ES2279004T3 - Combinacion de un inhibidor de pde y un antagonista de los receptores de leucotrienos. - Google Patents

Combinacion de un inhibidor de pde y un antagonista de los receptores de leucotrienos. Download PDF

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Abstract

Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es un inhibidor de la PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3, 5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente activo que es un antagonista de los receptores de leucotrienos seleccionado del ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil)propilsulfanilmetil]-ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] y una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo.

Description

Combinación de un inhibidor de PDE y un antagonista de los receptores de leucotrienos.
Campo de aplicación de la invención
La presente invención se refiere a combinaciones de sustancias farmacéuticamente activas para uso en el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio.
Las sustancias utilizadas en las combinaciones de acuerdo con la invención son compuestos activos conocidos de la clase de los inhibidores de la PDE4 y compuestos activos de la clase de los antagonistas de los receptores de leucotrienos.
Antecedentes técnicos conocidos
En la Solicitud de Patente Internacional WO02/38155 se describe el uso combinado de ROFLUMILAST,
ROFLUMILAST-N-óxido o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de dichos compuestos por una parte y de un antagonista de los receptores de leucotrienos por otra parte para el tratamiento de trastornos bronquiales y respiratorios. En la Solicitud de Patente Internacional WO01/90076 se reivindica una composición farmacéutica que comprende ROFLUMILAST-N-óxido y un antagonista de los receptores de leucotrienos. En la Solicitud de Patente Internacional WO00/50011 se describen formulaciones de liberación sostenida o controlada para inhibidores de PDE4; en este documento se menciona adicionalmente que otros fármacos - entre otros, inhibidores de los leucotrienos - útiles en el tratamiento de trastornos relacionados con la PDE4, pueden incorporarse asimismo en estas formulaciones. En las Solicitudes de Patente Internacional WO01/57036 y WO01/46151, se describen inhibidores de la PDE4 de cierta fórmula; ambos documentos mencionan que los inhibidores de PDE4 pueden combinarse con antagonistas de los receptores de leucotrienos. En Expert Opinion on Pharmacotherapy (2001), Vol. 2(1) pp. 47-65, Marzena E. Krawiec y Sally, E. Wenzel describen inhibidores de los leucotrienos y varias terapias no esteroidales en el tratamiento del asma.
Descripción de la invención
El asma es una enfermedad inflamatoria común del tracto respiratorio, que da cuenta del 1-3% de todas las visitas a los consultorios, 500.000 ingresos hospitalarios al año y más admisiones hospitalarias pediátricas que cualquier otra enfermedad aislada en los EE.UU. Anualmente, más de 5.000 niños y adultos mueren de ataques de asma en los Estados Unidos (William E.S.; Goodmann Gilmann A.: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, pp. 152 & 659-682, Mc Graw Hill, Nueva York 1996).
El asma ya no puede considerarse simplemente como una obstrucción reversible de las vías aéreas. En lugar de ello, la misma debe considerarse fundamentalmente como una enfermedad inflamatoria que tiene como resultados hiperactividad bronquial y broncoespasmo. La inmunoglobulina E específica de alérgeno (IgE) se une a los mastocitos por los receptores Fc. La misma es un fragmento obtenido por digestión con papaína de moléculas de inmunoglobulina y contiene la mayor parte de los determinantes antigénicos. Cuando un alérgeno entra en contacto con IgE, los mastocitos se activan y nivelan cierto número de mediadores inflamatorios, que incluyen contenidos granulares tales como histamina, proteasas, heparina, y factor de necrosis tumoral (TNF), una diversidad de moléculas lipídicas derivadas de la membrana como prostaglandinas, leucotrienos y factor de activación de las plaquetas (PAF), y cierto número de citoquinas como las interleuquinas (IL)-1, 3, 4, 5, 6 y 8 y quimioquinas. Se liberan una diversidad enorme de mediadores, que tienen más de un efecto potente sobre la inflamación de las vías aéreas.
Como resultado de la vasodilatación, la vasopermeabilidad incrementada y la adhesividad endotelial incrementada hacia los leucocitos conduce ulteriormente a un aflujo de células inflamatorias tales como linfocitos, eosinófilos y macrófagos procedentes de la circulación sanguínea a los tejidos. Esto conduce a su vez a la liberación de mediadores que tienen efectos inflamatorios ulteriores (Rao A.R. et al. Recent Perspectives in the Design of Antiasmathic Agents, Pharmazie, 55, 7, 475-482, 2000).
Así pues, puede comprenderse que es improbable que los fármacos que afectan a un mediador único puedan tratar satisfactoriamente la enfermedad por sí solos. Dado que el asma es una de las enfermedades principales que afectan al género humano, existe la necesidad de desarrollar fármacos que puedan afectar a una gran diversidad de mediadores.
Por esta razón, es el objeto de la presente invención poner a disposición agentes terapéuticos del tracto respiratorio que satisfacen las condiciones siguientes:
-
influencia simultánea favorable sobre varios de los mediadores inflamatorios
-
broncorrelajación y -dilatación acusadas
-
buena disponibilidad oral
-
efectos secundarios reducidos
-
idoneidad satisfactoria para terapia de larga duración
-
influencia favorable sobre la hiperreactividad bronquial
Se ha encontrado ahora que el uso combinado de un inhibidor de PDE4 y un antagonista del receptor de los leucotrienos satisface excelentemente las condiciones arriba mencionadas.
La invención se refiere, así pues, al uso combinado de un inhibidor de PDE4 y un antagonista de los receptores de leucotrienos en el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio.
"Uso combinado" dentro del contexto de la invención significa la administración simultánea, secuencial o separada del inhibidor de la PDE4 por una parte y del antagonista del receptor de los leucotrienos por otra parte.
La administración simultánea incluye - además de la toma simultánea de dos formas de dosificación separadas que contienen el inhibidor de PDE4 en una y el antagonista del receptor de los leucotrienos en la otra forma de dosificación - composiciones farmacéuticas que contienen ambos ingredientes activos en una sola forma de dosificación (forma de dosis unitaria fija).
La administración secuencial, dentro del contexto de la invención, significa la administración del inhibidor de la PDE4 por una parte y del antagonista de los receptores de leucotrienos por otra parte en formas de dosificación separadas dentro de menos de 12 horas, más preferiblemente dentro de menos de una hora, y muy preferiblemente dentro de 5 minutos o menos.
La administración separada dentro del contexto de la invención significa la administración del inhibidor de PDE4 por una parte y del antagonista del receptor de los leucotrienos por otra parte en formas de dosificación separadas dentro de 12 horas o más.
"Uso combinado" dentro del contexto de la invención, incluye también un producto farmacéutico que comprende a la vez el inhibidor de PDE4 y el antagonista de los receptores de leucotrienos como formas discretas de dosificación separadas, en envases separados o v.g. en envases burbuja que contienen ambos tipos de fármacos en unidades de dosificación sólidas discretas, preferiblemente en una forma en la cual las unidades de dosificación que tienen que tomarse juntas o que deben tomarse en el transcurso de un día están agrupadas juntas de una manera que es cómoda para el paciente. Dicho producto farmacéutico propiamente dicho o como parte de un kit puede contener instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las unidades de dosificación separadas discretas, a un paciente que se encuentra en necesidad de ello.
Por la expresión "inhibidor de PDE4" se entiende un inhibidor selectivo de fosfodiesterasa, que inhibe preferentemente la fosfodiesterasa de tipo 4 cuando se compara con otros tipos conocidos de fosfodiesterasa, v.g. tipo 1, 2, 3, 5 etc., con lo cual el compuesto tiene un valor CI_{50} menor (más potente) para la fosfodiesterasa de tipo 4, tal como en el caso en que el valor CI_{50} para la inhibición de PDE4 es inferior aproximadamente en un factor de 10 comparado con el valor CI_{50} para la inhibición de otro tipo conocido de fosfodiesterasa, v.g. el tipo 1, 2, 3, 5, etc.
Por la expresión "antagonista de los receptores de leucotrienos" se entienden antagonistas de los receptores de leucotrieno C4, leucotrieno D4 y leucotrieno E4, de los cuales se prefieren los antagonistas de los receptores del leucotrieno D4.
El inhibidor de PDE4 es 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST].
El antagonista de receptores de leucotrienos es el ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2-(E)-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-propilsulfan-ilmetil]ciclopropil]acético (INN: MONTELUKAST).
Dentro del contexto de la presente invención, a no ser que se indique otra cosa, un derivado farmacéuticamente aceptable de un ingrediente activo significa una sal o solvato (v.g. hidrato) farmacéuticamente aceptable, un solvato farmacéuticamente aceptable de dicha sal, un N-óxido farmacéuticamente aceptable o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del último.
Sales farmacológicamente tolerables adecuadas en este contexto son, por otra parte, particularmente sales de adición de ácido solubles en agua e insolubles en agua con ácidos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido acético, ácido cítrico, ácido D-glucónico, ácido benzoico, ácido 2-(4-hidroxibenzoil)-benzoico, ácido butírico, ácido sulfosalicílico, ácido maleico, ácido láurico, ácido málico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido embónico, ácido esteárico, ácido toluenosulfónico, ácido metanosulfónico o ácido 1-hidroxi-2-naftoico, empleándose los ácidos en la preparación de las sales - dependiendo de si se trata de un ácido mono- o polibásico y dependiendo de la sal que se desee - en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere de ésta. Adicionalmente, los compuestos activos mencionados pueden estar presentes también como enantiómeros puros o como mezclas de enantiómeros en cualquier relación de
mezcla.
Por otra parte, son también adecuadas sales con bases. Ejemplo de sales con bases que pueden mencionarse son sales de metal alcalino (litio, sodio, potasio) o de calcio, aluminio, magnesio, titanio, amonio, meglumina o guanidinio, empleándose también en este caso las bases en la preparación de las sales en una relación cuantitativa equimolar o una que difiere de ésta.
Algunos de los ingredientes activos utilizados en la presente invención son susceptibles de existir en formas estereoisómeras. La invención abarca todos los estereoisómeros de los ingredientes activos y mezclas de los mismos, con inclusión de racematos. Los tautómeros de los ingredientes activos y mezclas de los mismos forman también parte de la presente invención.
De acuerdo con la presente invención, se proporciona en un primer aspecto una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que se selecciona de un inhibidor de la PDE4 y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y un segundo ingrediente activo que se selecciona de un antagonista de los receptores de leucotrienos y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un segundo aspecto - que es una realización del primer aspecto - se proporciona una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que se selecciona de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y un segundo ingrediente activo que se selecciona de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil)prop-ilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
En un tercer aspecto, la invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que se selecciona de un inhibidor de la PDE4 y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y una preparación de un segundo ingrediente activo que se selecciona de un antagonista de los receptores de leucotrienos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.
En un cuarto aspecto - que es una realización del tercer aspecto - la invención proporciona un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que se selecciona de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, y una preparación de un segundo ingrediente activo que se selecciona de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil)propilsulfanilmetil]ciclo-propil]-acético [INN: MONTELUKAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.
En un quinto aspecto, la invención proporciona un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que se selecciona de un inhibidor de la PDE4 y sus derivados farmacéuticamente aceptables, una preparación de un segundo ingrediente activo que se selecciona de un antagonista de los receptores de leucotrienos y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las preparaciones a un paciente que se encuentra en necesidad de ello.
En un sexto aspecto - que es una realización del quinto aspecto - la invención proporciona un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo que se selecciona de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluoro-metoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMI-LAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, una preparación de un segundo ingrediente activo que se selecciona de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil)prop-ilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, e instrucciones para la administración simultánea, secuencial o separada de las preparaciones a un paciente que se encuentra necesidad de ello.
Se ha encontrado que la administración de los ingredientes activos de acuerdo con la invención es ventajosa debido a que da como resultado - en comparación con la administración de un solo ingrediente activo de los inhibidores de PDE4 o de la clase de los antagonistas de los receptores de leucotrienos - una respuesta alérgica temprana reducida así como una respuesta inflamatoria tardía reducida de las vías aéreas.
La composición farmacéutica de la presente invención puede prepararse por mezcla del primer ingrediente activo con el segundo ingrediente activo.
En el proceso de mezcla arriba mencionado, el primer ingrediente activo y el segundo ingrediente activo pueden
a)
en un primer paso, mezclarse como tales, después de ser procesados con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables y comprimirse finalmente en tabletas o "caplets"
o
b)
en un primer paso, procesarse separadamente con adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables para dar gránulos o pelets que contienen cada uno, uno solo de los dos ingredientes activos; los pelets o gránulos, por su parte, pueden mezclarse luego en una relación apropiada y o bien comprimirse - opcionalmente con otros adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables - para dar por ejemplo tabletas o caplets, o pueden llenarse en forma más o menos suelta en cápsulas.
Por esta razón, en un séptimo aspecto de la presente invención, se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un primer ingrediente activo que se selecciona de un inhibidor de la PDE4 y sus derivados farmacológicamente aceptables, con un segundo ingrediente activo que se selecciona de un antagonista de los receptores de leucotrienos y sus derivados farmacológicamente aceptables.
En un octavo aspecto - que es una realización del séptimo aspecto - se proporciona un proceso para la preparación de una composición farmacéutica que comprende mezclar un primer ingrediente activo que se selecciona de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables, con un segundo ingrediente activo que se selecciona de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil)propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
La presente invención proporciona adicionalmente el uso de una composición farmacéutica, o producto farmacéutico de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de un trastorno del tracto respiratorio.
Trastornos del tracto respiratorio que pueden mencionarse son en particular trastornos bronquiales inducidos por alérgenos y por inflamación (bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis espasmódica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial, COPD, rinitis alérgica, estacional y perenne), que pueden ser tratados por la combinación de acuerdo con la invención incluso en el sentido de una terapia de larga duración (si se desea con ajuste apropiado de la dosificación de los componentes individuales a las necesidades en el tiempo, por ejemplo necesidades sujetas a variaciones estacionales).
Los ingredientes activos pueden utilizarse, y de hecho se utilizarán, como parte de la composición farmacéutica, el producto o preparación farmacéutico(a), en mezcla con uno o más adyuvantes y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
La persona experta en la técnica está familiarizada, sobre la base de sus conocimiento experto, con los excipientes o adyuvantes que son adecuados para la composición, producto o preparación farmacéutica deseada. Además de disolventes, agentes formadores de gel, excipientes de tabletas y otros vehículos de los compuestos activos, es posible utilizar, por ejemplo, antioxidantes, dispersantes, emulsionantes, antiespumantes, correctores del sabor, conservantes, solubilizadores, colorantes o promotores de la permeación y agentes complejantes (v.g. ciclodextrinas).
Dentro del significado de la presente invención, "uso" debe entenderse preferiblemente con el significado de la administración oral de ambos ingredientes activos. Métodos adicionales de administración, que pueden mencionarse son la administración parenteral, intranasal, sublingual o rectal de los ingredientes activos. Los ingredientes activos pueden administrarse asimismo por inhalación o insuflación.
Las composiciones o preparaciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se encuentran preferiblemente en forma de unidades de dosificación tales como tabletas, tabletas recubiertas, píldoras, cápsulas, caplets, polvos, gránulos, emulsiones, suspensiones o soluciones (parenterales estériles), aerosol medido o pulverizaciones líquidas, gotas, ampollas, parches transdérmicos, dispositivos de auto-inyección o supositorios; estando comprendido ventajosamente el contenido de ingrediente activo entre 0,1 y 95% y por elección apropiada de los excipientes y los adyuvantes, siendo posible conseguir una forma de administración farmacéutica adaptada con precisión para el o los ingredientes activos y/o para el comienzo deseado de acción (v.g. una forma de liberación sostenida o una forma entérica).
Para los usos terapéuticos arriba mencionados, las dosis administradas variarán, por supuesto, con los ingredientes activos primero y segundo empleados, el modo de administración, el tratamiento deseado y el trastorno de que se trate.
Sin embargo, en general, se obtendrán resultados satisfactorios cuando la dosis diaria total del primer ingrediente activo, el inhibidor de PDE4 ROFLUMILAST, cuando se toma por vía oral, está comprendida en el intervalo de 1-20 \mug/kg de peso corporal.
La dosis diaria total del segundo ingrediente activo, el antagonista de los receptores de leucotrienos MONTELUKAST, cuando se toma por vía oral está comprendida en un intervalo de 50-400 \mug/kg de peso corporal.
Farmacología Objetivo
Evaluar el efecto inhibidor aditivo o sinérgico del inhibidor selectivo de la fosfodiesterasa-4 ROFLUMILAST combinado con el antagonista de los receptores de leucotrienos MONTELUKAST, administrados ambos por vía oral una hora antes de la exposición a ovoalbúmina (OVA) sobre la broncoconstricción precoz, mediada principalmente por leucotrienos (SRS-A = sustancia de reacción lenta de anafilaxis) en cobayos anestesiados, ventilados mecánicamente.
Animales
Cobayos Dunkin Hartley macho; peso corporal 200-250 g en la sensibilización y 350-500 g cuando se realizan los experimentos.
Fármacos, sustancias y procedimiento experimental
Se utilizó ovoalbúmina (OVA) como alérgeno para la sensibilización activa. Para ello, se administraron 20 \mug de OVA junto con 20 mg de Al(OH)_{3} suspendido en 0,5 ml de solución de NaCl al 0,9% = solución salina) por vía i.p. a cada animal durante 2 días consecutivos. Después de 2-3 semanas se enfrentaron los animales a una dosis simple i.v. de 0,15 mg/kg de OA suspendido en solución salina. Los fármacos se suspendieron en una solución de Metocel al 4% y se administraron p.o. por sonda esofágica a los animales conscientes (n = 10 animales por dosis) una hora antes de la exposición a OVA:
1)
ROFLUMILAST (3-ciclopropilmetoxi-4-difluoromet-oxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida) a dosis de 0,01, 0,1, 1,0, y 3,0 \mumol/kg (0,004, 0,04, 0,4, y 1,2 mg/kg)
2)
Sal de sodio de MONTELUKAST 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil)propilsulfanilmetil]ciclopropil]-acético, sal de sodio) a dosis de 0,03, 0,10, 0,17, y 0,5 \mumol/kg (0,018, 0,06, 0,1 y 0,3 mg/kg).
3)
ROFLUMILAST a dosis de 0,1, 0,3, y 1 \mumol/kg (0,04, 0,12, y 0,4 mg/kg) en combinación con MONTELUKAST sal de sodio (0,03 \mumol/kg (0,018 mg/kg).
Los controles recibieron la solución de metocel exenta de fármacos una hora antes del enfrentamiento a OVA como placebo (n = 12). El enfrentamiento a OVA y las medidas de la función pulmonar se realizaron en animales anestesiados y ventilados mecánicamente. Se utilizó para anestesia uretano y se inyectó por vía i.p. a una dosis de 1,5 g/kg como solución al 12,5%, aproximadamente 50 min antes del enfrentamiento a OVA. Para anular la respiración espontánea, los animales recibieron 1,5 mg/kg i.v. del relajante muscular bromuro de pancuronio aproximadamente 14 min antes del enfrentamiento a OVA. Para mejorar la broncoconstricción mediada por SRS-A, se pretrataron los animales con: Indometacina, 10 mg/kg i.v. 20 min antes del enfrentamiento a OVA para bloquear el camino de la ciclooxigenasa y aumentar la producción de mediadores de lipoxigenasas, principalmente leucotrienos. Pirilamina 2 mg/kg i.v. 6 min antes del enfrentamiento a OVA para inhibir el efecto broncoconstrictor de la histamina liberada endógenamente. Propranolol (0,1 mg/kg i.v. 5 min antes del enfrentamiento a OVA para anular el tono adrenérgico endógeno. El volumen de administración fue de 1 ml/kg para todos los compuestos inyectados por vía
i.v.
Medida de la broncoconstricción mediada por SRS-A
Después de la inyección del relajante muscular, los animales se ventilaron a 60 respiraciones/min, 7 ml/kg de volumen de ventilación pulmonar y 40/60% de relación inspiración/espiración utilizando un Ventilador para animales pequeños. Se calcularon la elasticidad dinámica pulmonar y la conductancia de las vías aéreas (= 1/resistencia) de una respiración a otra a partir del volumen de ventilación pulmonar y de la presión de inflación pulmonar y del flujo y la presión de inflación pulmonar, respectivamente, utilizando un programa de soporte lógico basado en PC para análisis, adquisición de los datos y archivo de los parámetros respiratorios y cardiovasculares. La broncoconstricción mediada por SRS-A se indujo por inyección i.v. de OVA. Ésta se caracterizaba por una disminución de la elasticidad y la conductancia, que comenzaba aproximadamente 1 min después de la inyección de OVA y alcanzaba una meseta a 70-90% de disminución después de 4-6 min. La curva tiempo-efecto para la disminución delta-% de la elasticidad y la conductancia se determinó hasta 12 min después del enfrentamiento. La presión sanguínea y el ritmo cardíaco se monitorizaron para controlar la vitalidad.
Análisis de los datos
Se determinó para cada animal el área bajo las curvas tiempo-delta-% de disminución (AUC). Sobre la base de los valores AUC, se calculó la inhibición de la disminución inducida por SRS-A de la elasticidad y la conductancia con referencia a placebo. Después de eliminar los valores marginales (ensayo de Grubb), se establecieron las curvas dosis-respuesta, basadas principalmente en análisis por regresión logarítmica-lineal, para determinar los valores DE_{50}. El efecto farmacodinámico de ROFLUMILAST combinado con MONTELUKAST sal de sodio, se midió y se comparó con los efectos calculados de acuerdo con G. Pöch [1]. Los valores DE_{50} medidos y calculados se compararon por un ensayo t no apareado para diferencias estadísticas significativas.
Resultados
1)
ROFLUMILAST inhibía la disminución de la conductancia de las vías aéreas con un valor DE_{50} de 0,69 mg/kg (1,73 \mumol/kg) y la elasticidad de las vías aéreas con un valor DE_{50} de 0,58 \mumol/kg (1,45 mg/kg) (Fig. 1 y 2).
\newpage
2)
MONTELUKAST sal de sodio, inhibía la disminución de la conductancia de las vías aéreas con un valor DE_{50} de 0,055 mg/kg (0,90 \mumol/kg) y la elasticidad de las vías aéreas con un valor DE_{50} de 0,053 \mumol/kg (0,086 mg/kg) (Fig. 3 y 4).
3)
ROFLUMILAST combinado con MONTELUKAST sal de sodio 0,018 mg/kg (0,030 \mumol/kg) inhibían la disminución de la conductancia de las vías aéreas con un valor DE_{50} de 0,07 mg/kg (0,18 \mumol/kg) y la elasticidad de las vías aéreas con un DE_{50} de 0,08 \mumol/kg (0,19 mg/kg) respectivamente. (Fig. 5 y 6).
4)
Si se calculan los valores DE_{50} de acuerdo con el método descrito por G. Pöch [1] para ROFLUMILAST combinado con MONTELUKAST sal de sodio 0,018 mg/kg (0,030 \mumol/kg) sobre la base de los valores dados en 1) y 2), los valores DE_{50} resultan como sigue: DE_{50} = 0,15 mg/kg (0,38 \mumol/kg) para la conductancia de las vías aéreas y DE_{50} = 0,11 (0,28 \mumol/kg) para la elasticidad de las vías aéreas (Fig. 5 y 6).
5)
Los valores DE_{50} medidos no son significativamente diferentes de los valores DE_{50} calculados.
Sumario
Los efectos inhibidores de ROFLUMILAST y MONTELUKAST sal de sodio sobre la broncoconstricción inducida por SRS-A son aditivos.
Referencias
G. Pöch, Quantitative Ermittlung potenzierender oder hemmender Kombinations-wirkungen gleichsinnig wirkender Pharmaka. 1981, Arzneim. Forsch./ Drug Res. 31(II), No. 7, 1135-1140
Descripción de las Figuras
Figura 1: Inhibición por ROFLUMILAST de la broncoconstricción inducida por OVA en SRS-A GPs (Conductancia)
Figura 2: Inhibición por ROFLUMILAST de la broncoconstricción inducida por OVA en SRS-A GPs (Elasticidad)
Figura 3: Inhibición por MONTELUKAST sal de sodio, administrado en p.o. - 1 h de la broncoconstricción inducida por OVA en SRS-A GPs (Conductancia)
Figura 4: Inhibición por MONTELUKAST sal de sodio, administrado p.o. - 1 h de la broncoconstricción inducida por OVA en SRS-A GPs (Elasticidad)
Figura 5: Inhibición por ROFLUMILAST + MONTELUKAST sal de sodio 0,018 mg/kg administrado p.o. - 1 h de la broncoconstricción inducida por OVA en SRS-A GPs (Conductancia)
Figura 6: Inhibición por ROFLUMILAST + MONTELUKAST sal de sodio 0,018 mg/kg administrado p.o. - 1 h de la broncoconstricción inducida por OVA en SRS-A GPs (Elasticidad).

Claims (14)

1. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es un inhibidor de la PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, y un segundo ingrediente activo que es un antagonista de los receptores de leucotrienos seleccionado del ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2(E)-(7-cloroquinolin-2-il)vinil]fenil]-3-(2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil)propilsulfanilmetil]-ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] y una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo.
2. Una composición farmacéutica que comprende, en mezcla, un primer ingrediente activo que es 3-ciclo-propilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y un segundo ingrediente activo que es la sal de sodio de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2-(E)-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-propilsulfanilmetil]ciclopropil]-acético [INN: MONTELUKAST].
3. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, que es una combinación oral fija.
4. Un proceso para la preparación de una composición farmacéutica como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3, que comprende mezclar el primer ingrediente activo con el segundo ingrediente acti-
vo.
5. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que es un inhibidor de la PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido del mismo y una preparación de un segundo ingrediente activo que es un antagonista de los receptores de leucotrienos seleccionado de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2-(E)-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] y una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido del mismo, para uso simultáneo, secuencial o separado en
terapia.
6. Un producto farmacéutico que comprende, en combinación, una preparación de un primer ingrediente activo que es 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y una preparación de un segundo ingrediente activo que es la sal de sodio de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2-(E)-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-propilsulfanilmetil]ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] para uso simultáneo, secuencial o separado en terapia.
7. Un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo, que es un inhibidor de la PDE4 seleccionado de 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST] y una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, una preparación de un segundo ingrediente activo que es un antagonista de los receptores de leucotrienos seleccionado de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2-(E)-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-propilsulfanilmetil]-ciclopropil]acético [INN: MONTELUKAST] y una sal, solvato, N-óxido o solvato de una sal o N-óxido farmacéuticamente aceptables del mismo, e instrucciones para administración simultánea, secuencial o separada de las preparaciones a un paciente que se encuentra en necesidad de ello.
8. Un kit que comprende una preparación de un primer ingrediente activo, que es 3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxi-N-(3,5-dicloropirid-4-il)-benzamida [INN: ROFLUMILAST], una preparación de un segundo ingrediente activo que es la sal de sodio de ácido 2-[1-[1(R)-[3-[2-(E)-(7-cloroquinolin-2-il)-vinil]-fenil]-3-[2-(1-hidroxi-1-metiletil)-fenil]-propilsulfanilmetil]ciclopropil]-acético [INN: MONTELUKAST], e instrucciones para administración simultánea, secuencial o separada de las preparaciones a un paciente que se encuentra en necesidad de
ello.
9. Uso de una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 ó 3 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del tracto respiratorio.
10. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual el trastorno del tracto respiratorio se selecciona de bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis espasmódica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial, COPD, rinitis alérgica, rinitis estacional o rinitis perenne.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 9, en el cual el trastorno del tracto respiratorio se selecciona de asma alérgica, asma bronquial y rinitis alérgica.
12. Uso de un producto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 5 ó 6 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del tracto respiratorio.
\newpage
13. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual el trastorno del tracto respiratorio se selecciona de bronquitis, bronquitis obstructiva, bronquitis espasmódica, bronquitis alérgica, asma alérgica, asma bronquial, COPD, rinitis alérgica, rinitis estacional o rinitis perenne.
14. Uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual el trastorno del tracto respiratorio se selecciona de asma alérgica, asma bronquial y rinitis alérgica.
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