CN1655846A - Pde抑制剂与白三烯受体拮抗剂的并用药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及PDE4或PDE3/4抑制剂与白三烯受体拮抗剂的联合用药，用于治疗呼吸道疾病。

Description

PDE抑制剂与白三烯受体拮抗剂的并用药物
技术领域
本发明涉及用于治疗呼吸道疾病的药物活性物质的并用药物。
本发明并用药物中使用的物质是已知的PDE4和PDE3/4抑制剂类活性化合物以及白三烯受体拮抗剂类活性化合物。
背景技术
国际专利申请WO02/38155中描述了联合使用Roflumilast，Roflumilast-N-Oxide或这两种化合物中任一种的可药用盐与白三烯拮受体拮抗剂治疗支气管和呼吸道疾病的内容。国际专利申请WO01/90076要求保护包含Roflumllast-N-Oxide和白三烯受体拮抗剂的药物组合物。
发明内容
哮喘是一种常见的呼吸道炎症疾病，在美国，办公室人员中患此病的比例占到1-3％，每年有500,000名住院者，并且儿童住院人员高于任何其它简单疾病。美国每年有超过5000名儿童和成人死于哮喘发作(William E.S.；Goodmann Gilmann A.：The PharmacologicalBasis of Therapeutics，第9版，pp.152&659-682，Mc Graw Hill，New York 1996)。
哮喘不能再简单地认作是可逆性气道阻塞。而应主要认为是具有支气管高反应性和支气管痉挛为其结果的炎症疾病。变应性特异性免疫球蛋白E(IgE)通过Fc受体与肥大细胞结合。它是通过木瓜蛋白酶消化免疫球蛋白分支得到的片断，包含大部分抗原决定簇。当抗原进入与IgE接触时，肥大细胞被激活，释放大量炎症介质，包括像组胺、蛋白酶、木瓜蛋白酶和肿瘤坏死因子(TNF)之类颗粒内容物，各种脂质膜衍生分子，如前列腺素、白三烯和血小板活化因子(PAF)，以及大量细胞因子，如白介素(IL)-1，3，4，5，6和8和趋化因子。释放出多种对气道炎症具有一种以上潜在效应的介质。
作为血管扩张的结果，血管通透性升高和内皮对白血球的粘附性升高进一步导致炎性细胞如淋巴细胞、嗜酸性细胞和巨噬细胞从血液循环中流入到组织中。从而导致具有其它炎性作用的介质释出(Rao A.R.等，Recent Perspectives in the design of antiasthmaticagents，Pharmazie，55，7，475-482，2000)。
由此，可以理解，单独使用影响单一介质的药物进行令人满意的治疗是不可能的。由于哮喘是影响人类的严重疾病之一，因此需要研制能影响多种介质的药物。
因此，本发明的目的是制备能满足下列条件的呼吸道有效治疗物：
-对数种炎症介质具有有利的同时影响
-良好的口服利用度
-副作用小
-良好的长期治疗适应性
-对支气管高反应性具有有利影响
现已发现，联合使用PDE4或PDE3/4抑制剂与白三烯受体拮抗剂能够令人满意地满足上述条件。
本发明因此涉及PDE4或PDE3/4与白三烯受体拮抗剂在治疗呼吸道疾病中的联合使用。
本发明上下文中使用的“联用”是指同时、相继或分别给药PDE4或PDE3/4抑制剂与白三烯受体拮抗剂。
同时给药包括-除同时摄取两种独立剂型(一种剂型包含常用的NSAID而另一种剂型包含PDE4抑制剂)的情形之外-还包括摄取包含这两种活性成分的单一剂型形式(固定单位剂量形式)的药物组合物。
在本发明上下文中，相继给药是指在少于12个小时，更优选少于1个小时，最优选在5分钟或更短的时间内以独立的剂型分别给药PDE4或PDE3/4抑制剂和白三烯受体拮抗剂。
在本发明上下文中，分别给药是指在12个小时或更长时间内以独立的剂型分别给药PDE4或PDE3/4抑制剂和白三烯受体拮抗剂。
在本发明上下文中，“联用”还包括药物产品，其包括处于分开容器中以离散分开的剂型形式存在的PDE4或PDE3/4抑制剂与白三烯受体拮抗剂二者，或者例如是在泡罩中，其包含处于离散的固体剂量单位中的这两种药物，优选为这样的形式，即必须一起给用或必须在一天内给用的剂量单位以适于患者给用的方式组合在一起。所述药物产品本身或作为药盒的一部分可以附有对需要的患者同时、相继或分别给药这种离散分开剂量单位用的说明书。
术语“PDE4抑制剂”是指选择性的磷酸二酯酶抑制剂，与其它已知类型例如1、2、3、5等类型的磷酸二酯酶相比，它优先抑制4型磷酸二酯酶，因此这种化合物对4型磷酸二酯酶具有较低的IC50值(效力更高)，例如与抑制其它已知类型磷酸二酯酶(例如1、2、3、5等类型)的IC50值相比，抑制PDE4的IC50值约低10倍。
术语“PDE3/4”按照类似方式进行定义。测定磷酸二酯酶抑制剂的活性与选择性用的方法是本领域专业技术人员已知的。在此可提及的方法例如有Thompson等(Adv Cyc1 Nucl Res 10：69-92，1979)、Glembycz等(Br J Pharmacol 118：1945-1958，1996)描述的方法以及Amersham Pharmacia Biotech的磷酸二酯酶闪烁亲近测定法。
术语“白三烯受体拮抗剂”是指白三烯C4、白三烯D4和白三烯E4受体拮抗剂，其中优选白三烯D4受体拮抗剂。
作为本发明意义内的可能PDE4或PDE3/4抑制剂，例如可以提及下列专利申请与专利中作为实例以结构式命名的或广泛描述和/或要求保护的那些PDE4或PDE3/4抑制剂：
DE 1545687，DE 2028869，DE 2123328，DE 2315801，DE 2402908，DE 2413935，DE 3900233，
EP 0103497，EP 0139464，EP 0158380，EP 0163965，EP 0335386，EP 0389282，EP 0393500，
EP 0428302，EP 0435811，EP 0449216，EP 0459505，EP 0470805，EP 0490823，EP 0506194，
EP 0510562，EP 0511865，EP 0527117，EP 0553174，EP 0557016，EP 0626939，EP 0664289，
EP 0671389，EP 0685474，EP 0685475，EP 0685479，EP 0731099，EP 0736532，EP 0738715，
EP 0748805，EP 0763534，EP 0816357，EP 0819688，EP 0819689，EP 0832886，EP 0834508，
EP 0848000，JP 92234389，JP 94329652，JP 95010875，JP 98072415，JP 98147585，US 5703098，
US 5739144，WO 9117991，WO 9200968，WO 9212961，WO 9307146，WO 9315044，WO 9315045，
WO 9318024，WO 9319068，WO 9319720，WO 9319747，WO 9319749，WO 9319751，WO 9325517，
WO 9402465，WO 9412461，WO 9420455，WO 9422852，WO 9427947，WO 9500516，WO 9501338，
WO 9501980，WO 9503794，WO 9504045，WO 9504046，WO 9505386，WO 9508534，WO 9509623，
WO 9509624，WO 9509627，WO 9509836，WO 9514667，WO 9514680，WO 9514681，WO 9517392，
WO 9517399，WO 9519362，WO 9520578，WO 9522520，WO 9524381，WO 9527692，WO 9535281，
WO 9535283，WO 9535284，WO 9600218，WO 9601825，WO 9606843，WO g603399，WO 9611690，
WO 9611917，WO 9612720，WO 9631486，WO 9631487，WO 9635683，WO 9636595，WO 9636596，
WO 9636611，WO 9636625，WO 9636626，WO 9636638，WO 9638150，WO 9639408，WO 9640636，
WO 9703967，WO 9704779，WO 9705105，WO 9708143，WO 9709345，WO 9712895，WO 9718208，
WO 9719078，WO 9720833，WO 9722585，WO 9722586，WO 9723457，WO 9723460，WO 9723461，
WO 9724117，WO 9724355，WO 9725312，WO 9728131，WO 9730g99，WO 9731000，WO 9732853，
WO 9735854，WO 9736905，WO 9740032，WO 9743288，WO 9744036，WO 9744322，WO 9747604，
WO 9748697，WO 9804534，WO 9805327，WO 9806692，WO 9806704，WO 9807715，WO 9808828，
WO 9808830，WO 9808841，WO 9808844，WO 980g946，WO 9809961，WO 9811113，WO 9814448，
WO 9818796，WO 9821207，WO 9821208，WO 9821209，WO 9822453，WO 9831674，WO 9840382，
WO 9845268，WO 9855481，WO 9856756，WO 9905111，WO 9905112，WO 9505113，WO 9906404，
WO 9918095，WO 9931071，WO 9931090，WO 9947505，WO 9957115，WO 9957118，WO 9964414，
WO 0001695，WO 0012501，WO 0026208，WO 0042017，WO 0042018，WO 0042019，WO 0042020，
WO 0042034，WO 0119818，WO 0130766，WO 0130777，WO 0151470，WO 0206239，WO 0206270，
WO 0205616和WO 0206238.
典型的PDE抑制剂在以下各页中用它们的结构式表示：
Figure A0281826000121
Figure A0281826000141
Figure A0281826000151
Figure A0281826000161
Figure A0281826000241
上述各式没有给出任何立体化学信息和指示氢原子[-O因此表示-OH，＞N表示＞NH，和-N表示NH2。甲基基团，例如位于氧原子上的甲基，用线表示]。
要强调的PDE4或PDE3/4抑制剂为下列专利申请与专利中作为实例以结构式命名的和/或一般要求保护的那些：EP 0163965，EP0389282，EP 0393500，EP 0435811，EP 0482302，EP 0499216，EP0506194，EP 0510562，EP 0528922，EP 0553174，EP 0731099，WO9319749，WO 9500516，WO 9501338，WO 9600218，WO 9603399，WO9611690，WO 9636625，WO WO9636626，WO 9723457，WO 9728313，WO9735854，WO 9740032，WO 9743288，WO 9809946，WO 9808841，WO9821207，WO 9821208，WO 9821209，WO 9822453，WO 9831674，WO9840382，WO 9855481，WO 9905111，WO 9905112，WO 9905113，WO9931071，WO 9931090，WO 9947505，WO 9957115，WO 9957118，WO9964414，WO 0001695，WO 0012501，WO 0042017，WO 0042018，WO0042019，WO 0042020，WO 0042034，WO 0119818，WO 0130766，WO0130777，WO 0151470，WO 0206239，WO 0206270，WO 0205616和WO 0206238，再加上具有下列研究代号的化合物：CDC-998，SH-636，D-4396，SCH-351591，IC-485，CC-1088和KW-4490。本文优选具有良好口服利用度的物质。
优选的PDE4或PDE3/4抑制剂为研究代号为CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088的化合物以及3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH-351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代号：ORG-20241]，3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN：DARBUFELONE]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]。
特别优选的PDE4或PDE3/4抑制剂为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]和(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]。
举例来讲，作为本发明意义内的可能白三烯受体拮抗剂，可以提及下列：3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代号：SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]苄氧基]苯甲亚胺酰胺[研究代号：BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代号：ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氢呋喃[研究代号：CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代号：KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]。
优选的白三烯受体拮抗剂为N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[I NN：孟鲁司特]。
特别优选2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]。
在本发明上下文中，除非另有说明，活性成分的可药用衍生物是指可药用的盐或溶剂化物(例如水合物)，这种盐的可药用溶剂化物，可药用的N-氧化物或后者的可药用盐或溶剂化物。
适宜的药理上可容许的盐尤指与酸形成的水溶性和水不溶性的酸加成盐，酸的实例有盐酸、氢溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙酸、柠檬酸、D-葡糖酸、苯甲酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、丁酸、磺基水杨酸、马来酸、月桂酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、草酸、酒石酸、双羟萘酸、硬脂酸、甲苯磺酸、甲磺酸或1-羟基-2-萘甲酸，根据所用酸是一元酸还是多元酸，以及需要的盐的种类，在制备盐时使用等摩尔数量比或不同比例的酸。另外，所述活性化合物也可以以纯对映体形式或以任何混合比例的对映体混合物的形式存在。
另一方面，与碱形成的盐也是合适的。可以提及的与碱形成的盐的实例包括碱金属(锂、钠、钾)或钙、铝、镁、钛、铵、葡甲胺或胍盐，在这里制备盐时同样也可以使用等摩尔数量比或不同比例的碱。
本发明中使用的某些活性成分能够以离体异构体形式存在。本发明包括这些活性成分的所有立体异构体及其混合物(包括外消旋物在内)。活性成分的互变异构体及其混合物也是本发明的一部分。
本发明的第一个方面提供了一种药物组合物，其包括混合在一起的选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂及它们的可药用衍生物的第一种活性成分，以及选自白三烯受体拮抗剂及其可药用衍生物的第二种活性成分。
本发明的第二个方面(亦即本发明第一个方面的一种实施方案)提供了一种药物组合物，其包括混合在一起的第一种活性成分与第二种活性成分，其中的第一种活性成分选自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH-351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代号：ORG-20241]，3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INNAROFYLLINE]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN：DARBUFELONE]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；且第二种活性成分选自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代号：SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]苄氧基]苯甲亚胺酰胺[研究代号：BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代号：ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氢呋喃[研究代号：CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代号：KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及它们的可药用衍生物。
本发明的第三个方面(亦即本发明第一个方面的另一个实施方案)提供了一种药物组合物，其包括混合在一起的第一种活性成分与第二种活性成分，其中的第一种活性成分选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]和它们的可药用衍生物，且第二种活性成分选自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及其可药用衍生物。
本发明的第四个方面提供了一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗的选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂及它们的可药用衍生物的第一种活性成分的制剂，和选自白三烯受体拮抗剂及其可药用衍生物的第二种活性成分的制剂。
本发明的第五个方面(亦即第四个方面的一种实施方案)提供了一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗的第一种活性成分的制剂，和第二种活性成分的制剂，其中的第-种活性成分选自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH-351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代号：ORG-20241]，3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN：DARBUFELONE]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；且第二种活性成分选自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代号：SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]苄氧基]苯甲亚胺酰胺[研究代号：BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代号：ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氢呋喃[研究代号：CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代号：KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及它们的可药用衍生物。
本发明的第六个方面(亦即本发明第四个方面的另一个实施方案)提供了一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗的第一种活性成分的制剂、和第二种活性成分的制剂，其中的第一种活性成分选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]和它们的可药用衍生物，且第二种活性成分选自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及其可药用衍生物。
本发明的第七个方面提供了一种药盒，其包括选自PDE4抑制剂、PDE 3/4抑制剂和它们的可药用衍生物的第一种活性成分的制剂，选自白三烯受体拮抗剂及其可药用衍生物的第二种活性成分的制剂，以及用于对需要的患者同时、相继或分别给药这两种制剂的说明书。
本发明的第八个方面(亦即第七个方面的一种实施方案)提供了一种药盒，其包括第一种活性成分的制剂、第二种活性成分的制剂，以及用于对需要的患者同时、相继或分别给药这两种制剂的说明书，其中的第一种活性成分选自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH-351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代号：ORG-20241]，3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN：DARBUFELONE]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；且第二种活性成分选自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代号：SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]苄氧基]苯甲亚胺酰胺[研究代号：BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代号：ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氢呋喃[研究代号：CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代号：KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及它们的可药用衍生物。
本发明的第九个方面(亦即本发明第七个方面的另一个实施方案)提供了一种药盒，其包括第一种活性成分的制剂、第二种活性成分的制剂，以及用于对需要的患者同时、相继或分别给药这两种制剂的说明书，其中的第一种活性成分选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]和它们的可药用衍生物，且第二种活性成分选自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及其可药用衍生物。
已经发现，与单独给用选自PDE4和PDE3/4抑制剂或白三烯受体拮抗剂类的活性成分的情形相比，给药本发明的活性成分是有利的，因为它能减少早期变应反应并降低后期炎症性气道反应。
本发明的药物组合物可以通过混合第一种活性成分和第二种活性成分制备。
在上述混合法中，第一种活性成分与第二种活性成分可以：
a)第一步先以其原有形式进行混合，然后与可药用辅助剂和/或赋形剂一起加工，最后压制成片剂或胶囊药片，
或者
b)第一步先分别与可药用的辅助剂和/或赋形剂一起加工，形成各仅含两种活性成分之一的颗粒或小丸；然后将含这两种小丸或颗粒以适当比例混合，压制二者-任选与另外的可接受的辅助剂和/或赋形剂一起压制，得到例如片剂或胶囊药片，或者以一定程度的松散形式填充到胶囊内。
因此，本发明的第十个方面提供了制备药物组合物的方法，该方法包括混合选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂和它们的可药用衍生物的第一种活性成分与选自白三烯受体拮抗剂及其可药用衍生物的第二种活性成分。
本发明的第十一个方面(亦即本发明第十个方面的一种实施方案)提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括混合第一种活性成分与第二种活性成分，其中的第一种活性成分选自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH-351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代号：ORG-20241]，3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN：DARBUFELONE]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]以及它们的可药用衍生物；且第二种活性成分选自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代号：SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]苄氧基]苯甲亚胺酰胺[研究代号：BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代号：ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氢呋喃[研究代号：CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代号：KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]，2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及它们的可药用衍生物。
本发明的第十二个方面(亦即本发明第十个方面的另一个实施方案)提供了一种制备药物组合物的方法，该方法包括混合第一种活性成分与第二种活性成分，其中的第一种活性成分选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]、3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]和它们的可药用衍生物，且第二种活性成分选自2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]及其可药用衍生物。
本发明进一步提供了本发明的药物组合物或药物产品在制备用于预防和/或治疗呼吸道疾病的药物中的应用。
可提及的呼吸道疾病特别是变应原-和炎症诱导的支气管疾患(支气管炎，阻塞性支气管炎，痉挛性支气管炎，变应性支气管炎，变应性哮喘，支气管性气喘，COPD，变应性、季节性和全年性鼻炎)，这类疾病可以用本发明的联用药物治疗，并且可以用于长期疗法(如果需要，适当调整各组分的剂量以满足当时的需要，例如由季节相关性变化产生的需要)。
另一方面，本发明提供了有效治疗能用PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂或白三烯受体拮抗剂进行治疗的呼吸道疾病的方法，该方法包括分别、相继或同时给药i)第一种数量的PDE4或PDE3/4抑制剂；和ii)第二种数量的白三烯受体拮抗剂，其中第一种数量与第二种数量的总和为治疗有效量。
该方法也包括包含PDE4或PDE3/4抑制剂和书面说明的药物产品或药盒，其中所述书面说明描述了所述与PDE4或PDE3/4抑制剂可以与白三烯受体拮抗剂一起施用用于治疗可用PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂或白三烯受体拮抗剂治疗的呼吸道疾病。同样，该方法包括包含白三烯受体拮抗剂和书面说明的药物产品或药盒，其中所述书面说明描述了所述白三烯受体拮抗剂可以与PDE4或PDE3/4抑制剂一起施用用于治疗可用PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂或白三烯受体拮抗剂治疗的呼吸道疾病。
活性成分可以，并且确实也是以与一种或多种可药用的辅助剂和/或赋形剂混合的药物组合物、药物产品或制剂的形式使用。
所属领域的技术人员基于他/她的专业知识熟悉适合于所需药物组合物、产品或制剂的赋形剂或辅助剂。除溶剂、成凝胶剂、片剂赋形剂和其它活性化合物载体之外，还可以使用例如抗氧剂、分散剂、乳化剂、消泡剂、矫味剂、防腐剂、增溶剂、着色剂或渗透促进剂(例如环糊精)。
在本发明的含义内，“使用”应优选理解为是指口服给用这两种活性成分。可提及的其它施用方法包括胃肠外、鼻内、舌下或直肠给药这两种活性成分。这些活性成分也可以通过吸入或吹入途径给药。
本发明的药物组合物或制剂优选以单位剂型如片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、胶囊药片、粉剂、颗粒剂、乳剂、混悬剂或(无菌胃肠外用)溶液、计量气雾剂或液体喷雾剂，滴剂、安瓿剂、透皮贴剂、自动注射器装置或栓剂；活性成分的含量适宜为0.1-95％，并且通过适当选择赋形剂和辅助剂，可以得到正好适合活性成分和/或适合需要的作用开始时间的药物施用形式(例如，缓形式或肠溶形式)。
对于上述治疗应用，所给用的剂量自然而然地随所用的第一种和第二种活性成分、给用方式、需要的治疗效果和所述病症而变化。
但一般来讲，当第一种活性成分即PDE4或PDE3/4抑制剂的总日剂量为1-2000μg/kg体重时(口服情形下)，将能获得满意结果。对于特别优选的PDE4抑制剂ROFLUMILAST，日剂量为1-20μg/kg体重。特别优选的PDE3/4抑制剂PUMAFENTRINE的日剂量为300-1500μg/kg体重。
第二种活性成分即白三烯受体拮抗剂的总日剂量可以在宽范围内变化。对于特别优选的白三烯受体拮抗剂孟鲁司特，口服日剂量为50-400μg/kg体重。
药理学
目的：
研究卵蛋白(OVA)激发前1小时口服并用选择性磷酸二酯酶-4抑制剂ROFLUMILAST与白三烯受体拮抗剂孟鲁司特对麻醉、机械换气豚鼠主要由白三烯(SRS-A＝过敏性慢反应物质)介导的早期支气管收缩的加合或增效抑制作用。
动物：
雄性Dunkin Hartley豚鼠；体重：致敏时200-250g，进行试验时350-500g。
药物、物质和试验步骤：
使用卵蛋白(OVA)作为自动致敏的变应原。为此，对每只动物腹膜内注射20μg OVA和20mg Al(OH)3在0.5ml 0.9％NaCl-溶液(＝生理盐水)中的混悬液，连续2天。2-3周后，静脉注射单剂量0.15mg/kgOA的生理盐水混悬液激发动物。将药物悬浮在4％-甲基纤维素-溶液中，在OVA激发前1小时通过管饲法口服给药于清醒动物(n＝10只动物/剂量)：
1)ROFLUMILAST(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺)，剂量0.01，0.1，1.0，和3.0μmol/kg(0.004，0.04，0.4和1.2mg/kg)
2)孟鲁司特钠盐2-[1-([1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基)乙酸钠盐，剂量0.03，0.10，0.17，和0.5μmol/kg(0.018，0.06，0.1，和0.3mg/kg)
3)0.1，0.3，和1μmol/kg(0.04，0.12和0.4mg/kg)剂量的ROFLUMILAST与0.03μmol/kg(0.018 mg/kg)的孟鲁司特钠盐联用
对照组在OVA激发前1小时接受无药物的甲基纤维素溶液作为安慰剂(n＝12)。对麻醉、机械换气动物进行OVA激发和肺功能测量。麻醉使用 尿烷，在OVA激发前大约50分钟腹膜注射(12.5％溶液)，剂量1.5g/kg。为革除自发性呼吸，在OVA激发前大约14分钟对动物静脉注射1.5mg/kg肌肉松驰剂 溴化双哌胸双酯。为增强SRS-A介导的支气管收缩，动物按下所述进行预处理：在OVA-激发前20分钟静脉注射10mg/kg 吲哚美辛(indomethacin)，以阻断环加氧酶途径并增加脂氧合酶介质(主要为白三烯)的产生；OVA激发前6分钟静脉内注射2mg/kg的 新安替根(Pyrilamine)，以抑制内源性释放组胺的支气管收缩效应；OVA激发前5分钟静脉注射0.1mg/kg 心得安(Propranolol)，以消除内源性肾上腺素能紧张。
SRS-A介导的支气管收缩的测量
在注射肌肉松驰剂之后，使用小型动物用通风机以60次呼吸/min，7ml/kg潮流气量和40/60％吸气/呼气比率对动物进行换气。使用用于分析、数据采集和归档呼吸与心血管参数的PC软件程序，分别根据潮流气量与肺充气压和流量与肺充气压计算一次次呼吸的肺动态顺应性和气道传导率(＝1/阻力)。其特征在于顺应性和传导率降低，大约在注射OVA后1分钟开始降低，4-6分钟后达到降低70-90％稳定水平。测定顺应性和传导率的δ-％-降低率的时间-效应曲线，持续到激发后12分钟。监测血压和心率以控制活力。
数据分析：
对每只动物测定时间-δ-％-降低率曲线下面积(AUC)。以AUC值为基础，与计算关于安慰剂对SRS-A诱导的顺应性和传导率降低的抑制作用。在消除噪音(drop-outs)(Grubb试验)后，建立剂量-反应曲线(主要是以对数线性回归分析为基础)，测定ED50值。测定ROFLUMILAST联用孟鲁司特钠盐的药效作用，并与根据G.Poch[1]计算得到的效力进行比较。对于统计显著性差异，用非配对t-检验比较测定和计算得到的ED50值。
结果：
1)ROFLUMILAST抑制气道传导率降低的ED50为0.69mg/kg(1.73μmol/kg)，而抑制气道顺应性降低的ED50为0.58μmol/kg(1.45mg/kg)(图1和2)。
2)孟鲁司特钠盐抑制气道传导率降低的ED50为0.055mg/kg(0.090μmol/kg)，而抑制气道顺应性降低的ED50为0.053μmol/kg(0.086mg/kg)(图3和4)
3)与0.018mg/kg(0.030μmol/kg)孟鲁司特联用，ROFLUMILAST抑制气道传导率降低的ED50为0.07mg/kg(0.18μmol/kg)，而抑制气道顺应性降低的ED50为0.08μmol/kg(0.19mg/kg)(图5和6)
4)如果以1)和2)中给出的值为基础，按照G.Poch[1]描述的方法计算与0.018mg/kg(0.030μmol/kg)孟鲁司特联用的ROFLUMILAST的ED50值，则求出的ED50值如下所述：对于气道传导率，ED50＝0.15mg/kg(0.38μmol/kg)，而对于气道顺应性，则ED50＝0.11(0.28μmol/kg)(图5和6)。
5)测量的ED50值与计算的ED50没有显著差别。
总结：
ROFLUMILAST和孟鲁司特钠盐对SRS-A诱导的支气管收缩的抑制作用是加合性的。
参考文献：
G.Poch.Quantitative Ermittlung Potenzierender oderhemmender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkenderPharmaka.1981，Arzneim，Forsch./Drug Res.31(II)，No.7，1135-1140
附图介绍
图1：ROFLUMILAST对OVA诱导的SRS-A GPs支气管收缩(传导率)的抑制作用
图2：ROFLUMILAST对OVA诱导的SRS-A GPs支气管收缩(顺应性)的抑制作用
图3：孟鲁司特钠盐(口服给药，-1h)对OVA诱导的SRS-A GPs支气管收缩(传导率)的抑制作用
图4：孟鲁司特钠盐(口服给药，-1h)对OVA诱导的SRS-A GPs支气管收缩(顺应性)的抑制作用
图5：ROFLUMILAST+孟鲁司特钠盐0.018mg/kg(口服给药，-1h)对OVA诱导的SRS-A GPs支气管收缩(传导率)的抑制作用
图6：ROFLUMILAST+孟鲁司特钠盐0.018mg/kg(口服给药，-1h)对OVA诱导的SRS-A GPs支气管收缩(顺应性)的抑制作用

Claims (26)

1.一种药物组合物，其包括混合在一起的选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂及它们的可药用衍生物的第一种活性成分，以及选自白三烯受体拮抗剂及其可药用衍生物的第二种活性成分。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中第一种和/或第二种活性成分为可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物的形式。
3.根据权利要求1或2的药物组合物，其为固定口服联用药物。
4.根据权利要求1、2或3的药物组合物，其中的第一种活性成分选自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH-351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代号：ORG-20241]，3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN：DARBUFELONE]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，且第二种活性成分选自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代号：SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]苄氧基]苯甲亚胺酰胺[研究代号：BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代号：ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基-1-丁炔基)-四氢呋喃[研究代号：CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代号：KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]。
5.根据权利要求1、2或3的药物组合物，其中第一种活性成分选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，且第二种活性成分选自(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]。
6.根据权利要求5的药物组合物，其中第一种活性成分为(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
7.根据权利要求5的药物组合物，其中第一种活性成分为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
8.根据权利要求5的药物组合物，其中第二种活性成分为2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
9.权利要求1的药物组合物在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用。
10.制备权利要求1中所述药物组合物的方法，包括混合第一种活性成分与第二种活性成分。
11.一种药物产品，其包括联合在一起能够同时、相继或分别用于治疗的第一种活性成分的制剂和第二种活性成分的制剂，其中第一种活性成分选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂及它们的可药用衍生物，且第二种活性成分选自白三烯受体拮抗剂及其可药用衍生物。
12.根据权利要求11的药物产品，其中第一种和/或第二种活性成分为可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物的形式。
13.根据权利要求11或12的药物产品，其中第一种活性成分选自CDC-998，SH-636，D-4396，IC-485，CC-1088和3，5-二氯-4-[8-甲氧基-2-(三氟甲基)喹啉-5-基甲酰氨基]吡啶-1-氧化物[研究代号：SCH-351591]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(乙基氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤[研究代号V-11294A]，N-[9-甲基-4-氧代-1-苯基-3，4，6，7-四氢吡咯并[3，2，1-jk][1，4]苯并-二氮杂-3(R)-基]吡啶-4-甲酰胺[研究代号：CI-1018]，4-(3，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-甲酰胺肟[研究代号：ORG-20241]，3，7-二氢-3-(4-氯苯基)-1-丙基-1H-嘌呤-2，6-二酮[INN AROFYLLINE]，3-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苄基氨基]-1H-吡唑-4-甲醇，(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]，N-(3，5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苄基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-281]，N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-2-[5-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺[研究代号：AWD-12-343]，8-氨基-1，3-双(环丙基甲基)黄嘌呤[INN：CIPAMFYLLINE]，四氢-5-[4-甲氧基-3-[(1S，2S，4R)-2-降冰片氧基]苯基]-2(1H)-嘧啶酮[INN：ATIZORAM]，β-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-1，3-二氢-1，3-二氧代-2H-异吲哚-2-丙酰胺[研究代号：CDC-801]，甲磺酸2-(2，4-二氯苯基羰基)-3-脲基苯并呋喃-6-基酯[INN：LIRIMILAST]，(Z)-5-(3，5-二叔丁基-4-羟基亚苄基)-2-咪唑并噻唑烷-4-酮[INN：DARBUFELONE]，顺式-[4-氰基-4-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)环己烷-1-羧酸[INN：CILOMILAST]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，且第二种活性成分选自3(S)-[2-(羧乙基)硫基]-3-[2-(8-苯基辛基)苯基]-丙酸[研究代号：SKF-S-106203]，N-(乙氧基羰基)-4-[3-[4-[1-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]-苯氧基甲基]苄氧基]苯甲亚胺酰胺[研究代号：BIIL-284]，5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5(E)-己烯氧基]苯氧基]戊酸[研究代号：ONO-4057]，(2S，5S)-反式-2-(4-氟苯氧基甲基)-5-(4-N-羟基脲基(urediyl)-1-丁炔基)-四氢呋喃[研究代号：CMI-977]，4-[6-乙酰基-3-[3-(4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯硫基)-丙氧基]-2-丙基苯氧基]丁酸[研究代号：KCA-757]，(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]。
14.根据权利要求11或12的药物产品，其中第一种活性成分选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，且第二种活性成分选自(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]。
15.根据权利要求11的药物产品，其中第一种活性成分为(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
16.根据权利要求11的药物产品，其中第一种活性成分为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
17.根据权利要求11的药物产品，其中第二种活性成分为2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
18.权利要求11的药物产品在制备用于治疗呼吸道疾病的药物中的应用。
19.一种药盒，其包括选自PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂和它们的可药用衍生物的第一种活性成分的制剂，选自白三烯受体拮抗剂及其可药用衍生物的第二种活性成分的制剂，以及用于对需要的患者同时、相继或分别给药这两种制剂的说明书。
20.根据权利要求19的药盒，其中第一种和/或第二种活性成分为可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物的形式。
21.根据权利要求19或20的药盒，其中第一种活性成分选自(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]和3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]，且第二种活性成分选自(R)-N-[3-[5-(4-氟苄基)噻吩-2-基]-1-甲基-2-丙炔基]-N-羟基-脲[INN：ATRELEUTON]，3-(1H-四唑-5-基)苯胺碳酸[INN：ACITAZANOLAST]，N-羟基-N-[1-(苯并噻吩-2-基)乙基]脲[INN：齐留通]，环戊基-3-{2-甲氧基-4-[(2-甲基苯磺酰基)氨基甲酰基]苄基}-1-甲基吲哚-5-氨基甲酸酯[INN：扎鲁司特]，8-[4-(4-苯基丁氧基)苯甲酰氨基]-2-(四唑-5-基)-4H-1-苯并吡喃-4-酮[INN：普仑司特]和2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]。
22.根据权利要求21的药盒，其中第一种活性成分为(-)-顺式-9-乙氧基-8-甲氧基-2-甲基-1，2，3，4，4a，10b-六氢-6-(4-二异丙基氨基羰基苯基)-苯并[c][1，6]萘啶[INN：PUMAFENTRINE]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
23.根据权利要求17的药盒，其中第一种活性成分为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)-苯甲酰胺[INN：ROFLUMILAST]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
24.根据权利要求17的药盒，其中第二种活性成分为2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-氯喹啉-2-基)乙烯基]苯基]-3-[2-(1-羟基-1-甲基乙基)苯基]丙硫基甲基]环丙基]乙酸[INN：孟鲁司特]或其可药用的盐，溶剂化物，N-氧化物或这种盐或N-氧化物的溶剂化物。
25.一种有效治疗能用PDE4抑制剂、PDE3/4抑制剂或白三烯受体拮抗剂进行治疗的呼吸道疾病的方法，该方法包括分别、相继或同时给药i)第一种数量的PDE4或PDE3/4抑制剂；和ii)第二种数量的白三烯受体拮抗剂，其中第一种数量与第二种数量的总和为治疗有效量。
26.一种有效治疗能用PDE3/4抑制剂或白三烯受体拮抗剂进行治疗的呼吸道疾病的方法，该方法包括分别、相继或同时给药i)第一种数量的PDE3/4抑制剂；和ii)第二种数量的白三烯受体拮抗剂，其中第一种数量与第二种数量的总和为治疗有效量。
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