CN1144588C - 睡眠诱发剂 - Google Patents
睡眠诱发剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1144588C CN1144588C CNB998066044A CN99806604A CN1144588C CN 1144588 C CN1144588 C CN 1144588C CN B998066044 A CNB998066044 A CN B998066044A CN 99806604 A CN99806604 A CN 99806604A CN 1144588 C CN1144588 C CN 1144588C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- chemical compound
- group
- cycloalkyl
- hydrogen
- methyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 title claims abstract description 12
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims abstract description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 70
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 claims description 14
- 125000002573 ethenylidene group Chemical group [*]=C=C([H])[H] 0.000 claims description 11
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000000219 ethylidene group Chemical group [H]C(=[*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 112
- -1 cyclopenta Chemical group 0.000 description 92
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 59
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 59
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000517 effect on sleep Effects 0.000 description 5
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 4
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N pinane Chemical compound CC1CCC2C(C)(C)C1C2 XOKSLPVRUOBDEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N sofalcone Chemical compound C1=CC(OCC=C(C)C)=CC=C1\C=C\C(=O)C1=CC=C(OCC=C(C)C)C=C1OCC(O)=O GFWRVVCDTLRWPK-KPKJPENVSA-N 0.000 description 2
- 229950004782 sofalcone Drugs 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical group C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006042 4-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N N-methylethanolamine Chemical compound CNCCO OPKOKAMJFNKNAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 1
- QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M Pentobarbital sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)[N-]C1=O QGMRQYFBGABWDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBMQMMGBBWUOZ-BYNKDMOPSA-N Prostaglandin D2 methyl ester Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(=O)OC)[C@@H](O)CC1=O WNBMQMMGBBWUOZ-BYNKDMOPSA-N 0.000 description 1
- 240000003243 Thuja occidentalis Species 0.000 description 1
- 235000008109 Thuja occidentalis Nutrition 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N cyclopentanamine Chemical compound NC1CCCC1 NISGSNTVMOOSJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N gamma-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO GDSRMADSINPKSL-HSEONFRVSA-N 0.000 description 1
- 229940080345 gamma-cyclodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 125000006431 methyl cyclopropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000869 occipital lobe Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 229960002275 pentobarbital sodium Drugs 0.000 description 1
- 229930006728 pinane Natural products 0.000 description 1
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N sevoflurane Chemical compound FCOC(C(F)(F)F)C(F)(F)F DFEYYRMXOJXZRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002078 sevoflurane Drugs 0.000 description 1
- 230000004622 sleep time Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000679 solder Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
- A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Abstract
以式(I)所示前列腺素衍生物或其可药用盐和水合物作为有效成分的睡眠诱发剂。(式中,X表示卤素原子,Y表示(CH2)m所示的基团、顺式亚乙烯基或亚苯基,Z表示亚乙基、反式亚乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1表示C3-10的环烷基,C1-4的烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或桥环烃基,R2表示氢原子、C1-10的烷基或C3-10的环烷基,m表示1~3的整数,n表示0、1或2。)
Description
技术领域
本发明涉及含有前列腺素衍生物作为有效成分的睡眠诱发剂。
背景技术
微量的前列腺素(以下称为PG)就可以发挥主要的生理作用,因此为了应用到医药上,对天然PG的衍生物的合成以及生物活性进行了探讨,在许多的文献中均有报道。
其中,在报道了PG的各种中枢作用的同时,也逐步明确了其在脑中的含量、生物合成、代谢途径以及它们在脑内的存在或发达、随年龄增加发生的变化,并对PG与睡眠、觉醒等的联系产生了兴趣。其中已知PGD2是脑中的液态因子,可以调节睡眠的出现与维持,并且已经明确猴子的PGD2诱发的睡眠在脑电波和行为上与自发性的自然睡眠没有区别(美国国家科学院院报Proc.Natl.Acad.Sci.USA,第85卷,第4028~4086页(1988年)),期待它可以作为新的具有睡眠诱发作用的化合物。
但是,包括PGD2在内的PGD2衍生物由于其效果或药剂的稳定性等问题,尚不能实际应用。
发明公开
本发明人进行了悉心的研究,结果发现13、14位具有三键的下式(I)所示前列腺素衍生物的特征是具有睡眠诱发作用,从而完成了本发明。
也就是说,本发明涉及以式(I)所示前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
(式中,X表示卤素原子,Y表示(CH2)m所示的基团、顺式亚乙烯基或亚苯基,Z表示亚乙基、反式亚乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1表示C3-10的环烷基、C1-4的烷基取代的C3-10的环烷基、C4-13的环烷基烷基、C5-10的烷基、C5-10的烯基、C5-10的炔基或桥环烃基,R2表示氢原子、C1-10的烷基或C3-10的环烷基,m表示1~3的整数,n表示0、1或2。)
另外,本发明涉及以式(I)中X为氯原子或溴原子,Y为(CH2)m所示的基团或顺式亚乙烯基,Z为亚乙基、反式亚乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1为C3-10的环烷基或C4-13的环烷基烷基,R2为氢原子、C1-10的烷基,m表示1~3的整数,n表示0、1或2的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
进一步,本发明涉及以式(I)中X为氯原子或溴原子,Y为(CH2)m所示的基团或顺式亚乙烯基,Z为OCH2,R1为C3-10的环烷基或C4-13的环烷基烷基,R2为氢原子、C1-10的烷基,m表示1~3的整数的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
而且,本发明还涉及以式(I)中X为氯原子或溴原子,Y为(CH2)m所示的基团或顺式亚乙烯基,Z表示SCH2,R1为C3-10的环烷基或C4-13的环烷基烷基,R2为氢原子、C1-10的烷基,m表示1~3的整数的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
另外,本发明涉及以式(I)中Y为(CH2)m所示的基团,Z表示SCH2,R1为C3-10的环烷基,R2为氢原子、C1-10的烷基,m表示1~3的整数的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分的睡眠诱发剂。
而且,本发明还涉及作为诱发睡眠的成分使用的上述前列腺素或其可药用盐。
而且,本发明还涉及睡眠诱发方法,其特征在于将药理学有效量的上述前列腺素衍生物或其可药用盐投给人。
本发明中,卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C3-10的环烷基例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
C1-4的烷基取代的C3-10的环烷基例如甲基环丙基、甲基环己基、乙基环己基等。
C4-13的环烷基烷基例如环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环戊基乙基、环己基甲基、环己基乙基、环庚基甲基等。
C5-10的烷基表示直链状或支链状的烷基,例如戊基、己基、庚基、辛基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基己基、2-甲基己基、2,4-二甲基戊基、2-乙基戊基、2-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、2-丙基己基、2,6-二甲基庚基等。
C5-10的烯基表示直链状或支链状的烯基,例如3-戊烯基、4-己烯基、5-庚烯基、4-甲基-3-戊烯基、2,4-二甲基戊烯基、6-甲基-5-庚烯基、2,6-二甲基-5-庚烯基等。
C5-10的炔基表示直链状或支链状的炔基,例如3-戊炔基、3-己炔基、4-己炔基、1-甲基戊-3-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基己-3-炔基、2-甲基己-3-炔基等。
桥环烃基例如冰片基、降冰片基、金刚烷基、蒎烷基、2-金钟柏烷基(thujyl)、蒈烷基(caryl)、莰基等。
R2的C1-10的烷基表示直链状或支链状的烷基,例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-乙基丙基、己基、异己基、1-乙基丁基、庚基、异庚基、辛基、壬基、癸基等。
可药用盐例如与钠、钾等碱金属形成的盐,与钙、镁等的碱土金属形成的盐,与氨、甲胺、二甲胺、环戊胺、苯甲胺、哌啶、单乙醇胺、二乙醇胺、单甲基单乙醇胺、氨基丁三醇、赖氨酸、四烷基铵、三(羟甲基)氨基甲烷等形成的盐。
本发明的睡眠诱发剂从其睡眠诱发的效果来看,作为有效成分的前列腺素衍生物优选式(I)中Y为亚乙基或顺式亚乙烯基,Z为OCH2或SCH2,R1为环烷基者。
本发明涉及的式(I)的化合物中一部分已在下述公报中公开,成为已知化合物。W094/02457、WO94/08959、特开平6-192218号、特开平7-242622号、特开平7-242623号、特开平7-233144号、特开平7-285929号、特开平8-208599号、特开平7-233143号、特开平9286775开昭58-8059号、特表昭60-501813号、特表昭60-500787号
另外,Z为S(O)CH2和S(O)2CH2的化合物,可以使用偏高碘酸钠等氧化剂,使Z为SCH2的化合物在甲醇等溶剂中反应得到。
本发明涉及的式(I)的化合物可以列举出下述物质。
表1
X Y Z R1 R2 8位 15位
化合物1 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 叔丁基 α α
化合物2 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 甲基 α α
化合物3 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 甲基 α β
化合物4 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 氢 α α
化合物5 β-Cl CH=CH OCH2 环己基 氢 α β
化合物6 α-Cl CH=CH OCH2 环己基 氢 α α
化合物7 β-Br CH=CH OCH2 环己基 氢 α α
化合物8 β-Br CH=CH OCH2 环己基 氢 β α
化合物9 F CH=CH OCH2 环己基 氢 α α
化合物10 β-Br CH=CH OCH2 环戊基 氢 α α
化合物11 β-Br CH=CH OCH2 环庚基 氢 α α
化合物12 β-Br CH=CH OCH2 环戊基甲基 氢 α α
化合物13 β-Br CH=CH OCH2 环己基甲基 氢 α α
化合物14 β-Cl CH=CH SCH2 环己基 叔丁基 α α
化合物15 β-Cl CH=CH SCH2 环己基 氢 α α
化合物16 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 叔丁基 α α
化合物17 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 甲基 α α
化合物18 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 甲基 α β
表1(续)
X Y Z R1 R2 8位 15位
化合物19 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α
化合物20 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α β
化合物21 β-Cl CH2CH2 OCH2 环戊基 氢 α α
化合物22 β-Cl CH2CH2 OCH2 环庚基 氢 α α
化合物23 β-Cl CH2CH2 OCH2 环戊基甲基 氢 α β
化合物24 β-Cl CH2CH2 OCH2 环己基甲基 氢 α α
化合物25 α-Cl CH2CH2 OCH2 环己基 氢 β α
化合物26 β-Br CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α
化合物27 α-Br CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α
化合物28 F CH2CH2 OCH2 环己基 氢 α α
化合物29 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 叔丁基 α α
化合物30 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 甲基 α α
化合物31 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 甲基 α β
化合物32 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α
化合物33 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 β α
化合物34 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α β
化合物35 β-Cl CH2CH2 SCH2 环戊基 氢 α α
化合物36 β-Cl CH2CH2 SCH2 环戊基甲基 氢 α α
化合物37 β-Cl CH2CH2 SCH2 环己基甲基 氢 α α
化合物38 α-Cl CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α
化合物39 β-Br CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α
化合物40 α-Br CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α
化合物41 F CH2CH2 SCH2 环己基 氢 α α
化合物42 β-Cl CH2CH2 OCH2 2-甲基-1-己基 氢 α α
化合物43 β-Cl CH2CH2 SCH2 2-甲基-1-己基 氢 α α
化合物44 β-Cl CH2CH2 OCH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α
表1(续)
X Y Z R1 R2 8位 15位
化合物45 β-Cl CH2CH2 SCH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α
化合物46 β-Cl 邻亚苯基 OCH2 环己基 氢 α α
化合物47 β-Cl 间亚苯基 OCH2 环己基 氢 α α
化合物48 β-Cl 对亚苯基 OCH2 环己基 氢 α α
化合物49 β-Cl 邻亚苯基 SCH2 环己基 氢 α α
化合物50 β-Cl 间亚苯基 SCH2 环己基 氢 α α
化合物51 β-Cl 对亚苯基 SCH2 环己基 氢 α α
化合物52 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基 甲基 α α
化合物53 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基 氢 α α
化合物54 β-Cl CH2 CH2CH2 环己基 氢 α α
化合物55 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环戊基 氢 α α
化合物56 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环庚基 氢 α α
化合物57 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环戊基甲基 甲基 α α
化合物58 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环戊基甲基 氢 α α
化合物59 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基甲基 甲基 α α
化合物60 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 环己基甲基 氢 α α
化合物61 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2-甲基-1-己基 甲基 α α
化合物62 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2-甲基-1-己基 氢 α α
化合物63 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 甲基 α α
化合物64 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α
化合物65 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 1-甲基-3-己烯基 甲基 α α
化合物66 β-Cl CH2CH2 CH2CH2 1-甲基-3-己烯基 氢 α α
化合物67 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 叔丁基 α α
化合物68 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 异丙基 α α
化合物69 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 甲基 α α
化合物70 β-Cl CH2CH2CH2 CH=CH 环己基 甲基 α α
表1(续)
X Y Z R1 R2 8位 15位
化合物71 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基 氢 α α
化合物72 β-Cl CH2CH2CH2CH=CH 环己基 氢 α α
化合物73 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环戊基 甲基 α α
化合物74 β-Cl C2HCH2 CH=CH 环戊基 氢 α α
化合物75 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环庚基 甲基 α α
化合物76 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环庚基 氢 α α
化合物77 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环戊基甲基 甲基 α α
化合物78 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环戊基甲基 氢 α α
化合物79 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基甲基 甲基 α α
化合物80 β-Cl CH2CH2 CH=CH 环己基甲基 氢 α α
化合物81 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2-甲基-1-己基 甲基 α α
化合物82 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2-甲基-1-己基 氢 α α
化合物83 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2,6-二甲基-5-庚烯基 甲基 α α
化合物84 β-Cl CH2CH2 CH=CH 2,6-二甲基-5-庚烯基 氢 α α
化合物85 β-Cl CH2CH2 CH=CH 1-甲基-3-己基 甲基 α α
化合物86 β-Cl CH2CH2 CH=CH 1-甲基-3-己基 氢 α α
本发明涉及的化合物可以口服给药,或采用静脉内、经鼻给药等形式非口服给药。这些化合物可以按照常规的方法制成片剂、粉剂、颗粒剂、散剂、胶囊剂、液体制剂、乳剂、悬浊剂等形式口服给药。作为静脉给药的制剂可以使用水性或非水性溶液剂、乳剂、悬浊剂、使用之前溶解于注射用溶剂的固体制剂等。经鼻给药一般是以含有药物的溶液以及粉末(硬胶囊)形式,使用专用的滴鼻器或喷雾器定量地喷(喷雾)到鼻腔内。另外,本发明的化合物也可以与α、β或γ-环糊精或甲基化环糊精等形成包合化合物制成制剂。给药量根据年龄、体重等有所不同,对于成人为1ng~1mg/日。
工业实用性
按照本发明,可以提供具有充分的效果、稳定性优良的睡眠诱发剂。
图面的简单说明
图1表示实验例2中投给化合物32时的睡眠作用的结果,图2表示实验例2中投给PGD2时的睡眠作用的结果。
发明的最佳实施方式
以下,结合实施例和实验例更详细地说明本发明。
实施例1
按照WO94/02457号公报中记载的方法合成化合物4,在该化合物1mg中加入碳酸钙(轻质)30mg,得到硬胶囊剂。
实施例2
按照WO94/02267号公报中记载的方法合成化合物32,将该化合物10mg溶解于等渗磷酸缓冲液(pH7.4)1m1中,得到滴鼻用制剂。
实施例3
按照WO94/08959号公报中记载的方法合成化合物23,将该化合物10mg溶解于等渗磷酸缓冲液(pH7.4)1m1中,得到滴鼻用制剂。
实验例1〔采用经鼻给药的睡眠诱发试验〕
方法:
将雄性恒河猴9只(体重约6kg)分成每组3只,为了使药物均一的喷到鼻腔内,采用碳酸钙和索法酮作为载体,将被测物1(含有1mg化合物4和30mg碳酸钙(轻质)的硬胶囊)、被测物2(含有1mg化合物4和30mg碳酸钙(重质)的硬胶囊)以及被测物3(含有1mg化合物4和30mg索法酮的硬胶囊)在未麻醉下,使用鼻腔用给药器(Jetlizer:(株)Unisiajex生产),分别给3只用猴椅(monkey chair)束缚的恒河猴鼻腔给药,观察直到给药后1小时的睡眠诱发作用(摄像)。
另外,1周后对同一恒河猴进行对照时的行动观察。
结果:
可以观察到在经鼻给药后5~15分钟以内,各被测物均对3只恒河猴中的2只(9只中的6只)产生了明显的睡眠诱发作用,之后出现假寐状态。
另外,对照组均未观察到特别的变化。
实验例2〔采用小脑延髓池给药的睡眠诱发试验〕
方法:
将3只雄性恒河猴(体重3.6kg~4.4kg)每1只装入1个笼子中。从给药前1小时至给药后5小时,用摄像机记录各动物的行动。将化合物32或前列腺素D2甲酯(PGD2)溶解于生理盐水,用微孔过滤器灭菌。通过使恒河猴吸入异氟烷麻醉,将药物注入到小脑延髓池中。给药量为1μg和10μg/0.1ml/猴。对照组在小脑延髓池内注入等量溶剂。试验程序按照下述时间表进行。
第1周:溶剂给药组
第2周:化合物32 1μg/猴给药组
第3周:化合物32 10μg/猴给药组
第4周:PGD2 10μg/猴给药组
重放记录有睡眠的图像,每隔15分钟测定恒河猴闭上双目的时间,按照下表计分。
分值 睡眠时间(15分钟)
0: 0-60秒
1: 60-225秒
2: 225-450秒
3: 450-675秒
4: 675-900秒
结果:
确认溶剂给药组在给药90分钟、135~150分钟、210~240分钟有较弱的睡眠。确认化合物32 1μg/猴给药组在给药30~75分钟后与溶剂给药组相比,有显著的睡眠作用(图1)。确认化合物32 10μg/猴给药组在给药45分钟~5小时后与溶剂给药组相比,有显著的睡眠作用(图1)。PGD2 10μg/猴给药组在给药45分钟后有一过性睡眠作用(图2)。
实验例3〔采用小脑延髓池内给药的睡眠诱发试验〕
按照文献记载的方法(H.ONOE.美国国家科学院院报Proc.Natl.Acad.Sci.,1988.Vol 85,pp4082)记录脑电波。
方法:
使用雄性恒河猴4只(体重3.0kg~4.7kg)。为了慢性地埋入电极,在戊巴比妥钠麻醉下进行无菌手术,将不锈钢制螺旋电极埋在大脑皮层和枕叶内,将肌电图用不锈钢电极埋在颈肌内,软钎焊上遥测系统的发射机(TL10M3-D70-EEE,Data Sciences,Inc.)的导线。将发射机埋入颈背部的皮下,待手术后伤口完全愈合,脑电波稳定后,用于试验。
使之吸入七氟醚麻醉,用螺旋针由后脑部穿刺到小脑延髓池中,确认髓液出来后,将被测物(将化合物32溶解于生理盐水,用微孔过滤器灭菌后得到的物质)按10μg/0.1ml/恒河猴投入到小脑延髓池中。
直到试验物质给药后4小时,通过遥测系统(UA-10,DataSciences,Inc.)连续地将脑电波记录在数据记录器上,通过摄像观察行动。从脑电波、肌电波以及行动的变化观察睡眠-觉醒相(觉醒、慢波睡眠、快波睡眠)的经时变化,测定试验物质给药后20分钟至240分钟的觉醒、慢波睡眠、快波睡眠时间以及快波睡眠的出现频率,如表2所示。
表2
时间(秒) 快波睡眠
觉醒 慢波睡眠 快波睡眠 出现频率
溶剂给药组 185±14 52±12 2.9±2.5 9.5
栓体给药组 119±19 106±11 15.2±11.2 25.0*
*p<0.05(相对于溶剂给药组)
Claims (5)
2、如权利要求1所述的应用,以式(I)中X为氯原子或溴原子,Y为(CH2)m所示的基团或顺式亚乙烯基,Z为亚乙基、反式亚乙烯基、OCH2或S(O)nCH2,R1为C3-10的环烷基或C4-13的环烷基烷基,R2为氢原子、C1-10的烷基,m表示1~3的整数,n表示0、1或2的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分。
3、如权利要求2所述的应用,以式(I)中Z为OCH2的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分。
4、如权利要求2所述的应用,以式(I)中Z表示SCH2的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分。
5、如权利要求2所述的应用,以式(I)中Y为(CH2)m所示的基团,Z表示SCH2,R1为C3-10的环烷基的前列腺素衍生物或其可药用盐作为有效成分。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP14262298 | 1998-05-25 | ||
JP142622/1998 | 1998-05-25 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1303292A CN1303292A (zh) | 2001-07-11 |
CN1144588C true CN1144588C (zh) | 2004-04-07 |
Family
ID=15319631
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998066095A Expired - Fee Related CN1144783C (zh) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | 前列腺素衍生物 |
CNB998066044A Expired - Fee Related CN1144588C (zh) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | 睡眠诱发剂 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB998066095A Expired - Fee Related CN1144783C (zh) | 1998-05-25 | 1999-05-25 | 前列腺素衍生物 |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6395786B1 (zh) |
EP (2) | EP1082961B1 (zh) |
JP (3) | JP4354644B2 (zh) |
KR (2) | KR100570521B1 (zh) |
CN (2) | CN1144783C (zh) |
AT (2) | ATE316378T1 (zh) |
AU (2) | AU742118B2 (zh) |
CA (2) | CA2334355C (zh) |
DE (2) | DE69912277T2 (zh) |
DK (1) | DK1083168T3 (zh) |
ES (2) | ES2211083T3 (zh) |
HK (2) | HK1037610A1 (zh) |
PT (1) | PT1083168E (zh) |
WO (2) | WO1999061419A1 (zh) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MXPA01008955A (es) | 1999-03-05 | 2002-04-24 | Procter & Gamble | Analogos de prostaglandinas selectivas de fp no saturadas de c16. |
CN1399551A (zh) * | 1999-11-24 | 2003-02-26 | 大正制药株式会社 | 经鼻给药制剂 |
US20020172693A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-11-21 | Delong Michell Anthony | Compositions and methods for treating hair loss using non-naturally occurring prostaglandins |
US20020013294A1 (en) | 2000-03-31 | 2002-01-31 | Delong Mitchell Anthony | Cosmetic and pharmaceutical compositions and methods using 2-decarboxy-2-phosphinico derivatives |
MXPA04002006A (es) * | 2001-08-31 | 2004-06-07 | Sucampo Ag | Analogos de prostagladina como abridor del canal de cloruro. |
WO2003048140A1 (fr) * | 2001-12-03 | 2003-06-12 | Japan Tobacco Inc. | Compose azole et utilisation medicinale de celui-ci |
US20040266880A1 (en) * | 2002-02-22 | 2004-12-30 | Fumie Sato | Antipruritics |
CN1283624C (zh) | 2002-07-12 | 2006-11-08 | 大正制药株式会社 | 前列腺素衍生物 |
US7737182B2 (en) * | 2002-08-09 | 2010-06-15 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceuticals for xerosis |
KR100904583B1 (ko) * | 2002-08-09 | 2009-06-25 | 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 지양제 |
US7037522B2 (en) * | 2002-09-27 | 2006-05-02 | Western Holdings, L.L.C. | Nocturnal muscle enhancing composition and method |
WO2004043471A1 (ja) * | 2002-11-13 | 2004-05-27 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | 鎮痒剤 |
WO2004074240A1 (ja) * | 2003-02-20 | 2004-09-02 | Taisho Pharmaceutical Co. Ltd. | プロスタグランジン誘導体 |
RU2005134659A (ru) * | 2003-04-09 | 2007-05-27 | Джапан Тобакко Инк. (Jp) | Гетероароматическое пентациклическое соединение и его применение в медицине |
JP5382898B2 (ja) * | 2004-02-06 | 2014-01-08 | 大正製薬株式会社 | 乾皮症治療剤 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH07103096B2 (ja) | 1987-01-28 | 1995-11-08 | 株式会社上野製薬応用研究所 | プロスタグランジンd類およびそれを含む鎮静・睡眠剤 |
CA1322749C (en) | 1987-01-28 | 1993-10-05 | Ryuzo Ueno | Prostaglandins of the d series, and tranquilizers and soporifics containing the same |
DE4036140A1 (de) * | 1990-11-09 | 1992-05-14 | Schering Ag | 9-halogen-11ss-hydroxy-prostaglandinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
JPH05117230A (ja) | 1991-04-22 | 1993-05-14 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジン誘導体 |
WO1992018472A1 (en) | 1991-04-22 | 1992-10-29 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin e1 analogue |
AU664915B2 (en) | 1992-07-24 | 1995-12-07 | Fumie Sato | Prostaglandin derivative |
JP3408835B2 (ja) | 1993-03-23 | 2003-05-19 | 大正製薬株式会社 | E型プロスタグランジン類の製造方法 |
JP3579448B2 (ja) | 1993-12-29 | 2004-10-20 | 大正製薬株式会社 | プロスタグランジン誘導体、その塩およびその使用 |
JP3506485B2 (ja) | 1994-04-19 | 2004-03-15 | 大正製薬株式会社 | プロスタグランジン誘導体 |
US5599838A (en) * | 1996-02-23 | 1997-02-04 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Prostaglandin derivatives |
-
1999
- 1999-05-25 AU AU38512/99A patent/AU742118B2/en not_active Ceased
- 1999-05-25 CA CA002334355A patent/CA2334355C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 AU AU38514/99A patent/AU742232B2/en not_active Ceased
- 1999-05-25 EP EP99921249A patent/EP1082961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 WO PCT/JP1999/002721 patent/WO1999061419A1/ja active IP Right Grant
- 1999-05-25 DK DK99921247T patent/DK1083168T3/da active
- 1999-05-25 JP JP2000550825A patent/JP4354644B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 KR KR1020007012737A patent/KR100570521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 US US09/701,332 patent/US6395786B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 DE DE69912277T patent/DE69912277T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 ES ES99921247T patent/ES2211083T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 JP JP11145627A patent/JP2000044477A/ja active Pending
- 1999-05-25 AT AT99921249T patent/ATE316378T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 DE DE69929594T patent/DE69929594T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 CN CNB998066095A patent/CN1144783C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 AT AT99921247T patent/ATE252555T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 US US09/701,187 patent/US6329539B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 ES ES99921249T patent/ES2257860T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 JP JP2000550489A patent/JP4409767B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 CN CNB998066044A patent/CN1144588C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 CA CA002333038A patent/CA2333038C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-05-25 KR KR1020007012736A patent/KR100623941B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-05-25 EP EP99921247A patent/EP1083168B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-05-25 PT PT99921247T patent/PT1083168E/pt unknown
- 1999-05-25 WO PCT/JP1999/002723 patent/WO1999061029A1/ja active IP Right Grant
-
2001
- 2001-11-30 HK HK01108464A patent/HK1037610A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2001-11-30 HK HK01108459A patent/HK1037535A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1144588C (zh) | 睡眠诱发剂 | |
CN1218940C (zh) | 氧化氮合酶抑制剂 | |
CN1083262C (zh) | 左旋-多巴酯类组合物 | |
CN1196479C (zh) | 吸入形式的苯并茚前列腺素制剂的用途 | |
CN1090614C (zh) | N-(芳酰基)甘氨酸异羟肟酸衍生物及相关化合物 | |
JP4893999B2 (ja) | 吸入用医薬組成物 | |
CN1726021A (zh) | 用于性功能障碍治疗的α-2-δ配体 | |
CN1960720A (zh) | 肽类化合物治疗肌萎缩性侧索硬化的新用途 | |
CN1093901A (zh) | 烟霉醇衍生物的稳定药物组合物 | |
JP2009526821A (ja) | 注意欠陥多動性障害治療用の新規な医薬組成物 | |
CN1527814A (zh) | 氧化氮合酶抑制剂磷酸盐 | |
MX2012005257A (es) | El uso de un compuesto de carbamoilo para el tratamiento del sindrome de fibromialgia. | |
CN1176080C (zh) | 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途 | |
CN1039491C (zh) | 四氢咔唑化合物及其制备方法和应用 | |
CN1148188C (zh) | 镇痛剂 | |
CN1780615A (zh) | 氮杂环丁烷羧酰胺衍生物在疗法中的用途 | |
CN1263512C (zh) | 治疗青光眼用并用剂 | |
CN1104017A (zh) | 取代的(芳烷氧基苄基)氨基丙酰胺衍生物及其制备方法 | |
CN1037269C (zh) | 3-喹宁环基酯的制备方法 | |
CN1423641A (zh) | 作为药物的n-取代的环胺或无环胺的季盐 | |
CN1622803A (zh) | 1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物用于治疗尿失禁的用途 | |
CN1169721A (zh) | 吡啶衍生物 | |
CN1072411A (zh) | 用于治疗的新的活性化合物 | |
CN1655787A (zh) | 治疗慢性疼痛的三单胺再摄取抑制剂 | |
CN1516586A (zh) | 新型口服全身麻醉剂和抵抗代谢的抗惊厥药 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20040407 Termination date: 20120525 |