PL205081B1 - Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu do terapii nietrzymania moczu - Google Patents
Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu do terapii nietrzymania moczuInfo
- Publication number
- PL205081B1 PL205081B1 PL366051A PL36605101A PL205081B1 PL 205081 B1 PL205081 B1 PL 205081B1 PL 366051 A PL366051 A PL 366051A PL 36605101 A PL36605101 A PL 36605101A PL 205081 B1 PL205081 B1 PL 205081B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dimethylamino
- alkyl
- unsubstituted
- saturated
- branched
- Prior art date
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCC1=CC=CC=C1 NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- -1 1-phenyl-3-dimethylamino propane compound Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 10
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N ethyl Chemical compound C[CH2] QUPDWYMUPZLYJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 6
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims description 5
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 101100054666 Streptomyces halstedii sch3 gene Proteins 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-IUODEOHRSA-N 0.000 claims description 3
- YBYOJLGHTBBSOM-BXUZGUMPSA-N (2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC([C@](C)(O)[C@H](C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-BXUZGUMPSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- DSYYVFJOQLAICR-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)pentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(SC)=C1 DSYYVFJOQLAICR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 PZNRRUTVGXCKFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WDVAIHBIAZDPOF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ol Chemical compound C1CCCCC1(CN(C)C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 WDVAIHBIAZDPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- CJHTXPLNTROVHR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 CJHTXPLNTROVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GYDHGSUDUMBHNZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C=C1 GYDHGSUDUMBHNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 3-[(2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@](C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 3
- VIBKCCHMNVUCEA-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol Chemical compound CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(C(F)F)=C1 VIBKCCHMNVUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)CC(C)C(C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(O)C(C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)(CCN(C)C)C(C)(C)C)=C1 QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- CETCWRPYGCKMDC-HTMVYDOJSA-N 3-[(2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H](C)[C@@](C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 CETCWRPYGCKMDC-HTMVYDOJSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N Protium Chemical compound [1H] YZCKVEUIGOORGS-IGMARMGPSA-N 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- JWPQTVRDQHIIHD-XRZFDKQNSA-N (2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@@H](C)[C@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-XRZFDKQNSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N (2s,3s)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@](O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-NXCSSKFKSA-N 0.000 description 1
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BCYGWHPVBKEJBR-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-2-methyl-3-(3-methylsulfanylphenyl)pentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(SC)=C1 BCYGWHPVBKEJBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWPQTVRDQHIIHD-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 JWPQTVRDQHIIHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBLALNDGNQPJNQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C(O)(CCN(C)C)C(C)(C)C)=C1 IBLALNDGNQPJNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOMGUMPTTXEDGD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[(dimethylamino)methyl]cyclohexyl]-1-(3-methoxyphenyl)propan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCCCC1(CN(C)C)C(O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 NOMGUMPTTXEDGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- DAPWKOFQDIGETL-UHFFFAOYSA-N 3-(3,4-dichlorophenyl)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 DAPWKOFQDIGETL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 3-[(2r,3r)-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 ZELFLGGRLLOERW-YECZQDJWSA-N 0.000 description 1
- QRUOTQKLYUKIGB-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(difluoromethyl)phenyl]-1-(dimethylamino)-2-methylpentan-3-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(O)(CC)C1=CC=CC(C(F)F)=C1 QRUOTQKLYUKIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CETCWRPYGCKMDC-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN(C)CC(C)C(C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 CETCWRPYGCKMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- HGUCYAOOXYMYPT-UHFFFAOYSA-N Cl.CCC(O)(C(C)CN(C)C)c1ccc(Cl)cc1 Chemical compound Cl.CCC(O)(C(C)CN(C)C)c1ccc(Cl)cc1 HGUCYAOOXYMYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004129 EU approved improving agent Substances 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 201000000563 bladder tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 229940124447 delivery agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl Chemical compound O[CH2] CBOIHMRHGLHBPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 230000002618 waking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu w postaci wolnych zasad i/lub w postaci fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
Nietrzymanie moczu jest mimowolnym oddawaniem moczu. Występuje ono niekontrolowanie, gdy ciśnienie wewnątrz pęcherza moczowego przewyższa ciśnienie, które jest niezbędne dla zamknięcia przewodu moczowego. Powodami mogą być po pierwsze podwyższone ciśnienie wewnętrzne pęcherza (np. przez niestabilność wypieracza) ze skutkiem nietrzymania parcia a po drugie obniżone ciśnienie zwieracza (np. po porodzie lub zabiegach chirurgicznych) ze skutkiem nietrzymania stresowego. Wypieracz jest zgrubnie powiązaną w pęczki, wielowarstwową mięśniówką ściany pęcherza, której skurczenie prowadzi do wypróżnienia moczu, zwieracz jest mięśniem zamykającym cewki moczowej. Występują mieszane postacie tych rodzajów nietrzymania oraz tak zwane nietrzymanie nadmiarowe (np. w przypadku łagodnego przerostu gruczołu krokowego) albo nietrzymanie odruchowe (np. po uszkodzeniach rdzenia kręgowego). Bliższe informacje znajdują się w publikacji autorów Chutka, D. S. i Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595.
Parcie na mocz jest zmierzającym do wypróżnienia moczu (do mikcji) stanem wzmożonego napięcia mięśni pęcherza w przypadku zbliżenia do pojemności pęcherza (bądź w przypadku jej przekroczenia). Przy tym napięcie to działa jako bodziec mikcji (oddawania moczu). Pod określeniem wzmożonego parcia na mocz rozumie się przy tym w szczególności wystąpienie przedwczesnego lub częstego niekiedy nawet bolesnego parcia na mocz aż po tak zwane natrętne parcie na mocz. Prowadzi to w następstwie do wyraźnie częstszej mikcji. Przyczynami mogą być m.in. zapalenia pęcherza moczowego i neurogenne zaburzenia pęcherza moczowego a także gruźlica pęcherza. Jednakże nie są jeszcze wyjaśnione wszystkie przyczyny.
