KR20090025368A - 염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용 - Google Patents

염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용 Download PDF

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Abstract

본 발명은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위하여 HMG-CoA 리덕타제 억제제와 PDE4 억제제를 병용하여 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

염증성 폐질환의 치료를 위한 ＨＭＧ-ＣｏＡ 리덕타제 억제제와 포스포디에스터라제 4 억제제의 병용{COMBINATION OF HMG-COA REDUCTASE INHIBITORS WITH PHOSPHODIESTERASE 4 INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY PULMONARY DISEASES}
본 발명은 치료 목적을 위한 일정한 공지의 치료 화합물을 병용하는 것에 관한 것이다. 본 발명에 따라 병용하여 사용하는 물질은 공지된 포스포디에스터라제 4(PDE4) 억제제 부류의 활성 제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 부류의 활성 제제이다.
스타틴은 콜레스테롤 강하 치료제로서 널리 사용된다. 이들은 콜레스테롤 합성을 조절하는 핵심 효소인 3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A(HMG-CoA)의 경쟁적 억제를 통해 콜레스테롤 수준을 강하시킨다. 스타틴의 콜레스테롤 강하 효과는 또한 세포내 콜레스테의 고갈과 저밀도 지단백질(LDL) 수용체의 발현 증가에 의한 결과로서 세포의 콜레스테롤 흡수가 증가된 것에 기인한다.
하지만, 스타틴은 지질 강하 효과이외의 특성도 나타낸다. 이러한 비지질 강하 특성에는 기능에 변화를 일으키게 되는 다수 단백질의 프레닐화를 위한 전구체로서 필요한 콜레스테롤 전구체 메발로네이트를 비롯하여 이소프레노이드 경로의 억제가 포함된다[Drugs of Today; 2004;40: 975-990]. 예를 들어, 심바스타틴은 인간 내피 세포 및 마크로파지에서 게라닐게라닐 이소프레노이드 경로를 통해 케모카인과 케모카인 수용체를 조절한다[Veillard NR 외; Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages; Atherosclerosis; 2005 Nov 28; Epub ahead of print]. 또한, 스타틴은 염증을 하향조절시키게 되는 항산화제로서 가능성있는 역할을 한다[Drugs of Today; 2004; 40: 975-990]. 최근의 연구 결과는 스타틴이 인터페론-감마(IFN-감마)에 의한 MHC(major histocompatibility) 클래스 II 발현 유도를 억제시켜서, MHC II-매개성 T-세포 활성화를 억제시킨다 것을 증명하였다. 뿐만 아니라, 스타틴은 단핵구 상의 특이적 세포 표면 수용체의 발현, 부착 분자 및 또한 인테그린-의존성 백혈구 부착을 억제한다[Timely Top Med Cardiovasc Dis; 2005; 9: E3]. 스타틴은 시험관 내에서 인간 혈관 평활근(VSMC)의 IL-6, IL-8 및 MCP-1 합성을 감소시켜 염증에 대한 부가적인 효과를 나타낸다[Cardiovas Res; 2003; 59: 755-66]. 심바스타틴은 폐 섬유아세포에서 프로피브로겐 마커를 조절하고 성장 인자의 발현을 억제한다[Am J Respir Cell Mol Biol. 2005; 32: 290-300]. 또한, 스타틴은 산화질소의 생체이용률을 증가시킨다. 세르바스타틴은 인간 내피 세포에서 eNOS 발현 NO 방출을 증가시킨다[J Physiol Pharmacol. 2002; 53:585-95]. 생체 내 스타틴은 천식 및 COPD 등과 같은 많은 염증성 기도 질환 모델에서 항염증성 효과를 나타낸다. 심바스타틴은 마우스에서 알레르겐 공격 이후에 IL-4 및 IL-5의 폐포강으로의 방출 및 폐염증성 세포의 축적을 억제하는 것으로 나타났다[J Immunol. 2004; 172: 2903-8]. 심바스타틴은 래트의 폐에서 흡연 유도된 기종 및 폐고혈압을 억제하였다[Am J Respir Crit Care Med. 2005; 172: 987-93]. 전반적으로 스타틴은 염증에 대한 억제성 및 면역계에 대한 조절성을 나타낸다.
국제 특허 출원 제WO00/48626호(유니버시티 오브 워싱턴)에서는 폐질환, 예컨대 천식, 간질성 폐렴, 기종, 만성 기관지염, 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 및 낭성 섬유증 등과 관련된 염증을 억제하기 위한 HMG-CoA 리덕타제의 에어로졸 조성물이 기술되어 있다. EP1275388(Takeda)에서는 몇몇 스타틴이 천식 및 COPD를 포함하는 염증성 질환 등과 같은 TNFα 관련 질환의 치료에 유용한 것으로 기술되어 있다. US2005/0119330에는 폐 증식성 혈관 질환, 예컨대 폐고혈압 및 폐섬유증 등의 치료를 위한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 용도가 개시되어 있다.
천식 및 COPD 등의 염증성 폐질환의 치료법을 개선시키는 것이 절실하게 필요하다. 이러한 염증성 질환은 다기능성 병상으로서 특징된다. 다양한 세포 유형뿐만 아니라 몇몇 염증성 매개인자가 관여한다. 따라서, 예를 들어, 천식 및 COPD의 치료를 위한 의학적 실시법에서, 단일 매개인자 또는 세포 유형을 표적화하는 것으로는 만족할만한 결과를 얻지 못하였다. 현재 천식 및 COPD 둘 모두를 위해 병용요법이 사용되지만, 많은 경우에서 특히 COPD에서 성공률이 제한적이었다.
환형 뉴클레오티드 포스포디에스터라제(PDE) 억제제, 구체적으로 4형 억제제(PDE4)는 다양한 알레르기성 및 염증성 질환, 예를 들어 호흡기 질환, 예컨대 천식 및 만성 폐색성 폐질환을 치료하는데 유용하다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제도 PDE4 억제제와는 상이한 경로를 통해서, 염증성 질환의 치료에 유용하다.
염증성 질환, 구체적으로 천식 및 COPD를 더욱 효과적으로 치료하기 위하여 PDE4 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제의 상이한 치료 경로를 이용할 수 있는 치료법 및 병용물을 제공하는 것이 바람직하다.
PDE4 억제제 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제를 병용하여 사용하는 것이 이들 성분의 단독 사용에 의한 항염증성 효과에 비하여 그 효과가 증가한다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명의 제1 측면에 따르면, 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 및 하나 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하고, 여기서 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 약학 제형을 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
상기 언급한 약학 조성물은 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 투여하기 위해 제공되므로, 단일 제형으로서 존재한다.
다르게, PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염은 개별 제형으로서 존재할 수 있는데, 여기서 이들 제형의 하나 이상은 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 포함하고, 하나 이상은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 포함한다.
따라서, 다음을 제공한다:
성분 (A) 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염; 성분 (B) 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 포함하고, 여기서 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하고, 각각의 성분 (A) 및 (B)는 하나 이상의 약학적 허용 보조제와의 혼합물로 제형화된 것인 병용 생성물.
성분 (A) 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 제형; 성분 (B) 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 포함하는 약학 제형을 포함하고, 여기서 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 키트.
본 발명에 따른 병용물은 염증성 폐질환, 예컨대 천식, COPD, 경화증, 폐포염, 유육종증, 특발성 폐섬유증 및 폐고혈압의 예방적 또는 치료적 처치를 위해 사용할 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면은 다음과 같다:
약물로서 사용하기 위한 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 병용물.
염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 병용물.
약물로서 사용하기 위한 상기 단락에서 기술한 바와 같은 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 상기 단락에서 기술한 바와 같은 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 약물, 구체적으로 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에서의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
본 발명의 다른 측면은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 순차적 또는 개별적 공동 투여가능한 약물, 구체적으로 본 발명에 따른 병용 생성물 또는 키트의 제조에서의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 필요로하는 환자에게 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 및 하나 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 방법이다.
본 발명의 추가 측면은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 방법으로서, 상기 방법은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 필요로하는 환자에게 하기 성분 (A) 및 (B)를 포함하는 병용 생성물을 투여하는 단계를 포함한다:
(A) 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염;
(B) 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염,
여기서, 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하며,
각각의 성분 (A) 및 (B)는 하나 이상의 약학적 허용 보조제와의 혼합물로 제형화되고, 성분 (A) 및 (B)는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여된다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 제1 활성 제제와 제2 활성 제제를 혼합하여 제조할 수 있다.
상기 언급한 혼합 방법에 있어서, 제1 활성 제제 및 제2 활성 제제는
a) 제1 단계에서 이들 제제를 혼합한 후에, 하나 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 처리하고, 마지막으로 예를 들어 정제 또는 캐플릿으로 압착시키거나, 또는
b) 제1 단계에서 개별적으로 하나 이상의 약학적 허용 보조제와 함께 처리하여 두 활성 제제 중 각 하나만을 함유하는 과립 또는 펠렛을 제공하고, 이어 이들 부분에 대한 정제 또는 과립을 적절한 비율로 혼합하고, 선택적으로 추가 약학적 허용 보조제와 함께 압착시켜서 정제 또는 캐플릿을 제공하거나 캡슐에 유리된 형태로 채울 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가 측면에서는 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염인 제1 활성 제제와 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염인 제2 활성 제제를 혼합하는 단계를 포함하는 약학 조성물의 제조 방법을 제공한다.
PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 동시 투여는 바람직하게 염증성 폐질환 치료를 필요로하는 환자에게 본 발명에 따른 약학 조성물을 하나의 투약 형태, 예컨대 단일 캡슐, 정제 또는 주입물로 투여하여 수행할 수 있다.
병용 생성물과 키트의 성분 (A) 및 (B)는 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치 과정 동안 순차적으로 또는 개별적으로 투여할 수 있다.
PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 순차적 또는 개별적 투여는 바람직하게 염증성 폐질환 치료를 필요로 하는 환자에게 (복수의)개별 제형, 예컨대 개별 캡슐, 정제 또는 주입물인 본 발명에 따른 병용 생성물 또는 키트의 성분 (A) 및 (B)를 투여하여 수행할 수 있다. 본 발명에 따른 병용 생성물 또는 키트의 성분 (A) 및 (B)는 또한, 예를 들어 두 활성 제제를 함유하는 두개의 정제를 동시에 삼켜서, 또는 개별 용기에 두 활성 제제를 함유하지만 이들을 함께 전달하는 흡입기 시스템을 이용하여 동시에 투여할 수 있다.
별법에서, 성분 (A) 및 (B) 중 하나를 정제 또는 캡슐로서 제형화하고 나머지 성분은 예를 들어 주입 또는 흡입을 통한 투여용으로 제형화할 수 있다.
순차적 투여는 본 발명에 따른 병용 생성물 또는 키트의 성분 (A) 및 (B)의 투여 사이에 짧은 시간 기간(예를 들어, 정제 하나를 삼킨 후 다른 하나를 삼키는데 필요한 시간)으로 수행한다.
개별 투여는 본 발명에 따른 병용 생성물 또는 키트의 성분 (A) 및 (B)의 투여 사이에서 비교적 짧은 시간 기간 및 비교적 긴 시간 기간 둘 모두로 수행한다. 하지만, 본 발명의 목적을 위해서, 나머지 성분이 치료하는 환자에 대한 효과를 여전히 가지고 있는 동안 적어도 한 성분을 투여한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 치료하는 환자에 대한 효과는 상승 효과이다.
본 발명에 따른 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트의 형태로 존재하는 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 병용 투여에 의해서 염증성 폐질환의 효과적인 예방적 또는 치료적 처치가 이루어지며, 바람직한 구체예에서는 활성 화합물을 단독으로 사용하는 것보다 우수하다. 또한, 특히 바람직한 구체예에서, PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 병용 투여는 염증성 폐질환을 치료하는데 상승 효능을 나타낸다.
여기서 사용되는 용어 "상승"은 개별 효과의 합으로 기대되는 것보다 우수한 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치 효능을 갖는 본 발명에 따른 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트 형태인 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 약학적 허용염의 병용물에 관련된 의미이다. 본 발명의 구체예의 상승 효과는 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 부가적인 예상치 않은 장점을 포함한다. 이러한 부가적인 장점은 이에 한정되는 것은 아니나, 병용물의 하나 이상의 활성 화합물의 필요 용량의 감소, 병용물의 하나 이상의 활성 화합물의 부작용 감소 또는 염증성 폐질환 치료가 필요한 환자에 대해 보다 허용할 수 있는 하나 이상의 활성 화합물의 부여 등을 포함한다. PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 허용염의 병용 투여는 또한 필요한 개별 제형의 개수를 감소시켜서 염증성 폐질환 치료가 필요한 환자의 순응성을 가능성 있게 개선시키는데 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 병용물의 치료적 효과는 또한 COPD의 홀마크인 폐기능의 빠른 감퇴에 대하여 관찰할 수 있고, COPD의 특징이기도한 전신 염증에 대하여 효과를 관찰할 수 있다. 본 발명에 따른 병용물의 장기 효과는 폐기능의 보존과 추정되는 낮은 공이환률(전신 염증에 대한 효과 기준)이다.
본 발명에서 사용되는 용어 "활성 화합물"은 질환의 예방적 또는 치료적 처치에 유용한 화합물을 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "유효량"은 염증성 폐질환을 치료하기 위해 치료적으로 유효한 양을 의미한다. 병용 요법의 경우, 용어 "유효량"은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치에 대해 치료적으로 효과적인 병용 파트너들의 양의 합이다.
용어 "환자"는 인간 및 다른 포유류 둘 다를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 용어 "환자"는 인간을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 용어 "PDE4 억제제"는 포스포디에스터라제의 다른 이소자임에 비해 우선적으로 포스포디에스터라제 PDE4 이소자임의 생리적 효과를 감소시킬 수 있는 활성 화합물이다.
본 발명에 따른 약학 조성물, 병용 생성물 및 키트에서 유용하게 사용할 수 있는 PDE4 억제제의 비제한적인 예는 하기 표 1에 열거하였다.
본 발명의 일 구체예에서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트(CAS-NO.162401-32-3), 로플루밀라스트-N-산화물(CAS-No.292135-78-5), 실로밀라스트(CAS-No.153259-65-5), AWD-12-281(CAS-No.257892-33-4), 토피밀라스트(CAS-No.185954-27-2), 테토밀라스트(CAS-No.145739-56-6), 리리밀라스트(CAS-No.329306-27-6), L-869298(CAS-No.362718-73-8), 오글레밀라스트(CAS-No.778576-62-8), 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-아세트아미드(이하, 화합물 A라고 함; CAS-No.449760-58-1) 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택한다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적 허용염, 로플루밀라스트-N-산화물 및 로플루밀라스트-N-산화물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트-N-산화물이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 실로밀라스트 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 실로밀라스트의 약학적 허용염은 실로밀라스트의 리튬, 나트륨, 에틸렌 디아민 및 트로메타민 염이다. 특히 바람직한 실로밀라스트의 약학적 허용염은 실로밀라스트의 나트륨 염이다. 다른 특히 바람직한 실로밀라스트의 약학적 허용염은 실로밀라스트의 리튬 염이다. 실로밀라스트의 수화물의 예로서는 실로밀라스트의 리튬 염의 일수화물을 언급할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 AWD-12-281 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 AWD-12-281의 약학적 허용염은 AWD-12-281의 나트륨 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 토피밀라스트 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 테토밀라스트 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 리리밀라스트 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 L-869298 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 오글레밀라스트 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 오글레밀라스트의 약학적 허용염은 오글레밀라스트의 1나트륨 및 2나트륨 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, PDE4 억제제는 화합물 A 또는 이의 약학적 허용염이다.
[표 1]
Figure 112009005690564-PCT00001
Figure 112009005690564-PCT00002
Figure 112009005690564-PCT00003
PDE4 억제제 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 및 이의 약학적 허용염의 제조, 적절한 투약 형태 및 용량 범위에 관한 추가 정보는 하기의 특허/특허 출원에서 확인할 수 있다: WO9501338, WO03070279 및 WO2006032676.
PDE4 억제제 실로밀라스트, AWD-12-281, 토피밀라스트, 테토밀라스트, 리리밀라스트, L-869298, 오글레밀라스트, 화합물 A 및 이의 약학적 허용염에 관한 제조, 적절한 투약 형태 및 용량 범위에 대한 추가 정보는 하기의 특허/특허 출원에서 확인할 수 있다: WO9319749, WO9809946, WO9955696, WO9639408, WO9209586, EP0731099, WO0170738, WO04089940 및 WO02064584.
본 발명에서 사용하는 용어 "HMG-CoA 리덕타제 억제제"는 콜레스테롤 생합성에서 초기의 속도 제한 단계를 촉매화하여 고지혈증 환자에서 콜레스테롤 및 트리글리세리드의 수준을 낮추는 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG-CoA)의 경쟁적 억제제를 의미한다.
본 발명에 따른 약학 조성물, 병용 생성물 및 키트에서 유용하게 사용할 수 있는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 비제한적인 예는 하기 표 2에 열거하였다.
본 발명의 일 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴(CAS-No.75330-75-5), 프라바스타틴(CAS-No.081093-37-0), 심바스타틴(CAS-No.079902-63-9), 아토르바스타틴(CAS-No.134523-00-5), 플루바스타틴(093957-54-1), 로수바스타틴(CAS-No.287714-41-4), 피타바스타틴(CAS-No.147511-69-1), 베르바스타틴(CAS-NO.132017-01-7), 달바스타틴(CAS-No.132100-55-1), 글렌바스타틴(CAS-No.122254-45-9) 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택한다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 프라바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 프라바스타틴의 약학적 허용염은 프라바스타틴의 칼륨, 리튬, 나트륨 및 헤미-칼슘염이다. 특히 바람직한 프라바스타틴의 약학적 허용염은 프라바스타틴의 나트륨 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 심바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 심바스타틴의 약학적 허용염은 심바스타틴의 나트륨 염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 아토르바스타틴의 약학적 허용염은 아토르바스타틴의 칼륨, 나트륨 및 헤미-칼슘염이다. 특히 바람직한 아토르바스타틴의 약학적 허용염은 아토르바스타틴의 헤미-칼슘염이다. 아토르바스타틴의 수화물의 예로서는 아토르바스타틴의 헤미-칼슘염의 세스퀴-수화물 및 3수화물을 언급할 수 있다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 플루바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 플루바스타틴의 약학적 허용염은 플루바스타틴의 나트륨염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로수바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 로수바스타틴의 약학적 허용염은 로수바스타틴의 칼륨, 리튬, 나트륨, 헤미-마그네슘 및 헤미-칼슘염이다. 특히 바람직한 로수바스타틴의 약학적 허용염은 로수바스타틴의 헤미-칼슘염이다. 다른 특히 바람직한 로수바스타틴의 약학적 허용염은 로수바스타틴의 나트륨염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 피타바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, 바람직한 피타바스타틴의 약학적 허용염은 피타바스타틴의 칼륨, 나트륨 및 헤미-칼슘염이다. 특히 바람직한 피타바스타틴의 약학적 허용염은 피타바스타틴의 헤미-칼슘염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 베르바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 달바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
본 발명의 다른 구체예에서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 글렌바스타틴 또는 이의 약학적 허용염이다.
[표 2]
Figure 112009005690564-PCT00004
Figure 112009005690564-PCT00005
Figure 112009005690564-PCT00006
표 2에 열거한 HMG-CoA 리덕타제의 억제제인 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴 및 피타바스타틴은 시판되고 있다. 당분야의 당업자들은 이러한 화합물들의 적절한 제형 및 용량 범위에 대해 친숙하다. 이러한 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 제조, 적절한 투약 형태 및 용량 범위에 관한 추가 정보는 하기 특허/특허 출원에서 확인할 수 있다: EP022478, DE3122499, EP033538, EP0247633, EP0114027, EP0521471 및 EP0304063.
HMG-CoA 리덕타제 억제제인 베르바스타틴, 달바스타틴, 글렌바스타틴 및 이들의 약학적 허용염의 제조, 적절한 투약 형태 및 용량 범위에 관한 추가 정보는 하기의 특허/특허 출원서에서 확인할 수 있다: EP0380392, WO8905639 및 EP0307342.
용어 "약학적 허용염"에 포함되는 염은 상기에 주어진 특정예에 한정되지 않는다. 상기 용어는 일반적으로 적절한 유기 또는 무기산(산부가염)과 유리 염기를 반응시켜서 또는 적절한 유기 또는 무기 염기와 유리산을 반응시켜서 제조되는 PDE4 억제제 또는 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 비독성염을 의미한다. 산 부가염은 이에 제한되는 것은 아니나, 염산염, 브롬산염, 인산염, 질산염, 황산염, 아세트산염, 시트르산염, D-글루코네이트, 벤조에이트, 2-(4-히드록시벤조일)벤조에이트, 부티레이트, 설포살리실레이트, 말레에이트, 라우레이트, 말레이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 옥살레이트, 타르타레이트, 스테아레이트, 톨루엔설포네이트, 메탄설포테이트, 3-히드록시-2-나프토에이트 및 트리플루오로아세테이트 등을 포함한다. 염기를 갖는 염의 예는 이에 제한되는 것은 아니나, 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 알루미늄, 마그네슘, 티타늄, 암모늄, 메글루민 및 구아니디늄 염 등을 포함한다.
PDE4 억제제, HMG-CoA 리덕타제 억제제를 비롯한 이들의 약학적 허용염은 또한 이들의 약학적 허용 용매화물의 형태, 구체적으로 이들의 약학적 허용 수화물의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 병용물은 임의 적절한 경로, 예를 들어, 경구, 설하, 구강, 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 피내, 국소, 경피, 비강내, 복강내, 직장 또는 질 경로를 통해서, 흡입 또는 통기를 통해서 투여될 수 있다.
정제, 피복 정제(당의정), 환약, 샤세, 캡슐(캐플릿), 과립, 용액제, 에멀션 및 현탁물이 예를 들어 경구 투여에 적합하다. 구체적으로, 상기 제형은 예를 들어, 장형, 즉시 방출형, 지연 방출형, 반복 용량 방출형, 장기 방출형 또는 지속 방출형이도록 조정할 수 있다. 상기 형태들은 예를 들어, 정제를 코팅하거나 정제를 상이한 조건(예를 들어,pH 조건) 하에 층 붕해에 의해 분리된 몇몇 분획으로 나누거나 또는 생분해성 중합체와 활성 화합물을 결합시켜서 얻을 수 있다.
흡입에 의한 투여는 바람직하게 에어로졸을 이용하여 수행한다. 에어로졸은 액체-기체 분산물, 고체-기체 분산물 또는 혼합 액체/고체-기체 분산물이다.
에어로졸은 에어로졸 생성 장치 예컨대 건조분말 흡입기(DPI), 가압 계량 용량 흡입기(PMDI) 및 연무기 등을 통해 생성시킬 수 있다. 투여되는 활성 화합물의 종류에 따라서, 에어로졸 생성 장치는 분말, 용액 또는 분산물 형태로 활성 화합물을 포함할 수 있다. 분말은 예를 들어, 하나 이상의 하기 보조제를 함유할 수 있다: 담체, 안정화제 및 충진제. 용액은 용매이외에도, 예를 들어, 하나 이상의 하기 보조제를 함유할 수 있다: 추진제, 가용화제(공용매), 계면활성제, 안정화제, 완충제, 삼투성 조정제, 보존제 및 향미제. 분산물은 분산제 이외에도, 예를 들어, 하나 이상의 하기 보조제를 함유할 수 있다: 추진제, 계면활성제, 안정화제, 완충제, 보존제 및 향미제. 담체의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 당류 예를 들어 락토스 및 글루코스가 포함된다. 추진제의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 플루오로탄화수소, 예를 들어, 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 및 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 등이 포함된다.
에어로졸 입자(고체, 액체 또는 고체/액체 입자)의 입자 크기는 바람직하게 100 ㎛ 이하, 보다 바람직하게는 0.5∼10 ㎛ 범위, 구체적으로는 2∼6 ㎛ 범위(레이저 회절법으로 측정한 D50 값)이다.
비경구 투여 모드, 예컨대 정맥내, 동맥내, 근육내, 피하, 피내 및 복강내 투여 등을 위해서, 바람직하게 용액제(예를 들어, 멸균 용액제, 등장성 용액제 등)를 사용한다. 바람직하게 이들은 주입 또는 주사법을 통해 투여한다.
PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및/또는 HMG CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 및 하나 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 조성물(제형)은 당분야의 당업자에게 공지된 방식, 예를 들어 용해, 혼합, 과립화, 당의정 제조, 분말화, 에멀션화, 캡슐화, 포획 또는 동결건조 과정을 통해서 제조할 수 있다. 약학적 허용 보조제로서, 약학 조성물(제형)을 제조하기 위해 적합한 것으로 알려진 임의 보조제를 사용할 수 있다. 이의 예에는 용매, 부형제, 분산제, 유화제, 가용화제, 겔 형성제, 연고 베이스, 항산화제, 보존제, 안정화제, 담체, 충진제, 바인더, 증점제, 착화제, 붕해제, 완충제, 투과 촉진제, 중합체, 윤활제, 코팅제, 추진제, 삼투성 조정제, 계면활성제, 착색제, 향미제, 감미제 및 염료 등이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 구체적으로, 바람직한 제형 및 바람직한 투여 모드에 적절한 유형의 보조제를 사용한다.
로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용염의 가장 바람직한 투여 모드는 경구이다. 다른 구체예에서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용염은 정맥내 주입 또는 주사를 통해 투여한다. 추가 구체예에서, 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물 또는 이의 약학적 허용염은 근육내 또는 피하 주사를 통해 투여한다. 예를 들어 비강내 및 경피 경로, 및 흡입을 통한 다른 투여 경로도 고려할 수 있다.
PDE4 억제제인, 실로밀라스트, 테토밀라스트, 리리밀라스트, L-869298, 오글레밀라스트 및 화합물 A의 바람직한 투여 경로는 경구이며, PDE4 억제제 AWD-12-281 및 토피밀라스트의 바람직한 투여 경로는 흡입에 의한 투여이다.
HMG CoA 리덕타제 억제제인 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴 및 글렌바스타틴의 바람직한 투여 경로는 경구이다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 병용하여 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 투여하기 위한 정확한 용량 및 치료 방식은 필수적으로 사용되는 활성 화합물의 작용 기간 및 역가, 치료하려는 염증성 폐질환의 성질 및 중증도를 비롯하여 치료하려는 환자의 성별, 연령, 체중, 일반 건강 및 개별 반응성 및 기타 관련 상황에 따라 좌우된다.
본 발명에 따른 병용 요법의 일부로서, PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염은 대략 단일 요법에 대해 통상적인 것의 열배정도로 용량화하는데, 상호 긍정적으로 영향을 주고 강화하는 개별 작용이라는 이유에서, PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 병용 투여에 대한 각 용량을 일반 수준으로 낮추는 것이 더욱 가능할 수 있다.
제한하려는 의도없이, PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 경구 투여되는 1일 용량(성인 환자의 경우)은 일반적으로 약 0.05 mg∼약 200 mg이며, 제한하려는 의도없이, 흡입에 의한 투여를 위한 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 1일 용량(성인 환자의 경우)은 일반적으로 0.05 mg∼약 100 mg 범위이다.
3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤즈아미드(로플루밀라스트)의 경구 투여의 경우에서, 단일 요법에 대한 1일 용량(성인 환자의 경우)은 바람직하게 1일 1회 투여에 의해서, 1일 당 50∼1000 ㎍ 범위, 바람직하게는 1일 당 50∼500 ㎍ 범위이다. 3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로-메톡시-N-(3,5-디클로로피리드-4-일)벤즈아미드(로플루밀라스트)의 정맥 내 투여의 경우에 있어서, 단일 요법에 대한 1일 용량(성인 환자의 경우)은 1일 당 50∼500 ㎍ 범위, 바람직하게는 1일 당 150∼300 ㎍ 범위이다.
실로밀라스트의 경구 투여의 경우, 단일 요법에 대한 1일 용량(성인 환자의 경우)은 바람직하게 1일 2회 투여를 통해서, 1일 당 10∼40 ㎎ 범위, 바람직하게는 1일 당 20∼30 ㎎ 범위일 수 있다.
AWD-12-281의 흡입을 통한 투여의 경우, 단일 요법에 대한 1일 용량(성인 환자의 경우)은 1일 당 500∼2000 ㎍ 범위일 수 있다.
리리밀라스트의 경구 투여의 경우, 단일 요법에 대한 1일 용량(성인 환자의 경우)은 1일 당 1∼10 ㎎ 범위일 수 있다.
오글레밀라스트의 경구 투여의 경우, 단일 요법에 대한 1일 용량(성인 환자의 경우)은 1일 당 1∼10 ㎎ 범위일 수 있다.
화합물 A의 경구 투여의 경우, 단일 요법에 대한 1일 용량(성인 환자의 경우)은 1일 1회 0.1∼10 ㎎ 범위, 바람직하게는 1일 1회 0.1∼2 ㎎의 범위일 수 있다.
HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 경구 투여되는 1일 용량(성인 환자의 경우)은 일반적으로, 약 0.01 ㎎∼약 200 ㎎ 범위, 바람직하게는 10 ㎎∼80 ㎎ 범위, 보다 바람직하게는 5 ㎎∼40 ㎎ 범위이고, 흡입에 의한 투여의 경우는 0.001 ㎎∼약 25 ㎎의 용량 범위가 바람직하고, 보다 더욱 바람직하게는 0.1 ㎎∼25 ㎎의 용량 범위이다.
[표 3]
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약리학:
아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물 및 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}-아세트아미드(화합물 A)의 병용에 의한 래트에서 LPS-유도 전신 TNFα의 상승 억제
동물: 숫컷 스프라그 다우리 래트 200∼280 g
약물: 아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물(Alexis Pharmaceuticals, 미국, 캘리포니아, 샌디에고 소재) 및 화합물 A(ALTANA Pharma, 독일, 콘스탄츠 소재).
방법: 약물은 LPS(0.1 mg/kg)의 정맥내 투여 1 h 전에 메토셀/폴리에틸렌글리콜 400 현탁물로서 위관 영양하여 투여하였다. 펜토바르비탈(48 mg/kg) 및 헤파린(1,000 U/kg)을 주입하여 90분 이후에 안락사를 유도하였다. 헤파린화된 혈액을 심장 천공을 통해 얻었다. 혈액을 원심분리하고(21,000×g, 4℃, 15분), 시판되는 ELISA 키트(QuantakineOM, Rat TNFα 면역분석법, R&D, MN, USA)를 통해 TNFα 수준을 측정할 때까지 -80℃에서 동결유지시켰다.
통계치: 모든 결과는 평균±SEM으로 나타내었다. 유의성은 GraphPadPrism 소프트웨어 패키지에서 제공하는 ANOVA와 후속 Dunnett test를 이용하여 LPS-공격 대조군과 비교한 1차 TNFα 농도에 대해 산출하였다. p < 0.05의 편차를 유의한 것으로 간주하였다. 용량 의존적 그래프는 0 내지 100% 억제율의 고정 한계 내에서 비선형 회귀 분석법을 통해 산출하였다. 50% 억제 용량(ED50) 값은 용량 반응 그래프에서 유추하였다.
결과: LPS-유도 전신 TNFα 방출은 화합물 A 및 아토르바스타틴 칼슘에 의해 용량 의존적으로 억제되었는데, ED50 값은 각각 0.14 mg/kg(도 1) 및 23 mg/kg(도 2)이었다. 0.5 mg/kg의 용량(위약 대비 11% 감소)에서 아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물과 0.013 mg/kg의 용량(위약 대비 1% 감소)에서 화합물 A는 유의한 효과를 나타내지 않았다. 그러나, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물(0.5 mg/kg)과 화합물 A(0.13 mg/kg)의 병용을 통해서 예상외로 > 50%(P <0.01)의 유의한 억제율을 얻었다.
결론: PDE4 억제제인 화합물 A와 HMG-CoA 리덕타제 억제제인 아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물의 유효 용량 이하의 병용물은 놀랍게도 염증 과정을 강력하고(상승적) 효과적으로 억제하는 것으로 나타났다.
도면에서, 아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물은 간단히 "아토르바스타틴 Ca"로 표시하였다.
도 1은 화합물 A에 의한 래트에서 LPS-유도(전신) TNFα 방출의 억제를 나타내는 도면이다.
도 2는 아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물에 의한 래트에서 LPS-유도(전신) TNFα 방출의 억제를 나타내는 도면이다.
도 3은 화합물 A 및 아토르바스타틴 헤미-칼슘 세스퀴-수화물에 의한 래트에서 LPS-유도(전신) TNFα 방출의 억제를 나타내는 도면이다.

Claims (33)

  1. 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 및 하나 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하는 약학 조성물로서, 상기 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 약학 조성물.
  2. 성분 (A) 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염;
    성분 (B) 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염
    을 포함하고, 상기 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하고, 각각의 성분 (A) 및 (B)는 하나 이상의 약학적 허용 보조제와의 혼합물로 제형화된 것인 병용 생성물.
  3. 성분 (A) 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 하나 이상의 약학적 허용 보조제의 혼합물을 포함하는 약학 제형;
    성분 (B) 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 하나 이상의 약학적 허용 보조제의 혼합물을 포함하는 약학 제형
    을 포함하고, 상기 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하는 키트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물, 실로밀라스트, AWD-12-281, 토피밀라스트, 테토밀라스트, 리리밀라스트, L-869298, 오글레밀라스트, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}아세트아미드 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적 허용염, 로플루밀라스트-N-산화물 및 로플루밀라스트-N-산화물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  6. 제1항 내지 제3항 또는 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  7. 제1항 내지 제3항 또는 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트-N-산화물인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 실로밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  9. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 AWD-12-281 또는 이의 약학적 허용염인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 토피밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 테토밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 오글레밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 글렌바스타틴 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염증성 폐질환은 천식, COPD, 경화증, 폐포염, 유육종증, 특발성 폐섬유증 및 폐고혈압으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 약학 조성물, 병용 생성물 또는 키트.
  16. 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 약물, 구체적으로 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조에서의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  17. 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 순차적 또는 개별 공동 투여 약물, 구체적으로 본 발명에 따른 병용 생성물 또는 키트의 제조에서의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염 및 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염의 용도.
  18. 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치가 필요한 환자에게 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염, 및 하나 이상의 약학적 허용 보조제를 포함하는 약학 제형을 포함하 는 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하는 것인 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치 방법.
  19. 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치가 필요한 환자에게 병용 생성물을 투여하는 단계를 포함하는 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치 방법으로서,
    상기 병용 생성물은
    성분 (A) 제1 양의 PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염;
    성분 (B) 제2 양의 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 포함하고, 상기 제1 양 및 제2 양은 염증성 폐질환의 예방적 또는 치료적 처치를 위한 유효량을 함께 포함하고, 각각의 성분 (A) 및 (B)는 하나 이상의 약학적 허용 보조제와의 혼합물로 제형화되고, 성분 (A) 및 (B)는 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여되는 것인 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트, 로플루밀라스트-N-산화물, 실로밀라스트, AWD-12-281, 토피밀라스트, 테토밀라스트, 리리밀라스트, L-869298, 오글레밀라스트, 2-{4-[(4aS,8aR)-4-(3,4-디메톡시페닐)-1-옥소-4a,5,8,8a-테트라히드로-1H-프탈라진-2-일]-피페리딘-1-일}아세트아미드 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  21. 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 약학적 허용염, 로플루밀라스트-N-산화물 및 로플루밀라스트-N-산화물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  22. 제16항 내지 제19항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트인 용도 또는 방법.
  23. 제16항 내지 제19항 또는 제21항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 로플루밀라스트-N-산화물인 용도 또는 방법.
  24. 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 실로밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 용도 또는 방법.
  25. 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 AWD-12-281 또는 이의 약학적 허용염인 용도 또는 방법.
  26. 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 토피밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 용도 또는 방법.
  27. 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 테토밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 용도 또는 방법.
  28. 제16항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, PDE4 억제제는 오글레밀라스트 또는 이의 약학적 허용염인 용도 또는 방법.
  29. 제16항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 피타바스타틴, 베르바스타틴, 달바스타틴, 글렌바스타틴 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  30. 제16항 내지 제28항 중 어느 하나의 항에 있어서, HMG-CoA 리덕타제 억제제는 아토르바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로수바스타틴 및 이들 화합물의 약학적 허용염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  31. 염증성 폐질환은 천식, COPD, 경화증, 폐포염, 유육종증, 특발성 폐섬유증 및 폐고혈압으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 용도 또는 방법.
  32. 제19항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 염증성 폐질환은 COPD인 용도 또는 방법.
  33. PDE4 억제제 또는 이의 약학적 허용염과 HMG-CoA 리덕타제 억제제 또는 이의 약학적 허용염을 혼합하는 단계를 포함하는 제1항, 제4항 내지 제15항 중 어느 하나의 항에 따른 약학 조성물의 제조 방법.
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