CN102671198A - 一种降压降脂复方药及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药技术领域,尤其是指一种降压降脂复方药及其制备方法;本发明的一种降压降脂复方药及其制备方法,本发明降压降脂复方药药性成分由噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂组成,能同时治疗高血压及高血脂,无需同时服用降血压药物和降血脂药物,协同降压降脂,提高患者依从性,减少不良反应;按本发明配方的药物,在临床试验中,高血压及高血脂的治疗效果较佳;另外本发明还提供制备本发明复方药的制备方法,解决技术瓶颈问题,使噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂能稳定的设置在复方药中,对各自的药性没有影响,进而有效的进行高血压和高血脂患者同时进行治疗。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域,尤其是指一种降压降脂复方药及其制备方法。
背景技术
近年来,随着我国人民生活水平的提高,饮食结构的改变,运动活动量的减少,胆固醇的摄入量和体重指数都在增加。造成高血压高血脂的发病率逐年增高,发病人群年龄逐渐年轻的趋势。高血压和高血脂是诱发心脑血管疾病的主要原因,心脑血管疾病是已成为我国中老年人死亡的首位原因。
高血压和高血脂不仅都是导致信脑血管疾病的危险因素,而且两者之间关系还很密切。大量研究资料表明,许多高血压病人伴有脂质代谢紊乱,血中胆固醇和甘油三酯的含量较正常人显著增高,另一方面,许多高脂血症也常合并高血压。研究发现目前我国65岁以上老年人同时患有高血压高血脂的人数占老年人口的30%以上。
国内外的循证医学研究表明,对于高血压患者,即使胆固醇水平不高,也能从调脂治疗中获得益处。高血压患者在降压的基础上每天服用调脂药,可在降压治疗的基础上进一步降低冠心病发生危险36%,降低脑卒中危险25%。此研究还告诉我们高血压患者应将血脂水平和总体危险因素综合考虑,而不应只注意血脂数值。这与2007年出版的《中国成人血脂异常防治指南》所提出的观点相一致。
高血压和高血脂是引起心脑血管疾病的两项最重要危险因子,目前在市场上噻嗪类降压药只是单独用于治疗高血压,HMG-CoA还原酶抑制剂只是单独治疗高血脂,还未见二者联合用药用于治疗高血压与高血脂。很多高血压患者同时血脂偏高,服用降压药物的同时需要服用服用两种药物,造成依从性差,导致老年人降血压和降血脂治疗未达标的主要原因之一是有2/3的老年人不能长期坚持服用降血压和降血脂药物,漏忘服其中一种药物都会影响治疗效果。
HMG-CoA还原酶抑制剂,即他汀类药物是胆固醇合成抑制剂。通过对HMG-CoA(β-羟-β-甲基戊二酰辅酶A)还原酶的抑制而起作用。HMG-CoA在HMG-CoA还原酶的作用下转变成甲瓦龙酸,这是胆固醇合成的一个中间环节。他汀类药物化学结构中的开放酸部分和HMG-CoA相似,它们竞争性抑制甲瓦龙酸的形成,从而降低胆固醇的合成。
噻嗪类降压药其降压机制并非单纯由于利尿减少血容量所致,还由于利尿、排钠导致钠离子负平衡、动脉平滑肌细胞少钠、钠钙交换减少、细胞内Ca离子浓度降低,致使血管扩张、外围阻力下降,从而使血压进一步降低。
噻嗪类降压药在酸性环境下比较稳定,而HMG-CoA还原酶抑制剂在碱性环境下比较稳定,因此目前鲜有将两种药物制备成一起的复方药一起来治疗高血压和高血脂。
发明内容
本发明在于针对目前噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂所处的稳定环境不一样导致未能一起制作复方药片而引发的各种问题,而提供解决以上问题的一种降压降脂复方药及其制备方法。
为达到上述目的,本发明采用如下技术方案:
一种降压降脂复方药,其特征在于,所述降压降脂复方药药性成分由噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂组成,所述噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂的重量比为:25∶1~1∶2.5。
所述噻嗪类降压药,是指含苯并噻二嗪结构或磺酰胺结构的利尿降压药,包括氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺,每制剂单位含1mg~250mg利尿降压药,其中优选吲哚帕胺或氢氯噻嗪,优选剂量为1mg~25mg。
所述HMG-CoA还原酶抑制剂为匹伐他汀钙、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀的一种或几种,其中优选匹伐他汀钙或阿托伐他汀钙,优选剂量为每单位制剂1~20mg。
一种降压降脂复方药的制备工艺,包括以下工艺:按上述的比例配置药性成分的混合药物中加入pH调节剂以及药用辅料;采用乙醇或PVPK30乙醇溶液作为粘合剂制颗粒,干燥后整粒;加入润滑剂压片成复方成品药。
所述该药物组合物加入pH调节剂与药辅料后,其水溶液或混悬剂的pH在6-7之间。
所述pH调节剂包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。
一种降压降脂复方药的制备工艺,包括以下工艺:由药性成分的噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂分别与药用辅料单独制粒、压片;然后按上述配方的噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂的药性成分的比例制备成噻嗪类降压药药片与HMG-CoA还原酶抑制剂药片的双层复方药片。
所述药用辅料主要包括:填充剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇。
所述崩解剂主要包括羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、羧甲基纤维素钠。
所述润滑剂主要包括硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇。
本发明的有益效果在于:本发明的一种降压降脂复方药及其制备方法,本发明降压降脂复方药药性成分由噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂组成,能同时治疗高血压及高血脂,无需同时服用降血压药物和降血脂药物,协同降压降脂,提高患者依从性,减少不良反应;按本发明配方的药物,在临床试验中,高血压及高血脂的治疗效果较佳;另外本发明还提供制备本发明复方药的制备方法,解决技术瓶颈问题,使噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂能稳定的设置在复方药中,对各自的药性没有影响,进而有效的进行高血压和高血脂患者同时进行治疗。
具体实施方式
本发明的降压降脂的复方药优选经口服给药治疗形式,可采用普通片剂、薄膜衣片、双层片、胶囊剂、颗粒剂、散剂等制剂形式,其中优选片剂和胶囊。下面结合具体的实施例对本发明的一种降压降脂复方药及其制备方法进行进一步阐述:
实施例1 普通片剂的制备
按以下量份进行备料:
制备方法:所有组分过80目筛,将处方量吲达帕胺、匹伐他汀钙、碳酸钾、碳酸氢钾、微晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠混合均匀,加10%PVPK30乙醇溶液适量制软材,用24目筛制粒,于50℃烘箱干燥30分钟后,24目筛整粒,加入10g羧甲基淀粉钠、微分硅胶、滑石粉混匀压片。
实施例2 胶囊剂
按以下量份进行备料:
制备方法:所有组分过80目筛,将处方量匹伐他汀钙、氢氯噻嗪、碳酸氢钾、微晶纤维素、甘露醇、5g羧甲基淀粉钠混合均匀,加10%PVPK30乙醇溶液适量制软材,用24目筛制粒,于50℃烘箱干燥30分钟后,24目筛整粒,加入10g羧甲基淀粉钠、2g硬脂酸镁,混匀后灌装胶囊。
实施例3 双层片
按以下量份进行备料:
制备方法:所有组分过80目筛,将处方量氢氯噻嗪、80g淀粉、20g微晶纤维素、10g羧甲基淀粉钠混合均匀,加10%淀粉浆制软材,24目筛制粒,于50℃烘箱干燥30分钟后,24目筛整粒,加入2g硬脂酸镁备用。另取处方量阿托伐他汀钙,加入2.5g碳酸氢钾、70g淀粉、60g微晶纤维素,10g羧甲基淀粉钠、加10%淀粉浆适量制软材,用24目筛制粒,于50℃烘箱干燥30分钟后,24目筛整粒,加入2g硬脂酸镁备用。将上述两种颗粒分别加入双层压片机的两个料斗中,压制双层片。
实施例4 薄膜衣片
按以下量份进行备料:
片芯组分:
包衣材料:
制备方法:所有组分过80目筛,将处方量吲达帕胺、匹伐他汀钙、碳酸氢钾、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠混合均匀,加10%PVPK30乙醇溶液适量制软材,用24目筛制粒,于50℃烘箱干燥30分钟后,24目筛整粒,加入10g羧甲基淀粉钠、微分硅胶、滑石粉混匀压片。
包衣液的配制:称取处方量羟丙甲基纤维素,用95%乙醇浸泡过夜。加入吐温80、丙二醇、蓖麻油混匀,加水使羟丙甲基纤维素溶解,将二氧化钛混悬于剩余溶液中备用。
包衣工艺:将片芯置于包衣锅内,转速16r/min,喷入包衣液,吹干,交替进行。喷完后干燥即可,包衣增重2~4%。最后用蜂蜡抛光处理。
以下是使用本发明降压降脂复方药的几个动物试验:
一、降压动物试验
1.动物模型建立
肾性高血压模型采用肾动脉狭窄性高血压模型。
选择体重180一220gWistar大鼠100只,雌雄各半,适应环境1周后,预留10只(雌雄各半)作为空白对照组;其余90只全部制作肾性高血压模型。
大鼠经乙醚麻醉后,仰卧位固定,皮肤经碘消毒液消毒后于剑突下1.5cm沿腹中线切开皮肤及肌层,用无钩直头眼科镊分离肾蒂部筋膜,沿肾静脉下方分离肾动脉,在近主动脉端用V形银夹套上,最后分层缝合手术切口。4~5周后采用尾动脉穿刺法测量血压,选择收缩压>130mmHg作为肾性高血压大鼠。
2.动物分组及给药方法
将造模成功的大鼠随机分成5组,分别为模型对照组,阳性对照组(氢氯噻嗪),给药低剂量组(氢氯噻嗪0.6mg/kg+匹伐他汀钙0.06mg/kg),给药高剂量组(氢氯噻嗪1.2mg/kg+匹伐他汀钙0.12mg/kg)、空白对照组。
给药方式采用灌胃方式,每天灌胃1次,其中空白对照和模型对照组给予生理盐水,其余各组给予相应药品。连续给药10天,最后一次给药4小时后测量血压。动物在饲养和手术过程中会有个别死亡,最后所得试验数据的各组动物保证在10只。
3.试验结果与统计分析
各组大鼠血压测定结果见表1,实验数据经SPSS统计分析,结果以平均数±标准差表示。两个样本均数间比较采用t检验、多样本均数间的比较采用单因素方差分析、多样本均数间的两两比较采用q检验。
结果显示空白对照组与模型对照组收缩压差异有统计学意义,p<.001,可认为造模成功;阳性对照组、低剂量组、高剂量组与空白对照组相比,其差异无统计学意义,p>0.05,可认为经给药治疗后使大鼠收缩压回落到正常水平;低剂量组和高剂量组与阳性对照组相比,其差异无统计学意义,p>.005;可说明低剂量组治疗效果与高剂量组相同。
表1各组大鼠血压测定结果(n=10)
组别 | 收缩压(mmHg) | 舒张压(mmHg) | 平均压(mmHg) |
空白对照组 | 118.79±2.17 | 88.72±8.64 | 98.99±6.88 |
模型对照组 | 156.13±21.95 | 98.55±26.31 | 119.97±24.52 |
阳性对照组 | 123.27±8.96 | 83.56±10.46 | 101.32±6.69 |
高剂量组 | 119.31±9.71 | 86.31±6.32 | 99.39±8.86 |
低剂量组 | 110.91±4.35 | 85.26±10.32 | 100.13±7.22 |
二、降脂动物试验
1.动物模型建立
选择体重180一220gWistar大鼠120只,雌性,适应环境1周后,将试验动物随机分为空白对照组(30只)、模型对照组(30只)、阳性对照组(匹伐他汀钙)(30只)、给药低剂量组(氢氯噻嗪0.6mg/kg+匹伐他汀钙0.06mg/kg)(20只),给药高剂量组(氢氯噻嗪1.2mg/kg+匹伐他汀钙0.12mg/kg)(20只)。空白对照组饲喂鼠采用普通饲料;模型对照组、阳性对照组、低剂量组、高剂量组饲喂配制的高脂饲料。
高脂饲料配方:2%胆固醇、10%牛油、0.2%丙硫嘧啶、87.8%基础饲料。按上述配方制备的高脂饲料,饲喂供试动物2周,造成大鼠高血脂动物模型,2周结束后,模型对照组和阳性对照组各取10只大鼠,用3%戊巴比妥钠按1ml/kg体重进行麻醉。麻醉后,由腹腔主动脉采血,分别置于抗凝管和离心管中,进行血常规及血脂检测,以确定高血脂动物模型是否成立。结果见表2。
给药方式采用灌胃方式,每天灌胃1次,其中空白对照和模型对照组给予生理盐水,其余各组给予相应药品。连续给药14天,28天动物进行麻醉后,腹主动脉采血后处死动物,进行血脂检查,第28天除进行血脂检测外还进行血清肌酸激酶检测,结果见表3-4。
2.试验结果与分析
试验采用SPSS进行数据分析,结果以平均数±标准差表示。两个样本均数间比较采用t检验、多样本均数间的比较采用单因素方差分析、多样本均数间的两两比较采用q检验。
表2.造模动物血脂检测结果(n=10)
组别 | 总胆固醇(TC) | 甘油三酯(TG) |
空白对照组 | 1.203±0.301 | 0.490±0.232 |
模型对照组 | 4.110±1.266 | 0.633±0.275 |
表3.各组间14天血脂变化检测结果(n=10)
组别 | 总胆固醇(TC) | 甘油三酯(TG) |
空白对照组 | 1.35±0.29 | 0.36±0.19 |
模型对照组 | 4.76±0.56 | 0.88±0.47 |
阳性对照组 | 1.41±0.17 | 0.44±0.21 |
高剂量组 | 1.28±0.71 | 0.50±0.32 |
低剂量组 | 1.39±0.35 | 0.53±0.22 |
表4.各组间28天血脂变化检测结果(n=10)
组别 | 总胆固醇(TC) | 甘油三酯(TG) |
空白对照组 | 1.44±0.23 | 0.34±0.19 |
模型对照组 | 4.53±1.09 | 0.72±0.29 |
阳性对照组 | 1.51±0.27 | 0.44±0.21 |
高剂量组 | 1.27±0.18 | 0.29±0.09 |
低剂量组 | 1.19±0.39 | 0.38±0.20 |
血清肌酸激酶检测:第28天对大鼠进行血清肌酸激酶,空白对照组、模型对照组、高剂量组、低剂量组均未出现异常,阳性对照组出现一例血清肌酸激酶显著升高(522IU/L),可认为是长期服用匹伐他汀钙引起的不良反应,提示联合用药可能减少不良反应。
Wistar大鼠的降脂和降压试验表明,本发明的降压降脂的噻嗪类降压药和HMG-CoA抑制剂联合应用能获得比单独治疗更好的效果,二者在降低血压和降低血脂方面有协同作用,并可减少不良反应。
以上所述实施例,只是本发明的较佳实例,并非来限制本发明实施范围,故凡依本发明申请专利范围所述的构造、特征及原理所做的等效变化或修饰,均应包括于本发明专利申请范围内。
Claims (9)
1.一种降压降脂复方药,其特征在于,所述降压降脂复方药药性成分由噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂组成,所述噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂的重量比为::25∶1~1∶2.5。
2.根据权利要求1所述的一种降压降脂复方药,其特征在于,所述噻嗪类降压药是指含苯并噻二嗪结构或磺酰胺结构的利尿降压药,包括氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺。
3.根据权利要求2所述的一种降压降脂复方药,其特征在于,所述利尿降压药每制剂单位含1mg~250mg。
4.根据权利要求1所述的一种降压降脂复方药,其特征在于,所述HMG-CoA还原酶抑制剂为匹伐他汀钙、阿托伐他汀钙、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、立伐他汀的一种或几种。
5.一种降压降脂复方药的制备工艺,其特征在于,包括以下工艺:按权利要求1-4所述的按比例配置药性成分的混合药物中加入pH调节剂以及药用辅料;采用乙醇或PVPK30乙醇溶液作为粘合剂制颗粒,干燥后整粒;加入润滑剂压片成复方成品药。
6.根据权利要求5所述的一种降压降脂复方药的制备工艺,其特征在于,所述该药物组合物加入pH调节剂与药辅料后,其水溶液或混悬剂的pH在6-7之间。
7.根据权利要求5所述的一种降压降脂复方药的制备工艺,其特征在于,所述pH调节剂包含碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、碳酸氢钙、磷酸氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢钠、磷酸二氢钠中的一种或几种。
8.一种降压降脂复方药的制备工艺,其特征在于,包括以下工艺:由药性成分的噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂分别与药用辅料单独制粒、压片;然后按权利要求1-4所述噻嗪类降压药与HMG-CoA还原酶抑制剂的药性成分的比例制备成噻嗪类降压药药片与HMG-CoA还原酶抑制剂药片的双层复方药片。
9.根据权利要求5-8所述的一种降压降脂复方药的制备工艺,其特征在于,所述药用辅料主要包括:填充剂、湿润剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括乳糖、微晶纤维素、淀粉、糊精、甘露醇。
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