KR20030059294A - 요실금 치료를 위한 1-페닐-3-디메틸아미노프로판화합물의 용도 - Google Patents

요실금 치료를 위한 1-페닐-3-디메틸아미노프로판화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한 1-페닐-3-디메틸아미노프로판 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 상응하는 약제 및 방법에 관한 것이다.

Description

요실금 치료를 위한 1-페닐-3-디메틸아미노프로판 화합물의 용도{Use of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds for treating urinary incontinence}
본 발명은 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 약제 제조용 유리 염기로서 및/또는 생리학적으로 적합한 염 형태의 1-페닐-3-디메틸아미노프로판 화합물의 용도 뿐만 아니라, 빈뇨 또는 요실금 치료를 위한 상응하는 약제 및 방법에 관한 것이다.
요실금은 소변이 무의식적으로 나오는 것이다. 요실금은 방광내의 압력이 요도가 닫히는데 필요한 압력을 초과하는 경우, 억제되지 않고 발생한다. 요실금의 원인은, 한편으로는 내부 방광압이 증가(예: 배뇨 불안정성에 기인함)하여 요실금이 발생하고, 또 한편으로는 괄약근압이 감소(예: 출산 또는 외과적 수술 후)하여 복압성 요실금이 발생한다. 배뇨근은 방광의 다층 근육 벽을 형성하는 조악한 다발의 집합이고, 이의 수축은 뇨를 방출시키며 괄약근은 요도의 수축근이다. 요실금 뿐만 아니라, 소위 일출성 요실금(예: 양성 전립성비대증의 경우) 또는 반사성 요실금(예: 척수 손상 후)과 같은 이러한 유형의 혼합된 형태가 발생한다. 추가의 상세한 설명은 문헌[참조: Chutka, D. S., Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595]에 밝혀져 있다.
빈뇨는 방광이 거의 가득찬 경우(또는 이의 수용력을 초과하는 경우), 뇨 배설(배뇨)시 증가된 방광 근긴장 말기 상태이다. 이러한 근긴장은 배뇨를 자극한다. 이와 관련하여, 빈뇨는, 특히 조기 발생 또는 보다 잦은 발생 및 종종 심지어, 소위 배뇨통까지의 통증 빈뇨를 의미하는 것으로 사료된다. 그 결과, 잦은 배뇨가 상당히 증가하였다. 이러한 원인은, 특히 방광의 염증 및 신경성 방광 질환 뿐만 아니라 방광 결핵을 포함할 수 있다. 그러나, 모든 원인은 아직 밝혀지지 않았다.
빈뇨 및 요실금은 극단적으로 불쾌한 것으로서 간주되고, 따라서 이러한 의학적 상태에 영향을 받는 환자를 최대로 가능한 한 장기간 개선시킬 필요가 있다.
빈뇨 및, 특히 요실금은 일반적으로 하부 요로의 반사시 작용하는 물질로 치료한다[참조: Wein, A. J., 1998, Urology 51(Suppl. 21):43-47]. 일반적으로, 내부 방광압의 원인이 되는 배뇨근을 억제하는 효과를 갖는 약제가 존재한다. 이러한 약제는, 예를 들면, 옥시부티닌, 프로피버린 또는 톨테로딘 같은 부교감신경 억제제, 이미프라민 같은 삼환계 항우울제, 또는 플라복세이트 같은 근이완제를 포함한다. 특히, 요도 또는 방광 경부의 내성을 증가시키는 기타 약제는 에페드린과 같은 α-아드레날린 수용체, 클렌부타롤과 같은 β-아드레날린 수용체에 대해 친화력을 가지거나, 오에스트라디올과 같은 호로몬이다. 또한, 특정 아편양제제, 디아릴메틸피페라진 및 디아릴메틸피페리딘은 국제공개공보 제WO 93/15062호에 이러한 의학적 상태에 대해 기재되어 있다.
본원에 중요한 의학적 상태에 있어서, 일반적으로, 약제가 장기간 사용되고, 진통제가 사용되는 다수의 상황과는 대조적으로, 환자는 매우 불쾌하지만 참을 수 없이 불쾌하지 않음에 주목해야 한다. 따라서, 이러한 경우 -진통제를 더 많이 사용할지라도-환자가 하나의 고통을 또다른 고통으로 바꾸기를 원하지 않는 경우, 부작용을 방지하기 위해 주의해야 한다. 또한, 요실금의 장시간 치료시, 진통 효과가 또한 크게 바람직하지 않다.
따라서, 본 발명의 목적은 빈뇨 또는 요실금의 치료에 도움이 되고, 바람직하게는 효과적인 투여량으로 선행 기술분야로부터 공지되어 있는 것보다 더 적은 부작용 및/또는 진통 효과를 동시에 나타내는 물질을 밝혀내는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I에 따르는 화합물은 방광 기능에 현저한 영향을 미치고, 따라서 상응하는 의학적 상태를 치료하는데 적합하다.
따라서, 본 발명은 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위해, 화학식 I의 1-페닐-3-디메틸아미노프로판 화합물의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이들 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 및 이의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염의 용도를 제공한다.
상기 화학식 I에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,
R2및 R3은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 및 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R2와 R3은 함께 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R9내지 R13은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 o-OCOC1-3-알킬, 또는 m 또는 p-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환될 수 있다}, NO2, CONR17R18(여기서, R17및 R18은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 각각의 경우 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다); 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R9와 R10, 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
놀랍게도, 상기한 물질이 빈뇨 또는 요실금에 있어 중요한 특정 생리학적 인자에 상당한 긍정적인 영향을 미쳐서, 한계 압력, 상호수축 간격 또는 주기적인 방광 수축 및/또는 방광 용량 감소시 긍정적인 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. 이러한 변화중 각각 하나는 병에 걸린 환자의 징후 패턴이 상당히 개선됨을 의미할 수 있다. 상응하는 화합물 및 이의 제조는 독일 공개특허공보 제44 26 245 A1호에 공지되어 있다.
본 발명의 범주내의 알킬 라디칼은 적어도 단일 치환될 수도 있는 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 탄화수소인 것으로 간주된다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 비닐 (에테닐), 프로필, 알릴 (2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, CHF2, CF3또는 CH2OH이다.
또한, 본 발명의 범주내의 사이클로알킬 라디칼은 적어도 단일 치환될 수도 있는 포화된 사이클릭 탄화수소인 것으로 간주된다. 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
알킬 및 사이클로알킬과 관련하여, 본 발명의 범주내의 "치환된"이라는 용어는 수소원자를 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 치환시킴을 의미하는 것으로 간주되며, "다중 치환된"이라는 용어는 상이하고 동일한 원자에서 동일하거나 상이한 치환체로, 예를 들면, CF3의 경우에서와 같이 동일한 C원자에서 3회, 또는 -CH(OH)-CH=CH=CHCl2의 경우에서와 같이 상이한 위치에서 치환됨을 의미하는 것으로 간주된다.
페닐, 벤질 또는 펜에틸과 관련하여, "치환된"이라는 용어는 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR19, OCF3, SR19, NH2, CONH2, SOCH3,SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR19(여기서, R19는 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬로부터 선택된다), NO2; 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 또는 비치환된 페닐로 치환됨을 의미하는 것으로 간주된다.
본 발명의 범주 및 각각의 청구한 용도에서 적합한 염은 무기 또는 유기 산을 갖는 각각의 활성 성분 및/또는 사카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과 같은 당 대체물의 염이다.
이와 관련하여, X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I에 따르는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, R1이 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는 CH3, C2H5, C4H9및 t-부틸, 특히 CH3및 C2H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I에 따르는 화합물을 사용하는 것이 또한 바람직하다.
