。
(方法)
AS−HBEは、CFTRの最初の131ヌクレオチドをアンチセンス方向に発現するヒト気管支上皮(HBE)細胞系(アンチセンスCFTR16HBE14o−細胞、HBE−AS;AS−HBEとも称される)である。その結果、AS−HBE細胞はCFTR転写産物を欠き、機能性のCFTRを欠く。しかしながら、AS−HBE細胞はその起源である親細胞系、16HBE14o−細胞と同様に機能性のClC−2を発現する。AS−HBE細胞を37℃で5%/95%CO2/O2にてアール塩(Earl's salt)、L−グルタミン(GIBCO/Invitrogen)、10%熱不活性化胎仔ウシ血清、100ユニット/mlペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン硫酸塩および400μg/ml G−418(GIBCO/Invitrogen)を追加した最小必須培地(MEM; GIBCO/Invitrogen、Carlsbad、CA)に維持した。細胞を空気−液体界面でヒト血漿フィブロネクチン(GIBCO/Invitrogen)およびビトロゲン(vitrogen)(Cohesion Technologies、Palo Alto、CA)でコーティングしたバイオコート・インサート(Biocoat inserts)(Fisher Scientific、Chicago、IL)上で増殖させた。
表3はAS−HBE細胞における短絡回路電流に対する被験化合物の効果を示す。結果は本発明の化合物が有効なClC−2チャンネルオープナーであることを示す。
化合物3:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGE1N−エチルアミド(N1−エチル−7−[(2,4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソぺルヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタンアミド)
化合物4:15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGE1
化合物5:2−デカルボキシ−2−(2−カルボキシエチル)−13,14−ジヒドロ−15−ケト−16、16−ジフルオロ−20−エチル−PGE1イソプロピルエステル(イソプロピル(−)−9−[(4aR,5R,7aR)−2−(1,1−ジフルオロヘプチル)−2−ヒドロキシ−6−オキソぺルヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ノナノエート)
化合物6:PGF2α
化合物7:PGI2−Na
(方法)
試験例1に記載の方法に従って、全細胞パッチクランプ測定を行った。
表4は被験化合物のClC−2を形質移入されたHEK細胞におけるClC−2活性化に対する効果を示す。結果は本発明の化合物が有効なClC−2チャンネルオープナーであることを示す。
化合物8:13,14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−PGE1
化合物9:13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGF1αN−エチルアミド(N1−エチル−7−[(2,4aR,5R,6S,7aR)−2−(1,1−ジフルオロペンチル)−2,6−ジヒドロキシぺルヒドロシクロペンタ[b]ピラン−5−イル]ヘプタンアミド)
(方法)
密着結合している集密単層由来のヒト腸細胞系である、T84細胞を用いた。該細胞系は短絡回路電流(Isc)を用いたCl−輸送の研究に広く用いられている。これら細胞はCFTRとClC−2との両方を含む。
表5はT84細胞における短絡回路電流に対する化合物1の効果を示す。結果は、化合物1がヒト腸細胞系、T84においてCl−輸送を活性化したことを示す。
(方法)
少なくとも16時間絶食させたWistar系雄性ラット(6週齢、体重180〜210g)に、化合物1(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−プロスタグランジンE1)の1、10あるいは100μg/kgを5mL/kgの容量で経口投与した。対照群には、媒体(0.5%エタノール・0.01%ポリソルベート80含有蒸留水)を同容量経口投与した。投与30分後に動物をエーテル麻酔下で開腹した。十二指腸起始部と回腸末端部をそれぞれ糸で結紮後、腸管を摘出した。各動物の腸内液をそれぞれ集めた後、10,000×g、5分間遠心した。上清を分取後、腸液上清中のクロライドイオン濃度をクロライドカウンター(CL−7、平沼産業)を用い測定した。対照群と化合物1各用量投与群間の比較にDunnett検定法を用いた。p値0.05未満を統計的有意差ありと判定した。
各群の腸液内クロライドイオン濃度を表6に示す。化合物1の1、10及び100μg/kgの投与により、腸管内クロライドイオン濃度は、用量依存的に増加した。化合物1の1μg/kg投与群から対照群と比較し有意な腸液内クロライドイオン濃度の増加が認められた。
(方法)
雄性ウイスターラット(6週齢、体重:180〜210g)に、化合物2(13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18(S)−メチル−プロスタグランジンE1)の100μg/kgを1日3回7日間経口投与した。対照群(n=7)には、同容量の媒体(0.01%ポリソルベート80、0.5%エタノール含有蒸留水)を投与した。投与最終日の翌朝(最終投与の約17時間後)、エーテル麻酔下でラットの総胆管内にポリエチレンカテーテル(PE10、Becton Dickinson and Company)を挿入した。ラットをボールマンケージに収容後1時間放置し麻酔から覚醒させた。カテーテル挿入1〜2時間後の1時間に排出された胆汁を採取後、胆汁中クロライドイオン濃度をクロライドカウンター(CL−7、平沼産業(株))を用い測定した。対照群と化合物2投与群間の比較にStudentのt検定法を用いた。p値0.05未満を統計的有意差ありと判定した。
各投与群の胆汁内クロライドイオン濃度を表7に示す。化合物2投与群の胆汁中クロライドイオン濃度は、対照群と比較し有意に増加した。
(方法)
雄性白色家兎に、生理食塩液、点眼液媒体、化合物1の0.0001%点眼液あるいは0.001%点眼液を、30μL/眼の容量で点眼した。点眼前(0時間)および点眼2、4、6、および8時間後に、キャピラリーピペットを用い、下眼瞼の結膜嚢内から涙液5μLを採取した。採取した涙液を蒸留水で5倍に希釈した後、クロライドカウンター(CL−7、平沼産業(株))を用い、クロライドイオン濃度を測定した。対照群と化合物1各用量投与群間の比較にStudentのt検定法およびWilcoxon検定法を用いた。p値0.05未満を統計的有意差ありと判定した。
各投与群の涙液中のクロライドイオン濃度を表8に示す。涙液中のクロライドイオン濃度は、対照群と比べ、化合物1の投与により濃度依存的に増加した。対照群と比較し、0.0001%化合物1点眼液群では点眼後4および8時間後に、0.001%化合物1点眼液群では点眼後2、4および8時間後に、それぞれ有意な涙液中クロライドイオン濃度の増加が認められた。
Wilcoxon検定:対照群と比較し、[#]p<0.05、[##]p<0.01
Claims (14)
- 有効量のプロスタグランジン化合物を含む、ClCチャンネルのオープン用組成物であって、該プロスタグランジン化合物が下記一般式(II):
Aは、−CH 2 OH、−COCH 2 OH、−COOHまたはそれらの官能性誘導体;
Bは、−CH 2 −CH 2 −
Zは、
X 1 およびX 2 は、水素、低級アルキルまたはハロゲン(ただし、X 1 およびX 2 の少なくとも一方はハロゲンである);
R 1 は、非置換またはハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、オキソ、アリールまたは複素環で置換された、二価の飽和または不飽和の低〜中級の脂肪族炭化水素残基であり、脂肪族炭化水素における少なくとも1の炭素原子は任意に酸素、窒素または硫黄によって置換されていてもよい;
R 2 は、単結合または低級アルキレン;そして、
R 3 は、低級アルキル、低級アルコキシ、シクロ(低級)アルキル、シクロ(低級)アルキルオキシ、アリール、アリールオキシ、複素環または複素環オキシ]
で表される化合物である、組成物。 - 哺乳類対象における、クロライドイオン透過性の低下に関連する症状の処置用である請求項1に記載の組成物であって、
該クロライドイオン透過性の低下に関連する症状が、筋緊張性萎縮症、高カルシウム尿症を呈する疾患、便秘、不安、不眠症、てんかん、無感覚症、喘息、気管支炎または神経障害であり、
該プロスタグランジン化合物が哺乳類対象においてClCチャンネルをオープンする、組成物。 - 哺乳類対象における、嚢胞性線維症の処置用である請求項1に記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16モノまたはジハロゲン−プロスタグランジン化合物である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−16−モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16モノまたはジフルオロ−プロスタグランジン化合物である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−16モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンE化合物である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16モノまたはジハロゲン−プロスタグランジンE化合物である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−16,16−ジフルオロ−プロスタグランジンE1化合物である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−プロスタグランジンE1化合物または13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−メチル−プロスタグランジンE1化合物である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−プロスタグランジンE 1 または13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−18−メチル−プロスタグランジンE 1 である、請求項1から3のいずれかに記載の組成物。
- Aが式(V)で表される−COOHの官能性誘導体である請求項1から3のいずれかにに記載の組成物:
−CONR’R''(V)
[式中、R’およびR''は、水素、低級アルキル、アリール、アルキル−またはアリール−スルホニル、低級アルケニルまたは低級アルキニル]。 - プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGE1N−エチルアミドである、請求項12に記載の組成物。
- プロスタグランジン化合物が13,14−ジヒドロ−15−ケト−16,16−ジフルオロ−PGF1αN−エチルアミドである、請求項12に記載の組成物。
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