HU227927B1 - Helyettesített 6-(dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán-vegyületek felhasználása vizelet-inkontinencia kezelésére - Google Patents
Helyettesített 6-(dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán-vegyületek felhasználása vizelet-inkontinencia kezelésére Download PDFInfo
- Publication number
- HU227927B1 HU227927B1 HU0303268A HUP0303268A HU227927B1 HU 227927 B1 HU227927 B1 HU 227927B1 HU 0303268 A HU0303268 A HU 0303268A HU P0303268 A HUP0303268 A HU P0303268A HU 227927 B1 HU227927 B1 HU 227927B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- alkyl
- hydroxy
- chlorine
- substituted
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 title claims description 22
- BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethyl-1-(2-phenylcyclohexyl)methanamine Chemical class CN(C)CC1CCCCC1C1=CC=CC=C1 BDPAJJIAIBKWER-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- -1 benzh Chemical group 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 29
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 23
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 19
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 18
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 16
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 4
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N COClO Chemical compound COClO JVYMKTAPCLSXLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 claims description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 claims 2
- 125000006274 (C1-C3)alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylphenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1C1CCCCC1 MVRPPTGLVPEMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004208 3-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims 1
- 241001385733 Aesculus indica Species 0.000 claims 1
- ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N Betahistine mesilate Chemical group CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O.CNCCC1=CC=CC=N1 ZBJJDYGJCNTNTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 240000003291 Armoracia rusticana Species 0.000 description 2
- 235000011330 Armoracia rusticana Nutrition 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N Levallorphan Chemical compound C([C@H]12)CCC[C@@]11CCN(CC=C)[C@@H]2CC2=CC=C(O)C=C21 OZYUPQUCAUTOBP-QXAKKESOSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 206010027566 Micturition urgency Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 2
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 229960000263 levallorphan Drugs 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 2
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 2
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 2
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 2
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 2
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000021092 sugar substitutes Nutrition 0.000 description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XAQNGTHUSA-N (2S,3S,4R,5S,6R)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2S,3R,4S,5S)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](CO)OC(O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XAQNGTHUSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063057 Cystitis noninfective Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 206010018498 Goitre Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004368 Modified starch Substances 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- 208000000693 Neurogenic Urinary Bladder Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N Propiverine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(OCCC)C(=O)OC1CCN(C)CC1 QPCVHQBVMYCJOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010066218 Stress Urinary Incontinence Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WKNIDMJWLWUOMZ-UHFFFAOYSA-N [K].[Cr] Chemical compound [K].[Cr] WKNIDMJWLWUOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N acesulfame Chemical compound CC1=CC(=O)NS(=O)(=O)O1 YGCFIWIQZPHFLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005164 acesulfame Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001175 calcium sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000007705 chemical test Methods 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-diol Chemical compound OC1CCCC(O)C1 RLMGYIOTPQVQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000223 dermal penetration Toxicity 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 201000003872 goiter Diseases 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical class 0.000 description 1
- ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N hydron;phenol;chloride Chemical compound Cl.OC1=CC=CC=C1 ZXRCAYWYTOIRQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000869 magnesium oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940074355 nitric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000024449 overflow incontinence Diseases 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N potassium;hydroiodide Chemical compound [K].I FJWLWIRHZOHPIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 229960003510 propiverine Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 208000022170 stress incontinence Diseases 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000542 thalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000010215 titanium dioxide Nutrition 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 229960001296 zinc oxide Drugs 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000011686 zinc sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000009529 zinc sulphate Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/06—Anti-spasmodics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Találmányunk tárgya helyettesített 6-(dlmetÍlamino~metii)-l~fenii~cíklohexán-számiazé~ kök szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas só tormáinak felhasználása fokozott vizelési inger, illetve vizelet-inkominencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására, továbbá a megfelelő gyógyszerek és eljárás fokozott vizelési inger, Illetve vizelet-Inkontmeneta. kezelésére.
A vízelet-inkoniinencía önkéntelen vizeletürítés. A vizelet-inkontínencla.szabályozatlanul akkor lép tel, ha a húgyhólyagban levő nyomás a húgyvezeték zárásához szükséges nyomást meghaladja. Ennek oka többek között a megnövekedett belső hólyagnyomás (pl. áetruzor-instabílítás által) lehet, amelynek következménye a vizelet-inkontmenda. .Másik ok a csökkent szfinkter-nyomás (pl születés vagy sebészeti beavatkozás után), amelynek a következménye a stressz-tnkontlnencia. A detruzor többrétegű durva hőiyagíallzomzatnyaláb, amelynek összehúzódása vizeletürítéshez vezet; a szfmkter a húgycső záróizma, Áz inkontinenciának keverék formái lépnek fel, valamint az ú.n. túlfolyási-inkontmencia (pl. jóindulatú prosztatahiperplázia esetén) vagy a refiex-mkontineneia (pk gerincvelokárosodások esetén). Fentiekről részletesebben az alábbi irodalmi hely számol be; Cfautka D.S. és Takahashi P.Y.; Dmgs, 560, 587-595 (1993).
A vizelési inger a hólyagkapaeitás megközelítésekor fellépő megnövekedett hólyagizomfeszités eredményeként vizeletürítésre (míkció} irányuló állapot. Ez a feszítés vizelési ingerként jelentkezik. A megnövekedett vizelési ingeren különösen az idő előtt vagy gyakran, sőt esetenként akár fájdalmasan is fellepő vizelési inger értendő, amely egészen a vízeléskényszerlg terjedhet Ennek következőiében lényegesen gyakoribb vizelési inger alakul ki, Az okok közé tartoznak többek között a húgyhólyag gyulladások és neurogén hólyagzavarok, valamint a hólyagtofeerkoiőzis. Valamennyi okot még nem tárták fel
A fokozott vizelési Inger és a vizelet-inkontlnencla rendkívül kellemetlen és ezért a fenti Indikációk által érintett személyek részéről jelentős igény mutatkozik lehetőség szerint hosszú időn át tartó állapot-javítás iránt.
A megnövekedett vizelési ingert, és különösen a vizelet-inkontinenciat az alsó hágyutak reflexeiben részt vevő gyógyszerekkel kezelik (Web AJ.·: íw/ogg 51, (Suppl. 21), 43-47, (1998)). Ezek a gyógyszerek a belső hőiyagnyomásért felelős detrazor-izomra gátló hatást fejtenek tó, A fenti gyógyszerek pl, a paraszimpatolitikumok (pl, oxybntynin, propiverin vagy tolterodm), tríciklikus anddepresszánsok (pl. Imipramin) vagy izomtelaxánsok (pl. flavoxat) lehetnek. Mis gyógyszerek, különösen a húgyvezeték vagy hólyagnyak ellenállását növelő gyógyászati hatóanyagok - az. α-adrenoreceptorokhoz (pl. ephedrin), a S-adrenoreceptorokhoz (pl. cienbutarol) mutatnak affinitást, vagy hormonok (pl. osztradiol). Ebben az indikációban a WO 93/15062 sz. nemzetközi közrehoesátási iratban továbbá bizonyos oploídokat, diaríl-metll-piperazinokat és -piperkiinekeí Is leírtak.
A szóbanforgó indikációknál ügyelni keli arra, hogy általában nagyon hosszá időn át tartó gyógyászati alkalmazásokkal ál lünk szemben és a fenti indikációkban szenvedő személyek - az analgetikuniok felhasználásakor jelentkező sok helyzettel ellentétben - nagyon kellemetlen, azonban nem elviselhetetlen állapotban vannak. Ezért a mellékhatások elkerülésére még az analgedkumoknál is jobban kell ügyelni, nehogy a kezelt személy még kellemetlenebb helyzetbe kerüljön. Hosszabb időn át történő vizelet-ínkontinencia kezelésnél az analgedkns hatások messzemenően nemkívánatosak.
Találmányunk célkitűzése olyan vegyöletek kifejlesztése, amelyek megnövekedőd vizelési inger, illetve vlzelet-inkontinencia kezelésére alkalmazhatok és a hatékony dózisokban előnyösen csekélyebb mellékhatásokat és/vagv analgetikus hatásokat mutatnak, mint a technika állásából ismert vegyöletek,
A fenti célkitűzést a jelen találmány segítségével oldjuk meg.
Meglepő módon azt találtuk, hogy az (1) általános képletű vegyöletek a hólyagmükodésre kiváló hatást fejtenek ki és ezért a megfelelő betegségek kezelésére alkalmazhatók.
Találmányunk tárgya (1) általános képiéin helyettesített ő-(dimetilamino-metll)- l-fertii-cíklohexán-származékok * 0 [mely képletben
X jelentése hidroxil-esoport, fluor-, klór-, hidrogénatom vagy 0C(öjR' csoport; ahol 7
R. jelentése egyenes- vagy elágazőláneú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített. 1-3 szénatomos alkil~CSÖ:p0tTJ
R jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzil-, ttífiuor-metfl-, hidroxil-, benzdoxb, 1-4 szénatomos alkoxl-csoport, klőratom vagy flueratom; és 9 13
R -R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróra-, jódatom, fluor?4
-metii-, dlfbor-meíik tnöuor-metil-, hldroxll-, merkapto-·, OR*trífluor-metoxí-, SR ’, NR 'R“, metílszuiflnil-, tnfluor-metilszulfínik metilszulfonil-, trifluor-mefllszulföníl-, ciano-, C00R* -,nitro-,.C0NR 'R‘ -csoport; egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos álhit-csoport, vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-csoport;
R. ' jelentése 1-6 szénatomos alkíl-csoport; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített piridil-, tienil-, tiazolll-, fenil-, benzilvagy fenetli-csoport; PÖ(0-C^-alkll)2-, €0(0 Cj..5~alkil)-, C0NH-CgH4-(Chraiktl>, CO(Ci.5-alkil)-, CO-CHR1 Z~NHR18, €0-CáH4-Rb-csoporí; R1' jelentése orto-ÖOÖCiM-alkil- vagy méta- vagy para-CH^NCR^b-csoport;
Riö jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-morfolino-c.soport; mimellett az R14, R1' és Riő sznbsztituenssel kapcsolatban szereplő alkíl-csoportok egyenes- vagy elágazóláncúak, telítettek vagy telítetlenek, helyettesítettenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;
R. ' és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy elágazóláncű, telített vagy telítetlen, helyettesítette!! vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport; vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenil-, benzil- vagy fenetii-csoport; vagy
R* és R*8 vagy RÍÖ és R*1 együtt OCH?O-, OÖ^CbbO-, OCH--CH-, CH™CH0~, €H==€{CH3)0~, 0C(CHj>CH-, (€H2)4~ vagy O€.H=€H0-gyüröt képez] felhasználása a raeetnáfok; enanttotnerek, dissztereomerek, különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékei vagy a különálló enantiomerek vagy diasztereomerek tormájában; a bázisok és/vagy gyógyászatilag alkalmas sóik alakjában megnövekedett vizelési inger és vizelet-inkothinencia kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására. .
Meglepő módon azt találtuk, hogy a fenti vegyületek a megnövekedett vizelési ingeméi*, illetve a vízelet-ínkoníínenciánál szerepet játszó és fontos bizonyos fiziológiai paramétereket nagyon kedvezően befolyásolják, Így a köszübnyomásra, az Összehúzódások között eltelt időtartamra, illetve a ritmikus hólyagösszehúzódások csökkentésére és/vagy a hólyag kapacitására kedvező hatást fejtenek ki. A fenti változások bármelyike a betegek töneíképében jelentős enyhülést idézhet elő, A megfelelő vegyületek és előállításuk a DE 195 25 137 A1 sz, német: közrebocsátást Iratból ismert.
A jelen szabadalmi leírásban használat kifejezések értelmezése a következő.
Az ^alkil-csoport” kifejezésen telített vagy telítetlen, egyenes- vagy-elágazó láncú, helyettesitetlen vagy legalább egyszer helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők. Az alkil-esoportok közül előnyös a metil-, etil-, vinil- (etenll), propll-, allíl (2-propenil), 1-propíníl-, metil-efik n-butík szekunder-butik tercier-butik 1-metil-propik 2-metil-propik 1,1-dímetil-stik pentil-, 1,1-dÍmetil-propÍl-, 1,2-dimetil-propii-, 2,2-dimetil· -propll-, hexik l-metil-pemik dífinor-metii-, trifluor-metil- és a hídroxi-metil-csoport
A ”cikioalkií~esoport!i kifejezésen telített, gyűrűs, helyettesítetlen vagy legalább egyszeresen helyettesített szénhidrogén-csoportok értendők. A eíkloalkíl-csoport előnyösen ciklopropil, ciklobutil-* ciklopentil-, ciklohexil- vagy cikioheptil-csoport lehet,
Az alkil- és cikloalkil-csoportokban egy vagy több hidrogénatom fluor-, klór-, bróm-, jóáaíornmal, amino-, merkapto- vagy hidroxii-csoportía! helyettesítve lehet. A 'többszörösen helyettesített csoportok azonos vagy különböző helyettesítőket hordozhatnak és a * X szuhsztítuensék azonos szénatomhoz (pl. a trifíuor-meöl-csoport) vagy különböző szénatomokhoz (pl. -CH(OH)-CH-CH-CHCI2) kapcsolódhatnak.
A térni-, benzil- vagy fenetü-csoport helyettesítetíen vagy valamely alábbi szubsztímensseí helyettesítve lehet:: hidrogén-, fluor-, klór-, hróm-, jódatom, ftuor-metíl·, difluor-me19 E* hl-, tnfiuor-metíl·, hidroxi-, merkapto-, GR , ttifiuor-metoxí-, SR amino-, karbamoil·, meiil szulfinil·, ttifiuor-metílszulfinil-, metilszuifoail-, trifluor-metilszulfoml-, ciano-,
COOR , mtro-csopori; egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkü-esoport; vagy helyettesítetíen fenll-csoport; mimehett R jelentése egyenes- vagy eiágazóiáncú, telített vagy telítetlen, helyeiteslteilen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénaiomos alkil-osoport; vagy 3-7 szénaiomos cikloaltóRcsoporf.
Az (I) általános képletű vegyüietek sói szervetlen vagy szerves savakkal vagy cukor-pótanyagokkal (pl. szacharin, cíklamát vagy aceszuham) képezett sók lehetnek. Különösen előnyösek a hídrokloridok.
Előnyösen alkalmazhatunk olyan (1) általános képletű vegyületeket, amelyekben X jelentése hidroxil-csöpott, fluoratom, klóratom, aceioxí-csoport vagy hidrogénatom, előnyösen hidroxil-esoport, fluoratom vagy hidrogénatom, különösen előnyösen hídroxíí-csoport.
Előnyösen alkalmazhatunk továbbá olyan (I) általános képiéin vegyületeket amelyekben R1 jelentése 1-4 szénaiomos alkii-, tóíluor-metíl-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxlcsoport, klóratom vagy fluoratom, előnyösen hídroxil·, irlfmor-meiíl- vagy meiil-esoport.
Előnyösen alkalmazhatunk továbbá olyan (I) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R' -R4 szubsztituensek közül három vagy négy hidrogénatomot képvisel és a többi jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxi-, difluor-metn-, tríftaor-metil- vagy telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkii-csoport; GR34 vagy SR'E ahol RU jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláneú 1-3 szénaiomos alkii-csoport;
előnyösen hidrogénatom, klóraíonn flnoratom, hldroxi-, difluor-metH-, trifiuor-metxl-, nietoxl- vagy metO-merkapto-esoport; vagy R? és R1 λ együtt 3,4~OCH-CH-győrut képez; különösen amelyekben,
mot képvisel és a másikjelentése - klóratom, Önuralom, hidroxí·-, difluor-metib, irifluor-
atomot és a másik hidroxil-, metoxi-csoportot, bóratomot vagy íTuoraiomot, előnyösen klőratomof képvisel; vagy
és a másik hidroxil-, etoxi- vagy propoxi-csoportot képvisel.
Előnyösen alkalmazhatunk továbbá olyan (1) általános képletű vegyűíeteket, amelyekben
nyösen hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-esoporiot, előnyösen hidroxil- vagy metoxi-esoportot képvisel.
Találmányunk, előnyös kiviteli alakja szerint olyan (I) általános képletű vegyűíeteket alkalmazhatunk, amelyek az (la) általános képletnek megfelelő relatív konfiguráció formájában vannak jelen, különösen ezí a díasztereomert a másik diasztereomerhez viszonyítva nagyobb arányban tartalmazó- keverék, vagy a tiszta diasztereomer formájában.
A találmány további további előnyős kivitek alakja szerint az (I) általános képletű vegyitleteket az (-t-)-enantiomer, különösen a {+)~enantíomert a (-)-enantiomerhez viszonyítva nagyobb részarányban tartalmazó keverek,, vagy a tiszta (*)~enantiomer formájában alkalA találmány szerinti felhasználás szempontjából előnyős (*)-enaníiomer a (+)-enan.tio~ merhez viszonyítva kisebb részarányban (-)-enantiotnert tartalmazhat, ennek a jelenléte elfogadható, azonban nem szükségszerű.
Találmányunk szerint különösen előnyösen valamely alábbi vegyületet alkalmazhatunk, előnyösen hidrokloríd formájában:
{ÍF5,3'RS>6RS)~ő~(ditnedIamíno-metíi>l”{3”metoxi~fenil>ciklohexán- 1,3-díol;
{·*)-( I R,3R,6R)-d-{dímetdamino-metll)-1 ”(3-metoxí-íénil)-eik.lohexán-1,3~dl ol;
.(lRS.3RS,6R.S}-6-(dimefilamino-nietÍÍ)-1 *(34iickoxi~fenii)-dklohexáti-l ,3-diok (lRS,3SR,6RS}-é-(dimetílamino-metil)-l-(3-metoxi-fenÍÍ)-cÍklohexán~i,3-dioh (•tj-(iRs2R,5S}-3-[2~(dimetilammo-medl)~I-htdroxi-5-metii-eikiohexil]-fenoi; vagy (lSS,2RS,5RS)-3-|2~(dimedÍambo-me.fil)-l -hidroxi~5-ítrifí«or-metil)-eiklohex.il-fenol.
Ha a találmány szerinti vegyületek kismértékben mellékhatásokat mutatnak, úgy a függőség bizonyos formálnak elkerülése eéljáből az (í) általános képletü vegyűlet mellett előnyös lehet morfin-ahfagomsták, különösen naloxon, naltrexon és/vagy levallorphan alkalmazása.
Találmányunk tárgya továbbá gyógyszer megnövekedőit vizelési inger, illetve vizeletinkontlneneia kezelésére, amely hatóanyagként legalább egy (I) általános képletö helyettesített 6-(dímetilanurm~meíi!)-l~tónil-eikbhexáa~szártn3zékot [mely képletben
X jelentése bidroxií-csoport, fluor-, kiőr-, hidrogénatom vagy OC(Ö)R ’ csoport; ahol 7
R jelentése egyenes- vagy elágazöláncű, telített vagy telítetlen, helyettesíteden vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-3 szén-atomos alkiI-csoporf;
R jelentése 1-4 szénatomos alkil·, benzii-, trifiuor-metíl-, hidroxil-, benzsloxl·, 1-4 szénatomos alkoxi-esoport, klőratom vagy fiuorawm; és
R-R “ jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, brórn-, jódatom, fluor»ί.
-metii-, difluor-metíH tníluor-medi-, hidrox.il-, merkapto-, OR1*, trifiuor-metó-, I 4 P 18
SR \ NR 'R' , metilszulfmil.-, ttíílttor-metlbzolfími-, metilszulfonil-, trifluor-meíilszulibnil·, cíano-, COOR -, nítro-, CX)NRA 'Ru-csoport; egyenes- vagy elágazóláncú, telített vagy telítetlen, helyettesiíetlsn vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fenti-csoport;
Í4
R jelentése 1-6 szénatomos alkll-esopott; helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített pmdil-, íienll-, tiazohi-, férni-, benzllvagy feneiil-csoport; PöfO-Cjg-alkilje-, €0(0 C-ps-alkí!)-, CONH-QH4-(€gj-aikii)-, CO^-alkil)-, €O-QíRV7-NfíR18, CO-C6H4~R:^csoport;
R5' jelentése orto-OCÖ€].3-alkil- vagy méta- vagy para-C&^feR50)?.-csoport;
tö
R ,K jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy 4-morfoHno-esoport; mímellett az R^ \ és R1'’ sznbszutuenssel kapcsolatban szereplő aSkil-csopörtofc egyenes- vagy elágazóiáneúak, telítettek vagy telítetlenek, helyettesítetlenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;
R ' és R. ’ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy elágazóláncű, telített vagy telítetlen, helyette sítetkn vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkll-esoporí; vagy helyettesi tétlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített fedi-, benzll- vagy fenéti1-csoport; vagy
R9 és R10 vagy R10 és RU együtt OCH2O-, ÖCfR^O-, ÖCH-CB-, CRCHO-, CH«C(CH3)O-, ÖC(CH3>CH~, (€H2)r vagy ÖCM'HÖ-gyútűí képez] a racemátok; enantiomerek, diasztereomerek, különösen az enantiomerek vagy diasztereomerek keverékei vagy a különálló enantiomerek vagy diasztereomerek formájában; Illetve a bázisok és/vagy győgyászatilag alkalmas savakkal képezett sóik alakjában és adott esetben adalékanyagokat és/vagy segédanyagokat tartalmaz.