R2및 R3이 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는, H, CH3, C2H5, i-프로필 및 t-부틸, 특히 H 및 CH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R3이 H이거나, R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된, 바람직하게는 비치환된 포화 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하는, 화학식 I에 따르는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, R9내지 R13이 이들중의 3개 또는 4개가 H에 상응하며, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, 또는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; OR14및 SR14(여기서, R14는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다), 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R12및 R11이 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히 R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3및 SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H에 상응하고 R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,
R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11이 CF3, CF2H, Cl 및 F, 바람직하게는 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9및 R13중의 하나가 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OC2H5및 OC3H7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I에 따르는 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, R3이 H인 화학식 I의 화합물이, 화학식 Ia의 상대 배열을 갖는 디아스테레이머 형태로 존재하는 경우, 특히 다른 부분입체이성체에 비해 당해 부분입체이성체의 비가 더 높은 혼합물로 사용되거나 순수한 부분입체이성체로서 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물이 (+) 에난티오머, 특히 라세미체 화합물의 (-) 에난티오머에 비해 (+) 에난티오머의 비가 높은 혼합물로 사용되거나 순수한 (+) 에난티오머 형태로서 사용되는 것이 바람직하다.
일반적으로, (+) 에난티오머의 바람직한 용도에 있어서, (+) 에난티오머에 비해 더 적은 비의 (-) 에난티오머가 또한 허용가능하며, 본 발명에 따르는 용도를포함할 수 있으나 반드시 포함할 필요는 없다.
(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올, (+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올, (2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올, (2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올, (2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐페닐)-펜탄-3-올, (3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜탄-3-올, (2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀, (1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀, (+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀, (+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀, (-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀, (+)-(1R,2R)-아세트산-3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필 에스테르, (1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸사이클로헥실)-1-(3-메톡시페닐)-프로판-1-올, (2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올, (+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀, (2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올 및 (+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을 바람직하게는 하이드로클로라이드로서 사용하는 것이 특히 바람직하다.
또한, 본 발명에 따르는 사용으로 단지 경미한 부작용만을 야기하는 경우, 예를 들면, 특정 유형의 사용 의존성을 방지하기 위해, 화학식 I에 따르는 화합물이외에, 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판을 사용하는 것도 유리할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I의 1-페닐-3-디메틸아미노프로판 화합물의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이들 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 이의 염기 및/또는 약제학적으로 허용되는 산의 염을 하나 이상 활성 성분으로서 함유하고, 임의의 첨가제 및/또는 보조 물질을 포함하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 포함한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R1은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,
R2및 R3은 각각의 경우, 독립적으로 H, 및 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R2와 R3은 함께 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
R9내지 R13은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 o-OCOC1-3-알킬, 또는 m 또는 p-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환될 수 있다}, NO2, CONR17R18(여기서, R17및 R18은 각각 독립적으로 H; 측쇄 또는비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 각각의 경우 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다); 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R9와 R10, 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCN=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
본 발명의 범주 및 각각의 청구한 용도에서 적합한 염은 적합한 염은 무기 또는 유기 산 및/또는 삭카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과 같은 당 대체물을 갖는 대표적인 활성 성분의 염이다. 그러나, 하이드로클로라이드이 특히 바람직하다.
본 발명의 범주내의 적합한 첨가제 및/또는 보조 물질은 생약 제형의 제제를 수득하기 위해 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지되어 있는 모든 물질이다. 이러한 보조 물질의 선택 뿐만 아니라, 이의 사용량은 약제가 경구내, 정맥내, 복막내, 피내, 근육내, 비내, 협측내 또는 국소 투여될 수 있는지에 따른다. 정제, 츄잉 정제, 당 제피된 환제, 캡슐제, 입제, 점적제, 쥬스제 또는 시럽제 형태가 경구용 적용 제제에 적합한 반면, 현탁제, 용이하게 재구성가능한 무수 제제 및 분무제가 비경구, 국소 및 흡입성 적용에 적합하다. 추가로 가능한 제품의 형태는 직장용좌제이다. 임의로 피부의 침투를 촉진시키는 제제의 첨가와 함께 데포 형태, 용해된 형태, 담체 막 또는 석고로의 사용은 적합한 경피 적용 형태의 예이다. 경구 제형용 보조 물질 및 첨가제의 예는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제, 이형제, 임의의 용매, 맛 증진제, 당, 특히 부형제, 희석제, 착색제, 산화방지제 등이다. 좌약용으로, 특히, 왁스 또는 지방산 에스테르가 사용될 수 있고, 비경구 제형용으로, 부형제, 방부제, 현탁 보조제 등이 사용될 수 있다. 환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 적용 유형 및 의학적 상태의 중증도에 따라 가변적이다. 본 발명에 따르는 화합물은 경구, 직장 또는 비경구용 제제로서 서방성 제형 형태로 사용될 수 있다. 상응하는 서방성 제형, 특히 단지 1일 1회만 복용하는 "1일 1회" 제제 형태로의 상응하는 서방성 제형은 본 발명에 포함되는 의학적 상태에 사용하기에 특히 바람직하다.
