KR100835874B1 - 요실금 치료용의 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 용도 - Google Patents
요실금 치료용의 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 용도 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산 화합물의 용도에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 빈뇨 또는 요실금을 치료하기 위한 상응하는 약제 및 방법에 관한 것이다.
치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐-사이클로헥산, 빈뇨, 요실금, 일출성 요실금, 반사성 요실금
Description
본 발명은, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 유리 염기로서 및/또는 생리학적으로 적합한 염 형태로 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물의 용도 뿐만 아니라, 빈뇨 또는 요실금을 치료하기 위한 상응하는 약제 및 방법에 관한 것이다.
요실금은 불수의적 배뇨이다. 요실금은, 방광내의 압력이 요도를 닫는 데 요구되는 압력을 초과하는 경우, 억제되지 않고 일어난다. 요실금의 원인에는, 한편으로는 빈뇨를 초래하는 방광내압의 증가(예컨대, 배뇨 불안정성에 기인함) 및 다른 한편으로는 복압성 요실금을 초래하는 괄약근압의 감소(예컨대, 출산 또는 외과적 수술 후)가 포함될 수 있다. 배뇨근은 방광의 다층 근육 벽을 형성하는 거친 다발의 집합체로서, 이의 수축은 소변의 배설을 유도하며, 괄약근은 요도의 수축근이다. 이들 유형의 요실금 뿐만 아니라, 소위 일출성 요실금(예컨대, 양성 전립성비대증의 경우) 또는 반사성 요실금(예컨대, 척수 손상 후)의 혼합된 형태가 발생한다. 추가의 상세한 설명은 문헌[참조: Chutka, D. S., Takahashi, P. Y., 1998, Drugs 560: 587-595]에서 찾아볼 수 있다.
빈뇨는 방광이 거의 가득찬 경우(또는 이의 용량을 초과하는 경우), 소변의 배설(배뇨)시 종료되는 증가된 방광 근긴장의 상태이다. 이러한 근긴장은 배뇨의 자극으로서 작용한다. 이와 관련하여, 빈뇨는, 특히 조발성의 또는 보다 빈번한, 때때로 심지어, 소위 배뇨장애에 까지 이르는 고통스러운 빈뇨의 발생을 의미하는 것으로 이해된다. 이는 결국 배뇨의 빈도를 상당히 증가시킨다. 이의 원인에는, 특히 방광의 염증 및 신경성 방광 질환 뿐만 아니라 방광 결핵이 포함될 수 있다. 그러나, 모든 원인은 아직 밝혀지지 않았다.
빈뇨 및 요실금은 극히 불쾌한 것으로서 여겨지므로, 이러한 의학적 상태에 걸린 환자를 최대로 가능한 한 장기간 개선시킬 필요가 분명히 존재한다.
빈뇨, 및 특히 요실금은, 통상적으로 하부 요로의 반사작용에 작용하는 물질로 치료한다[참조: Wein, A. J., 1998, Urology 51(Suppl. 21): 43-47]. 일반적으로, 방광내압의 원인이 되는 배뇨근을 억제하는 효과를 갖는 약제가 존재한다. 이들 약제로는, 예를 들면, 옥시부티닌, 프로피베린 또는 톨테로딘과 같은 부교감신경 억제제, 이미프라민과 같은 삼환계 항우울제, 또는 플라복세이트와 같은 근이완제가 포함된다. 특히, 요도 또는 방광 경부의 내성을 증가시키는 기타 약제는 에페드린과 같은 α-아드레날린수용체 및 클렌부타롤과 같은 β-아드레날린수용체에 대해 친화력을 가지거나, 오에스트라디올과 같은 호로몬이다. 또한, 특정 아편양제제, 디아릴메틸피페라진 및 디아릴메틸피페리딘은 국제공개공보 제WO 93/15062호에서 상기 의학적 상태를 위한 것으로 기재되어 있다.
본원에서 관심을 갖고 있는 상기 의학적 상태의 경우에, 일반적으로 이를 위해 약제가 장기간 사용되고 있으며, 진통제가 사용되는 다수의 상황과는 대조적으로, 환자가 매우 불쾌감을 갖지만 참을 수 없는 불쾌감은 아니라는 점에 주목해야 한다. 따라서, 이러한 경우 진통제를 사용하는 경우보다 더욱 환자가 특정 고통을 또 다른 고통으로 바꾸기를 원하지 않는 경우, 부작용을 방지하지 위해 주의해야 한다. 또한, 요실금의 장기간 치료시, 진통 효과가 또한 크게 바람직하지 못하다.
따라서, 본 발명의 목적은, 빈뇨 또는 요실금의 치료에 유용하고, 또한 바람직하게는 유효 투여량으로 종래의 기술로부터 공지되어 있는 것 보다 더 적은 부작용 및/또는 진통 효과를 동시에 나타내는 물질을 밝혀내는 것이다.
놀랍게도, 본 발명에 이르러, 화학식 I의 화합물이 방광 기능에 현저한 효과를 끼치므로, 상응하는 의학적 상태를 치료하는 데 적합하다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 제조하기 위한, 라세미체 형태, 에난티오머, 부분입체이성질체, 특히 에난티오머와 부분입체이성질체와의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태, 및 염기 및/또는 생리학적으로 적합한 산의 염 형태의 화학식 I의 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물의 용도를 제공한다.
위의 화학식 I에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R1은 C1-4-알킬, 벤질, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-알킬, Cl 및 F로부터 선택되며,
R9 내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14{여기서, R14는 C1-6-알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18 및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타- 또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15 및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다}, OCF3, SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), NR17R18(여기서, R17 및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 및 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸로부터 선택된다), SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), NO2, CONR17R18(여기서, R17 및 R18은 위에서 정의한 바와 같다); 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나,
R9와 R10 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
삭제
놀랍게도, 상기한 물질이 빈뇨 또는 요실금에 있어서 중요한 특정 생리학적 인자에 상당히 긍정적인 영향을 끼쳐서, 한계 압력, 수축사이의 간격, 또는 주기적인 방광 수축 및/또는 방광 용량의 감소에 대해 긍정적인 영향을 끼치는 것으로 밝혀졌다. 이들 변화의 각각은 병에 걸린 환자에게서 나타나는 증상 범위가 상당히 개선됨을 의미할 수 있다. 상응하는 화합물 및 이의 제조는 독일 공개특허공보 제DE 195 25 137호에 공지되어 있다.
삭제
본 발명에 있어서, 알킬 라디칼은 적어도 단일 치환될 수 있는 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화된 탄화수소인 것으로 이해된다. 바람직한 알킬 라디칼은 메틸, 에틸, 비닐 (에테닐), 프로필, 알릴 (2-프로페닐), 1-프로피닐, 메틸에틸, n-부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1,1-디메틸에틸, 펜틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, CHF2, CF3 또는 CH2OH이다.
또한, 본 발명에 있어서, 사이클로알킬 라디칼은 적어도 단일 치환될 수 있는 포화된 사이클릭 탄화수소인 것으로 이해된다. 바람직한 사이클로알킬 라디칼은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
알킬 및 사이클로알킬과 관련하여, 본 발명에 있어서 "치환된"이란 용어는 수소 원자를 F, Cl, Br, I, NH2, SH 또는 OH로 치환시킴을 의미하는 것으로 이해되며, "다중 치환된"이란 용어는 상이한 원자에서 뿐아니라 동일한 원자에서 동일하거나 상이한 치환체로 치환됨을, 예를 들면, CF3의 경우에 동일한 C 원자에서 3회 치환되거나, -CH(OH)-CH=CH=CHCl2의 경우에 상이한 위치에서 치환됨을 의미하는 것으로 이해된다.
페닐, 벤질 또는 펜에틸과 관련하여, "치환된"이란 용어는 바람직하게는 H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR19, OCF3, SR19, NH2, CONH2, SOCH3, SOCF3, SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR19(여기서, R19는 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 및 C3-7-사이클로알킬로부터 선택된다), NO2; 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 또는 치환되지 않은 페닐로 치환됨을 의미하는 것으로 이해된다.
본 발명의 의미내에서 및 각각의 청구된 용도에 있어서, 적합한 염은 무기 또는 유기 산 및/또는 삭카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과 같은 당 대체물과 각각의 활성 성분과의 염이다. 하지만, 하이드로클라이드가 특히 바람직하다.
이와 관련하여, X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3 및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H, 특히 OH로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, R1이 C1-4-알킬, CF3, OH, O-C1-4-알킬, Cl 및 F, 바람직하게는 OH, CF3 및 CH3로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, R9 내지 R13(여기서, 라디칼 R9 내지 R13 중의 3개 또는 4개는 H이다)은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, 측쇄 또는 비측쇄의 치환되지 않은 포화 C1-4-알킬, OR14 및 SR14(여기서, R14는 측쇄 또는 비측쇄의 치환되지 않은 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다), 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나, R12 및 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하는 화학식 I의 화합물, 특히 R9, R11 및 R13이 H인 경우, R10 또는 R12 중의 하나는 H이고, 나머지는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나; R9 및 R13이 H 이고 R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl 인 경우, R10 또는 R12 중의 하나는 H 이고, 나머지는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl 이거나; R9, R10, R12 및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나; R10, R11 및 R12가 H 인 경우, R9 또는 R13 중의 하나는 H 이고, 나머지는 OH, OC2H5 및 OC3H7로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, R9, R11 및 R13이 H인 경우, R10 또는 R12 중의 하나는 H이고, 나머지는 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH 및 OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물이 상대적인 배위 Ia을 갖는 부분입체이성체의 형태로 존재하는 경우, 특히 다른 부분입체이성질체에 비해 당해 부분입체이성질체의 비가 더 높은 혼합물로 존재하는 경우, 또는 순수한 부분입체이성질체로서 존재하는 경우가 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물이 (+) 에난티오머 형태, 특히 라세미체 화합물의 (-) 에난티오머에 비해 (+) 에난티오머의 비가 높은 혼합물로 사용되거나 순수한 (+) 에난티오머로서 사용되는 것이 바람직하다.
일반적으로, (+) 에난티오머의 사용이 바람직하지만, (+) 에난티오머에 비해 더 적은 비의 (-) 에난티오머가 또한 허용되며, 본 발명에 따르는 사용시 포함될 수 있으나, 이를 필요로 하는 것은 아니다.
하기의 그룹으로부터 선택된 화합물, 바람직하게는 이의 하이드로클라이드를 사용하는 것이 특히 바람직하다:
·(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(1RS,3SR,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(+)-(1R,3R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸사이클로헥실)-페놀,
·(1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸사이클로헥실)-페놀.
또한, 본 발명에 따르는 사용으로 단지 경미한 부작용만이 야기되는 경우, 예를 들면, 특정 유형에 의존하는 것을 방지하기 위해, 화학식 I의 화합물 이외에, 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
또한 본 발명은, 활성 성분으로서의 라세미체 형태, 에난티오머, 부분입체이성질체, 특히 에난티오머와 부분입체이성질체와의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태, 및 염기 및/또는 생리학적으로 적합한 산의 염 형태의 화학식 I의 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물 하나 이상과 임의의 첨가제 및/또는 보조제 물질을 함유하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제를 포함한다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
X는 OH, F, Cl, H 및 OC(O)R7(여기서, R7은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-3-알킬로부터 선택된다)로부터 선택되고,
R1은 C1-4-알킬, 벤질, CF3, OH, OCH2-C6H5, O-C1-4-알킬, Cl 및 F로부터 선택되며,
R9 내지 R13은, 각각의 경우, 서로 독립적으로, H, F, Cl, Br, I, CH2F, CHF2, CF3, OH, SH, OR14{여기서, R14는 C1-6-알킬, 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 피리딜, 티에닐, 티아졸릴, 페닐, 벤질 또는 펜에틸; PO(O-C1-4-알킬)2, CO(OC1-5-알킬), CONH-C6H4-(C1-3-알킬), CO(C1-5-알킬), CO-CHR17-NHR18 및 CO-C6H4-R15[여기서, R15는 오르토-OCOC1-3-알킬 또는 메타- 또는 파라-CH2N(R16)2(여기서, R16은 C1-4-알킬 또는 4-모르폴리노이다)이다]로부터 선택되고, 라디칼 R14, R15 및 R16에서 알킬 그룹은 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환될 수 있다}, OCF3, SR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), NR17R18(여기서, R17 및 R18은, 각각의 경우, 서로 독립적으로 H; 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 및 각각의 경우, 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐, 벤질 또는 펜에틸로부터 선택된다), SOCH3, SOCF3; SO2CH3, SO2CF3, CN, COOR14(여기서, R14는 위에서 정의한 바와 같다), NO2, CONR17R18(여기서, R17 및 R18은 위에서 정의한 바와 같다); 측쇄 또는 비측쇄의 포화되거나 불포화되고 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 C1-6-알킬, 및 치환되지 않거나 일치환 또는 다치환된 페닐로부터 선택되거나,
R9와 R10 또는 R10과 R11은 함께 OCH2O, OCH2CH2O, OCH=CH, CH=CHO, CH=C(CH3)O, OC(CH3)=CH, (CH2)4 또는 OCH=CHO 환을 형성한다.
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본 발명의 의미내에서 및 각각의 청구된 용도에 있어서, 적합한 염은 무기 또는 유기 산 및/또는 삭카린, 사이클라메이트 또는 아세설팜과 같은 당 대체물과 각각의 활성 성분과의 염이다. 하지만, 하이드로클라이드가 특히 바람직하다.
본 발명에 있어서, 적합한 첨가제 및/또는 보조제 물질은 생약 제형의 제제를 수득하기 위한 것으로 당업자에게 공지되어 있는 모든 물질이다. 이러한 보조제 물질의 선택 뿐만 아니라 이의 사용량은, 약제가 경구내, 정맥내, 복강내, 피내, 근육내, 비내, 협측내 또는 국소 투여되는지에 따라 결정된다. 경구 투여의 경우, 정제, 츄잉 정제, 당-제피된 환제, 캡슐제, 과립제, 점적제, 쥬스제 또는 시럽제 형태의 제제가 적합한 반면, 비경구의 국소 및 흡입 투여의 경우, 용액제, 현탁액제, 용이하게 재구성 가능한 무수 제제 및 분무제가 적합하다. 추가로 가능한 투여 형태는 직장용 좌제이다. 임의로, 피부의 침투를 촉진시키는 제제가 첨가된 데포(depot) 형태, 용해된 형태, 담체 막 또는 석고로 사용하는 것은 적합한 경피 투여 형태의 예이다. 경구 투여형을 위한 보조제 물질 및 첨가제의 예로는 붕해제, 윤활제, 결합제, 충전제, 이형제, 임의로 용매, 맛 증진제, 당, 특히 부형제, 희석제, 착색제, 산화방지제 등이 있다. 좌제의 경우, 특히, 왁스 또는 지방산 에스테르가 사용될 수 있고, 비경구 투여제의 경우, 부형제, 방부제, 현탁 보조제 등이 사용될 수 있다. 환자에게 투여되는 활성 성분의 양은 환자의 체중, 투여 유형 및 의학적 상태의 경중도에 따라 달라질 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물은 경구, 직장 또는 경피용 제제로서 서방성 형태로 사용될 수 있다.
상응하는 서방성 제형, 특히 단지 1일 1회만 복용하는 "1일 1회" 제제 형태의 제형이 본 발명에 의해 치료되는 의학적 상태에 사용하는 데 특히 바람직하다.
부작용 또는 진통 효과를 방지하기 위해, 적어도 0.05 내지 90.0%의 활성 성분, 특히 낮은 유효 투여량을 함유하는 약제가 또한 바람직하다. 하나 이상의 화학식 I의 화합물을 통상적으로, 체중 1kg당 0.1 내지 5,000mg, 특히 체중 1kg당 1 내지 500mg, 바람직하게는 체중 1kg당 2 내지 250mg으로 투여한다. 그러나, 체중 1kg당 0.01 내지 5mg, 바람직하게는 체중 1kg당 0.03 내지 2mg, 특히 체중 1kg당 0.05 내지 1mg을 투여하는 것이 또한 바람직하며 통상적이다.
보조제 물질의 예로는 아래의 것이 포함된다: 물, 에탄올, 2-프로판올, 글리세롤, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글루코스, 프럭토스, 락토스, 슈크로스, 덱스트로스, 당밀, 전분, 개질된 전분, 젤라틴, 소르비톨, 이노시톨, 만니톨, 미세결정성 셀룰로즈, 메틸셀룰로즈, 카복시메틸셀룰로즈, 셀룰로즈 아세테이트, 셸락, 세틸 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 파라핀, 왁스, 천연 및 합성 검, 아라비아 검, 알기네이트, 덱스트란, 포화 및 불포화 지방산, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 식용유, 참기름, 코코넛 오일, 땅콩 오일, 대두유, 레시틴, 나트륨 락테이트, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시프로필렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 소르브산, 벤조산, 시트르산, 아스코르브산, 탄닌산, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘, 산화마그네슘, 산화아연, 이산화규소, 산화티탄, 이산화티탄, 황산마그네슘, 황산아연, 황산칼슘, 탄산칼륨, 인산칼슘, 인산이칼슘, 브롬화칼륨, 요오드화칼륨, 활석, 카올린, 펙틴, 크로스포비돈, 아가 및 벤토나이트.
본 발명에 따르는 약제 및 약제학적 조성물은, 예를 들면, 문헌[참조: "Remington's Pharmaceutical Sciences", Editor A. R. Gennaro, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1985), Part 8, Chapter 76 to 93]에 기재 되어 있는 바와 같이 약제학적 제형에 대한 종래의 기술에서 익히 공지되어 있는 제제, 장치, 방법 및 공정을 사용하여 제조한다.
따라서, 예를 들면, 정제와 같은 고형 제형의 경우, 본 발명에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 균질한 분포로 함유하는 고형 조성물을 형성하기 위해, 약제의 활성 성분, 즉 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을, 약제학적 담체, 예를 들면, 통상의 정제 성분(예: 옥수수 전분, 락토스, 슈크로스, 소르비톨, 활석, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘 또는 약제학적으로 허용되는 검) 및 약제학적 희석제, 예를 들면, 물과 함께 과립화시킬 수 있다. 본원에서 균질한 분포는, 활성 성분이 전체 조성물에 걸쳐 균일하게 분포되어 , 당해 조성물이 전혀 어려움 없이 동일하게 유효한 단위 투여형, 예를 들면, 정제, 환제 또는 캡슐제로 분할될 수 있다는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 따라서,고형 조성물을 단위 투여형으로 분할한다. 또한, 본 발명에 따르는 약제 또는 본 발명에 따르는 조성물의 정제 또는 환제는, 서방성 작용을 갖는 투여형을 제조하기 위하여, 또 다른 방식으로 피복되거나 배합될 수 있다. 적합한 피복제는, 특히 중합체 산, 및 중합체 산과, 예를 들면, 셸락, 세틸 알코올 및/또는 셀룰로즈 아세테이트와 같은 물질과의 혼합물을 포함한다.
또한, 본 발명에 따르는 약제가 단지 경미한 부작용만을 야기하는 경우, 예를 들면, 특정 유형에 의존하는 것을 방지하기 위해, 화학식 I의 화합물 이외에, 모르핀 길항제, 특히 날록손, 날트렉손 및/또는 레발로르판을 사용하는 것이 유리할 수 있다.
X가 OH, F, Cl, OC(O)CH3 및 H, 바람직하게는 OH, F 및 H, 특히 OH로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 사용된 약제가 바람직하다.
또한, R1이 C1-4-알킬, CF3, OH, O-C1-4-알킬, Cl 및 F, 바람직하게는 OH, CF3 및 CH3로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 사용된 약제가 바람직하다.
또한, R9 내지 R13(여기서, 라디칼 R9 내지 R13 중의 3개 또는 4개는 H이다)은 서로 독립적으로 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, 측쇄 또는 비측쇄의 치환되지 않은 포화 C1-4-알킬, OR14 및 SR14(여기서, R14는 측쇄 또는 비측쇄의 치환되지 않은 포화 C1-3-알킬로부터 선택된다), 바람직하게는 H, Cl, F, OH, CF2H, CF3, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나, R12 및 R11은 3,4-OCH=CH 환을 형성하는 화학식 I의 화합물, 특히 R9, R11 및 R13이 H인 경우, R10 또는 R12 중의 하나는 H이고, 나머지는 Cl, F, OH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH, CF2H, OCH3 및 SCH3로부터 선택되거나; R9 및 R13이 H 이고 R11이 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl 인 경우, R10 또는 R12 중의 하나는 H 이고, 나머지는 OH, OCH3, Cl 또는 F, 바람직하게는 Cl 이거나; R9, R10, R12 및 R13이 H인 경우, R11은 CF3, CF2H, Cl 및 F, 바람직하게는 F로부터 선택되거나; R10, R11 및 R12가 H 인 경우, R9 또는 R13 중의 하나는 H 이고, 나머지는 OH, OC2H5 및 OC3H7로부터 선택됨을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물이 사용된 약제가 바람직하다.
또한, R9, R11 및 R13이 H인 경우, R10 또는 R12 중의 하나는 H이고, 나머지는 Cl, F, OH, SH, CF2H, CF3, OR14 및 SR14, 바람직하게는 OH 및 OR14, 특히 OH 및 OC1-3-알킬, 바람직하게는 OH 및 OCH3로부터 선택되는, 화학식 I의 화합물이 사용된 약제가 바람직하다.
또한, 상대적인 배위 Ia을 갖는 부분입체이성체 형태로, 특히 다른 부분입체이성질체에 비해 당해 부분입체이성질체의 비가 더 높은 혼합물로 존재하거나 또는 순수한 부분입체이성질체로서 존재하는 화학식 I의 화합물이 본 발명에 따른 약제중에 함유된 것이 바람직하다.
화학식 Ia
또한, (+) 에난티오머 형태, 특히 라세미체 화합물의 (-) 에난티오머에 비해 (+) 에난티오머의 비가 높은 혼합물로 존재하거나 순수한 (+) 에난티오머로서 존재하는 화학식 I의 화합물이 본 발명에 따른 약제중에 함유된 것이 바람직하다.
일반적으로, (+) 에난티오머의 사용이 바람직하지만, (+) 에난티오머에 비해 더 적은 비의 (-) 에난티오머가 또한 허용되며, 본 발명에 따르는 약제중에 함유될 수 있으나, 이를 필요로 하는 것은 아니다.
하기의 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물, 바람직하게는 이의 하이드로클라이드를 함유하는 본 발명에 따른 약제가 특히 바람직하다:
·(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(1RS,3SR,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,
·(+)-(1R,3R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸사이클로헥실)-페놀,
·(1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸사이클로헥실)-페놀.
또한 본 발명은, 화학식 I의 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물을 이의 라세미체 형태, 에난티오머, 부분입체이성질체, 특히 이의 에난티오머와 부분입체이성질체와의 혼합물, 또는 각각의 에난티오머 또는 부분입체이성질체 형태, 및 염기 및/또는 생리학적으로 적합한 염 형태로 사용하여, 빈뇨 또는 요실금을 치료하는 방법을 제공한다.
다음 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 대상을 제한하지 않는다.
실시예 1: 시험된 물질의 목록:
효능이 시험된 화합물의 목록은 다음은 같다:
| 명칭 | 화합물 번호 |
| (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 하이드로클라이드 | 24 |
| (+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 하이드로클라이드 | 25 |
| (1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 하이드로클라이드 | 26 |
| (1RS,3SR,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올, 하이드로클라이드 | 27 |
| (+)-(1R,2R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸사이클로헥실)-페놀, 하이드로클라이드 | 28 |
| (1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸사이클로헥실)-페놀, 하이드로클라이드 | 29 |
실시예 2: 동물 시험을 받은 적이 없는 의식있는 랫트에서의 방광내압 측정 시험
방광내압 측정 연구를, 문헌[참조: Ishizuka et al., (1997), Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 355: 787-793]의 방법에 따라 동물 실험을 받은적이 없는 암컷 스프라그-다우레이(Sprague-Dawley) 랫트를 이용하여 수행하였다. 방광 및 정맥 카테터를 이식한지 3일 후, 당해 동물을 자유롭게 움직이도록 둔 채로 의식있는 상태하에서 조사하였다. 방광 카테터를 압력 계측기 및 주사 펌프에 연결하였다. 당해 동물을, 소변의 양을 측정할 수 있는 대사 우리(metabolic cage)에 두었다. 생리학적 식염수를 빈 방광에 주입(10ml/시간)하고, 방광 압력 및 소변의 양을 계속적으로 기록하였다. 안정화 시기 후, 정상적인, 반복 가능한 배뇨 주기를 특징으로 하는 20분 시기가 기록되었다. 특히, 다음의 매개변수를 측정하였다:
·한계 압력 TP, 배뇨 직전의 방광 압력,
·방광 용량 BC, 먼저 배뇨 후 잔여량 + 충전 시기 동안에 주입된 용액의 양
·수축 사이의 간격 ICI, 즉 연속적 배뇨 사이의 시간 간격.
한계 압력(TP)의 증가는, 본 발명에 의해 치료되는 의학적 상태에서 중요한 치료학적 효과를 나타내는 것이다. 또한, 수축 사이의 간격(ICI)은 요실금 치료에서 어떤 물질의 생리학적 효능을 측정하기 위한 중요한 매개변수이며, 방광 용량(BC)도 그러하다. 이와 관련하여, 이들 질환 형태의 증상의 원인이 매우 상이하기 때문에, 약제가 효과적이기 위하여 3개의 매개변수 모두에 양성적으로 작용할 필요는 없다. 따라서, 약제를 요실금 또는 빈뇨에 사용하기 위하여는, 양성 효과가 이들 매개변수 중의 하나만 입증되어도 완전히 충분하다.
기준 값을 제공하기 위하여 3회의 반복 가능한 배뇨 주기를 기록한 후, 0.9% NaCl을 포함하는 비히클 중의 시험 물질 24(1.0; 3.0; 5.0mg/kg), 25(1.5mg/kg) 및 26(3.0mg/kg)을 정맥내에 투입하고, 방광내압 측정의 매개변수에 끼치는 효과를 90 내지 120분째에 기록하였다. 최대 효과에서, 3회의 배뇨 주기의 평균 값을 측정하고, 기준 값과 비교된 변화%로서 기록하였다(표 1).
n은 실험 동물의 수이다.
조사된 물질은 방광 조절에서 양성 효과를 나타내므로, 요실금 치료에 적합하다.
실시예 3: 동물 실험을 받은 적이 없는 마취된 랫트에서의 방광내압 측정 연구
방광내압 측정 연구를, 문헌[참조: Kimura et al., 1996, Int. J. Urol. 3: 218-227]의 방법에 따라 동물 실험을 받은 적이 없는 암컷 랫트를 이용하여 수행하였다. 마취된 상태에서 산소가 공급되는 랫트의 복부를 개복하고, 요관을 묶는다. 소변이 신장으로부터 배출된다. 카테터를 방광내 삽입하여 그 자리에 고정시킨다. 방광이 수축 형태로서 주기적인 자발적 활성(이는 연결된 압력 기록계를 통해 기록될 수 있다)을 나타낼 때까지, 식염수를 카테터를 통해 주입 펌프로 방광내에 주입한다. 안정적 출발 값에 도달한 후, 시험 물질을 누적식으로 정맥내에 투입한다. 방광 기능에 끼친 효과는 자발적 수축을 억제함으로써 나타난다. 10분간에 걸친 수축의 소멸은 이들의 억제에 대한 매개변수로서 사용된다.
목록에 기재된 물질을 전부 사용하여, 랫트에서 자발적 수축의 억제를 측정할 수 있었고, 표 2는 2회 이상의 실험으로 부터의 최저 투여량의 평균 값을 보여주며, 상기 실험에서 수축은 처음으로 10분간에 걸쳐 소멸하였다.
| 화합물 번호 | 최저 투여량(㎎/㎏) |
| 27 | 115(n=2) |
| 28 | 16.7(n=3) |
| 29 | 23.3(n=3) |
n은 당해 값에 관련된 실험 횟수이다.
조사된 물질은 방광 조절에서 양성 효과를 나타내므로, 요실금 치료에 적합하다.
실시예 4: 비경구 투입 형태
1g의 화합물 26을 실온에서 주사용 수 1ℓ중에 용해시킨 후, NaCl을 첨가하여 등장 상태로 조절한다.
Claims (15)
- 활성 성분으로서의 라세미체 형태, 에난티오머, 부분입체이성질체, 염기 및/또는 생리학적으로 적합한 산의 염 형태의 화학식 I의 치환된 6-디메틸아미노메틸-1-페닐사이클로헥산 화합물 하나 이상과 임의의 첨가제 및/또는 보조제 물질을 함유하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.화학식 I
위의 화학식 I에서,X는 OH, F, Cl, OC(O)CF3 및 H로부터 선택되고,R1은 C1-4-알킬, CF3, OH, O-C1-4-알킬, Cl 및 F로부터 선택되며,R9, R11 및 R13은 H이고, R10 또는 R12 중의 하나는 H이고, 나머지 하나는 OH 및 OCH3로부터 선택된다. - 제1항에 있어서, X가 OH임을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 상대적 배위를 갖는 화학식 Ia의 부분입체이성체 형태로 존재함을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.화학식 Ia
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 (+) 에난티오머 형태로 사용됨을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 하기의 그룹으로부터 선택된 화합물이 사용됨을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.·(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,·(+)-(1R,3R,6R)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,·(1RS,3RS,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-하이드록시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,·(1RS,3SR,6RS)-6-디메틸아미노메틸-1-(3-메톡시페닐)-사이클로헥산-1,3-디올,·(+)-(1R,3R,5S)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-메틸사이클로헥실)-페놀 및·(1RS,2RS,5RS)-3-(2-디메틸아미노메틸-1-하이드록시-5-트리플루오로메틸사이클로헥실)-페놀.
- 삭제
- 제6항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 다른 부분입체이성질체에 비해 화학식 Ia의 부분입체이성질체의 비가 더 높은 혼합물로 존재하거나 순수한 부분입체이성질체로서 존재함을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.
- 제7항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 라세미체 화합물의 (-) 에난티오머에 비해 (+) 에난티오머의 비가 더 높은 혼합물로 사용되거나 순수한 (+) 에난티오머로서 사용됨을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.
- 제8항에 있어서, 화합물이 이의 하이드로클로라이드 형태로 사용됨을 특징으로 하는, 빈뇨 또는 요실금 치료용 약제.
- 삭제
- 삭제
- 삭제
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