A találmány szerinti (1) általános képletű vegyületek sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett és/vagy cukor-pótanyagokkal (pl szacharin, clkiamát vagy aceszulfám) képezett sók lehetnek. Különösen előnyösek a hidrokloridok.
A találmányunk szerbül gyógyászati készítményekben adalékanyagként és/vagy segédanyagként a galeníkus készítmények előállítására ismert bármely megfelelő anyag felhasználható, A segédanyag és mennyiségének megválasztása az adagolás módjától függ.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények orálisan, Intravénásán, intraperítoneálisan, Intradermálísan, intramnszkulárisan, intranazáíisan, bnkkálisan vagy helyi úton adagolhatok, Orális adagolás céljaira pl. tabletták, rágótabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok, cseppek, ivőfblyadékok vagy szirupok állíthatók elő, Parenteráhs, helyi úton vagy helélegeztetéssel történő adagoláshoz oldatokat, szuszpertziőkat, könnyen elkészíthető száraz készítményeket, és sprayt alkalmazhatunk, Rektálís adagolás céljaira kúpok szolgálhatnak. Perkutáns adagoláshoz a hatóanyagot depóiban oldott formában, hordozófóliábán vagy adott esetben a bőrbe történő behatolást elősegítő adalékok jelenlétében tapaszban alkalmazhatjuk. Az orális adagolási formák segédanyagként, illetve adalékanyagként szétesést elősegítő anyagokat, síkosítőanyagokat, kötőanyagokat, töltőanyagokat, a formától való elválást elősegítő adalékokat, adott esetben oldószereket, ízjavító adalékokat, cukrokat, hordozókat, higitóanyagokat, színezőanyagokat, antioxídánsokat stb. tartalmazhatnak. A kúpok pl. viaszokat, illetve zsírsavésztereket tartalmazhatnak. A parenterális adagolási formák pl. hordozóanyagokat, tartósítószereket, szuszpendálő segédanyagokat stb, tartalmazhatnak. A betegnek beadandó hatóanyag mennyisége a beteg testtömegétől, az adagolás módjától és a betegség súlyosságától függően változik. A találmány szerinti vegyüietek az orális, rektálís vagy perkutáns adagolási formákból késleltetve szabadíthatok fel. Igen előnyösek a megfelelő retard-készrtmények, különösen a napi egyszeri adagoíású” formák, amelyeket naponta csak egyszer kell bevenni,
A találmány szerinti gyógyászati készítmények általában 0,05-90,0 % hatóanyagot tartalmaz, A mellékhatások, illetve analgetíkus hatások elkerülése céljából különösen előnyösek az alacsony hatőanyagfartalmú dózisok. Az (I) általános képiéin vegyüietek napi dózisa általában 0,1-5000 mg/kg testtömeg, előnyösen 1-500 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen 2-250 mg/kg testtömeg. A dózis továbbá előnyösen 0,01-5 mg/kg testtömeg, különösen 0,03-2 mg/kg testtömeg, különösen előnyösen 0,05-1 mg/kg testtömeg lehet.
.1.
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményekben az alábbi segédanyagok alkalmazhatók: víz, etanol, 2-propanol, glicerin, etilénglikol, propílénglíkol, poiíeiilénglikoí, polipropilénglikol, glükóz, fruktóz, l&ktőz, szacharóz, dextrőz, melasz, keményítő, módosított keményítő, zselatin, szerbit, ínozit, manóit, mikrokristályos cellulóz, metil-cellulóz, karboxi-metíl-cellulóz, eelluíóz-aeetát, seliak, cetü-alkohol, poüvimlpirrolidon, paraffinok, viaszok, természetes és szintetikus gumik, akáciagumi, aiginátok, dexfcrán, telített és telítetlen zsírsavak, sztearinsav, magnézlum-szlearát, cínk-szteatát, glíceril-sztearái, nátrium-Uuril-szulfát, ehető olajok, szezámolaj,. kőkuszdióolaj, féidímogyoróola), szójababolaj, fecnin, nátrium-laktát, políoxietílén- és -propílén-zsírsavészterek, szorbitán-zsírsavészierek, szorbinsav, benzoesav, eítromsav, aszkorbinsav, tanninsav, nátrium-klorid, kálium-kloríd, magnézíum-klorid, kalctum-kloríd, magnézium-oxid, cínk-oxid,. szllíemm-dioxíd, títán-oxid, titán-díoxid, magnézium-szulfát, cink-szulfát, kalcium-szulfát, hamuzsír, kalcium-foszfát, dikaldum-lbsztat, kálium-hmmiá, kálíum-jodtd, taíkum, kaolin, pektin, krospovidon, agar és bentonit,
A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket és gyógyászati összetételeket az irodalombéi Ismert szokásos eljárásokkal állíthatjuk elő. A megfelelő komponensek, berendezések, módszerek és élj árások pl az alábbi irodalmi helyen kerültek ismertetésre: Remingíorr. Óbmwes, Hersg. A,R, Gennaro, 71. Ed., Mack Publishing
Company, Páston, Pa. (1985), különösen 8. rész, 76-93, fejezet.
Így pl a szilárd gyógyászati készítményeket (pl. tablettákat) oly módon állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját megfelelő- gyógyászati hordozóanyagokkal (pl. szokásos tablefta-tartamanyagokkal, mint pl, kukoricakeményítővel, iaktózzal, szacharózzal, szorbittal, (alkummal, magnézium-sztearáttal, díkalcínm-foszfáttal vagy gyógyászatílag alkalmas gumival) és gyógyászati hígítóanyagokkal (pl. vízzel) granuláljuk és ily módon szilárd kompozíciót kapunk, amely a találmány szerinti vegyületet vagy gyógyászatilag alkalmas sóját homogén eloszlásban tartalmazza. A homogén eloszlás kifejezésen azt értjük, hogy a hatóanyag a teljes összetételben egyenletesen van eloszlatva és a kompozíció azonos hatékonyságó dózis-egységekre (pl. tabletták, plluíák vagy kapszulák) osztható. Ezután a kapott kompozíciót dózis-egységek„i.
Φ »* * ♦ >
• ·ί* ’ re osztjuk. A találmány szerinti tablettákat vagy kapszulákat a késleltetett hatóanyagleadás biztosítása céljából bevonhatjuk vagy más módon tömörltbedök. Bevonóanyagként pl. polimer savak, valamint polimer savaknak különböző anyagokkal (pl. setlak, cetil-alkohol és/vagy ceílulóz-acetát) képezett keverékei -alkalmazhatók.
Ha a találmány szerinti gyógyszerek kismértékben mellékhatásokat mutatnak, úgy pl. a függőség bizonyos tormáinak elkerülése céljából a készítményhez előnyösen valamely morfln-antagonlstát, különösen naloxont. naltrexont és/vagy levallorphani adhatunk.
A találmány szerinti, gyógyászati készítmények -előnyösen olyan (I) általános képletű vegyületeket tartalmaznak, amelyekben X jelentése hidroxil-csoport, fluoratom, klóratom, acetoxi-csoport vagy hidrogénatom, előnyösen hidroxil-csoport, fluoratom vagy hidrogénatom, különösen előnyösen hidroxil-csoport.
Előnyösek továbbá azok a gyógyászati készítmények, amelyek hatóanyagként R1 helyén 1-4 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, hidroxi!-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoportot, klóratomot vagy fiuoratomot, előnyösen hidroxii-, trifluor-metil- vagy metíl-csoportot tartalmazó (I) .általános képletű vegyületeket tartalmaznak.
A találmány szerinti, gyógyászati készítmények továbbá előnyösen olyan (!) általános kép 9 ! 5 leíű vegyületeket tartalmaznak, amelyekben R. -R közül bárom vagy négy hidrogénatomot jelent és a többi egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fiuoratomot, hidroxi-,-dífiöor-metil- vagy trifluor-metíl-csoportot; telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-4 szénatomos alkíl-csoportot; ÖR - vagy Sít -csoportot képvisel; ahol R* jelentése telített vagy telítetlen, egyenes- vagy elágazóláncú 1-3 szénatomos alkil-csoport; előnyösen hidrogén-, klór-, fluoratomot, hidroxi-, difluor-metil-, trifluor-metil-, metoxivagy melU-tio-csopörtot képvisel; vagy
R1 és R15 együtt 3,4-OCH~CH-gyűrőt képez;
Π B . . ;0 különösen előnyösen amelyekben, ha R'\ R. és R jelentése hidrogénatom, úgy RA és p
R * közül az egyik hidrogénatomot és a másik klőratomot fluoratomot, hidroxi-, difluor13
-met.il-, trifluor-metlí-csoportot, OR^~ vagy SR54-esoportot, különösen előnyösen hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkosi-csoportot, előnyösen hidroxi- vagy metoxi-csoportot képvisel; vagy 5 3 11 haR és.Rx jelentése hidrogénatom-és R jelentése hidroxil-, metoxi-csoport, klóratom ΐ·*?
vagy fluoratom, előnyösen .klóratom, úgy R‘ és.Rx~ közöl az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-, metoxí-csoportot, kl-óratomot vagy fluoratomot, előnyösen kióratomot képvisel; vagy ·0 P is ps ha R ,. R' , R ~ és R jelentése hidrogénatom, úgy R jelentése nifluor-metil·, dlfíuor-metil-esoport, klóratom vagy fluoratom, előnyösen iluoratom; vagy !0 }.| p q m ha R‘ , R és R “ jelentése hidrogénatom, úgy R és R közül az egyik hidrogénatomot és a másik hidroxil-», etoxi- vagy propoxi-esoportot képvisel
A találmány szerinti gyógyászati készítmények továbbá előnyösen olyan (I): általános képiéin vegyületekei tartalmazhatnak·, amelyekben R\ R!: és Ru jelentése hidrogénatom.
m
R* és R'közül az egyik jelentése hidrogénatom és a másik kióratomot, fíuoratomoh hidroxi», merkapto-, diíluor-metil·, tri^uor-metll-csoportot, OR^- vagy SR^-csoportot, előnyösen hidroxil· vagy OR1 -csoportot, különösen előnyösen hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-csoportot, előnyösen hidroxil- vagy metoxl-csoportot képvisel.
Á. találmány szerinti' gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagot előnyösen az (la) általános képletnek megfelelő relatív konfigurációjó diasztereomer tormájában, különösen előnyösen ezt a díasztereomert a másik diasztereomerhez képest nagyobb arányban tartalmazó keverék vagy tiszta diasztereomer formájában tartalmazza.
A találmány szerinti gyógyászati készítmények az (I) általános képletű hatóanyagot előnyösen a (Aj-enantiomer formájában, különösen a (-t-j-enamlomen a (~)-enantÍomerhez viszonyítva nagyobb arányban tartalmazó keverék vagy tiszta (ö-)~enantiomer formájában tartalmazza.
A találmány szerinti gyógyászati készítményekben az (1) általános képiem vegyület az előnyös (-t-)-enaníiomer mellett viszonylag kis mennyisében (-)-enantiomert is tartalmazhat. Az ilyen keverék elfogadható, azonban nem szükségszerű.
«<
A találmány szerinti gyógyászati készítmények hatóanyagként előnyösen valamely alábbi (I) általános képletü vegyűletet tartalmazhatnak, előnyösen a hldroklorid formájában: (lRS?3RS?óRS)-6-(dlmetilaniino-metil)-í-(3-metöxl-fenil)-dklohexán-Í:.3-diol;
(3-)-( 1 R,3R/>R)~6~(dimeíiíaniíno-meíÍl)~ 1 -(3 -metoxi-feníll-ciklohexán-1,3-dIok (.1 RS ,3RS ,6ES)~ó-(dlmetitamino-meti 1}-1 -(3-hldroxí- íenilj-eiklohexán-1,3 -diói; (lRS,3SR,6RS}~ő-(dlmetilan^ino-metir)-l~(3-metoxl-fenil)”CÍklohexán»13-dlol;
(-5-)-(lR,2R,5S)-3-(2-(dimedlamino~medl)-l-bidroxí-S-meíii-eiklobexlU-íénol; vagy (lRS>2R.S3R.S)-3-(2-(dirnedlamino~medi)~i-hidroxi-S~(trifluor-medl)-dklohexiÍ'-fenol.
Találmányunk tárgya továbbá eljárás megnövekedett vizelési inger, illetve vizeletinkondnencia kezelésére oly módon, hogy valamely (I) általános képletü helyettesített ő-(dimetiiauilno-metíl)-l ~tenil-clklohexán-származékoí alkalmazunk a raeemátok, enaniiomerek vagy díasztereomerek, különösen az enaniiomerek vagy díasztereomerek keverékei, vagy a különálló enaniiomerek vagy díasztereomerek alakjában; illetve a szabad bázis és/vagy gyógyászatilag alkalmas sói formájában.
Találmányunk további részleteit az. alábbi példákban ismertetjük anéikül, hogy a találmányi a példákra korlátoznánk.
**
Példák
I. példa
A vizsgálat vegyületek felsorolása
Az alábbi vegyületek hatékonyságát határoztuk mez:
·—^ »· <Σ> V..
| 1 Teszt-vegyület | Sorszám |
| (I RS JRS,6RS}~6-(dimsdbmiao~metil)~ l-(3-metöxi-íend)-cikiohexán-1,3-dlol-hidroklorld | 24 |
| (v).( lR53R,6R)-6-(dimefllaniino~metil)-1 -(3-metoxi-fenil)-ciklohexán-1,3-díol-hldroklorid | 25 |
| i (1.RS,3R.SréR8>-é-(dimetilamíno-medl)-1 ~{3-hldroxi-ténh}-eiklohexán~ 1,3- | A, 1 |
| (1 RS3SR,óRS)~ő-(dimetílamíno-metil)-1 -(3-metoxi-fenh)-cikíohexán-1,3-diol-hldrokloríd | •Ά'·*ΐ J Λ f ' 3 |
| (v)-(l R,2R,5S)-3~p-(dimeulammo-metil)~l~hldroxi~5-metil-ciklohezil]-fenol-hidroklorld | ΛΟ 1 A.-V j 3 |
| (lRS,2RS,5RS)-3-([2-(dimetilamin.o-inethj-l-hÍdroxí-5-(trifluor~meth)~eiki iohexiij-fenol-hidrokiorid | 29 | |
2. példa
Cisztometria teszt-rendszer éber naiv patkányon
A cisztometríás vizsgálatokat Sprague-Dawley patkányokon, Ishizuka és tsai módszerével végezzük el Páörjweo/,, 355, 787-793, (1997)). Az állatokat a hólyag- és vénás-katéterek beültetése után. éber állapotban szabad mozgás közben vizsgáljuk. A hólyag-katétert egy nyomásfélvevónöz és befecskendező szivattyúhoz csatlakoztatjuk. Az állatokat anyagcsere ketrecekbe helyezzük, és a vizeleilérfegatoí mérjük. A kiürített hólyagba fiziológiai konyhasó-oldatot (1Ö ml/óra) infundálunk, majd a hólyagnyomást és az kiürített vizelet-térfogatot folyamatosan feljegyezzük. Egy stabhizá16 cíós Időszak után 20 perces fázist jegyzőnk fel, amelyben a normál reprodukálható ürítési ciklusokat feljegyezzük, Többek között az alábbi paramétereket határozzuk meg:
• küszöbnyomás (TF, hólyagnjmmás közvetlen vizeletürítés előtt);
* hólyagkapacitás (BC, a megelőző vizeletürítés utáni maradéktérfogat plusz az in&tndál oldat térfogata a feltőliésí fázisban);
♦ az összehúzódások közötti időtartam (ICL a vizeletürítések között eltelt idő).
A küszöbnyomás (TF) növelése a találmány szerinti indikációkban fontos gyógyászati hatás. Az összehúzódások közötti időtartam (ICI) hasonlóképpen a vlzelet-mkontinencia ke zelésénél felhasznált vegyületek fiziológiai hatékonyságának fontos paramétere; ugyanez vonatkozik a hólyagkapacitásra (BC). Minthogy a találmány szerinti indikációkban szereplő betegségképek szimptomatikáját rendkívül különböző -okok idézik elő, nem szükséges mind a három paraméter kedvező befolyásolása. Elegendő, ha a találmány szerinti vegyület csak az egyik paraméterre fejt ki kedvező hatást, és már ebben az esetben is felhasználható vizelet-Inkontínencia vagy megnövekedett vizelési inger kezelésére.
Előértékkként három reprodukálható ürítési ciklus feljegyzése után a 24 sz. vegyületet (1,0; 3,0; 5,0 mg/kg), a 25. sz. teszt-vegyülefet (1,5 mg/kg) -és a2ő. sz, teszt-vegyületét (3,0 mg/kg) 0,9 %-ös konyhasó-oldatban kv. beadjuk és a cisztometrikus paraméterekre kifejtett hatást 90-120 percen át feljegyezzük,. A haíásmaxlmumban három ürítési ciklus kőzépértékét meghatározzuk és az előértékhez viszonyított százalékos változás formájában feljegyezzük. Az eredményeket az L táblázatban tüntetjük fel.
.1, táblázat
Teszt-vegyileteknek. a cisztometrikas paraméterekre kifejteit hatása [az eloértékhez viszonyított változás (%)];: o ™ a kísérleti állatok száma
| Teszt-vegyület koncentráció | TF köszőbnyomás | B€ | IC! összehúzódások között eltelt idő |
| 24 1,0 mg/kg i.v, 3,0 mg/kg i.v. <n-8) 5,0 mg/kg i.v. (n~8) | +44 %+** +94,0 %** +69.0 %* | -8,0: % -16,0 %* -26,0 %·* | -15%** -16 %* -21,2% |
| 25 1,5 mg/kg i.v. (n~8) | +62,0 %* | -14,0 95 | -9,0 % |
| i 26 3,0 mg/kg i.v, | (n-7) | +86,0 %*** | +29,03 %* | +27,0 %* |
A vizsgált vegyületek. a hőlyagszabályozásra kedvező hatást fejtenek ki és. ezért vizeletinkontinenda kezelésére alkalmazhatók.
3. példa
Cbztometríás teszt-rendszer narkotlzált naiv patkányon
A dsztometriás vizsgálatokat naiv nőstény patkányokon Kimura és tsai módszerével végezzük el (M A ÍW, 3, 218-227 (1996)].. Narkotizált, levegőztetett, patkányok, hasát, felnyitják és a húgyvezetékeket elkeljük, A vizeletet a vesékből vezetjük el. A hólyagba katétert vezetünk és rögzítünk. Ezen a katéteren .keresztül a hólyagba infúziós szivattyú segítségével konyhasó-oldatot íntundáítatnnk, amíg a ritmikus spontán aktivitás összehúzódások formájában jelentkezik, amelyet egy csatlakoztatott nyomásfelvevőn keresztül regisztrálunk. A teszt-vegyületeí stabil, kiindulási értékek elérése útin kumulatív módon intravénásán adagoljuk. A hőlyagfeukeíő befolyásolása a spontán összehúzódások visszaszorításában jelentkezik, A visszaszorítás paraméterenként az összehúzódások 10 perces időtartamban való elmaradását tekintjük.
Valamennyi vizsgáit tsszí-vegyület esetében patkányon a spontán összehúzódások visszaszorítását figyeltünk, meg. Az eredményeket a 2, táblázatban tüntetjük tél. Legalább két kísérlet legalacsonyabb dózisának középertékét adjuk meg, amelynél az összehúzódások legalább lö perces időtartamban való elmaradása először jelentkezik.
A** azat
| r............................................................... 1 Teszt-vegyület | Legkisebb dózis | ||
| | példa sorszáma | (mg/kg) | ||
| 115 (n ~ 2)______________ | |||
| I 28. | lő,? (n ~ 3) | ||
| | 00 t .«fcA « | .-5--7 '‘i /' .... |
n az érték meghatározásához elvégzett kísérletek száma,
A vizsgáit vegyűietek a hólyagszahályozásra kedvező hatást fejtenek ki és ezért vizeletinkouíineneía kezelésére alkalmazhatók.
Pareníerálls gyógyászán készítmény g 2ő, sz. vegyületet szobahőmérsékleten 1 liter ínjekeiös célokra alkalmas vízben oldunk, majd nátríum-klorid hozzáadásával izotóniás körülményeket alakítunk ki.
Claims (7)
1. (1) általános képletö helyettesített óTdirneiilamino-meíil)-1 -íenil-cíklohexán-származékok [mely képletben
X jelentése hidi’oxll-esoport, fluor-». kiőr-, hidrogénatom vagy OC(O)R': ahol 7
R jelentése egyenes- vagy elágazóláneü, telített vagy telítetlen, helyettesítette» vagy egyszeresen vagy- többszörösen helyettesített 1-3 szénatomos aikll-esoport;
RA jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzh-, trifluor-metil-, hidroxi!-, benztloxí-, 1-4 szénatomos alkoxi-csoport, klóratom vagy fluoratom; és
R‘ -R jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, fluor-, klór-, bróm-, jódatom, fluorja
-metil-, dífluor-metíl-, trifinor-metil-,. hidroxi!-, merkapto-, OR \ trifluor-metoxí-,
14 17 18
SR NR. R , metilszoifínll-, trífluor-metilszul.flm!-,. rnetilszulíbnil-, trifluor-metilsznlfonil-, ciano-, CO0R1 nítro-, GÖNR‘ R ^-csoport; egyenes- vagy elágazóláneú, telített vagy telítetlen, helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-csoport, vagy helyettesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített íénil-csoport;
R jelentése 1-6 szénatomos alkil-csoport; piridíl-, tienil-, tíazolil-, tenil-, benzil- vagy fenetíí-csoport, amely csoportok helyettesíteflenek vagy aláb'fekempWokkal egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;
t POíO-Cp4-alkiÍ)2-, CO(O Cgy-alki!}-, CONH-Cőe4~CCgraíkiÍ)-; ‘ CG(Ct.§-.alkil)-, C0-CHRn~NHR.18, C0-C604-R14 15-esoport; ahol
R4-' jelentése orto-ÖCOC^v-alkil- vagy méta- vagy .para-CH2N(R‘%-csopon; ahol
R10 jelentése 1 -4 szénatomos alkil- vagy 4-morfoHno-csoport; smnedeít az Rij és R4$ szuhsztítnensek kapcsán szereplő alkíl-esoportok egyenes- vagy eíágazóláncáak, telítettek vagy telítetlenek, helyettesíteflenek vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesítve lehetnek;.
57,18.
R? és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; egyenes- vagy eíágazóláneú, telített vagy telítetlen, helyetíesítetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített 1-6 szénatomos alkil-esoport; vagy helyettesitetlen vagy egyszeresen vagy többszörösen helyettesített feni!-, benzll· vagy íenettl-csopori; vagy
R9 és vagy Rí0 és R° együtt OCH2<X 0ΠΚΗ20·; OCH-CH-, CH-CHO-, CH«C(CH3)O-, OC(CH;0~CH-, (CH2)r vagy OCHKIHO-győrőt képez] felhasználása a racemáiok; enantíomerek, diasztereomerek, különösen az enantiomerek. vagy diaszte-reomerek keverékei vagy a különálló enantiomerek vagy diaszrereomerek formásában; illetve a bázisok és/vagy győgyászatilag alkalmas sóik alakjában megnövekedett vizelési inger, illetve vízelet-ínkontineucla kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
2. Az I. igénypont szerinti felhasználás, ozznl/a/fomezve, hogy X helyén hidroxil-csoportöt, fluoratomoi, klőratomot, aeetoxl-esoporfot vagy hidrogénatomot, előnyösen hidroxil-esoportot, Auoratomot vagy hidrogénatomot, különösen előnyösen hidroxil-esoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk,
3. Az 1, vagy 2, igénypont szerinti felhasználás, aszni/elemezve, hogy Hfetfelaái -anyagként R’ helyén 1-4 szénatomos alkil- trífiuor-metil-, hidroxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-esoportot, klőratomot vagy fí-uoratomot, előnyösen hidroxi!-, trmuor-meiií- vagy metii-csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk.
4. Az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, oszöZ/e/Jemazve, hogy olyan
9 13 · (I) általános képletű vegyületeket alkalmazunk, amelyben R -R. közül három vagy négy hidrogénatomot képvisel és a többi jelentése egymástól függetlenül hidrogén-, klór-, fluoratom, hidroxi!-, dlíluor-metil-, tríSuor-metíl-csoport; vagy telített és helyettesíteden, ?4 *<
egyenes- vagy eíágazőíáneű 1-4 szénatomos alkíí-esoport; GR ' vagy SR'' csoport; ahol Kijelentése telített és helyettesitetlen, egyenes- vagy eíágazőíáneű 1-3 szénatomos aikll-csoport;
* «♦ előnyösen hidrogénatom, klóratom, fluoratom, hidroxil-, difluor-roetil-, trifiuor-metü-, meloxi- vagy metil-tio-csoport; vagy nősen előnyösen hidroxil- vagy 1-3 szénatomos alkoxi-esoportGt, előnyösen hidroxllvagy metoxi-esoportot képvisel: vagy hidroxil·, metoxi-esoportot, klőratomot vagy fluoratomot, előnyösen klóratomot képvisel; vagy és a másik hidroxi!-, etoxí- vagy pronoxi-csoportot képvisel.
Az 1-4, igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, naru/yuí/amerva, ángy olyan mos aiköxi-esoportöt, előnyösen hidroxi- vagy metoxi-csoportot képvisel,
6. Az 1-5, Igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, őzen/fei/mezvo, Apgy az fi) általános képletű vegyüíetet az (Is) általános képletnek megfelelő relatív konfigurációjú diaszíereomer formájában, előnyösen ezt a diaszlereomert a másik diasztereomerhez viszonyítva magas arányban tartalmazó keverék, vagy a tiszta dlasztereomer formájában alkalmazzuk.
7. Az 1-6, igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, nzzn/ fe/femervM /mgy az mer formájában alkalmazzuk.
8. Az. 1-7, igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, esz^/ye/femezve, hogy vala (I RS53RS,6RS)-6-(í.límetllamíno-metl I)-1 ~(3 -metoxl-fénilj-ciklohexán-1,3-di ο I; (-í-)-(lR,3KőR)-6-(dimetnamlno~metÍÍ)-l.-(3-metoxÍ~foml)-eíkfohexán-13-dÍol;
(1 RS,3RS ^RSj-b-Cdimetilamino-tnetil}-1 -(3-hidroxi-fenÍl)-eiklohexán-1 ;3-diok (lRS,3SR,6RS)-6-(dinietilamíno-metll}-1 ~(3-metoxi-fenü)-eikIohexán~ 1,3-dlöl;
(+)-(1R,2R,5S)-3-(2-(dímetllamino-metil)-l-híároxí-5-meííl--cíklöhexllj-fon{>Í; vagy (ÍRS-,2RS,5RS)-3-(2-(dimetilammo-metil)-l-hidroxí-5-(öífiuor-meüt>cíklohexíí-fenol,
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE10059413A DE10059413A1 (de) | 2000-11-30 | 2000-11-30 | Verwendung von substituierten 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
| PCT/EP2001/013917 WO2002043714A2 (de) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Verwendung von substituierten 6-dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur therapie der harninkontinenz |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0303268A2 HUP0303268A2 (hu) | 2004-01-28 |
| HUP0303268A3 HUP0303268A3 (en) | 2007-03-28 |
| HU227927B1 true HU227927B1 (hu) | 2012-06-28 |
Family
ID=7665211
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0303268A HU227927B1 (hu) | 2000-11-30 | 2001-11-28 | Helyettesített 6-(dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán-vegyületek felhasználása vizelet-inkontinencia kezelésére |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20040029878A1 (hu) |
| EP (1) | EP1353660B1 (hu) |
| JP (1) | JP4284065B2 (hu) |
| KR (1) | KR100835874B1 (hu) |
| CN (1) | CN1518444B (hu) |
| AT (1) | ATE315387T1 (hu) |
| AU (2) | AU2368802A (hu) |
| BR (1) | BR0115881A (hu) |
| CA (1) | CA2430282C (hu) |
| CY (1) | CY1105142T1 (hu) |
| CZ (1) | CZ299343B6 (hu) |
| DE (2) | DE10059413A1 (hu) |
| DK (1) | DK1353660T3 (hu) |
| EC (1) | ECSP034632A (hu) |
| ES (1) | ES2256338T3 (hu) |
| HK (1) | HK1061355A1 (hu) |
| HU (1) | HU227927B1 (hu) |
| IL (2) | IL156140A0 (hu) |
| MX (1) | MXPA03004801A (hu) |
| NO (1) | NO333963B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ538924A (hu) |
| PL (1) | PL203093B1 (hu) |
| RU (1) | RU2279875C2 (hu) |
| SK (1) | SK287536B6 (hu) |
| WO (1) | WO2002043714A2 (hu) |
| ZA (1) | ZA200304999B (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050176790A1 (en) | 2001-02-28 | 2005-08-11 | Johannes Bartholomaus | Pharmaceutical salts |
| DE10333835A1 (de) * | 2003-07-24 | 2005-03-10 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol enthaltendes Arzneimittel mit verzögerter Wirkstofffreisetzung |
| KR101204751B1 (ko) * | 2004-05-14 | 2012-11-27 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 카복사미도 아편유사약물 화합물 |
| US20060254029A1 (en) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Conrad Swenson | Pocket loss prevention device |
| JP5079809B2 (ja) * | 2006-08-28 | 2012-11-21 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 |
| DE102007022790A1 (de) | 2007-05-11 | 2008-11-20 | Grünenthal GmbH | Axomadol zur Schmerzbehandlung bei Arthrose |
| WO2011029614A1 (en) * | 2009-09-14 | 2011-03-17 | Grünenthal GmbH | Crystalline modifications of 6-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexane-1,3-diol |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4371720A (en) * | 1980-09-19 | 1983-02-01 | Pfizer Inc. | 2-Hydroxy-4-(substituted) phenyl cycloalkanes and derivatives |
| DE19525137C2 (de) * | 1995-07-11 | 2003-02-27 | Gruenenthal Gmbh | 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbin -dungen als Zwischenprodukte zur Herstellung pharmazeutischer Wirkstoffe |
| DE19609847A1 (de) * | 1996-03-13 | 1997-09-18 | Gruenenthal Gmbh | Dimethyl-(3-aryl-but-3-enyl)-aminverbindungen als pharmazeutische Wirkstoffe |
| DE69830728T2 (de) * | 1997-04-11 | 2006-05-18 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Arzneimittel zur behandlung von häufigem wasserlassen und harninkontinenz |
| PE20010623A1 (es) * | 1999-10-05 | 2001-07-07 | Gruenenthal Chemie | Uso de (+)-tramadol y/o o-demetiltramadol para tratamiento de urgencia urinaria incrementada y/o incontinencia urinaria |
| DE10004926A1 (de) * | 2000-02-04 | 2001-08-09 | Gruenenthal Gmbh | Verfahren zur enzymatischen Racematspaltung von Aminomethyl-Aryl-Cyclohexanol-Derivaten |
| US6326404B1 (en) * | 2000-02-21 | 2001-12-04 | Gruenenthal Gmbh | Use of O-desmethyl-N-mono-desmethyl-tramadol |
| DE10059411A1 (de) * | 2000-11-30 | 2002-06-13 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung von 6-Dimethylaminomethyl-1-phenyl-cyclohexanverbindungen zur Therapie der Harninkontinenz |
-
2000
- 2000-11-30 DE DE10059413A patent/DE10059413A1/de not_active Withdrawn
-
2001
- 2001-11-28 CN CN018197205A patent/CN1518444B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 JP JP2002545685A patent/JP4284065B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 AU AU2368802A patent/AU2368802A/xx active Pending
- 2001-11-28 SK SK595-2003A patent/SK287536B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 ES ES01998336T patent/ES2256338T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 NZ NZ538924A patent/NZ538924A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 CZ CZ20031390A patent/CZ299343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 WO PCT/EP2001/013917 patent/WO2002043714A2/de active IP Right Grant
- 2001-11-28 PL PL365517A patent/PL203093B1/pl unknown
- 2001-11-28 DE DE50108711T patent/DE50108711D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 EP EP01998336A patent/EP1353660B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-28 BR BR0115881-3A patent/BR0115881A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-11-28 AU AU2002223688A patent/AU2002223688B2/en not_active Ceased
- 2001-11-28 AT AT01998336T patent/ATE315387T1/de active
- 2001-11-28 HU HU0303268A patent/HU227927B1/hu not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 KR KR1020037007316A patent/KR100835874B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 CA CA2430282A patent/CA2430282C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-11-28 IL IL15614001A patent/IL156140A0/xx active IP Right Grant
- 2001-11-28 MX MXPA03004801A patent/MXPA03004801A/es active IP Right Grant
- 2001-11-28 RU RU2003117705/15A patent/RU2279875C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-11-28 DK DK01998336T patent/DK1353660T3/da active
-
2003
- 2003-05-27 NO NO20032411A patent/NO333963B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-05-27 IL IL156140A patent/IL156140A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-29 EC EC2003004632A patent/ECSP034632A/es unknown
- 2003-05-30 US US10/448,443 patent/US20040029878A1/en not_active Abandoned
- 2003-06-26 ZA ZA200304999A patent/ZA200304999B/en unknown
-
2004
- 2004-04-21 HK HK04102809A patent/HK1061355A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-11-02 US US10/978,565 patent/US7361690B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2006
- 2006-03-10 CY CY20061100341T patent/CY1105142T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6441267B2 (ja) | 過活動膀胱を治療するためのβ−３アドレナリン受容体アゴニストおよびムスカリン受容体アンタゴニストの組み合わせ | |
| KR20040030788A (ko) | 요실금 치료를 위한 아릴(또는 헤테로아릴)아졸릴카르비놀 유도체 | |
| US6841575B2 (en) | Use of 1-phenyl-3-dimethylaminopropane compounds for treatment of urinary incontinence | |
| HU227927B1 (hu) | Helyettesített 6-(dimetilamino-metil)-1-fenil-ciklohexán-vegyületek felhasználása vizelet-inkontinencia kezelésére | |
| DE10224107A1 (de) | Kombination ausgewählter Opioide mit anderen Wirkstoffen zur Therapie der Harninkontinenz | |
| US7008939B2 (en) | Use of weak opioids and mixed opioid agonists/antagonists for treatment of urinary incontinence | |
| RU2280444C2 (ru) | Применение 6-диметиламинометил-1-фенилциклогексановых соединений для терапии недержания мочи | |
| CN113015524A (zh) | 氨基甲酸酯化合物和包含其的制剂在预防、缓解或治疗急性应激障碍或创伤后应激障碍中的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |