EA021461B1 - ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ - Google Patents

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ Download PDF

Info

Publication number
EA021461B1
EA021461B1 EA200900073A EA200900073A EA021461B1 EA 021461 B1 EA021461 B1 EA 021461B1 EA 200900073 A EA200900073 A EA 200900073A EA 200900073 A EA200900073 A EA 200900073A EA 021461 B1 EA021461 B1 EA 021461B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
inhibitor
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
hmo
dimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
EA200900073A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200900073A1 (ru
Inventor
Штефан-Лутц Воллин
Андреа Вользен
Клеменс Браун
Дегенхард Маркс
Original Assignee
Такеда Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Гмбх filed Critical Такеда Гмбх
Publication of EA200900073A1 publication Critical patent/EA200900073A1/ru
Publication of EA021461B1 publication Critical patent/EA021461B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A61K31/277—Nitriles; Isonitriles having a ring, e.g. verapamil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
    • A61K31/343—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide condensed with a carbocyclic ring, e.g. coumaran, bufuralol, befunolol, clobenfurol, amiodarone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4425—Pyridinium derivatives, e.g. pralidoxime, pyridostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/502—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. cinnoline, phthalazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

В патенте описаны фармацевтическая композиция и комбинированное лекарственное средство, содержащие ингибиторы PDE4 и HMG-CoA-редуктазы, где ингибитором PDE4 является 2-{4-[(4aS,8sR)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором HMG-CoA-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль. Кроме того, заявленные изобретения относятся к применению указанной композиции для получения лекарственного средства, а также использованию и композиции, и средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких, которое выбирают из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к комбинации определенных известных терапевтических соединений, предназначенной для терапевтических целей. Соединения, которые применяют в комбинациях, предлагаемых в изобретении, представляют собой известные действующие вещества из класса ингибиторов фосфодиэстеразы 4 (ΡΌΕ4) и действующие вещества из класса ингибиторов НМО-СоА-редуктазы.
Известный уровень техники
Статины широко применяют в качестве терапевтических средств, снижающих уровень холестерина. Они снижают уровни холестерина путем конкурентного ингибирования -гидрокси-3-метилглутарилкофермент А-(НМО-СоА)-редуктазы, имеющего решающее значение фермента, который регулирует синтез холестерина. Снижающее уровень холестерина действие статинов обусловлено также увеличением поглощения холестерина клетками в результате внутриклеточного истощения холестерина и усиления экспрессии рецепторов липопротеина низкой плотности (ЛПНП).
Однако статины обладают определенными свойствами помимо их понижающих уровень липидов действий. Указанные не связанные с понижением уровня липидов свойства включают ингибирование изопреноидного пути, в том числе пути предшественника холестерина мевалоната, который является необходимым предшественником для пренилирования многочисленных белков, приводящих к изменению функции [Отидк οί Тобау, 40, 2004, сс. 975-990]. Например, симвастатин модулирует экспрессию хемокина и хемокинового рецептора посредством геранилгеранилизопреноидного пути в человеческих эндотелиальных клетках и макрофагах [УеШатб Ν.Κ. и др., §1щуа81айи тоби1а1ск сЬетокте апб сЬетокте гесерЮг схргсккюп Ьу дсгапу1дсгапу1 1коргспо1б рабтау ίη Ьитап спбо1ЬсИа1 сс11к апб тасгорЬадск. А1Ьсгокс1сток1К, 28 ноября 2005 г.; электронная публикация вышеуказанной статьи (ЕриЬ аЬеаб оГ рг1п1)|. Статины играют также важную роль в качестве антиоксидантов, вызывая понижающую регуляцию воспаления [Итидк оГ Тобау, 40, 2004, сс. 975-990]. Результаты современных исследований свидетельствуют о том, что статины ингибируют индукцию экспрессию главного комплекса гистосовместимости (ГКГ) класса II, вызываемую интерфероном-гамма (ΙΡΝ-гамма), приводя к подавлению опосредуемой ГКГ II Тклеточной активации. Кроме того, статины ингибируют экспрессию специфических рецепторов клеточной поверхности на моноцитах, молекулах адгезии, а также зависимую от интегрина адгезию лейкоцитов |Типе1у Тор Меб Сатбюуакс Όίκ, 9, 2005, с. ЕЗ]. Статины оказывают дополнительные воздействия на воспаление путем снижения синтеза ЬБ-б, ГЬ-8 и МСР-1 в человеческих гладкомышечных сосудистых клетках (У8МС) ш уйто [Сатбюуак Кек, 59, 2003, сс. 755-7бб]. Симвастатин ингибирует экспрессию фактора роста и модулирует профиброгенные маркеры в легочных фибробластах [Ат I Искри Се11 Мо1 Бю1., 32, 2005, сс. 290-300]. Кроме того, статины повышают биологическую доступность оксида азота. Церивастатин повышает экспрессию сNΟδ и высвобождение ΝΟ в человеческих эпителиальных клетках [I РЬукю1 РЬаттасо1., 53, 2002, сс. 585-595]. Ш У1уо статины оказывают противовоспалительные действия на многих моделях воспалительных заболеваний дыхательных путей типа астмы и хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ). Было установлено, что симвастатин ингибирует аккумулирование воспалительных клеток в легких и высвобождение Ю-4 и Ю-5 в альвеолярную полость после контрольного заражения аллергеном у мышей [I Iттиηο1., 172, 2004, сс. 2903-2908]. Симвастатин ингибирует индуцируемую курением сигарет эмфизему и легочную гипертензию в легких крыс [Ат I Кекри С.’п1 Саге Меб., 172, 2005, сс. 987-993]. В целом, статины обладают ингибирующими свойствами в отношении воспаления и обладают способностью модулировать иммунную систему.
В международной заявке на патент \УО 00/48б2б (на имя ишусгкбу оГ ^акЫп§1оп) описаны аэрозольные композиции ингибиторов НМО-СоА-редуктазы, предназначенные для ингибирования воспаления, ассоциированного с заболеванием легких, таким как астма, интерстициальный пневмонит, эмфизема, хронический бронхит, респираторный дистресс-синдром взрослых (ΛΚΌδ) и муковисцидоз. В ЕР 1275388 (на имя фирмы Такеба) описаны некоторые статины в качестве средств, пригодных для лечения ассоциированных с ТОТа заболеваний, таких как воспалительные заболевания, включая астму и ХОЗЛ. В И8 20050119330 описано применение НМО-СоА-редуктазы для лечения пролиферативных сосудистых заболеваний легких, таких, например, как легочная гипертензия и фиброз легкого.
Существует выраженная потребность в совершенствовании лечения воспалительных заболеваний легких, таких как астма и ХОЗЛ. Указанные воспалительные заболевания характеризуются многофакторными патологиями. В них участвуют несколько воспалительных медиаторов, а также различные типы клеток. Поэтому в медицинской практике лечение, например, астмы и ХОЗЛ путем направленного воздействия на один медиатор или тип клеток не дает удовлетворительных результатов. В настоящее время, как для астмы, так и для ХОЗЛ, используют комбинированную терапию, однако во многих случаях она имеет ограниченный успех, прежде всего в отношении ХОЗЛ.
Ингибиторы циклической нуклеотидфосфодиэстеразы (РЭЕ), прежде всего типа 4 (ΡΌΕ4), можно применять для лечения разнообразных аллергических и воспалительных заболеваний, например, заболеваний дыхательных путей, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких.
Ингибиторы НМО-СоА-редуктазы, механизм действия которых отличен от механизма действия ингибиторов ΡΌΕ4, также можно применять при лечении воспалительных заболеваний.
Существует потребность в разработке комбинаций и способов лечения, которые благодаря пре- 1 021461 имуществу использования различных терапевтических механизмов действия ингибитора ΡΌΕ4 и ингибитора НМО-СоА-редуктазы позволяют более эффективно лечить воспалительные нарушения, прежде всего астму и ХОЗЛ.
Описание изобретения
При создании изобретения неожиданно было установлено, что совместное применение ингибитора ΡΌΕ4 и ингибитора НМО-СоА-редуктазы усиливает противовоспалительное действие каждого из индивидуальных компонентов. Таким образом, первым объектом настоящего изобретения является фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которая содержит компонент (А) ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор ΡΌΕ4) и компонент (Б) ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермента. А (ингибитор НМО-СоА-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором НМО-СоА-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль.
Кроме того, изобретение относится к комбинированному лекарственному средству для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которое содержит компонент (А) ингибитор ΡΌΕ4 и компонент (Б) ингибитор НМО-СоА-редуктазы, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором НМО-СоА-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль и каждый из компонентов (А) и (Б) включен в состав комбинированного лекарственного средства наряду по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
При этом в предпочтительном варианте осуществления этих изобретений ингибитором ΡΌΕ4 может быть 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин1- ил}ацетамид, а ингибитором НМО-СоА-редуктазы - полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина.
Предложенные композицию и лекарственное средство используют для лечения воспалительного заболевания легких, которое выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. Причем в самом предпочтительном варианте осуществления этих изобретений воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.
Еще одно изобретение относится к применению 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких.
А также применение 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Нфталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления комбинированного лекарственного средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких.
В предпочтительном варианте осуществления этого изобретения применяется такой ингибитор ΡΌΕ4, как 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.
При этом ингибитором НМО-СоА-7 редуктазы может служить полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина, а воспалительное заболевание легких выбирается из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. В самом предпочтительном варианте осуществления этого изобретения воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.
В данной заявке также описаны способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве фармацевтическую композицию или лекарственное средство, где компоненты (А) и (Б) вводят одновременно, последовательно или раздельно.
При этом в предпочтительном варианте осуществления этого способа ингибитором ΡΌΕ4 является
2- {4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил} ацетамид, а ингибитором НМО-СоА-редуктазы - полуторный гидрат полукальциевой соли атоврастатин.
Способ позволяет осуществлять профилактику и лечение воспалительных заболеваний легких, которые выбирают из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого. Причем в самом предпочтительном варианте его осуществления воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.
Наконец еще одно изобретение относится к объекту способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что смешивают 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль с аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью.
Комбинированное введение вышеуказанных ингибитора ΡΌΕ4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора НМО-СоА-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли в форме фар- 2 021461 мацевтической композиции, комбинированного продукта или набора, предлагаемого в изобретении, позволяет осуществлять эффективное профилактическое или исцеляющее лечение воспалительного заболевания легких и в предпочтительном варианте осуществления изобретения является более эффективным по сравнению с применением каждого действующего вещества индивидуально. Более того, в наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения комбинированное введение ингибитора ΡΌΕ4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора НМО-СоА-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли оказывает синергетическое воздействие при лечении воспалительного заболевания легких.
Терапевтическое воздействие комбинаций, предлагаемых в изобретении, может проявляться также в отношении быстрого снижения функции легких, которое является признаком ХОЗЛ, воздействия могут проявляться в отношении системного воспаления, которое также является характерным признаком ХОЗЛ.
Продолжительное воздействие комбинаций, предлагаемых в изобретении, должно заключаться в сохранении функции легких и возможно в меньшей сопутствующей заболеваемости (оцениваемой по воздействию на системное воспаление).
Понятие эффективное количество в контексте настоящего описания относится к терапевтически эффективному количеству для лечения воспалительного заболевания легких. Применительно к комбинированной терапии понятие эффективное количество относится к суммарному количеству компонентов, входящих в комбинацию, которое является терапевтически эффективным для профилактики или исцеляющего лечения воспалительного заболевания легких.
Понятие пациент включает как человека, так и других млекопитающих. В предпочтительном варианте осуществления изобретения понятие пациент обозначает человека.
Понятие действующее вещество в контексте настоящего описания относится к соединению, которое можно применять для профилактики или исцеляющего лечения заболевания (см. приведенные ниже таблицы).
Таблица 2
Международное название (ΙΝΝ) или используемый в исследованиях код Структура/химическое название
АТОРВАСТАТИН ОН
ιΐ Г СИ™ 0
к/
/У о
(35,5??)“7-[3-(аниЛинокарбонил)-‘5-(4-фторфенил)-2-изопропил-4фенил-1Я-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептаноэая кислота
Соли, подпадающие под понятие фармацевтически приемлемые соли. Это понятие относится к нетоксичным солям вышеуказанных ингибитора ΡΌΕ4 или ингибитора НМО-СоА-редуктазы, которые, как правило, получают путем взаимодействия свободного основания с пригодной органической или неорганической кислотой (кислотно-аддитивная соль) или путем взаимодействия свободной кислоты с пригодным органическим или неорганическим основанием. Кислотно-аддитивные соли включают (но, не ограничиваясь только ими), гидрохлориды, гидробромиды, фосфаты, нитраты, сульфаты, ацетаты, цитраты, Ό-глюконаты, бензоаты, 2-(4-гидроксибензоил)бензоаты, бутираты, сульфосалицилаты, малеаты, лаураты, малаты, фумараты, сукцинаты, оксалаты, тартраты, стеараты, толуолсульфонаты, метансульфонаты, -гидрокси-2-нафтоаты и трифторацетаты. Примеры солей присоединения оснований включают (но, не ограничиваясь только ими) соли лития, натрия, калия, кальция, алюминия, магния, титана, аммония, меглумина и гуанидиния.
Комбинации, предлагаемые в изобретении, можно вводить любым пригодным путем, например, оральным, подъязычным, трансбуккальным, внутривенным, внутриартериальным, внутримышечным,
- 3 021461 подкожным, внутрикожным, местным, трансдермальным, интраназальным, внутрибрюшинным, ректальным или вагинальным путем, с помощью ингаляции или инсуффляции.
Для орального введения пригодны, например, таблетки, таблетки с покрытием (драже), пилюли, крахмальные капсулы, капсулы (каплетки), гранулы, растворы, эмульсии и суспензии. В частности, указанные лекарственные формы можно адаптировать таким образом, чтобы они представляли собой, например, энтеральную форму, форму с быстрым высвобождением, форму с замедленным высвобождением, форму с повторным высвобождением дозы, форму с пролонгированным высвобождением или форму с продолжительным высвобождением. Такие формы можно приготавливать, например, путем нанесения покрытия на таблетки, путем разделения таблеток на несколько компартментов, отделенных друг от друга слоями, которые разрушаются в различных условиях (например, при различных значениях рН), или путем сочетания действующего вещества с биоразложимым полимером.
Введение путем ингаляции предпочтительно осуществляют с использованием аэрозоля. Аэрозоль представляет собой дисперсию жидкости в газе, дисперсию твердого вещества в газе или смешанную дисперсию жидкости/твердого вещества в газе.
Аэрозоль можно создавать с помощью устройств для создания аэрозоля, таких как ингаляторы для сухого порошка (ΌΡΙ), дозированных ингаляторов под давлением (ΡΜΌΙ) и распылителей (небулайзеров). В зависимости от типа действующего вещества, подлежащего введению, устройство для создания аэрозоля может содержать действующее вещество в форме порошка, раствора или дисперсии. Порошок может содержать, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: носители, стабилизаторы и наполнители. Раствор может содержать помимо растворителя, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: пропелленты, солюбилизаторы (сорастворители), поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, агенты для регулирования тоничности, консерванты и корригенты. Дисперсия может содержать помимо диспергатора, например, одно или несколько из следующих вспомогательных веществ: пропелленты, поверхностно-активные вещества, стабилизаторы, буферы, консерванты и корригенты. Примерами носителей являются (но, не ограничиваясь только ими) сахариды, например, лактоза и глюкоза. Примерами пропеллентов являются (но, не ограничиваясь только ими) фторированные углеводороды, например, 1,1,1,2-тетрафторэтан и 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан.
Размер аэрозольных частиц (твердых, жидких или твердых/жидких частиц) предпочтительно составляет менее 100 мкм, более предпочтительно находятся в диапазоне от 0,5 до 10 мкм, прежде всего в диапазоне от 2 до 6 мкм (значение И50, измеряемое методом лазерной дифракции).
Для введения парентеральным путем, таким, например, как внутривенное, внутриартериальное, внутримышечное, подкожное, внутрикожное и внутрибрюшинное введение, предпочтительно используют растворы (например, стерильные растворы, изотонические растворы). Их предпочтительно вводят путем инъекции или инфузии.
Фармацевтические композиции (препаративные формы), содержащие вышеуказанный ингибитор ΡΌΕ4 или его фармацевтически приемлемую соль и вышеуказанный ингибитор НМО-СоА-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, можно приготавливать известным специалисту в данной области методом, например, с использованием процессов растворения, смешения, гранулирования, изготовления драже, растирания в порошок, эмульгирования, капсулирования, улавливания или лиофилизации. В качестве фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ можно применять любые вспомогательные вещества, в отношении которых известно, что их можно использовать для приготовления фармацевтических композиций (препаративных форм). Их примерами являются (но, не ограничиваясь только ими) растворители, эксципиенты, диспергаторы, эмульгаторы, солюбилизаторы, желирующие агенты, масляные основы, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, носители, наполнители, связующие вещества, загустители, комплексообразующие агенты, разрыхлители, буферы, вещества, усиливающие проникновение, полимеры, замасливатели, агенты для нанесения покрытия, пропелленты, агенты для регулирования тоничности, поверхностно-активные вещества, красители, корригенты, подслащивающие вещества и пигменты. Применяют, прежде всего, вспомогательные вещества, соответствующие требуемой препаративной форме и требуемому пути введения.
Предпочтительным путем введения таких ингибиторов НМО-СоА-редуктазы, как аторвастатин является оральный путь введения.
Точная доза и схема введения вышеуказанного ингибитора ΡΌΕ4 или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с вышеуказанным ингибитором НМО-СоА-редуктазы или его фармацевтически приемлемой солью должны зависеть от активности и продолжительности действия применяемых действующих веществ, природы и серьезности воспалительного заболевания легких, подлежащего лечению, а также от пола, возраста, веса, общего состояния здоровья и индивидуальной реактивности пациента, подлежащего лечению, а также от других соответствующих обстоятельств.
При использовании в качестве составной части комбинированной терапии, предлагаемой в изобретении, ингибитор ΡΌΕ4 или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор НМО-СоА-редуктазы или его фармацевтически приемлемую соль применяют в дозах, которые по порядку величины соответ- 4 021461 ствуют дозам, используемым для монотерапии, более вероятно, учитывая, что индивидуальные действия оказывают взаимное влияние и усиливаются, может оказаться возможным снижать соответствующие дозы при комбинированном введении ингибитора ΡΌΕ4 или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитор НМО-СоА-редуктазы или его фармацевтически приемлемой соли по сравнению с обычной дозой.
Вводимая оральным путем суточная доза (для взрослого пациента) ингибиторов ΡΌΕ4 или их фармацевтически приемлемых солей, как правило (но, не ограничиваясь только указанными дозами) составляет от примерно 0,05 до примерно 200 мг; суточная доза (для взрослого пациента) ингибитора ΡΌΕ4 или его фармацевтически приемлемой соли при введении путем ингаляции, как правило (но, не ограничиваясь только указанными дозами) составляет от примерно 0,05 до примерно 100 мг.
При оральном введении соединения А суточная доза (для взрослого пациента) при монотерапии, как правило, составляет от 0,1 до 10 мг один раз в день, предпочтительно от 0,1 до 2 мг один раз в день.
Вводимая оральным путем суточная доза (для взрослого пациента) ингибиторов НМО-СоАредуктазы или их фармацевтически приемлемых солей, как правило, должна составлять от примерно 0,01 до примерно 200 мг, предпочтительно от 10 до 80 мг, более предпочтительно от 5 до 40 мг; при введении путем ингаляции предпочтительными являются дозы от 0,001 до примерно 25 мг, еще более предпочтительная доза составляет от 0,1 до 25 мг.
Фармакология. Синергетическое ингибирование индуцируемого ЛПС системного высвобождения ΤΝΡα у крыс с помощью комбинации полуторного гидрата полукальциевой соли аторвастатина и 2-{4[(4а8,8аК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1ил}ацетамида (соединение А).
Животные. Самцы крыс линии Зртацие ИаМеу весом 200-280 г.
Лекарственные средства: полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина (фирма А1ех18 РЬагтасеийсак, Сан-Диего, шт. Калифорния, США) и соединение А (фирма ΑΒΤΑΝΑ РЬагта, Констанц, Германия).
Методы. Лекарственные средства вводили с помощью желудочного зонда в виде суспензии в метоцеле/полиэтиленгликоле 400 за 1 ч перед внутривенным введением ЛПС (0,1 мг/кг). Через 90 мин животных умерщвляли путем инъекции пентобарбитала (48 мг/кг) и гепарина (1000 ед./кг). Гепаринизированную кровь брали путем сердечной пункции. Кровь центрифугировали (21000/д. 4°С, 15 мин), и образцы плазмы хранили в замороженном состоянии при -80°С до осуществления определения уровней ΤΝΡα с помощью поступающего в продажу набора для ΕΠδΑ (Риап1акше®М, набор для иммуноанализа крысиного ΤΝΡα, фирма Κ&Ό, шт. Миннесота, США).
Статистический анализ. Все данные представляли в виде среднего значения ± С.К.О. Статистическую значимость рассчитывали для исходных (основных) концентраций ΤΝΡα при сравнении с данными, полученными для контрольной группы, подвергнутой ЬР§-стимулированию, с помощью дисперсионного анализа (ΑΝΟνΑ) с последующим применением критерия Дуннета с использованием пакета программ ОтарЬРаДРт18т. Различия, для которых р < 0,05, рассматривались как статистически достоверные. Кривые зависимости ответа от дозы рассчитывали с помощью нелинейного регрессионного анализа в фиксированных пределах ингибирования от 0 до 100%. Из кривых зависимости ответа от дозы рассчитывали величины доз, при которых достигалось ингибирование на 50% (значения ΕΌ50).
Результаты. Установлено, что соединение А и кальциевая соль аторвастатина ингибировали в зависимости от дозы индуцируемое ЛПС системное высвобождение ΤΝΡα, при этом значения ΕΌ50 составляли 0,14 мг/кг (фиг. 1) и 23 мг/кг (фиг. 2) соответственно. Установлено, что соединение А в дозе 0,013 мг/кг, а также полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина в дозе 0,5 мг/кг не оказывали существенного влияния (увеличение на 1% по сравнению с плацебо и уменьшение на 11% по сравнению с плацебо соответственно). Однако комбинация соединения А (0,13 мг/кг) и полуторного гидрата полукальциевой соли аторвастатина (0,5 мг/кг) неожиданно вызывала статистически достоверное ингибирование, составляющее > 50% (Р <0,01).
Выводы. Неожиданно установлено, что комбинация субэффективных доз ингибитора ΡΌΕ4, представляющего собой соединение А, и ингибитора НМО-СоΑ-редуктазы, представляющего собой полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина, оказывает выраженное (синергетическое) и эффективное ингибирующее действие на воспалительные процессы.
Описание чертежей.
На чертежах полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина обозначен просто как аторвастатин Са
На чертежах показано:
на фиг. 1 - ингибирование соединением А индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения ΤΝΡα в организме крыс;
на фиг. 2 - ингибирование полуторным гидратом полукальциевой соли аторвастатина индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения ΤΝΡα в организме крыс;
на фиг. 3: ингибирование индуцируемого ЛПС (системного) высвобождения ΤΝΡα в организме
- 5 021461 крыс комбинацией соединения А и полуторного гидрата полукальциевой соли аторвастатина.

Claims (23)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Фармацевтическая композиция для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которая содержит компонент (А) ингибитор фосфодиэстеразы 4 типа (ингибитор ΡΌΕ4) и компонент (Б) ингибитор редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермента А (ингибитор НМО-СоА-редуктазы) и по меньшей мере одно фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором НМО-СоА-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Комбинированное лекарственное средство для профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, которое содержит компонент (А) ингибитор ΡΌΕ4 и компонент (Б) ингибитор НМО-СоА-редуктазы, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемая соль, а ингибитором НМО-СоА-редуктазы является аторвастатин или его фармацевтически приемлемая соль и каждый из компонентов (А) и (Б) включен в состав комбинированного лекарственного средства наряду по меньшей мере с одним фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
  3. 3. Фармацевтическая композиция по п.1, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по любому из пп.1 или 3, где ингибитором НМО-СоА-редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.1 или 3, в которой воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.5, в которой воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.
  7. 7. Комбинированное лекарственное средство по п.2, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.
  8. 8. Комбинированное лекарственное средство по любому из пп.2 или 7, где ингибитором НМО-СоАредуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина.
  9. 9. Комбинированное лекарственное средство по п.8, в котором воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.
  10. 10. Комбинированное лекарственное средство по п.9, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.
  11. 11. Применение 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления фармацевтической композиции для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких.
  12. 12. Применение 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамида или его фармацевтически приемлемой соли и аторвастатина или его фармацевтически приемлемой соли для приготовления комбинированного лекарственного средства для профилактики или лечения хронического воспалительного заболевания легких.
  13. 13. Применение по любому из пп.11 или 12, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.
  14. 14. Применение по любому из пп.11, 12 или 13, где ингибитором НМО-СоА-7 редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли аторвастатина.
  15. 15. Применение по любому из пп.11-14, в котором воспалительное заболевание легких выбрано из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.
  16. 16. Применение по п.15, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.
  17. 17. Способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве фармацевтическую композицию по п.1.
  18. 18. Способ профилактики или лечения хронических воспалительных заболеваний легких, заключающийся в том, что пациенту, нуждающемуся в этом, вводят в эффективном количестве лекарственное средство по п.2, где компоненты (А) и (Б) вводят одновременно, последовательно или раздельно.
  19. 19. Способ по любому из пп.17 или 18, где ингибитором ΡΌΕ4 является 2-{4-[(4а8,85К)-4-(3,4диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид.
  20. 20. Способ по любому из пп.17, 18 или 19, где ингибитором НМО-СоА-редуктазы является полуторный гидрат полукальциевой соли атоврастатина.
    - 6 021461
  21. 21. Способ по любому из пп.17-20, в котором воспалительное заболевание легких выбирают из группы, включающей астму, ХОЗЛ, склероз, альвеолит, саркоидоз, идиопатический фиброз легкого.
  22. 22. Способ по п.21, в котором воспалительное заболевание легких представляет собой ХОЗЛ.
  23. 23. Способ приготовления фармацевтической композиции по п.1, заключающийся в том, что смешивают 2-{4-[(4а8,8зК)-4-(3,4-диметоксифенил)-1-оксо-4а,5,8,8а-тетрагидро-1Н-фталазин-2-ил]пиперидин-1-ил}ацетамид или его фармацевтически приемлемую соль с аторвастатином или его фармацевтически приемлемой солью.
EA200900073A 2006-07-05 2007-07-03 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ EA021461B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP06116625 2006-07-05
PCT/EP2007/056683 WO2008003701A2 (en) 2006-07-05 2007-07-03 Combination of hmg-coa reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200900073A1 EA200900073A1 (ru) 2009-06-30
EA021461B1 true EA021461B1 (ru) 2015-06-30

Family

ID=37311957

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200900073A EA021461B1 (ru) 2006-07-05 2007-07-03 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
EA201401042A EA032476B1 (ru) 2006-07-05 2007-07-03 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201401042A EA032476B1 (ru) 2006-07-05 2007-07-03 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, СПОСОБ ЕЁ ПОЛУЧЕНИЯ И ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ

Country Status (26)

Country Link
US (2) US20100069392A1 (ru)
EP (3) EP2359826B1 (ru)
JP (3) JP5349302B2 (ru)
KR (1) KR101433394B1 (ru)
CN (3) CN102764440A (ru)
AT (1) ATE535244T1 (ru)
AU (1) AU2007271186C1 (ru)
BR (1) BRPI0713768A2 (ru)
CA (1) CA2656366A1 (ru)
CY (2) CY1114742T1 (ru)
DK (2) DK2359826T3 (ru)
EA (2) EA021461B1 (ru)
ES (3) ES2378281T3 (ru)
HR (2) HRP20140073T1 (ru)
IL (3) IL195433A (ru)
ME (2) ME01901B (ru)
MX (1) MX2008016123A (ru)
NO (1) NO342590B1 (ru)
NZ (3) NZ573378A (ru)
PL (2) PL2359826T3 (ru)
PT (2) PT2363130E (ru)
RS (2) RS53084B (ru)
SI (2) SI2363130T1 (ru)
UA (3) UA98466C2 (ru)
WO (1) WO2008003701A2 (ru)
ZA (1) ZA200809905B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2011513203A (ja) * 2008-03-14 2011-04-28 大塚製薬株式会社 Ｍｍｐ−２及び／又はｍｍｐ−９阻害剤
CN102671198A (zh) * 2011-12-17 2012-09-19 东莞达信生物技术有限公司 一种降压降脂复方药及其制备方法
EP3152330B1 (en) 2014-06-05 2021-01-27 Transgenion-International Institute For Regenerative Translational Medicine Gmbh Methods of diagnosing chronic obstructive pulmonary disease (copd) using novel molecular biomarkers
US10604806B2 (en) 2014-06-05 2020-03-31 Transgenion—International Institute for Regenerative Translational Medicine GmbH Methods of diagnosing chronic obstructive pulmonary disease (COPD) using novel molecular biomarkers
US10526656B2 (en) 2014-06-05 2020-01-07 Transgenion—International Institute for Regenerative Translational Medicine GmbH Methods of diagnosing chronic obstructive pulmonary disease (COPD) using novel molecular biomarkers
WO2019147824A1 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with a pde4 inhibitor
WO2020106704A2 (en) 2018-11-19 2020-05-28 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
WO2021218988A1 (zh) * 2020-04-30 2021-11-04 中国科学院上海药物研究所 Prdx1激动剂及其用途
GB2621707A (en) * 2022-08-03 2024-02-21 Chiesi Farm Spa Dry powder inhaler

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020198136A1 (en) * 2001-03-06 2002-12-26 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
US20040167199A1 (en) * 2002-11-18 2004-08-26 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
WO2005000217A2 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
US20050119330A1 (en) * 2003-03-17 2005-06-02 Kao Peter N. Use of antiproliferative agents in the treatment and prevention of pulmonary proliferative vascular diseases
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension

Family Cites Families (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR69216B (ru) 1979-06-15 1982-05-07 Merck & Co Inc
AU548996B2 (en) 1980-02-04 1986-01-09 Merck & Co., Inc. Tetrahydro-2h-pyran-2-one derivatives
MX7065E (es) * 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
WO1984002131A1 (en) 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US4681893A (en) 1986-05-30 1987-07-21 Warner-Lambert Company Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis
FI90236C (fi) 1987-07-10 1994-01-10 Hoechst Ag Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-desmetyylimevalonihappojohdannaisten valmistamiseksi
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4863957A (en) 1987-12-21 1989-09-05 Rorer Pharmaceutical Corporation Novel HMG-CoA reductase inhibitors
FR2642065B1 (fr) 1989-01-24 1991-05-24 Lipha Derives d'acides benzocycloalcenyl dihydroxy alcanoiques, procede de preparation et medicaments les contenant
EP0513387B1 (en) 1990-11-30 2000-03-01 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Thiazole derivatives as active oxygen inhibitors
JP2648897B2 (ja) 1991-07-01 1997-09-03 塩野義製薬株式会社 ピリミジン誘導体
EP0919544B1 (en) * 1992-04-02 2003-05-14 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
US5552438A (en) 1992-04-02 1996-09-03 Smithkline Beecham Corporation Compounds useful for treating allergic and inflammatory diseases
ES2176252T3 (es) 1993-07-02 2002-12-01 Altana Pharma Ag Benzamidas sustituidas con fluoro-alcoxi y su utilizacion como agentes inhibidores de fosfodiesterasas de nucleotidos ciclicos.
GB9504460D0 (en) 1995-03-06 1995-04-26 Bayer Ag N-(3-Benzofuranyl)urea-derivatives
CA2223624C (en) 1995-06-06 2001-02-20 Pfizer Inc. Tricyclic 5,6-dihydro-9h-pyrazolo[3,4-c]-1,2,4-triazolo[4,3-.alpha.]pyridines
DE19636150A1 (de) 1996-09-06 1998-03-12 Asta Medica Ag N-substituierte Indol-3-glyoxylamide mit antiasthmatischer, antiallergischer und immunsuppressiver/immunmodulierender Wirkung
EP1475377B1 (de) 1998-04-28 2006-06-21 elbion AG Indolderivate und deren Verwendung als Inhibitoren der Phosphodiesterase 4.
US20010006656A1 (en) * 1999-02-17 2001-07-05 University Of Washington Methods and compositions for inhibiting inflammation associated with pulmonary disease
DE19944161A1 (de) 1999-09-15 2001-03-22 Bayer Ag Neue Kombination zur Behandlung von sexueller Dysfunktion
MY134008A (en) 1999-12-22 2007-11-30 Merck Frosst Canada Inc Subtituted 8-arylquinoline phospohodiestrase-4 inhibitors
US6410563B1 (en) * 1999-12-22 2002-06-25 Merck Frosst Canada & Co. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
JP2001294526A (ja) * 2000-02-10 2001-10-23 Takeda Chem Ind Ltd ＴＮＦ−α抑制剤
CA2399396A1 (en) 2000-02-10 2001-08-16 Yasuo Sugiyama Tnf- .alpha. inhibitors
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US20050102317A1 (en) * 2000-07-21 2005-05-12 Ali Kamarei System and method for event calendaring using a customizable rules subset
WO2002024194A2 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Novimmune S.A. Use of statins (hmg-coa reductase inhibitors) for the preparation of medicament as a novel type of immunomodulator, immunosuppressor and anti-inflammatory agent
US6740666B2 (en) * 2000-12-20 2004-05-25 Merck & Co., Inc. Substituted 8-arylquinoline phosphodiesterase-4 inhibitors
KR20030074817A (ko) * 2001-02-15 2003-09-19 알타나 파마 아게 Ｐｄｅ4 억제제로서의 프탈라지논-피페리디노-유도체
JP4193435B2 (ja) * 2002-07-23 2008-12-10 ブラザー工業株式会社 インクカートリッジ、および、そのインク充填方法
JP4460221B2 (ja) * 2001-05-24 2010-05-12 メルク フロスト カナダ リミテツド １−ビアリール−１，８−ナフチリジン−４−オン系ホスホジエステラーゼ−４阻害薬
DE60204463T2 (de) * 2001-06-27 2006-05-18 Merck Frosst Canada & Co, Kirkland Substituierte 8-Arylchinoline als PDE4-Hemmer
US20030114469A1 (en) 2001-09-27 2003-06-19 Cohen David Saul Combinations
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
WO2004005258A1 (en) * 2002-07-02 2004-01-15 Merck Frosst Canada & Co. Di-aryl-substituted-ethane pyridone pde4 inhibitors
IS7839A (is) 2002-11-22 2004-05-23 Merck Frosst Canada Ltd. 4-oxó-1-(3-setið fenýl-1,4-díhýdró-1,8-naftýridín-3-karboxamíð fosfódíesterasa-4 hindrar
JP2006508994A (ja) * 2002-11-27 2006-03-16 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト ロフルミラスト及びホルモテロールを含有する新規の相乗組合せ
WO2004091626A1 (en) * 2003-04-07 2004-10-28 Osteoscreen, Inc. Bone growth stimulation with no/statin and other no modulating combinations
ATE427308T1 (de) 2003-04-11 2009-04-15 Glenmark Pharmaceuticals Sa Neue heterozyklische verbindungen, die sich fur die behandlung von entzundlichen und allergischen erkrankungen eignen: verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen,die diese enthalten
CN100441185C (zh) * 2003-04-30 2008-12-10 麦克弗罗斯特加拿大有限公司 8-(3-联芳基)苯基喹啉磷酸二酯酶-4抑制剂
WO2004098578A2 (en) * 2003-05-12 2004-11-18 Altana Pharma Ag Composition comprising a pde4 inhibitor and a tnf-alfa antagonist selected from infliximab, adalimumab, cdp870 and cdp517
US20060094723A1 (en) * 2003-05-22 2006-05-04 Torsten Dunkern Composition comprising a pde4 inhibitor and a pde5 inhibitor
WO2004110368A2 (en) * 2003-06-06 2004-12-23 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of hypertension
DE10348646A1 (de) 2003-10-15 2005-05-25 Gkn Driveline International Gmbh Rollbalg mit großem Krümmungsradius
AU2005235306B2 (en) * 2004-04-19 2008-08-21 Loma Linda University Composition and method of decreasing renal ischemic damage
ES2257152B1 (es) * 2004-05-31 2007-07-01 Laboratorios Almirall S.A. Combinaciones que comprenden agentes antimuscarinicos y agonistas beta-adrenergicos.
GB0415789D0 (en) * 2004-07-15 2004-08-18 Astrazeneca Ab Novel combination
DE102004046236A1 (de) 2004-09-22 2006-03-30 Altana Pharma Ag Arzneimittelzubereitung
GB0508924D0 (en) 2005-04-30 2005-06-08 Astrazeneca Ab New use
GB0510207D0 (en) 2005-05-19 2005-06-22 Astrazeneca Ab Novel combination
JP4892477B2 (ja) 2005-06-08 2012-03-07 興和株式会社 新規なトリグリセリド低下剤
JP2009512711A (ja) * 2005-10-21 2009-03-26 ブレインセルス，インコーポレイティド Ｐｄｅ阻害による神経新生の調節
AR057555A1 (es) 2005-10-27 2007-12-05 Merck Frosst Canada Ltd Un inhibidor de fosfodiesterasa-4 4-oxo-1-(3-sustituido fenil-1,4-dihidro-1,8-naftiridin-3-carboxamida y un procedimiento de preparacion del mismo
AU2006313430B2 (en) 2005-11-08 2012-09-06 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
WO2008036846A2 (en) * 2006-09-22 2008-03-27 Braincells, Inc. Combination comprising an hmg-coa reductase inhibitor and a second neurogenic agent for treating a nervous system disorder and increasing neurogenesis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020198136A1 (en) * 2001-03-06 2002-12-26 Cellegy Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods for the treatment of urogenital disorders
US20040167199A1 (en) * 2002-11-18 2004-08-26 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising (-)-3-(3,4-dimethoxy-phenyl)-3-(1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-propionamide
US20050119330A1 (en) * 2003-03-17 2005-06-02 Kao Peter N. Use of antiproliferative agents in the treatment and prevention of pulmonary proliferative vascular diseases
WO2005000217A2 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
WO2005102317A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-03 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising pde4 modulators for the treatment and management of pulmonary hypertension

Also Published As

Publication number Publication date
PL2359826T3 (pl) 2014-04-30
DK2359826T3 (da) 2014-01-20
NO20090370L (no) 2009-02-04
CA2656366A1 (en) 2008-01-10
AU2007271186B2 (en) 2013-01-17
HRP20140707T1 (hr) 2014-09-12
EA032476B1 (ru) 2019-06-28
UA106422C2 (ru) 2014-08-26
WO2008003701A3 (en) 2008-03-13
HRP20140073T1 (hr) 2014-02-28
PL2363130T3 (pl) 2014-09-30
EA200900073A1 (ru) 2009-06-30
ME01901B (me) 2014-12-20
EP2363130B1 (en) 2014-05-07
NZ603207A (en) 2013-12-20
PT2363130E (pt) 2014-06-25
JP5349302B2 (ja) 2013-11-20
EP2363130A1 (en) 2011-09-07
EP2359826A1 (en) 2011-08-24
JP2013035871A (ja) 2013-02-21
ATE535244T1 (de) 2011-12-15
IL195433A (en) 2013-02-28
ZA200809905B (en) 2009-11-25
SI2363130T1 (sl) 2014-09-30
EP2040707A2 (en) 2009-04-01
RS53084B (en) 2014-06-30
IL221309A (en) 2014-12-31
CN101484166B (zh) 2012-09-05
AU2007271186C1 (en) 2013-08-15
PT2359826E (pt) 2014-01-20
JP2013035870A (ja) 2013-02-21
IL221307A (en) 2014-08-31
US20100069392A1 (en) 2010-03-18
NZ573378A (en) 2012-03-30
NO342590B1 (no) 2018-06-18
AU2007271186A1 (en) 2008-01-10
BRPI0713768A2 (pt) 2012-10-30
NZ594369A (en) 2013-10-25
ES2489265T3 (es) 2014-09-01
US9713614B2 (en) 2017-07-25
JP2009541459A (ja) 2009-11-26
IL221307A0 (en) 2012-09-24
WO2008003701A2 (en) 2008-01-10
ES2443342T3 (es) 2014-02-19
CN101484166A (zh) 2009-07-15
EP2359826B1 (en) 2013-10-30
ES2378281T3 (es) 2012-04-10
UA101556C2 (ru) 2013-04-10
CY1115462T1 (el) 2017-01-04
IL195433A0 (en) 2009-08-03
UA98466C2 (ru) 2012-05-25
KR20090025368A (ko) 2009-03-10
EP2040707B1 (en) 2011-11-30
KR101433394B1 (ko) 2014-08-26
CN102764440A (zh) 2012-11-07
CN102772411A (zh) 2012-11-14
RS53461B (en) 2014-12-31
EA201401042A1 (ru) 2016-05-31
DK2363130T3 (da) 2014-07-21
MX2008016123A (es) 2009-01-15
CY1114742T1 (el) 2016-12-14
ME01648B (me) 2014-09-20
US20150272949A1 (en) 2015-10-01
SI2359826T1 (sl) 2014-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021461B1 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И КОМБИНИРОВАННОЕ ЛЕКАРСТВЕННОЕ СРЕДСТВО, СОДЕРЖАЩЕЕ ИНГИБИТОРЫ HMG-CoA-РЕДУКТАЗЫ И ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 4, И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЕГКИХ
JP5084736B2 (ja) 肺高血圧を処置するためのジアリールウレア
JP4934048B2 (ja) カンナビノイドの新規用途
CA2579017A1 (en) Roflumilast and syk inhibitor combination and methods of use thereof
JP2007509113A (ja) 異脂肪血症並びに異脂肪血症および／または肥満症に関連する疾患の予防および治療において有用である医用製品の調製へのピラゾール誘導体の使用
US6498173B1 (en) Synergistic combination comprising roflumilast and a pde-3 inhibitor
ES2400670T3 (es) Composición farmacéutica que comprende roflumilast y levocetirizina
ES2279004T3 (es) Combinacion de un inhibidor de pde y un antagonista de los receptores de leucotrienos.
JP2022508217A (ja) Ｔａｓｋ－１およびｔａｓｋ－３チャンネル阻害剤を含有する医薬投薬形態の製造方法、ならびに呼吸障害治療におけるその使用
AU2013203094B2 (en) Combination of HMG-CoA reductase inhibitors with phosphodiesterase 4 inhibitors for the treatment of inflammatory pulmonary diseases
JP2008502639A (ja) 咳の処置のためのキナゾリン化合物
US20090203701A1 (en) Prophylactic and/or therapeutic agent for rheumatoid arthritis

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU