CN101484166A - 用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合 - Google Patents

用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的PDE4抑制剂与HMG－CoA还原酶抑制剂的组合使用。

Description

用于治疗炎症性肺部疾病的HMG-CoA还原酶抑制剂与磷酸二酯酶4抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及用于治疗目的的特定已知治疗化合物的组合。在根据本发明的组合中使用的物质是来自磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂类别的已知活性剂与来自HMG-CoA还原酶抑制剂类别的活性剂。
背景技术
他汀类药物被广泛地用作降胆固醇治疗剂。它们通过3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制来降低胆固醇水平，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶是调节胆固醇合成的关键酶。他汀类药物的降低胆固醇作用也是由于细胞内胆固醇消耗和低密度脂蛋白(LDL)受体增强的表达所导致的细胞对胆固醇吸收的增加。
但是，他汀类药物除了其降脂作用之外还具有其它的性质。这些非降脂性质涉及对包括胆固醇前体甲羟戊酸的类异戊二烯途径的抑制，胆固醇前体甲羟戊酸是对多种蛋白质产生异戊烯化作用导致功能变化所需的前体[Drugs of Today；2004；40：975-990]。举例而言，辛伐他汀通过人内皮细胞和巨噬细胞内的牻牛儿基牻牛儿基类异戊二烯途径调节趋化因子和趋化因子受体的表达[Veillard NR等人，辛伐他汀通过人内皮细胞和巨噬细胞内的牻牛儿基牻牛儿基类异戊二烯途径调节趋化因子和趋化因子受体的表达(Simvastatin modulateschemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranylisoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages)；Atherosclerosis；2005年11月28日；Epub ahead of print]。他汀类药物也具有导致炎症下调的抗氧化剂的潜在作用[Drugs of Today；2004；40：975-990]。近来的研究数据表明他汀类药物抑制由干扰素-γ(IFN-γ)对主要组织相容性(MHC)类别II表达的诱导，导致MHC II-介导的T细胞活化的抑制。而且，他汀类药物抑制单核细胞上特定表面细胞受体、粘附分子的表达以及整合素依赖的白细胞粘附[Timely Top MedCardiovasc Dis；2005；9：E3]。在体外试验中，他汀类药物通过降低人血管平滑肌细胞(VSMC)中IL-6、IL-8和MCP-1合成而具有对炎症的额外作用[Cardiovas Res；2003；59：755-66]。辛伐他汀抑制生长因子表达并调节肺成纤维细胞中的致纤维性标记[Am J Respir Cell Mol Biol.2005；32：290-300]。而且，他汀类药物增加氧化氮的生物利用度。西立伐他汀增加eNOS表达，一种人内皮细胞中的NO释放[J PhysiolPharmacol.2002；53：585-95]。在体内试验中，在如哮喘和COPD的炎症呼吸道疾病的许多模型中，他汀类药物发挥抗炎症作用。在小鼠中变应原激发后，辛伐他汀展示出抑制肺炎症细胞积聚和IL-4和IL-5到肺泡腔内的释放[J Immunol.2004；172：2903-8]。辛伐他汀抑制在大鼠肺中抽烟诱导的肺气肿和肺动脉高压[Am J Respir Crit Care Med.2005；172：987-93]。总体上他汀类药物具有对炎症的抑制性质和对免疫系统的调节。
在国际专利申请WO00/48626(华盛顿大学(University ofWashington))中，描述了HMG-CoA还原酶抑制剂的气溶胶组合物，其用于抑制与肺病(诸如哮喘、间质性肺炎、肺气肿、慢性支气管炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)以及囊性纤维化)相关联的炎症。在EP1275388(Takeda)中，描述了若干种他汀类药物适用于治疗TNFα关联的疾病，诸如炎症疾病，包括哮喘和COPD。在US20050119330中，描述了使用HMG-CoA还原酶抑制剂来治疗肺增殖性血管障碍，诸如，肺动脉高压和肺纤维化。
迫切需要改进对如哮喘和COPD的炎症性肺病疾病的治疗。这些炎症疾病的特征在于多因子病理。涉及多种炎症介质以及各种细胞类型。因此，在对于(例如)哮喘和COPD治疗的医疗实践中，单个介质或细胞类型的靶向不能得到令人满意的结果。对于哮喘和COPD，目前使用组合疗法，但在许多情形中，仅取得了有限的成功，尤其是在COPD的治疗中。
环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)抑制剂，特别是4型抑制剂(PDE4)，适用于治疗多种变应性和炎症疾病，例如呼吸道疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性疾病。
HMG-CoA还原酶抑制剂，以不同于PDE4抑制剂的途径，也适用于治疗炎症疾病。
有望提供可利用PDE4抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的不同治疗途径的组合和治疗方法来更有效地治疗炎症疾病，特别是治疗哮喘和COPD。
发明内容
现发现PDE4抑制剂与HMG-CoA还原酶抑制剂的组合使用增强任一种组分单独的抗炎症作用。
因此，根据本发明的第一方面，提供一种药用组合物，其包含一种药用制剂，该药用制剂包括一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐，一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中第一量和第二量一起构成(comprise)用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，以及至少一种药学上可接受的辅料。
提供上述药用组合物用于PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的给药且因此被提供为单制剂。
或者，PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐可被提供为单独制剂，其中，这些制剂中的至少一个制剂包含PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐且至少一个制剂包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
因此，还提供：
包含下列组分的组合产品：(A)一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐；(B)一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中该第一量和第二量一起构成用于炎症肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，且其中组分(A)和(B)中的每一个与至少一种药学上可接受的辅料混合在一起配制。
一种包含下列组分的药盒：(A)药用制剂，其包括一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；(B)药用制剂，包括一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；其中第一量和第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量。
根据本发明的组合可用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗，炎症性肺部疾病为诸如哮喘、COPD、硬化症、肺泡炎、结节病、特发性肺纤维化以及肺动脉高压。
因此，本发明的另外的方面为：
PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用作药剂。
PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗。
如在前面的段落中所描述的药用组合物、组合产品或药盒用作药剂。
如在前面的段落中所描述的药用组合物、组合产品或药盒用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗。
PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的药剂，特别是用于制造根据本发明的药用组合物的用途。
本发明的另一方面是PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的可序贯或单独合并给药的药剂，特别是根据本发明的组合产品或药盒的用途。
本发明的又一方面是对炎症性肺部疾病进行预防性或治愈性治疗的方法，其包括向有需要的患者给予一种包含药用制剂的药用组合物，该药用制剂包括一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐，一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中第一量和第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，以及至少一种药学上可接受的辅料。
本发明的再一方面是用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的方法，其包括向有需要的患者给予包含以下组分的组合产品：
(A)一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐；
(B)一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
其中该第一量和第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量；
其中该组分(A)和组分(B)中的每一个组分与至少一种药学上可接受的辅料混合在一起配制；
且其中组分(A)和组分(B)被同时给药、序贯给药或单独给药。
根据本发明的药用组合物可通过混合第一活性剂与第二活性剂来制备。
在上述混合过程中，第一活性剂和第二活性剂可
a)在第一步骤中如此混合，之后与至少一种药学上可接受的辅料一起加工，且最后，例如，被压制为片剂或囊片，
或者
b)在第一步骤，与至少一种药学上可接受的辅料单独地加工以得到各含有两种活性剂中的仅一种活性剂的颗粒或丸粒；丸粒或颗粒可以适当比例混合，被压制(任选地与附加的药学上可接受的辅料一起)以得到(例如)片剂或囊片，或者可以疏松的形式填充于胶囊中。
因此，在本发明的再一方面，提供一种制备药用组合物的方法，该方法包含混合第一活性剂与第二活性剂，该第一活性剂是PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐，该第二活性剂是HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的同时给药可优选地通过向需要炎症性肺部疾病治疗的患者给予一种剂型(诸如单胶囊、片剂或注射)的根据本发明的药用组合物而达成。
组合产品以及药盒的组分(A)和(B)可在炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗过程中序贯或单独给药。
PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受盐的序贯或单独给药可优选地通过向需要炎症性肺部疾病治疗的患者给予(多种)单独剂型(诸如以单独的胶囊、片剂或注射剂)的根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)而达成。根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)也可同时给药，例如通过同时吞咽含有两种活性剂的两种片剂或通过使用在单独容器中含有两种活性剂但一起递送两种活性剂的吸入器系统而达成。
在替代方案中，组分(A)和组分(B)中的一种组分可被配制为片剂或胶囊而另一种组分可被配制成(例如)通过注射或吸入给药。
序贯给药涵盖根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)给药之间的较短时期(例如，在吞咽一个片剂之后吞咽另一个片剂所需要的时间)。
单独给药涵盖根据本发明的组合产品或药盒的组分(A)和(B)的给药之间的相对较短时期和相对较长时期。但是，出于本发明的目的，这种组分中的至少一种组分在另一组分对被治疗的患者仍然起作用的时候给予。在本发明的优选实施方案中，对被治疗的患者所起的作用是协同作用。
PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐和HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，以根据本发明的药用组合物、组合产品或药盒的形式组合给药，导致对炎症性肺部疾病的有效的预防性或治愈性治疗，且在优选实施方案中，优于任一活性化合物单独使用。而且，在特别优选实施方案中，PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐对于治疗炎症性肺部疾病展示出协同疗效。
如本文所用的术语“协同”是指PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以根据本发明的药用组合物、组合产品或药盒的形式的组合，对炎症性肺部疾病预防性或治愈性治疗的疗效比它们个别作用之和所预期的疗效更强。本发明的实施方案的协同作用涵盖对炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的额外的出乎意料的优点。这样的额外的优点包括，但不限于，降低该组合的活性化合物中的一或多种化合物的需要剂量，减小该组合物的活性化合物中的一或多种化合物的副作用，或者致使活性化合物中的一或多种化合物对需要炎症性肺部疾病治疗的患者更耐受。PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的组合给药也可适用于降低所需单独剂量的数目，从而潜在地改善需要炎症性肺部疾病治疗的患者的依从性。
可根据作为COPD标志的肺功能的快速衰退来观察根据本发明的组合的治疗作用，也可根据同样作为COPD特征的全身性炎症来观察作用。根据本发明的该组合的长期作用是肺功能的保留和推定更少的共病率(基于对全身性炎症的作用)。
如本文所用的“活性化合物”是指适用于对疾病进行预防性或治愈性治疗的化合物。
如本文所用的术语“有效量”是指用于治疗炎症性肺部疾病的治疗上的有效量。在组合疗法的情况下，术语“有效量”是指组合的各成员的量之和，其对于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗而言是治疗上有效的。
术语“患者”包括人和其它哺乳动物。在本发明的优选实施方案中，术语“患者”代表人。
如本文所用的术语“PDE4抑制剂”是指能够优于磷酸二酯酶的其它同工酶减弱磷酸二酯酶的PDE4同工酶的生理作用的活性化合物。
可适用于根据本发明的药用组合物、组合产品和药盒中的PDE4抑制剂的非限制性实例在表1中列出。
在本发明的一个实施方案中，PDE4抑制剂选自罗氟司特(CAS-No.162401-32-3)、罗氟司特氮氧化物(CAS-No.292135-78-5)、西洛司特(CAS-No.153259-65-5)、AWD-12-281(CAS-No.257892-33-4)、妥非司特(CAS-No.185954-27-2)、替托司特(CAS-No.145739-56-6)、利米司特(CAS-No.329306-27-6)、L-869298(CAS-No.362718-73-8)、奥格司特(OGLEMILAST)(CAS-No.778576-62-8)、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺(在下文中被称作化合物A；CAS-No.449760-58-1)以及这些化合物的药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特的药学上可接受的盐、罗氟司特氮氧化物以及罗氟司特氮氧化物的药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是罗氟司特。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是罗氟司特氮氧化物。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是西洛司特或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，西洛司特的优选的药学上可接受的盐是西洛司特的锂盐、钠盐、乙二胺盐和氨基丁三醇盐。西洛司特的特别优选的药学上可接受的盐是的西洛司特的钠盐。西洛司特的另一特别优选的药学上可接受的盐是西洛司特的锂盐。作为西洛司特的水合物的实例，可提到西洛司特锂盐的一水合物。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是AWD-12-281或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，AWD-12-281的优选的药学上可接受的盐是AWD-12-281的钠盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是妥非司特或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是替托司特或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是利米司特或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是L-869298或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是奥格司特或其药学上可接受的盐
在本发明的另一实施方案中，奥格司特的优选的药学上可接受的盐是奥格司特的单钠盐和二钠盐。
在本发明的另一实施方案中，PDE4抑制剂是是化合物A或其药学上可接受的盐。
表1
Figure A200780025240D00151
Figure A200780025240D00161
Figure A200780025240D00171
关于PDE4抑制剂罗氟司特、罗氟司特氮氧化物以及其药学上可接受的盐的制备、合适剂型以及剂量范围的额外信息可见于下列专利/专利申请：WO9501338、WO03070279以及WO2006032676。
关于PDE4抑制剂西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奥格司特、化合物A以及其药学上可接受的盐的制备、合适剂型和剂量范围的额外信息可见于下列专利/专利申请：WO9319749、WO9809946、WO9955696、WO9639408、WO9209586、EP0731099、WO0170738、WO04089940以及WO02064584。
如本文所用的术语“HMG-CoA还原酶抑制剂”是指3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶A(HMG-CoA)还原酶的竞争性抑制剂，其催化胆固醇生物合成中的早期速率限制步骤，从而降低高脂血症患者的胆固醇和甘油三酸酯水平。
可适用于根据本发明的药用组合物、组合产品和药盒中的HMG-CoA还原酶抑制剂的非限制实例在表2中列出。
在本发明的一个实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀(CAS-No.75330-75-5)、普伐他汀(CAS-No.081093-37-0)、辛伐他汀(CAS-No.079902-63-9)、阿托伐他汀(CAS-No.134523-00-5)、氟伐他汀(093957-54-1)、罗苏伐他汀(CAS-No.287714-41-4)、匹伐他汀(CAS-No.147511-69-1)、柏伐他汀(CAS-No.132017-01-7)、达伐他汀(CAS-No.132100-55-1)、格仑伐地汀(CAS-No.122254-45-9)以及这些化合物的药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是洛伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是普伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，普伐他汀的优选的药学上可接受的盐是普伐他汀的钾盐、锂盐、钠盐和半钙盐。普伐他汀的特别优选的药学上可接受的盐是普伐他汀的钠盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是辛伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，辛伐他汀的药学上可接受的盐是辛伐他汀的钠盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是阿托伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，阿托伐他汀的优选的药学上可接受的盐是阿托伐他汀的钾盐、钠盐和半钙盐。阿托伐他汀的特别优选的药学上可接受的盐是阿托伐他汀的半钙盐。作为阿托伐他汀的水合物的实例可提到阿托伐他汀的半钙盐的三水合物和倍半水合物。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是氟伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，氟伐他汀的药学上可接受的盐是氟伐他汀的钠盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是罗苏伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，罗苏伐他汀的特别优选的药学上可接受的盐是钾盐、锂盐、钠盐、半镁盐和半钙盐。罗苏伐他汀的特别优选的药学上可接受的盐是罗苏伐他汀的半钙盐。罗苏伐他汀的另一特别优选的药学上的可接受的盐是罗苏伐他汀的钠盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是匹伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，匹伐他汀的优选的药学上可接受的盐是匹伐他汀的钾盐、钠盐和半钙盐。匹伐他汀的特别优选的药学上的可接受的盐是匹伐他汀的半钙盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是柏伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是达伐他汀或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一实施方案中，HMG-CoA还原酶抑制剂是格仑伐地汀或其药学上可接受的盐。
表2
Figure A200780025240D00201
Figure A200780025240D00211
Figure A200780025240D00221
在表2中所列出的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀和匹伐他汀是市场上可买到的。本领域技术人员熟知这些化合物的适当制剂和剂量范围。关于这些HMG-CoA还原酶抑制剂和其药学上可接受的盐的制备、合适剂型和剂量范围的额外信息可见于下列专利/专利申请：EP022478、DE3122499、EP033538、EP0247633、EP0114027、EP0521471和EP0304063。
关于HMG-CoA还原酶抑制剂柏伐他汀、达伐他汀、格仑伐地汀和其药学上可接受的盐的额外信息可见于下列专利/专利申请：EP0380392、WO8905639和EP0307342。
涵盖于术语“药学上可接受的盐”内的盐并不限于上文所给出的具体实例。术语是指PDE4抑制剂或HMG-CoA还原酶抑制剂的无毒盐，其大体上通过使游离碱与合适的有机或无机酸(酸加成盐)起反应或者通过使游离酸与适当有机或无机碱起反应来制备。酸加成盐包括，但不限于：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、安息香酸盐、2-(4-羟基苯甲酰基)安息香酸盐、丁酸盐、磺基水杨酸盐、顺丁烯二酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、草酸盐、酒石酸盐、硬脂酸盐、甲苯磺酸盐、甲烷磺盐、3-羟基-2-萘甲酸盐以及三氟醋酸盐。与碱的盐的实例包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、钛盐、铵盐、甲葡胺盐以及胍盐。
应了解PDE4抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂以及其药学上可接受的盐也可以其可药学上可接受的溶剂合物的形式存在且特别地以其药学上可接受的水合物的形式存在。
根据本发明的组合可通过任何适当途径服用，例如，通过口服、舌下、口颊、静脉内、动脉内、肌内、皮下、皮内、局部、透皮、鼻内、腹膜内、直肠、阴道途径，通过吸入或通过吹入。
片剂、包衣片剂(糖丸)、丸剂、扁囊剂、胶囊(囊片)、颗粒、溶液、乳液和悬浮液(例如)适于口服。特别地，所述制剂可适于体现为(例如)肠形式、速释形式、缓释形式、重复剂量释放形式、延时释放形式或持续释放形式。例如，可通过对片剂进行包衣、将片剂分成由在不同条件(例如，PH条件)下崩解的层所分隔开的若干隔间或者通过将活性化合物偶联到可生物降解的聚合物来获得所述形式。
优选地通过使用气溶胶来进行吸入给药。气溶胶为液-气分散体、固-气分散体或混合的液/固-气分散体。
气溶胶可通过气溶胶产生装置产生，诸如干粉吸入器(DPI)、压力计量剂量吸入器(PMDI)以及雾化器。取决于待服用的活性化合物的类型，气溶胶产生装置可含有以粉末、溶液或分散体形式的活性化合物。粉末可含有(例如)一或多种以下辅料：载体、稳定剂和填料。除了溶剂之外，溶液还可含有(例如)一或多种以下辅料：抛射剂、增溶剂(共溶剂)、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、张力调节剂、防腐剂以及调味剂。除了分散剂之外，该分散体还可含有(例如)一或多种以下辅料：抛射剂、表面活性剂、稳定剂、缓冲剂、防腐剂以及调味剂。载体的实例包括，但不限于，糖类，例如，乳糖和葡萄糖。抛射剂的实例包括，但不限于，氟代烃，例如，1，1，1，2-四氟乙烷和1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷。
气溶胶粒子(固体、液体或固体/液体粒子)的粒度优选地小于100μm，更优选地粒度在0.5μm至10μm的范围，特别地在2μm至6μm的范围(D50值，由激光衍射所测量)。
对于诸如静脉内、动脉内、肌内、皮下、皮内和腹膜内给药的胃肠外给药模式，优选地使用溶液(例如，无菌溶液、等渗溶液)。溶液优选地通过注射或输注技术给药。
可以本领域技术人员已知的方式来制造包含PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐和/或HMG CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的辅料的药用组合物(制剂)，例如，通过溶解、混合、制粒、制成糖丸、研末、乳化、制成胶囊、包埋或冻干方法。作为药学上可接受的辅料，可使用适用于制备药用组合物(制剂)的任何已知辅料。辅料实例包括，但不限于，溶剂、赋形剂、分散剂、乳化剂、增溶剂、凝胶形成剂、软膏基质、抗氧化剂、防腐剂、稳定剂、载体、填料、粘合剂、稠化剂、络合剂、崩解剂、缓冲剂、渗透促进剂、聚合物、润滑剂、包衣剂、抛射剂、张力调节剂、表面活性剂、着色剂、调味剂、甜味剂和染料。特别地，使用适于所希望的制剂和所希望的给药方式的类型的辅料。
罗氟司特、罗氟司特氮氧化物或者其任一个的药学上可接受的盐的最优选的给药方式是口服。在另一优选实施方案中，罗氟司特、罗氟司特氮氧化物或者其任一个的药学上可接受的盐通过静脉内输注或注射给药。在另一实施方案中，罗氟司特、罗氟司特氮氧化物或者其任一个的药学上可接受的盐通过肌内或皮下注射给药。也涵盖其它给药途径，包括，例如，鼻内和透皮途径以及通过吸入。
PDE4抑制剂西洛司特、替托司特、利米司特、L-869298、奥格司特和化合物A的优选的给药方式是口服，而PDE4抑制剂AWD-12-281和妥非司特的优选给药方式是通过吸入给药。
HMG CoA还原酶抑制剂洛伐他汀、普伐他汀；辛伐他汀；阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀和格仑伐地汀的优选给药途径是口服。
用于与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐组合地给予PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐的精确剂量和治疗方案必然地取决于所用活性化合物的效力和作用持续时间、待治疗的炎症性肺部疾病的性质和严重程度以及待治疗的患者的性别、年龄、体重、总体健康状况和个体反应以及其它相关的情况。
作为根据本发明的组合疗法的组成部分，PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐和HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐以单药疗法惯用的数量级来定剂量，由于相互积极影响和加强的个别作用，更有可能以范数(with the norm)减小PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐组合给药的各自剂量。
没有限制意义，PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐的口服日剂量(对于成年患者而言)将大体上在大约0.05mg至大约200mg之间的范围；没有限制意义，PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐通过吸入的给药剂量大体上在0.05mg至大约100mg的范围。
在3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)口服的情况下，单药疗法的日剂量(对于成年患者)在每天50至1000μg的范围，优选地在每天50至500μg的范围，优选地一天给药一次。在3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基-N-(3，5-二氯吡啶-4-基)苯甲酰胺(罗氟司特)静脉内给药的情况下，单药疗法的日剂量(对于成年患者)在每天50至500μg的范围，优选地每天150至300μg的范围。
在西洛司特口服的情况下，单药疗法的日剂量(对于成年患者)可能在每天10至40mg的范围，优选地在每天20至30mg的范围，优选地每天给药两次。
在AWD-12-281吸入给药的情况下，单药疗法的日剂量(对于成年患者)可能在每天500至2000μg的范围。
在利米司特口服的情况下，单药疗法的日剂量(对于成年患者)可能在每天1至10mg的范围。
在奥格司特口服的情况下，单药疗法的日剂量(对于成年患者)可能在每天1至10mg的范围。
在化合物A口服的情况下，单药疗法的日剂量(对于成年患者)可能在每天一次1至10mg的范围，优选地每天一次0.1至2mg。
HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐的口服日剂量(对于成年患者)大体上在0.01mg至大约200mg，优选地10至80mg，更优选地5至40mg的范围；对于吸入给药，0.001mg至25mg的剂量范围是优选的，更为优选的是0.1至25mg的剂量。
表3：优选组合
Figure A200780025240D00261
Figure A200780025240D00271
Figure A200780025240D00281
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药理学：
在大鼠中由阿托伐他汀半钙倍半水合物与2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺(化合物A)的组合协同抑制LPS诱导的全身性TNFα释放。
动物：雄性SD大鼠(Spraque Dawley rat)200-280g
药物：阿托伐他汀半钙倍半水合物(Alexis Pharmaceuticals，SanDiego，CA，USA)和化合物A(ALTANA Pharma，Konstanz，Germany)。
方法：在LPS静脉内给药(0.1mg/kg)之前1小时以甲基纤维素/聚二乙醇400悬浮液形式通过管饲给予药物。90分钟之后通过注射戊巴比妥(48mg/kg)和肝素(1,000U/kg)诱导安乐死。通过心脏采血获得肝素化血液。将血液离心(21,000 x g，4℃，15min)且血浆样品保持在-80℃冷冻直到用市场上可购买到的ELISA试剂盒(
Figure A200780025240D00311
大鼠TNFα免疫分析，R&D，MN，USA)测定TNFα水平。
统计：所有数据以平均±SEM形式给出。使用ANOVA与GraphPadPrism软件包提供的随后的Dunnett测试，与LPS激发的对照组相比较，对基本(primary)TNFα浓度计算显著性。p<0.05的差异被认为是显著。通过在0％至100％抑制的固定限度内进行非线性回归分析来计算剂量反应曲线。从剂量反应曲线导出抑制剂量(ED50)值。
结果：LPS诱导的全身性TNFα释放受到化合物A和阿托伐他汀钙的剂量依赖性抑制，分别具有0.14mg/kg(图1)和23mg/kg(图2)的ED50值。剂量为0.013mg/kg(相对于安慰剂1％的增加)的化合物A和剂量为0.5mg/kg(相对于安慰剂11％减小)的阿托伐他汀半钙倍半水合物并未展示出显著作用。但是化合物A(0.13mg/kg)与阿托伐他汀半钙倍半水合物(0.5mg/kg)的组合出乎意料地导致大于50％的显著抑制(P<0.01)。
结论：PDE4抑制剂化合物A与HMG-CoA还原酶抑制剂阿托伐他汀半钙倍半水合物的亚有效剂量的组合出乎意料地示出对炎症过程的强力(协同)和有效抑制。
附图说明
在附图中，阿托伐他汀半钙倍半水合物被简单地表示为“阿托伐他汀钙”
图1：在大鼠中由化合物A对LPS诱导(全身性)TNFα释放的抑制。
图2：在大鼠中由阿托伐他汀半钙倍半水合物对LPS诱导(全身性)TNFα释放的抑制。
图3：在大鼠中由化合物A和阿托伐他汀半钙倍半水合物的组合对LPS诱导(全身性)TNFα释放的抑制。

Claims (33)

1.一种包含药用制剂的药用组合物，所述药用制剂包括一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐，一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，以及至少一种药学上可接受的辅料。
2.一种组合产品，其包含以下组分：(A)一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐；(B)一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量，且其中组分(A)和(B)中的每一个组分与至少一种药学上可接受的辅料混合在一起配制。
3.一种药盒，其包含以下组分：(A)药用制剂，其包括一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；(B)药用制剂，其包括一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，与之混合在一起的至少一种药学上可接受的辅料；其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量。
4.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奥格司特、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺以及这些化合物的药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特的药学上可接受的盐，罗氟司特氮氧化物以及罗氟司特氮氧化物的药学上可接受的盐。
6.根据权利要求1、2、3或5中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂是罗氟司特。
7.根据权利要求1、2、3或5中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂是罗氟司特氮氧化物。
8.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂是西洛司特或其药学上可接受的盐。
9.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂是AWD-12-281或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂是妥非司特或其药学上可接受的盐。
11.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂是替托司特或其药学上可接受的盐。
12.根据权利要求1、2或3中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述PDE4抑制剂是奥格司特或其药学上可接受的盐。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、格仑伐地汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
14.根据权利要求1至12中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中，所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药用组合物、组合产品或药盒，其中所述炎症性肺部疾病选自哮喘、COPD、硬化症、肺泡炎、结节病、特发性肺纤维化以及肺动脉高压。
16.PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的药剂，特别是根据本发明的药用组合物的用途。
17.PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐用于制造炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的可序贯或单独合并给药的药剂，特别是根据本发明的组合产品或药盒的用途。
18.一种用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的方法，包含向有需要的患者给予包含药用制剂的药用组合物，所述药用制剂包括一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐，一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性治疗或治愈性治疗的有效量，以及至少一种药学上可接受的辅料。
19.一种用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的方法，包含向有需要的患者给予包含以下组分的组合产品：
(A)一定量的PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐；
(B)一定量的HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐；
其中所述第一量和所述第二量一起构成用于炎症性肺部疾病的预防性或治愈性治疗的有效量；
其中所述组分(A)和组分(B)中的每一个组分与至少一种药学上可接受的辅料混合在一起配制；
且其中所述组分(A)和组分(B)被同时给药、序贯给药或单独给药。
20.根据权利要求16至19中任一项所述的用途或方法，其中，所述PDE4抑制剂选自罗氟司特、罗氟司特氮氧化物、西洛司特、AWD-12-281、妥非司特、替托司特、利米司特、L-869298、奥格司特、2-{4-[(4aS，8aR)-4-(3，4-二甲氧基苯基)-1-氧代-4a，5，8，8a-四氢-1H-酞嗪-2-基]-哌啶-1-基}-乙酰胺以及这些化合物的药学上可接受的盐。
21.根据权利要求16至19中任一项所述的用途或方法，所述PDE4抑制剂选自罗氟司特，罗氟司特的药学上可接受的盐，罗氟司特氮氧化物以及罗氟司特氮氧化物的药学上可接受的盐。
22.根据权利要求16至19或21中任一项所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制剂是罗氟司特。
23.根据权利要求16至19或21中任一项所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制剂是罗氟司特氮氧化物。
24.根据权利要求16至19中任一项所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制剂是西洛司特或其药学上可接受的盐。
25.根据权利要求16至19中任一项所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制剂是AWD-12-281或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求16至19中任一项所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制剂是妥非司特或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求16至19中任一项所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制剂是替托司特或其药学上可接受的盐。
28.根据权利要求16至19中任一项所述的用途或方法，其中所述PDE4抑制剂是奥格司特或其药学上可接受的盐。
29.根据权利要求16至28中任一项所述的用途或方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、柏伐他汀、达伐他汀、格仑伐地汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
30.根据权利要求16至28中任一项所述的用途或方法，其中所述HMG-CoA还原酶抑制剂选自阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、罗苏伐他汀以及这些化合物的药学上可接受的盐。
31.根据权利要求19至30中任一项所述的用途或方法，其中所述炎症性肺部疾病选自哮喘、COPD、硬化症、肺泡炎、结节病、特发性肺纤维化以及肺动脉高压。
32.根据权利要求19至30中任一项所述的用途或方法，其中所述炎症性肺部是COPD。
33.用于制备根据权利要求1和4至15中任一项所述的药用组合物的方法，其包含混合PDE4抑制剂或其药学上可接受的盐与HMG-CoA还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐。
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