JP2004538246A - 1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物を尿失禁の治療に使用する方法 - Google Patents
1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物を尿失禁の治療に使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2004538246A JP2004538246A JP2002545686A JP2002545686A JP2004538246A JP 2004538246 A JP2004538246 A JP 2004538246A JP 2002545686 A JP2002545686 A JP 2002545686A JP 2002545686 A JP2002545686 A JP 2002545686A JP 2004538246 A JP2004538246 A JP 2004538246A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dimethylamino
- alkyl
- unsubstituted
- phenyl
- saturated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-3-phenylpropan-1-amine Chemical class CN(C)CCCC1=CC=CC=C1 NMXXDRKTOJAAQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 30
- -1 1-phenyl-3-dimethylamino-propane compound Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 14
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 56
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 46
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 3-[(2r,3r)-4-(dimethylamino)-2-hydroxy-3-methylbutan-2-yl]phenol Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@@](C)(O)C1=CC=CC(O)=C1 UMTBGMDYYBKESP-ZWNOBZJWSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 7
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZHQYXSQFTRKZTE-CZUORRHYSA-N (3R,4R)-6-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-4-methylhexan-3-ol Chemical compound CC[C@](C1=CC(=CC=C1)OC)([C@H](C)CCN(C)C)O ZHQYXSQFTRKZTE-CZUORRHYSA-N 0.000 claims description 4
- KWLQXJCKUWCDBH-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(CC(O)C(C)C)=C1 KWLQXJCKUWCDBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-4,4-dimethylpentan-3-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)(CCN(C)C)C(C)(C)C)=C1 QSHYRDQULOQBSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)-2-(3-methoxyphenyl)-3-methylbutan-2-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)(O)C(C)CN(C)C)=C1 YBYOJLGHTBBSOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CBFGWFWDTULPPI-CXAGYDPISA-N [(2r,3r)-1-(dimethylamino)-3-(3-methoxyphenyl)-2-methylpentan-3-yl] acetate Chemical compound CN(C)C[C@@H](C)[C@](OC(C)=O)(CC)C1=CC=CC(OC)=C1 CBFGWFWDTULPPI-CXAGYDPISA-N 0.000 claims description 4
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N tapentadol Chemical compound CN(C)C[C@H](C)[C@@H](CC)C1=CC=CC(O)=C1 KWTWDQCKEHXFFR-SMDDNHRTSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000000921 Urge Urinary Incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 206010046494 urge incontinence Diseases 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 13
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 12
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 230000036724 intravesical pressure Effects 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 4
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- SJIXTOBRQDKANK-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methylsulfanylphenyl)pentan-3-ol hydrochloride Chemical compound CCC(CCC1=CC(=CC=C1)SC)O.Cl SJIXTOBRQDKANK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 2
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 2
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 2
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N Ditropan Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCC#CCN(CC)CC)C1CCCCC1 XIQVNETUBQGFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020853 Hypertonic bladder Diseases 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 208000029162 bladder disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009530 blood pressure measurement Methods 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000001746 carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000005473 carotenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 201000003146 cystitis Diseases 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000855 flavoxate Drugs 0.000 description 1
- SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N flavoxate Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=C(C=3C=CC=CC=3)OC2=C1C(=O)OCCN1CCCCC1 SPIUTQOUKAMGCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH] YUCFVHQCAFKDQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000010030 laminating Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000006082 mold release agent Substances 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 229960005434 oxybutynin Drugs 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000000734 parasympathomimetic agent Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000007715 potassium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000013223 sprague-dawley female rat Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004045 tolterodine Drugs 0.000 description 1
- OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N tolterodine Chemical compound C1([C@@H](CCN(C(C)C)C(C)C)C=2C(=CC=C(C)C=2)O)=CC=CC=C1 OOGJQPCLVADCPB-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000036325 urinary excretion Effects 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N valepotriate Natural products CC(C)CC(=O)OC1C=C(C(=COC2OC(=O)CC(C)C)COC(C)=O)C2C11CO1 BDIAUFOIMFAIPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N vitamin A aldehyde Natural products O=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C NCYCYZXNIZJOKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940057977 zinc stearate Drugs 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/131—Amines acyclic
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
本発明は、遊離塩基としての及び(又は)生理学的に許容し得る塩の形での1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物を増加した尿意又は尿失禁の治療用医薬の製造に使用する方法並びに対応する医薬及び増加した尿意又は尿失禁の治療方法に関する。
【0002】
尿失禁は不随意な尿排出である。これは膀胱内の圧力が尿道(尿管)の閉鎖に必要である圧力を上回ったときにコントロールされずに起こる。高められた内部膀胱圧(たとえば排尿筋不安定性による)が原因で切迫性失禁及びとりわけ低下した括約筋(Sphinkter)圧(たとえば出産又は外科手術後)が原因でストレス性失禁が生じる可能性がある。排尿筋は粗く束になった多層の膀胱壁筋であり、その収縮は尿排泄を生じ、括約筋(Sphinkter)とは尿道の括約筋である。この失禁タイプの混合型及びいわゆる溢流性失禁(たとえば良性前立腺肥大の場合)又は反射性失禁(たとえば脊髄損傷後)を生じる。このことについての詳細はChutka, D.S.及び Takahahsi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587−595 から明らかである。
【0003】
尿意は膀胱容量に適合する場合(又は膀胱容量を超えた場合)、尿排泄(排尿)を目的とする、増大した膀胱筋緊張の状態である。その場合この緊張は排尿刺激として作用する。増加した尿意とは、この際特に予定よりも早い又はたまった、時には痛みさえある、尿意急迫までの尿意の発生を意味する。これは明らかにより頻繁な排尿を導く。特に膀胱炎及び神経性膀胱障害並びにまた膀胱結核が原因になりうる。しかしすべての原因がまだ説明されていない。
【0004】
増加した尿意及び尿失禁は極めて不愉快なものとして感じられ、それ故にこの症状に該当するヒトにおいて可能なかぎり長期にわたる改善を得るために明らかに要求がある。
【0005】
驚くべきことに、増加した尿意及び特に尿失禁は下方の尿路の反射に関与する物質を用いて薬物療法で治療される(Wein, A.J., 1998, Urology 51 (Suppl. 21): 43−47)。少なくともこれは、膀胱内圧に関係する排尿筋に阻害作用を示す薬剤である。薬剤はたとえば副交感神経薬、たとえばオキシブチニン、プロピベリン又はトルテロジン、三環状抗うつ剤、たとえばイミプラミン又は筋弛緩剤、たとえばフラボキセイトである。特に尿道の又は膀胱頚部の抵抗を高めるその他の薬剤は、α−アドレナリン受容体、たとえばエフェドリンに親和性を、β−アドレナリン受容体、たとえばクレンブタロールに親和性を示すか又はホルモン、たとえばエスタラジオールである。特定のオピオイド、ジアリールメチルピペラジン及び−ピペリジンもまたこの症状に関して国際特許出願公開(WO)第93/15062号明細書に記載されている。
【0006】
しかしここで問題となる症状の場合、一般に極めて長期の薬物療法の適用が問題であり、鎮痛剤が適用された様々な状態と逆に極めて不愉快な、しかも持続する状態にこれに該当する者が直面してることに配慮しなければならない。したがってこれに該当する者が1つのある不快さをもう一つの別の不快さと交換したがらないので、この際───鎮痛剤におけるより以上に───副作用を回避することに注意を払わねばならない。更に長期にわたる尿失禁治療で鎮痛作用は全く望ましくない。
【0007】
したがって本発明の課題は、増加した尿意又は尿失禁の治療に有用であり、そして有効な投薬量で好ましくは同時に当該技術水準から周知の物質に比べて少ない副作用及び(又は)鎮痛作用を示す物質を見出すことにある。
【0008】
驚くべきことに、本発明者は、一般式Iで表わされる化合物が膀胱機能に卓越した作用を有し、それ故に対応する疾病に最適であることを見出した。
【0009】
したがって、本発明の対象は一般式I
【0010】
【化5】
【0011】
{式中、
XはOH、F、Cl、H又はOC(O)R7 から選ばれ、この際R7 はC1−3−アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R1 はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R2 及びR3 はそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれか、又は
R2 及びR3 は一緒になって飽和のC4−7 −シクロアルキル基を形成し、これ置換されていないか又は1回以上置換され、
R9 〜R13はそれぞれ相互に無関係にH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR14、OCF3 、SR14、NR17R18、
SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR14、NO2 、CONR17R18、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
この際R14はC1−6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)、PO(O−C1−4 −アルキル)2 、CO(O−C1−5 −アルキル)、CONH−C6 H4 −(C1−3 −アルキル)、CO(C1−5 −アルキル)、CO−CHR17−NHR18、CO−C6 H4 −R15[R15はオルト−OCOC1−3 −アルキル又はメタ−もしくはパラ−CH2 N(R16)2であり、R16はC1−4 −アルキルである。]又は4−モルホリノから選ばれれ、この際基R14、R15及びR16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18はそれぞれ相互に無関係にH、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれるか、あるいは
R9 及びR10又はR10及びR11は一緒になってOCH2 O−、OCH2 CH2O−、OCH=CH−、CH=CHO−、CH=C(CH3 )O−、OC(
CH3 )=CH−、(CH2 )4 −又はOCH=CHO−環を形成する。}
で表わされる1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する方法である。
【0012】
驚くべきことに、上記物質は増加した尿意及び尿失禁において重要である特定の生理学的パラメーター、たとえば膨張圧、内部収縮間隔又はリズミカルな膀胱収縮の減少及び(又は)膀胱容量に明らかに好ましい影響を与えることが明らかとなった。これらの変化の個々のそれぞれは該当する患者の症状病型において明らかな軽減を示すことができる。対応する化合物及びその製造はドイツ特許第19525137号明細書から周知である。
【0013】
本発明の範囲で、アルキル基は飽和及び不飽和の、分枝状及び非分枝状炭化水素を意味し、これは少なくとも1回置換されていてもよい。好ましいアルキル基はメチル、エチル、ビニル(エテニル)、プロピル、アリル(2−プロペニル)、1−プロピニル、メチルエチル、n−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1,1−ジメチルプロピル、1,2−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、CHF2 、CF3 又はCH2 OHである。
【0014】
更に、シクロアルキル基は本発明の範囲において飽和の環状炭化水素を意味し、これは少なくとも1回置換されていてもよい。好ましいシクロアルキル基はシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルである。
【0015】
その際、アルキル及びシクロアルキルに関連して、“置換された”という概念は本発明の範囲において水素基のF、Cl、Br、I、NH2 、SH又はOHによる置換を意味し、この際“多数回置換された”とは、異なる原子及び同一の原子の置換が多数回同一又は異なる置換基で行われることを意味し、たとえばCF3 の場合ように同一原子で3回又は−CH(OH)−CH=CH−CHCl2 の場合のように異なる位置で行われることを意味する。
【0016】
その際、フェニル、ベンジル又はフェネチルに関連して“置換された”という概念はH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR19、OCF3 、SR19、NH2 、CONH2 、SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR19、NO2 、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていない)での置換を意味する。この場合R19はC1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)又はC3−7 −シクロアルキルから選ばれる。
【0017】
本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び(又は)糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。
【0018】
この場合、一般式I(式中、XはOH、F、Cl、OC(O)CH3 又はH、好ましくはOH、F、OC(O)CH3 又はHから選ばれる。)で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【0019】
またこの場合、一般式I(式中、R1 はC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはCH3 、C2 H5 、C4 H9 又はt−ブチル、特にCH3 又はC2 H5 から選ばれる。)で表わされる化合物を使用するのが更に好ましい。
【0020】
一般式I{式中、R2 及びR3 はそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはH、CH3 、C2 H5 、i−プロピル又はt−ブチル、特にH又はCH3 、好ましくはR3 =Hから選ばれるか、又は
R2 及びR3 は一緒になってC5−6 −シクロアルキル基を形成し、これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換され、好ましくは飽和の置換されておらず、特にシクロヘキシルを形成する。}で表わされる化合物を使用するのが同様に好ましい。
【0021】
さらに、一般式I{式中、R9 〜R13(但しR9 〜R13のうちの3又は4つがHでなければならない)はそれぞれ相互に無関係にH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 又はC1−4 −アルキル(これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。)、OR14又はSR14(R14は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状C1−3 −アルキルから選ばれる。)から選ばれ、好ましくはH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R12とR11は3,4−OCH=CH−環を形成し、
特にR9 、R11及びR13はHであり、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はCl、F、OH、CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH、CF2 H、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R9 及びR13はHであり、そしてR11はOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方はOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClであるか、あるいは
R9 、R10、R12及びR13がHである場合、R11はCF3 、CF2 H、Cl又はF、好ましくはFから選ばれるか、あるいは
R10、R11及びR12がHである場合、R9 又はR13のうちの1つもHであり、一方他方がOH、OC2 H5 又はOC3 H7 から選ばれる。}で表わされる化合物を使用するのが好ましい。
【0022】
一般式Iで表わされる化合物(R3 =H)は相対配置Ia
【0023】
【化6】
【0024】
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして使用される場合も好ましい。
【0025】
さらに、式Iで表わされる化合物を(+)−対掌体の形で、特にラセミ化合物の(−)−対掌体に比べて高い割合の(+)−対掌体との混合物として又は純粋な(+)−対掌体として使用する場合、更に好ましい。
【0026】
一般に、(+)−対掌体の好ましい使用において、(+)−対掌体に比べて少ない割合の(−)−対掌体も適当であり、それ故本発明の使用においてこれを含有していてもよいが、これを含有する必要はない。
下記の群:
・(2RS,3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−1−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジフルオロメチルフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3SR)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(3−メチルスルファニル−フェニル)−ペンタン−3−オール、
・(3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(1RS,2RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−酢酸−3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルエステル、
・(1RS)−1−(1−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オール、
・(2RS,3RS)−3−(4−クロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(2RS,3RS)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オール及び
・(+)−(2R,3R)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オールから、
好ましくは塩酸塩として選ばれる化合物の使用が特に好ましい。
【0027】
本発明の適用がほんの僅かの副作用を示す場合も、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために一般式Iで表わされる化合物のほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び(又は)レバロルファンを使用することができる。
【0028】
同様に本発明は、有効物質として一般式I
【0029】
【化7】
【0030】
{式中、
XはOH、F、Cl、H又はOC(O)R7 から選ばれ、この際R7 はC1−3−アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R1 はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R2 及びR3 はそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれか、又は
R2 及びR3 は一緒になって飽和のC4−7 −シクロアルキル基を形成し、これ置換されていないか又は1回以上置換され、
R9 〜R13はそれぞれ相互に無関係にH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR14、OCF3 、SR14、NR17R18、SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR14、NO2 、CONR17R18、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
この際R14はC1−6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)、PO(O−C1−4 −アルキル)2 、CO(O−C1−5 −アルキル)、CONH−C6 H4 −(C1−3 −アルキル)、CO(C1−5 −アルキル)、CO−CHR17−NHR18、CO−C6 H4 −R15[R15はオルト−OCOC1−3 −アルキル又はメタ−もしくはパラ−CH2 N(R16)2であり、R16はC1−4 −アルキルである。]又は4−モルホリノから選ばれれ、この際基R14、R15及びR16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18はそれぞれ相互に無関係にH、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれるか、あるいはR9 及びR10又はR10及びR11は一緒になってOCH2 O−、OCH2 CH2O−、OCH=CH−、CH=CHO−、CH=C(CH3 )O−、OC(CH3 )=CH−、(CH2 )4 −又はOCH=CHO−環を形成する。}
で表わされる、1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物少なくとも1つをそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で並びに場合により添加物及び(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬を含む。
【0031】
本発明の範囲において及び要求される使用のそれぞれにおいて適当な塩は、それぞれ有効物質と無機又は有機酸及び(又は)糖代替物、たとえばサッカリン、シクラマート又はアセスルファームとの塩である。しかし塩酸塩が特に好ましい。
【0032】
本発明の範囲の適当な添加物及び(又は)助剤は、当業者にとって従来の技術水準から周知の、ガレヌス製剤を得るための物質である。これらの助剤の選択及びその使用量は、医薬が経口、静脈内、腹腔内、皮下、筋肉内、鼻腔内、バッカル又は局所に投与されねばならないかどうかによる。経口投与に、錠剤、糖衣丸、カプセル、顆粒、滴剤、液剤又はシロップの形の製剤、腸管外、外用及び吸入投与に、溶液、懸濁液、容易に再構成される乾燥製剤及びスプレーの形の製剤が適する。その他の可能性は、直腸投与用座剤である。デポ製剤の形で溶解された形で又は場合により主な浸透を促進する剤の添加下に硬膏剤の形での使用は、適する経皮適用製剤である。経口投与用助剤及び添加物は、たとえば崩壊剤、滑沢剤、結合剤、増量剤、離型剤、場合により溶剤、風味物質、糖、特にキャリヤー、希釈剤、染料、保存剤等である。座剤に対しては、特にロウ又は脂肪酸及び腸管外投与剤に対してはキャリヤー、保存剤、懸濁助剤等を使用することができる。患者に投与すべき有効量は、患者の体重、投与の種類及び病気の重さの度合にしたがって変化する。経口、直腸又は経皮から使用可能な製剤形は本発明の化合物を遅延させて遊離することができる。本発明の適応において、特に1日1回調合物の形(1日1回しか服用する必要がない)での対応する徐放性製剤が特に好ましい。
【0033】
更に、少なくとも0.05〜90.0%の有効物質を含有する医薬、特に副作用又は鎮痛作用を回避するために低い有効薬用量を含有する医薬が好ましい。通常、一般式Iで表される化合物少なくとも1つを体重1kgあたり0.1〜5000mg、特に1〜500mg、好ましくは2〜250mg投与する。しかしまた体重1kgあたり0.01〜5mg、特に0.03〜2mg、好ましくは0.05〜1mg投与するのが同様に好ましくかつ通常である。
【0034】
助剤はたとえば:水、エタノール、2−プロパノール、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グルコース、フルクトース、ラクトース、サッカロース、デキストロース、メラース(melasse) 、デンプン、化工デンプン、ゼラチン、ソルビトール、イノシトール、マンニトール、微結晶セルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテート、シェラック、セチルアルコール、ポリビニルピロリドン、パラフィン、ロウ、天然及び合成ゴム、アラビアゴム、アルギナート、デキストラン、飽和及び不飽和脂肪酸、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸グリセリル、ラウリル硫酸ナトリウム、食用油、ゴマ油、ヤシ油、ピーナッツ油、大豆油、レシチン、乳酸ナトリウム、ポリオキシエチレン−及び−プロピレン−脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ソルビン酸、安息香酸、クエン酸、アスコルビン酸、タンニン酸、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、二酸化ケイ素、酸化チタン、二酸化チタン、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛、硫酸カルシウム、炭酸カリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、臭化カリウム、ヨウ化カリウム、タルク、カオリン、ペクチン、クロスポビドン、寒天及びベントナイトであってよい。
【0035】
本発明の医薬及び薬学的調合物の製造は薬学的調合物の技術分野で周知の剤、装置、方法及び処理を用いて行われる。たとえばこれは“Remington’s Pharmaceutical Sciences ”, Hrsg. A.R. Gennaro, 17. Ed., Mack Publishing Company,Easton, Pa. (1985),特にTeil 8, Kapitel 76−93 に記載されている。
【0036】
たとえば固形製剤、たとえば錠剤に関して、医薬有効物質、すなわち一般式Iで表わされる化合物又はその薬学的に許容し得る塩を薬学的担体、たとえば慣用の錠剤賦形剤、たとえばトウモロコシデンプン、ラクトース、サッカロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸マグネシウム、リン酸二カルシウム又はゴム(gummi)、及び薬学的希釈剤、たとえば水と固形の既成調合物を形成するために混合する。この既成調合物は本発明の化合物又はその薬学的に許容し得る塩を均一に分散して含有する。この場合均一な分散とは、有効物質を均一に既成調合物全体にわたって分散することを意味するので、この調合物をそのまま同様に有効な単位投薬形、たとえば錠剤、ピル又はカプセルに小分けすることができる。ついで固形の既成調合物を単位投薬形に小分けする。本発明の医薬又は本発明の調合物の錠剤又はピルは遅延された遊離の投薬形を調製するために積層されるか又は別の方法で配合されていてもよい。適当な積層剤は特にポリマー酸及びポリマー酸と材料、たとえばシェラック、セチルアルコール及び(又は)セルロースアセテートとの混合物である。
【0037】
本発明の医薬がほんの僅かの副作用を示す場合も、たとえばその特長にしたがう特定の形を避けるために一般式Iで表わされる化合物のほかに、モルフィンアンタゴニスト、特にナロキソン、ナルトレキソン及び(又は)レバロルファンを使用することができる。
【0038】
本発明の医薬において、一般式I(式中、XはOH、F、Cl、OC(O)CH3 又はH、好ましくはOH、F、OC(O)CH3 又はHから選ばれる。)で表わされる化合物を使用する医薬が好ましい。
【0039】
一般式I{式中、R1 はC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはCH3 、C2 H5 、C4 H9 又はt−ブチル、特にCH3 又はC2 H5 から選ばれる。}で表わされる化合物を使用する医薬も同様に好ましい。
【0040】
一般式I{式中、R2 及びR3 はそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはH、CH3 、C2 H5 、i−プロピル又はt−ブチル、特にH又はCH3 、好ましくはR3 =Hから選ばれるか、又は
R2 及びR3 は一緒になってC5−6 −シクロアルキル基を形成し、これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換され、好ましくは飽和の置換されておらず、特にシクロヘキシルを形成する、。}で表わされる化合物を使用する場合、さらに好ましい。
【0041】
同様に、一般式I{式中、R9 〜R13(但しR9 〜R13のうちの3又は4つがHでなければならない)がそれぞれ相互に無関係にH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 又はC1−4 −アルキル(これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。)、OR14又はSR14(R14は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状C1−3 −アルキルから選ばれる。)から選ばれ、好ましくはH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R12とR11が3,4−OCH=CH−環を形成し、
特にR9 、R11及びR13がHであり、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方がCl、F、OH、CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH、CF2 H、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R9 及びR13がHであり、そしてR11がOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方がOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClであるか、あるいは
R9 、R10、R12及びR13がHである場合、R11はCF3 、CF2 H、Cl又はF、好ましくはFから選ばれるか、あるいは
R10、R11及びR12がHである場合、R9 又はR13のうちの1つもHであり、一方他方がOH、OC2 H5 又はOC3 H7 から選ばれる。}で表わされる化合物を使用する医薬がさらに好ましい。
【0042】
本発明の医薬において、相対配置Ia
【0043】
【化8】
【0044】
を有するジアステレオマーの形で存在し、特にもう一つのジアステレオマーに比べて高い割合のこのジアステレオマーとの混合物として又は純粋なジアステレオマーとして存在する一般式Iで表わされる化合物(R3 =H)を含有する場合、さらに好ましい。
【0045】
本発明の医薬において、(+)−対掌体の形で、特にラセミ化合物の(−)−対掌体に比べて高い割合の(+)−対掌体との混合物として又は純粋な(+)−対掌体として存在する一般式Iで表わされる化合物を含有する場合、さらに好ましい。
【0046】
一般に、(+)−対掌体の好ましい使用において、(+)−対掌体に比べて少ない割合の(−)−対掌体も適当であり、それ故本発明の使用においてこれを含有していてもよいが、これを含有する必要はない。
下記の群:
・(2RS,3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−1−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジフルオロメチルフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3SR)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(3−メチルスルファニル−フェニル)−ペンタン−3−オール、
・(3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(1RS,2RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−酢酸−3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルエステル、
・(1RS)−1−(1−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オール、
・(2RS,3RS)−3−(4−クロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(2RS,3RS)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オール及び
・(+)−(2R,3R)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オールから、
好ましくは塩酸塩として選ばれた化合物少なくとも1つを含有する本発明の医薬が特に好ましい。
【0047】
更に、本発明は一般式Iで表わされる1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で使用する、増加した尿意又は尿失禁を治療する方法にも関する。
【0048】
以下に本発明を実施例に従って説明するが、本発明の対象はこれによって限定されない。
【0049】
実施例
例1:テストされる物質のリスト:
その効果についてテストされた化合物のリストは次の通りである:
名称 化合物番号
(2RS,3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキ 1
シ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール塩酸塩
(+)−(2R,3R)−1−ジメチルアミノメチル−3−( 2
3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール塩酸塩
(2RS,3RS)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1 3
−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール塩酸塩
(2RS,3RS)−3−(3−ジフルオロメチルフェニル) 4
−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール塩酸塩
(2RS,3SR)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−3− 5
(3−メチルスルファニル−フェニル)−ペンタン−3−オール塩酸塩
(3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェ 6
ニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール塩酸塩
(2RS,3RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル 7
−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール塩酸塩
(1RS,2RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロ 8
キシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール塩酸塩
(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒ 9
ドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール塩酸塩
(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒ 10
ドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール塩酸塩
(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エ 11
チル−2−メチル−プロピル)−フェノール塩酸塩
(+)−(1R,2R)−酢酸−3−ジメチルアミノ−1−エ 12
チル−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルエステル塩酸塩
(1RS)−1−(1−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシ 13
ル)−1−(3−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オール塩酸塩
(2RS,3RS)−3−(4−クロロフェニル)−1−ジメ 14
チルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール塩酸塩
(−)−(2S,3S)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メ 21
トキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール塩酸塩
例2:目覚めている未熟ラットの膀胱内圧測定テストシステム
Ishizuka等((1997)、Naunyn−Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. 355: 787−793)の方法にしたがって未熟な雌性スプラーグダーレー(Sprague−Dawley)ラットの膀胱内圧測定試験を行う。膀胱カレーテル及び静脈カレーテルの注入3日後目覚めた状態で自由に動けるラットを調べる。膀胱カテーテルを圧力受容器及び注入ポンプに連結する。動物を尿容量の測定を可能にする物質代謝ケージ中に置く。生理食塩溶液を空の膀胱に注入し(10ml/h)、膀胱内圧及び排尿容量を連続的に記録する。安定化段階の後、正常の再産生可能な排尿サイクルによって特徴づけられる20分の様相を記録する。詳細には下記のパラメーターを測定する:
・膨張圧(限界圧threshold pressure TP、排尿直前の膀胱内圧)、
・膀胱容積(bladder capacity BC、上記排尿後の残存容量+充満段階の間注入された溶液の容量)、
・内部収縮間隔(inter−contraction interval (ICI), 排尿間の時間間隔)。
【0050】
収縮圧(TP)の増加は本発明の適応症の1つで重要な治療効果を示す。内部収縮間隔(ICI)も、尿失禁の治療で物質の生理学的有効性の測定のために重要なパラメーターであり、膀胱容積(BC)も同様である。この際この疾患病型の症状に対する極めて異質の原因に基づく有効性にとって、3つのパラメーターすべてが好ましい影響を与えることは必要でない。したがってこれらのパラメーターのうちの1つにおいてしか明確な作用が確認されない場合、尿失禁又は増加された尿意での使用を完全に満足させることができる。
【0051】
3つの再産生可能な排尿サイクルを基本値として記録した後、賦形剤=0.9%NaCl中のテスト物質1(1.0mg/kg)、2(0.1;3.0及び5.0mg/kg),21(0.5mg/kg),7(0.3mg/kg),8(1.0mg/kg),9(0.5mg/kg)及び11(0.5mg/kg)を静脈内投与し、膀胱内圧パラメーターでその作用を90〜120分記録する。最大作用値で3つの排尿サイクルの平均値を測定し、基本値に対する百分率変化として表示する(表1)。
【0052】
表1:テスト物質による膀胱内圧パラメーターの影響(基本値に対する変化率[%]);nは実験動物の数に対応する。
【0053】
【表1】
【0054】
試験された物質は膀胱調節に明確な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適している。
【0055】
特にラセミ化合物1の対掌体のうち(+)−対掌体(化合物2)しか実際に有効でなく(したがって本発明の特に好ましい化合物である)、一方(−)−対掌体(化合物21)は作用に寄与しない。
【0056】
例3:麻酔された未熟ラットの膀胱内圧測定テストシステム
Kimura等((1996)、Int. J. Urol. 3:218−227)の方法にしたがって未熟な雌性ラットの膀胱内圧測定試験を行う。麻酔され、酸素供給された(ventilierten)ラットを開腹し、尿管をつなげる。尿を腎臓から導く。カテーテルを膀胱に挿入し、固定する。このリズミカルな自発的活動が収縮の形で示されるまでこのカテーテルを介して生理食塩水を注入ポンプを用いて膀胱に注入する。この収縮は連結された圧力センサー(Druckaufnehmer)を介して記録することができる。テスト物質を安定な出発値が得られた後に累積法で静脈内投与する。膀胱機能の影響は、自発収縮の抑制によって示される。その際10分間収縮が起こらないことを抑制に関するパラメーターとみなす。
【0057】
ここに挙げた物質すべてについて、ラットでの自発収縮の抑制を測定することができる。この場合表2に初回の収縮が10分間起こらない少なくとも2つの実験から得られる最低薬用量の平均値を示す。
【0058】
表2:(nは下記の値を生じる実験の数に相当する。)
【0059】
【表2】
【0060】
試験された物質は膀胱調節に明確な作用を示し、したがって尿失禁の治療に適している。
【0061】
例4:非経口投与形態
化合物2 1gを注射用水1Lに室温で溶解させ、ついでNaClの添加によって等張条件に調整する。
Claims (16)
- 一般式I
XはOH、F、Cl、H又はOC(O)R7 から選ばれ、この際R7 はC1−3−アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R1 はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R2 及びR3 はそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれか、又は
R2 及びR3 は一緒になって飽和のC4−7 −シクロアルキル基を形成し、これ置換されていないか又は1回以上置換され、
R9 〜R13はそれぞれ相互に無関係にH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR14、OCF3 、SR14、NR17R18、SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR14、NO2 、CONR17R18、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
この際R14はC1−6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)、PO(O−C1−4 −アルキル)2 、CO(O−C1−5 −アルキル)、CONH−C6 H4 −(C1−3 −アルキル)、CO(C1−5 −アルキル)、CO−CHR17−NHR18、CO−C6 H4 −R15[R15はオルト−OCOC1−3 −アルキル又はメタ−もしくはパラ−CH2 N(R16)2であり、R16はC1−4 −アルキルである。]又は4−モルホリノから選ばれれ、この際基R14、R15及びR16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18はそれぞれ相互に無関係にH、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれるか、あるいは
R9 及びR10又はR10及びR11は一緒になってOCH2 O−、OCH2 CH2O−、OCH=CH−、CH=CHO−、CH=C(CH3 )O−、OC(CH3 )=CH−、(CH2 )4 −又はOCH=CHO−環を形成する。}
で表わされる1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物をそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬の製造に使用する方法。 - XがOH、F、Cl、OC(O)CH3 又はH、好ましくはOH、F、OC(O)CH3 又はHから選ばれる、請求項1記載の使用する方法。
- R1 がC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはCH3 、C2 H5 、C4 H9 又はt−ブチル、特にCH3 又はC2 H5 から選ばれる、請求項1又は2記載の使用する方法。
- R2 及びR3 がそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはH、CH3 、C2 H5 、i−プロピル又はt−ブチル、特にH又はCH3 、好ましくはR3 =Hから選ばれるか、又は
R2 及びR3 は一緒になってC5−6 −シクロアルキル基を形成し、これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換され、好ましくは飽和の置換されておらず、特にシクロヘキシルを形成する、請求項1〜3のいずれか1つに記載の使用する方法。 - R9 〜R13(但しR9 〜R13のうちの3又は4つがHでなければならない)がそれぞれ相互に無関係にH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 又はC1−4 −アルキル(これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。)、OR14又はSR14(R14は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状C1−3 −アルキルから選ばれる。)から選ばれ、好ましくはH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R12とR11が3,4−OCH=CH−環を形成し、
特にR9 、R11及びR13がHであり、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方がCl、F、OH、CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH、CF2 H、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R9 及びR13がHであり、そしてR11がOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方がOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClであるか、あるいは
R9 、R10、R12及びR13がHである場合、R11はCF3 、CF2 H、Cl又はF、好ましくはFから選ばれるか、あるいは
R10、R11及びR12がHである場合、R9 又はR13のうちの1つもHであり、一方他方がOH、OC2 H5 又はOC3 H7 から選ばれる、
請求項1〜4のいずれか1つに記載の使用する方法。 - 式Iで表わされる化合物を(+)−対掌体の形で、特にラセミ化合物の(−)−対掌体に比べて高い割合の(+)−対掌体との混合物として又は純粋な(+)−対掌体として使用する、請求項1〜6のいずれか1つに記載の使用する方法。
- 化合物が下記の群:
・(2RS,3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−1−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジフルオロメチルフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3SR)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(3−メチルスルファニル−フェニル)−ペンタン−3−オール、
・(3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(1RS,2RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−酢酸−3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルエステル、
・(1RS)−1−(1−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オール、
・(2RS,3RS)−3−(4−クロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(2RS,3RS)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オール及び
・(+)−(2R,3R)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オールから、
好ましくは塩酸塩として選ばれる、請求項1〜7のいずれかに記載の使用する方法。 - 有効物質として一般式I
XはOH、F、Cl、H又はOC(O)R7 から選ばれ、この際R7 はC1−3−アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R1 はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
R2 及びR3 はそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれか、又は
R2 及びR3 は一緒になって飽和のC4−7 −シクロアルキル基を形成し、これ置換されていないか又は1回以上置換され、
R9 〜R13はそれぞれ相互に無関係にH、F、Cl、Br、I、CH2 F、CHF2 、CF3 、OH、SH、OR14、OCF3 、SR14、NR17R18、SOCH3 、SOCF3 、SO2 CH3 、SO2 CF3 、CN、COOR14、NO2 、CONR17R18、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル(これは置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれ、
この際R14はC1−6 −アルキル、ピリジル、チエニル、チアゾリル、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)、PO(O−C1−4 −アルキル)2 、CO(O−C1−5 −アルキル)、CONH−C6 H4 −(C1−3 −アルキル)、CO(C1−5 −アルキル)、CO−CHR17−NHR18、CO−C6 H4 −R15[R15はオルト−OCOC1−3 −アルキル又はメタ−もしくはパラ−CH2 N(R16)2であり、R16はC1−4 −アルキルである。]又は4−モルホリノから選ばれれ、この際基R14、R15及びR16においてアルキル基は分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されていてよく、
R17及びR18はそれぞれ相互に無関係にH、C1−6 −アルキル(これは分枝状又は非分枝状、飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換されている)、フェニル、ベンジル又はフェネチル(それぞれ置換されていないか又は1回以上置換されている)から選ばれるか、あるいは
R9 及びR10又はR10及びR11は一緒になってOCH2 O−、OCH2 CH2O−、OCH=CH−、CH=CHO−、CH=C(CH3 )O−、OC(CH3 )=CH−、(CH2 )4 −又はOCH=CHO−環を形成する。}
で表わされる、1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物少なくとも1つをそのラセミ化合物、対掌体、ジアステレオマー、特にその対掌体又はジアステレオマーの混合物又は個々の対掌体又はジアステレオマーの混合物、その塩基及び(又は)生理学的に許容し得る酸の塩の形で並びに場合により添加物及び(又は)助剤を含有する、増加した尿意又は尿失禁を治療するための医薬。 - XがOH、F、Cl、OC(O)CH3 又はH、好ましくはOH、F、OC(O)CH3 又はHから選ばれる、請求項9記載の医薬。
- R1 がC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはCH3 、C2 H5 、C4 H9 又はt−ブチル、特にCH3 又はC2 H5 から選ばれる、請求項9又は10記載の医薬。
- R2 及びR3 がそれぞれ相互に無関係にH又はC1−4 −アルキル(これは飽和の、非置換の、分枝状又は非分枝状である)から、好ましくはH、CH3 、C2 H5 、i−プロピル又はt−ブチル、特にH又はCH3 、好ましくはR3 =Hから選ばれるか、又は
R2 及びR3 は一緒になってC5−6 −シクロアルキル基を形成し、これは飽和又は不飽和の、置換されていないか又は1回以上置換され、好ましくは飽和の置換されておらず、特にシクロヘキシルを形成する、請求項9〜11のいずれか1つに記載の医薬。 - R9 〜R13(但しR9 〜R13のうちの3又は4つがHでなければならない)がそれぞれ相互に無関係にH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 又はC1−4 −アルキル(これは飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状である。)、OR14又はSR14(R14は飽和され、置換されていない、分枝状又は非分枝状C1−3 −アルキルから選ばれる。)から選ばれ、好ましくはH、Cl、F、OH、CF2 H、CF3 、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R12とR11が3,4−OCH=CH−環を形成し、
特にR9 、R11及びR13がHであり、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方がCl、F、OH、CF2 H、CF3 、OR14又はSR14、好ましくはOH、CF2 H、OCH3 又はSCH3 から選ばれるか、あるいは
R9 及びR13がHであり、そしてR11がOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClである場合、R10又はR12のうちの1つもHであり、一方他方がOH、OCH3 、Cl又はF、好ましくはClであるか、あるいは
R9 、R10、R12及びR13がHである場合、R11はCF3 、CF2 H、Cl又はF、好ましくはFから選ばれるか、あるいは
R10、R11及びR12がHである場合、R9 又はR13のうちの1つもHであり、一方他方がOH、OC2 H5 又はOC3 H7 から選ばれる、
請求項9〜12のいずれか1つに記載の医薬。 - 式Iで表わされる化合物を(+)−対掌体の形で、特にラセミ化合物の(−)−対掌体に比べて高い割合の(+)−対掌体との混合物として又は純粋な(+)−対掌体として使用する、請求項9〜14のいずれか1つに記載の医薬。
- 化合物が下記の群:
・(2RS,3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−1−ジメチルアミノメチル−3−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジフルオロメチルフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3SR)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−3−(3−メチルスルファニル−フェニル)−ペンタン−3−オール、
・(3RS)−1−ジメチルアミノ−3−(3−メトキシ−フェニル)−4,4−ジメチル−ペンタン−3−オール、
・(2RS,3RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(1RS,2RS)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−ヒドロキシ−1,2−ジメチル−プロピル)−フェノール、
・(−)−(1R,2R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(+)−(1R,2R)−酢酸−3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−(3−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピルエステル、
・(1RS)−1−(1−ジメチルアミノメチル−シクロヘキシル)−1−(3−メトキシ−フェニル)−プロパン−1−オール、
・(2RS,3RS)−3−(4−クロロフェニル)−1−ジメチルアミノ−2−メチル−ペンタン−3−オール、
・(+)−(2R,3R)−3−(3−ジメチルアミノ−1−エチル−1−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−フェノール、
・(2RS,3RS)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オール及び
・(+)−(2R,3R)−4−ジメチルアミノ−2−(3−メトキシ−フェニル)−3−メチル−ブタン−2−オールから、
好ましくは塩酸塩として選ばれる、請求項9〜15のいずれかに記載の医薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10059412A DE10059412A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Verwendung von 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
PCT/EP2001/013918 WO2002043715A2 (de) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Verwendung von 1-phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen zur therapie der harninkontinenz |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2004538246A true JP2004538246A (ja) | 2004-12-24 |
JP2004538246A5 JP2004538246A5 (ja) | 2009-03-05 |
JP4284066B2 JP4284066B2 (ja) | 2009-06-24 |
Family
ID=7665210
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2002545686A Expired - Fee Related JP4284066B2 (ja) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | 1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物を尿失禁の治療に使用する方法 |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6841575B2 (ja) |
EP (1) | EP1438034B1 (ja) |
JP (1) | JP4284066B2 (ja) |
KR (1) | KR100853364B1 (ja) |
CN (1) | CN100421654C (ja) |
AT (1) | ATE402694T1 (ja) |
AU (2) | AU2002233210B2 (ja) |
BR (1) | BR0115882A (ja) |
CA (1) | CA2430332C (ja) |
CY (1) | CY1108377T1 (ja) |
CZ (1) | CZ20031508A3 (ja) |
DE (2) | DE10059412A1 (ja) |
DK (1) | DK1438034T3 (ja) |
EC (1) | ECSP034635A (ja) |
ES (1) | ES2311030T3 (ja) |
HK (1) | HK1068274A1 (ja) |
HU (1) | HU228827B1 (ja) |
IL (2) | IL156170A0 (ja) |
MX (1) | MXPA03004712A (ja) |
NO (1) | NO334109B1 (ja) |
NZ (1) | NZ526603A (ja) |
PL (1) | PL205081B1 (ja) |
PT (1) | PT1438034E (ja) |
RU (1) | RU2286768C2 (ja) |
SI (1) | SI1438034T1 (ja) |
SK (1) | SK287420B6 (ja) |
UA (1) | UA74608C2 (ja) |
WO (1) | WO2002043715A2 (ja) |
ZA (1) | ZA200305006B (ja) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
DE10146275A1 (de) * | 2001-09-18 | 2003-04-24 | Gruenenthal Gmbh | Kombination ausgewählter Opioide mit Muscarin-Antagonisten zur Therapie der Harninkontinenz |
DE10224108A1 (de) * | 2002-05-29 | 2004-01-29 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol enthaltendes Arzneimiitel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
US7410965B2 (en) | 2002-05-29 | 2008-08-12 | Gruenenthal Gmbh | Delayed release pharmaceutical composition containing 1-dimethyl-amino-3-(3-methoxyphenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
DE10224624A1 (de) * | 2002-05-30 | 2003-12-11 | Gruenenthal Gmbh | Metabolite und Prodrugs von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl-pentan-3-ol |
DE10224556A1 (de) * | 2002-05-31 | 2004-01-08 | Grünenthal GmbH | 1-Dimethylamino- 3-(3-methoxy-phenyl)2-methyl-pentan-3-ol entaltendes Arzneimittel in verschiedenen Formulierungen |
DE10225315A1 (de) * | 2002-06-06 | 2003-12-24 | Gruenenthal Gmbh | Wirkstoffsalze und Ester von 1-Dimethylamino-3-(3-methoxy-phenyl)-2-methyl- pentan-3-ol und 3-(3-Dimethylamino-1-ethyl-1-hydroxy-2-methyl- propyl)-phenol |
SI1685829T1 (sl) | 2002-11-22 | 2008-08-31 | Gruenenthal Gmbh | Uporaba (1RS,3RS,6RS)-6-dimetilaminometil-1- (3-metoksi-fenil)-cikloheksan-1, 3-diola za zdravljenje vnetne bolečine |
MX2011002448A (es) * | 2008-09-05 | 2011-05-25 | Acucela Inc | Compuestos enlazados con azufre para el tratamiento de enfermedades y trastornos oftalmicos. |
WO2013016840A1 (zh) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 安徽省新星药物开发有限责任公司 | 用于合成他喷他多或其类似物的新中间体 |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1213219B (it) * | 1984-09-28 | 1989-12-14 | Consiglio Nazionale Ricerche | Derivati amminoalchilnaftalenici ad attivita' farmacologica. |
TW344661B (en) * | 1993-11-24 | 1998-11-11 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical composition for treatment of incontinence |
DE4426245A1 (de) * | 1994-07-23 | 1996-02-22 | Gruenenthal Gmbh | 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung |
US5561154A (en) * | 1994-07-27 | 1996-10-01 | Institut De Recherches Chimiques Et Bioloques Appliquees Irceba | Treatment of acute urinary retention |
WO1998046216A1 (fr) * | 1997-04-11 | 1998-10-22 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Traitements des mictions frequentes et de l'incontinence urinaire |
DE19933421A1 (de) * | 1999-07-16 | 2001-01-25 | Gruenenthal Gmbh | 2-Benzyl-3-dimethylamino-1-phenyl-propanderi- vate |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059412A patent/DE10059412A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-28 BR BR0115882-1A patent/BR0115882A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 CZ CZ20031508A patent/CZ20031508A3/cs unknown
- 2001-11-28 SK SK663-2003A patent/SK287420B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 PT PT01984781T patent/PT1438034E/pt unknown
- 2001-11-28 IL IL15617001A patent/IL156170A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 JP JP2002545686A patent/JP4284066B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 CN CNB018223478A patent/CN100421654C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 AT AT01984781T patent/ATE402694T1/de active
- 2001-11-28 AU AU2002233210A patent/AU2002233210B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 ES ES01984781T patent/ES2311030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013918 patent/WO2002043715A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-28 DE DE50114181T patent/DE50114181D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 RU RU2003117707/15A patent/RU2286768C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 HU HU0302430A patent/HU228827B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 AU AU3321002A patent/AU3321002A/xx active Pending
- 2001-11-28 SI SI200130874T patent/SI1438034T1/sl unknown
- 2001-11-28 PL PL366051A patent/PL205081B1/pl unknown
- 2001-11-28 NZ NZ526603A patent/NZ526603A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 EP EP01984781A patent/EP1438034B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 MX MXPA03004712A patent/MXPA03004712A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 DK DK01984781T patent/DK1438034T3/da active
- 2001-11-28 UA UA2003066043A patent/UA74608C2/uk unknown
- 2001-11-28 KR KR1020037007270A patent/KR100853364B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 CA CA2430332A patent/CA2430332C/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032406A patent/NO334109B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-28 IL IL156170A patent/IL156170A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-30 EC EC2003004635A patent/ECSP034635A/es unknown
- 2003-05-30 US US10/448,454 patent/US6841575B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-06-26 ZA ZA200305006A patent/ZA200305006B/en unknown
-
2005
- 2005-01-20 HK HK05100520.4A patent/HK1068274A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-09-25 CY CY20081101059T patent/CY1108377T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5477881B2 (ja) | (+)−トラマドール、o−デメチルトラマドール又は(+)−o−デメチルトラマドール、o−デスメチル−n−モノ−デスメチル−トラマドール又は(+)−o−デスメチル−n−モノ−デスメチル−トラマドールを尿失禁の治療に使用する方法 | |
JP4284066B2 (ja) | 1−フェニル−3−ジメチルアミノ−プロパン化合物を尿失禁の治療に使用する方法 | |
JP4284065B2 (ja) | 置換された6−ジメチルアミノメチル−1−フェニル−シクロヘキサン化合物を尿失禁の治療に使用する方法 | |
JP4287143B2 (ja) | 6−ジメチルアミノメチル−1−フェニル−シクロヘキサン化合物を尿失禁の治療に使用する方法 | |
JP2004527465A (ja) | 弱いオピオイド及び混合されたオピオイドアンタゴニスト/−アゴニストを尿失禁の治療に使用する方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20040917 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20041115 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080916 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20081215 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20081222 |
|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20090114 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20090310 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20090323 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120327 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20120327 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130327 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130327 Year of fee payment: 4 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140327 Year of fee payment: 5 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |