UA74608C2 - Використання сполук 1-феніл-3-диметиламінопропану для лікування нетримання сечі - Google Patents

Abstract

Винахід стосується застосування сполук 1-феніл-3-диметиламінопропану для виробництва лікарського засобу для лікування підвищених ургентних позивів на сечовипускання або нетримання сечі, а також відповідних лікарських засобів і способів лікування підвищених позивів до сечовипускання або нетримання сечі.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується використання сполук 1-феніл-3-диметиламінопропану у формі вільних основ і/або у формі 2 фізіологічно сумісних солей для виробництва лікарського засобу для лікування підвищених ургентних позивів на сечовипускання або нетримання сечі, а також відповідних лікарських засобів і способів лікування підвищених позивів до сечовипускання або нетримання сечі.

Нетримання сечі - це мимовільне випускання сечі. Це відбувається неконтрольованим чином, якщо тиск всередині сечового міхура перевищує тиск закриття уретри. Випадки можуть включати, з одного боку, 70 підвищений внутрішній тиск у міхурі (наприклад, внаслідок нестабільності детрузора), що приводить до ургентного нетримання, а з іншого боку - знижений тиск у сфінктері (наприклад, після пологів або хірургічного втручання), що приводить до стресового нетримання. Детрузор являє собою скупчення крупних вузлів, що утворюють багатошарову м'язову стінку сечового міхура, скорочення якої приводить до вивільнення сечі, а сфінктер являє собою стискаючий м'яз уретри. Зустрічаються змішані форми цих типів нетримання, а також так 12 зване нетримання переповнення (наприклад, у випадку доброякісної гіперплазії простати) або рефлекторне нетримання (наприклад, після пошкодження спинного мозку). Додаткові деталі можна знайти в |СпшКа, 0.5. і

ТаКапназвнпі, Р.У., 1998, Огидв 560: 587-595).

Ургентне нетримання - це стан підвищеного м'язового тонусу сечового міхура, що приводить до вивільнення сечі (сечовипускання), коли сечовий міхур майже повний (або коли його місткість перевищена). Цей м'язовий тонус діє як стимул для випускання сечі. У зв'язку з цим, підвищені ургентні позиви на сечовипускання слід розуміти, зокрема, як виникнення передчасних або частіших і інколи навіть болісних позивів аж до так званої дисурії. Зрештою це приводить до значно підвищеної частоти сечовипускання. Причини можуть включати, серед інших, запалення сечового міхура і нейрогенні розлади сечового міхура, а також туберкульоз сечового міхура.

Проте всі випадки ще до кінця на вивчені. с

Підвищені ургентні позиви на сечовипускання і нетримання сечі завжди є надзвичайно неприємним явищем,і (9 тому існує необхідність в досягненні максимально можливого довготривалого покращення у пацієнтів з цим медичним станом.

Підвищені ургентні позиви на сечовипускання і, особливо, нетримання сечі звичайно лікують речовинами, що діють на рефлекси нижніх сечових шляхів |МУеїп, А.дУ., 1998, Огоїоду 51 (Зиррі. 21): 43-47). Загалом, це со лікарські засоби, які мають інгібуючий ефект на м'яз детрузора, відповідальний за внутрішній тиск сечового ав міхура. Ці лікарські засоби включають, наприклад, парасимпатолітики, такі як оксибутинін, пропіверин або толтеродин, трициклічні антидепресанти, такі як іміпрамін, або м'язові релаксанти, такі як флавоксат. Інші ее, лікарські засоби, які, зокрема, підвищують стійкість уретри або шийки сечового міхура, мають афінність до «І

А-адренорецепторів, наприклад, ефедрин, до В-адренорецепторів, наприклад, кленбутерол, або гормони, такі як 325 естрадіол. Крім того, застосування певних опіоїдів, діарилметилпіперазинів і діарилметилпіперидинів описано - для цього медичного стану в (МО 93/150621.

Слід зазначити, що медичні стани, що представляють тут інтерес, звичайно включають довготривале застосування лікарських засобів і, на відміну від багатьох випадків, коли застосовуються анальгетики, « пацієнти зазнають дуже неприємного, але не нестерпного дискомфорту. Відповідним чином, у цих станах - навіть З 740 більше, ніж у випадках з анальгетиками - слід приділяти увагу запобіганню побічних ефектів, якщо пацієнт не с хоче змінити одну хворобу на іншу. Крім того, при довготривалому лікуванні нетримання сечі анальгезуючі з» ефекти також головним чином небажані.

Таким чином, задачею цього винаходу було знайти речовини, корисні для лікування підвищених ургентних позивів на сечовипускання або нетримання сечі і такі, що при ефективних дозах, переважно в той же час, показують менше побічних ефектів і/або анальгезуючих ефектів, ніж в попередніх способах лікування. і Несподівано було виявлено, що сполуки загальної формули | показують дуже значний ефект на функцію «» сечового міхура і, таким чином, придатні для лікування відповідних медичних станів.

Відповідним чином, цей винахід стосується застосування сполуки 1-феніл-З-диметиламінопропану загальної б формули о 50

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

Кк

Й в 0 12

Кк

З

Й Б З З

Х СН,

М

Кк я те б

З

! с о де

Х вибирають з ОН, Е, СІ, Н або ОС(О)ВК", де К'/ вибирають з Сі. 3-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним,

В вибирають з Сі.-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, со незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, ав 22 і З у кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н або С. ./-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, і або «І 22 ої ВЗ разом утворюють насичений Су. 7-циклоалкільний радикал, що є незаміщеним або одно- чи їч- багатозаміщеним, во-в' зу кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н, Р, СІ, Вг, І, СНР, СНЕ», СЕз, ОН, 5Н,

О4, ОСЕз, 887, МАЕ! "В8, осн», ЗОСЕ5; 80оСНз, 80оСЕз, СМ, СООВ.4, МО», СОМ! "В 8; С. в-алкілу, що « є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу, що є незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; - с де В"? вибирають з С. в-алкілу; піридилу, тієнілу, тіазолілу, фенілу, бензилу або фенетилу, що є у и кожному випадку незаміщеним або оодно- чи багатозаміщеним; РО(О-С;./-алкіл)», СО(ОС) в-алкіл),

СОМН-СвНА-(Су з-алкіл), СО(Су в-алкіл), СО-СНЕ!7-МНЕ 8, сОо-СенНа-вВ!», де 7/5 - орто-ОСОС. з-алкіл. або мета- або пара-СНоМ(В 9», де В/9 -- С. у-алкіл або 4-морфоліно, причому в радикалах К"7, 5 і 15. алкільні групи можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, насиченими або ненасиченими, незаміщеними або

Ше одно- чи багатозаміщеними; т» де ЕК" ї К"8 у кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н; С. .в-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу, що є

Ф незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу, бензилу або фенетилу, що є у кожному випадку (ав) 50 незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; со або

ВЗ ї 879 або ВЗ В"! разом утворюють ОСНЬО, ОСНЬСНЬО, ОСНАСН, СН-СНО, СНАС(СНУІЮ, ОС(СНУІ)-СН, (СН»)х або ОСНАСНО:-кільце, у формі їх рацематів; енантіомерів, діастереомерів, зокрема, сумішей їх енантіомерів або діастереомерів, або окремого енантіомера чи діастереомера; їх основ і/або солей фізіологічно прийнятних кислот (Ф) для виробництва лікарського засобу для лікування підвищених ургентних позивів на сечовипускання або

ГФ нетримання сечі.

Несподівано було виявлено, що вищезгадані речовини мають значний позитивний вплив на певні фізіологічні до параметри, що є важливими при підвищених ургентних позивах на сечовипускання або нетриманні сечі і, таким чином, мають позитивний вплив на пороговий тиск, на інтервал між скороченнями або на зниження ритмічних скорочень сечового міхура і/або місткість сечового міхура. Кожна з цих змін може означати суттєве покращення в симптоматиці пацієнтів. Відповідні сполуки і їх виробництво відомі з (ОЕ 44 26 245 А1..

В контексті цього винаходу алкільні радикали слід розуміти як насичені або ненасичені, розгалужені або нерозгалужені вуглеводні, які можуть також бути щонайменше однозаміщеними. Переважні алкільні радикали 65 включають метил, етил, вініл (етеніл), пропіл, аліл (2-пропеніл), 1-пропініл, метилетил, п-бутил, втор-бутил,

трет-бутил, 1-метилпропіл, 2-метилпропіл, 1,1-диметилетил, пентил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, гексил, 1-метилпентил, СНЕ», СЕз або СНООН.

Крім того, циклоалкільні радикали в контексті цього винаходу слід розуміти як насичені циклічні вуглеводні, які також можуть бути щонайменше однозаміщеними. Переважні циклоалкільні радикали включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил або циклогептил.

Стосовно алкілу і циклоалкілу вираз "заміщений" в контексті цього винаходу слід розуміти як заміщення атому водню групами Р, СІ, Вг, І, МН», ЗН або ОН, а "багатозаміщений" означає, що заміщення відбувається у різних або у одного атома однаковими або різними замісниками, наприклад, потрійне заміщення у одного атома 7/0 С у випадку СР», або в різних положеннях у випадку -«СН(ОН)-СНАСН-АСНОЇ».

Стосовно фенілу, бензилу або фенетилу вираз "заміщений" в контексті цього винаходу переважно слід розуміти як заміщення групами Н, Е, СІ, Вг, І, СН оЕ, СНЕ», СЕз, ОН, ЗН, ОК", ОСЕЗ, 5879, МН», СОМН»,

ЗОСН,, ЗОСЕз, ЗОоСНз, ЗОоСЕз, СМ, СсоОвУ, МО»; Сі в-алкіл, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; феніл, що є незаміщеним, 19 де КВК"? вибирають з С. в-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; або Сз 7-циклоалкілу.

Придатні солі в контексті цього винаходу і в кожному з застосувань формули винаходу являють собою солі відповідного активного інгредієнта з неорганічними або органічними кислотами і/або замінниками цукру, такими як сахарин, цикламат або ацесульфам. Проте особливо переважним є гідрохлорид.

У зв'язку з цим, переважно застосування сполук формули І, в яких Х вибирають з ОН, Е, СІ, ОС(О)СН 3 або

Н, переважно з ОН, ЕР, ОС(О)СН» або Н.

Крім того, також переважно застосування сполук формули І, в яких БК вибирають з С..4-алкілу, що є насиченим або ненасиченим, розгалуженим або нерозгалуженим; переважно з СНз, СоНь, С/аНо, або трет-бутилу, зокрема, СН» або СоНбБ. с

Також переважно застосування сполук формули І, в яких КЕ 2 ії ВЕ? у кожному вибирають незалежно один від) (3 одного з Н, С.і.4-алкілу, що є насиченим або ненасиченим, розгалуженим або нерозгалуженим; переважно з Н,

СНУ, СоНБ, ізопропілу або трет-бутилу, зокрема, Н або СНз, переважно КЗ-Н, або со зо В2 і ВЗ разом утворюють Св 6-циклоалкільний радикал, що є насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, переважно насиченим і незаміщеним, зокрема, циклогексил. о

Крім того, переважно застосування сполук формули І, в яких ВК 2- КУ, де три або чотири з радикалів В-ВО (о повинні відповідати Н, вибирають незалежно один від одного з Н, СІ, Е, ОН, СЕ»Н, СЕз або С../-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; ОК" або 527, де К"" вибирають з С. з-алкілу, З

Що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим, переважно з Н, СІ, Е, ОН, СЕЗН, СЕз, ОСНз - або ЗСН», або К72 | В утворюють 3,4-ОСН-СН-кільце, зокрема, тих, в яких, « якщо КЗ, ВЕ! і "З відповідають Н, тоді один з КЗ або 2 також відповідає Н, а інший вибирають з СІ, Е, 70 ОН, СЕН, СЕЗ, ОК!" або 5874, переважно з ОН, СЕН, ОСНз або 5ЗСН», 8 с або,

Із» якщо КЗ і КЕ "З відповідають Н та КЕ! відповідає ОН, ОСН», СІ або Е, переважно СІ, тоді один з БО або К/2 також відповідає Н, а інший відповідає ОН, ОСН,, СІ або Е, переважно СІ, або, 9 рІі0 р12; різ вілпові 11 - якщо КУ, КУ, Кі КУ відповідають Н, К 7 вибирають з СЕз, СЕН, СІ або Е, переважно ЕК, або, пи якщо КЗ, 11 ії 72 відповідають Н, один з КЗ або КЗ також відповідає Н, а інший вибирають з ОН, ОСоНь

Ге») або Осн».

Також переважно, щоб сполуки формули І, де КЗ-Н, були присутні у формі діастереомерів з відносною о конфігурацією Іа

ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5

Кк 7 8 ОХ й 70 Кк с Кк 13

М іа і застосовувалися, зокрема, в сумішах з вищим вмістом цього діастереомера порівняно з іншим діастереомером, або у вигляді чистого діастереомера.

Крім того, переважно, щоб сполуки формули І застосовувалися у формі (к)-енантіомера, зокрема, в сумішахз су

Вищим вмістом (к)-енантіомера порівняно з (-)-енантіомером рацемічної сполуки, або у вигляді чистого (ї)-енантіомера. і9)

Загалом, при переважному застосуванні (ж)-енантіомера нижчий вміст (-)-енантіомера порівняно 3з(-енантіомером також прийнятний і може (але не обов'язково) приймати участь в застосуванні за винаходом.

Особливо переважно застосування сполуки, вибраної з групи, що включає: с (2к5,З3К5)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, (ї)-(2К,3К)-1 -диметиламіно-3-(З-метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, о (2к5,З3К5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (Те) (2к5,З3ЗК5)-3-(З3-дифторметилфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (2к5,З3ЗК5)-1-диметиламіно-2-метил-3-(З-метилсульфанілфеніл)-пентан-3-ол, М (3К5)-1-диметиламіно-3-(3З-метоксифеніл)-4,4-диметилпентан-3-ол, - (2к5,ЗК5)-3-(З-диметиламіно-1-етил-1-гідрокси-2-метилпропіл)-фенол, (1к5,2К5)-3-(З-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, (-3-(1к,2кК)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, « (-3-(1к,2кК)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол (-)-(1К,2К)-3-(З-диметиламіно-1-етил-2-метилпропіл)-фенол, - с (43-(1К,2Кк)-оцтова кислота-3-диметиламіно-1-етил-1-(3-метоксифеніл)-2-метилпропіловий ефір, ц (14К5)-1--1-диметиламінометилциклогексил)-1-(3-метоксифеніл)-пропан-1-ол, "» (2к5,ЗК5)-3-(4-хлорфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (т)-(2кК,3К)-3-(3-диметиламіно-1-етил-1-гідрокси-2-метилпропіл)-фенол (2к5,3К5)-4-диметиламіно-2-(3-метоксифеніл)-3-метилбутан-2-ол, і -І (4)-(2кК,3Кк)-4-диметиламіно-2-(3З-метоксифеніл)-3-метилбутан-2-ол, переважно у формі гідрохлориду. ве Крім того, якщо види застосування за винаходом забезпечують лише незначні побічні ефекти, також може б бути сприятливо, наприклад, для уникнення деяких форм залежності, застосовувати на додаток до сполук загальної формули І антагоністи морфіну, зокрема, налоксон, налтрексон і/або леваллорфан. о Винахід також стосується лікарських засобів для лікування ургентних позивів на сечовипускання або (Че нетримання сечі, які містять у якості активного інгредієнта щонайменше одну сполуку 1-феніл-3-диметиламінопропану загальної формули І

Ф) іме) 60 б5

Кк

Й в 0 12

Кк

З

Й Б З З

Х СН,

М

Кк я те б

З

! с де о

Х вибирають з ОН, Е, СІ, Н або ОС(О)ВК", де К'/ вибирають з Сі. 3-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним,

В вибирають з Сі.-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, со незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, ав 22 і З у кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н або С. ./-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, і або «І 22 ої ВЗ разом утворюють насичений Су. 7-циклоалкільний радикал, що є незаміщеним або одно- чи їч- багатозаміщеним, во-в' зу кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н, Р, СІ, Вг, І, СНР, СНР» СЕз, ОН, 5Н,

О4, ОСЕз, 887, МАЕ! "В8, осн», ЗОСЕ5; 80оСНз, З02СЕЗ3, СМ, СООВІ;, МО», СОМ "ВВ; Су в-алкілу, що « є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу, що є незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; - с де В"? вибирають з С. в-алкілу; піридилу, тієнілу, тіазолілу, фенілу, бензилу або фенетилу, що є у и кожному випадку незаміщеним або оодно- чи багатозаміщеним; РО(О-С;./-алкіл)», СО(ОС) в-алкіл),

СОМН-СвНА-(Су з-алкіл), СО(Су в-алкіл), СО-СНЕ!"-МНЕ 8, сОо-СеНІ-В"», де ВЗ - орто-ОСОС. з-алкіл. або мета- або пара-СНоМ(В 9)», де 15 - С. 4-алкіл або 4-морфоліно, причому в радикалах К!7, В» | 15 алкільні групи можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, насиченими або ненасиченими, незаміщеними або

Ше одно- чи багатозаміщеними; т» де ЕК" ї К"8 у кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н; С. .в-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу, що є

Ф незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу, бензилу або фенетилу, що є у кожному випадку (ав) 50 незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; со або

ВЗ ї 879 або ВЗ В"! разом утворюють ОСНЬО, ОСНЬСНЬО, ОСНАСН, СН-СНО, СНАС(СНУІЮ, ОС(СНУІ)-СН, (СН»)х або ОСНАСНО:-кільце, у формі їх рацематів; енантіомерів, діастереомерів, зокрема, сумішей їх енантіомерів або діастереомерів, або окремого енантіомера чи діастереомера; їх основ і/або солей фізіологічно прийнятних кислот,

ГФ) а також, можливо, добавок і/або допоміжних речовин. з Придатні солі в контексті цього винаходу і в кожному з застосувань формули винаходу являють собою солі відповідного активного інгредієнта з неорганічними або органічними кислотами і/або замінниками цукру, такими до як сахарин, цикламат або ацесульфам. Проте особливо переважним є гідрохлорид.

Придатні добавки і/або допоміжні речовини в контексті цього винаходу являють собою всі речовини, відомі з попередньої технології для застосовання у виготовленні галенових препаратів. Вибір цих допоміжних речовин і їх кількостей залежить від того, чи буде цей лікарський засіб застосовуватися оральним, внутрішньовенним, інтраперитонеальним, інтрадермальним, внутрішньом'язовим, інтраназальним, букальним шляхом або шляхом місцевого застосування. Для орального застосування зручні препарати у формі таблеток, жувальних таблеток, б5 пілюль з цукровим покриттям, капсул, гранул, крапель, соків або сиропів, а для парентерального, місцевого і інгалаційного застосування зручні розчини, суспензії і сухі препарати швидкого приготування, а також аерозолі. Ще одна можлива форма застосування - супозиторії для ректального введення. Застосування у вигляді депо, в розчиненій формі або у вигляді наклейок, можливо, з добавками, що посилюють проникність шкіри, є прикладами зручних форм для крізьшкірного застосування. Приклади допоміжних речовин і добавок для орального застосування включають дезінтегранти, лубриканти, зв'язуючі, наповнювачі, засоби для полегшеного вивільнення з форми, можливо, розчинники, підсилювачі смаку, сахари, зокрема, наповнювачі, розріджувачі, барвники, антиоксиданти і т.д. Для супозиторіїв можуть бути використані, серед іншого, воски або ефіри жирних кислот, а для препаратів парентерального застосування можуть бути використані наповнювачі, консерванти, /о буспендуючі добавки і т.д. Кількості активного інгредієнта, що призначаються пацієнту, змінюються в залежності від ваги пацієнта, шляху застосування і тяжкості медичного стану. З препаратів для орального, ректального або підшкірного застосування сполуки за винаходом можуть вивільнятися вповільнено. Відповідні препарати вповільненої дії, зокрема, у формі препарату для прийому один раз на день, є особливо переважними для застосування в медичних станах, що є предметом цього винаходу.

Також переважними є лікарські засоби, що містять щонайменше 0,05-9095 активного інгредієнта, зокрема, низькоефективні лікарські форми, для уникнення побічних ефектів або анальгезуючих ефектів. Звичайно застосовують від 0,1 до 5О00Омг/кг, особливо від 1 до 5ООмг/кг і переважно від 2 до 25Омг/кг ваги тіла щонайменше однієї сполуки формули І. Проте застосування від 0,01 до 5мг/кг, переважно від 0,03 до 2мг/кг і особливо від 0,05 до мг/кг ваги тіла також переважно і загальноприйнятно.

Допоміжні речовини, наприклад, можуть включати такі: воду, етанол, 2-пропанол, гліцерин, етиленгліколь, пропіленгліколь, полігетиленгліколь, поліпропіленгліколь, глюкозу, фруктозу, лактозу, сахарозу, декстрозу, мелясу, крохмаль, модифікований крохмаль, желатини, сорбіт, інозит, маніт, мікрокристалічну целюлозу, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу, ацетат целюлози, шелак, цетиловий спирт, полівінілпіролідон, парафіни, воски, фармацевтично прийнятні натуральні та синтетичні каучуки, гуміарабік, альгінати, декстран, сч г5 насичені та ненасичені жирні кислоти, стеаринову кислоту, стеарат магнію, стеарат цинку, стеарат гліцерину, лаурилсульфат натрію, харчові масла, кунжутну олію, кокосову олію, арахісову олію, соєву олію, лецитин, і) лактат натрію, складні ефіри поліоксиетилену та поліоксипропілену і жирних кислот, ефіри сорбіту і жирних кислот, сорбінову кислоту, бензойну кислоту, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, дубильну кислоту, хлорид натрію, хлорид калію, хлорид магнію, хлорид кальцію, оксид магнію, оксид цинку, кремнезем, діоксид титану, оз зо бульфат магнію, сульфат цинку, сульфат кальцію, поташ, фосфат кальцію, фосфат дикальцію, бромід кальцію, йодид кальцію, тальк, каолін, пектин, кросповідон, агар і бентоніт. о

Лікарські засоби і фармацевтичні композиції за винаходом виробляють за допомогою речовин, обладнання, Ге способів і процедур, добре відомих в фармацевтичній технології, наприклад, таких, що описані в |"Кетіпдіоп'з

Рпагтасецшціїса! Зсіепсев" під редакцією А.К. Сеппаго, 17 Еайоп, Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, Еавзіоп. Ра. в (1985), особливо описані в Рагі 8, Спарієг: 76-93). -

Наприклад, для твердого препарату, такого як таблетка, активний інгредієнт лікарського засобу, тобто сполука загальної структури І за винаходом або одна з її фармацевтично прийнятних солей, може бути гранульована з фармацевтичним носієм, наприклад, зі звичайними складовими таблетки, такими як « кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеарат магнію, фосфат дикальцію або фармацевтично прийнятні смоли, і з фармацевтичними розріджувачами, такими як вода, для формування твердої композиції, яка с містить сполуку за винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, гомогенно розподілену. Вираз "гомогенне ц розподілення" означає, що активний інгредієнт розподіляється рівномірно по всій композиції, так що остання "» може бути легко розділена на разові лікарські форми однакової ефективності, такі як таблетки, пілюлі або капсули. Тоді тверду таблетувальну композицію розділяють на разові лікарські форми. Таблетки або пілюлі з лікарського засобу за винаходом або з композицій за винаходом також можуть мати покриття або можуть бути -І компаундованими іншими способами для отримання лікарської форми, що забезпечує уповільнене вивільнення.

Приклади придатних речовин для покриття включають, серед інших, полімерні кислоти і суміші полімерних ве кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і/або ацетат целюлози.

Ге») Крім того, якщо лікарські засоби за винаходом показують лише незначні побічні ефекти, також може бути сприятливо, наприклад, для уникнення деяких форм залежності, застосовувати на додаток до сполук загальної о формули І антагоністи морфіну, зокрема, налоксон, налтрексон і/або леваллорфан. (Че Переважними є лікарські засоби, в яких використані сполуки загальної формули І, в яких Х вибирають з ОН,

Е, СІ. ОС(О)СН» або Н, переважно з ОН, РЕ, ОС(О)СН» або Н.

Також переважними є лікарські засоби, в яких використані сполуки загальної формули І, в яких К! вибирають

З Сі.4-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; переважно з СНз, СоНв, С. Но о або трет-бутилу, зокрема, СНз або СоНб.

Крім того, переважними є лікарські засоби, в яких використані сполуки загальної формули І, в яких КЕ 2 і ВЗ ко вибирають незалежно один від одного з Н, С.і./-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; переважно з Н, СН»з, СоНБв, ізопропілу або трет-бутилу, зокрема, Н або СН»з, переважно в3-н, 60 або

В2 і ВЗ разом утворюють Св 6-циклоалкільний радикал, що є насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, переважно насиченим і незаміщеним, зокрема, циклогексил.

Крім того, переважно, якщо в лікарських засобах за винаходом використані сполуки загальної формули І, в дх ЯКИХ 29-23, якщо три або чотири з радикалів ве повинні відповідати нН, вибирають незалежно один від одного з Н, СІ, ЕР, ОН, СЕН, СЕз або С.і)/-алкілу що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; ОВ!" або 587", де В"? вибирають з Су .з-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; переважно з Н, СІ, РЕ, ОН, СЕН, СЕз, ОСН» або ЗСН», або 2 і В"! утворюють 3,4-ОСН-АСН.-кільце, зокрема, сполуки, в яких, якщо КУ, КЕ! ї ВЗ відповідають Н, тоді один з КУ або В? також відповідає Н, а інший вибирають з СІ, Е,

ОН, СЕН, СЕз, ОВ" або 52", переважно з ОН, СЕН, ОСНуз або ЗСН», або, якщо КЗ і Е"З відповідають Н, а КЕ! відповідає ОН, ОСН», СІ або Е, переважно СІ, тоді один з КЕ бабо В/2 також відповідає Н, а інший відповідає ОН, ОСН,, СІ або Е, переважно СІ, або, якщо ВУ, ВО, в72 ВЗ відповідають Н, В! вибирають з СЕз, СЕ»Н, СІ або Е, переважно Е, або, то якщо КУ, 11 ії 272 відповідають Н, один з КЗ або КЗ також відповідає Н, а інший вибирають з ОН, ОСоНз або Осн».

Також переважно, якщо лікарські засоби за винаходом містять сполуки загальної формули І, де В З-Н, присутні у формі діастереомерів з відносною конфігурацією Іа е Іа

З Кк, щи й

К 10 - СН сч а Х - о о» 0 СН»

Кк 1 Кк 13 со д о 12 д « і - іа « - с зокрема, в сумішах з вищим вмістом цього діастереомера порівняно з іншим діастереомером, або у вигляді

Й чистого діастереомера. и?» Крім того, переважно, якщо лікарські засоби за винаходом містять сполуки загальної формули І, присутні у формі (ї)-енантіомера, зокрема, в сумішах з вищим вмістом (к)-енантіомера порівняно з (-)-енантіомером рацемічної сполуки, або у вигляді чистого (к)-енантіомера. -І Загалом, при переважному застосуванні (жї)-енантіомера нижчий вміст (-)-енантіомера порівняно з (ї)-енантіомером також прийнятний і може (але не обов'язково) міститися в лікарських засобах за винаходом. о Особливо переважними є лікарські засоби за винаходом, які містять щонайменше одну сполуку, вибрану з б групи, що включає: (2к5,З3К5)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, о (ї3-(2к,3Кк)-1-диметиламіно-3-(З-метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, с (2к5,З3К5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (2к5,З3ЗК5)-3-(З3-дифторметилфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (2к5,З3ЗК5)-1-диметиламіно-2-метил-3-(З-метилсульфанілфеніл)-пентан-3-ол, (3К5)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-4,4-диметилпентан-3-ол, (2к5,ЗК5)-3-(З-диметиламіно-1-етил-1-гідрокси-2-метилпропіл)-фенол,

Ф) (1к5,2К5)-3-(З-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, ка (-3-(1к,2кК)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, (-3-(1к,2кК)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, во (-)-(1К,2кК)-3-(З-диметиламіно-1-етил-2-метилпропіл)-фенол, (43-(1К,2Кк)-оцтова кислота-3-диметиламіно-1-етил-1-(3-метоксифеніл)-2-метилпропіловий ефір, (14К5)-1--1-диметиламінометилциклогексил)-1-(3-метоксифеніл)-пропан-1-ол, (2к5,ЗК5)-3-(4-хлорфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (т)-(2кК,3К)-3-(3-диметиламіно-1-етил-1-гідрокси-2-метилпропіл)-фенол 65 (2к5,3К5)-4-диметиламіно-2-(3-метоксифеніл)-3-метилбутан-2-ол, і (4)-(2кК,3Кк)-4-диметиламіно-2-(3З-метоксифеніл)-3-метилбутан-2-ол,

переважно у формі гідрохлориду.

Винахід також стосується способу лікування підвищених ургентних позивів на сечовипускання або нетримання сечі, в якому сполуки 1-феніл-3-диметиламінопропану за винаходом загальної формули

Використовуються у формі їх рацематів; енантіомерів, діастереомерів, зокрема, сумішей їх енантіомерів або діастереомерів, або у формі окремого енантіомера чи діастереомера; у формі вільних основ і/або фізіологічно прийнятних солей.

Наступні приклади наведені лише для ілюстрації винаходу і не обмежують суті винаходу.

Приклади 70 Приклад 1: Перелік тестових речовин

Далі наведений перелік сполук, що пройшли тест на ефективність. (ВАВ диметилеміно 313 метосисфенілу ла диметитентан зол, пдрехлорид 01111115 (яв вуз (з диметиламічо тідрокси диметилпропілу рено пдрохлорид 8

Пе Кузів диметиламічо ідрокси дими ропілусреноя пдрокерид 19 сч о с

Приклад 2: Цистометричні тести на свідомих свіжих щурах

Цистометричні дослідження проводили на свіжих самицях щурів Зргадое-Оаміеу за методикою |(Ізпігика еї аї., о (1997), Машпуп-Зсптіедерегуз Агсй. РНагтасої. 355: 787-793). Через три доби після імплантації сечового Ге) міхура і венозних катетерів тварин досліджували в свідомому стані у вільному русі.

Катетер сечового міхура був з'єднаний з манометром і інжекційним насосом. Тварин вмістили в метаболічні в

З5 Клітки, що дозволяли вимірювання об'єму сечі. Фізіологічний розчин вливали (1Омл/годину) в спустошений че сечовий міхур і постійно реєстрували тиск у сечовому міхурі і об'єм сечі. Після стабілізаційної фази зареєстрували 20-хвилинну фазу, яка харектеризувалася нормальними, відтворюваними циклами сечовиведення. Вимірювалися, серед інших, такі параметри: - пороговий тиск ТР, тиск у сечовому міхурі безпосередньо перед сечовиведенням, « - місткість сечового міхура ВС, остаточний об'єм після попереднього сечовиведення плюс об'єм влитого шщ с розчину під час фази заповнення, й - інтервал між скороченнями ІСІ, тобто, час між послідовними сечовиведеннями. «» Підвищення порогового тиску (ТР) вказує на важливий терапевтичний ефект в одному з медичних станів, що є предметом винаходу. Інтервал між скороченнями (ІСІ) також є важливим параметром для вимірювання фізіологічної ефективності речовини при лікуванні нетримання сечі, як і місткість сечового міхура (ВС). У -І зв'язку з цим, враховуючи дуже відмінні причини симптомів цих захворювань, необов'язково позитивно впливати на всі три параметри, для того щоб лікарський засіб був ефективний. Тому цілком достатньо, якщо позитивний ть ефект продемонстрований лише в одному з цих параметрів, для використання лікарського засобу в лікуванні

Ге») нетримання сечі або підвищених ургентних позивів на сечовипускання.

Після реєстрації трьох відтворюваних циклів сечовипускання для встановлення базової величини, тестові о речовини 1 (1,Омг/кг), 2 (0,1; 0,3 і О,Бмг/кг), 21 (О,бмг/кг), 7 (0О,Змг/кг), 8 (1,Омг/кг), 9 (0О,бмг/кг) їі 11 со (О,5мг/кг) в носії що містив 0,995 МасСі, вводили внутрішньовенно (в.в.) і реєстрували їх ефект на цистометричні параметри в інтервалі від 90 до 120 хвилин. При максимальному ефекті визначали і реєстрували середню величину з трьох циклів сечовипускання у вигляді процентної зміни порівняно з базовою величиною (Таблиця 1). о ю 1 тодорих кЗт19рих 4296 1,Омг/кг в.в. » Ми но ПО 2

О,Тмг/кг в.в. 28,5 т-во 15,69 (п-5)

О,Змг/кг в.в. 12290 З 28" (п-8) б5 О,Бмг/кг в.в. 77, Бор 206967 28,6 (п-9)

21 -4,196 396 ооо

О,Бмг/кг в.в. (п-8) 7 твори 329 твори

О,Змг/кг в.в. (п-) 8 твори кто 14495 1,Омг/кг в.в. (п-8) 9 Бор кБОорих т219р7

О,Бмг/кг в.в. (п-) 11 99 1196 т22,695

О,Бмг/кг в.в. (п-8)

Таблиця 1: Вплив тестових речовин на цистометричні параметри (зміна параметра в 95 порівняно з базовою величиною); п означає кількість тварин в досліді.

Випробувані речовини показують позитивний ефект на регуляцію сечового міхура і тому є придатними для лікування нетримання сечі.

Було виявлено, серед іншого, що з енантіомерів рацемічної сполуки 1 лише (кж)-енантіомер (сполука 2) є ефективною (і, таким чином, особливо переважною сполукою в цьому винаході), у той час як (-)-енантіомер (сполука 21) грає лише допоміжну роль.

Приклад 3. Цистометричні дослідження на наркотизованих свіжих щурах

Цистометричні дослідження проводили на свіжих самицях щурів за методикою |Кітига еї а!., (Кітига еї аї., 1996, Ійб 9. Огої. 3: 218-227) Черево наркотизованих щурів з вентиляцією легенів розкривають і сч 29 перев'язують уретру. Сечу виводять з нирок. Катетер вставляють в сечовий міхур і фіксують на місці. Ге)

Фізіологічний розчин вливають за допомогою інфузійного насосу через катетер в сечовий міхур, доки він не виявить ритмічної спонтанної активності у формі скорочень, що можуть бути зареєстровані за допомогою приєднаного самописного манометра. Тестову речовину вводять внутрішньовенно кумулятивним чином після со досягнення стабільних початкових величин. Ефект на функцію сечового міхура виражається в пригніченні спонтанних скорочень. Зникнення скорочень за період 10 хвилин служить параметром їх пригнічення. о

Для всіх речовин, перелічених тут, спостерігалося вимірюване пригнічення спонтанних скорочень у щурів.

Табл. 2 показує середню величину найнижчої дози щонайменше з двох дослідів, в яких скорочення вперше іш зникали за період 10 хвилин. «І

Зо Таблиця 2 в.

Найнижча доза (мг/кг) 2333) тт) « ззсз) З то 61711 елогз - о пев) ;» (п-8) зо) 20,0 (п-2) це. Таблиця 2: (п означає кількість дослідів, з яких отримана величина) ї» Випробувані речовини показують позитивний ефект на регуляцію сечового міхура і тому є придатними для лікування нетримання сечі.

Ме Приклад 4: Парентеральна форма застосування о 20 1г сполуки 2 розчиняють при кімнатній температурі в Тл води для ін'єкцій і доводять до ізотонічного стану доданням Масі.

ІЧ е)

Claims (8)

1. Формула винаходу

   ГФ! 1. Застосування сполуки 1-феніл-3-диметиламінопропану загальної формули І в" що) іме) во виз 60 еЗ Я Із сн, що ІІ ре сн б5 з де Х вибирають з ОН, Е, СІ, Н або ОС(О)В', де К/ вибирають з С. з-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, В' вибирають з С.4-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, 22 ії ЕЗ у кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н або С. -алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, або В? ії ВЗ разом утворюють насичений Су 7-циклоалкільний радикал, що є незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним, во-в'З у кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н, Р, СІ, Вг, І, СНоЕ, СНЕ», СЕз, ОН, 5Н, ОВ"Я, ОСЕз, 887, Ме ВВ, осн, ЗОСЕ»з; 80оСНз, 50оСЕз, СМ, СООВ!Я, МО», СОМ "ВВ; С. в-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; т фенілу, що є незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; де В"? вибирають з С. в-алкілу; піридилу, тієнілу, тіазолілу, фенілу, бензилу або фенетилу, що є у кожному випадку незаміщеним або оодно- чи багатозаміщеним; РО(О-С. 4-алкіл)»,,ї СО(ОС». в-алкіл), СОМН-СеН,-(Сі з-алкіл), СО(Сі в-алкіл), СО-СНЕ"7-МНЕ "8, сОо-СеН,-В?, де ВЗ - орто-0ОСОС. з-алкіл. або мета- або пара-СНоМ(В 9)», де 15 - С. у-алкіл або 4-морфоліно, причому в радикалах К"", ВК» і Є алкільні групи можуть бути розгалуженими або нерозгалуженими, насиченими або ненасиченими, незаміщеними або одно- чи багатозаміщеними; де ЕК" ї К"8 у кожному випадку вибирають незалежно один від одного з Н, С. .в-алкілу, що є розгалуженим або нерозгалуженим, насиченим або ненасиченим, незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу що є с незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; фенілу, бензилу або фенетилу, що є у кожному випадку о незаміщеним або одно- чи багатозаміщеним; або ВЗ їв або "9 В! разом утворюють ОСНЬО, ОСНЬСНЬО, ОСН-СН, СН-СНО, СНАС(СНУІЮ, ОС(СНІ)-СН, (СНо)м або ОСН-СНО-кільце, (2,0) у формі їх рацематів; енантіомерів, діастереомерів, зокрема сумішей їх енантіомерів або діастереомерів, о або окремого енантіомера чи діастереомера; їх основ і/або солей фізіологічно прийнятних кислот (Се) для виробництва лікарського засобу для лікування підвищених ургентних позивів на сечовипускання або « нетримання сечі.
2. 2. Застосування за п. 1, яке відрізняється тим, що Х вибирають з ОН, РЕ, СІ, ОС(О)СН» або Н, переважно з ОН, - Е, ОС(О)СН»з або Н.
3. 3. Застосування за п. 1 або 2, яке відрізняється тим, що БК! вибирають з Сі .4-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; « переважно з СН»з, СоНб, С/Но або трет-бутилу, зокрема СНьз або СоНбБ. 70
4. 4. Застосування за будь-яким з пп. 1-3, яке відрізняється тим, що К2 і ВЗ у кожному випадку вибирають 8 с незалежно один від одного з Н, С. .4-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; :з» переважно Н, СНз, СоНБ, ізопропілу або трет-бутилу, зокрема Н або СНз, переважно КЗ - Н, або В2 і ВЗ разом утворюють Св 6-циклоалкільний радикал, що є насиченим або ненасиченим, незаміщеним або -1 одно- чи багатозаміщеним, переважно насиченим і незаміщеним, зокрема циклогексил.
5. 5. Застосування за будь-яким з пп. 1-4, яке відрізняється тим, що 2О-В де три або чотири з радикалів ве КУ. ВЗ повинні відповідати Н, вибирають незалежно один від одного з Ге») Н, СІ, РЕ, ОН, СЕ5Н, СЕ» або С../-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим; о ОВК" або 57, де КК"? вибирають з Суз-алкілу, що є насиченим і незаміщеним, розгалуженим або нерозгалуженим, ІЧ е) переважно з Н, СІ, Е, ОН, СЕН, СЕз, ОСН» або ЗСН», або К72 | В утворюють 3,4-ОСН-СН-кільце, яке зокрема, відрізняється тим, що, 59 якщо БУ, В 1 і В "З відповідають Н, тоді один з КУ або В 12 також відповідає Н, а інший вибирають з ГФ) СІ, Е, ОН, СЕН, СЕз, ОВ" або 52, переважно ОН, СЕН, ОСН» або ЗСН», юю або якщо ВЗ і КЗ відповідають Н, а ЕК! відповідає ОН, ОСнН», СІ або Е, переважно СІ, тоді один з ВО або В? во також відповідає Н, а інший відповідає ОН, ОСН,», Сі або Р, переважно СІ, або якщо КУ, ВО, в72 і Е З відповідають Н, КЕ! вибирають з СЕз, СЕН, СІ або Е, переважно Е, або якщо В 79, В Її 72 відповідають Н, один з КО або КЗ також відповідає Н, а інший вибирають з ОН, 65 ОСОНь або ОСзЗН»;.
6. 6. Застосування за будь-яким з пп. 1-5, яке відрізняється тим, що сполуки формули І, де ВЗ - Н, присутні у формі діастереомерів з відносною конфігурацією Іа Тк ;Їа Е Ж ро - сн п ЩІ в Б Ре сн, виг 70 і використовуються, зокрема, в сумішах з вищим вмістом цього діастереомера порівняно з іншим діастереомером, або у вигляді чистого діастереомера.
7. 7. Застосування за будь-яким з пп. 1-6, яке відрізняється тим, що сполуки формули | присутні у формі (ї)-енантіомера, зокрема, в сумішах з вищим вмістом (ж)-енантіомера порівняно з (-)-енантіомером рацемічної сполуки, або у вигляді чистого (ж)-енантіомера.
8. 8. Застосування за будь-яким з пп. 1-7, яке відрізняється тим, що застосовують сполуку, вибрану з групи, що включає: (2к5, ЗК5)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, (ї3-(2Кк, ЗК)-1-диметиламіно-3-(З-метоксифеніл)-2-метилпентан-3-ол, (25, З3К5)-3-(3,4-дихлорфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (2к5, ЗК5)-3--3-дифторметилфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (2к5, ЗК5)-1-диметиламіно-2-метил-3-(З3-метилсульфанілфеніл)-пентан-3-ол, (3К5)-1-диметиламіно-3-(3-метоксифеніл)-4,4-диметилпентан-3-ол, (25, ЗК5)-3-(3-диметиламіно-1-етил-1-гідрокси-2-метилпропіл)-фенол, (1 к5, 2К5)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, (А 1Кк, 2К)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, (А 1Кк, 2К)-3-(3-диметиламіно-1-гідрокси-1,2-диметилпропіл)-фенол, (о) (--аК, 2К)-3-(3-диметиламіно-1-етил-2-метилпропіл)-фенол, (43-11, 2К)-оцтова кислота-3-диметиламіно-1-етил-1-(3-метоксифеніл)-2-метилпропіловий ефір, (14К5)-1--1-диметиламінометилциклогексил)-1-(3-метоксифеніл)-пропан-1-ол, со (25, 3ЗК5)-3-(4-хлорфеніл)-1-диметиламіно-2-метилпентан-3-ол, (ї3-(2к, З3К)-3-(З-диметиламіно-1-етил-1-гідрокси-2-метилпропіл)-фенол, («в») (2к5, З3К5)-4-диметиламіно-2-(3-метоксифеніл)-3-метилбутан-2-ол, і «со (ї)-(2Кк, З3К)-4-диметиламіно-2-(3-метоксифеніл)-3-метилбутан-2-ол переважно у формі гідрохлориду. « - - с ;» -І щ» (22) о 50 ІЧ е) Ф) іме) 60 б5