CN102516166A

CN102516166A - 一种非诺贝特的烟酸类衍生物及其制备方法

Info

Publication number: CN102516166A
Application number: CN2011103884570A
Authority: CN
Inventors: 不公告发明人
Original assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Current assignee: Beijing Fukangren Bio Pharm Tech Co Ltd
Priority date: 2011-11-29
Filing date: 2011-11-29
Publication date: 2012-06-27

Abstract

一种非诺贝特的烟酸类衍生物及其制备方法，即结构如式I所示的化合物及其制备方法，药用组合物，医药用途。

Description

一种非诺贝特的烟酸类衍生物及其制备方法

技术领域

本发明为一种非诺贝特的烟酸类衍生物及其制备方法，属于医药技术领域。

背景技术

高血脂是指血中胆固醇(TC)和/或甘油三酯(TG)过高或高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)过低，该病对身体的损害是隐匿、逐渐、进行性和全身性的。它的直接损害是加速全身动脉粥样硬化，因为全身的重要器官都要依靠动脉供血、供氧，一旦动脉被粥样斑块堵塞，就会导致严重后果。动脉硬化引起的肾功能衰竭等，都与高血脂症密切相关。大量研究资料表明，高血脂症是脑卒中、冠心病、心肌梗死、心脏猝死独立而重要的危险因素。近些年来，有多种降血脂药陆续上市，为高血脂患者增加了安全保障，但治疗效果仍然不够理想，所以寻求一种疗效好且稳定的降血脂药物仍然是今后新药开发的方向。

非诺贝特为氯贝丁酸衍生物类血脂调节药，通过抑制极低密度脂蛋白和甘油三酯的生成并同时使其分解代谢增多，降低血低密度脂蛋白、胆固醇和甘油三酯；还使载脂蛋白A1和A11生成增加，从而增高高密度脂蛋白。本品尚有降低正常人及高尿酸血症患者的血尿酸作用。目前用于治疗成人饮食控制疗法效果不理想的高脂血症，其降甘油三酯及混合型高脂血症作用较胆固醇作用明显。

发明内容

本发明包括结构如式I所示的化合物及其制备方法

非诺贝特烟酸酯(I)

所述的化合物的制备方法，其特征在于：制备方法包括以下四步：

第一步：非诺贝特酸与碱氢氧化钠反应生成非诺贝特钠盐，

第二步：烟酸与醋酸乙烯酯在醋酸汞和浓硫酸催化下反应生成烟酸乙烯酯，

第三步：烟酸乙烯酯与溴化氢乙酸溶液反应生成烟酸-α-溴-乙酯，

第四部：非诺贝特钠盐和烟酸-α-溴-乙酯反应生成产品非诺贝特烟酸酯I。

本发明还包括以所述的化合物为活性成分的药用组合物；

其组合物可制成口服制剂；包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊、软胶囊、滴丸剂、缓释片、缓释胶囊等。其单位用量为25-400mg，优选100-200mg；可用于各种高血脂症的治疗。

通过动物实验发现非诺贝特烟酸酯的降脂活性要显著优于非诺贝特或烟酸的降脂作用。

非诺贝特烟酸酯不溶于水，进入人体后可降解为非诺贝特酸和烟酸，可大大增强降脂活性。可将非诺贝特烟酸酯微粉化或者加入表面活性剂和作为增溶助剂的粘合性纤维素衍生物，以提高本品的生物利用度，同时配合适当辅料制成普通片、颗粒剂、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊、软胶囊、滴丸剂、缓释片、缓释胶囊等。

上述非诺贝特的平均颗粒尺寸至少为25微米，优选为至少50微米；表面活性剂可包括丙二醇单锌酸盐(酯)、Polysorbate 80、甘油与长链脂肪酸聚乙二醇酯的混合物、月桂基硫酸钠、聚乙氧基化蓖麻油、甘油酯、油酰聚乙二醇甘油酯、丙二醇单月桂酸盐(酯)等；粘合性纤维素衍生物可包括羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素等。所用制剂辅料可包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂等；所用填充剂包括乳糖，淀粉及其衍生物、纤维素类衍生物、蔗糖、甘露醇、硅酸、磷酸氢钙等；所用粘合剂包括甲基纤维素、羟丙基纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基丙烯酸聚合物、粘合性纤维素衍生物和聚乙二醇等；所用崩解剂可以为交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等；所用润滑剂可以为滑石粉和硬脂酸镁；所用润湿剂可以为水；颗粒剂中应用的中性颗粒粒径为200-1000微米，优选400-600微米。

具体实施方式

实施例1式I所示的化合物的制备方法，

制备方法包括以下四步：

第一步：非诺贝特酸与碱氢氧化钠反应生成非诺贝特钠盐，

实施例2：干混悬剂的制备

配方	用量(％质量)
		微粉化非诺贝特烟酸酯	64.5
中性微颗粒	21
		Polysorbate 80	3.3
羟丙甲纤维素	11.2

制备方法：

1.取微粉化非诺贝特烟酸酯、Polysorbate 80、羟丙甲纤维素共同加入到纯化水中搅拌均匀，制成水性混悬液；

2.将该水性混悬液以流化床喷雾到中性微颗粒上，50度干燥，即得含药小颗粒。

3.按比例混入其它辅料，包装，得干混悬剂。

实施例3：胶囊的制备方法

配方	用量(％质量)
		微粉化非诺贝特烟酸酯	67.1
中性微颗粒	17.2
		月桂基硫酸钠	3.3
羟丙甲纤维素	11.5
		35％二甲聚硅氧烷乳液	0.2
滑石粉	0.5

制备方法：

1.取微粉化非诺贝特烟酸酯、月桂基硫酸钠、羟丙甲纤维素共同加入到纯化水中搅拌均匀，制成水性混悬液；

2.将该水性混悬液和35％二甲聚硅氧烷乳液以流化床喷雾到中性微颗粒上，50度干燥，得颗粒；

3.外加入适量滑石粉，装入一号明胶胶囊，即得胶囊剂。

实施例4：片剂的制备方法

配方	用量(％质量)
		微粉化非诺贝特烟酸酯	64.5
中性微颗粒	21
		Polysorbate 80	3.3
羟丙甲纤维素	11.2
		微晶纤维素	100
羟丙甲纤维素	25
		交联聚维酮	20
硬脂酸镁	8

制备方法：

1.照实施例1中所示的制备非诺贝特烟酸酯的载体颗粒，备用。

2.将微晶纤维素、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁、交联聚维酮分别过80目筛，混合均匀；

3.将非诺贝特烟酸酯的载体颗粒完80目的细粉混合均匀，压片，即得。

实施例5：式I所示的化合物的降脂作用实验

雄性Wistar大鼠(二级)，体重160～170g。于每天定量给予高脂饮食25g(高脂饲料配方∶基础饲料∶胆固醇∶猪油∶胆酸盐∶甲基硫氧嘧啶＝8418∶4∶10∶1∶012)，持续26d，建立高血脂大鼠模型。

除1组未给与高脂饲料的空白对照组(0组)之外，将造模成功的受试动物随机分为6组，即A组(模型对照)；B组(非诺贝特)；C组(烟酸)；D组(非诺贝特烟酸酯)；所有药物以0.5％羧甲基纤维素钠混悬后分别灌胃给药，每天1次，连续给药14天。10天后经眶静脉取血，测定血液中甘油酸三酯(TG)、总胆固醇(TC)和低密度脂蛋白(LDL)的含量。评价结果见表1：

表1大鼠体内降血脂作用

^###t检验，与空白组比较，p＜0.01

^***t检验，与模型组比较，p＜0.05

由表1可知，高脂饲料饲养26d后，模型组动物的TG、TC和LDL水平较空白对照组显著升高，表明了高血脂模型的出现。而非诺贝特烟酸酯治疗组在口服给药后能够使血脂水平得到显著的降低，比单方非诺贝特及烟酸作用更为明显。

Claims

1.结构如式I所示的化合物

非诺贝特烟酸酯(I)

2.权利要求1所述的化合物的制备方法，其特征在于：制备方法包括以下四步：

第一步：非诺贝特酸与碱氢氧化钠反应生成非诺贝特钠盐；

第二步：烟酸与醋酸乙烯酯在醋酸汞和浓硫酸催化下反应生成烟酸乙烯酯；

第三步：烟酸乙烯酯与溴化氢乙酸溶液反应生成烟酸-α-溴-乙酯；

3.以权利要求1所述的化合物为活性成分的药用组合物；其特征在于，可制成口服制剂；包括颗粒剂、普通片、咀嚼片、分散片、口崩片、口含片、胶囊、软胶囊、滴丸剂、缓释片、缓释胶囊等。

4.权利要求3所述的药用组合物，其特征在于，其单位用量为25-400mg，优选100-200mg；

5.权利要求3-4所述的任一药用组合物，在制备治疗各种高血脂症的药物中的应用。