MX2009002267A

MX2009002267A - Procedimiento e intermediarios para la sintesis de derivados e intermediarios de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidro-pirazolo [1,5-a]pirimidin-7-il)-amino.

Info

Publication number: MX2009002267A
Application number: MX2009002267A
Authority: MX
Inventors: Shen-Chun Kuo; Ramani R Raghavan; Hong-Chang Lee; George G Wu; Ji Xie; Frank Xing Chen; Kartik M Keertikar
Original assignee: Schering Corp
Priority date: 2006-08-28
Filing date: 2007-08-17
Publication date: 2009-03-20
Also published as: US20080058518A1; JP2010502607A; EP2057166A2; ZA200901289B; US8076479B2; WO2008027220A2; CA2661737C; JP5079809B2; AR062420A1; WO2008027220A3; ES2685837T3; CA2661737A1; EP2057166B1

Abstract

Esta solicitud revela un nuevo procedimiento para sintetizar derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-dihidro-pirazolo[1,5- a]pirimidin-7-il)-amino, e intermediarios útiles en la síntesis de los mismos. Los derivados de (3-alquil-5-piperidin-1-il-3,3a-di hidro-pirazolo[1,5-a]pirimidin-7-il)-amino objeto son útiles como compuestos inhibidores de quinasa dependiente de ciclina (inhibidores de CDK) en preparaciones farmacéuticas.

Description

SISTEMA DE DISTRIBUCION DE FARMACOS, QUE COMPRENDEN SOLUCIONES SOLIDAS DE FARMACOS DEBILMENTE BASICOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a las composiciones de liberación modificada con biodisponibilidad mejorada, y los métodos de elaboración de tales composiciones . Las composiciones de la presente invención comprenden dispersiones sólidas de al menos un ingrediente farmacéutico activo y un recubrimiento de liberación pulsátil sincronizado en el tiempo. Antecedentes de la Invención Muchos agentes terapéuticos son más efectivos cuando se hacen disponibles a velocidades constantes, en o cerca de los sitios de absorción. La absorción de los agentes terapéuticos hechos disponibles de esta manera da como resultado general concentraciones plasmáticas deseadas que conducen a eficacia máxima, y efectos secundarios tóxicos mínimos. Sin embargo, es a menudo difícil desarrollar formas de dosis farmacéutica orales que distribuyan las concentraciones plasmáticas deseadas del agente terapéutico a velocidades constantes, debido a la complejidad del proceso de absorción, las muchas variables composicionales interrelacionadas que afectan la velocidad de liberación del Ref.:200436 agente terapéutico de la forma de dosis, y las propiedades fisicoquímicas del agente terapéutico mismo. Por ejemplo, mientras que una forma de dosis farmacéutica oralmente administrada pasa a través del tracto digestivo humano, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosis y ser disponible en forma de solución en o cerca del sitio para la absorción desde el tracto gastrointestinal (GI) . La forma de dosis - y por lo tanto el agente terapéutico - es sometida a pHs variante durante el tránsito en el tracto gastrointestinal, por ejemplo, los pHs que varían desde aproximadamente 1.2 (pH del estómago durante el ayuno) hasta pHs tan altos como de 4.0 (después del consumo de alimentos) o de aproximadamente 7.4 (pH biliar: 7.0-7.4 y pH intestinal: 5 a 7) . Además, el tiempo de tránsito de una forma de dosis en las partes individuales del tracto digestivo puede variar significativamente dependiendo del tamaño de la forma de dosis y de las condiciones locales prevalecientes (por ejemplo cambios en permeabilidad a lo largo del tracto GI; las propiedades de los contenidos luminales tales como el pH, la tensión superficial, el volumen, la agitación y la capacidad amortiguadora; y cambios después de la ingestión de alimentos) . Las propiedades fisicoquímicas de la sustancia farmacéutica misma que afecta las concentraciones plasmáticas incluyen su pKa, la solubilidad y la energía cristalina, y las propiedades composicionales de, por ejemplo, las formas de dosis muítiparticuladas , incluyendo el tamaño o el área superficial específica de las partículas que contienen fármaco, etc. En consecuencia, es a menudo difícil de lograr la liberación del fármaco a velocidades constantes. Además, los fármacos básicos y ácidos muestran perfiles de solubilidad dependientes del pH, que varían por más de 2 órdenes de magnitud en el intervalo de pH fisiológico. De estos, los fármacos más difíciles de formular son los compuestos débilmente básicos o alcalinos que son prácticamente insolubles a pH menor de 5 (por ejemplo tienen una solubilidad de 50 g/ml o menos) y requieren altas dosis (por ejemplo una dosis diaria óptima de 10 mg o mayor) para ser terapéuticamente efectivos. A tales altas dosis, algo del fármaco disuelto puede precipitarse después de entrar al ambiente de pH del tracto gastrointestinal (Gf) , a no ser que la velocidad de absorción sea más rápida que la velocidad de liberación del fármaco. Alternativamente, el fármaco puede permanecer en el estado de solución sobresaturada, por ejemplo facilitada por la presencia de sales biliares y lecitina en el intestino, a niveles de supersaturación muy por arriba de un orden de magnitud mayor que la solución acuosa, son conocidos. Sin embargo, las soluciones supersaturadas pueden precipitar, y existe evidencia de que la redisolución y la absorción del fármaco pueden entonces ocurrir a una velocidad más lenta. Con el fin de resolver estos problemas, han sido desarrollados diferentes procedimientos para incrementar la solubilidad de los fármacos débilmente básicos, por ejemplo, la inclusión de ácidos orgánicos para formar compuestos por adición de ácido, o el uso de dispersiones sólidas o soluciones sólidas. Sin embargo, tales procedimientos no son completamente satisfactorios debido a que la solubilidad de los fármacos varía con las propiedades fisicoquímicas del fármaco mismo, así como el método de preparación de la formulación farmacéutica. Por ejemplo, algunos fármacos débilmente básicos, tales como la difedipina o lercanidipina , no muestran aumento significativo en la solubilidad en soluciones ácidas orgánicas, saturadas, y las dispersiones sólidas tienden a proporcionar una liberación inmediata no deseable del fármaco después de la ingestión oral. Las composiciones de la presente invención proporcionan distribución mejorada de los agentes terapéuticos débilmente básicos (por ejemplo -'con un pKa de menos de 14, y que requieren altas dosis para mantener concentraciones plasmáticas objetivo) con perfiles de liberación del fármaco adecuados para los regímenes de dosificación de una sola vez al día. Breve Descripción de la Invención En una modalidad, la presente invención está dirigida a una composición farmacéutica que comprende esferas de TPR, en donde las esferas de TPR comprenden una dispersión sólida de al menos un ingrediente farmacéutico activo y al menos un polímero aumentador de la solubilidad; y un recubrimiento de TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico; en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un ingrediente farmacéutico activo, débilmente básico, que tiene una solubilidad no mayor de 100 µg/ml a pH 6.8. En otra modalidad más, la presente invención está dirigida a un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende la disolución de un ingrediente farmacéutico activo y un polímero aumentador de la solubilidad, suficiente, y un solvente farmacéuticamente aceptable; la eliminación del solvente farmacéuticamente aceptable de la solución del ingrediente farmacéutico activo, y el polímero aumentador de la solubilidad, mediante lo cual se forman las partículas de una dispersión sólida del ingrediente farmacéuticamente activo en el polímero aumentador de la solubilidad; la disolución de un polímero soluble en agua y un polímero entérico en un solvente de recubrimiento farmacéuticamente aceptable, con lo cual se forma una solución de recubrimiento de TPR; el recubrimiento de la dispersión sólida con la solución de recubrimiento de TPR; la eliminación del solvente de recubrimiento, con lo cual se forman esferas de TPR que comprenden un recubrimiento de TPR formado sobre la dispersión sólida. Breve Descripción de las Figuras La figura 1 ilustra una sección transversal de una modalidad de una esfera de TPR de la presente invención. Las figuras 2A-2D ilustran los perfiles de solubilidad de pH para (Fig. 2A) , clorhidrato de ondansetron, (Fig. 2B) carvedilol, (Fig.2C) dipiridamol, y (Fig. 2D) clonazepam. Las figuras 3A-3B ilustran los perfiles de turbidez para las soluciones /dispersiones sólidas de (Fig. 3A) clorhidrato de lercanidipina y (Fig. 3B) nifedipina. Las figuras 4A-4B ilustran las velocidades de disolución intrínsecas (IDR) del clorhidrato de lercanidipina - (Fig. 4A) polimorfo I, (Fig. 4B) polimorfo II y (Fig. 4C) materiales amorfos (soluciones sólidas fármaco-polímero) . Las figuras 5A-5B ilustran los patrones de difracción de rayos X de polvo, de las dispersiones sólidas de clorhidrato de lercanidipina y (Fig. 5A) Kollidon VA 64 o (Fig. 5B) Methocel E5. Las figuras 6A-6B ilustran los patrones de difracción de rayos X de polvo de las dispersiones sólidas de nifedipina y (Fig. 6A) Kollidon VA 64 o (Fig. 6B) Methocel E5. La figura 7 ilustra el efecto de la composición de recubrimiento de TPR sobre la liberación del fármaco a partir de esferas de TPR descritas en el ejemplo 4. La figura 8 ilustra el efecto de la carga del fármaco sobre la liberación del fármaco a partir de esferas de TPR (por ejemplo a una carga del 10% versus 5% de carga del fármaco) descrita en el ejemplo 3. La figura 9 ilustra el efecto del tamaño de partícula sobre la liberación del fármaco a partir de esferas de TPR recubiertas a una carga de fármaco de 10% y 15% en peso de recubrimiento de Eudragit RL/L a 45/40 sobre esferas de azúcar de malla 60-80 del ejemplo 3B, en comparación a esferas de TPR similares preparadas a partir de esferas de azúcar de malla 25-30 del ejemplo 4D. La figura 10 ilustra el efecto de la composición de recubrimiento de TPR sobre la liberación del fármaco a partir de esferas de TPR del ejemplo 5. La figura 11 ilustra los perfiles de liberación del fármaco a partir de esferas de TPR de clorhidrato de lercanidipina del ejemplo 8, que contienen Kollidon VA 64 y ácido tartárico. La figura 12 ilustra los efectos de la composición de recubrimiento de TPR asi como el espesor sobre la liberación del fármaco a partir de esferas de TPR del ejemplo 9 .

Descripción Detallada de la Invención La presente invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación de una dispersión sólida de al menos un ingrediente farmacéuticamente activo y al menos un polímero aumentador de la solubilidad, con un recubrimiento de liberación pulsátil sincronizado (TPR) que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un ingrediente farmacéutico activo, débilmente básico, que tiene una solubilidad no mayor de 100 g/ml a pH 6.8. La combinación de la dispersión sólida de un ingrediente farmacéuticamente activo débilmente básico y el recubrimiento de TPR, proporciona un perfil de liberación mejorada en comparación al perfil de liberación obtenido por las composiciones convencionales en las cuales el ingrediente farmacéutico activo, débilmente básico, no está presente en la forma de una dispersión sólida y/o que carece de un recubrimiento de TPR. Por ejemplo, mediante manipulación adecuada de la composición que comprende al menos un recubrimiento de TPR, la velocidad de liberación puede ser aproximadamente constante sobre 12 a 18 horas, o el tiempo para elevar al máximo la velocidad de liberación puede ser retrasado con relación al uso del polímero aumentador de la solubilidad, solo. Los términos "dispersión sólida" o "solución sólida" se refieren a un ingrediente farmacéuticamente activo, sustancialmente amorfo, disperso en una matriz polimérica, y/o más particularmente, al menps a un ingrediente farmacéuticamente activo y al menos un polímero inhibidor de la cristalización son sustancialmente molecularmente dispersados en el estado sólido. El término "sustancialmente amorfo" significa que menos del 40% del ingrediente farmacéutico activo forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica. En otras modalidades, "sustancialmente amorfo" significa que menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, menos de 5%, o menos de 1% del ingrediente farmacéutico activo forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica. Establecido de una manera alternativa, al menos 60%, al menos 70%, al menos 80%, al menos 90%, al menos 95, o al menos 99% del ingrediente farmacéutico activo está en un estado amorfo. El término "sustancialmente molecularmente dispersado o disperso" significa que menos del 40% del ingrediente farmacéutico activo forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica, y el resto del ingrediente farmacéutico activo es disuelto en la matriz polimérica. En otras modalidades, "sustancialmente molecularmente disperso" significa que menos de 30%, menos de 20%, menos de 10%, menos de 5% o menos de 1% del ingrediente farmacéutico activo forma una fase cristalina separada en la matriz polimérica. Las dispersiones sólidas de la presente invención incluyen combinaciones del ingrediente farmacéutico activo "sustancialmente molecularmente disperso" y "sustancialmente amorfo", del ingrediente farmacéutico activo en la matriz polimérica, con la condición de que no más del 40% del ingrediente farmacéutico activo, y en algunas modalidades o más de 30%, no más de 20%, o más de 10%, no más de 5% o no más de 1% del ingrediente farmacéutico activo forma una fase cristalina en la matriz polimérica. El término "ingrediente farmacéutico activo" puede ser utilizado intercambiablemente con el término "fármaco", "agente terapéutico", etc. Como se utiliza en la presente, el término "ingrediente farmacéuticamente activo, débilmente básico", así como la referencia a cualquier fármaco específico, incluye la base, las sales farmacéuticamente aceptables, los polimorfos, los estereoisómeros , los solvatos, los ésteres y mezclas de los mismos. En una modalidad, el ingrediente farmacéuticamente activo débilmente básico de las composiciones de la presente invención pueden referirse a un compuesto que tiene un pKa de menos de 14. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo débilmente básico tiene una solubilidad mayor de aproximadamente 100 g/ml a pH 6.8. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo, débilmente básico, incluye al menos un átomo de nitrógeno básico. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo, débilmente básico tiene un pKa de menos de 14, y una solubilidad no mayor de 100 µg/ml a pH 6.8. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo, débilmente básico, tiene un pKa menor de 14, e incluye al menos un átomo de nitrógeno básico. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo débilmente básico tiene un pKa de menos de 14, una solubilidad no mayor de 100 g/ml a pH 6.8, e incluye al menos un átomo de nitrógeno básico. Como se utiliza en la presente, los términos "polímero aumentador de la solubilidad" o "polímero inhibidor de la cristalización" se refieren a un polímero soluble en agua capaz de, a concentraciones adecuadas, formar una dispersión sólida, como se define en la presente, de un fármaco débilmente básico en el polímero aumentador de la solubilidad, por ejemplo al disolver primeramente el fármaco y el polímero en el mismo sistema solvente, y luego eliminando el solvente bajo condiciones apropiadas. El fármaco débilmente básico es mantenido sustancialmente como una dispersión molecular, o en una forma amorfa durante el almacenamiento, transportación y distribución comercial de la composición que contiene la dispersión sólida del polímero aumentador de la solubilidad y el fármaco débilmente básico. Como se utiliza en la presente el término "liberación inmediata" (IR) se refiere a la liberación de más de aproximadamente 75%, en otras modalidades más de aproximadamente 85% del ingrediente farmacéutico activo en una hora después de la administración de la composición. La cantidad de liberación puede ser medida in vivo o in vitro (utilizando métodos convencionales de la farmacopea de los Estados Unidos (USP) como se describe en la presente) . El término "esferas de IR" se refiere a partículas que comprenden el ingrediente farmacéutico activo, que tiene propiedades de liberación inmediata. Las esferas de IR pueden incluir cualquier tipo de partículas que comprendan el ingrediente farmacéutico activo, por ejemplo las partículas de una dispersión sólida del ingrediente farmacéutico activo en un polímero aumentador de la viscosidad, o un núcleo inerte recubierto con una dispersión sólida del ingrediente farmacéutico activo en un polímero aumentador de la solubilidad. Las esferas de IR también incluyen partículas que comprenden la dispersión sólida, y recubiertas además con un sellador o capa protectora, y que tiene propiedades de liberación inmediata como se describe en la presente. Como se utiliza en la presente, el término "microgránulos que se dispersan rápidamente" se refiere a las partículas aglomeradas que comprenden partículas primarias de un alcohol de azúcar (por ejemplo D-manitol) y/o un sacárido (por ejemplo lactosa) en combinación con un desintegrador. Los términos "recubrimiento de membrana de tiempo de retraso" "recubrimiento polimérico de tiempo de retraso" "recubrimiento de membrana de liberación pulsátil, sincronizado (TPR) " "recubrimiento polimérico TPR" o "recubrimiento de TPR" o recubrimiento de TPR que son intercambiables utilizados en la presente solicitud, se refieren a un recubrimiento que comprende un polímero insoluble en agua en combinación con un polímero entérico. El término "esferas de liberación pulsátil sincronizada (TPR) " o simplemente "TPR" se refiere a una partícula que comprende el ingrediente farmacéutico activo, recubierta con recubrimiento de TPR. En algunas modalidades, las esferas de TPR se refieren a las esferas de IR recubiertas con recubrimientos de TPR, y la liberación del ingrediente farmacéuticamente activo, débilmente básico, a partir de las esferas de TPR preparadas de acuerdo con ciertas modalidades de la presente invención, está caracterizada por un perfil de liberación sostenida después de un tiempo de retraso corto. El término "tiempo de retraso" se refiere a un periodo de tiempo en donde menos de aproximadamente 10%, más particularmente menos de aproximadamente 5%, más particularmente sustancialmente 0%, del ingrediente farmacéutico activo es liberado, y un tiempo de retraso de hasta aproximadamente 4 horas, puede ser alcanzado por el recubrimiento de TPR de la presente invención que comprende una combinación de polímeros insolubles en agua y entéricos (por ejemplo los polímeros Eudragit RL y L) . Como se utiliza en la presente, los términos "ácido orgánico modulador de la solubilidad" o "ácido orgánico" se refieren a un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, que es capaz de incrementar la velocidad y/o el grado de disolución del ingrediente farmacéutico activo en una solución acuosa del ácido orgánico. El término "velocidad de liberación" se refiere a la cantidad de fármaco liberado in vitro o in vivo a partir de una composición por unidad de tiempo. Las unidades de cantidad son a menudo expresadas como, por ejemplo, % de dosis total. Los términos "perfil plasmático", "concentración plasmática" , " Cma " o "Cmin" están destinados a referirse a la concentración del fármaco en el plasma de un sujeto, en general expresado como la masa por unidad de volumen, típicamente nanogramos por mililitro (ng/ml) . El término "cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del ingrediente farmacéutico activo, necesaria para proporcionar el resultado farmacológico deseado. En la práctica, la cantidad terapéuticamente efectiva variará ampliamente dependiendo de la severidad de la condición de la enfermedad de la edad del sujeto, y el efecto terapéutico deseado. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden una dispersión sólida de al menos un ingrediente farmacéutico activo y al menos un polímero aumentador de la solubilidad y un recubrimiento de TPR. Las modalidades específicas de la invención serán descritas con mayor detalle con referencia a la figura anexa 1. La figura 1 representa una esfera de TPR 10. El núcleo 18 de la partícula inerte, la capa amorfa 16 que comprende el fármaco débilmente básico, un polímero inhibidor de la cristalización (también denominado como un polímero aumentador de la solubilidad) , y un ácido orgánico aumentador de la solubilidad, la capa 14 de recubrimiento de sello protector, y el recubrimiento 12 de tiempo de retraso (también denominado como TPR o liberación pulsátil) constituye la esfera 10 de TPR. Los ingredientes farmacéuticos activos, adecuados, para las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen fármacos débilmente básicos. En una modalidad, el ingrediente farmacéutico activo tiene un valor de pKa de menos de 14. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad no mayor de aproximadamente 100 µg/ml a pH 6.8. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo tiene una vida media de eliminación de aproximadamente 3 horas o más . En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad no mayor de 50 µg/ml a pH 6.8. En otra modalidad más, el ingrediente del grupo farmacéutico activo tiene una proporción de dosis diaria óptima (en mg) a la solubilidad a pH 6.8 (en mg/ml) de al menos 100. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo tiene un valor de pKa de menos de 14, una solubilidad no mayor de aproximadamente 100 µg/ml a pH 6.8, y una vida media de eliminación de aproximadamente 3 horas o mayor. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad no mayor de aproximadamente 100 g/ml a pH 6.8 y una proporción de dosis diaria óptima (en mg) a solubilidad a pH 6.8 (en mg/ml) de al menos 100. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo tiene una solubilidad no mayor de aproximadamente 50 g/ml a pH 6.8 y una proporción de dosis diaria óptima (en mg) a solubilidad a pH 6.8 (en mg/ml) de al menos 100. Los ejemplos no limitantes de clases de ingredientes farmacéuticos activos adecuados incluyen, pero no están limitados a analgésicos, antihipertensores , agentes antiansiedad, agentes anticoagulantes, agentes anticonvulsivantes , agentes anti-diabéticos , agentes que disminuyen la glucosa sanguínea, descongestionantes, antihistamí icos , agentes anti-inflamatorios , antitusivos, antineoplásicos , bloqueadores beta, agentes anti-reumáticos , anti-inflamatorios , agentes antimicóticos , aumentadores de la cognición, agentes anti-ateroescleróticos , agentes anti- obesidad, agentes anti-impotencia, agentes anti-infecciosos , agentes hipnóticos, agentes anti-parkinsonismo, agentes antienfermedad de Alzheimer, anti-depresi os , y agentes antivirales, inhibidores de la glucógeno-fosforilasa, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol, estimuladores del SNC (sistema nervioso central) , agonistas del receptor de dopamina, anti-eméticos , agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos, agonistas de opioides, antagonistas de opioides, fármacos anti-epilépticos, antagonistas de histamina H2, agentes antiasmáticos, relajantes del músculo liso, y relajantes del músculo esquelético. Los ejemplos específicos de analgésicos incluyen acetaminofen, rofecoxib, celecoxib, morfina, codeína, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, buprenorfeno, los anti-hipertensores incluyen prazosina, nifedipina, lercanidipina, besilato de amlodipina, trimazosina, y doxazosina; los ejemplos específicos de agentes anti-ansiedad incluyen clorhidrato de hidroxizina, lorazepam, clorhidrato de buspirona, pazepam, clordiazepóxido, meprobamato, oxazepam, clorhidrato de trifluoperazina, clorazepato dipotásico, diazepam; los ejemplos específicos de agentes anticoagulantes incluyen abciximab, eptifibátido, tirofibam, lamifibam, clopidogrel, ticlopidina, dicumarol, heparina, y warfarina; los ejemplos específicos de anti-convulsivantes incluyen fenobarbital, metilfenobarbital, clobazam, clonazepam, clorezepato, diazepam, midazolam, lorazepam, felbamato, carbamazepina, oxcarbezepina, vigabatrina, progábido, tiagabina, topiramato, gabapentina, pregabalina, etotoína, fenitoína, mefenitoína, fosfenitoína, parametadiona, trimetadiona, etadiona, beclainida, primidona, brivaracetam, levetiracetam, seletracetam, etosuximida, fenisuximida, mesuximida, acetazolamida, sultiam, metazolamida, zonisamida, lamotrigina, fenetúrido, fenacemida, valpromida, y valnoctamida; los ejemplos específicos de agentes antidiabéticos incluyen repaglinida, nateglinida, metformina, fenformina, rosiglitazona, pioglitazona, troglitazona, miglitol, acarbosa, exanátido, vildagliptina, y sitagliptina; los ejemplos específicos de agentes que disminuyen la glucosa sanguínea incluyen tolbutamida, aceto examida, tolazamida, gliburida, glimepirida, gliclazida, glipizida y clorpropamida; los ejemplos específicos de descongestionantes incluyen pseudoefedrina, fenilefrina, y oximetazolina; los ejemplos específicos de antihistamínicos incluyen mepiramina, antazolina, difenhidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastina, dimehidrinato , feniramina, clorfeniramina, dexclorfeniramina, bromfeniramina, tripolidina, ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, meclizina, prometazina, trimeprazina, ciproheptadina, azatidina, y cetotifeno; los ejemplos específicos de antitusivos incluyen dextrometorfano, noscapina, etilmorfina y codeína; los ejemplos específicos de antineoplásicos incluyen clorambucilo, lomustina, tubulazol , y equinomicina; los ejemplos específicos anti-inflamatorios incluyen betametasona, prednisolona, aspirina, piroxicam, valdecoxib, carprofeno, celecoxib, flurbiprofeno , y (+)-N-{4-[3- (4-fluorofenoxi) fenoxi] -2-ciclopenten~l-il}-N-hidroxiurea; los ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen timolol y nadolol; los ejemplos específicos de antitusivos incluyen dextrometorfano, noscapina, etilmorfina, teobromina, y codeína; los ejemplos específicos de anti-neoplásicos incluyen actinomicina, dactinomicina, doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, bleomicina, plicamicina, y mitomicina; los ejemplos específicos de bloqueadores beta incluyen alprenolol, carteolol, levobunolol, mepindolol, metipranolol , nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, esmolol metoprolol nebiovolol, carvedilol, celiprolol, labetalol, y butaxemina; los ejemplos específicos de agentes anti-reumáticos incluyen adalimumab, azatioprina, cloroquina, idroxicloroquina, ciclosporina, D-penicilamina, etanercept, aurotiomalato de sodio, auranofina, infliximab, leflunomida, metotrexato, minociclina, sulfasalazina; los ejemplos específicos de anti-inflamatorios incluyen fármacos anti-inflamatorios esteroides y no esteroides tales como hidrocortisona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, betametasona, triamcinolona, beclometasona, aldosterona, acetaminofen, amoxiprin, benorilato, diflunisal , faislamina, diclofenaco, aceclofenaco, acemetacina, bromfenaco, etodolaco, indometacina, nabumetona, sulindaco, tolmetina, carprofeno, ketorolaco, ácido mefenámico, fenilbutazona, azaanti-inflamatorios propazona, matamizol, oxifenbutazona, sulfinprazona, piroxicam, lornoxicam, meloxicam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib, lumiricoxib, parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, y numesulida; los ejemplos específicos de agentes antisicóticos incluyen iloperidona, ziprasidona olazepina, clorhidrato de tiotixeno, fluspirileno, risperidona y penfluridol; los ejemplos específicos de aumentadores cognitivos incluyen ampakina; los ejemplos específicos de anti-ateroescleróticos , agentes cardiovascular y/o reductores de colesterol incluyen atorvastatina cálcica, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina; los ejemplos específicos de agentes anti-obesidad incluyen dexadrina, dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, orlistat, acarbosa, y rimonabant; los ejemplos específicos de agentes anti-impotencia incluyen sildenafil y citrato de sildenafil; los ejemplos específicos de agentes anti-infecciosos tales como antibacterianos, antivirales, antiprotozoarios , antihelmínticos y agentes antifúngicos incluyen carbenicilina, indanil sódico, clorhidrato de bacampicilina, troleandomicina, hiclato de doxiclina, ampicilina, penicilina G, azitromicina, oxitetraciclina, minociclina, eritromicina, claritromicina, espiramicina, aciclovir, nelfinavir, virazol, cloruro de benzalconio, clorhexidina, econazol, terconazol, fluconazol, voriconazol, griseofulvina, metronidazol, tiabendazol, oxfendazol, morantel, cotrimoxazol ; los ejemplos específicos de agentes hipnóticos incluyen alfaxalona y etomidato; los ejemplos específicos de agentes anti-Parkinsonismo incluyen levodopa, bromocriptina, pramipexol, ropinirol, pergólido, y selegilina; anticolinérgicos tales como trihexifenidilo, mesilato de benztropina, prociclidina, biperiden, andetopropazina, antihistamínicos tales como difenhidramina y dorfenadrina; y amantadina; los ejemplos específicos de agentes anti-enfermedad de Alzheimer incluyen donepezil, rivastigmina, galantamina, tacrina; los ejemplos específicos de antibióticos incluyen minociclina, rifampina, eritromicina, nafcilina, cefazolina, imipenem, aztreonam, gentamicina, sulfametoxazol , vancomicina, ciprofloxacina, trimetoprima, metronidazol, clindamicina, telcoplanina, mupirocina, azitromicina, claritromicina, ofloxacina, lomefloxacina, norfloxacina, ácido nalidíxico, esparfloxacino , pefloxacina, amifloxacino, enoxacina, fleroxacina, ternafloxacina, tosufloxacina, elinafloxacina, sulfactam, ácido clavulánico, anfotericina B, fluconazol, itraconazol, ketoconazol, nistatina; los ejemplos específicos de anti-depresivos incluyen isocarboxazid, fenelzina, tranilcipromina; los ejemplos específicos de agentes antivirales incluyen azidovudina (AZT) , didanosina (didesoxiinosina, ddl) , d4T, zalcitabina (didesoxicitocina, ddC) , nevirapina, lamivudina (epivir, 3TC) , saquinavir (Invirase) , ritonavir (Norvir) , indinavir (Crixivan) , delavirdina (Rescriptor) ; los ejemplos específicos de inhibidores de glucógeno-fosforilasa incluyen [R- (R*S* ) ] -5-cloro-N- [2-hidroxi-3- {metoximetilamino} -3-oxo-l- (fenilmetil )propil~lH-indol-2-carboxamida y [ (1S) -bencil- (2R) -hidroxi-3- ( (3R, 4S) -hidroxi-pirrolidin-l-il- ) -3-o-xipropil] amida del ácido 5-cloro-lH-indol-2-carboxílico; los ejemplos específicos de inhibidores proteicos de transferencia de éster de colesterol incluyen éster etílico del ácido [2R-4S] -4- [3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -metoxicarbonil-amino] -2-etil-6-trifluorometil-3 , 4~dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico, éster isopropílico del ácido [2R,4S]-4- [acetil- (3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -amino] -2-etil-6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico , éster isopropílico del ácido [2R, 4S] 4- [3 , 5-bis-trifluorometil-bencil) -metoxicarbonil-amino] -2-et-il-6-trifluorometil-3 , 4-dihidro-2H-quinolin-l-carboxílico; los ejemplos específicos de estimulantes del sistema nervioso central (SNC) incluyen cafeína y metilfenidato; los ejemplos específicos de agonistas de receptores de dopamina incluyen cabergolina y pramipexol; los ejemplos específicos de anti-eméticos incluyen dolasetrón, granisetrón, ondasetrón, tropisetrón, palonosetrón, domperidona, droperidol, dimenhidrinato, haloperidol, clorpromezina, prometazina, proclorperizina, metoclopramida, y alizaprida; los ejemplos específicos de agentes gastrointestinales incluyen loperamida y cisaprida; los ejemplos específicos de agentes psicoterapéuticos incluyen clorprimazina, tioridazina, proclorperizina, haloperidol, alprazolam, amitriptilina, bupropión, buspirona, clordiazepóxido, citalopram, clozapina, diazapam, fluoxetina, flufenazina, fluvoxamina, hidroxizina, lorezapam, loxapina, mirtazepina, molindona, nefazodona, nortriptilina, olanzepina, paroxetina, fenelzina, quetiapina, risperidona, sertralina, tiotixeno, tranilcipromina, trazodona, venlafaxina, y ziprasidona; los ejemplos específicos de agonistas de opioides incluyen hidromorfona, fentanilo, metadona, morfina, oxicodona, y oximorfona; los ejemplos específicos de antagonistas de opioides incluyen naltrexona; los ejemplos específicos de fármacos anti-epilépticos incluyen valproato de sodio, nitrazepam, fenitoína; los ejemplos específicos de antagonistas de histamina ¾ incluyen famotidina, nizatidina, cimetidina, ranitidina; los ejemplos específicos de agentes anti-asmáticos incluyen albuterol, montelucast sódico; los ejemplos específicos de relajantes del músculo liso incluyen nicorandil, iloperidona, y clonazepam; los ejemplos específicos de relajantes del músculo esquelético incluyen diazepam, lorazepam, baclofen, carisoprodol, clorzoxazona, ciclobenzaprina, dantroleno, metaxalona, orfenadrina, pancuronio, tizanidina, diciclomina, clonidina, y gabapentina. Se debe entender que cada fármaco nombrado incluye la forma neutra del fármaco, así como las sales, solvatos, ésteres y profármacos farmacéuticamente aceptables del mismo. Como se discutió anteriormente la solubilidad de algunos fármacos es dependiente del pH, y puede ser aumentada por la adición de un ácido orgánico. Sin embargo, la solubilidad de otros fármacos es solo ligeramente afectada por la adición de ácidos orgánicos, como se muestra más adelante en las Tablas 1 y 2 y las figuras 2A-2D. La tabla 1 lista el aumento de la solubilidad de los fármacos débilmente básicos en amortiguadores ácidos orgánicos (ver también figuras 2A-2D) . Pueden ser identificados tres grupos distintos. Los fármacos del grupo A, como son representados por el clorhidrato de ondansentron, muestran un incremento dramático en la solubilidad del agente activo débilmente básico en un amortiguador, con una traza de ácido fumárico. Por ejemplo, la solubilidad del ondansetrón de aproximadamente 26 mg/ml en el amortiguador contiene únicamente 0.05 mg/ml de ácido fumárico, permanece sin cambio después de incrementar la concentración del ácido fumárico en el amortiguador hasta 5 mg/ml. En el grupo B, representado por el dipiridamol, carvedilol e iloperidón, la solubilidad del fármaco débilmente básico se incrementa conforme se incrementa la concentración del ácido. En el grupo C, representado por el clonazapam, el ácido orgánico tiene un impacto muy limitado, por ejemplo, el aumento de la solubilidad se remonta típicamente a menos de tres veces . Por ejemplo, las solubilidades del clonazapam son de aproximadamente 11.6 y 6.9 µg/ml en amortiguadores a pH 2.3 y 6.8, que contienen una concentración más alta y más baja de ácido fumárico, respectivamente. Tabla 1: Solubilidades de los Fármacos Débilmente Básicos en Ácidos Orgánicos Concentración pH inicial pH final Solubilidad pH inicial Solubilidad de ácido de de Fumárico clorhidrato Dipiridamol (mg/ml) de en ácido Ondansetron fumárico en ácido (mg/ml) fumárico (mg/ml) 5 2.13 2.01 26.9 2.98 6.24 2.5 2.26 2.14 27.0 3.42 1.80 1 2.48 2.40 26.1 3.68 0.93 0.25 2.79 2.75 26.2 3.88 0.65 0.05 3.19 3.49 26.0 4.33 0.27 0.01 3.64 4.05 26.1 4.71 0.13 0.0025 4.15 4.33 26.1 6.28 0.006 Solubilidad (mg/ml) de Can/edilol Solubilidad (mg/ml) de Solubilidad (mg/ml) de en Ácido Tartárico Clonazepam en Ácido Clonazepam en Ácido Aspárlico Fumárico Amortiguador (mg/ml) Amortiguador (mg/ml) Amortiguador (mg/ml) depH depH depH 2.12 2.51 2.3 0.0116 2.28 1.36 2.8 0.0103 2.84 0.029 2.54 0.731 3.2 0.0096 2.92 0.023 2.94 0.508 3.7 0.0098 3.00 0.022 3.64 0.121 4.8 0.0095 3.32 0.21 .46 0.105 5.5 0.0093 4.21 0.018 .90 0.028 6.2 0.0072 6.39 0.018 6.8 0.0069 Tabla 2 : Solubilidad de Nifedipina en Amortiguadores En una modalidad de las composiciones farmacéuticas de la presente invención, el ingrediente farmacéutico activo es nifedipina. En otra modalidad más, el ingrediente farmacéutico activo es lercanidipina. Se debe entender, no obstante, que el alcance de la presente invención no está limitado a ningún ingrediente farmacéutico activo particular. Los polímeros aumentadores de la solubilidad, adecuados, útiles en las composiciones farmacéuticas de la presente invención, incluyen pero no están limitados a polivinilpirrolidona (PVP o povidona) , copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona (por ejemplo Kollidon VA 64) , metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa ( ipromelosa) , succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS) , óxido de polietileno, polietilenglicol , y ciclodextrina . El tipo y la cantidad de polímero aumentador de la solubilidad se selecciona de modo que la combinación del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad, forman una dispersión sólida como se define en la presente. Algunos de los polímeros aumentadores de la solubilidad, útiles para preparar soluciones/dispersiones sólidas, son convencionalmente utilizados como aglutinantes.. Sin embargo, con el fin de proporcionar una dispersión sólida del ingrediente farmacéutico activo, la proporción del polímero aumentador de la solubilidad al ingrediente farmacéutico activo, es en general significativamente más alta que la proporción del aglutinante polimérico al ingrediente farmacéutico activo en formulaciones farmacéuticas convencionales. (en formulaciones farmacéuticas convencionales, la proporción del aglutinante polimérico al ingrediente farmacéutico activo es típicamente menor de 1/9, por ejemplo aproximadamente 1/50 a aproximadamente 1/20) . En una modalidad, la proporción del polímero aumentador de la solubilidad al ingrediente farmacéutico activo en la dispersión sólida está en el intervalo de 9/1 a 1/6 (en peso) . En otra modalidad más, la proporción del polímero aumentador de la solubilidad al ingrediente farmacéutico activo en la dispersión sólida está en el intervalo de aproximadamente 3/1 a aproximadamente 1/3 (en peso) . En otra modalidad más, la proporción del polímero aumentador de la solubilidad al ingrediente farmacéutico activo en la dispersión sólida está en el intervalo de aproximadamente 2/1 a aproximadamente 1/2 (en peso) o aproximadamente 1/1. La dispersión sólida puede estar en la forma de partículas (por ejemplo gránulos, pellas, esferas y similares) , o alternativamente puede estar colocada en capas sobre un núcleo inerte. Por ejemplo, el ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad pueden ser disueltos en un solvente farmacéuticamente aceptable (o mezcla de solventes) y recubierto sobre el núcleo activo. Después de la eliminación del solvente, la dispersión sólida es formada como un recubrimiento sobre el núcleo inerte. Cualquier material inerte farmacéuticamente aceptable puede ser utilizado como un núcleo inerte, por ejemplo esferas de azúcar, (por ejemplo Celphere®) , esferas de celulosa, esferas de dióxido de silicio o similares, con una distribución de tamaño de partícula adecuada (esferas de azúcar de malla de aproximadamente 20-25 a aproximadamente 35-40 para la elaboración de esferas recubiertas, para la incorporación en una formulación de cápsula y esferas de azúcar o esferas de celulosa que tienen una distribución estrecha de tamaño de partícula en el intervalo de aproximadamente malla 50-100 para la elaboración de esferas recubiertas para la incorporación dentro de una formulación de ODT. El espesor de la capa de dispersión sólida y las cantidades relativas del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad pueden ser ajustados para proporcionar una cantidad terapéuticamente efectiva del ingrediente farmacéutico activo. Por ejemplo, los núcleos inertes colocados en capas con una dispersión sólida del ingrediente farmacéutico activo, pueden contener 2% a aproximadamente 50% en peso del ingrediente farmacéutico activo (con relación al peso -total del núcleo inerte recubierto con el fármaco) . La dispersión sólida de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es recubierta con un recubrimiento de TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico, por ejemplo, los recubrimientos de TPR descritos en la patente de los Estados Unidos N2 6 , 627 , 223 , incorporada por referencia en la presente para todos los propósitos. El recubrimiento de TPR modula la liberación del ingrediente farmacéutico activo para proporcionar un nivel terapéuticamente efectivo del ingrediente farmacéutico activo en el plasma de un paciente, por ejemplo por un periodo de 12-24 horas. En algunas modalidades , el recubrimiento de TPR puede retardar la liberación del ingrediente farmacéutico activo por un tiempo de retraso corto (por ejemplo hasta aproximadamente cuatro horas) . Además, el recubrimiento de TPR puede proporcionar un nivel terapéutico sostenido del fármaco sobre un periodo prolongado, por ejemplo hasta de aproximadamente 12 , hasta de aproximadamente 18, o hasta de aproximadamente 24 horas. Los polímeros insoluoles en agua, adecuados incluyen derivados de celulosa (por ejemplo etilcelulosa) , acetato de polivinilo (Kollicoat SR30D de BASF) , copolímeros neutros basados en acrilato de etilo y metacrxlato de metilo, copolímeros de los esteres de ácido acrílico y metacrílico con grupos amonio cuaternario, tales como Eudragit E, RS o RS30D, RL o RL30D y similares. Los polímeros entéricos son insolubles a bajos niveles de pH encontrados en el estómago, pero son relativamente solubles a niveles de pH más altos encontrados en el tracto intestinal . El polímero entérico adecuado incluye ésteres de celulosa sustituidos con ácido (por ejemplo, el ftalato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa) , ftalato de acetato de polivinilo, copolímeros de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensibles al pH, y goma arábiga (shellac) . Los polímeros entéricos comercialmente disponibles son vendidos bajo el nombre comercial "Eudragit" (por ejemplo Eudragit L100, S100, L30D) fabricado por Rhom Pharma, Cellacef te (ftalato de acetato de celulosa) de Eastman Chemical Co., Aquateric (dispersión acuosa de ftalato de acetato de celulosa) de FMC Corp. y Aqoat (dispersión acuosa de succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa) de Shin Etsu ?.?. La proporción del polímero insoluble en agua al polímero entérico en el recubrimiento de TPR puede variar de aproximadamente 1/9 a aproximadamente 9/1 (en peso) . En una modalidad, la proporción de polímero insoluble en agua al polímero entérico puede variar de aproximadamente 1/4 a aproximadamente 4/1, o aproximadamente 1/3 a aproximadamente 3/1 (en peso) . El peso total del recubrimiento entérico puede estar en el intervalo de aproximadamente 5-50% del peso total de la esfera de TPR. En una modalidad, el peso total del recubrimiento de TPR sobre la esfera de TPR está en el intervalo de aproximadamente 10% a aproximadamente 25% en peso, con base en el peso total de la esfera de TPR. Los polímeros insolubles en agua y entéricos utilizados en la formación del recubrimiento de TPR, pueden ser plastificados . Los ejemplos representativos de plastificantes adecuados que pueden ser utilizados para plastificar la capa de recubrimiento de TPR, incluyen triacetina, citrato de tributilo, citrato de trietilo, citrato de acetil-tri-n-butilo, ftalato de dietilo, aceite de ricino, sebacato de dibutilo, monoglicéridos acetilados y similares o mezclas de los mismos. El plastificante, cuando está presente, puede comprender aproximadamente 3 a 30% del peso total del recubrimiento de TPR. En una modalidad, el plastificante comprende aproximadamente 10 a 25% del peso total del recubrimiento de TP . El tipo y cantidad del plastificante depende de la naturaleza de los polímeros insolubles en agua y entéricos de la capa de TPR, y la naturaleza del sistema de recubrimiento (por ejemplo, basado en agua o solvente, basado en solución o dispersión, y el contenido de sólidos total del sistema de recubrimiento) . Además de la dispersión sólida (que comprende al menos un ingrediente farmacéutico activo y al menos un polímero aumentador de la solubilidad) y el recubrimiento de TPR, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además ingredientes o excipientes adicionales, farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de excipientes adecuados para el uso en las composiciones o formas de dosis de la presente invención incluyen rellenadores , diluyentes, deslizantes, desintegradores, aglutinantes, lubricantes, etc. Otros excipientes farmacéuticamente aceptables incluyen agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservadores, antioxidantes , agentes amortiguadores, agentes guelantes, agentes colorantes, agentes formadores de complejos, agentes emulsificantes y/o solubilizadores , saborizantes y perfumes, humectantes, agentes edulcorantes, agentes humectantes, etc. Los ejemplos de rellenadores adecuados, diluyentes y/o aglutinantes incluyen lactosa (por ejemplo lactosa secada por rocío, a-lactosa, ß-lactosa, Tabletose®, diversos grados de Pharmatose®, Microtose®, o Fast-Floc®) , celulosa cristalina (diversos grados de Avicel®, Elcema®, Vivacel® Ming Tai® o Solka-Floc®, hidroxipropilcelulosa, L-hidroxipropilcelulosa (de baja sustitución) , hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC (por ejemplo Methocel E . F. y K, Metolose SH de Shin-Etsu, Ltd. , tales como, por ejemplo, los grados de 4,000 cps de Methocel E y Metolose 60 SH, los grados de 4,000 cps de Methocel F y Metolose 65 SH, los grados 4,000 15,000 y 100,000 cps de Methocel K; y los grados de 4,000, 15,000, 39,000 y 100,000 de Metolose 90 SH) polímeros de metilcelulosa (tales como, por ejemplo, Methocel A, Methocel A4C, Methocel A15C, Methocel A4M) , hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetileno, carboximetilhidroxietilcelulosa y otros derivados de celulosa, sucrosa, agarosa, sorbitol, manitol, dextrinas, maltodextriñas , almidones o almidones modificados (incluyendo almidón de papa, almidón de maíz, y almidón de arroz) , fosfato de calcio (por ejemplo, fosfato básico de calcio, fosfato ácido de calcio, fosfato dicálcico hidratato) , sulfato de calcio, carbonato de calcio, alginato de calcio, colágeno, etc. Los ejemplos específicos de diluyentes incluyen, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato dibásico de calcio, fosfato tribásico de calcio, sulfato de calcio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextranos, dextrina, dextrosa, fructosa, caolín, lactosa, manitol, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, sucrosa, azúcar, etc. Los ejemplos específicos de desintegradores incluyen, por ejemplo, ácido algínico o alginatos, celulosa microcristalina, hidroxipropilcelulosa de baja sustitución y otros derivados de celulosa, croscarmelosa de sodio, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato de almidón de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carboximetilalmidón (por ejemplo Primogel® y Explotab®) etc. Los ejemplos específicos de aglutinantes incluyen, por ejemplo, acacia, ácido algínico, agar, carragenano de calcio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, dextrina, etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, goma guar, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, pectina, PEG, óxido de polietileno, povidona, almidón pregelatinizado, etc. Los ejemplos específicos de deslizantes y lubricantes incluyen ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio u otros estearatos metálicos, talco, ceras y glicéridos, aceite mineral ligero, PEG, behenato de glicerilo, sílice coloidal, aceites vegetales hidrogenados, almidón de maíz, estearil fumarato de sodio, polietilenglicoles, sulfatos de alquilo, benzoato de sodio, acetato de sodio, etc. Otros excipientes incluyen, por ejemplo, agentes saborizantes , agentes colorantes, agentes enmascaradores del sabor, agentes ajustadores del pH, agentes amortiguadores, conservadores, agentes estabilizadores, anti-oxidantes , agentes humectantes, agentes ajustadores de la humedad, agentes activos de superficie, agentes suspensores, agentes aumentadores , agentes para la liberación modificada, etc. Los antioxidantes utilizados para mejorar la estabilidad química a largo plazo de la solución/dispersión amorfa incluyen, por ejemplo, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol , metabisulfito de potasio, galato de propilo, sulfoxilato de formaldehído sódico, metabisulfito sódico, tiosulfato de sodio, dióxido de azufre, tocoferol, acetato de tocoferol, hemisuccinato de tocoferol, TPGS u otros derivados de tocoferol, etc. Además, las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden comprender además un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable. El ácido orgánico farmacéuticamente aceptable puede además mejorar o modular el perfil de liberación del ingrediente farmacéutico activo (por ejemplo, la velocidad y el grado de liberación) . Los ácidos orgánicos farmacéuticamente aceptables, útiles en las composiciones de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido aspártico, ácido tartárico y ácido succínico . En algunas modalidades, la dispersión sólida del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad incluyen al menos un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable en una cantidad en el intervalo de aproximadamente 10-90% del peso de la dispersión sólida. En otras modalidades, la cantidad del ácido orgánico está en el intervalo de 25-75% en peso de la suspensión sólida. Las composiciones de la presente invención pueden también incluir una o más capas de recubrimiento adicionales (por ejemplo, capas protectoras o selladoras, recubrimientos compresibles, capas entéricas, capas de enmascaramiento del sabor, etc.). Por ejemplo, la o las capas de recubrimiento adicionales pueden incluir uno o más recubrimientos protectores o selladores que comprenden, por ejemplo, Opadry Clear o Pharmacoat 603 (composiciones de recubrimiento de hidroxipropilmetilcelulosa) o hidroxipropilcelulosa, o etilcelulosa. El recubrimiento protector sellador puede ser aplicado entre la dispersión sólida y el recubrimiento de TPR, sobre la parte superior del recubrimiento de TPR, o múltiples recubrimientos selladores protectores, por ejemplo, entre la dispersión sólida, en el recubrimiento de TPR, así como la parte superior del recubrimiento de TPR. La o las capas de recubrimiento adicionales pueden también incluir un recubrimiento compresible, por ejemplo, una capa de etilcelulosa o hidroxipropilcelulosa altamente plastificada, depositada sobre esferas de IR, esferas de IR enmascaradas en sabor o esferas de TPR que comprenden dispersiones sólidas. Otras modalidades de la composición farmacéutica de la presente invención pueden incluir una o más capas entéricas que comprenden uno o más polímeros entéricos como se describen en la presente. Las capas entéricas opcionales pueden ser representadas entre la dispersión sólida y el recubrimiento de TPR y/o depositadas sobre el recubrimiento de TPR. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden incluir cualquier combinación de capas protectoras selladoras, recubrimientos compresibles, y capas entéricas que proporcionan las propiedades de manejo deseadas 'las propiedades de liberación del fármaco. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden ser formuladas en varias formas de dosis orales, por ejemplo, cápsulas (por ejemplo, cápsulas de gelatina o HPMC) , tabletas, o tabletas de desintegración oral (ODT) . Las tabletas difieren de las formas de dosis ODT en que las tabletas están destinadas a ser tragadas intactas y dispersarse rápidamente después de entrar al estómago, mientras que las ODTs rápidamente se desintegran en contacto con la saliva en la cavidad oral, formando una suspensión suave de partículas que son fácilmente tragadas. En algunas modalidades, las formas de dosis de la presente invención comprenden únicamente esferas de TPR. En otras modalidades, las formas de dosis de la presente invención pueden comprender mezclas de esferas de liberación inmediata (IR) y esferas de TPR (por ejemplo, como se describe en la presente) . Las esferas de IR comprenden una dispersión sólida del ingrediente farmacéutico activo en un polímero aumentador de la solubilidad, y la liberación del ingrediente farmacéutico activo de manera esencialmente inmediata (por ejemplo, = 75% de liberación del fármaco dentro de aproximadamente 60 minutos de la administración) . Las esferas de IR pueden comprender partículas de una dispersión sólida, o una dispersión sólida en el ingrediente farmacéutico activo en un polímero aumentador de la solubilidad "en capas" sobre un núcleo inerte, como se describe en la presente. Las esferas de IR pueden también incluir opcionalmente una o más capas protectoras o selectas. Las esferas de IR pueden ser luego convertidas a TPR mediante la adición de un recubrimiento de TPR. Cuando las formas de dosis de la presente invención comprenden mezclas de esferas de IR y de TPR, las esferas de IR pueden ser no recubiertas, opcionalmente recubiertas con un recubrimiento sellador o protector, y/o opcionalmente recubiertas con una capa de enmascaramiento del sabor." La capa de enmascaramiento del sabor puede incluir, por ejemplo, cualquiera de las composiciones de enmascaramiento del sabor descritas en las Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos Nos. de Serie 11/213,266, 11/248,596, y 11/256,653, cada una de las cuales se incorpora por referencia en la presente en su totalidad. Específicamente, las capas de enmascaramiento del sabor, adecuadas comprenden uno o más polímeros insolubles en agua, farmacéuticamente aceptables, combinados con uno o más agentes formadores de poros . Los ejemplos no limitantes de polímeros insolubles en agua, farmacéuticamente aceptables, adecuados, para la capa de enmascaramiento del sabor incluyen, por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, butirato acetato de celulosa, acetato de polivinilo, y polímeros de metacrilato (por ejemplo, Eudragit RL, RS, y NE y 30D) . Los ejemplos no limitantes de agentes formadores de poro, adecuados incluyen cloruro de sodio, carbonato de calcio, fosfato de calcio, sacárido de calcio, succinato de calcio, tartrato de calcio, acetato férrico, hidróxido férrico, fosfato férrico, carbonato de magnesio, citrato de magnesio, hidróxido de magnesio, fosfato de magnesio, polivinilpirrolidona, crospovidona, Eudragit E100, Eudragit EPO, y mezclas de los mismos . La proporción del polímero insoluble en agua al formador del poro en la capa de enmascaramiento del sabor está en el intervalo de aproximadamente 95/5 a aproximadamente 50/50, o en algunas modalidades aproximadamente 85/15 a aproximadamente 65/35. La cantidad de la capa de enmascaramiento del sabor aplicada a la esfera IR puede estar en el intervalo de aproximadamente 5% a aproximadamente 50% del peso total de la esfera de IR recubierta, en algunas modalidades aproximadamente 10% hasta aproximadamente 50% del peso total de la esfera de IR recubierta. Cuando las formas de dosis de la presente invención comprenden mezclas de esferas de IR y TPR, la proporción de las esferas de IR a TPR está en el intervalo de aproximadamente 1/9 a aproximadamente 5/5, y en algunas modalidades, de aproximadamente 1/4 a aproximadamente 1/1 (en peso) . Cuando las composiciones farmacéuticas de la presente invención son formuladas dentro de una forma de dosis ODT, las composiciones comprenden además un desintegrador. El desintegrador puede estar en la forma de microgránulos que se dispersan rápidamente, que comprenden al menos un desintegrador en combinación con al menos un alcohol de azúcar y/o un sacárido. Los ejemplos no limitantes de los desintegradores adecuados incluyen crospovidona (polivinilpirrolidona reticulada) , almidón, celulosa, glicolato de almidón de sodio, y carboximetilcelulosa de sodio. Los ejemplos no limitantes de alcoholes de azúcar incluyen arabitol, eritritol, lactitol, maltitol, manitol, sorbitol, y xilitol . Los ejemplos no limitantes de sacáridos adecuados incluyen lactosa, sucrosa, y maltosa.

La proporción del desintegrador al alcohol de azúcar y/o al sacárido en los microgránulos que se dispersan rápidamente, están en intervalos de aproximadamente 1 /99 a aproximadamente 10 /90 , y en algunas modalidades es de aproximadamente 5 /95 (en peso) . La proporción de las esferas que contienen el fármaco, recubiertas (por ejemplo, esferas recubiertas que comprenden la solución sólida) a los microgránulos que se dispersan rápidamente en la forma de dosis ODT, varía de aproximadamente 1 /9 a 1 /1 y en algunas modalidades de aproximadamente 1 : 4 a aproximadamente 1 : 2 . Ya que las formas de dosis ODT se desintegran rápidamente en la cavidad oral de un paciente, las propiedades organolépticas del ODT son una consideración importante. Por ejemplo, el ODT debe ser formulado para proporcionar buenas características de "sensación bucal" y sabor. La "sensación bucal" describe cómo se siente un producto en la boca. En el fin de obtener una "sensación bucal" que no sea arenosa, las esferas de TPR, los gránulos que se dispersan rápidamente, y las esferas de IR opcionales deben tener un tamaño de partícula promedio de 400 µp? o menor, en algunas modalidades 300 um o menor, y en otras modalidades adicionales, 200 um o menor. En una modalidad, las partículas primarias que comprenden los microgránulos que se dispersan rápidamente (por ejemplo, partículas de un desintegrador y alcohol de azúcar y/o un sacárido que son aglomeradas para formar los microgránulos que se dispersan rápidamente) tienen un tamaño de partícula promedio de 30 pm o menor, en otras modalidades 25 pm o menor, y en otras modalidades más 20 µ?? o menor. En una modalidad, la forma de dosis ODT que comprende la composición de la presente invención incluye las esferas de TPR y microgránulos que se dispersan rápidamente, como se describe en la presente. La forma de dosis ODT pueden comprender además excipientes adicionales, por ejemplo, auxiliares de la compresión (por ejemplo, celulosa microcristalina) y/o desintegradores adicionales (los cuales pueden ser los mismos o diferentes de los desintegradores de los microgránulos que se dispersan rápidamente) . La forma de dosis ODT puede también incluir un lubricante (por ejemplo, estearato de magnesio) , o puede no incluir lubricantes si se comprime en un sistema de matriz externamente lubricada. En una modalidad, la forma de dosis ODT de la presente invención se desintegra al contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 60 segundos, formando una suspensión fácil de tragar con buena "sensación bucal". En otra modalidad más, una forma de dosis ODT de la presente invención se desintegra al contacto con la saliva en la cavidad oral en aproximadamente 30 segundos, formando una suspensión fácil de tragar con buena "sensación bucal" .

En una modalidad, las esferas de TPR de la forma de dosis (por ejemplo, tableta, ODT, o cápsula) pueden comprender un núcleo inerte recubierto con la dispersión sólida del fármaco y el polímero aumentador de la solubilidad, luego recubierto con una capa de TPR, y opcionalmente recubierto con una o más capas selladoras o capas entéricas. Cuando están presentes, las esferas de IR de la forma de dosis (por ejemplo, tableta, ODT, o cápsula) puede comprender un núcleo inerte recubierto con la dispersión sólida del fármaco y el polímero aumentador de la solubilidad, y opcionalmente recubierto con una capa sel1adora /o una capa enmascaradora del sabor como se describe en la presente. Tales esferas de IR pueden servir como un "intermediario" para preparar esferas de TPR - cuando sean recubiertas con una capa de TPR, las esferas de IR son convertidas a esferas de TPR. Alternativamente, las esferas de IR pueden ser preparadas mediante la formación de partículas de la dispersión sólida (por ejemplo, mediante secado por rocío, trituración wa granel" o formas de partículas más grandes de la dispersión sólida, o la granulación de uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, un reíleñador, aglutinante, desintegrador, etc.) con la dispersión sólida, que pueden luego ser opcionalmente extraídos y esferonizados . Tales partículas/esferas /pellas de TPR pueden ser luego ser convertidas a esferas TPR después del recubrimiento por una capa de TPR. Las formas de dosis de la presente invención pueden incluir uno o más diferentes tipos de esferas de TPR (por ejemplo, las esferas de TPR con diferentes capas de TPRs, o con diferentes combinaciones del sellador y/o las capas entéricas. Por ejemplo, las esferas de TPR que tienen diferentes capas de TPRs pueden mostrar diferentes características de tiempo de retraso y/o diferentes características de velocidad de liberación, con lo cual se proporciona la forma de dosis con diferentes características de liberación total del fármaco. Son estas formas las que incluyen diferentes tipos de esferas de TPR, las que pueden también incluir opcionalmente esferas de IR para proporcionar algunas características de liberación inmediata. Por ejemplo, en una modalidad, una forma de dosis de una vez al día comprende una mezcla de esferas de IR (que comprende un ingrediente farmacéutico activo con una vida media de eliminación de aproximadamente 7 horas) que permite la liberación inmediata y una segunda población de esferas de TPR con un tiempo de retraso de hasta aproximadamente 4 horas, lo que proporciona un perfil de liberación sostenida retardado, del fármaco sobre aproximadamente 12-20 horas, y mantiene concentraciones plasmáticas terapéuticamente efectivas en aproximadamente 18-24 horas. La solución o dispersión sólida de un ingrediente farmacéutico activo en el polímero aumentador de la solubilidad pueden ser preparadas mediante la disolución del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad en un solvente farmacéuticamente aceptable o una mezcla de solventes . La solución del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad es luego secado bajo condiciones que promueven la formación de una solución sólida del ingrediente farmacéutico activo en el polímero aumentador de la solubilidad. Como se discutió anteriormente, la formación de una dispersión sólida molecularmente dispersa es favorecida por niveles relativamente altos del polímero aumentador de la solubilidad, con relación al ingrediente farmacéutico activo. Además, las dispersiones sólidas pueden ser también formadas al eliminar rápidamente el solvente de la solución del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad, por ejemplo, mediante secado por rocío, o mediante recubrimiento de la solución del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad sobre un núcleo inerte (formando una esfera con capa de fármaco) , por ejemplo, utilizando métodos de recubrimiento por lecho fluidizado. Alternativamente, las dispersiones sólidas pueden también ser preparadas mediante la disolución del ingrediente farmacéutico activo en un fundido del polímero aumentador de la solubilidad, por ejemplo, mediante los métodos de extrusión de polímeros, tales como mediante la composición en una extrusora de tornillo gemelo. Si es necesario, para obtener un tamaño de partícula adecuado (por ejemplo, un tamaño de partícula de al menos de 400 ]i para formas de dosis ODT) , las partículas de la dispersión pueden ser opcionalmente molidas (para reducir el tamaño de partícula) , o granuladas (por e emplo, rotogranulación, o granulación seguida por extrusión-esferonización) en presencia de excipientes adecuados. La dispersión sólida puede ser también formada en "mini-tabletas" de 1-2 mm de diámetro, por ejemplo, formadas mediante la compresión de partículas de la dispersión sólida, opcionalmente con excipientes tales como auxiliares de la compresión, lubricantes etc., utilizando punzones biselados redondos de las dimensiones apropiadas . En una modalidad, la dispersión sólida es preparada mediante la granulación del polímero aumentador de la solubilidad, fármaco a débilmente básico y opcionalmente otros excipientes farmacéuticamente aceptables (por ejemplo, aglutinantes, diluyentes, rellenadores) , en un granulador de alto esfuerzo cortante, o un granulador de lecho fluidizado, tal como un granulador Glatt GPCG, y granulado para formar aglomerados . La masa húmeda proveniente del granulador de alto esfuerzo cortante, puede ser también extruida y esferonizada para producir partículas esféricas (pellas) . Cuando la dispersión sólida es preparada mediante métodos de procesamiento con solvente, como se discutió anteriormente, el solvente farmacéuticamente aceptable puede ser un solvente simple, o una mezcla de solventes. Los ejemplos no limitantes de los solventes adecuados incluyen agua, cetonas tales como acetona, alcoholes tales como etanol, y mezclas de los mismos (por ejemplo, acetona acuosa, etanol al 95% , etc.). Una vez preparadas, las partículas y dispersión sólida (por ejemplo, dispersión sólida secada por rocío del fármaco/polímero, esferas recubiertas con capas de fármaco, dispersión sólida granulada, mini-tabletas, etc.) pueden ser opcionalmente recubiertas con un recubrimiento sellador protector (por ejemplo, Pharmacoat1111 603 o Opadry® Clear) . Las partículas en dispersión sólida preparadas como se describió anteriormente pueden ser denominadas como esferas o partículas de IR (liberación inmediata) , debido a que tales esferas o partículas podrían liberar sustancialmente de manera inmediata el ingrediente farmacéutico activo si se administran de esta forma. Las esferas o partículas de IR preparadas como se describe anteriormente son luego recubiertas con una solución de recubrimiento de TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico disuelto en un solvente farmacéuticamente aceptable. Cualquier proceso de recubrimiento adecuado puede ser utilizado para aplicar el recubrimiento de TPR, por ejemplo los métodos de recubrimiento por lecho fluidizado, etc. En algunas modalidades, es deseable aplicar una pluralidad de recubrimiento a las esferas o partículas de IR, además del recubrimiento de TPR. Por ejemplo, en algunas modalidades, las esferas de IR son primeramente recubiertas con un recubrimiento entérico (por ejemplo, que comprende al menos un polímero entérico, descrito en la presente, disuelto en un solvente farmacéuticamente aceptable) , secado para eliminar los solventes de recubrimiento, luego recubierto con el recubrimiento de TPR como se describió anteriormente. En otras modalidades, las esferas de IR son recubiertas con un recubrimiento polimérico entérico, un recubrimiento de TPR, y luego un segundo recubrimiento polimérico entérico. En otras modalidades adicionales, las esferas de IR son recubiertas con un primer recubrimiento de TPR, un recubrimiento de polímero entérico, y luego un segundo recubrimiento de TPR, en donde el primero y segundo recubrimientos de TPR son independientemente los mismos o diferentes. En otras modalidades adicionales, las capas selladoras (como se describen en la presente) son recubiertas sobre las esferas de IR antes de la aplicación de las capas de recubrimiento de TPR y/o del polímero entérico. En otras modalidades adicionales, una capa selladora puede ser aplicada después de la aplicación de las capas de recubrimiento de TPR y/o de polímero entérico. En formas de dosis farmacéutica que contienen una mezcla de esferas de TPR y de IR, las esferas de IR pueden ser recubiertas con una capa de enmascaramiento del sabor. Por ejemplo, cualquiera de las esferas de IR descritas en la presente pueden ser recubiertas con una solución que comprende un solvente farmacéuticamente aceptable, un polímero insoluble en agua, y opcionalmente un formador · de poros, utilizando cualquier técnica de recubrimiento adecuada, tal como el recubrimiento por lecho fluidizado o coacervació . Las formas de dosis farmacéuticas pueden ser luego preparadas a partir de esferas de TPR, por ejemplo al comprimir esferas de TPR en tabletas, comprimiendo las esferas de TPR y un desintegrador (por ejemplo, dispersando rápidamente los microgránulos) dentro de un ODT, o rellenando una cápsula con las esferas de TPR utilizando métodos convencionales . Estas formas de dosis farmacéuticas pueden contener opcionalmente excipientes adicionales, así como esferas de IR, como se describió en la presente. En una modalidad, la composición de la presente invención, y opcionalmente los excipientes adicionales y/o las esferas de IR, es comprimida en tabletas utilizando una prensa de tabletas externamente lubricadas. En otra modalidad más, la composición de la presente invención, los microgránulos que se desintegran rápidamente, opcionalmente excipientes adicionales y/o esferas de IR, es comprimida en una ODT. Las formas de dosis farmacéuticas que comprende las composiciones de la presente invención liberan rápidamente niveles terapéuticamente efectivos del ingrediente farmacéutico activo en un periodo de 12-18 horas, por ejemplo, como se muestra en las Figuras 7-12. El perfil de liberación de fármaco para las composiciones o las formas de dosis de la presente invención puede ser evaluada in vitro utilizando diversos métodos de prueba de disolución, tales como el aparato 1 de la Farmacopea de los Estados Unidos (canastas a 100 rpm) o el aparato 2 (paletas a 50 rpm) y una metodología de disolución en dos etapas (prueba en 700 mi de HCl (ácido clorhídrico) 0.1 N por las primeras 2 horas y después de esto en 900 mi a un pH 6.8 obtenido mediante la adición de 200 mi de un modificador del pH) . La liberación de fármaco/ácido con el tiempo, es determinado mediante HPLC sobre las muestras obtenidas a intervalos seleccionados . En una modalidad, las composiciones de la presente invención proporcionan una concentración plasmática terapéuticamente efectiva del ingrediente farmacéutico activo en un periodo de al menos aproximadamente 12 horas cuando la disolución probada por la metodología de disolución de la Farmacopea de los Estados Unidos (USP, por sus siglas en inglés) utilizando un medio de disolución en dos etapas (primeras 2 horas en HCl 0.1 N, seguido por la prueba en un amortiguador a pH 6.8). Con el fin de evaluar el tipo de perfil de liberación in vitro necesario para lograr un perfil de concentración plasmática de una vez al día, el e ercicio de modelación es típicamente realizado utilizando los parámetros farmacocinéticos para el fármaco utilizando el programa de software, Win onlinm estándar versión 2.1 o equivalente (por ejemplo, GastroPlus®) para ajustarse a un modelo de primer orden de un compartimiento, con un tiempo de retraso asumiendo cinética de eliminación de primer orden. Los parámetros primarios son luego introducidos dentro de otro programa, Stella Versión 6.01 utilizando un modelo previamente establecido con modificaciones ligeras . Son generados diferentes perfiles de liberación in vitro, y a partir de los perfiles de liberación de una vez al día, objetivo, son generados los perfiles de liberación in vitro deseados (medios, objetivo y rápidos) mediante desconvolución. Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran las formas de dosis en cápsula que muestran uno o más "pulsos" de liberación de fármaco y un inicio retardado, predeterminado.

El perfil de liberación de fármaco in vi tro o el perfil de concentración plasmática in vivo correspondiente después de la administración oral de la forma de dosis, pueden ser diseñados para proporcionar el perfil deseado para alcanzar la eficacia terapéutica máxima y mejorar el cumplimiento del paciente (por ejemplo, mediante la promoción de una forma de dosis de una vez al día) mediante el ajuste de la cantidad o el espesor de la capa de TPR, y ajustando opcionalmente el número y el tipo de las capas adicionales (por ejemplo, capas entéricas o selladoras) . Las formas de dosis de la presente invención proporciona perfiles de liberación de fármaco mejorado que mantienen concentraciones plasmáticas del fármaco a niveles que reducen al mínimo los efectos secundarios asociados con el perfil de liberación del fármaco de las formas de dosis convencionales. Ejemplo 1 Mediciones de Turbidez Una solución concentrada (3 mi) del clorhidrato de lercanidipina en acetona (0.5 mg/ml) se agregó a 200 mi de una solución amortiguadora (pH 6.0) que contenía Kollidon VA 64, Methocel E5 (hipromelosa) , polietilenglicol (PEG 6000), ciclodextrina o Kollidon 14 PF (polivinilpirrolidona) a la proporción de 1:2 en peso con respecto al polímero. Es evidente a partir de la Figura 3A que las soluciones del fármaco mostraron estabilidad mejorada, reduciendo de este modo fuertemente el riesgo de cristalización de la base conjugada del clorhidrato de lercanidipina. Mediciones de velocidad de disolución intrínseca La velocidades de disolución intrínseca fueron determinadas para dos diferentes polimorfos del clorhidrato de lercanidipina, así como materiales amorfos (por ejemplo, el fármaco amorfo y soluciones sólidas 1:2 del clorhidrato de lercanidipina con Methocel E5 y Kollidon VA 64) . Los datos son mostrados en las Figuras 4A-4B. Mientras que los polimorfos cristalinos muestran pobres velocidades de disolución así como el grado de disolución, las soluciones sólidas muestran velocidades de disolución significativamente más altas, así como un grado más alto de disolución. Difracción de rayos X de polvo El clorhidrato de lercanidipina y el Methocel E5 (hipromelosa) a una proporción de 1:1 y 1:2 fueron disueltos en una mezcla solvente de diclorometano-metanol (1 a 1, v/v) y las soluciones fueron secadas hasta un nivel de solvente residual de menos de 1% (p/p) . Análogamente, los co-precipitados 1:1 y 1:2 del clorhidrato de lercanidipina y Kollidon VA 64 fueron preparados . Fueron generados patrones de difracción de rayos X del polvo, sobre las cuatro muestras. Los patrones de XRD para las soluciones sólidas de lercanidipina-Kollidon VA 64 se muestran en las Figuras 5A-5B, demostrando que la solución sólida del clorhidrato de lercanidipina y el Kollidon VA 64 a la proporción de 1:2 es casi totalmente amorfa. Ejemplo 2 Mediciones de turbidez Una solución concentrada de 3 mi de nifedipina en acetona (0.5 mg/ml) se agregó a 200 mi de una solución amortiguadora (pH 6.0) que contenía Kollidon VA 64, Methocel E5 (hipromelosa) , polietilenglicol (PEG 6000) , ciclodextrina o Kollidon 14 PF (polivinilpirrolidona) a la proporción nifedipina/polímero de 1:2 en peso. La transmitancia de las soluciones nifedipina/polímero fue monitorizada sobre el tiempo como se muestra en la Figura 3B. Las soluciones más estables mostraron una declinación más lenta en la transmitancia sobre el tiempo, debido a una cristalización más lenta de la nifedipina a partir de la solución. El Methocel E5, Kollidon VA 64, y Kollidon 14 PF mostraron mayor estabilización. Difracción de rayos X de polvo Dos co-precipitados de nifedipina y Methocel E5 (hipromelosa) fueron preparados a una proporción de nifedipina/Methocel de 1:1 y 1:2, mediante la disolución de la nifedipina y el Methocel en una mezcla de diclorometano-metanol (1:1, v/v) , secando luego las soluciones a un nivel de solvente residual de menos de 1% (p/p) . Utilizando el mismo método, los co-precipitados 1:1 y 1:2 de nifedipina y Kollidon VA 64 fueron también preparados. Las cuatro muestras fueron analizadas mediante difracción de polvo de rayos X; los patrones de XRD para las soluciones sólidas de nifedipina-Kollidon VA 64 son mostradas en las Figuras 6A-6B. La presencia de picos agudos en el patrón de XRD para el co-precipitado 1:1 indica que la nifedipina está presente en forma cristalina. El patrón de XRD amplio, relativamente sin forma, del co-precipitado 1:2 indica que la nifedipina es casi totalmente no cristalina, y forma una dispersión sólida en el Kollidon VA 64. Ejemplo 3 3A - Esferas de IR de nifedipina (carga nominal de nifedipina: 10%) El Kollidon VA 64 (800 g) fue lentamente agregado a una mezcla 72.5/22.5/5 de etanol al 95%/acetona/agua (4930 g/1530 g/340 g) mientras que se agitaba vigorosamente hasta que se disolvió, y luego se agregó lentamente 400 g de nifedipina hasta que se disolvió. Un Glatt GPCG 3 es equipado con un inserto Wurster de rocío inferior de 17.8 cm (7 pulgadas) /altura de columna 20.3 cm (8 pulgadas), espacio entre divisiones de 20 mm, placa B de distribución de aire (malla de 250 µp?) , compuerta de boquilla de 1.0 mm, presión de aire de atomización de 1.5 barias, y tubería con diámetro interno de 3.2 mm, se cargó con 2584 g de esferas de azúcar de malla 25-30. Aproximadamente 40 g de talco fueron omogeneizados en la solución de nifedipina/polímero para reducir al mínimo la constitución de estática. La solución de nifedipina, a un contenido de sólidos de 15% en peso, fue rociada sobre las esferas de azúcar a una velocidad de aspersión de 8-17 g/minuto y una solapa de salida a ~ 60-80% (velocidad de aire: ~ 85-1 15 m3/hora) mientras que se mantenía la temperatura del producto a aproximadamente a 36-402C. Las esferas resultantes con capa de nifedipina (tamaño del lote: 3724 g) fueron secadas en una unidad Glatt a 402C por aproximadamente 45 minutos para reducir al mínimo el nivel de solvente residual en el producto. Se obtuvo un rendimiento de 98.5% de esferas utilizables (600-1200 µp?) . 2800 g de esferas con capa de nifedipina fueron proporcionadas con el peso de recubrimiento del 2% (por ejemplo, el peso del recubrimiento con relación al peso de las esferas no recubiertas) recubrimiento de selladura protector de Opadry® Clear (a 8% en peso de sólidos; temperatura del producto: 37-41aC; velocidad de aspersión: 5-12 g/minuto) , y fueron posteriormente secadas a 40SC en la unidad Glatt por aproximadamente 45 minutos para eliminar el solvente/humedad residual. La potencia medida fue de 9.81% (% de nifedipina) en comparación a la potencia objetivo de 10% de nifedipina. 3B - Esferas de TPR de nifedipina (recubrimiento de TPR: Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco a una proporción de 45/40/10/5) Esferas de IR de nifedipina (700 g) que tenían una carga de fármaco nominal de 10%, preparadas como se describe anteriormente en 3?, fueron recubiertas mediante aspersión de una solución 45/40/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco en acetona/etanol 45/55 (el talco fue suspendido en la solución utilizando un homogeneizador Ultraturrex) a un contenido de sólidos de 10% sólidos, para proporcionar recubrimientos de hasta 20% en peso (las muestras fueron extraídas a pesos de recubrimiento de 5%, 10%, y 15%) . La solución de recubrimiento de TPR fue preparada primeramente mediante la adición lenta del polímero Eudragit RL a la mezcla del solvente para lograr una solución clara mientras que se agitaba. En seguida, el polímero de Eudragit L y luego el plastificante (citrato de trietilo o "TEC") fueron lentamente agregados y se dejaron disolver en la solución. El talco se homogeneizó separadamente en la mezcla de solvente antes de ser agregado a los polímeros disueltos y el plastificante . Un Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster de aspersión inferior de 10.1 cm (4 pulgadas), espacio entre divisiones de 20 mm, placa B de distribución de aire (malla de 250 µ??) , compuerta de boquilla de 1.0 mm, presión de aire de atomización de 1.5 barias, y tubería con diámetro interno de 3.2 mm, y una bolsa de filtro dedicada T165P, se utilizó para aplicar la solución de recubrimiento de TPR a las esferas de IR de nifedipina . La solución de recubrimiento de TPR fue rociada a una velocidad de aspersión de 4-11 g/minuto, solapa de salida a ~ 20-30% (velocidad de aire: ~ 2.0-2.5 m/s) , y a una temperatura del producto de 35-382C. Las esferas recubiertas fueron secadas en el Glatt a 402C por 45 minutos para eliminar los solventes residuales en exceso. Las esferas secas fueron tamizadas para desechar cualesquiera dobles (por ejemplo, dos o más esferas adheridas entre sí por el recubrimiento de TPR) , si se formaban. Las esferas de TPR que tenían pesos de recubrimiento de aproximadamente 5% y 15% fueron evaluadas para la potencia y el perfil de liberación del fármaco utilizando la metodología de cromatografía líquida de alta resolución (HPLC) . 3C - Esferas de IR de nifedipina (carga de nifedipina nominal: 5% en peso) Las esferas de IR de nifedipina que tenían una carga de fármaco nominal de 5% en peso fueron preparadas siguiendo el procedimiento descrito anteriormente en 3A. 190 g de nifedipina y 380 g de Kollidon VA 64 fueron colocadas en capas sobre 3154 g de esferas de azúcar de malla 25-30. Se determinó que la potencia medida era de 4.81% de nifedipina (en comparación a la potencia nominal teórica de 5% de nifedipina) . 3D - Esferas de TPR de nifedipina (recubrimiento: 40/45/10/5 Eudragit RL/L/TEC/talco) 700 g de esferas de IR de nifedipina que tenían una carga de nifedipina nominal de 5%, preparadas como se describe en 3C anterior, fueron recubiertas con una solución de recubrimiento de TPR de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco 45/40/10/5 en un Glatt GPCG 1, siguiendo los procedimientos descritos en 3B anterior, a niveles de recubrimiento de 5%, 10%, 15% y 20% en peso. Las esferas de TPR que tenían pesos de recubrimiento de aproximadamente 5% y 15% fueron evaluadas para la potencia y el perfil de liberación del fármaco utilizando la metodología de HPLC . Ejemplo 4 4A - Esferas de IR de nifedipina (esferas de azúcar de malla 60-80) Esferas de IR de nifedipina (carga nominal de nifedipina: 10% en peso) fueron preparadas mediante la aspersión de una solución 1:2 de nifedipina/Kollidon VA 64 sobre esferas de azúcar de malla de 60-80 en un Glatt GPCG 3, siguiendo procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente en 3A. 4B - Esferas de TPR de nifedipina (recubrimiento de TPR: Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco 35/50/10/5) 700 g de esferas de IR de nifedipina preparadas como se describió anteriormente en 4A, fueron recubiertas mediante la aspersión de una solución 35/50/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco a un peso de recubrimiento de 20%, en un Glatt GPCG 1, siguiendo los procedimientos descritos anteriormente en 3B, y fueron secados en el Glatt a 40aC por 10 minutos, para eliminar el exceso de solvente residual. Las esferas secas fueron tamizadas para desechar cualesquiera dobles, si se formaban. Las esferas de TPR que tenían pesos de recubrimiento de 5%, 10% y 15% fueron evaluadas para la potencia y el perfil de liberación del fármaco utilizando la metodología de HPLC. 4C - Esferas de TPR de nifedipina (recubrimiento de TPR: Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco 40/45/10/5) 700 g de esferas de IR de nifedipina, preparadas como se describió anteriormente en 4A, fueron recubiertas con aspersión de una solución 40/45/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco a un peso de recubrimiento de 20% en un Glatt GPCG 1, siguiendo los procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente en 3B. 4D - Esferas de TPR de nifedipina (recubrimiento de TPR: Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco 45/40/10/5) 700 g de esferas de IR de nifedipina, preparadas como se describió anteriormente en 4A, fueron recubiertas con aspersión de una solución 45/40/10/5 de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco a un peso de recubrimiento de 20% en un Glatt GPCG 1, siguiendo los procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente en 2A, y fueron secadas en el Glatt a 40aC por 10 minutos para eliminar el solvente residual en exceso. Las esferas de TPR que tenían pesos de recubrimiento de 15% y 20% fueron evaluadas para la potencia y el perfil de liberación de fármaco utilizando metodología de HPLC. Perfiles de liberación de fármaco de los Ejemplos 3 y 4 La Figura 7 muestra el efecto de las composiciones de recubrimiento de TPR sobre la liberación de la nifedipina a partir de las esferas de TPR del Ejemplo 4. El incremento del contenido del polímero entérico (Eudragit L) en el recubrimiento de TPR, incrementa la velocidad de liberación de la nifedipina. La Figura 8 muestra el efecto de la carga de nifedipina sobre la liberación de la nifedipina a partir de las esferas de TPR del Ejemplo 3. El incremento de la carga de nifedipina desde 5% hasta 10% disminuye la velocidad de liberación de la nifedipina. La Figura 9 muestra el efecto del tamaño de partícula sobre la liberación del fármaco a partir de esferas de TPR del Ejemplo 3B y 4D (malla 25-30 ó 600-700 µp? y malla 60-80 ó 170-250 µ??, respectivamente) al mismo peso de la composición de recubrimiento de TPR y el recubrimiento. Las esferas más pequeñas del ejemplo 4D muestran liberación más rápida de la nifedipina . Ejemplo 5 5? - Esferas de IR del fármaco modelo (carga de fármaco: 10%) Povidona (PVP 29/32, 128.2 g) fue lentamente agregada a etanol/acetona/agua 72.5/22.5/5 95% al 6% sólidos, con agitación vigorosa hasta que se disolvió, luego se agregó lentamente un análogo de lamotrigina débilmente básico (128.2 g) hasta que se disolvió. Un Glatt GPCG 3 equipado con un inserto Wurster de rocío inferior de 15.2 cm (6 pulgadas) /altura de columna 20.5 cm (8 pulgadas) espacio entre divisiones 20 mm, placa de distribución de aire (tamices de malla 200) con puerta de boquilla de 1.0 mm, presión de aire de atomización de 1.0 baria, y tubería de cabeza simple de 14 mm se cargó con 1000 g de esferas de azúcar de malla 25-30 (Chris Hansen) . Las esferas de azúcar fueron recubiertas con una solución del fármaco a una velocidad de aspersión de 8 mi/minuto, una solapa de salida de 28-30% (velocidad de aire: 3.6-4.2 m/segundo/presión: 10.5-8 Pa) , mientras que se mantenía la temperatura del producto a aproximadamente a 32.5-33.5sC. Las esferas con capa de fármaco fueron luego recubiertas con un recubrimiento de selladura protector de Pharmacoat 603 a un peso de recubrimiento de 2%, y secados en la unidad Glatt por aproximadamente 10 minutos para eliminar el solvente/humedad residual. Las esferas recubiertas fueron luego tamizadas a través de mallas de tamiz 20-30. 5B - Esferas de TPR de fármaco modelo (recubrimiento de TPR: 50/35/15 EC-10/HP-55/TEC) Las esferas de IR (1000 g) , preparadas como se describe anteriormente en 4?, fueron recubiertas mediante aspersión de una solución de EC-10/HP-55/TEC 50/35/15, disuelta en acetona/agua 90/10 (7400/822.2; 7.5% de sólidos) a un peso de recubrimiento de hasta 40% en peso (las muestras fueron extraídas a niveles de recubrimiento de aproximadamente 20%, 25%, 30% y 35%) . EC-10 (etilcelulosa, Ethocel Premium 10 cps de Dow Chemicals, , 333.3 g) fue lentamente agregado a la acetona/agua 90/10 con agitación continua por no menos de 30 minutes, hasta que se disolvió. Luego se agregaron HP-55 (hidroxipropilmetilcelulosa de Shin Etsu, 233.3 g) y TEC (100 g) a la solución de EC-10 hasta que se disolvió. La solución de recubrimiento de TPR fue aplicada con un Glatt GPCG 3 equipado con un inserto Wurster de rocío inferior de 15.2 cm (6 pulgadas) /altura de columna de 20.3 cm (8 pulgadas), espacio de distribución de 20 mm, placa D de distribución de aire (tamiz de malla 200) , compuerta de boquilla de 0.8 mm, presión de atomización de 1.0 barias, y tubería de cabeza simple de 14 mm, bolsa de filtro dedicada de 3% de PB. La solución de recubrimiento de TPR fue rociada sobre las esferas de IR a una velocidad de aspersión de 10-15 mi /minutos, solapa de salida de aproximadamente 28% (velocidad de aire: 3.4-3.8 m/s/presión: 7-7.5 Pa) , mientras que se mantenía la temperatura del producto a aproximadamente 32-342C, y se secó en el Glatt a la misma temperatura por 10 minutos para eliminar el solvente residual en exceso. Las esferas secas fueron tamizadas para desechar cualesquiera dobles si se formaban. 5C - Esferas de TPR de fármaco modelo (recubrimiento: EC-10/HP-55/TEC 35/50/15) Las esferas de IR (1000 g) , preparadas como se describe anteriormente en 5A, fueron recubiertas con la solución de recubrimiento de TPR EC-10/HP-55/TEC 35/50/15 a un peso de recubrimiento de 20%, 25%, 30%, 35%, y 40%, siguiendo los procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente . 5D - Esferas de TPR de fármaco modelo (recubrimiento: EC-10/HP-55/TEC 60/25/15) Las esferas de IR (1000 g) , preparadas como se describe anteriormente en 4A, fueron recubiertas con la solución de recubrimiento de TPR EC-10/HP-55/TEC 60/25/15 a un peso de recubrimiento de 5%, 10%, 15%, 20%, siguiendo los procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. La Figura 10 muestra el efecto de la composición de recubrimiento y/o el nivel de recubrimiento sobre la liberación del fármaco a partir de esferas de TPR a la misma carga del fármaco del Ejemplo 5. El incremento del contenido del polímero entérico en el recubrimiento de TPR desde 25% en peso hasta 50% en peso, da como resultado un incremento significativo en la velocidad de liberación de fármaco a partir de las esferas de TPR. Ejemplo 6 6A - Esferas de IR de nifedipina (nifedipina/VA 64/ácido fumárico) Esferas de IR de nifedipina fueron preparadas mediante la colocación en capas de una solución 1/2/1 de nifedipina/VA 64/ácido fumárico disuelta en etanol/acetona/agua, sobre 25-30 esferas de azúcar de malla en un Glátt GPCG 3, y carga nominal de nifedipina de 10% en peso, utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. 6B - Esferas de IR de nifedipina (recubrimiento: Eudragit RL/L/TEC/talco) Esferas de IR (700 g) , preparadas como se describe en 6A anterior, fueron recubiertas con un recubrimiento de TPR de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco 35/50/10/5 a un peso de recubrimiento de hasta 30% (las muestras fueron extraídas a un nivel de recubrimiento de 10%, 15%, 20%, y 25%), utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. Las esferas de TPR que tienen pesos de recubrimiento de 15% y 20% fueron evaluadas para la potencia y perfil de liberación del fármaco utilizando metodología de HPLC. 6C - Esferas de TPR de nifedipina (recubrimiento dual) 700 g de esferas de IR, preparadas como se describe en 6A anterior, fueron recubiertas en un recubridor de lecho fluido, GPCG 1, con una capa de recubrimiento entérica interna que comprendía Eudragit L/TEC/talco 85/10/5 a un peso de recubrimiento de 10%. Se agregó lentamente Eudragit L100 al etanol, con agitación vigorosa, hasta que se disolvió, en aproximadamente 90 minutos. Luego, se agregó lentamente TEC (citrato de trietilo) a la solución hasta que se disolvió, seguido por la adición, con agitación constante, de talco suspendido. Estas esferas recubiertas con capa entérica fueron luego recubiertas con una capa de TPR de Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco 35/50/10/5 a un peso de recubrimiento de hasta 30% (las muestras fueron extraídas a un nivel de recubrimiento de 10%, 15%, 20%, y 25%) . Cada capa fue aplicada utilizando procedimientos y condiciones de procedimientos similares a aquellas descritas anteriormente. Las esferas de TPR que tenían pesos de recubrimiento de TPR de 15% y 20% fueron evaluadas para la potencia y el perfil de liberación del fármaco utilizando metodología de HPLC. Ejemplo 7 7A - Esferas de IR de nifedipina (nifedipina/VA 64/ácido aspártico) Esferas de IR de nifedipina fueron preparadas mediante recubrimiento de una solución a 1/2/1 de nifedipina/VA 64/ácido aspártico en etanol/acetona/agua 72.5/22.5/5 sobre esferas de azúcar de malla 25-30 en un Glatt GPCG 3, utilizando un procedimiento similar a aquellos descritos anteriormente, para proporcionar una carga nominal de nifedipina 10% en peso. Debido a que el ácido aspártico no fue soluble en la solución de recubrimiento, éste fue homogeneizado en el solvente de recubrimiento utilizando un homogeneizador Ultraturrex, antes de ser agregado a la solución de nifedipina y Kollidon VA 64, y adicionalmente homogeneizada . 7B - Esferas de TPR de nifedipina (recubrimiento RL/L-55/TEC 35/50/15) 700 g de esferas de IR de nifedipina, preparadas como se describe en 7A anterior, fueron recubiertas con Eudragit RL/Eudragit L/TEC/talco 35/50/10/5 a un peso de recubrimiento de hasta 30% (las muestras fueron extraídas a un nivel de recubrimiento de 10%, 15%, 20%, y 25%) utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. Las esferas de TPR que tienen pesos de recubrimiento de 15% y 20%, fueron evaluadas para la potencia y el perfil de liberación del fármaco mediante metodología de HPLC . Ejemplo 8 8A - Esferas de IR de clorhidrato de lercanidipina (Lercanidipina/VA 64 /ácido tartárico) 93 g de clorhidrato de lercanidipina fueron lentamente agregados a 4808 g de etanol, y se agitó hasta que se disolvió. Se agregaron luego lentamente hasta que se disolvieron el Kollidon VA 64 (186 g) , seguido por 21 g de ácido tartárico. Un Glatt GPCG 1 equipado con un inserto Wurster con rocío inferior de 15.3 cm (6 pulgadas) de altura de columna, espacio entre divisiones de 200 mm, placa C de distribución de aire (tamiz de malla 50) , compuerta de boquilla de 0.8 mm, presión de aire de atomización de 1.5 barias, se cargó con 2100 g de esferas de azúcar de malla 30-35 (2322 g) . Las esferas de azúcar fueron recubiertas con la solución de recubrimiento de lercanidipina/VA 64/ácido tartárico mediante aspersión a una velocidad de aspersión de 11 g/minuto, solapa de salida de 45-50%) (flujo de aire: 90-105 m3/h) , mientras que se mantenía la temperatura del producto a aproximadamente a 32-342C. Las esferas en capas de lercanidipina fueron recubiertas con un recubrimiento de sello protector de Opadry Clear a un peso de recubrimiento de 2%, y se secaron en una unidad Glatt por aproximadamente 15 minutos a 45aC para eliminar el solvente/humedad residuales, luego se tamizaron a través de tamices de malla 25. 8B - Esferas de TPR de lercanidipina (recubrimiento: EC-10/HP-55/DEP a 1:4:1) 930 g de esferas de IR de clorhidrato de lercanidipina, preparadas como se- describe en 8A anterior, fueron recubiertas mediante aspersión de las esferas de IR en un granulador fluido Glatt con una solución 1/4/1 de EC- /HP-55/DEP en acetona/agua 98/2, a un peso de recubrimiento de 27%, utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. La composición del recubrimiento de TPR resultante fue 16.4% EC-10, 65.6% HP-55, 18% DEP (ftalato de dietilo) . 8C - Esferas de TPR de lercanidipina (recubrimiento de capa doble) El Eudragit L100 fue lentamente agregado al etanol con agitación vigorosa hasta que se disolvió, en aproximadamente 90 minutos. Luego, se agregó lentamente TEC (citrato de trietilo) a la solución hasta que se disolvió, seguido por la adición, con agitación constante, de talco suspendido. Un recubrimiento entérico inerte de Eudragit LlOO/TEC/talco 74.1/7.4/18.5, preparado como se describe anteriormente, se aplicó sobre las esferas de IR preparadas como se describe en 8? anterior, a un peso de recubrimiento de 20%. Las esferas de IR resultantes recubiertas con capa entérica fueron luego recubiertas con una solución de recubrimiento de TPR EC-10/HP-55/DEP 16.4/65.6/18 a un peso de recubrimiento de 10% utilizando procedimientos similares a aquellos descritos en 8B anterior. 8D - Esferas de TPR de lercanidipina (recubrimiento de capa triple) Un recubrimiento entérico interno de HP-55/DEP 80/20 se aplicó a un peso de recubrimiento de 20% sobre esferas de IR preparadas como se describe en 8A anterior, utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. Las esferas recubiertas con capa entérica fueron luego recubiertas con una solución de recubrimiento de TPR EC-10/HP-55/DEP 16.4/65.6/18 a un peso de recubrimiento de 25%, siguiendo los procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. Estas esferas son luego adicionalmente recubiertas con una capa de recubrimiento entérica externa de Eudragit S100/TEC/talco a una proporción de 74.1/7.4/18.5 a un peso de recubrimiento de 10%, utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. La capa de recubrimiento entérica externa fue preparada al agregar lentamente el Eudragit S100 al etanol con agitación vigorosa, hasta que se disolvió en aproximadamente 90 minutos. Luego, se agregó lentamente TEC (citrato de trietilo) al Eudragit S100 hasta que se disolvió, seguido por la adición, con agitación constante, del talco suspendido. Los perfiles de liberación del fármaco para las esferas del TPR de los Ejemplos 8B, 8C, y 8D fueron probadas para la disolución utilizando una metodología de 2 etapas (por ejemplo, primeras 2 horas en HC1 0.1 N y Tween 80 al 0.3%, y subsecuentemente a pH 6.8'). Los resultados de la prueba de disolución son mostrados en la Figura 11. Ejemplo 9 9A - Esferas de IR de nifedipina (nifedipina/VA 64/ácido tartárico) Las Esferas de IR de nifedipina fueron preparadas mediante la colocación en capas de una solución 1/2/1 de nifedipina/VA 64/ácido fumárico disuelto en etanol/acetona/agua sobre esferas de azúcar de malla 25-30 en un Glatt GPCG 3, a una carga nominal nifedipina de 10% en peso . 9B - Esferas de TRP de nifedipina (recubrimiento RL/L-55/TEC 35/50/15) Las Esferas de IR de nifedipina (1000 g) , preparadas como se describe en 9A anterior, fueron recubiertas mediante aspersión de una solución de Ethocel Premium 10 cps (EC-10) , ftalato de hipromelosa (HP-55) y ftalato de dietilo (DEP) , disuelto en acetona/agua, a pesos de recubrimiento de hasta 30% (las muestras fueron extraídas a un nivel de recubrimiento de 10%, 15%, 20%, y 25%) en un granulador fluido Glatt, utilizando procedimiento similares a aquellos descritos anteriormente. La solución de rocío o aspersión tuvo la siguiente composición: 1.23% de EC-10, 4.92% de HP-55, 1.35% de DEP; solvente: 90.65% de acetona y 1.85% de agua. Ejemplo 10 10A - Esferas de IR (carga del fármaco: 16.67%) Povidona (PVP K29/32, 666.7 g) fue lentamente agregada a etanol/acetona 16.6/83.4 con agitación vigorosa hasta que se disolvió. Se agregó lentamente 333.3 g de iloperidona, hasta que se disolvió. Se recubrieron luego 1000 g de esferas de azúcar de malla 25-30 con la solución del fármaco (8.17% de sólidos) en un Glatt GPCG 3, utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente. Las esferas recubiertas con el fármaco fueron recubiertas con una capa selladora protectora de Pharmacoat 603 a un peso de recubrimiento de 2%. Las esferas de IR fueron secadas en la unidad por aproximadamente 10 minutos para eliminar el solvente/humedad residual y se tamizaron para desechar los dobles, si se formaban. 10B - Esferas de TPR (recubrimiento doble: EC-10/HP-55/TEC 45/40/15 sobre HP-55/TEC) 1800 g de esferas de IR, preparadas como se describe en 10A anterior, fueron recubiertas mediante aspersión de una solución de recubrimiento entérico 80/20 de la solución de HP-55/TEC en acetona/agua 95/5 a un peso de recubrimiento de 8%. 850 g de las esferas recubiertas con capa entérica fueron luego recubiertas con la solución de recubrimiento de TPR EC-10/HP-55/TEC 45/40/15 en una mezcla acetona/agua 90/10 (7.5% de sólidos) a un peso de recubrimiento de hasta 50% (las muestras fueron extraídas a un nivel de recubrimiento de 20%, 30%, y 40%) en un Glatt GPCG 3, utilizando procedimientos similares a aquellos descritos anteriormente, y se secaron en el Glatt a aproximadamente 50 aC por 10 minutos para eliminar el solvente residual en exceso y se tamizaron para desechar cualesquiera dobles, si se formaban. 10C - Esferas de TPR (recubrimiento dual: EC-10/HP-55/TEC 30/55/15 sobre HP-55/TEC) 530 g de las esferas recubiertas entéricas, preparadas como se describe en 10B anterior, fueron recubiertas mediante aspersión con la solución de recubrimiento de TPR EC-10/HP-55/TEC 30/55/15 en acetona/agua 90/10 (7.5% de sólidos) a un peso de recubrimiento de hasta 50% (las muestras fueron extraídas a un nivel de recubrimiento de 20%, 30%, y 40%) en un Glatt GPCG 3, utilizando el procedimiento similar a aquellos descritos anteriormente. Los perfiles de liberación del fármaco representativos a partir de las esferas de TPR recubiertas a dos diferentes composiciones /niveles de TPR, se muestran en la Figura 12. Se hace constar que con relación a esta fecha el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Una composición farmacéutica que comprende esferas de liberación pulsátil sincronizada (TPR) , caracterizada porque las esferas de TPR comprenden: una dispersión sólida de al menos un ingrediente farmacéutico activo en al menos un polímero aumentador de la solubilidad; y un recubrimiento de TPR que comprende un polímero insoluble en agua y un polímero entérico; en donde el ingrediente farmacéutico activo comprende un ingrediente farmacéutico activo débilmente básico que tiene solubilidad no mayor de 100 µg/ml a pH 6.8.
2. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque proporciona una concentración plasmática terapéuticamente efectiva del ingrediente farmacéutico activo en un periodo de al menos aproximadamente 18 horas.
3. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la proporción del polímero insoluble en agua al polímero entérico en el recubrimiento de TPR está en el intervalo de aproximadamente 9:1 a aproximadamente 1:9.
4. La forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porgue el recubrimiento de TPR comprende además aproximadamente 3% hasta aproximadamente 30% en peso de un plastificante (en comparación al peso total del recubrimiento de TPR) .
5. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la dispersión sólida del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad es depositado sobre un núcleo inerte.
6. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero aumentador de la solubilidad se selecciona del grupo que consiste de polivinilpirrolidona, copolímeros de acetato de vinilo/vinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, óxido de polietileno, polietilenglicol y ciclodextrinas .
7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque la dispersión sólida comprende además un ácido orgánico farmacéuticamente aceptable .
8. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada porque la proporción del ácido orgánico al ingrediente farmacéutico activo está en el intervalo de aproximadamente 4/1 a aproximadamente 1/9 en peso.
9. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque el polímero insoluble en agua se selecciona del grupo que consiste de polímeros o copolímeros de ásteres de ácido metacrílico que tienen grupos amonio cuaternario, polímeros o copolímeros de acetato de polivinilo, acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, etilcelulosa y mezclas de los mismos.
10. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada porque las esferas de TPR comprenden esferas de IR recubiertas con el recubrimiento de TPR; y las esferas de IR comprenden núcleos inertes recubiertos con la dispersión sólida.
11. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la proporción del ingrediente farmacéutico activo al polímero aumentador de la solubilidad está en el intervalo de aproximadamente 6:1 a aproximadamente 1:9.
12. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porgue las esferas de TPR comprenden además un recubrimiento entérico aplicado sobre la dispersión sólida; el recubrimiento entérico es hasta de aproximadamente 40% del peso total de las esferas de TPR; y las esferas de TPR proporcionan un tiempo de retraso de aproximadamente 1 a 4 horas .
13. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque las esferas de TPR comprenden además un recubrimiento entérico aplicado sobre el recubrimiento de TPR; el recubrimiento entérico es hasta de aproximadamente 40% del peso total de las esferas de TPR; y las esferas de TPR proporcionan un tiempo de retraso de hasta aproximadamente 4 horas.
14. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque las esferas de TPR comprenden además un primer recubrimiento entérico aplicado sobre la dispersión sólida; un segundo recubrimiento entérico aplicado sobre el recubrimiento de TPR; el primero y el segundo recubrimientos entéricos son cada uno hasta de aproximadamente 40% del peso total de las esferas de TPR; y las esferas de TPR proporcionan un tiempo de retraso de hasta aproximadamente 4 horas .
15. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11, caracterizada porque comprende una combinación de esferas de liberación inmediata (IR) y de liberación pulsátil sincronizada (TPR) , en donde la proporción de las esferas IR a TPR es de 1:9 a 5:5.
16. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque es una tableta de desintegración oral que comprende esferas de TPR y microgránulos que se disuelven rápidamente; en donde el tamaño de partícula promedio de las esferas de TPR y los microgránulos que se disuelven rápidamente, es no mayor de 400 um; los microgránulos que se disuelven rápidamente comprenden partículas de al menos un desintegrador, y un alcohol de azúcar y/o sacárido, teniendo las partículas un tamaño de partícula promedio no mayor de 30 um.
17. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque comprende las esferas de TPR, microgránulos que se disuelven rápidamente, y esferas de IR, en donde la proporción de las esferas de IR a las esferas de TPR está en el intervalo de aproximadamente 10:90 a aproximadamente 50:50.
18. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque las esferas de IR comprenden además una capa de enmascaramiento del sabor recubiertas sobre la dispersión sólida; y en donde la capa de enmascaramiento del sabor comprende un polímero insoluble en agua o un polímero insoluble en agua en combinación con un formador de poros soluble en agua o gastrosoluble .
19. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos se seleccionan del grupo que consiste de analgésicos, anti-convulsivantes, agentes anti-diabéticos , agentes anti-infecciosos , agentes anti-neoplásicos, agentes anti-Parkinsonianos , agentes antireumáticos, agentes cardiovasculares, estimuladores del sistema nervioso central (SNC) , agonistas del receptor de dopamina, anti-eméticos, agentes gastrointestinales, agentes psicoterapéuticos, agonistas opioides, antagonistas opioides, fármacos anti-epilépticos , antagonistas de histamina ¾, antagonistas, agentes anti-asmáticos , y relajantes del músculo esquelético.
20. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 19, caracterizada porque el ingrediente farmacéutico activo es lercanidipina o las sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables del mismo.
21. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada porque: las esferas de IR comprenden además un recubrimiento de selladura que comprende hipromelosa aplicada sobre la dispersión sólida; el polímero aumentador de la solubilidad comprende un copolímero de vinilpirrolidona-acetato de vinilo o polivinilpirrolidona; el recubrimiento de TPR comprende un copolímero de éster de metacrilato/éster de metacrilato de metilo farmacéuticamente aceptable y un copolímero de ácido metacrílico-metacrilato de metilo sensible al pH, a una proporción de 9:1 a 1:9; el peso del recubrimiento de TPR es hasta de aproximadamente 50% del peso de las esferas de TPR; y el ingrediente farmacéutico activo se selecciona del grupo que consiste de nifedipina, nicorandil, lercanidipina, iloperidona, clonazepam, y sales, solvatos y/o ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos .
22. Un método para preparar la composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende: la disolución del ingrediente farmacéutico activo y suficiente polímero aumentador de la solubilidad en un solvente farmacéuticamente aceptable; la eliminación del solvente farmacéuticamente aceptable de la solución del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad, con lo cual se forman partículas de una dispersión sólida que comprende el ingrediente farmacéutico activo moleculármente disperso y el polímero aumentador de la solubilidad; la disolución de un polímero insoluble en agua y un polímero entérico en un solvente de recubrimiento farmacéuticamente aceptable, con lo cual se forma una solución de recubrimiento de TPR; el recubrimiento de las partículas de la dispersión sólida con la solución de recubrimiento de TPR; la eliminación del solvente de recubrimiento, con lo cual se forman esferas de TPR que comprenden un recubrimiento de TPR formado sobre las partículas de la dispersión sólida.
23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la solución del ingrediente farmacéutico activo y el polímero aumentador de la solubilidad es recubierto sobre núcleos inertes antes de la formación de las partículas en dispersión sólida, mediante la eliminación del solvente farmacéuticamente aceptable, con lo cual se forman esferas de IR; el recubrimiento de las esferas de IR con la solución de recubrimiento de TPR, con lo cual se forman esferas de TPR.
24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende además: la granulación de al menos un desintegrador con al menos un alcohol de azúcar y/o al menos un sacárido, con lo cual se forman microgránulos que se disuelven rápidamente; el mezclado de las esferas de TPR con los microgránulos que se disuelven rápidamente; la compresión de la mezcla, con lo cual se forma una tableta de desintegración oral .
25. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque comprende además: la granulación de al menos un desintegrador con al menos un alcohol de azúcar y/o al menos un sacárido, con lo cual se forman microgránulos que se disuelven rápidamente; el mezclado de las esferas de TPR con los microgránulos que se disuelven rápidamente; la compresión de la mezcla, con lo cual se forma una tableta de desintegración oral.