부작용 또는 진통 효과를 방지하기 위해, 적어도 0.05 내지 90.0%의 활성 성분, 특히 낮은 유효 투여량을 함유하는 약제가 또한 바람직하다. 일반적으로, 화학식 I의 화합물 하나 이상을 체중 1kg당 0.1 내지 5,000mg, 특히 1 내지 500mg, 바람직하게는 2 내지 250mg으로 투여한다. 그러나, 체중 1kg당 0.1 내지 5mg, 바람직하게는 0.03 내지 2mg, 특히 0.05 내지 1mg을 투여하는 것이 바람직하며 통상적이다.
보조 물질은, 예를 들면, 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 슈크로스, 덱스트로스, 당밀, 전분, 개질 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 셸락, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 검, 아라비아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 락트산나트륨, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 탄산칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈 아가 및 벤토나이트를 포함할 수 있다.
본 발명에 따르는 약제 및 약제학적 조성물은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", Editor A. R. Gennaro, 17thEdition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), Part 8, Chapter 76 to 93]에 기재되어 있는 바와 같이 약제학적 제형에 대해 선행 기술분야에 익히 공지되어 있는 제제, 장치, 방법 및 공정을 사용하여 제조된다.
따라서, 예를 들면, 정제와 같은 고형 제형에 있어서, 약제의 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 하나의 염은, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 함유하는 고형 조성물을 균일한분포로 형성하기 위해 약제학적 담체, 예를 들면, 통상의 정제 성분(예: 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 활성, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 검) 및 약제학적 희석제, 예를 들면, 물과 함께 과립화시킬 수 있다. 균일한 분포는 본원에서 활성 성분이 전체 조성물에 걸쳐 불균일하게 분포되어 있어서, 이후 어떠한 어려움 없이 정제, 환제 또는 캡슐제와 같은 동일한 효과적인 단위 투여량 형태로 세분화될 수 있는 것을 의미하는 것으로 사료된다. 이어서, 고형 조성물은 단위 투여 형태로 세분화된다. 본 발명에 따르는 약제 또는 본 발명에 따르는 조성물의 정제 또는 환제는 또한 서방성 작용을 하는 투여 형태를 제조하기 위해, 또다른 방식으로 제피되거나 혼합될 수 있다. 적합한 제피제는, 특히 중합성 산 및 중합성 산과, 예를 들면, 셸락, 세틸 알콜 및/또는 셀룰로스 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명에 따르는 약제가 단지 경미한 부작용만을 나타내는 경우, 예를 들면, 특정 형태의 사용 의존성을 방지하기 위해, 화학식 I에 따르는 화합물 이외에 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판을 사용하는 것도 유리할 수 있다.
X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I에 따르는 화합물이 사용되는 약제가 바람직하다.
R1이 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는 CH3, C2H5,C4H9또는 3급-부틸, 특히 CH3및 C2H5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I에 따르는 화합물이 사용되는 약제가 또한 바람직하다.
또한, R2및 R3이 각각의 경우 서로 독립적으로 H, 및 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 3급-부틸, 특히 H 및는 CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R3이 H이거나, R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된, 바람직하게는 비치환된 포화 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실을 형성하는, 화학식 I에 따르는 화합물이 사용되는 약제가 바람직하다.
또한, R9내지 R13이 이들중의 3개 또는 4개가 H에 상응하며, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, 또는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; OR14및 SR14(여기서, R14는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다), 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나, R12및 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
특히 R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH,CF2H, OCH3및 SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R9및 R13이 H에 상응하고 R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,
R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11이 CF3, CF2H, Cl 및 F, 바람직하게는 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9및 R13중의 하나가 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OC2H5및 OC3H7로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화학식 I에 따르는 화합물이 본 발명에 따르는 약제에 사용되는 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따르는 약제가 R3이 H인 화학식 I의 화합물이, 화학식 Ia의 상대 배열을 갖는 부분입체이성체형, 특히 다른 부분입체이성체에 비해 당해 부분입체이성체의 비가 더 높은 혼합물로 존재하거나 순수한 부분입체이성체로서 존재하는 것도 바람직하다.
화학식 Ia
또한, 본 발명에 따르는 약제가 화학식 I에 따르는 화합물을 함유하는 경우, (+) 에난티오머, 특히 라세미체 화합물의 (-) 에난티오머에 비해 (+) 에난티오머의 비가 더 높은 혼합물 또는 순수한 (+) 에난티오머 형태로 존재하는 것도 바람직하다.
일반적으로, (+) 에난티오머의 바람직한 용도에 있어서, (+) 에난티오머에 비해 더 적은 비의 (-) 에난티오머가 또한 허용가능하며, 본 발명에 따르는 약제에 포함될 수 있으나 반드시 포함시킬 필요는 없다.
하기 그룹으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 본 발명에 따르는 약제는 바람직하게는 하이드로클로라이드로서 사용하는 것이 특히 바람직하다:
ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올,
ㆍ(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐페닐)-펜탄-3-올,
ㆍ(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜탄-3-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀,
ㆍ(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀,
ㆍ(+)-(1R,2R)-아세트산-3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필 에스테르,
ㆍ(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸사이클로헥실)-1-(3-메톡시페닐)-프로판-1-올,
ㆍ(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
ㆍ(+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀,
ㆍ(2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올 및
ㆍ(+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올.
본 발명은 또한 본 발명에 따르는 화학식 I의 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물이 이의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체 형태; 유리 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 염 형태로 사용되는, 증가된 빈료 또는 요실금 치료방법을 제공한다.
다음 실시예는 본 발명의 주요 요지를 제한하지 않으면서 본 발명을 입증한다.
실시예
실시예 1: 시험 물질의 목록:
이들의 효능이 시험된 화합물의 목록은 다음은 같다:
명칭 화합물 번호
(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 1
(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 2
(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 3
(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 4
(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐페닐)-펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 5
(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 6
(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀, 하이드로클로라이드 7
(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀, 하이드로클로라이드 8
(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀, 하이드로클로라이드 9
(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀, 하이드로클로라이드 10
(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀, 하이드로클로라이드 11
(+)-(1R,2R)-아세트산-3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필 에스테르, 하이드로클로라이드 12
(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸사이클로헥실)-1-(3-메톡시페닐)-프로판-1-올, 하이드로클로라이드 13
(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 14
(-)-(2R,3S)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올, 하이드로클로라이드 21
실시예 2: 동물 시험을 받은 적이 없는 의식 있는 랫트에서의 방광내압측정 시험
방광내압측정 연구는 문헌[참조: Ishizuka et al., (1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793]의 방법에 따라 동물 실험을 받은적이 없는 암컷 스프라그-다우레이(Sprague-Dawley) 랫트를 이용하여 수행하였다. 방광 및 정맥 캐테터를 이식한지 3일 후, 당해 동물을 자유롭게 움직이도록 둔 채로 의식있는 상태하에 조사하였다. 방광 캐테터를 압력 계측기 및 주사 펌프에 연결하였다. 당해 동물을, 소변의 양을 측정할 수 있는 대사 우리(metabolic cage)에 두었다. 생리학적 식염수를 빈 방광에 주입(10ml/시간)하고, 방광압 및 소변량을 계속적으로 기록하였다. 안정화 시기 후, 정상적인, 반복가능한 배뇨 주기를 특징으로 하는 20분 시기가 기록되었다. 다른 매개변수중 다음의 매개변수를 측정하였다:
·한계 압력 TP, 배뇨 직전의 방광압,
·방광 용량 BC, 먼저 배뇨 직후 잔여량 + 충전 시기 동안 주입된 용액의 양
·상호수축 간격 ICI, 즉 연속적 배뇨 사이의 시간 간격.
한계 압력(TP)의 증가는, 본 발명에 의해 치료되는 의학적 병리상태에서 중요한 치료학적 효과를 나타내는 것이다. 또한, 상호수축 간격(ICI)은 요실금 치료에서 어떤 물질의 생리학적 효능을 측정하기 위한 중요한 매개변수이며, 방광 용량(BC)도 중요한 매개변수이다. 이와 관련하여, 이들 질환 패턴 증상의 원인이 매우 상이하기 때문에, 약제가 효과적이기 위하여 3개의 매개변수 모두에 양성적으로 작용할 필요는 없다. 따라서, 약제를 요실금 또는 빈뇨에 사용하기 위해서는, 양성 효과가 이들 매개변수중의 하나에서만 입증되어도 완전히 충분하다.
기준 값을 제공하기 위하여 3회 반복가능한 배뇨 주기를 기록한 후, 0.9% NaCl을 포함하는 비히클중의 시험 물질 1(1.0mg/kg), 2(1.0mg/kg; 3.0mg/kg 및 5.0mg/kg), 21(0.5mg/kg), 7(0.3mg/kg). 8(1.0mg/kg), 9(0.5mg/kg) 및 11(0.5mg/kg)을 정맥내에 주사하고, 방광내압측정의 매개변수를 90 내지 120분째에 기록하였다. 최대 효과에서, 3회의 배뇨 주기의 평균 값을 측정하고, 기준 값에 비해 변화%로서 기록하였다(표 1).
화합물:(농도) TP한계 압력 BC방광 용량 ICI상호수축 간격
11.0mg/kg 정맥내(n=9) +94%** +31%*** +42%
20.1mg/kg 정맥내(n=5)0.3mg/kg 정맥내(n=8)0.5mg/kg 정맥내(n=9) +28.5%**+122%**+77.5%** +7.8%+33%*+20.6%* +15.6%+28%*+28.6%**
210.50mg/kg 정맥내(n=8) -1.1% +3% +10%
70.3mg/kg 정맥내(n=7) +95%** +32* +28%*
81.0mg/kg 정맥내(n=8) +60%** +7% +14.4%
90.5mg/kg 정맥내(n=7) +56%** +50%** +21%*
110.5mg/kg 정맥내(n=8) +9% +11% +22.6%
표 1: 시험 화합물에 의한 방광내압측정의 매개변수의 영향(기준 값과 비교된 변화[%]); n은 실험 동물의 수이다.
조사된 물질은 방광 조절에서 긍정적인 효과를 나타내므로, 요실금 치료에 적합하다.
특히, 라세미체 화합물(1)의 에난티오머 중의 단지 (+) 에난티오머(화합물 2)가 효율적으로 작용하는 한편(따라서, 본 발명의 특히 바람직한 화합물이다), (-) 에난티오머(화합물 21)는 단지 도움이되는 정도의 역할만 한다고 밝혀졌다.
실시예 3: 마취된 동물 실험을 받은 적이 없는 랫트에서의 방광내압측정 연구
방광내압측정 연구를, 문헌[참고문헌: Kimura et al., 1996, Int. J. Urol. 3:218-227]의 방법에 따라 동물 실험을 받은 적이 없는 암컷 랫트를 이용하여 수행하였다. 마취된 상태에서 산소가 공급되는 랫트의 복부를 개복하고, 요관을 묶는다. 소변이 신장으로부터 배출된다. 카테터를 방광내 삽입하여 그 자리에 고정시킨다. 방광이 수축 형태로서 주기적인 자발적 활성(이는 연결된 압력 기록계를 통해 기록될 수 있다)을 나타낼 때까지, 식염수를 카테터를 통해 주입 펌프로 방광내에 주입한다. 안정적 출발 값에 도달한 후, 시험 물질을 누적식으로 정맥내에 투입한다. 방광 기능에 미친 효과는 자발적 수축을 억제함으로써 나타난다. 10분에 걸친 수축의 소멸은 이들의 억제에 대한 매개변수로서 사용된다.
기재된 물질을 전부 사용하여, 랫트에서 자발적 수축의 억제를 측정할 수 있었고, 표 2는 2회 이상의 실험으로 부터의 최저 투여량의 평균 값을 나타내며, 상기 실험에서의 수축은 처음 10분에 걸쳐 소멸하였다.
화합물 번호 최저 투여량(㎎/㎏)
3 23.3(n=3)
4 1.7(n=3)
5 2.3(n=3)
6 16.7(n=3)
10 0.2(n=3)
12 30.0(n=3)
13 20.0(n=3)
14 20.0(n=3)
표 2: (n은 당해 값에 관련된 실험 횟수이다)
조사된 물질은 방광 조절에서 양성 효과를 나타내므로, 요실금 치료에 적합하다.
실시예 4: 비경구 투입 형태
화합물(2) 1g을 실온에서 주입용수 1ℓ에 용해시킨 다음, NaCl을 첨가하여 등장 상태로 조절한다.

Claims (16)

  1. 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 1-페닐-3-디메틸아미노프로판 화합물의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이들 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 및 이의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염의 용도.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,
    R2및 R3은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 및 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R2와 R3은 함께 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
    R9내지 R13은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 o-OCOC1-3-알킬, 또는 m 또는 p-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환될 수 있다}, NO2, CONR17R18(여기서, R17및 R18은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 각각의 경우 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다); 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R9와 R10, 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서, X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R1이 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는 CH3, C2H5, C4H9및 3급-부틸, 특히 CH3및 C2H5로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는 H, CH3,C2H5, i-프로필 및 3급-부틸, 특히 H 및 CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R3이 H이거나, R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은 비치환 또는 단일 또는 다중 치환된, 바람직하게는 비치환된 포화 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9내지 R13이 이들중의 3개 또는 4개가 H에 상응하며, 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, 또는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; OR14및 SR14(여기서, R14는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다), 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R12및 R11이 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
    특히 R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3및 SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R9및 R13이 H에 상응하고 R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,
    R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11이 CF3, CF2H, Cl 및 F, 바람직하게는 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9및 R13중의 하나가 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OC2H5및 OC3H7로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화학식 I의 화합물이, 화학식 Ia의 상대 배열을 갖는 부분입체이성체 형태로 존재하고, 특히 다른 부분입체이성체에 비해 당해 부분입체이성체의 비가 더 높은 혼합물로 사용되거나 순수한 부분입체이성체로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.
    화학식 Ia
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, (+) 에난티오머 형태, 특히 라세미체 화합물의 (-) 에난티오머에 비해 (+)-에난티오머의 비가 더 높은 혼합물로 사용되거나 순수한 (+)-에난티오머로서 사용됨을 특징으로 하는 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, 바람직하게는 하이드로클로라이드로서,
    ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸-3-(3-메틸설파닐페닐)-펜탄-3-올,
    ㆍ(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(+)-(1R,2R)-아세트산-3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필 에스테르,
    ㆍ(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸사이클로헥실)-1-(3-메톡시페닐)-프로판-1-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올 및
    ㆍ(+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도.
  9. 화학식 I의 1-페닐-3-디메틸아미노프로판 화합물의 라세미체; 에난티오머, 부분입체이성체, 특히 이들 에난티오머와 부분입체이성체의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물; 이의 염기 및/또는 생리학적으로 허용되는 산의 염을 하나 이상 활성 성분으로서 함유하고, 임의의 첨가제 및/또는 보조 물질을 함유하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R1은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로부터 선택되며,
    R2및 R3은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 및 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R2와 R3은 함께 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 포화 C4-7-사이클로알킬 라디칼을 형성하고,
    R9내지 R13은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14{여기서, R14는 C1-6-알킬; 각각의 경우, 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬),CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 o-OCOC1-3-알킬, 또는 m 또는 p-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환될 수 있다}, NO2, CONR17R18(여기서, R17및 R18은 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 각각의 경우 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸이다); 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 포화되지 않은 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 C1-6-알킬; 및 비치환되거나 단일 또는 다중 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R9와 R10, 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
  10. 제9항에 있어서, X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3및 H, 바람직하게는 OH, F, OC(O)CH3및 H로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, R1이 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는 CH3, C2H5, C4H9및 3급-부틸, 특히 CH3및 C2H5로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제.
  12. 제9항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, R2및 R3이 각각의 경우, 서로 독립적으로 H, 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; 바람직하게는 H, CH3, C2H5, i-프로필 및 3급-부틸, 특히 H 및 CH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 바람직하게는 R3이 H이거나, R2와 R3이 함께 포화되거나 포화되지 않은 비치환 또는 단일 또는 다중 치환된, 바람직하게는 비치환된 포화 C5-6-사이클로알킬 라디칼, 특히 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제.
  13. 제9항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R9내지 R13이 이들중의 3개 또는 4개가 H에 상응하며, R9내지 R13은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, 또는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-4-알킬; OR14및 SR14(여기서, R14는 측쇄 또는 비측쇄의 비치환된 포화 C1-3-알킬로부터선택된다), 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3및 SCH3로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R12및 R11이 3,4-OCH=CH 환을 형성하고,
    특히 R9, R11및 R13이 H에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3및 SCH3으로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R9및 R13이 H에 상응하고 R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하는 경우, R10및 R12중의 하나가 또한 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl에 상응하거나,
    R9, R10, R12및 R13이 H에 상응하는 경우, R11이 CF3, CF2H, Cl 및 F, 바람직하게는 F로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나,
    R10, R11및 R12가 H에 상응하는 경우, R9및 R13중의 하나가 H에 상응하는 한편, 나머지는 OH, OC2H5및 OC3H7로 이루어진 그룹으로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제.
  14. 제9항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 H인 화학식 I의 화합물이, 화학식 Ia의 상대 배열을 갖는 부분입체이성체, 특히 다른 부분입체이성체에 비해 당해 부분입체이성체의 비가 더 높은 혼합물 또는 순수한 부분입체이성체 형태로서 함유됨을 특징으로 하는 약제.
    화학식 Ia
  15. 제9항 내지 제14항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이, (+) 에난티오머, 특히 라세미체 화합물의 (-) 에난티오머에 비해 (+) 에난티오머의 비가 더 높은 혼합물 또는 순수한 (+) 에난티오머 형태로서 함유됨을 특징으로 하는 약제.
  16. 제9항 내지 제15항 중의 어느 한 항에 있어서,
    ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(+)-(2R,3R)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디플루오로메틸페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-(3-메틸설파닐페닐)-펜탄-3-올,
    ㆍ(3RS)-1-디메틸아미노-3-(3-메톡시페닐)-4,4-디메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(1RS,2RS)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(+)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-하이드록시-1,2-디메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(-)-(1R,2R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-2-메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(+)-(1R,2R)-아세트산-3-디메틸아미노-1-에틸-1-(3-메톡시페닐)-2-메틸프로필 에스테르,
    ㆍ(1RS)-1-(1-디메틸아미노메틸사이클로헥실)-1-(3-메톡시페닐)-프로판-1-올,
    ㆍ(2RS,3RS)-3-(4-클로로페닐)-1-디메틸아미노-2-메틸펜탄-3-올,
    ㆍ(+)-(2R,3R)-3-(3-디메틸아미노-1-에틸-1-하이드록시-2-메틸프로필)-페놀,
    ㆍ(2RS,3RS)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올 및
    ㆍ(+)-(2R,3R)-4-디메틸아미노-2-(3-메톡시페닐)-3-메틸부탄-2-올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물을, 바람직하게는 하이드로클로라이드서, 함유함을 특징으로 하는 약제.
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