CN1622803A - 1－苯基－3－二甲基氨基丙烷化合物用于治疗尿失禁的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及1－苯基－3－二甲基氨基丙烷化合物在制备用于治疗频繁尿急或尿失禁的药物中的用途。本发明还涉及治疗频繁尿急或尿失禁的相应药物和方法。

Description

1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物用于治疗尿失禁的用途
本发明既涉及1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的游离碱和/或生理上相容的盐形式在制备用于治疗严重尿急或尿失禁的药物中的用途，又涉及治疗严重尿急或尿失禁的相应药物和方法。
尿失禁就是无意识排尿。如果膀胱内压超过封闭尿道需要的压力，就会发生非控制性尿失禁。病因可能包括两方面：一方面是膀胱内压增加(例如由于逼尿肌不稳定)导致急迫性尿失禁，另一方面是括约肌压力减小(例如分娩或外科手术后)导致压力性尿失禁。逼尿肌是构成膀胱多层肌肉壁的粗肌束的集合，其收缩导致排尿，括约肌是尿道的收缩肌。存在这两种类型的尿失禁的混合形式以及所谓的充溢性尿失禁(例如良性前列腺增生时)或反射性尿失禁(例如脊髓损伤后)。评见Chutaka，D.S.和Takahashi，P.Y.，1998，Drugs 560：587-595。
尿急是当膀胱几乎充满(或当超过其容量)时，膀胱肌肉张力升高的状态，排尿后膀胱肌肉张力恢复正常。这种肌肉紧张起着刺激排尿的作用。就此而言，严重尿急应理解为特别是指尿急发生过早或更频繁，有时甚至伴有疼痛性尿急，相当于通常所说的排尿困难(disurea)。因此，导致排尿频率显著增加。病因可能尤其包括膀胱炎症和神经性膀胱疾病以及膀胱结核。但是，所有的病因都还未阐明。
严重尿急以及尿失禁都被认为是极度让人讨厌的疾病，因此，明显需要使受这些疾病困扰的患者得到最大可能的长期改善。
严重尿急、特别是尿失禁通常用作用于下泌尿道反射的物质治疗(Wein，A.J.，1998，Urology 51(Suppl.21)：43-47)。通常，这些药物对逼尿肌具有抑制作用，逼尿肌产生膀胱内压。这些药物包括例如副交感神经阻滞药(例如奥昔布宁、丙哌维林或托特罗定)、三环类抗抑郁药(例如丙米嗪)或肌肉弛缓剂(例如黄酮哌酯)。其他特别增加尿道或膀胱颈部阻力的药物对α-肾上腺素受体(例如麻黄碱)、β-肾上腺素受体(例如克仑特罗(clenbutarol))具有亲和力，或者为激素例如雌二醇。此外，WO 93/15062中介绍某些鸦片样物质、二芳基甲基哌嗪和二芳基甲基哌啶用于此类疾病。
在本发明要治疗的疾病中，应该注意的是，通常这些疾病涉及长期用药，与许多使用止痛剂的情况不同，本发明所治疗的患者会很苦恼但是没有无法忍受的不适。因此，这种情况下，如果患者不想从一种痛苦转向另一种痛苦，甚至不仅仅是使用止痛剂，而应该小心避免副作用。此外，在长期治疗尿失禁中，同样很大程度上不希望有止痛效果。
因此，本发明的目的是找出有助于治疗严重尿急或尿失禁的物质，并且其有效剂量优选同时具有比现有技术已知的药物更少的副作用和/或止痛效果。
现在令人惊奇地发现通式I化合物对膀胱功能具有出众的效果，因此，该化合物适合治疗相应的疾病。
因此，本发明提供根据通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的消旋体；对映异构体、非对映异构体，具体为其对映异构体混合物或非对映异构体混合物、单一的对映异构体或非对映异构体；其碱和/或生理相容性酸的盐在制备用于治疗严重尿急或尿失禁的药物中的用途，
其中
X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-3-烷基，
R1选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，
R2和R3在所有情况下彼此独立选自H、或者支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，或者
R2和R3一起构成未取代、单取代或多取代的饱和C4-7环烷基，
R9-R13在所有情况下彼此独立选自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；未取代、单取代或多取代的苯基；
其中R14选自C1-6烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团在所有情况下均为未取代、单取代或多取代基团；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15为邻-OCOC1-3-烷基或间-或对-CH2N(R16)2，其中R16为C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14、R15和R16中烷基可以为支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的烷基；
其中R17和R18在所有情况下彼此独立选自H；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们在所有情况下均为未取代、单取代或多取代基团；
或
R9和R10或者R10和R11一起构成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO环。
令人惊奇地发现上述物质对严重尿急或尿失禁的某些重要生理参数具有显著的积极影响，因此对阀值压力、内收缩间隔或者对减小膀胱节律性收缩和/或膀胱容量有积极影响。以上每一种变化意味着显著改善患者的症状特征。相应化合物及其制备参见DE 44 26 245A1。
本发明上下文中烷基应理解为饱和和不饱和、支链和直链烃，它还可为至少单取代的基团。优选的烷基为甲基、乙基、乙烯基、丙基、烯丙基(2-丙烯基)、1-丙炔基、甲基乙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、己基、1-甲基戊基、CHF2、CF3或CH2OH。
此外，环烷基在本发明上下文中应理解为饱和环状烃，它还可为至少单取代的基团。优选的环烷基为环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
关于烷基和环烷基，术语取代在本发明上下文应理解为是指氢原子被F、Cl、Br、I、NH2、SH或OH取代，“多取代”理解为是指由相同或不同的取代基在不同以及同一碳原子上发生的取代，例如CF3为在同一碳原子的三取代，或在不同位置的三取代如-CH(OH)-CH＝CHCHCl2。
关于苯基、苄基或苯乙基，术语取代优选理解为是指以下基团的取代：H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR19、OCF3、SR19、NH2、CONH2、SOCH3、SOCF3、SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR19、NO2；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；未取代的苯基；其中R19选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；C3-7环烷基。
在本发明以及在所有要求保护的用途中合适的盐的含义是指各活性成分与无机酸或有机酸的盐和/或糖置换物例如糖精、环磺酸盐或乙酰舒泛。但是，特别优选盐酸盐。
关于这一点，优选使用的式I化合物中X选自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，优选OH、F、OC(O)CH3或H。
此外，也优选使用的通式I化合物中，R1选自饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；优选CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，特别优选CH3或C2H5。
也优选使用的通式I化合物中，R2和R3在所有情况下彼此独立选自H、饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；优选H、CH3、C2H5、异丙基或叔丁基，特别优选H或CH3，优选R3＝H，或者R2和R3一起构成饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C5-6环烷基，优选饱和未取代的C5-6环烷基，特别优选环己基。
此外，优选使用的式I化合物中，R9-R13(其中R9-R13中三个或四个基团必须为H)彼此独立选自
H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；OR14或SR14，其中R14选自饱和未取代的支链或直链的C1-3烷基；
优选H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3；
或者R12和R11构成3，4-OCH＝CH环
特别优选的化合物中，
如果R9、R11和R13为H，则R10或R12之一也为H，而另一个选自：Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，优选OH、CF2H、OCH3或SCH3；或者
如果R9和R13为H，R11为OH、OCH3、Cl或F，优选Cl，则R10或R12之一也为H，而另一个为OH、OCH3、Cl或F，优选Cl；或者
如果R9、R10、R12和R13为H，则R11选自CF3、CF2H、Cl或F，优选F；或者
如果R10、R11和R12为H，则R9或R13之一也为H，而另一个选自OH、OC2H5或OC3H7。
也优选R3＝H的式I化合物，该化合物以相对构型Ia的非对映异构体形式存在，
Figure A0182234700151
并且优选使用这种非对映异构体含量高于另一种非对映异构体的混合物或者其纯非对映异构体。
此外优选使用式I化合物的(+)对映异构体、特别优选消旋化合物中(+)对映异构体含量高于(-)对映异构体的混合物或其纯(+)对映异构体。
通常优选使用(+)对映异构体，但是与(+)对映异构体相比(-)对映异构体比例较小也可接受，并且可以(但是不需要)用于根据本发明的用途。
特别优选使用选自以下的化合物，优选使用其盐酸盐：
1  (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
2  (+)-(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
3  (2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
4  (2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
   (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫基苯基)-戊-3-
5
   醇，
6  (3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-醇，
   (2RS，3RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯
7
   酚，
8  (1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
9  (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
10 (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
11 (-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，
   (+)-(1R，2R)-乙酸-3-二甲基氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲
12
   基丙基酯，
   (1RS)-1-(1-二甲基氨基甲基环己基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-
13
   醇，
14 (2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
   (+)-(2R，3R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯
15
    酚，
16 (2RS，3RS)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇，
17 (+)-(2R，3R)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇。
此外，如果根据本发明应用仅仅产生轻微的副作用，在例如为避免某些类型的依赖性时，使用除通式I化合物外还使用吗啡拮抗剂、特别是纳洛酮、纳曲酮和/或左洛啡烷也是有益的。
本发明还包括用于治疗严重尿急或尿失禁的药物，所述药物包含作为活性成分的至少一种根据通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的消旋体；对映异构体、非对映异构体，具体其对映异构体混合物或非对映异构体混合物、单一的对映异构体或非对映异构体；其碱和/或生理相容性酸的盐以及任选添加剂和/或辅助物质，
Figure A0182234700161
其中
X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-3-烷基，
R1选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，
R2和R3在所有情况下彼此独立选自H、或者支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，或者
R2和R3一起构成未取代、单取代或多取代的饱和C4-7环烷基，
R9-R13在所有情况下彼此独立选自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；未取代、单取代或多取代的苯基；
其中R14选自C1-6烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团在所有情况下均为未取代、单取代或多取代基团；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15为邻-OCOC1-3-烷基或间-或对-CH2N(R16)2，其中R16为C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14、R15和R16中烷基可以为支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的烷基；
其中R17和R18在所有情况下彼此独立选自H；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们在所有情况下均为未取代、单取代或多取代基团；
或
R9和R10或者R10和R11一起构成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO环。
在本发明上下文以及在所有要求保护的用途中合适的盐的含义是指各活性成分与无机酸或有机酸的盐和/或糖的置换物例如糖精、环磺酸盐或乙酰舒泛。但是，特别优选盐酸盐。
本发明上下文中合适的添加剂和/或辅助物质为本领域熟练技术人员已知的所有现有技术的用于获得格林制剂的所有物质。这些辅助物质的选择以及其用量依赖于药物给予的途径：口服、静脉内、腹膜内、皮下、肌内、鼻内、直肠或局部。对于口服应用制剂，适合的形式有片剂、咀嚼片剂、糖包衣丸剂、胶囊剂、颗粒剂、滴剂、汁剂、糖将剂，而对于胃肠外、局部以及吸入应用，适合的形式有溶液剂、混悬剂、容易再复水的干燥制剂以及喷雾剂。还可应用的形式为直肠使用的栓剂。以贮库形式、溶解形式、载体薄膜形式或硬膏形式并任选加入促进穿透皮肤试剂的应用为经皮应用剂型的合适实例。用于口服应用剂型的辅助物质以及添加剂的例子有崩解剂、润滑剂、粘合剂、填充剂、脱模剂、任选溶剂、味道强化剂、糖，特别是赋型剂、稀释剂、着色剂、抗氧剂等。对于栓剂，可以特别使用蜡或脂肪酸酯，对于胃肠外应用试剂，可以使用赋型剂、防腐剂、混悬剂辅助剂等。给予患者的活性成分用量根据患者的体重、疾病类型以及疾病的严重程度而变化。根据本发明的化合物可以在用于口服、直肠或皮下的延迟释放剂型中应用。相应的延迟制剂、特别是每天只服用一次的“每天一次”制剂形式特别优选用于本发明所应用的疾病。
此外，优选药物包含至少0.05-90.0％活性成分，为了避免副作用或止痛效果特别优选低效剂量。通常给予至少一种式I化合物0.1-5000mg/kg体重、优选1-500mg/kg体重、优选2-250mg/kg体重。但是，还通常优选给予0.01-5mg/kg体重、优选0.03-2mg/kg体重、优选0.05-1mg/kg体重。
辅助物质可以包括例如以下物质：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋葡萄糖、糖蜜、淀粉、改性淀粉、明胶、山梨糖醇、肌醇、甘露醇、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、醋酸纤维素、虫胶、十六烷醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、蜡、天然和合成树胶、阿拉伯树胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和和不饱和脂肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、十二烷醇钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、大豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚氧乙烯脂肪酸酯和聚氧丙烯脂肪酸酯、山梨聚糖脂肪酸酯、山梨酸、苯甲酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、氧化镁、氧化锌、二氧化硅、氧化钛、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石粉、高岭土、果胶、交聚维酮、琼脂以及膨润土。
根据本发明的药物和药用组合物用现有技术中众所周知的用于药用制剂的试剂、设备、方法以及工序制备，这些都在例如以下文献中有介绍：“Remington’s Pharmaceutical Sciences”，主编A.R.Gennaro，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa.(1985)，特别是第8部分，第76-93章。
因此，例如对于固体制剂如片剂，为了形成均匀分布的包含根据本发明的化合物或其药学上可接受的盐固体组合物，药物的活性成分(即通式I化合物或一种它的药学上可接受的盐)可以与药用载体(例如常规片剂组分如玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸镁、磷酸二钙或药学上可接受的树胶)以及药用稀释剂(例如水)制粒。在此的均匀分布应理解为是指活性成分均匀分布于整个组合物，这样后者能够没有任何困难地细分为等效的单位剂型如片剂、丸剂或胶囊剂。固体组合物然后细分为单位剂型。为了制备延迟释放作用的剂型，根据本发明的药物或组合物的片剂或丸剂也可包衣或以另外的方式复合。合适的包衣剂包括特别是聚合酸以及聚合酸与诸如虫胶、十六烷醇和/或醋酸纤维素的材料的混合物。
此外，如果根据本发明的药物仅仅具有轻微的副作用，在例如为避免特定形式的依赖性时，使用除通式I化合物外还使用吗啡拮抗剂、特别是纳洛酮、纳曲酮和/或左洛啡烷可能是有益的。
优选的药物中使用通式I化合物，其中X选自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，优选OH、F、OC(O)CH3或H。
也优选的药物中使用通式I化合物，其中R1选自饱和未取代的支链或直链的C1-4烷基；优选CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，特别优选CH3、C2H5。
此外，优选的药物中使用通式I化合物，其中R2和R3在所有情况下彼此独立选自H、饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；优选H、CH3、C2H5、异丙基或叔丁基，特别优选H或CH3，优选R3＝H，或者R2和R3一起构成饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C5-6环烷基，优选饱和未取代的C5-6环烷基，特别优选环己基。
此外，优选的药物使用通式I化合物，其中R9-R13(其中R9-R13中三个或四个基团必须为H)彼此独立选自
H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；OR14或SR14，其中R14选自饱和未取代的支链或直链的C1-3烷基；
优选H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3；
或者R12和R11构成3，4-OCH＝CH环
特别优选的化合物中，
如果R9、R11和R13为H，则R10或R12之一也为H，而另一个选自：Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，优选OH、CF2H、OCH3或SCH3；或者
如果R9和R13为H，R11为OH、OCH3、Cl或F，优选Cl，则R10或R12之一也为H，而另一个为OH、OCH3、Cl或F，优选Cl；或者
如果R9、R10、R12和R13为H，则R11选自CF3、CF2H、Cl或F，优选F；或者
如果R10、R11和R12为H，则R9或R13之一也为H，而另一个选自OH、OC2H5或OC3H7。
此外，优选的药物中包含R3＝H的通式I化合物，该化合物以相对构型Ia的非对映异构体形式存在，
优选为这种非对映异构体含量高于另一种非对映异构体的混合物或其纯非对映异构体。
此外优选本发明药物包含通式I化合物，该化合物为(+)对映异构体、优选为消旋化合物中(+)对映异构体含量高于(-)对映异构体的混合物或纯(+)对映异构体形式。
通常，优选使用(+)对映异构体，但是与(+)对映异构体相比(-)对映异构体比例较小也可接受，并且可以(但是不需要)包含于根据本发明的药物。
根据本发明的药物特别优选包含至少一种选自以下的化合物，优选其盐酸盐：
1  (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
2  (+)-(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
3  (2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
4  (2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
   (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫基苯基)-戊-3-
5
    醇，
6  (3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-醇，
   (2RS，3RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯
7
   酚，
8  (1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
9   (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
10  (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
11  (-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，
    (+)-(1R，2R)-乙酸-3-二甲基氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲
12
    基丙基酯，
    (1RS)-1-(1-二甲基氨基甲基环己基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-
13
    醇，
14  (2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
    (+)-(2R，3R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯
15
    酚，
16  (2RS，3RS)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇，
17  (+)-(2R，3R)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇。
本发明还提供治疗严重尿急或尿失禁的方法，其中根据本发明通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物使用其消旋体形式；对映异构体、非对映异构体，具体其对映异构体混合物或非对映异构体混合物、或使用单一的对映异构体或非对映异构体形式；其游离碱和/或生理上相容的盐形式。
以下实施例用于示例性说明本发明，但不是对本发明主题的限制。
实施例
实施例1：受试物质表：
以下是测试了其效果的化合物表：
名称 CmpdNo.
(2RS，3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，盐酸盐 1
(+)-(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，盐酸盐 2
(2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，盐酸盐 3
(2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，盐酸盐 4
(2RS，3RS)-1-二甲基氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫基苯基)-戊-3-醇，盐酸盐 5
(3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-醇，盐酸盐 6
(2RS，3RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯酚，盐酸盐 7
(1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，盐酸盐 8
(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，盐酸盐 9
(+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，盐酸盐 10
(-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，盐酸盐 11
(+)-(1R，2R)-乙酸-3-二甲基氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲基丙基酯，盐酸盐 12
(1RS)-1-(1-二甲基氨基甲基环己基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-醇，盐酸盐 13
(2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，盐酸盐 14
(-)-(2S，3S)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基-戊-3-醇，盐酸盐 21
实施例2.在清醒新生大鼠的膀胱内压测量法测试
膀胱内压测量研究根据Ishizuka等((1997)，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.355：787-793)介绍的方法在新生的雌性Sprague-Dawley大鼠进行。在植入膀胱和静脉导管三天后，研究在大鼠清醒状态同时自由活动情况下进行。膀胱导管连接到压力计以及注射泵。大鼠置于代谢笼中使得可以测量尿体积。将生理盐水输注(10ml/h)到空膀胱，连续记录膀胱压力和尿体积。在稳定阶段后，在正常可再现的排尿周期为特征的阶段记录20分钟。还测量以下参数：
●阀值压力TP，在马上要排尿前的压力，
●膀胱容量BC，排尿后残余尿容积+充盈阶段输注溶液体积
●收缩间隔ICI，即相继排尿的时间间隔。
阀值压力(TP)增加说明对本发明治疗的一种疾病有重要治疗效果。同样，收缩间隔(ICI)是测量一种物质在治疗尿失禁中生理效果的重要参数，膀胱容量(BC)同样如此。关于这一点，考虑到这些疾病症状原因有很大不同，对于某种药物的疗效，不必所有三个参数都有积极的作用。因此用于尿失禁或严重尿急的药物，只要证实的这些参数其中一个参数具有积极的效果就完全足够了。
在记录三个可再现排尿周期后提供基准值，受试物1(1.0mg/kg)、2(0.1；0.3和0.5mg/kg)、21(0.5mg/kg)、7(0.3mg/kg)、8(1.0mg/kg)、9(0.5mg/kg)和11(0.5mg/kg)在包含0.9％NaCl的溶媒中采用静脉内注入，在90-120分钟记录对膀胱内压测试参数的影响。测定3个排尿周期的平均值，并记录为与基准值相比的百分数变化(表1)。
    化合物(浓度)     TP阀值压力     BC膀胱容量     ICI收缩间隔
    11.0mg/kg iv(n＝9) +94％** +31％*** +42％
    20.1mg/kg iv(n＝5)0.3mg/kg iv(n＝8)0.5mg/kg iv(n＝9) +28.5％**+122％**+77.5％** +7.8％+33％*+20.6％* +15.6％+28％*+28.6％**
    210.5mg/kg iv(n＝8) -1.1％ +3％ +10％
    70.3mg/kg iv(n＝7) +95％** +32％* +28％*
    81.0mg/kg iv(n＝8) +60％** +7％ +14.4％
    90.5mg/kg iv(n＝7) +56％** +50％** +21％*
    110.5mg/kg iv(n＝8) +9％ +11％ +22.6％
表1：受试物质对膀胱内压测试参数的影响(与基准值相比的变化[％])；n为试验大鼠数量。
被研究物质对膀胱调节具有积极效果，因此它们适合用于治疗尿失禁。
尤其发现其中消旋化合物1的对映异构体只有(+)对映异构体(化合物2)为有效活性化合物(因此它为本发明特别优选的化合物)，而(-)对映异构体(化合物21)起辅助作用。
实施例3.在麻醉的新生大鼠的膀胱内压测量研究
膀胱内压测量研究根据Kimura等的方法(Kimura等，(1996)，Int.J.Urol.3：218-227)在新生的雌性大鼠进行。在麻醉、通风(ventilated)下打开大鼠的腹部，结扎输尿管。将尿液从肾脏引出。将导管插入膀胱，固定在合适位置。将盐水用输注泵通过导管输注到膀胱直到其出现节律性自动收缩活动，可以通过连接的压力记录器记录收缩。在获得稳定的初始值后，将受试化合物以累积方式静脉内注入。对膀胱功能的影响表现为对自发性收缩的抑制作用。在10分钟内收缩作用消失作为它们的抑制作用参数。
列于这里的所有物质对大鼠的自发收缩有可测量的抑制作用，表2列出至少2个试验的最低剂量平均值，试验中第一次收缩消失在10分钟内。
化合物编号     最低剂量[mg/kg]
    3     23.3(n＝3)
    4     1.7(n＝3)
    5     2.3(n＝3)
    6     16.7(n＝3)
    10     0.2(n＝3)
    12     30.0(n＝3)
    13     20.0(n＝2)
    14     20.0(n＝2)
表2：(n为试验次数)。
被研究物质对膀胱调节具有积极效果，因此它们适合用于治疗尿失禁。
实施例4：胃肠外应用形式
将1g化合物2在室温下溶于1升注射水，然后加入NaCl调节至等渗状态。

Claims (16)

1.通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的消旋体；对映异构体、非对映异构体，具体为其对映异构体混合物或非对映异构体混合物、或单一的对映异构体或非对映异构体；其碱和/或生理相容性酸的盐在制备用于治疗严重尿急或尿失禁的药物中的用途，
Figure A018223470002C1
其中
X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-3-烷基，
R1选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，
R2和R3在所有情况下彼此独立选自H、或者支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，或者
R2和R3一起构成未取代、单取代或多取代的饱和C4-7环烷基，
R9至R13在所有情况下彼此独立选自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；未取代、单取代或多取代的苯基；
其中R14选自C1-6烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团在所有情况下均为未取代、单取代或多取代基团；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15为邻-OCOC1-3-烷基、或者间-或对-CH2N(R16)2，其中R16为C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14、R15和R16中烷基可以为支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代烷基；
其中R17和R18在所有情况下彼此独立选自H；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；苯基、苄基或苯乙基，这些基团在所有情况下均为未取代、单取代或多取代基团；
或
R9和R10或者R10和R11一起构成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO环。
2.权利要求1的用途，其特征在于X选自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，优选OH、F、OC(O)CH3或H。
3.权利要求1和2任一项的用途，其特征在于R1选自饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；优选CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，特别优选CH3、C2H5。
4.权利要求1-3任一项的用途，其特征在于R2和R3在所有情况下彼此独立选自：H、饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；优选H、CH3、C2H5、异丙基或叔丁基，特别优选H或CH3，优选R3＝H，或者
R2和R3一起构成饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C5-6环烷基，优选饱和未取代的C5-6环烷基，特别优选环己基。
5.权利要求1-4任一项的用途，其特征在于R9至R13中三个或四个基团必须为H而且R9至R13彼此独立选自：
H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；OR14或SR14，其中R14选自饱和未取代的支链或直链C1-3烷基；
优选H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3或者R12和R11构成3，4-OCH＝CH环尤其是其特征在于
如果R9、R11和R13为H，则R10或R12之一也为H，而另一个基团选自：Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，优选OH、CF2H、OCH3或SCH3；或者
如果R9和R13为H，R11为OH、OCH3、Cl或F而优选Cl时，则R10或R12之一也为H，而另一个为OH、OCH3、Cl或F而优选Cl；或者
如果R9、R10、R12和R13为H，则R11选自CF3、CF2H、Cl或F而优选F；或者
如果R10、R11和R12为H，则R9或R13之一也为H，而另一个选自OH、OC2H5或OC3H7。
6.权利要求1-5任一项的用途，其特征在于R3＝H的式I化合物为相对构型Ia的非对映异构体形式，
Figure A018223470004C1
并且优选使用这种非对映异构体含量高于另一种非对映异构体的混合物或者其纯非对映异构体。
7.权利要求1-6任一项的用途，其特征在于式I化合物使用其(+)对映异构体、优选使用消旋化合物中(+)对映异构体含量高于(-)对映异构体的混合物或其纯(+)对映异构体。
8.权利要求1-7任一项的用途，其特征在于使用选自以下的化合物，优选使用其盐酸盐：
1   (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
2   (+)-(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
3   (2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
4   (2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
5   (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫基苯基)-戊-3-醇，
6   (3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-醇，
7   (2RS，3RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯酚，
8   (1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
9   (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
10  (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
11  (-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，
12  (+)-(1R，2R)-乙酸-3-二甲基氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲
    基丙基酯，
13  (1RS)-1-(1-二甲基氨基甲基环己基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-
    醇，
14  (2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
15  (+)-(2R，3R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯
    酚，
16  (2RS，3RS)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇，
17  (+)-(2R，3R)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇。
9.用于治疗严重尿急或尿失禁的药物，所述药物包含作为活性成分的至少一种根据通式I的1-苯基-3-二甲基氨基丙烷化合物的消旋体；对映异构体、非对映异构体，具体为其对映异构体混合物或非对映异构体混合物、或单一的对映异构体或非对映异构体；其碱和/或生理相容性酸的盐以及任选添加剂和/或辅助物质，
其中
X选自OH、F、Cl、H或OC(O)R7，其中R7选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-3-烷基，
R1选自支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，
R2和R3在所有情况下彼此独立选自H、或者支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-4烷基，或者
R2和R3一起构成未取代、单取代或多取代的饱和C4-7环烷基，
R9至R13在所有情况下彼此独立选自H、F、Cl、Br、I、CH2F、CHF2、CF3、OH、SH、OR14、OCF3、SR14、NR17R18、SOCH3、SOCF3；SO2CH3、SO2CF3、CN、COOR14、NO2、CONR17R18；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；未取代、单取代或多取代的苯基；
其中R14选自C1-6烷基；吡啶基、噻吩基、噻唑基、苯基、苄基或苯乙基，这些基团在所有情况下均为未取代、单取代或多取代基团；PO(O-C1-4-烷基)2、CO(OC1-5烷基)、CONH-C6H4-(C1-3-烷基)、CO(C1-5-烷基)、CO-CHR17-NHR18、CO-C6H4-R15，其中R15为邻-OCOC1-3-烷基、或者间-或对-CH2N(R16)2，其中R16为C1-4-烷基或4-吗啉代，其中在基团R14、R15和R16中烷基可以为支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的烷基；
其中R17和R18在所有情况下彼此独立选自H；支链或直链、饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C1-6烷基；苯基、苄基或苯乙基，它们在所有情况下均为未取代、单取代或多取代的基团；
或
R9和R10或者R10和R11一起构成OCH2O、OCH2CH2O、OCH＝CH、CH＝CHO、CH＝C(CH3)O、OC(CH3)＝CH、(CH2)4或OCH＝CHO环。
10.权利要求9的药物，其特征在于X选自OH、F、Cl、OC(O)CH3或H，优选OH、F、OC(O)CH3或H。
11.权利要求9和10任一项的药物，其特征在于R1选自饱和未取代的支链或直链的C1-4烷基；优选CH3、C2H5、C4H9或叔丁基，特别优选CH3或C2H5。
12.权利要求9-11任一项的药物，其特征在于R2和R3彼此独立选自H、饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；优选H、CH3、C2H5、异丙基或叔丁基，特别优选H或CH3，优选R3＝H，或者
R2和R3一起构成饱和或不饱和、未取代或单取代或多取代的C5-6环烷基，优选饱和未取代的C5-6环烷基，特别优选环己基。
13.权利要求9-12任一项的药物，其特征在于R9至R13基团中三个或四个基团必须为H而且R9至R13彼此独立选自：
H、Cl、F、OH、CF2H、CF3或饱和未取代的支链或直链C1-4烷基；OR14或SR14，其中R14选自饱和未取代的支链或直链C1-3烷基；
优选H、Cl、F、OH、CF2H、CF3、OCH3或SCH3；
或者R12和R11构成3，4-OCH＝CH环
特别优选其特征在于，
如果R9、R11和R13为H，则R10或R12之一也为H，而另一个选自：Cl、F、OH、CF2H、CF3、OR14或SR14，优选OH、CF2H、OCH3或SCH3；或者
如果R9和R13为H，R11为OH、OCH3、Cl或F而优选Cl时，则R10或R12之一也为H，而另一个为OH、OCH3、Cl或F而优选Cl；或者
如果R9、R10、R12和R13为H，则R11选自CF3、CF2H、Cl或F而优选F；或者
如果R10、R11和R12为H，则R9或R13之一也为H，而另一个选自OH、OC2H5或OC3H7。
14.权利要求9-13任一项的药物，其特征在于包含R3＝H的式I化合物，该化合物为相对构型Ia的非对映异构体形式，
Figure A018223470008C1
并且优选为上述非对映异构体含量高于另一种非对映异构体的混合物或者其纯非对映异构体。
15.权利要求9-14任一项的药物，其特征在于包含通式I化合物，该化合物为(+)对映异构体，优选为消旋化合物中(+)对映异构体含量高于(-)对映异构体的混合物或者其纯(+)对映异构体形式。
16.权利要求9-15任一项的药物，其特征在于该药物包含选自以下的化合物、优选其盐酸盐：
1   (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
2   (+)-(2R，3R)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-2-甲基戊-3-醇，
3   (2RS，3RS)-3-(3，4-二氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
4   (2RS，3RS)-3-(3-二氟甲基苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
5   (2RS，3RS)-1-二甲基氨基-2-甲基-3-(3-甲基硫基苯基)-戊-3-醇，
6   (3RS)-1-二甲基氨基-3-(3-甲氧基苯基)-4，4-二甲基戊-3-醇，
7   (2RS，3RS)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯酚，
8   (1RS，2RS)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
9   (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
10  (+)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-羟基-1，2-二甲基丙基)-苯酚，
11  (-)-(1R，2R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-2-甲基丙基)-苯酚，
12  (+)-(1R，2R)-乙酸-3-二甲基氨基-1-乙基-1-(3-甲氧基苯基)-2-甲
    基丙基酯，
13  (1RS)-1-(1-二甲基氨基甲基环己基)-1-(3-甲氧基苯基)-丙-1-
    醇，
14  (2RS，3RS)-3-(4-氯苯基)-1-二甲基氨基-2-甲基戊-3-醇，
15  (+)-(2R，3R)-3-(3-二甲基氨基-1-乙基-1-羟基-2-甲基丙基)-苯
    酚，
16  (2RS，3RS)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇，
17  (+)-(2R，3R)-4-二甲基氨基-2-(3-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-醇。
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