Wzmożone parcie na mocz, takie jak też nietrzymanie moczu, uważa się za ekstremalnie nieprzyjemne i u osób dotkniętych tym wskazaniem istnieje wyraźne zapotrzebowanie na uzyskanie możliwie długotrwałej poprawy.
Wzmożone parcie na mocz a zwłaszcza nietrzymanie moczu leczy się zwykle za pomocą substancji, które uczestniczą w odruchach dolnych dróg moczowych (Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43-47). Przeważnie są to leki, które wykazują działanie hamujące na mięśnie wypieracza, odpowiedzialnego za wewnętrzne ciśnienie w pęcherzu. Tymi lekami są np. środki parasympatykolityczne, takie jak oksybutynina, propiweryna lub tolterodyna, tricykliczne środki antydepresyjne, takie jak imipramina, albo środki zmniejszające napięcie mięśni, takie jak flawoksat. Inne leki, które zwłaszcza podwyższają opór cewki moczowej lub szyi pęcherza moczowego, wykazują powinowactwa do α-adrenoreceptorów, jak efedryna, do β-adrenorecepto- rów, jak klenbuterol, albo są hormonami, jak estradiol. Również określone diarylometylopiperazyny i -piperydyny są dla tego wskazania opisane w publikacji WO 93/15062.
W przypadku wchodzących tu w rachubę wskazań należy jednak zauważyć, że na ogół chodzi o bardzo długoterminowe stosowania lekowe i że dotknięci chorobą, w przeciwieństwie do wielu sytuacji, w których stosuje się środki przeciwbólowe, stają wobec bardzo nieprzyjemnej, ale nie nieznośnej sytuacji. Stąd też tu jeszcze bardziej niż w przypadku środków przeciwbólowych - należy zważać na zapobieganie działaniom ubocznym, żeby dotknięty chorobą nie pogorszył swego stanu zdrowia. Także w przypadku długotrwałego leczenia nietrzymania moczu dalece niepożądane są też działania przeciwbólowe.
Zadaniem niniejszego wynalazku było przeto znalezienie substancji, które byłyby pomocne w leczeniu wzmożonego parcia na mocz bądź w leczeniu nietrzymania moczu i korzystnie w skutecznych dawkach równocześnie wykazywałyby mniejsze działania uboczne i/lub działania przeciwbólowe niż związki znane ze stanu techniki.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o ogólnym wzorze I wykazują doskonałe działanie na czynność pęcherza i w następstwie tego dobrze nadają się do leczenia odpowiednich schorzeń.
Odpowiednio do tego przedmiotem wynalazku jest zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I
PL 205 081 B1
w którym
X jest wybrany spośród OH, F, Cl, H lub grupy OC(O)R7 z R7 oznaczającym C1-3-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,
R1 jest wybrany spośród C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego,
R2 i R3 każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H lub C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgłęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, albo
R2 i R3 razem tworzą nasycony rodnik C4-7-cykloalkilowy, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,
R9-R13 każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego;
z R14 wybranym ze zbioru obejmującego C1-6-alkil; pirydyl, tienyl, tiazolil, fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony;
PO(O-C1-4-alkil)2, CO(OC1-5-alkil), CONH-C6H4-(C1-3-alkil), CO(C1-5-alkil), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15 o symbolu R15 oznaczającym orto-OCOC1-3-alkil lub meta- lub para-CH2N(R16)2 z R16 stanowiącym C1-4-alkil lub 4-morfolino, przy czym w rodnikach R14, R15 i R16 grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione;
z symbolami R17 i R18 każ dorazowo niezależ nie od siebie wybranymi spoś ród H; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jednolub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo R9 i R10 lub R10 i R11 razem tworzą pierścień OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- lub OCH=CHO-, w postaci jego racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin jego enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jego zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
Nieoczekiwanie okazało się, że te omówione substancje wywierają wyraźnie pozytywny wpływ na określone parametry fizjologiczne, mające znaczenie w przypadku wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, i tak na ciśnienie progowe, przedział międzyskurczowy, bądź zmniejszenie rytmicznych skurczeń pęcherza i/lub na pojemność pęcherza. Każda poszczególna z tych zmian może oznaczać wyraźne złagodzenie w symptomatycznym obrazie chorych pacjentów. Odpowiednie związki i ich wytwarzanie są znane z opisu DE 44 25 26 245 A1.
W myś l tego wynalazku pod okreś leniem rodniki alkilowe rozumie się nasycone i nienasycone, rozgałęzione i nierozgałęzione węglowodory, które mogą być też co najmniej jednokrotnie podstawione. Korzystnymi rodnikami alkilowymi są metyl, etyl, winyl (etenyl), propyl, allil (2-propenyl), 1-propynyl, metyloetyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-metylopropyl, 2-metylopropyl, 1,1-dimetyloetyl, pentyl, 1,1-dimetylopropyl, 1,2-dimetylopropyl, 2,2-dimetylopropyl, heksyl, 1-metylopentyl, CHF2, CF3 lub CH2OH.
PL 205 081 B1
Dalej pod określeniem rodników cykloalkilowych w myśl tego wynalazku rozumie się nasycone węglowodory cykliczne, które mogą być też co najmniej jednokrotnie podstawione. Korzystnymi rodnikami cykloalkilowymi są cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl lub cykloheptyl.
Przy tym w związku z alkilem i cykloalkilem pod pojęciem podstawiony rozumie się w myśl tego wynalazku podstawienie rodnika wodorowego przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, przy czym pod pojęciem wielokrotnie podstawionych rodników należy rozumieć to, że podstawienie zarówno na różnych jak i na tych samych atomach następuje wielokrotnie za pomocą jednakowych lub różnych podstawników, przykładowo trzykrotnie na tym samym atomie węgla, jak w przypadku CF3, albo na rożnach pozycjach, jak w przypadku grupy -CH(OH)-CH=CH-CHCl2.
Przy tym w związku z fenylem, benzylem lub fenetylem pod określeniem podstawiony rozumie się korzystnie podstawienie za pomocą H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR19, OCF3, SR19, NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR19, NO2; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego; z symbolem R19 wybranym spośród C1-6-alkilu; rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; albo C3-7-cykloalkilu.
Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole danej substancji czynnej z kwasami nieorganicznymi bądź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takim jak sacharyna, cyklamat lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest jednak chlorowodorek.
Korzystne jest przy tym zastosowanie związków o wzorze I, w którym X jest wybrany spośród OH, F, Cl, OC(O)CH3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH3 lub H.
Dalej korzystne jest przy tym zastosowanie związków o wzorze I, w którym R1 jest wybrany spośród C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród CH3, C2H5, C4H9 lub t-butylu, zwłaszcza CH3 lub C2H5.
Równie korzystne jest też zastosowanie związków o wzorze I, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie H, CH3, C2H5, izopropylu lub t-butylu, zwłaszcza spośród H lub CH3, korzystnie R3 = H, albo
R2 i R3 razem tworzą rodnik C5-6-cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl.
Korzystnym jest nadto zastosowanie związków o wzorze I, w którym R9-R13, przy czym 3 lub 4 z rodników R9-R13 muszą odpowiadać H, niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 lub C1-4-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; OR14 lub SR14, z R14 wybranym z C1-3-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 lub SCH3 albo R12 i R11 tworzą pierścień 3,4-OCH=CH-, w szczególności takich związków, w których jeżeli R9, R11 i R13 odpowiadają H, to jeden z symboli R10 lub R12 także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród: Cl, F OH, CF2H, CF3, OR14 lub SR14, korzystnie spośród OH, CF2H, OR14 lub SCH3, albo, jeżeli R9 i R13 odpowiadają H a R11 odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, to jeden z symboli R10 lub R12 takż e odpowiada H, natomiast drugi z symboli odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, albo, jeżeli R9, R10, R12 i R13 odpowiadają H, to symbol R11 jest wybrany spośród CF3, CF2H, Cl lub F, korzystnie F, albo,
11 12 9 13 jeżeli R10, R11 i R12 odpowiadają H, to jeden z symboli R9 lub R13 także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród OH, OC2H5 lub OC3H7.
Także korzystnym jest, gdy związki o wzorze I z R3=H występują w postaci diastereoizomerów o konfiguracji względnej Ia
PL 205 081 B1
zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego diastereoizomeru w porównaniu z drugim diastereoizomerem albo stosuje się je w postaci czystego diastereoizomeru.
Dalej korzystne jest, jeżeli związki o wzorze I stosuje się w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, albo w postaci czystego (+)-enancjomeru.
Generalnie też w przypadku korzystnego zastosowania tego (+)-enancjomeru akceptowalny jest nieznaczny udział (-)-enancjomeru względem (+)-enancjomeru i może - lecz nie musi - być zawarty w przypadku zastosowania wedł ug wynalazku.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie związku wybranego ze zbioru obejmującego:
• (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, • (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropylowy, • (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, • (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i • (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylo-butan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku.
Nawet jeśli zastosowania według wynalazku wykazują nikłe działania uboczne, to przykładowo dla uniknięcia określonych postaci uzależnienia korzystne może być też zastosowanie obok tych związków również substancji antagonistycznych względem morfinanu, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu.
Środki do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, zawierają jako substancję czynną co najmniej jeden związek 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu o ogólnym wzorze I
PL 205 081 B1 w którym
X jest wybrany spoś ród OH, F, Cl, H lub grupy OC(O)R7 z R7 oznaczaj ą cym C1-3-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno-lub wielokrotnie podstawiony,
R1 jest wybrany spośród C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego,
R2 i R3 każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H lub C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgłęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo
R2 i R3 razem tworzą nasycony rodnik C4-7-cykloalkilowy, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,
R9-R13 każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego;
z R14 wybranym ze zbioru obejmującego C1-6-alkil; pirydyl, tienyl, tiazolil, fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony;
PO(O-C1-4-alkil)2, CO(OC1-5-alkil), CONH-C6H4-(C1-3-alkil), CO(C1-5-alkil), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15 o symbolu R15 oznaczającym orto-OCOC1-3-alkil lub meta- lub para-CH2N(R16)2 z R16 stanowiącym C1-4-alkil lub 4-morfolino, przy czym w rodnikach R14, R15 i R16 grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione;
z symbolami R17 i R18 każ dorazowo niezależ nie od siebie wybranymi spoś ród H; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jednolub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo R9 i R10 lub R10 i R11 razem tworzą pierścień OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- lub OCH=CHO-, w postaci jego racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin jego enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jego zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, oraz ewentualnie zawierają substancje dodatkowe i/lub pomocnicze.
Odpowiednimi solami w myśl wynalazku i w każdym z zastrzeganych zastosowań są sole danej substancji czynnej z kwasami nie-organicznymi bądź organicznymi i/lub z substytutem cukru, takimotak sacharyna, cyklamat lub acesulfam. Szczególnie korzystnym jest jednak chlorowodorek.
Odpowiednimi substancjami dodatkowymi i/lub pomocniczymi w myśl tego wynalazku są wszystkie, specjaliście ze stanu techniki znane substancje dla uzyskania preparatów galenowych. Dobór tych substancji pomocniczych oraz ich stosowanych ilości zależy od tego, czy środek leczniczy ma być stosowany doustnie, dożylnie, śródotrzewnowo, śródskórnie, domięśniowo, wewnątrznosowo, policzkowo lub miejscowo. Do aplikowania doustnego nadają się preparaty w postaci tabletek, tabletek do żucia, drażetek, kapsułek, granulatów, kropli, soków i syropów, do aplikowania pozajelitowego, miejscowego i inhalacyjnego nadają się roztwory, zawiesiny, łatwo rekonstytuowalne preparaty suche oraz aerozole. Dalszą możliwością są czopki do stosowania w odbytnicy. Zastosowanie w zasobniku, w rozpuszczonej postaci, w folii noś nikowej lub w plastrze, ewentualnie wobec dodatku ś rodków wspomagających penetrację skóry, są przykładami odpowiednich postaci aplikowania poprzezskórnego. Przykładami substancji pomocniczych i dodatkowych dla doustnych postaci aplikacyjnych są środki kruszące, poślizgowe, wiążące, wypełniające, rozdzielające do form, ewentualnie rozpuszczalniki, środki polepszające smak, cukry, zwłaszcza środki nośnikowe, rozcieńczalniki, barwniki, przeciwutleniacze itd. Dla czopków można stosować m.in. woski bądź estry kwasów tłuszczowych a dla pozajelitowych środków aplikacyjnych można stosować nośniki, środki konserwujące, pomocnicze środki do zawiesin itd. Podawane pacjentowi ilości substancji czynnej zmieniają się w zależności od wagi pacjenta, od sposobu podawania i od stopnia ciężkości schorzenia. Ze stosowanych doustnie, doodbytniczo lub poprzezskórnie postaci preparatów mogą związki według wynalazku uwalniać się z opóźnieniem. W przypadku wskazania zgodnego z wynalazkiem szczególnie korzystnymi są odpowiednie preparaty o przedłużonym działaniu, zwłaszcza w postaci preparatu- raz dziennie (Once-daily), który trzeba przyjmować tylko jeden raz na dzień.
PL 205 081 B1
Dalej korzystnymi są środki lecznicze, zawierające 0,05-90,0% substancji czynnej, zwłaszcza o niskich dawkach skutecznych dla uniknię cia dział a ń ubocznych lub przeciwbólowych. Zazwyczaj aplikuje się 0,1-5000 mg/kg, zwłaszcza 1-500 mg/kg, korzystnie 2-250 mg/kg wagi ciała co najmniej jednego związku o wzorze I. Równie korzystna i rozpowszechniona jest jednak też aplikacja 0,01-5 mg/kg, korzystnie 0,03-2 mg/kg, zwłaszcza 0,05-1 mg/kg wagi ciała.
Substancjami pomocniczymi mogą przykładowo być: woda, etanol, 2-propanol, gliceryna, glikol etylenowy, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, glikol polipropylenowy, glukoza, fruktoza, laktoza, sacharoza, dekstroza, melasa, skrobia, zmodyfikowana skrobia, żelatyna, sorbit, inozyt, mannit, celuloza mikrokrystaliczna, metyloceluloza, karboksymetyloceluloza, octan celulozy, szelak, alkohol cetylowy, poliwinylopirolidon, parafiny, woski, gumy naturalne i syntetyczne, guma arabska, alginiany, dekstran, nasycone i nienasycone kwasy tłuszczowe, kwas stearynowy, stearynian magnezu, stearynian cynku, stearynian glicerylu, laurylosiarczan sodowy, oleje jadalne, olej sezamowy, olej kokosowy, olej arachidowy, olej sojowy, lecytyna, mleczan sodowy, polioksyetylenowe i -propylenowe estry kwasu tłuszczowego, estry anhydrosorbitu z kwasem tłuszczowym, kwas sorbowy, kwas benzoesowy, kwas cytrynowy, kwas askorbinowy, kwas garbnikowy, chlorek sodowy, chlorek potasowy, chlorek magnezowy, chlorek wapniowy, tlenek magnezowy, tlenek cynkowy, dwutlenek krzemu, tlenek tytanu, dwutlenek tytanu, siarczan magnezu, siarczan cynku, siarczan wapnia, potaż, fosforan wapnia, fosforan dwuwapniowy, bromek potasowy, jodek potasowy, talk, kaolin, pektyna, poprzecznie usieciowany poliwinylopirolidon, agar i bentonit.
Wytwarzanie stosowanych według wynalazku środków leczniczych i preparatów farmaceutycznych następuje za pomocą środków, urządzeń, metod i sposobów dobrze znanych ze stanu techniki preparatyki farmaceutycznej, takich jakie przykładowo opisano w Remington's Pharmaceutical Sciences, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa.(1985), zwłaszcza w części 8, rozdziały 76-93.
I tak np. dla stałego preparatu, takiego jak tabletka, można substancję czynną środka leczniczego, tj. związek o ogólnym wzorze I lub jedną z jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli, granulować z nośnikiem farmaceutycznym, np. z tradycyjnymi składnikami tabletkowymi, takimi jak skrobia kukurydziana, laktoza, sacharoza, sorbit, talk, stearynian magnezu, fosforan dwuwapniowy lub farmaceutycznie dopuszczalna guma, i z farmaceutycznymi rozcieńczalnikami, takimi jak np. woda, w celu utworzenia stałego zestawu, który w jednorodnym rozproszeniu zawiera związek według wynalazku lub farmakologicznie dopuszczalną sól. Pod określeniem jednorodne rozproszenie rozumie się tu, że substancja czynna jest równomiernie rozproszona w całym zestawie tak, żeby ona bez trudności była rozdzielona w jednakowo skutecznych postaciach dawki jednostkowej, takich jak tabletki, pigułki lub kapsułki. Stały zestaw dzieli się następnie na postacie dawki jednostkowej. Tabletki lub pigułki zgodnego z wynalazkiem środka leczniczego bądź zgodnych z wynalazkiem preparatów można też powlekać lub inną drogą mieszać, aby sporządzić postać dawkowania o opóźnionym uwalnianiu. Odpowiednimi środkami powłokowymi są m.in. polimeryczne kwasy i mieszaniny polimerycznych kwasów z materiał ami, takimi jak np. szelak, alkohol cetylowy i/lub octan celulozy.
Nawet jeśli środki lecznicze według wynalazku wykazują nikłe działania uboczne, to przykładowo dla uniknięcia określonych postaci uzależnienia korzystne może być zastosowanie obok tych związków także substancji antagonistycznych względem morfinanu, zwłaszcza zastosowanie naloksonu, naltreksonu i/lub lewalorfanu.
Korzystnymi są środki lecznicze, w których stosuje się związki o ogólnym wzorze I, w którym X jest wybrany spośród OH, F, Cl, OC(O)CH3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH3 lub H.
1
Również korzystnymi są środki lecznicze, w których stosuje się związki o wzorze I, w którym R1 jest wybrany spośród C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród CH3, C2H5, C4H9 lub t-butylu, zwłaszcza CH3 lub C2H5.
2
Dalej korzystnymi są środki lecznicze, w których stosuje się związki o wzorze I, w którym R2 i R3 niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie H, CH3, C2H5, izopropylu lub t-butylu, zwłaszcza spośród H lub CH3, korzystnie R3 = H, albo R2 i R3 razem tworzą rodnik C5-6-cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl.
Dalej korzystne jest, gdy w środkach leczniczych według wynalazku stosuje się związki o wzorze I, w którym R9-R13, przy czym 3 lub 4 z rodników R9-R13 muszą odpowiadać H, niezależnie od siebie są wybrane spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 lub C1-4-alkilu, nasyconego i niepodstawionego,
PL 205 081 B1
14 14 rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; OR14 lub SR14, z R14 wybranym z C1-3-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 lub SCH3, albo R12 i R11 tworzą pierścień 3,4-OCH=CH-, w szczególności takie związki, w których jeżeli 9 11 13 10 12
R9, R11 i R13 odpowiadają H, to jeden z symboli R10 lub R12 także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród: Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 lub SR14, korzystnie spośród OH, CF2H, OR14 lub SCH3, albo, jeżeli R9 i R13 odpowiadają H a R11 odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, to jeden z symboli R10 lub R12 takż e odpowiada H, natomiast drugi z symboli odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, albo, jeżeli R9, R10, R12 i R13 odpowiadają H, to symbol R11 jest wybrany spośród CF3, CF2H, Cl lub F, korzystnie F, albo,
11 12 9 13 jeżeli R10, R11 i R12 odpowiadają H, to jeden z symboli R9 lub R13 także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród OH, OC2H5 lub OC3H7.
Także korzystnym jest, gdy związki o wzorze I z R3=H występują w postaci diastereoizomerów o konfiguracji wzglę dnej la
zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego diastereoizomeru w porównaniu z drugim diastereoizomerem albo w postaci czystego diastereoizomeru.
Dalej korzystnym jest, gdy środki lecznicze według wynalazku zawierają związki o ogólnym wzorze I, które występują w postaci (+)-enancjomeru, zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem związku racemicznego, albo w postaci czystego (+)-enancjomeru.
Generalnie też w przypadku korzystnego zastosowania tego (+)-enancjomeru akceptowalny jest nieznaczny udział (-)-enancjomeru względem (+)-enancjomeru i może - lecz nie musi - być zawarty w środkach leczniczych według wynalazku.
Szczególnie korzystnymi są środki lecznicze według wynalazku, zawierające co najmniej jeden związek wybrany ze zbioru obejmującego:
• (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, • (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylo-pentan-3-5-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2--metylopropylowy, • (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, • (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i • (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylo-butan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku.
PL 205 081 B1
Nadto wynalazek dotyczy też sposobu leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu, w którym to sposobie związki 1-fenylo-6-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I stosuje się w postaci ich racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin ich enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; w postaci wolnych zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek.
P r z y k ł a d y
P r z y k ł a d 1. Lista testowanych substancji:
Niżej podano listę związków badanych pod względem ich czynności:
| Nazwa | Związek nr |
| Chlorowodorek (2RS, 3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu | 1 |
| Chlorowodorek (+)-(2R, 3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu | 2 |
| Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-olu | 3 |
| Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-olu | 4 |
| Chlorowodorek (2RS, 3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-olu | 5 |
| Chlorowodorek (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylopentan-3-olu | 6 |
| Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenolu | 7 |
| Chlorowodorek (1RS, 2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenolu | 8 |
| Chlorowodorek (+)-(1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenolu | 9 |
| Chlorowodorek (+)-(1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenolu | 10 |
| Chlorowodorek (-)-(1R, 2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenolu | 11 |
| Chlorowodorek (+)-(1R, 2R)-octanu 3-dimetyhylamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2-metylopropylowego | 12 |
| Chlorowodorek (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-olu | 13 |
| Chlorowodorek (2RS, 3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-olu | 14 |
| Chlorowodorek (-)-(2S, 3S)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-olu | 21 |
P r z y k ł a d 2. Testowy układ cystometrii na niestykających się dotąd z danym bodźcem szczurach w czuwaniu
Przeprowadzono cystometryczne badania na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczura rasy Sprague-Dawley metodą Ishizuka'ego i współpracowników ((1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793). Po upływie trzech dni od wszczepienia cewników pęcherza i żylnych badano zwierzęta w stanie czuwania, poruszające się swobodnie. Cewnik pęcherza moczowego podłączono do czujnika ciśnienia i do pompy iniekcyjnej. Zwierzęta umieszczono w klatkach metabolicznych, które umożliwiały pomiar objętości moczu. Fizjologiczny roztwór chlorku sodowego wlewano (10 ml/godzinę) do opróżnionego pęcherza moczowego i nieprzerwanie rejestrowano ciśnienie w pęcherzu moczowym i objętość mikcji. Po fazie stabilizacyjnej rejestrowano fazę 20-minutową, która charakteryzowała się normalnymi, odtwarzalnymi cyklami mikcji. Określano m.in. następujące parametry:
• ciśnienie progowe (threshold pressure TP, ciśnienie pęcherza bezpośrednio przed mikcją), • pojemność pęcherza (bladder capacity BC, objętość pozostała po poprzedzającej mikcji plus objętość wlewanego roztworu podczas fazy napełniania), • przedział między skurczeniami (inter-contraction interval (ICI), przedział czasowy między mikcjami).
Podwyższenie ciśnienia progowego (TP) wykazuje ważne działanie terapeutyczne w przypadku jednego ze wskazań zgodnych z wynalazkiem. Także przedział między skurczeniami (ICI) jest ważnym parametrem pomiaru fizjologicznej skuteczności substancji w leczeniu nietrzymania moczu, również jak pojemność pęcherza (BC). Wywieranie pozytywnego wpływu na wszystkie trzy parametry nie jest niezbędna dla jej skuteczności z uwagi na bardzo różnorodne przyczyny objawów tego schorze10
PL 205 081 B1 nia. Stąd też zupełnie wystarcza, gdy tylko w jednym z tych parametrów stwierdza się pozytywne działanie dla stosowalności w nietrzymaniu moczu lub we wzmożonym parciu na mocz.
Po zarejestrowaniu trzech odtwarzalnych cykli mikcji jako wartości wstępnej dożylnie aplikowano substancje testowane 1 (1,0 mg/kg), 2 (0,1; 0,3 i 0,5 mg/kg), 21 (0,5 mg/kg), 7 (0,3 mg/kg), 8 (1,0 mg/kg), 9 (0,5 mg/kg) i 11 (0,5 mg/kg) w noś niku stanowią cym 0,9% NaCl i w cią gu 90-120 minut rejestrowano działanie na parametry cystometryczne. W maksimum działania określano wartość średnią z 3 cykli mikcji i przedstawiano jako zmianę procentową względem wartości wstępnej (tablica 1).
T a b l i c a 1. Wywieranie wpływu na parametry cystometryczne przez substancje testowane (zmiana względem wartości wstępnej [%]); n odpowiada liczbie zwierząt doświadczalnych; iv oznacza dożylnie.
| Związek (stężenie) | TP threshold pressure | BC bladder capacity | ICI intercontraction interval |
| 1 1,0 mg/kg iv (n=9) | +94% ** | +31% *** | +42% |
| 2 0,1 mg/kg iv (n=5) 0,3 mg/kg iv (n=8) 0,5 mg/kg iv (n=9) | +28,5% ** +122% ** +77,5%** | +7,8% +33%* +20,6%* | +15,6% +28%* +28,6%** |
| 21 0,5 mg/kg iv (n=8) | -1,1% | +3% | +10% |
| 7 0,3 mg/kg iv (n=7) | +95%** | +32%* | +28%* |
| 8 1,0 mg/kg iv (n=9) | +60%** | +7% | +14,4% |
| 9 0,5 mg/kg iv (n=7) | +56%** | +50%** | +21%* |
| 11 0,5 mg/kg iv (n=8) | +9% | +11% | +22,6 |
Zbadane substancje wykazują pozytywne działanie na regulację pęcherza i tym samym nadają się do leczenia nietrzymania moczu.
Okazuje się m.in., że spośród enancjomerów racemicznego związku 1 tylko (+)-enancjomer (związek 2) jest efektywnie skuteczny (i tym samym jest szczególnie korzystnym związkiem tego wynalazku), natomiast (-)-enancjomer (związek 21) nie wnosi nic do działania.
P r z y k ł a d 3. Testowy ukł ad cystometrii na niestykających się dotą d z danym bodź cem, uśpionych szczurach
Cystometryczne badanie na niestykających się dotąd z danym bodźcem, żeńskich osobnikach szczurów przeprowadzono metodą Kimura'ego i współpracowników (Kimura i współpracownicy, 1996, Int. J. Urol 3:218-227). U uśpionych, wentylowanych szczurów otwiera się brzuch i podwiązuje się moczowód. Mocz odprowadza się z nerek. Do pęcherza moczowego wprowadza się cewnik i mocuje go. Poprzez cewnik wlewa się do pęcherza moczowego solankę za pomocą pompy infuzyjnej, aż pęcherz wykaże rytmiczną czynność spontaniczną w postaci skurczów, które można rejestrować przez dołączony czujnik ciśnienia. Substancję badaną po osiągnięciu stabilnej wartości wyjściowej aplikuje się dożylnie w sposób kumulacyjny. Wywieranie wpływu na czynność pęcherza moczowego wyraża się poprzez stłumienie skurczów spontanicznych. Przy tym jako parametr dla tego stłumienia obowiązuje nie występowanie skurczów w ciągu 10 minut.
PL 205 081 B1
W przypadku wszystkich, niżej zestawionych substancji było mierzalne stłumienie skurczów spontanicznych, przy czym tablica 2 podaje wartość średnią dla najniższych dawek z co najmniej 2 prób, przy których po raz pierwszy nie występowały skurcze w ciągu 10 minut.
T a b l i c a 2. (n odpowiada liczbie prób uwzględnionych w wartości)
| Związek nr | Najniższa dawka (mg/kg) |
| 3 | 23,3 (n=3) |
| 4 | 1,7 (n=3) |
| 5 | 2,3 (n=3) |
| 6 | 16,7 (n=3) |
| 10 | 0,2 (n=3) |
| 12 | 30,0 (n=3) |
| 13 | 20,0 (n=2) |
| 14 | 20,0 (n=2) |
Zbadane substancje wykazują pozytywne oddziaływanie na regulację pęcherza moczowego i tym samym nadają się do leczenia nietrzymania moczu.
P r z y k ł a d 4. Pozajelitowa postać aplikacyjna 1 g związku 2 rozpuszcza się w temperaturze pokojowej w 1 litrze wody do wstrzykiwań , po czym dodając NaCl nastawia się warunki izotoniczne.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloamino-propanu o ogólnym wzorze I w którymX jest wybrany spoś ród OH, F, Cl, H lub grupy OC(O)R7 z R7 oznaczaj ą cym C1-3-alkil, rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,R1 jest wybrany spośród C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego,R2 i R3 każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H lub C1-4-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgłęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego przez F, Cl, Br, I, NH2, SH lub OH, alboR2 i R3 razem tworzą nasycony rodnik C4-7-cykloalkilowy, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony,PL 205 081 B1R9-R13 każdorazowo niezależnie od siebie są wybrane spośród H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14, OCF3, SR14, NR17R18, SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14, NO2, CONR17R18, C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego; fenylu, niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego;z R14 wybranym ze zbioru obejmującego C1-6-alkil; pirydyl, tienyl, tiazolil, fenyl, benzyl lub fenetyl, każdorazowo niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony;PO(O-C1-4-alkil)2, CO(OC1-5-alkil), CONH-C6H4-(C1-3-alkil), CO(C1-5-alkil), CO-CHR17-NHR18, CO-C6H4-R15 o symbolu R15 oznaczającym orto-OCOC1-3-alkil lub meta- lub para-CH2N(R16)2 z R16 stanowiącym C1-4-alkil lub 4-morfolino, przy czym w rodnikach R14, R15 i R16 grupy alkilowe mogą być rozgałęzione lub nierozgałęzione, nasycone lub nienasycone, niepodstawione albo jedno- lub wielokrotnie podstawione;z symbolami R17 i R18 każ dorazowo niezależ nie od siebie wybranymi spoś ród H; C1-6-alkilu, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, nasyconego lub nienasyconego, niepodstawionego albo jednolub wielokrotnie podstawionego; fenylu, benzylu lub fenetylu, każdorazowo niepodstawionego albo jedno- lub wielokrotnie podstawionego, albo R9 i R10 lub R10 i R11 razem tworzą pierścień OCH2O-, OCH2CH2O-, OCH=CH-, CH=CHO-, CH=C(CH3)O-, OC(CH3)=CH-, (CH2)4- lub OCH=CHO-, w postaci jego racematów; enancjomerów, diastereoizomerów, zwłaszcza mieszanin jego enancjomerów lub diastereoizomerów albo pojedynczego enancjomeru lub diastereoizomeru; jego zasad i/lub soli z fizjologicznie dopuszczalnymi kwasami, do wytwarzania środka leczniczego do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu.
- 2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że X jest wybrany spośród OH, F, Cl,OC(O)CH3 lub H, korzystnie OH, F, OC(O)CH3 lub H.
- 3. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1 albo 2, znamienne tym, że R1 jest wybrany spośród C1-4-alkilu, nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; korzystnie spośród CH3, C2H5, C4H9 lub t-butylu, zwłaszcza CH3 lub C2H5.
- 4. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-3, znamienne tym, że R2 i R3 niezależnie od siebie są wybrane spośród H, C1-4-alkilu nasyconego i nienasyconego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego korzystnie H, CH3, C2H5, izopropylu lub t-butylu, zwłaszcza spośród H lub CH3, korzystnie R3=H, alboR2 i R3 razem tworzą rodnik C5-6-cykloalkilowy, nasycony lub nienasycony, niepodstawiony albo jedno- lub wielokrotnie podstawiony, korzystnie nasycony i niepodstawiony, zwłaszcza cykloheksyl.
- 5. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-4, znamienne tym, że R9-R13, przy czym 3 lub 4 z rodników R9-R13 muszą odpowiadać H, niezależ nie od siebie są wybrane spoś ród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3 lub C1-4-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego; OR14 lub SR14, z R14 wybranym z C1-3-alkilu, nasyconego i niepodstawionego, rozgałęzionego lub nierozgałęzionego, korzystnie spośród H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 lub SCH3 albo R12 i R11 tworzą pierścień 3,4-OCH=CH-, w szczególności znamienne tym, że jeżeli R9, R11 i R13 odpowiadają H, to jeden z symboli R10 lub R12 także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 lub SR14, korzystnie spośród OH, CF2H, OCH3 lub SCH3, albo, jeżeli R9 i R13 odpowiadają H a R11 odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, to jeden z symboli R10 także odpowiada H, natomiast drugi z symboli odpowiada OH, OCH3, Cl lub F, korzystnie Cl, albo jeżeli R9, R10, R12 i R13 odpowiadają H, to symbol R11 jest wybrany spośród CF3, CF2H, Cl lub F, korzystnie F, albo10 11 12 9 13 jeżeli R10, R11 i R12 odpowiadają H, to jeden z symboli R9 lub R13 także odpowiada H, natomiast drugi z symboli jest wybrany spośród OH, OC2H5 lub OC3H7.
- 6. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-5, znamienne tym, że związki o wzorze I z R3=H występują w postaci diastereoizomerów o konfiguracji względnej IaPL 205 081 B1 zwłaszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego diastereoziomeru w porównaniu z drugim diastereoizomerem albo stosuje się je w postaci czystego diastereoizomeru.
- 7. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-6, znamienne tym, ż związki o wzorze I stosuje się w postaci (+)-enancjomeru, zwł aszcza w mieszaninach o wysokim udziale tego (+)-enancjomeru w porównaniu z (-)-enancjomerem zwią zku racemicznego, albo w postaci czystego (+)-enancjomeru.
- 8. Zastosowanie według jednego z zastrz. 1-7, znamienne tym, ż stosuje się związek wybrany ze zbioru obejmującego:• (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3,4-dichlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-difluorometylofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-1-dimetyloamino-2-metylo-3-(3-metylosulfanylo-fenylo)-pentan-3-ol, • (3RS)-1-dimetyloamino-3-(3-metoksyfenylo)-4,4-dimetylo-pentan-3-ol, • (2RS,3RS)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (1RS,2RS)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-hydroksy-1,2-dimetylopropylo)-fenol, • (-)-(1R,2R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-2-metylopropylo)-fenol, • (+)-(1R,2R)-octan 3-dimetyloamino-1-etylo-1-(3-metoksyfenylo)-2--metylopropylowy, • (1RS)-1-(1-dimetyloaminometylo-cykloheksylo)-1-(3-metoksyfenylo)-propan-1-ol, • (2RS,3RS)-3-(4-chlorofenylo)-1-dimetyloamino-2-metylopentan-3-ol, • (+)-(2R,3R)-3-(3-dimetyloamino-1-etylo-1-hydroksy-2-metylopropylo)-fenol, • (2RS,3RS)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylobutan-2-ol i • (+)-(2R,3R)-4-dimetyloamino-2-(3-metoksyfenylo)-3-metylo-butan-2-ol, korzystnie w postaci chlorowodorku.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059412A DE10059412A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| PCT/EP2001/013918 WO2002043715A2 (de) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie der harninkontinenz |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL366051A1 PL366051A1 (pl) | 2005-01-24 |
| PL205081B1 true PL205081B1 (pl) | 2010-03-31 |
Family
ID=7665210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL366051A PL205081B1 (pl) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu do terapii nietrzymania moczu |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6841575B2 (pl) |
| EP (1) | EP1438034B1 (pl) |
| JP (1) | JP4284066B2 (pl) |
| KR (1) | KR100853364B1 (pl) |
| CN (1) | CN100421654C (pl) |
| AT (1) | ATE402694T1 (pl) |
| AU (2) | AU2002233210B2 (pl) |
| BR (1) | BR0115882A (pl) |
| CA (1) | CA2430332C (pl) |
| CY (1) | CY1108377T1 (pl) |
| CZ (1) | CZ20031508A3 (pl) |
| DE (2) | DE10059412A1 (pl) |
| DK (1) | DK1438034T3 (pl) |
| EC (1) | ECSP034635A (pl) |
| ES (1) | ES2311030T3 (pl) |
| HK (1) | HK1068274A1 (pl) |
| HU (1) | HU228827B1 (pl) |
| IL (2) | IL156170A0 (pl) |
| MX (1) | MXPA03004712A (pl) |
| NO (1) | NO334109B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ526603A (pl) |
| PL (1) | PL205081B1 (pl) |
| PT (1) | PT1438034E (pl) |
| RU (1) | RU2286768C2 (pl) |
| SI (1) | SI1438034T1 (pl) |
| SK (1) | SK287420B6 (pl) |
| UA (1) | UA74608C2 (pl) |
| WO (1) | WO2002043715A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200305006B (pl) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
| DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
| DE10146275A1 (de) * | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
| US7410965B2 (en) | 2002-05-29 | 2008-08-12 | Gruenenthal Gmbh | Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
| DE10224108A1 (de) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| DE10224624A1 (de) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
| DE10224556A1 (de) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen |
| DE10225315A1 (de) * | 2002-06-06 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol |
| SI1685829T1 (sl) * | 2002-11-22 | 2008-08-31 | Gruenenthal Gmbh | Uporaba (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1- (3-metoksi-fenil)-cikloheksan-1, 3-diola za zdravljenje vnetne bolečine |
| CA2736229C (en) * | 2008-09-05 | 2015-06-09 | Acucela Inc. | Sulfur-linked compounds for treating opthalmic diseases and disorders |
| EP2617706B1 (en) | 2011-07-29 | 2017-09-06 | Anhui New Star Pharmaceutical Development Co., Ltd | Novel intermediate used for preparing tapentadol or analogues thereof |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1213219B (it) * | 1984-09-28 | 1989-12-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica. |
| TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
| DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
| US5561154A (en) * | 1994-07-27 | 1996-10-01 | Institut De Recherches Chimiques Et Bioloques Appliquees Irceba | Treatment of acute urinary retention |
| WO1998046216A1 (fr) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Traitements des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire |
| DE19933421A1 (de) * | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059412A patent/DE10059412A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-28 EP EP01984781A patent/EP1438034B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 RU RU2003117707/15A patent/RU2286768C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 NZ NZ526603A patent/NZ526603A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU2002233210A patent/AU2002233210B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 AU AU3321002A patent/AU3321002A/xx active Pending
- 2001-11-28 MX MXPA03004712A patent/MXPA03004712A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 AT AT01984781T patent/ATE402694T1/de active
- 2001-11-28 CN CNB018223478A patent/CN100421654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 SI SI200130874T patent/SI1438034T1/sl unknown
- 2001-11-28 SK SK663-2003A patent/SK287420B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 BR BR0115882-1A patent/BR0115882A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 DK DK01984781T patent/DK1438034T3/da active
- 2001-11-28 CZ CZ20031508A patent/CZ20031508A3/cs unknown
- 2001-11-28 ES ES01984781T patent/ES2311030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 KR KR1020037007270A patent/KR100853364B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013918 patent/WO2002043715A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-28 PT PT01984781T patent/PT1438034E/pt unknown
- 2001-11-28 UA UA2003066043A patent/UA74608C2/uk unknown
- 2001-11-28 CA CA2430332A patent/CA2430332C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 DE DE50114181T patent/DE50114181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 IL IL15617001A patent/IL156170A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 JP JP2002545686A patent/JP4284066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 HU HU0302430A patent/HU228827B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 PL PL366051A patent/PL205081B1/pl unknown
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032406A patent/NO334109B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 IL IL156170A patent/IL156170A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 EC EC2003004635A patent/ECSP034635A/es unknown
- 2003-05-30 US US10/448,454 patent/US6841575B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-26 ZA ZA200305006A patent/ZA200305006B/en unknown
-
2005
- 2005-01-20 HK HK05100520.4A patent/HK1068274A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-25 CY CY20081101059T patent/CY1108377T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL209272B1 (pl) | Kompozycja substancji czynnych zawierająca pochodną 1-fenylo-3-dwumetyloaminopropanu i jej zastosowanie oraz środek leczniczy | |
| PL205081B1 (pl) | Zastosowanie związku 1-fenylo-3-dimetyloaminopropanu do terapii nietrzymania moczu | |
| PL203093B1 (pl) | Zastosowanie podstawionych związków 6-dimetyloaminometylo-1-fenylocykloheksanu do wytwarzania środka leczniczego do leczenia nietrzymania moczu | |
| PL204346B1 (pl) | Zastosowanie 6-dimetyloaminometylo-1- fenylocykloheksanu do terapii nietrzymania moczu i środek leczniczy do leczenia wzmożonego parcia na mocz bądź nietrzymania moczu | |
| PL204246B1 (pl) | Zastosowanie słabych opioidów i mieszanych opioidowych substancji agonistycznych/antagonistycznych do terapii nietrzymania moczu |