CN116726361A - 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置 - Google Patents

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Abstract

本公开内容的特征在于用口服递送的生物治疗剂治疗疾病的方法和装置。

Description

用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
本申请是申请日为2019年11月19日、申请号为201980089004.2、发明名称为“用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置”的发明专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求以下专利申请的权益：
U.S.S.N.62/769,496，2018年11月19日提交，并且题目为“Ingestible DeviceWith High Pressure Substance Delivery to the Gastrointestinal Tract”；
U.S.S.N.62/818,731，2019年3月14日提交，并且题目为“Ingestible DeviceWith High Pressure Substance Delivery to the Gastrointestinal Tract”；
U.S.S.N.62/819,513，2019年3月15日提交，并且题目为“Ingestible DeviceWith High Pressure Substance Delivery to the Gastrointestinal Tract”；和
U.S.S.N.62/932,459，2019年11月7日提交，并且题目为“Ingestible Device andMethod of Use to Deliver Therapeutic Agent to the Gastrointestinal Tract.”
这些申请中的每个的全部公开内容均通过引用的方式以其全文并入。
技术领域
本公开内容总体上涉及能够递送可分配物质例如治疗剂的可摄取装置，以及相关组件、系统和方法。
背景技术
胃肠(GI)道一般地为个体的身体提供治疗介质。有时，期望将治疗剂分配至GI道以治疗医学病症(condition)。
发明内容
本公开内容提供了可将治疗剂直接递送至受试者(subject，对象)的GI道的期望组织(例如GI道的粘膜下层、粘膜和/或粘液层)的可摄取装置，以及使用其的方法。可摄取装置可以安全、有效和可靠的方式递送治疗剂。本公开内容还提供了用于在治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法中使用的药物组合物。
本公开内容的可摄取装置被配置为提供至少三种不同的将治疗剂直接递送至受试者的GI道的模式，在本文中称为跨上皮递送、上皮递送和局部(topical，外用)递送。如本文所使用，直接递送是指受力驱动的递送机制。
因此，在一方面，本公开内容涉及将治疗剂跨上皮递送至受试者的GI道。相应地，本公开内容提供了一种可摄取装置，其可将治疗剂直接递送越过受试者的GI道的粘膜的上皮细胞层，以产生治疗剂对受试者的全身(systemic，系统)暴露。在这样的实施方案中，可摄取装置被配置为将治疗剂直接递送越过GI道的粘膜的上皮细胞层并且到粘膜下层中和/或到上皮层下方的粘膜区域中(例如到固有层中)，在该处其可用于全身吸收。当治疗剂的口服生物利用度以其它方式为低的时，这可为特别相关的。在一些实施方案中，治疗剂的全身暴露通过将治疗剂跨上皮递送到小肠(例如在十二指肠、空肠和/或回肠中)的粘膜下层中和/或到上皮层下方的粘膜区域中(例如到固有层中)来实现。在进一步的实施方案中，跨上皮递送将治疗剂直接递送到GI道的粘膜下层中和/或到上皮层下方的粘膜区域中(例如到固有层中)，使得跨上皮递送相对于静脉内或皮下施用的全身吸收百分比为至少约10％(例如至少约15％、至少约20％、至少约25％或更多)。
不希望受理论束缚，据信跨上皮递送至GI道的粘膜下层和/或到上皮层下方的粘膜区域中(例如到固有层中)通过使用与配置用于这样的用途的可摄取装置相关的一个或多个性能参数的适当值来实现。这样的性能参数包括：例如，可摄取装置的内部压力，可摄取装置的峰值流体压力，可摄取装置的喷嘴压力，从可摄取装置递送的可分配物质(例如含有治疗剂的药物配制物)的峰值喷射功率，从可摄取装置递送的可分配物质(例如含有治疗剂的药物配制物)的峰值喷射速度，从可摄取装置递送的可分配物质(例如含有治疗剂的药物配制物)的峰值喷射压力，从可摄取装置递送的可分配物质(例如含有治疗剂的药物配制物)的峰值喷射力，从可摄取装置递送的可分配物质(例如含有治疗剂的药物配制物)的峰值喷射稳定长度，喷嘴形状，喷嘴长度和喷嘴直径。
作为实例，在一些实施方案中，可摄取装置被配置用于跨上皮递送并且可提供/表现出一种或多种以下性质。可摄取装置被配置为以约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。可摄取装置具有提供约225psig至约400psig的内部压力的驱动力产生器。可摄取装置在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。可摄取装置被配置为以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有至少约一毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。可摄取装置被配置为在约100psig至约250psig的峰值喷射压力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。可摄取装置被配置为在约0.09N至约0.15N的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。可摄取装置具有一个或多个喷嘴，每个喷嘴具有约0.1毫米至约两毫米的直径和/或约一毫米至约五毫米的长度。
在另一方面，本公开内容涉及将治疗剂上皮递送至受试者的GI道。相应地，本公开内容提供了一种可摄取装置，其被配置为将治疗剂直接递送到小肠或大肠的粘液中和/或到上皮层上，但不通过粘膜的上皮层，其可从该处局部起作用，并且在某些情况下远离直接递送的位置。在一些实施方案中，该装置被配置为使得治疗剂以足够的力从该装置递送以提供上皮递送，该力低于跨上皮递送所需的力。
在又一方面，本公开内容涉及将治疗剂局部递送至受试者的GI道。相应地，本公开内容提供了一种可摄取装置，其被配置为将治疗剂递送到小肠或大肠的管腔中和/或到粘液或面向管腔的GI道的其他表面上，其可从该处局部起作用，并且在某些情况下远离递送的位置。在一些实施方案中，该装置被配置为使得治疗剂以足够的力从该装置递送，使得局部递送治疗剂，该力低于上皮或跨上皮递送所需的力。
可摄取装置，无论是被配置用于跨上皮、上皮或局部递送，都可具有流线型和/或相对简单的机械设计、相对较小和/或制造成本低廉。一般而言，该装置保护可分配物质(例如治疗剂或包含治疗剂的药物配制物)直到该装置到达受试者的期望位置。作为实例，该装置可被设计为将可分配物质递送至受试者的GI道中的期望位置，并且该装置可被设计为使得可分配物质在到达GI道中的期望位置之前不经历GI道的成分(例如酸、酶)。作为另一个实例，该装置可被设计为递送可分配物质，使得可分配物质的治疗性质在递送期间不改变(例如可分配物质是在递送后结合其治疗靶标的治疗剂)。
本公开内容提供了可将治疗剂直接递送至受试者的GI道的期望组织(例如GI道的粘膜下层、粘膜和/或粘液层)的可摄取装置，例如以治疗特别类别的疾病或特定疾病。相关地，公开了使用该装置将治疗剂递送至GI道的期望组织的方法，例如以治疗特别类别的疾病或特定疾病。这些公开内容还固有地提供了相应医学用途的公开内容——即，用于在通过使用该装置将所列治疗剂递送至受试者的GI道的期望组织来治疗所列类别的疾病或特定疾病的方法中使用的所列治疗剂的公开内容。
公开内容的第一组方面
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。可摄取装置可被配置为将可分配物质直接递送到受试者的GI道的固有层中，和/或可摄取装置可将可分配物质直接递送到受试者的GI道的粘膜下层中。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。峰值喷射功率可为约1.3瓦特至约2.8瓦特、约1.5瓦特至约2.5瓦特、或约2.3瓦特。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为提供约225psig至约425psig的内部压力。内部压力可为约250psig至约400psig，或约300psig至约375psig。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为在约200psig至约400psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为以约25m/s至约35m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
可摄取装置可被配置为在以下峰值流体压力下容纳可分配物质：约200psig至约375psig；至少约220psig；约220psig至约375psig；约220psig至约350psig；至少约225psig；约225psig至约375psig；约225psig至约350psig；约225psig至约325psig；至少约250psig；约250psig至约375psig；约250psig至约350psig；约250psig至约325psig；至少约275psig；约275psig至约375psig；约275psig至约350psig；约275psig至约325psig；约280psig至约320psig；至少约300psig；约300psig至约375psig；约300psig至约350psig；约300psig至约325psig；约200psig；约210psig；约220psig；约230psig；约240psig；约250psig；约260psig；约270psig；约280psig；约290psig；约300psig；约310psig；或约320psig。
可摄取装置可被配置为以约20m/s至约30m/s、约25m/s至约30m/s、或约27m/s至约30m/s或约28m/s至约30m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
可摄取装置中的开口可包括具有约0.1mm至约2mm、约0.1mm至约1mm、约0.2mm至约0.8mm、约0.3mm至约0.5mm、约0.3mm至约0.4mm、或约0.35mm的直径的喷嘴开口。
可摄取装置可为1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴。
可摄取装置可被配置为释放范围为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升的可分配物质体积。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为在约150psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。可摄取装置可被配置为以约20m/s至约30m/s、约20m/s、21m/s、22m/s、23m/s、24m/s、25m/s、26m/s、27m/s、28m/s、29m/s或30m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。峰值喷射速度可为约30米/秒至约42米/秒、或约34米/秒至约39米/秒。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。喷射稳定长度可为0.5毫米至20毫米、约2毫米至20毫米、或约5毫米至20毫米。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为在约100psig至约250psig的峰值喷射压力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。峰值喷射压力可为约140psig至约225psig，或约180psig至约205psig。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置为在约0.09N至约0.15N的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。可摄取装置可被配置为在约0.1N至约0.14N、或约0.11N至约0.14N的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
可摄取装置可包括喷嘴，并且开口可包括喷嘴开口。喷嘴可具有约0.1毫米至约两毫米的喷嘴直径，和/或约一毫米至约五毫米的喷嘴长度。
可摄取装置可包括多个喷嘴。喷嘴可垂直于可摄取装置的纵向轴定向。喷嘴可相对于可摄取装置的圆周均匀地分布。多个喷嘴可包括偶数个喷嘴或奇数个喷嘴。多个喷嘴包括两个喷嘴。
可摄取装置可被配置为通过每个喷嘴递送约20微升至约800微升的可分配物质。
可摄取装置可进一步包括可分配物质，其中可分配物质包括流体。可摄取装置可进一步包括可分配物质，其中可分配物质包括流体。可分配物质可包括治疗剂。可分配物质可包括溶液。可分配物质可包括悬浮液。可分配物质可具有小于或等于10cP的粘度。可分配物质可具有至少约0.8cP的粘度。可分配物质可至多约8cp或至多约9cp的粘度。
喷射流可具有约0.1毫米至约两毫米的平均喷射直径。
喷射流可具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度。
可摄取装置可容纳约50微升至约800微升的可分配物质。
可摄取装置可被配置为递送约50微升至约800微升的可分配物质。
可摄取装置可进一步包括驱动力产生器，其被配置为将力施加至可分配物质，以迫使可分配物质经由开口离开可摄取装置。驱动力产生器可包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。可摄取装置可包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。驱动力产生器可被配置为提供约225psig至约400psig的内部压力。
可摄取装置可进一步包括驱动联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质。驱动联接器可包括选自活塞和膜的构件。
可摄取装置可进一步包括具有第一状态和第二状态的约束机构，其中，当约束机构处于其第一状态时，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。在一些实施方案中，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。可摄取装置可被配置为使得，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。可摄取装置可被配置为使得，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。约束机构可包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。约束机构可包括肠溶材料。约束机构可包括选自密封件、销(pin，针)、销钉(dowel，暗榫)、扣、夹子、法兰(flange，凸缘)和铆钉的至少一种(至少一个)构件。约束机构可包括帽。帽可位于可摄取装置的远端。
可摄取装置可被配置为经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
可摄取装置可被配置为提供约225psig至约425psig的内部压力。
可摄取装置可被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为在约150psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
可摄取装置可被配置为在约100psig至约250psig的峰值喷射压力下递送可分配物质。
可摄取装置可被配置为在约0.09N至约0.15的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
外壳具有约20mm至约28mm的长度。
外壳可具有约7mm至约12mm的直径。
外壳可包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
外壳的长度与外壳的宽度的比率可选自：约0.75至约4；约1至约3；和约1至约2。
在一些实施方案中，以下中的至少一项成立：外壳包括花键形的端部区域；外壳包括球形的端部区域；外壳包括约1mm至约2mm的端部圆(end round，圆端)；外壳包括约4mm至约4.5mm的端部圆；外壳包括约4.9至约5mm的端部圆；以及外壳包括约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
外壳可具有约700μL至约1700μL的内部体积。
外壳可具有约50μL至约800μL的流体体积。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳；
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以通过开口递送可分配物质；驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；以及具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
驱动力产生器可包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。可摄取装置可包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。驱动力产生器可被配置为提供约225psig至约400psig的内部压力。
驱动联接器可包括选自活塞和膜的构件。
在一些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。在某些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。约束机构可具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。约束机构可包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。约束机构可包括肠溶材料。约束机构可包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一种(至少一个)构件。约束机构可包括帽。帽可位于可摄取装置的远端。
外壳可具有约20mm至约28mm、约21mm至约27mm、约26mm、或约23.3mm的长度。
外壳可具有约7mm至约12mm、约8mm至约11mm、约11mm、约9.9mm、或约8.5mm的直径。
外壳的长度与外壳的宽度的比率可为约0.75至约4、约1至约3、或约1至约2。
外壳可包括具有约0.5mm至约1mm、约0.6mm至约0.9mm、约0.8mm、或约0.7m的壁厚度的壁。
外壳可具有花键形或球形的端部区域。
外壳可包括约1mm至约2mm、约1.5mm、约4mm至约4.5mm、约4.25mm、约4.9至约5mm、约4.95mm、约5.4mm至约5.6mm、或约5.5mm的端部圆。
外壳可包括约700μL至约1700μL、约750μL至约1650μL、约800μL至约1600μL、或约850μL至约1550μL的内部体积。
外壳可包括约50μL至约800μL、约100μL至约600μL、或约200μL至约400μL的流体体积。
可摄取装置可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。多个开口可包括偶数个开口或奇数个开口。多个开口可包括选自2个开口、3个开口、4个开口、5个开口、6个开口、7个开口和8个开口的构件。每个开口可包括喷嘴开口。
开口可包括具有约0.1mm至约2mm、约0.1mm至约1mm、约0.2mm至约0.8mm、约0.3mm至约0.4mm的直径的喷嘴开口。
可摄取装置可包括具有约1mm至约5mm、约2mm至约5mm、或约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
可摄取装置可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约400μL的递送流体体积。
可摄取装置可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约300μL的递送流体体积。
可摄取装置可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置可被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约100μL至约300μL的递送流体体积。
可摄取装置可进一步包括可分配物质。可分配物质可包括流体。可分配物质可包括液体。可分配物质可包括治疗剂。可分配物质可包括溶液。可分配物质可包括悬浮液。
可摄取装置可被配置为经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
可摄取装置可被配置为可摄取装置被配置为提供约225psig至约425psig的内部压力。
可摄取装置可被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
可摄取装置可被配置为在约100psig至约250psig的峰值喷射压力下递送可分配物质。
可摄取装置可被配置为在约0.09N至约0.15的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质，其中可分配物质为流体；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，其中可摄取装置被配置用于将可分配对象作为喷射流跨上皮递送至受试者的GI道。
可摄取装置可被配置为提供约220psig至约420psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约200psig至约400psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约220psig至约395psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约220psig至约350psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约200psig至约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约225psig至约400psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约205psig至约380psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约230psig至约370psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约210psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约240psig至约370psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约220psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约250psig至约375psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约230psig至约355psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约250psig至约350psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约230psig至约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约270psig至约370psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约250psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约270psig至约350psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约250psig至约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约300psig至约340psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约280psig至约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约310psig至约340psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约290psig至约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约320psig至约340psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约300psig至约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为提供约220psig、约230psig、约240psig、约250psig、约260psig、约270psig、约280psig、约290psig、约300psig、约310psig、约320psig、约330psig、约340psig或约350psig的内部压力。可摄取装置可被配置为在约200psig、约210psig、约220psig、约230psig、约240psig、约250psig、约260psig、约270psig、约280psig、约290psig、约300psig、约310psig、约320psig或约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约25m/s至约45m/s、约25m/s至约40m/s、约30m/s至约40m/s、约32m/s至约40m/s、或约35m/s至约40m/s的峰值喷射速度的喷射流递送。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约1瓦特至约3瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。可摄取装置可被配置为作为具有约200psig至约375psig的峰值流体压力的喷射流容纳可分配物质。可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约100psig至约250psig的峰值喷射压力、或具有约0.09N至约0.15N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
实施方案191或实施方案194的可摄取装置，其中可摄取装置被配置为可被配置为将可分配物质作为具有约1.3瓦特至约2.8瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。可摄取装置可被配置为作为具有约220psig至约350psig的峰值流体压力的喷射流容纳可分配物质。可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约140psig至约225psig的峰值喷射压力、或具有约0.1N至约0.14N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约1.5瓦特至约2.5瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约280psig至约320psig的峰值流体压力的喷射流容纳。可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约180psig至约205psig的峰值喷射压力、或具有约0.11N至约0.14N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
在一些实施方案中，可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约18m/s至约30m/s、约19m/s至约30m/s、约20m/s至约30m/s、约21m/s至约30m/s、约22m/s至约30m/s、约23m/s至约30m/s、约24m/s至约30m/s、约25m/s至约30m/s、约25m/s至约28m/s、约20m/s、21m/s、22m/s、23m/s、24m/s、25m/s、26m/s、27m/s、28m/s、29m/s或30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
在某些实施方案中，可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约25m/s至约35m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
在一些实施方案中：外壳中的开口为多个开口，每个开口包括喷嘴，或者外壳中的开口包括多个喷嘴；并且每个喷嘴具有孔口以将可分配物质流体连接至外壳外部的环境和将可分配物质作为喷射流从可摄取装置释放。每个喷嘴孔口可垂直于可摄取装置的纵向轴定向。每个喷嘴孔口可具有约0.1mm至约2mm的直径，当从每个喷嘴孔口分配时，每个喷射流具有约0.1mm至约2mm的直径，或两者。每个喷嘴孔口可具有约0.1mm至约1mm的直径，当从每个喷嘴孔口分配时，每个喷射流具有约0.1mm至约1mm的直径，或两者。每个喷嘴孔口可具有约0.2mm至约0.8mm的直径，当从每个喷嘴分配时，每个喷射流具有约0.2mm至约0.8mm的直径，或两者。每个喷嘴孔口可具有约0.3mm至约0.5mm的直径，当从每个喷嘴分配时，每个喷射流可具有约0.3mm至约0.5mm的直径，或两者。每个喷嘴孔口可具有约0.3mm至约0.4mm的直径，当从每个喷嘴分配时，每个喷射流可具有约0.3mm至约0.4mm的直径，或两者。每个喷嘴孔口可具有约0.35mm的直径，当从每个喷嘴分配时，每个喷射流可具有约0.35mm的直径，或两者。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约0.5mm至约20mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约2mm至约20mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约5mm至约20mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
可摄取装置可包括至少两个喷嘴，并且所述至少两个喷嘴可相对于可摄取装置的圆周均匀地分布。
可摄取装置可包括偶数个喷嘴或奇数个喷嘴。
可摄取装置可包括2个喷嘴、3个喷嘴、4个喷嘴、5个喷嘴、6个喷嘴、7个喷嘴或8个喷嘴。
每个喷嘴可具有约0.5mm至约5mm、约1mm至约5mm、约2mm至约5mm、或约3mm至约5mm的长度。
每个喷嘴可具有约1mm至约4mm的长度。
每个喷嘴可具有约1mm至约3mm的长度。
可摄取装置可被配置为释放范围为约50微升至约800微升、约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升的可分配物质体积。
可摄取装置可被配置为释放范围为约200微升至约400微升的可分配物质体积。
可摄取装置可包括：驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以通过开口或喷嘴孔口递送可分配物质；驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；以及具有第一状态和第二状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，在所述第二状态下，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
在一些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。
在某些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。
驱动力产生器可包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。
可摄取装置可包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
驱动力产生器可被配置为提供内部压力。
驱动联接器可包括选自活塞和膜的构件。
约束机构可具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。约束机构可包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。约束机构可包括肠溶材料。约束机构可包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一种(至少一个)构件。约束机构可包括帽。帽可位于可摄取装置的远端。
外壳可具有约20mm至约28mm、约21mm至约27mm、约26mm、或约23.3mm的长度。
外壳可具有约7mm至约12mm、约8mm至约11mm、约11mm、约9.9mm、或约8.5mm的直径。
外壳可包括具有约0.5mm至约1mm、约0.6mm至约0.9mm、约0.8mm、或约0.7mm的壁厚度的壁。
外壳可具有花键形或球形的端部区域。
外壳可具有约1mm至约2mm、约1.5mm、约4mm至约4.5mm、约4.25mm、约4.9至约5mm、约4.95mm、约5.4mm至约5.6mm、或约5.5mm的端部圆。
在一些实施方案中，以下中的至少一项成立：外壳具有花键形的端部区域；外壳具有球形的端部区域；外壳具有约1mm至约2mm的端部圆；外壳具有约4mm至约4.5mm的端部圆；外壳具有约4.9至约5mm的端部圆；以及外壳具有约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
外壳可具有约700微升至约1700微升、约750微升至约1650微升、约800微升至约1600微升、或约850微升至约1550微升的内部体积。
可摄取装置可具有约50微升至约800微升、约100微升至约600微升、或约200微升至约400微升的流体体积。
可摄取装置可被配置为通过每个开口或喷嘴孔口递送约20微升至约800微升的可分配物质，通过每个开口或喷嘴孔口递送约25微升至约400微升的可分配物质，通过每个开口或喷嘴孔口递送约25微升至约300微升的可分配物质，或通过每个喷嘴递送约100微升至约300微升的可分配物质。
外壳的长度与外壳的宽度的比率可为约0.75至约4、约1至约3、或约1至约2。
可摄取装置可被配置为00胶囊。
可摄取装置可被配置为000胶囊。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质递送至受试者的GI道。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。该方法可包括使用可摄取装置将可分配物质直接递送到受试者的GI道的固有层中，和/或使用可摄取装置将可分配物质直接递送到受试者的GI道的粘膜下层中。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流直接递送至受试者的GI道的组织。峰值喷射功率可为约1.3瓦特至约2.8瓦特、约1.5瓦特至约2.5瓦特、或约2.3瓦特。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度的喷射流递送至受试者的GI道。喷射流的峰值喷射速度可为约30米/秒至约42米/秒、或约34米/秒至约39米/秒。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送至受试者的GI道。喷射流可具有0.5毫米至20毫米、约2毫米至20毫米、或约5毫米至20毫米的喷射稳定长度。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有约100psig至约250psig的峰值喷射压力的喷射流递送至受试者的GI道。峰值喷射压力可为约140psig至约225psig，或约180psig至约205psig。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有约0.09N至约0.15N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。峰值喷射力可为约0.1N至约0.14N、或约0.11N至约0.14N。
在这样的方法中，可分配物质可具有小于或等于10cP、至少约0.8cP、至多约8cP、和/或或至多约9cP的粘度。
在这样的方法中，装置可被配置为00胶囊，或者装置可被配置为000胶囊。
公开内容的第二组一般方面
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳；外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以通过开口递送可分配物质；驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；以及具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，其中以下中的至少一项成立：驱动力产生器被配置为提供约3.62psig至约21.76psig的内部压力；并且所述外壳包括至少25个开口，所述开口被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
驱动力产生器可包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。可摄取装置可包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。驱动力产生器可提供约3.62psig至约21.76psig的内部压力。
驱动联接器可包括选自活塞和膜的构件。
在一些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。在某些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。约束机构可具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。约束机构可包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。约束机构可包括肠溶材料。约束机构可包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一种(至少一个)构件。约束机构可包括帽。帽可位于可摄取装置的远端。
外壳可具有约20mm至约28mm、约21mm至约27mm、约26mm、或约23.3mm的长度。
外壳可具有约7mm至约12mm、约8mm至约11mm、约11mm、约9.9mm、或约8.5mm的直径。
外壳的长度与外壳的宽度的比率可为约0.75至约4、约1至约3、或约1至约2。
外壳可包括具有约0.5mm至约1mm、约0.6mm至约0.9mm、约0.8mm、或约0.7mm的壁厚度的壁。
外壳可包括花键形的端部区域或球形的端部区域。
外壳可包括约1mm至约2mm、约1.5mm、约4mm至约4.5mm、约4.25mm、约4.9至约5mm、约4.95mm、约5.4mm至约5.6mm、或约5.5mm的端部圆。
外壳可包括约700μL至约1700μL、约750μL至约1650μL、约800μL至约1600μL、或约850μL至约1550μL的内部体积。
外壳可包括约50μL至约800μL、约100μL至约600μL、或约200μL至约400μL的流体体积。
可摄取可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。多个开口可包括偶数个开口或奇数个开口。多个开口可至少25个开口，和/或多个开口可包括至多50个开口。每个开口可包括喷嘴开口。
开口可包括具有约1mm至约3mm、至少约1.5mm、至少约2mm、和/或至多约2.5mm的直径的喷嘴开口。
可摄取装置可包括具有约1mm至约5mm、约2mm至约5mm、或约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
可摄取可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约400μL的递送流体体积。
可摄取装置可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约300μL的递送流体体积。
可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约100μL至约300μL的递送流体体积。
可摄取可进一步包括可分配物质。可分配物质可包括流体。可分配物质可包括液体。可分配物质可包括治疗剂。可分配物质可包括溶液。可分配物质可包括悬浮液。可分配物质可具有小于或等于10cP、至少约0.8cP、至多约8cP、和/或至多约9cP的粘度。
可摄取可被配置为经由上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约1mW至约4mW的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
可摄取d可被配置为在约3.62psig至约21.76psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约2米/秒至约20米/秒的峰值喷射速度的喷射流递送。
可摄取装置可被配置为将可分配物质作为具有约2psig至约10psig的峰值喷射压力的喷射流递送。
可摄取装置o可被配置为将可分配物质作为具有约0.05mN至约2mN的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
可摄取装置被配置为00胶囊。
可摄取装置可被配置为000胶囊。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置经由上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有约1mW至约4mW的峰值喷射功率的喷射流直接递送至受试者的GI道的组织。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有约2米/秒至约20米/秒的峰值喷射速度的喷射流递送至受试者的GI道。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置将可分配物质作为具有约0.05mN至约2mN的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置经由上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道，其中所述可摄取装置包括：外壳；外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以通过开口递送可分配物质；驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；以及具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
驱动力产生器可包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。可摄取装置可包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
驱动联接器可包括选自活塞和膜的构件。
在一些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。在某些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。约束机构可具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。约束机构可包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。约束机构可包括肠溶材料。约束机构可包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一种(至少一个)构件。约束机构可包括帽。帽可位于可摄取装置的远端。
外壳可具有约20mm至约28mm、约21mm至约27mm、约26mm、或约23.3mm的长度。
外壳可具有约7mm至约12mm、约8mm至约11mm、约11mm、约9.9mm、或约8.5mm的直径。
外壳可包括具有约0.5mm至约1mm、约0.6mm至约0.9mm、约0.8mm、约0.7mm的壁厚度的壁。
外壳可包括花键形或球形的端部区域。
外壳可包括约1mm至约2mm、约1.5mm、约4mm至约4.5mm、约4.25mm、约4.9至约5mm、约4.95mm、约5.4mm至约5.6mm、或约5.5mm的端部圆。
外壳可包括约700μL至约1700μL、约750μL至约1650μL、约800μL至约1600μL、或约850μL至约1550μL的内部体积。
外壳可包括约50μL至约800μL、约100μL至约600μL、或约200μL至约400μL的流体体积。
可摄取装置可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。多个开口可包括偶数个开口或奇数个开口。多个开口可包括至少25个开口，和/或至多50个开口。每个开口可包括喷嘴开口。
开口可包括具有约1mm至约3mm、至少约1.5mm、至少约2mm、和/或至多约2.5mm的直径的喷嘴开口。
可摄取装置可包括具有约1mm至约5mm、约2mm至约5mm、或约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
可分配物质可包括流体。可分配物质可包括液体。可分配物质可包括治疗剂。可分配物质可包括溶液。可分配物质可包括悬浮液。可分配物质可具有小于或等于10cP、至少约0.8cP、至多约8cP、和/或或至多约9cP的粘度。
可摄取装置可被配置为00胶囊。
可摄取装置可被配置为000胶囊。
公开内容的第三组一般方面
在一般方面，本公开内容提供了一种可摄取装置，该可摄取装置包括：外壳，其包括第一和第二外壳部分；以及约束机构，其包括具有选自以下的至少一种性质的材料：被选择为可降解的、可侵蚀的和可溶解的，其中可摄取装置被配置为使得：当约束机构处于第一状态时，约束机构具有足够的强度，使得第一和第二外壳部分被连接使得可分配物质在大于0psig的流体压力下可存储在外壳中；并且当约束机构处于材料至少部分地降解、侵蚀和/或溶解的第二状态时，约束机构具有降低的强度，使得第一和第二外壳部分被充分地断开使得可分配物质的至少一部分离开可摄取装置。
流体压力可大于5psig。流体压力可为至多约50psig。流体压力可为约5psig至约50psig、约5psig至约30psig、约5psig至约20psig、约8psig至约20psig、或约10psig至约15psig。
响应于选自温度、pH、一种或多种酶的存在和时间的至少一种条件，第二材料可从其第一状态改变至其第二状态。
约束机构可包括肠溶材料。约束机构可包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一种(至少一个)构件。
可摄取装置可进一步包括驱动力产生器，其被配置为提供内部压力。驱动力产生器可包括气体。气体可包括选自空气、氮气、氧气、二氧化碳和稀有气体的构件。驱动力产生器可包括弹簧。
可摄取装置可进一步包括驱动联接器，其被配置为将内部压力传递到可分配流体。驱动联接器可包括选自活塞和膜的构件。
内部压力可大于5psig。内部压力可为至多约50psig。内部压力可为约5psig至约50psig、约5psig至约30psig、约5psig至约20psig、约8psig至约20psig、或约10psig至约15psig。
外壳可具有约20mm至约28mm、约21mm至约27mm、约26mm、或约23.3mm的长度。
外壳可具有约7mm至约12mm、约8mm至约11mm、约11mm、约9.9mm、或约8.5mm的直径。
外壳的长度与外壳的宽度的比率可为约0.75至约4、约1至约3、或约1至约2。
可摄取装置可被配置为00胶囊。
可摄取装置可被配置为000胶囊。
外壳可包括具有约0.5mm至约1mm、约0.6mm至约0.9mm、约0.8mm、或约0.7mm的壁厚度的壁。
外壳可包括花键形或球形的端部区域。
外壳可包括约1mm至约2mm、约1.5mm、约4mm至约4.5mm、约4.25mm、约4.9至约5mm、约4.95mm、约5.4mm至约5.6mm、或约5.5mm的端部圆。
可摄取装置可被配置为将至少50％的可分配物质递送到受试者的GI道的管腔中。
可摄取装置可进一步包括可分配物质。可分配物质可包括流体。可分配物质可包括液体。可分配物质可包括治疗剂。可分配物质可包括溶液。可分配物质可包括悬浮液。可分配物质可具有小于或等于10cP、至少约0.8cP、至多约8cP、或/或至多约9cP的粘度。
可摄取装置可被配置为经由局部递送将可分配物质递送至受试者的GI道的管腔。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取将可分配物质递送至受试者的GI道。
在一般方面，本公开内容提供了一种方法，所述方法包括：使用可摄取装置经由局部递送将可分配物质递送至受试者的GI道的管腔，其中所述可摄取装置包括：外壳；外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以通过开口递送可分配物质；驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；以及具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
驱动力产生器可包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。可摄取装置可包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
驱动联接器可包括选自活塞和膜的构件。
在一些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。在某些实施方案中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。约束机构可具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。约束机构可包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。约束机构可包括肠溶材料。约束机构可包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一种(至少一个)构件。约束机构可包括帽。帽可位于可摄取装置的远端。
外壳可具有约20mm至约28mm、约21mm至约27mm、约26mm、或约23.3mm的长度。
外壳可具有约7mm至约12mm、约8mm至约11mm、约11mm、约9.9mm、或约8.5mm的直径。
外壳的长度与外壳的宽度的比率可为约0.75至约4、约1至约3、或约1至约2。
可摄取装置可被配置为00胶囊。
可摄取装置可被配置为000胶囊。
外壳可包括具有约0.5mm至约1mm、约0.6mm至约0.9mm、约0.8mm、或约0.7mm的壁厚度的壁。
外壳可包括花键形或球形的端部区域。
外壳可包括约1mm至约2mm、约1.5mm、约4mm至约4.5mm、约4.25mm、约4.9至约5mm、约4.95mm、约5.4mm至约5.6mm、或约5.5mm的端部圆。
外壳可具有约700μL至约1700μL、约750μL至约1650μL、约800μL至约1600μL、或约850μL至约1550μL的内部体积。
外壳可具有约50μL至约800μL、约100μL至约600μL、或约200μL至约400μL的流体体积。
可摄取装置可包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。多个开口可包括偶数个开口或奇数个开口。多个开口可包括至少25个开口和/或至多50个开口。每个开口可包括喷嘴开口。
开口可包括具有约1mm至约3mm、至少约1.5mm、至少约2mm、和/或至多约2.5mm的直径的喷嘴开口。
可摄取装置可包括具有约1mm至约5mm、约2mm至约5mm、或约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
可分配物质可包括流体。可分配物质可包括液体。可分配物质可包括治疗剂。可分配物质可包括溶液。可分配物质可包括悬浮液。可分配物质可具有小于或等于10cP、至少约0.8cP、至多约8cP、和/或至多约9cP的粘度。
与经由可分配物质的跨上皮施用的治疗方法有关的公开内容的一般方面
在一般方面，本公开内容提供了一种治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法，该方法包括：将可分配物质跨上皮施用至受试者的胃肠(GI)道，其中跨上皮施用包括：将容纳有可分配物质的可摄取装置口服施用至受试者，其中可摄取装置被配置用于将可分配物质跨上皮递送至受试者的GI道，并且可分配物质包含含有治疗有效量的治疗剂的药物配制物；以及将可分配物质从可摄取装置作为至少一个喷射流释放至受试者的GI道的期望位置。在一些实施方案中，跨上皮施用将可分配物质直接递送至受试者的GI道的粘膜下层。在一些实施方案中，跨上皮施用将可分配物质的至少一部分直接递送至受试者的GI道的粘膜。在进一步的实施方案中，将可分配物质的该部分直接递送至受试者的GI道的粘膜进一步包括将可分配物质的该部分的至少一些直接递送至固有层。
在该方法的一些实施方案中，GI道的期望位置是小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置选自十二指肠、空肠和回肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是十二指肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是空肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是回肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是近端小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是十二指肠或空肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是远端小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是空肠或回肠。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供治疗剂的全身吸收。在一些实施方案中，治疗剂的全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCIV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCSC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)IV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)SC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症对用治疗剂的治疗有应答。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CD20抑制剂。在一些实施方案中，CD20抑制剂选自：利妥昔单抗(rituximab)，IBI301，HLX01，PF-05280586，奥瑞珠单抗(ocrelizumab)，奥法木单抗(ofatumumab)，PF-05280586，奥滨尤妥珠单抗(obinutuzumab)，奥卡妥珠单抗(ocaratuzumab)，GP2013，维妥珠单抗(veltuzumab)，替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)和托西莫单抗(tositumomab)；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CD25抑制剂。在一些实施方案中，CD25抑制剂选自：巴利昔单抗(basiliximab)，达利珠单抗(daclizumab)，IMTOX-25和ADCT-301；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CD28抑制剂。在一些实施方案中，CD28抑制剂选自阿巴西普(abatacept)和AB103；以及其生物类似物；任选地，CD28抑制剂是阿巴西普或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CD40/CD40L抑制剂。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂选自：布来鲁单抗(bleselumab)(ASKP1240)，BI 655064，鲁利单抗(ruplizumab)，达匹利珠单抗(dapirolizumab)(CDP7657)，来利珠单抗(letolizumab)(BMS-986004)，达塞妥珠单抗(dacetuzumab)，卢卡木单抗(lucatumumab)和PG102(FFP104)；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CD49抑制剂。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CD89抑制剂。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂选自：PF-547659，AJM300，依曲利组单抗(etrolizumab)，维多珠单抗(vedolizumab)，阿昔单抗(abciximab)，依替巴肽(eptifibatide)，替罗非班(tirofiban)，那他珠单抗(natalizumab)，伊瑞西珠(vitaxin)，埃达组单抗(etaracizumab)，英妥木单抗(intetumumab)，依法利珠单抗(efalizumab)，STX-100，阿利鲁单抗(abrilumab)，SAN-300(hAQC2)，DI176E6(EMD 5257)和PTG-100；以及其生物类似物。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是维多珠单抗；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CXCL10(IP-10)抑制剂。在一些实施方案中，CXCL10抑制剂选自埃迪鲁单抗(eldelumab)(MDX-1100或BMS-936557)，BMS-986184，和NI-0801；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CCL11抑制剂。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CCR2抑制剂；任选地，CCR2抑制剂选自：38MLN1202，C775，STI-B0201，STI-B0211，STI-B0221，STI-B0232和卡芦单抗(carlumab)；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CCR9抑制剂；任选地，CCR9抑制剂是91R；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是ELR趋化因子抑制剂；任选地，ELR趋化因子抑制剂是TAB-099MZ；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是PDE4抑制剂。在一些实施方案中，PDE4抑制剂选自：阿普斯特(apremilast)，克立硼罗(crisaborole)，异丁司特(ibudilast)，罗氟司特(roflumilast)和替托司特(tetomilast)；以及其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是非口服小分子。在一些实施方案中，非口服小分子选自：依诺肝素钠(enoxaparin sodium)，己酸羟孕酮(hydroxyprogesteronecaproate)，普乐沙福(plerixafor)，纳米氧化铁(ferumoxytol)，硼替佐米(bortezomib)，培美曲塞二钠(pemetrexed disodium)，氟维司群(fulvestrant)，卡非佐米(carfilzomib)，阿扎胞苷(azacitidine)，苯达莫司汀(bendamustine)，卡巴他赛(cabazitaxel)，奥沙利铂(oxaliplatin)，甲磺酸艾日布林(eribulin mesylate)，多西他赛(docetaxel)，舒更葡糖钠(sugammadex)，头孢哌酮钠(cefoperazone sodium)，罗替戈汀(rotigotine)，卡泊芬净(caspofungin)，蔗糖铁，哌拉西林(piperacillin)+他唑巴坦(tazobactam)，右美托咪定(dexmedetomidine)，达肝素钠(dalteparin sodium)，布比卡因(bupivacaine)，亚胺培南(imipenem)+西司他丁(cilastatin)，替加环素(tigecycline)，美罗培南(meropenem)，头孢洛林酯(ceftaroline fosamil)和吉西他滨(gemcitabine)；以及其其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是肝素；任选地，肝素是达肝素或其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是JAK抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是托法替尼(tofacitinib)或其药学上可接受的盐；任选地，JAK抑制剂是柠檬酸托法替尼。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是S1P调节剂。在一些实施方案中，S1P抑制剂选自：芬戈莫德(fingolimod)，KRP203，西尼莫德(siponimod)，潘尼莫德(ponesimod)，西奈莫德(cenerimod)，奥扎尼莫德(ozanimod)，卡列菲莫德(ceralifimod)，阿米莫德(amiselimod)，和依曲莫德(etrasimod)，以及其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是长效生长分化因子15(GDF15)
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是前蛋白转化酶PC9(PCSK9)抑制剂。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂选自：阿利苏单抗(alirocumab)，依洛尤单抗(evolocumab)，伯考赛珠单抗(bococizumab)，弗洛西单抗(frovocimab)，1D05-IgG2，依维苏单抗(evinacumab)，洛迪赛珠单抗(lodelcizumab)，SHR-1209，IBI-306，LIB-003，JS-002，AK-102，ATH-06，ATH-04，C-8304，UBP-1214，BCD-096和CiVi-007；以及其生物类似物。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂是阿利苏单抗；或其生物类似物。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂是依洛尤单抗；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是重组人甲状旁腺激素；任选地，激素是特立帕肽(teriparatide)；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂促进粒细胞或抗原呈递细胞(APC)的产生。在一些实施方案中，治疗剂是粒细胞集落刺激因子(GCSF)受体激动剂；任选地，GCSF是乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)；或其生物类似物。在一些实施方案中，治疗剂是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；任选地，GM-CSF是沙格司亭(sargramostim)；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是TNFSF11抑制剂；任选地，TNFSF11抑制剂是地诺单抗(denosumab)或QL-1206；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是干扰素β配体；任选地，干扰素β-1a；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-1抑制剂。在一些实施方案中，IL-1抑制剂选自：卡那奴单抗(canakinumab)，阿那白滞素(anakinra)，吉伏组单抗(gevokizumab)，LY2189102，MABp1，利纳西普(rilonacept)和EBI-005；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-6受体抑制剂。在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂选自：托珠单抗(tocilizumab)，克拉扎珠单抗(clazakizumab)，沙利鲁单抗(sarilumab)，MR-16，rhPM-1，EBI-029和奥洛组单抗(olokizumab)；以及其生物类似物；任选地，IL-6受体抑制剂是托珠单抗；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-10受体激动剂。在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是重组IL-10、F8-IL10或rhuIL-10；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-12/IL-23抑制剂。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂选自：优特克单抗(ustekinumab)，布雷奴单抗(briakinumab)，古塞库单抗(guselkumab)，替拉珠单抗(tildrakizumab)，布雷库单抗(brazikumab)，FM-303，LY-2525623，米吉珠单抗(mirikizumab)，利散吉珠单抗(risankizumab)和PTG-200；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是优特克单抗；或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-13抑制剂。在一些实施方案中，IL-13抑制剂选自：QAX576，ABT-308，CNTO-5825，度匹鲁单抗(dupilumab)，AMG317，来瑞组单抗(lebrikizumab)，GSK679586，曲罗芦单抗(tralokinumab)和安芦组单抗(anrukinzumab)；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-17抑制剂。在一些实施方案中，IL-17抑制剂选自：苏金单抗(secukinumab)，尼塔奇单抗(netakimab)，伏那吉珠单抗(vunakizumab)和CJM-112；以及其生物类似物；任选地，IL-17抑制剂是苏金单抗或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是CD3抑制剂。在一些实施方案中，CD3抑制剂选自：维西珠单抗(visiluzumab)，莫罗单抗-CD3(muromonab-CD3)，奥昔组单抗(otelixizumab)，福雷芦单抗(foralumab)，替利组单抗(teplizumab)，卡妥索单抗(catumaxomab)，JNJ-63709178，JNJ-64007957，MGD009，度妥昔珠单抗(duvortuxizumab)，RO6958688，博纳吐单抗(blinatumomab)和REGN1979；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂可用于治疗肝脏疾病或病症。在一些实施方案中，免疫调节剂选自：依非兰诺(elafibranor)(GFT 505)，奥贝胆酸(OCA)，西尼韦罗(cenicriviroc)(CVC)，司隆色替(selonsertib)(以前的GS-4997)，辛妥珠单抗(simtuzumab)(以前的GS 6624)，GS-9450，GS-9674，GS-0976(以前的NDI-010976)，恩利卡生(emricasan)，花生酰胺基胆酸，AKN-083，TGFTX4，TGFTX5，TGFTX1，LYC-55716，依洛昔巴(elobixibat)，GSK2330672，A4250，干细胞，甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)，骨形态发生蛋白(BMP-7)模拟物，THR-123，非苏木单抗(fresolimumab)，吡非尼酮(pirfenidone)，F351(吡非尼酮衍生物)，潘瑞鲁单抗(pamrevlumab)，己酮可可碱(pentoxifylline)，血管内皮生长因子(VEGF)，胃酶抑素(pepstatin)，CGP2928，阿利吉仑(aliskiren))，卡托普利(captopril)，佐芬普利(zofenopril)，依那普利(enalapril)，雷米普利(ramipril)，喹那普利(quinapril)，培哚普利(perindopril)，赖诺普利(lisinopril)，贝那普利(benazepril)，咪达普利(imidapril)，福辛普利(fosinopril)，和群多普利(trandolapril)，血小板反应蛋白(thrombospondin)，巴多索隆(bardoxolone)，西地那非(sidenafil)，伐地那非(vardenafil)，他达拉非(tadalafil))，西他生坦(sitaxentan)，安贝生坦(ambrisentan)，阿曲生坦(atrasentan)，BQ-123，齐泊腾坦(zibotentan)，尼达尼布(nintedanib)，INT-767，VBY-376，PF-04634817，EXC 001，GM-CT-01，GCS-100，肝细胞生长因子模拟物，SAR156597，泊马度胺(pomalidomide)，STX-100，CC-930，抗-miR-21，PRM-151，BOT191，Palomid 529，IMD1041，塞松弛素(serelaxin)，PEG-松弛肽，ANG-4011，FT011，生育三烯酚(α、β、γ和δ)，生育酚(α、β、γ和δ))，己酮可可碱，罗格列酮(rosiglitazone)，比格列酮(pioglitazone)，组织蛋白酶B抑制剂R-3020，VX-166，半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-fmk，法舒地尔(fasudil)，贝纳卡桑(belnacasan)(VX-765)和普雷卡桑(pralnacasan)(VX-740)；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，免疫调节剂是IL-12/IL-23抑制剂、IL-6受体抑制剂、CD40/CD40L抑制剂、IL-1抑制剂、IL-13抑制剂、IL-10受体激动剂、趋化因子/趋化因子受体抑制剂、整联蛋白抑制剂、PDE4抑制剂、S1P调节剂或TNF-α抑制剂。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂、IL-6受体抑制剂、CD40/CD40L抑制剂、IL-1抑制剂、IL-13抑制剂、IL-10受体激动剂、趋化因子/趋化因子受体抑制剂、整联蛋白抑制剂、PDE4抑制剂、S1P调节剂或TNF-α抑制剂是本文公开的治疗剂。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是纤维化。在一些实施方案中，在疾病或病症是纤维化的情况下，治疗剂选自：利妥昔单抗，阿巴西普，托珠单抗，利纳西普，吡非尼酮，BB-3，恩塞芬汀(ensifentrine)，GSK-3008348，PLN-74809，AVID-200，8-(1-羟乙基)-2-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6H-苯并[c]苯并吡喃-6-酮(RES-529)，Restorgenex，氟维司群，丙酮酸钠，谷胱甘肽/抗坏血酸/碳酸氢盐组合，(R)-2-(5-氰基-2-(6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)苯基)-N,N,N-三甲基乙醇铵甲磺酸盐脱水物(CHF-6333)，贝迈奇单抗(bermekimab)，VAY-736，BMS-986036，密地吗塞(midismase)，干扰素γ后续生物制剂(interferon gammafollow-on biologic)，和免疫调节剂；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是类风湿性关节炎。在一些实施方案中，在疾病或病症是类风湿性关节炎的情况下，治疗剂选自：99mTc标记的膜联蛋白V-128，阿巴西普，阿达木单抗(adalimumab)，AMG-592，阿那白滞素，ASP-5094，AT-132，BCD-089，卡那奴单抗(canakinumab)，可特立(cartistem)，赛妥珠单抗(certolizumab pegol)，西比尼迪(cibinetide)，环孢素(cyclosporin)，促肾上腺皮质激素(corticotropin)，Creavax-ra，CX-611，E-6011，依那西普(etanercept)，GABA+基于抗原的疗法，戈利木单抗(golimumab)，英夫利昔单抗(infliximab)，干扰素γ后续生物制剂，白细胞介素-2，INV-103，伊利组单抗(itolizumab)，卡舒宁(ka shu ning)，MPC-300-iv，NI-0101，奥卡妥珠单抗，奥洛组单抗，奥普那西普(opinercept)，奥拉甘(oralgam)，奥替利单抗(otilimab)，奥利组单抗(ozoralizumab)，PF-06687234，PRTX-100，RCT-18，重组人CD22单克隆抗体，重组人白细胞介素-2，利妥昔单抗，沙利鲁单抗(sarilumab)，他德白介素α(tadekinig alfa)，赛拉珠单抗(theralizumab)，托珠单抗(tocilizumab)，猪鞭毛虫卵(trichuris suis ova)，脐带源间充质干细胞，VAY-736，和沃巴利珠单抗(vobarilizumab)；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物；任选地；治疗剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或两者。在一些实施方案中，在疾病或病症是NASH或NAFLD或两者的情况下，治疗剂选自：二酰基甘油-O-酰基转移酶-2(DGAT2)抑制剂(IONIS-DGAT2Rx)，IMM-124-E，胰岛素，IONIS-ANGPTL3-LRx，NGM-282，培贝夫明(pegbelfermin)(BMS-986036)，索马鲁肽(semaglutide)，司隆色替，西尼韦罗，依非兰诺，奥贝胆酸(ocaliva)，曲匹法索(tropifexor)，非索考司他(firocostat)，昔洛法克索(cilofexor)，花生四烯酸酰胺胆酸(aramchol)，ARX618，BI 1467335，DS 102，EDP-305，恩利卡生，吉卡宾(gemcabene)，GR-MD-02，GRI-0621，GS-0976，GS-9674，IVA-337，沙罗格列扎(lipaglyn)，LJN452，LLMB763，MGL-3196，MN-001，MSDC-0602K，NC101，NS-0200，ozempic，PF-05221304，PF-06835919，依碳酸瑞格列净(remogliflozin etabonate)，SHP626，TVB-2640，VK2809，丁酸，CER209，依格列汀(evogliptin)，DUR928，MK-4074，OPRX-106，PF06865571，PF06882961，PXS-5382A，RG-125，RYI-018，司拉德帕(seladelpar)，SGM-1019和TVB-2640；以及其生物类似物。在一些实施方案中，治疗剂选自：IONIS-DGAT2Rx，胰岛素，培贝夫明(BMS-986036)和索马鲁肽；以及其生物类似物；任选地，治疗剂是索马鲁肽或其生物类似物。在一些实施方案中，治疗剂选自：司隆色替，西尼韦罗，依非兰诺(elafibinor)，奥贝胆酸，曲匹法索，非索考司他(firsocostat)和昔洛法克索；以及其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是炎性、免疫或自身免疫疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症是炎性肠病(IBD)。在一些实施方案中，IBD是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，IBD是克罗恩病(Crohn’sdisease)。在一些实施方案中，克罗恩病是回肠克罗恩病。
在该方法的一些实施方案中，在疾病或病症是炎性、免疫或自身免疫疾病或病症的情况下，治疗剂是TNF-α抑制剂。在一些实施方案中，TNF-α抑制剂选自：赛妥珠单抗，依那西普，戈利木单抗，英夫利昔单抗，奥普那西普，奥利组单抗和图林那西普(tulinercept)；以及其生物类似物。在一些实施方案中，TNF-α抑制剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，在疾病或病症是炎性、免疫或自身免疫疾病或病症的情况下，治疗剂是整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂选自：PF-547659，AJM300，依曲利组单抗(etrolizumab)，维多珠单抗(vedolizumab)，阿昔单抗(abciximab)，依替巴肽(eptifibatide)，替罗非班(tirofiban)，那他珠单抗(natalizumab)，伊瑞西珠，埃达组单抗(etaracizumab)，英妥木单抗(intetumumab)，依法利珠单抗(efalizumab)，STX-100，阿利鲁单抗(abrilumab)，SAN-300(hAQC2)，DI176E6(EMD5257)和PTG-100；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是维多珠单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，在疾病或病症是炎性、免疫或自身免疫疾病或病症的情况下，治疗剂是JAK抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是托法替尼(tofacitinib)或其药学上可接受的盐；任选地，JAK抑制剂是柠檬酸托法替尼。
在该方法的一些实施方案中，在疾病或病症是炎性、免疫或自身免疫疾病或病症的情况下，治疗剂是IL-12/IL-23抑制剂。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂选自：优特克单抗(ustekinumab)，布雷奴单抗(briakinumab)，古塞库单抗(guselkumab)，tildrakizumab，布雷库单抗，FM-303，LY-2525623，米吉珠单抗，利散吉珠单抗和PTG-200；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是优特克单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，在疾病或病症是炎性、免疫或自身免疫疾病或病症的情况下，治疗剂选自：AbGn-168H，阿达木单抗，脂肪来源的干细胞疗法，肾上腺髓质素(adrenomedullin)，AEVI-002，阿利卡弗森(alicaforsen)，阿那白滞素，地衣芽孢杆菌(bacillus licheniformis)，BBT-401，柏替木单抗(bertilimumab)，BI-655130，比美吉珠单抗(bimekizumab)，布雷库单抗，赛妥珠单抗，环孢素，酪酸梭菌(clostridiumbutyricum)，可比莫德(cobitolimod)，E-6011，依曲利组单抗，FFP-104，戈利木单抗，古塞库单抗，IBP-9414，英夫利昔单抗，KHK-4083，密地吗塞，米吉珠单抗，莫拉司亭(molgramostim)后续生物制剂+磷霉素(fosfomycin)+碳青霉烯(carbapenem)，那他珠单抗，奥兰吉西普(olamkicept)，PF-06480605，PF-06687234，Remestemcel-L，RG-7880，利散吉珠单抗，SB-012，SER-287，SHP-647，STNM-01，STP-206，图林那西普，脐带血来源的干细胞疗法，优特克单抗，V-565，和维多珠单抗；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。在一些实施方案中，治疗剂选自：阿达木单抗，阿利卡弗森，阿那白滞素，布雷库单抗，酪酸梭菌，米吉珠单抗和维多珠单抗；以及其生物类似物；任选地，阿达木单抗或其生物类似物。在一些实施方案中，治疗剂是NN-9499或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，炎性、免疫或自身免疫疾病或病症是过敏、哮喘、乳糜泻、肾小球肾炎、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、脊椎关节炎、银屑病、银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、强直性脊柱炎、牙周炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、鼻窦炎、活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、酒精性脂肪性肝病、酒精性肝炎、酒精性肝病、系统性红斑狼疮(SLE，狼疮)、再灌注损伤、多发性硬化症(MS)、移植排斥、移植物抗宿主病、皮肌炎、间质性肺病、狼疮性肾炎、运动神经元疾病、骨关节炎、重症肌无力、多发性肌炎、胆囊炎、硬皮病、干燥综合征(Sjoegrens syndrome)和韦格纳肉芽肿病(Wegener granulomatosis)。在一些实施方案中，炎性和免疫病症和疾病选自类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和/或肝硬化。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是感染。在一些实施方案中，感染是细菌感染、细菌性脑膜炎、细菌性呼吸道感染、细菌性尿路感染、骨和关节感染、胆管炎、复杂性皮肤及皮肤结构感染、淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae)感染、腹膜炎、败血症、腹腔脓肿、曲霉(Aspergillus)感染、念珠菌(Candida)感染、真菌感染、不动杆菌(Acinetobacter)感染、阑尾炎、大肠杆菌(Escherichia coli)感染、发热性中性粒细胞减少症、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)感染、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)感染、下呼吸道感染或盆腔炎病。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是肌肉骨骼疾病或病症。在一些实施方案中，肌肉骨骼疾病或病症是骨吸收、关节损伤、成骨不全、骨质疏松症、男性骨质疏松症或绝经后骨质疏松症。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是呼吸系统疾病或病症。在一些实施方案中，呼吸系统疾病或病症是特发性肺纤维化。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是癌症。在一些实施方案中，癌症是：急性骨髓性白血病；肛门肿瘤；胆道(niliary)癌；膀胱癌；骨肿瘤；乳腺肿瘤；中枢神经系统肿瘤；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；弥漫性大B-细胞淋巴瘤；子宫内膜样癌；食道肿瘤；输卵管癌；滤泡中心淋巴瘤；生殖细胞和胚胎癌；胶质母细胞瘤；性腺肿瘤；头和颈肿瘤；血液肿瘤；丙型肝炎病毒感染；肝细胞癌；霍奇金病；激素依赖性前列腺癌；卡波西(Kaposis)肉瘤；白斑；肝肿瘤；黑色素瘤；默克尔(Merkel)细胞癌；间皮瘤；转移性膀胱癌；转移性乳腺癌；转移性食管癌；转移性头和颈癌；转移性肝癌；转移性非小细胞肺癌；转移性卵巢癌；转移性胰腺癌；转移性前列腺癌；转移性肾癌；转移性肾细胞癌；转移性胃癌；口腔肿瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征；肿瘤性脑膜炎；非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；眼部黑色素瘤；骨肉瘤；卵巢肿瘤；胰腺肿瘤；胰腺导管腺癌；腹膜肿瘤；前列腺肿瘤；直肠肿瘤；肾细胞癌；唾液腺癌；败血症；小细胞肺癌；软组织肉瘤；实体瘤；鳞状细胞癌；III期黑色素瘤；IV期黑色素瘤；胃肿瘤；妊娠肿瘤；子宫颈肿瘤；子宫肿瘤；或葡萄膜黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症选自白血病、淋巴瘤、肝细胞癌和转移性癌症。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是肝细胞癌。在一些实施方案中，在疾病或病症是肝细胞癌的情况下，治疗剂选自：纳武单抗(nivolumab)，乐伐替尼(lenvatinib)，索拉非尼(sorafenib)，瑞戈非尼(regorafenib)，和卡博替尼(carbozantinib)；以及其药学上可接受的盐。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症出现在源自内胚层的组织或器官中。在一些实施方案中，源自内胚层的组织或器官是胃肠道、呼吸道、内分泌腺和器官、听觉系统和泌尿系统。在一些实施方案中，组织或器官是胃、结肠、肝、胰腺、膀胱、气管、肺、咽、甲状腺、甲状旁腺、肠或胆囊的上皮部分。在一些实施方案中，组织或器官是肝。
在该方法的一些实施方案中，出现在源自内胚层的组织或器官中的疾病或病症是炎性疾病或病症。在一些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是如本文所公开的免疫调节剂。
在该方法的一些实施方案中，出现在肝中的疾病或病症是炎性疾病或病症，并且治疗剂是免疫调节剂。在一些实施方案中，免疫调节剂是如本文所公开的免疫调节剂。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是：胃炎，乳糜泻，肝炎，酒精性肝病(alcoholic lever disease)，脂肪性肝病(肝脂肪变性)，非酒精性脂肪性肝病(NASH)，肝硬化，原发性硬化性胆管炎，胰腺炎，间质性膀胱炎(insterstitial cystitits)，哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化，咽炎，甲状腺炎，甲状腺功能亢进，甲状旁腺炎，肾炎，桥本病(Hashimoto’s disease)，艾迪生病(Addison’s disease)，格雷夫斯病(Graves’disease)，干燥综合征，1型糖尿病，盆腔炎病，外耳道炎症，耳鸣，前庭神经炎，中耳炎，外耳道炎症，气管炎，胆汁淤积性肝病，原发性胆管硬化症(primary biliary schlerosis)，肝实质，遗传性肝脏代谢紊乱，拜勒(Byler)综合征，脑肌腱，黄瘤病、齐薇格综合征(Zellweger'ssyndrome)，新生儿肝炎，囊性纤维化，ALGS(阿拉日耶(Alagilles)综合征)，PFIC(进行性家族性肝内胆汁淤积症)，自身免疫性肝炎，原发性胆汁淤积(PBC)，肝纤维化，NAFLD，门静脉高压症，全身性胆汁淤积，例如由药物引起的或在怀孕期间的黄疸，肝内和肝外胆汁淤积，例如遗传性胆汁淤积，例如PFIC1，胆结石和胆总管结石，导致胆道阻塞的恶性肿瘤，由胆汁淤积/黄疸引起的症状(抓挠、瘙痒)，导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫性肝病，和胆汁淤积性肝病瘙痒，十二指肠溃疡，肠炎(放疗、化疗或感染引起的肠炎)，憩室炎，贮袋炎，胆囊炎或胆管炎。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是心血管疾病。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂选自：阿巴西普，特立帕肽，艾美赛珠单抗(emicizumab)，乙二醇化非格司亭，索马鲁肽，度拉糖肽(dulaglutide)，沙格司亭，优特克单抗，苏金单抗，托珠单抗，维多珠单抗，那他珠单抗，干扰素β-1a，地诺单抗，阿达木单抗，依那西普，戈利木单抗，和赛妥珠单抗；以及其生物类似物。在一些实施方案中，治疗剂是阿达木单抗或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂具有至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa的分子量；任选地，至少约20kDa的分子量。
在该方法的一些实施方案中，药物配制物是流体。在一些实施方案中，流体是液体。在一些实施方案中，药物配制物是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，药物配制物具有小于或等于10cP、或至少约0.8cP、或至多约8cP或至多约9cP的粘度。
在该方法的一些实施方案中，可分配物质具有约200psig至约400psig、至少约250psig、至少约275psig、至少约300psig、至少约325psig、约275psig至约375psig、约275psig至约350psig、或约275psig至约325psig的峰值流体压力。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一个喷射流是多个喷射流。在一些实施方案中，从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约2mm、约0.1mm至约1mm、约0.2mm至约0.8mm、约0.3mm至约0.5mm、约0.3mm至约0.4mm、或约0.35mm的直径。
在该方法的一些实施方案中，每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s、约20m/s、约21m/s、约22m/s、约23m/s、约24m/s、约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s、约29m/s或30m/s的平均喷射速度。
在该方法的一些实施方案中，从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约800微升、约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。
在该方法的其他一般方面，可分配物质具有约275psig至约325psig的峰值流体压力；并且所述至少一个喷射流是多个喷射流，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约1mm的直径。在一些实施方案中，从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.5mm的直径。在一些实施方案中，从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.4mm的直径。在一些实施方案中，每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s的平均喷射速度。在一些实施方案中，每个所述喷射流具有约25m/s至约30m/s的平均喷射速度。在一些实施方案中，从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约200微升至约400微升。在一些实施方案中，可分配物质具有至少约300psig的峰值流体压力。
在该方法的其他一般方面，可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
在该方法的进一步的一般方面，外壳中的开口为多个开口，其中每个所述开口包括喷嘴；或者外壳中的开口含有多个喷嘴；并且每个所述喷嘴具有孔口以将可分配物质流体连接至外壳外部的环境和将可分配物质作为至少一个喷射流从可摄取装置释放。
在该方法的其他一般方面，可摄取装置进一步含有：驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以将可分配物质递送通过所述开口或所述多个开口；和驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质。在一些方面，可摄取装置进一步含有：具有第一状态和第二状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，在所述第二状态下，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
在该方法的一些实施方案中，可摄取装置被配置为00尺寸的胶囊。在一些实施方案中，可摄取装置被配置为000尺寸的胶囊。
与经由TNF-α抑制剂的跨上皮施用的治疗方法有关的公开内容的一般方面
在一般方面，本公开内容提供了一种治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法，该方法包括：将可分配物质跨上皮施用至受试者的胃肠(GI)道，其中跨上皮施用包括：将容纳有可分配物质的可摄取装置口服施用至受试者，其中可摄取装置被配置用于将可分配物质跨上皮递送至受试者的GI道，并且可分配物质包含含有治疗有效量的肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂的药物配制物；以及将可分配物质从可摄取装置作为至少一个喷射流释放至受试者的GI道的期望位置。在一些实施方案中，跨上皮施用将可分配物质直接递送至受试者的GI道的粘膜下层。在一些实施方案中，跨上皮施用将可分配物质的至少一部分直接递送至受试者的GI道的粘膜。在进一步的实施方案中，将可分配物质的该部分直接递送至受试者的GI道的粘膜进一步包括将可分配物质的该部分的至少一些直接递送至固有层。
在该方法的一些实施方案中，GI道的期望位置是小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置选自十二指肠、空肠和回肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是十二指肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是空肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是回肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是近端小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是十二指肠或空肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是远端小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是空肠或回肠。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供TNF-α抑制剂的全身吸收。在一些实施方案中，治疗剂的全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的TNF-α抑制剂的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过静脉内施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCIV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过皮下施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCSC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过静脉内施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)IV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过皮下施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)SC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症对用TNF-α抑制剂的治疗有应答。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症选自胃肠道、呼吸道、肌肉骨骼、炎症、皮肤病、眼、神经、精神病、心血管、免疫、自身免疫、感染、血液、泌尿生殖系统/性功能、癌症、内分泌、代谢以及其组合。在一些实施方案中，疾病或病症选自强直性脊柱炎、哮喘、白塞氏病(Behcet’s disease)、化脓性汗腺炎、炎性疾病、炎性肠病、多发性硬化症、胰岛素依赖型(1型)糖尿病、2型糖尿病、幼年型类风湿性关节炎、川崎(Kawasaki)病、腰痛、骨关节炎、贮袋炎、银屑病、银屑病关节炎、坏疽性脓皮病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、葡萄膜炎、以及其组合。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是炎性肠病。在一些实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，炎性肠病是克罗恩病。在一些实施方案中，克罗恩病是回肠克罗恩病。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是代谢或内分泌疾病或病症。在一些实施方案中，代谢或内分泌疾病或病症是糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是I型或II型糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病选自伴有阿尔茨海默病的糖尿病、伴有痴呆的糖尿病、伴有阿尔茨海默病和痴呆的糖尿病、伴有肥胖症的糖尿病、伴有NAFLD的糖尿病、伴有NASH的糖尿病、伴有NAFLD和NASH的糖尿病、以及伴有心血管疾病的糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是伴有肥胖症的糖尿病。在一些实施方案中，代谢或内分泌疾病或病症是肥胖症。
在该方法的一些实施方案中，TNF-α抑制剂选自：赛妥珠单抗，依那西普，戈利木单抗，英夫利昔单抗，奥普那西普，奥利组单抗和图林那西普；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，TNF-α抑制剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，TNF-α抑制剂不是阿达木单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，TNF-α抑制剂选自：AT-132，V-565，SAR252067，MDGN-002，PF-06480605，DLCX105，DLX-105，r-TBP-I，C87，LMP-420，TMI-005和BMS-561392；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，TNF-α抑制剂具有至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa的分子量；任选地，至少约20kDa的分子量。
在该方法的一些实施方案中，药物配制物是流体。在一些实施方案中，流体是液体。在一些实施方案中，药物配制物是溶液或悬浮液。
在该方法的一些实施方案中，药物配制物具有小于或等于10cP、至少约0.8cP、或至多约8cP或至多约9cP的粘度。
在该方法的一些实施方案中，可分配物质具有约200psig至约400psig、至少约250psig、至少约275psig、至少约300psig、至少约325psig、约275psig至约375psig、约275psig至约350psig、或约275psig至约325psig的峰值流体压力。
在该方法的一些实施方案中，所述至少一个喷射流是多个喷射流。在一些实施方案中，从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约2mm、约0.1mm至约1mm、约0.2mm至约0.8mm、约0.3mm至约0.5mm、约0.3mm至约0.4mm、或约0.35mm的直径。
在该方法的一些实施方案中，每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s、约20m/s、约21m/s、约22m/s、约23m/s、约24m/s、约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s、约29m/s或约30m/s的平均喷射速度。
在该方法的一些实施方案中，从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约800微升、约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。
在该方法的其他一般方面，可分配物质具有约275psig至约325psig的峰值流体压力；并且所述至少一个喷射流是多个喷射流，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约1mm、约0.3mm至约0.5mm、或约0.3mm至约0.4mm的直径。在一些实施方案中，每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s或约25m/s至约30m/s的平均喷射速度。在一些实施方案中，从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，可分配物质具有至少约300psig的峰值流体压力。
在该方法的其他一般方面，可摄取装置含有：外壳，其被配置为容纳可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。在一些实施方案中，外壳中的开口为多个开口，其中每个所述开口包括喷嘴；或者外壳中的开口包括多个喷嘴；并且每个所述喷嘴具有孔口以将可分配物质流体连接至外壳外部的环境和将可分配物质作为至少一个喷射流从可摄取装置释放。在一些实施方案中，可摄取装置进一步包括：驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以将可分配物质递送通过所述开口或所述多个开口；和驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质。在一些实施方案中，可摄取装置进一步包括：具有第一状态和第二状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，在所述第二状态下，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
在该方法的一些实施方案中，可摄取装置被配置为00尺寸的胶囊。在一些实施方案中，可摄取装置被配置为000尺寸的胶囊。
与经由可分配物质的局部施用的治疗方法有关的公开内容的一般方面
在一般方面，本公开内容提供了一种治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法，该方法包括：将可分配物质局部施用至受试者的胃肠(GI)道，其中局部施用包括：将容纳有可分配物质的可摄取装置口服施用至受试者，其中可摄取装置被配置将可分配物质局部递送至受试者的GI道，并且可分配物质包含含有治疗有效量的治疗剂的药物配制物；以及将可分配物质从可摄取装置释放至受试者的GI道的期望位置。
在该方法的一些实施方案中，将可分配物质递送至GI道的管腔、GI道面向管腔的表面或两者。在一些实施方案中，GI道面向管腔的表面是GI道的粘膜、GI道的内层(lining，衬里)或两者。在一些实施方案中，表面、粘膜或内层含有一个或多个疾病部位(diseasesites，病灶)。在该方法的一些实施方案中，所述一个或多个疾病部位是一个或多个粘膜病变。
在该方法的一些实施方案中，GI道的期望位置是小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置选自十二指肠、空肠和回肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是十二指肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是空肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是回肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是近端小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是十二指肠或空肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是远端小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是空肠或回肠。
在该方法的一些实施方案中，GI道的期望位置是大肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是近端大肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是盲肠、升结肠、横结肠或其组合。在一些实施方案中，GI道的期望位置是远端大肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是远端大肠，其是横结肠、降结肠或其组合。
在该方法的一些实施方案中，局部施用提供了相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％的治疗剂的全身吸收。
在该方法的一些实施方案中，局部施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTOP)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCIV)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
在该方法的一些实施方案中，局部施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTOP)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCSC)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
在该方法的一些实施方案中，局部施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TOP)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)IV)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
在该方法的一些实施方案中，局部施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TOP)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)SC)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症对用治疗剂的治疗有应答。
在该方法的一些实施方案中，疾病或病症是炎性肠病。在一些实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎。在一些实施方案中，在疾病或病症是炎性肠病的情况下，GI道的期望位置是大肠。在一些实施方案中，炎性肠病是克罗恩病。在一些实施方案中，克罗恩病是回肠克罗恩病。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是TNF-α抑制剂。在一些实施方案中，TNF-α抑制剂选自：赛妥珠单抗，依那西普，戈利木单抗，英夫利昔单抗，奥普那西普，奥利组单抗和图林那西普；以及其生物类似物。在一些实施方案中，TNF-α抑制剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂选自：PF-547659，AJM300，依曲利组单抗(etrolizumab)，维多珠单抗(vedolizumab)，阿昔单抗(abciximab)，依替巴肽(eptifibatide)，替罗非班(tirofiban)，那他珠单抗(natalizumab)，伊瑞西珠，埃达组单抗(etaracizumab)，英妥木单抗(intetumumab)，依法利珠单抗(efalizumab)，STX-100，阿利鲁单抗(abrilumab)，SAN-300(hAQC2)，DI176E6(EMD 5257)和PTG-100；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是维多珠单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是JAK抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是托法替尼(tofacitinib)或其药学上可接受的盐；任选地，JAK抑制剂是柠檬酸托法替尼。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-12/IL-23抑制剂。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂选自：优特克单抗(ustekinumab)，布雷奴单抗(briakinumab)，古塞库单抗(guselkumab)，tildrakizumab，布雷库单抗，FM-303，LY-2525623，米吉珠单抗，利散吉珠单抗和PTG-200；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是优特克单抗，或其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂是IL-6受体抑制剂、CD40/CD40L抑制剂、IL-1抑制剂、IL-13抑制剂、IL-10受体激动剂、趋化因子/趋化因子受体抑制剂、PDE4抑制剂或S1P调节剂。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂选自：阿巴西普，沙格司亭，优特克单抗，苏金单抗，托珠单抗，维多珠单抗，那他珠单抗，干扰素β-1a，阿达木单抗，依那西普，戈利木单抗和赛妥珠单抗；以及其生物类似物。
在该方法的一些实施方案中，治疗剂具有至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa的分子量；任选地，至少约20kDa的分子量。
在该方法的一些实施方案中，药物配制物是流体。在一些实施方案中，流体是液体。在一些实施方案中，药物配制物是溶液或悬浮液。
在该方法的一些实施方案中，药物配制物具有小于或等于10cP、至少约0.8cP、或至多约8cP或至多约9cP的粘度。
在该方法的一些实施方案中，可摄取装置被配置为00尺寸的胶囊。
本申请包括例如如下技术方案：
1.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
2.实施方案1的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质直接递送到受试者的GI道的固有层中。
3.实施方案1或实施方案2的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质直接递送到受试者的GI道的粘膜下层中。
4.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
5.实施方案4的可摄取装置，其中所述峰值喷射功率为约1.3瓦特至约2.8瓦特。
6.实施方案4的可摄取装置，其中所述峰值喷射功率为约1.5瓦特至约2.5瓦特。
7.实施方案4的可摄取装置，其中所述峰值喷射功率为约2.3瓦特。
8.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为提供约225psig至约425psig的内部压力。
9.实施方案8的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约250psig至约400psig的内部压力。
10.实施方案8的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约300psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
11.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约400psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
12.实施方案11的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约25m/s至约35m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
13.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
14.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约220psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
15.实施方案14的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约220psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
16.实施方案14的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约220psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
17.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约225psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
18.实施方案17的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约225psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
19.实施方案17的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约225psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
20.实施方案17的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约225psig至约325psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
21.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约250psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
22.实施方案21的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约250psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
23.实施方案21的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约250psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
24.实施方案21的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约250psig至约325psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
25.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约275psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
26.实施方案25的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约275psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
27.实施方案25的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约275psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
28.实施方案25的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约275psig至约325psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
29.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约280psig至约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
30.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约300psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
31.实施方案30的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约300psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
32.实施方案30的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约300psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
33.实施方案30的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在至少约300psig至约325psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
34.实施方案21-33中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约25m/s至约30m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
35.实施方案30-34中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约27m/s至约30m/s或约28m/s至约30m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
36.实施方案11或12的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig、约210psig、约220psig、约230psig、约240psig、约250psig、约260psig、约270psig、约280psig、约290psig、约300psig、约310psig或约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
37.实施方案11至36中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.1mm至约2mm的直径的喷嘴开口。
38.实施方案11至36中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.1mm至约1mm的直径的喷嘴开口。
39.实施方案11至36中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.2mm至约0.8mm的直径的喷嘴开口。
40.实施方案11至36中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.3mm至约0.5mm的直径的喷嘴开口。
41.实施方案11至36中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.3mm至约0.4mm的直径的喷嘴开口。
42.实施方案11至36中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.35mm的直径的喷嘴开口。
43.实施方案37至42中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置具有1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴。
44.实施方案37至42中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置具有2个喷嘴。
45.实施方案11至44中任一项的可摄取装置，其中所述装置被配置为释放范围为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升的可分配物质体积。
46.实施方案45的可摄取装置，其中所述装置被配置为释放范围为约200微升至约400微升的可分配物质体积。
47.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为在约150psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
48.实施方案47的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约20m/s至约30m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
49.实施方案47的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约20m/s、21m/s、22m/s、23m/s、24m/s、25m/s、26m/s、27m/s、28m/s、29m/s或30m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
50.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。
51.实施方案50的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约30米/秒至约42米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。
52.实施方案50的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约34米/秒至约39米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。
53.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
54.实施方案53的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有0.5毫米至20毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
55.实施方案53的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约2毫米至20毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
56.实施方案53的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约5毫米至20毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
57.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为在约100psig至约250psig的峰值喷射压力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
58.实施方案57的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约140psig至约225psig的峰值喷射压力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
59.实施方案57的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约180psig至约205psig的峰值喷射压力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
60.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置为在约0.09N至约0.15N的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
61.实施方案60的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约0.1N至约0.14N的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
62.实施方案60的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约0.11N至约0.14N的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
63.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括喷嘴，并且所述开口包括喷嘴开口。
64.实施方案63的可摄取装置，其中所述喷嘴具有约0.1毫米至约两毫米的喷嘴直径。
65.实施方案63或实施方案64的可摄取装置，其中所述喷嘴具有约一毫米至约五毫米的喷嘴长度。
66.实施方案63-65中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括多个喷嘴。
67.实施方案66的可摄取装置，其中所述喷嘴垂直于可摄取装置的纵向轴定向。
68.实施方案66或实施方案67的可摄取装置，其中所述喷嘴相对于可摄取装置的圆周均匀地分布。
69.实施方案66-68中任一项的可摄取装置，其中所述多个喷嘴包括偶数个喷嘴。
70.实施方案69的可摄取装置，其中所述喷嘴成对分组，并且给定对中的喷嘴面向相反方向。
71.实施方案66-69中任一项的可摄取装置，其中所述多个喷嘴包括两个喷嘴。
72.实施方案63-71中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为通过每个喷嘴递送约20微升至约800微升的可分配物质。
73.前述实施方案中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括可分配物质，其中可分配物质包括流体。
74.前述实施方案中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括可分配物质，其中可分配物质包括液体。
75.实施方案73或实施方案74的可摄取装置，其中所述可分配物质进一步包括治疗剂。
76.实施方案73-75中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括溶液。
77.实施方案73-75中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括悬浮液。
78.实施方案73-77中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有小于或等于10cP的粘度。
79.实施方案73-77中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至少约0.8cP的粘度。
80.实施方案73-77中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
81.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述喷射流具有约0.1毫米至约两毫米的平均喷射直径。
82.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述喷射流具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度。
83.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置容纳约50微升至约800微升的可分配物质。
84.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为递送约50微升至约800微升的可分配物质。
85.前述实施方案中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括驱动力产生器，其被配置为将力施加至可分配物质，以迫使可分配物质经由开口离开可摄取装置。
86.实施方案85的可摄取装置，其中所述驱动力产生器包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。
87.实施方案85的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
88.实施方案85-87中任一项的可摄取装置，其中所述驱动力产生器被配置为提供约225psig至约400psig的内部压力。
89.实施方案85-88中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括驱动联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质。
90.实施方案89的可摄取装置，其中所述驱动联接器包括选自活塞和膜的构件。
91.实施方案85-90中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括具有第一状态和第二状态的约束机构，其中，当约束机构处于其第一状态时，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
92.实施方案91的可摄取装置，其中，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
93.实施方案91或实施方案92的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为使得，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。
94.实施方案91或实施方案92的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为使得，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。
95.实施方案91-94中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。
96.实施方案91-95中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括肠溶材料。
97.实施方案91-96中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自密封件、销、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一个构件。
98.实施方案91-97中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括帽。
99.实施方案98的可摄取装置，其中所述帽位于可摄取装置的远端。
100.实施方案4-99中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
101.实施方案1-3和8-100中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
102.实施方案1-7和11-101中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约225psig至约425psig的内部压力。
103.实施方案1-10和47-102中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
104.实施方案1-46和50-103中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约150psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
105.实施方案1-49和53-104中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。
106.实施方案1-52和57-105中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
107.实施方案1-56和60-106中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约100psig至约250psig的峰值喷射压力下递送可分配物质。
108.实施方案1-59和63-107中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约0.09N至约0.15的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
109.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约20mm至约28mm的长度。
110.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约7mm至约12mm的直径。
111.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
112.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率选自：约0.75至约4；约1至约3；和约1至约2。
113.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中以下中的至少一项成立：外壳包括花键形的端部区域；外壳包括球形的端部区域；外壳包括约1mm至约2mm的端部圆；外壳包括约4mm至约4.5mm的端部圆；外壳包括约4.9至约5mm的端部圆；以及外壳包括约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
114.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约700μL至约1700μL的内部体积。
115.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约50μL至约800μL的流体体积。
116.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳；
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；
驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质，以通过开口递送可分配物质；
驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；和
具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
117.实施方案116的可摄取装置，其中所述驱动力产生器包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。
118.实施方案116的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
119.实施方案116-118中任一项的可摄取装置，其中所述驱动力产生器被配置为提供约225psig至约400psig的内部压力。
120.实施方案116-119中任一项的可摄取装置，其中所述驱动联接器包括选自活塞和膜的构件
121.实施方案116-120中任一项的可摄取装置，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。
122.实施方案116-121中任一项的可摄取装置，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。
123.实施方案116-122中任一项的可摄取装置，其中，所述约束机构具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
124.实施方案116-123中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。
125.实施方案116-124中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括肠溶材料。
126.实施方案116-125中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一个构件。
127.实施方案116-125中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括帽。
128.实施方案127的可摄取装置，其中所述帽位于可摄取装置的远端。
129.实施方案116-128中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约20mm至约28mm的长度。
130.实施方案116-129中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约21mm至约27mm的长度。
131.实施方案116-130中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约26mm的长度。
132.实施方案116-131中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约23.3mm的长度。
133.实施方案116-132中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约7mm至约12mm的直径。
134.实施方案116-133中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8mm至约11mm的直径。
135.实施方案116-134中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约11mm的直径。
136.实施方案116-134中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约9.9mm的直径。
137.实施方案116-134中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8.5mm的直径。
138.实施方案116-137中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约0.75至约4。
139.实施方案116-137中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约3。
140.实施方案116-137中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约2。
141.实施方案116-140中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
142.实施方案141的可摄取装置，其中壁厚度为约0.6mm至约0.9mm。
143.实施方案141或实施方案142的可摄取装置，其中壁厚度为约0.8mm。
144.实施方案141或实施方案142的可摄取装置，其中壁厚度为约0.7m。
145.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有花键形的端部区域。
146.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有球形的端部区域。
147.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约1mm至约2mm的端部圆。
148.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约1.5mm的端部圆。
149.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4mm至约4.5mm的端部圆。
150.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4.25mm的端部圆。
151.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括为约4.9至约5mm的端部圆。
152.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4.95mm的端部圆。
153.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
154.实施方案116-144中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约5.5mm的端部圆。
155.实施方案116-154中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约700μL至约1700μL的内部体积。
156.实施方案116-154中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约750μL至约1650μL的内部体积。
157.实施方案116-154中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约800μL至约1600μL的内部体积。
158.实施方案116-154中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约850μL至约1550μL的内部体积。
159.实施方案116-158中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约50μL至约800μL的流体体积。
160.实施方案116-158中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约100μL至约600μL的流体体积。
161.实施方案116-158中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约200μL至约400μL的流体体积。
162.实施方案116-161中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
163.实施方案162的可摄取装置，其中所述多个开口包括偶数个开口。
164.实施方案162的可摄取装置，其中所述多个开口包括奇数个开口。
165.实施方案162的可摄取装置，其中所述多个开口包括选自2个开口、3个开口、4个开口、5个开口、6个开口、7个开口和8个开口的构件。
166.实施方案162-165中任一项的可摄取装置，其中每个开口包括喷嘴开口。
167.实施方案116-166中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.1mm至约2mm的直径的喷嘴开口。
168.实施方案116-167中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.1mm至约1mm的直径的喷嘴开口。
169.实施方案116-168中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.2mm至约0.8mm的直径的喷嘴开口。
170.实施方案116-169中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约0.3mm至约0.4mm的直径的喷嘴开口。
171.实施方案116-170中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括具有约1mm至约5mm的长度的喷嘴。
172.实施方案116-171中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括具有约2mm至约5mm的长度的喷嘴。
173.实施方案116-172中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括具有约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
174.实施方案116-173中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约400μL的递送流体体积。
175.实施方案116-174中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约300μL的递送流体体积。
176.实施方案116-175中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约100μL至约300μL的递送流体体积。
177.实施方案116-176中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括可分配物质。
178.实施方案177的可摄取装置，其中所述可分配物质包括流体。
179.实施方案177的可摄取装置，其中所述可分配物质包括液体。
180.实施方案177-179中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括治疗剂。
181.实施方案178-180中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括溶液。
182.实施方案178-180中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括悬浮液。
183.116-182中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
184.实施方案116-183中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
185.实施方案116-184中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
186.实施方案116-185中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
187.实施方案116-186中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度递送可分配物质。
188.实施方案116-187中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
189.实施方案116-188中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约100psig至约250psig的峰值喷射压力下递送可分配物质。
190.实施方案116-189中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约0.09N至约0.15的峰值喷射力下将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
191.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳包括治疗剂的可分配物质，其中所述可分配物质是流体；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，
其中所述可摄取装置被配置用于将可分配对象作为喷射流跨上皮递送至受试者的GI道。
192.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约220psig至约420psig的内部压力。
193.实施方案191或实施方案192的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约400psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
194.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约220psig至约395psig的内部压力。
195.实施方案191或实施方案194的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
196.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约220psig至约350psig的内部压力。
197.实施方案191或实施方案196的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig至约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
198.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约225psig至约400psig的内部压力。
199.实施方案191或实施方案198的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约205psig至约380psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
200.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约230psig至约370psig的内部压力。
201.实施方案191或实施方案200的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约210psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
202.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约240psig至约370psig的内部压力。
203.实施方案191或实施方案202的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约220psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
204.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约250psig至约375psig的内部压力。
205.实施方案191或实施方案204的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约230psig至约355psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
206.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约250psig至约350psig的内部压力。
207.实施方案191或实施方案206的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约230psig至约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
208.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约270psig至约370psig的内部压力。
209.实施方案191或实施方案208的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约250psig至约350psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
210.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约270psig至约350psig的内部压力。
211.实施方案191或实施方案210的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约250psig至约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
212.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约300psig至约340psig的内部压力。
213.实施方案191或实施方案212的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约280psig至约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
214.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约310psig至约340psig的内部压力。
215.实施方案191或实施方案214的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约290psig至约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
216.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约320psig至约340psig的内部压力。
217.实施方案191或实施方案216的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约300psig至约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
218.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约220psig、约230psig、约240psig、约250psig、约260psig、约270psig、约280psig、约290psig、约300psig、约310psig、约320psig、约330psig、约340psig或约350psig的内部压力。
219.实施方案191或实施方案218的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约200psig、约210psig、约220psig、约230psig、约240psig、约250psig、约260psig、约270psig、约280psig、约290psig、约300psig、约310psig、约320psig或约330psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
220.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约25m/s至约45m/s的峰值喷射速度的喷射流递送。
221.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约25m/s至约40m/s的峰值喷射速度的喷射流递送。
222.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约30m/s至约40m/s的峰值喷射速度的喷射流递送。
223.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约32m/s至约40m/s的峰值喷射速度的喷射流递送。
224.实施方案191的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约35m/s至约40m/s的峰值喷射速度的喷射流递送。
225.实施方案191或实施方案198的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约1瓦特至约3瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。
226.实施方案225的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约200psig至约375psig的峰值流体压力的喷射流容纳。
227.实施方案225或实施方案226的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约100psig至约250psig的峰值喷射压力、或具有约0.09N至约0.15N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
228.实施方案191或实施方案194的可摄取装置，其中可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约1.3瓦特至约2.8瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。
229.实施方案228的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约220psig至约350psig的峰值流体压力的喷射流容纳。
230.实施方案228或实施方案229的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约140psig至约225psig的峰值喷射压力、或具有约0.1N至约0.14N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
231.实施方案191或实施方案212的可摄取装置，其中可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约1.5瓦特至约2.5瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。
232.实施方案231的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约280psig至约320psig的峰值流体压力的喷射流容纳。
233.实施方案231或实施方案232的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约180psig至约205psig的峰值喷射压力、或具有约0.11N至约0.14N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
234.实施方案191-197和225-227中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约18m/s至约30m/s或约19m/s至约30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
235.实施方案191-197和225-227中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约20m/s至约30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
236.实施方案191-197和228-230中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约21m/s至约30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
237.实施方案191-197和228-230中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约22m/s至约30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
238.实施方案191-197、210-217和228-233中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约23m/s至约30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
239.实施方案191-197、210-217和231-233中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约24m/s至约30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
240.实施方案191-197、210-217和231-233中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约25m/s至约30m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
241.实施方案191-197、210-217和231-233中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约25m/s至约28m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
242.实施方案191-233中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约20m/s、21m/s、22m/s、23m/s、24m/s、25m/s、26m/s、27m/s、28m/s、29m/s或30m/s的平均喷射速度递送可分配物质。
243.实施方案208-217中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约25m/s至约35m/s的平均喷射速度的喷射流递送。
244.实施方案191-243中任一项的可摄取装置，其中：
外壳中的开口为多个开口，每个开口包括喷嘴，或者
外壳中的开口包括多个喷嘴；并且
每个喷嘴具有孔口以将可分配物质流体连接至外壳外部的环境和将可分配物质作为喷射流从可摄取装置释放。
245.实施方案244的可摄取装置，其中每个所述喷嘴孔口垂直于可摄取装置的纵向轴定向。
246.实施方案244或实施方案245的可摄取装置，其中每个所述喷嘴孔口具有约0.1mm至约2mm的直径；当从每个所述喷嘴孔口分配时，每个所述喷射流具有约0.1mm至约2mm的直径；或两者。
247.实施方案244或实施方案245的可摄取装置，其中每个所述喷嘴孔口具有约0.1mm至约1mm的直径；当从每个所述喷嘴孔口分配时，每个所述喷射流具有约0.1mm至约1mm的直径；或两者。
248.实施方案244或实施方案245的可摄取装置，其中每个所述喷嘴孔口具有约0.2mm至约0.8mm的直径；当从每个所述喷嘴分配时，每个所述喷射流具有约0.2mm至约0.8mm的直径；或两者。
249.实施方案244或实施方案245的可摄取装置，其中每个所述喷嘴孔口具有约0.3mm至约0.5mm的直径；当从每个所述喷嘴分配时，每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.5mm的直径；或两者。
250.实施方案244或实施方案245的可摄取装置，其中每个所述喷嘴孔口具有约0.3mm至约0.4mm的直径；当从每个所述喷嘴分配时，每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.4mm的直径；或两者。
251.实施方案244或实施方案245的可摄取装置，其中每个所述喷嘴孔口具有约0.35mm的直径；当从每个所述喷嘴分配时，每个所述喷射流具有约0.35mm的直径；或两者。
252.实施方案191-251中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有至少约0.5mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
253.实施方案191-252中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约0.5mm至约20mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
254.实施方案191-253中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约2mm至约20mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
255.实施方案191-254中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约5mm至约20mm的喷射稳定长度的喷射流递送。
256.实施方案191-255中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括至少两个喷嘴，并且所述至少两个喷嘴相对于可摄取装置的圆周均匀地分布。
257.实施方案191-256中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括偶数个喷嘴。
258.实施方案191-257中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括奇数个喷嘴。
259.实施方案191-256中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括2个喷嘴、3个喷嘴、4个喷嘴、5个喷嘴、6个喷嘴、7个喷嘴或8个喷嘴。
260.实施方案259的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置具有2个喷嘴。
261.实施方案259的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置具有3个喷嘴。
262.实施方案259的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置具有4个喷嘴。
263.实施方案191-262中任一项的可摄取装置，其中每个所述喷嘴具有约0.5mm至约5mm、或约1mm至约5mm、约2mm至约5mm或约3mm至约5mm的长度。
264.实施方案191-263中任一项的可摄取装置，其中每个所述喷嘴具有约1mm至约4mm的长度。
265.实施方案191-264中任一项的可摄取装置，其中每个所述喷嘴具有约1mm至约3mm的长度。
266.实施方案191-265中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为释放范围为约50微升至约800微升、约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升的可分配物质体积。
267.实施方案191-266中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为释放范围为约200微升至约400微升的可分配物质体积。
268.实施方案191-267中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置进一步包括：
驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质，以通过开口或喷嘴孔口递送可分配物质；
驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；和
具有第一状态和第二状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，在所述第二状态下，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
269.实施方案268的可摄取装置，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。
270.实施方案268的可摄取装置，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。
271.实施方案268-270的可摄取装置，其中所述驱动力产生器包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。
272.实施方案268-270的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
273.实施方案268-272中任一项的可摄取装置，其中所述驱动力产生器被配置为提供内部压力。
274.实施方案268-273中任一项的可摄取装置，其中所述驱动联接器包括选自活塞和膜的构件。
275.实施方案268-274中任一项的可摄取装置，其中，所述约束机构具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
276.实施方案268-275中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。
277.实施方案268-276中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括肠溶材料。
278.实施方案268-277中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一个构件。
279.实施方案268-277中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括帽。
280.实施方案279的可摄取装置，其中所述帽位于可摄取装置的远端。
281.实施方案191-280中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约20mm至约28mm的长度。
282.实施方案191-280中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约21mm至约27mm的长度。
283.实施方案191-280中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约26mm的长度。
284.实施方案191-280中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约23.3mm的长度。
285.实施方案191-284中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约7mm至约12mm的直径。
286.实施方案191-284中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8mm至约11mm的直径。
287.实施方案191-284中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约11mm的直径。
288.实施方案191-284中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约9.9mm的直径。
289.实施方案191-284中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8.5mm的直径。
290.实施方案191-289中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
291.实施方案290的可摄取装置，其中壁厚度为约0.6mm至约0.9mm。
292.实施方案290或实施方案291的可摄取装置，其中壁厚度为约0.8mm。
293.实施方案290或实施方案291的可摄取装置，其中壁厚度为约0.7mm。
294.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有花键形的端部区域。
295.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有球形的端部区域。
296.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约1mm至约2mm的端部圆。
297.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约1.5mm的端部圆。
298.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约4mm至约4.5mm的端部圆。
299.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约4.25mm的端部圆。
300.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有为约4.9至约5mm的端部圆。
301.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约4.95mm的端部圆。
302.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中，其中所述外壳具有约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
303.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约5.5mm的端部圆。
304.实施方案191-293中任一项的可摄取装置，其中以下中的至少一项成立：外壳具有花键形的端部区域；外壳具有球形的端部区域；外壳具有约1mm至约2mm的端部圆；外壳具有约4mm至约4.5mm的端部圆；外壳具有约4.9至约5mm的端部圆；以及外壳具有约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
305.实施方案191-304中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约700微升至约1700微升的内部体积。
306.实施方案191-304中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约750微升至约1650微升的内部体积。
307.实施方案191-304中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约800微升至约1600微升的内部体积。
308.实施方案191-304中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约850微升至约1550微升的内部体积。
309.实施方案191-308中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约50微升至约800微升的流体体积。
310.实施方案191-308中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约100微升至约600微升的流体体积。
311.实施方案191-308中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约200微升至约400微升的流体体积。
312.实施方案191-311中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为通过每个开口或喷嘴孔口递送约20微升至约800微升的可分配物质。
313.实施方案191-311中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为通过每个开口或喷嘴孔口递送约25微升至约400微升的可分配物质。
314.实施方案191-313中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为通过每个开口或喷嘴孔口递送约25微升至约300微升的可分配物质。
315.实施方案191-313中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为通过每个喷嘴递送约100微升至约300微升的可分配物质。
316.实施方案191-315中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约0.75至约4。
317.实施方案191-315中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约3。
318.实施方案191-315中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约2。
319.方法，所述方法包括：
使用根据实施方案1-318、341或342中任一项所述的可摄取装置将可分配物质递送至受试者的GI道。
320.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置经由跨上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
321.实施方案320的方法，使用可摄取装置将可分配物质直接递送到受试者的GI道的固有层中。
322.实施方案320或实施方案321的方法，使用可摄取装置将可分配物质直接递送到受试者的GI道的粘膜下层中。
323.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流直接递送至受试者的GI道的组织。
324.实施方案323的方法，其中所述峰值喷射功率为约1.3瓦特至约2.8瓦特。
325.实施方案323的方法，其中所述峰值喷射功率为约1.5瓦特至约2.5瓦特。
326.实施方案323的方法，其中所述峰值喷射功率为约2.3瓦特。
327.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置将可分配物质作为具有约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度的喷射流递送至受试者的GI道。
328.实施方案327的方法，其中峰值喷射速度为约30米/秒至约42米/秒。
329.实施方案327的方法，其中峰值喷射速度为约34米/秒至约39米/秒。
330.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送至受试者的GI道。
331.实施方案330的方法，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有0.5毫米至20毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
332.实施方案330的方法，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约2毫米至20毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
333.实施方案330的方法，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约5毫米至20毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。
334.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置将可分配物质作为具有约100psig至约250psig的峰值喷射压力的喷射流递送至受试者的GI道。
335.实施方案334的方法，其中峰值喷射压力为约140psig至约225psig。
336.实施方案334的方法，其中峰值喷射压力为约180psig至约205psig。
337.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置将可分配物质作为具有约0.09N至约0.15N的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
338.实施方案337的方法，其中峰值喷射力为约0.1N至约0.14N。
339.实施方案337的方法，其中峰值喷射力为约0.11N至约0.14N。
340.实施方案319-339中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括根据实施方案1-318和341-345中任一项所述的可摄取装置。
341.实施方案177-182中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有小于或等于10cP的粘度。
342.实施方案177-182和341中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至少约0.8cP的粘度。
343.实施方案177-182、341和342中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
344.实施方案1-108、111、116-128、141-144、161-280、290-293、311-315和340-343中任一项的可摄取装置，其中所述装置被配置为00胶囊。
345.实施方案1-108、111、116-128、141-144、161-280、290-293、311-315和340-343中任一项的可摄取装置，其中所述装置被配置为000胶囊。
346.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳；
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；
驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质，以通过开口递送可分配物质；
驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；和
具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，
其中以下中的至少一项成立：
所述驱动力产生器被配置为提供约3.62psig至约21.76psig的内部压力；和
所述外壳包括至少25个开口，所述开口被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
347.实施方案346的可摄取装置，其中所述驱动力产生器包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。
348.实施方案346的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
349.实施方案346-348中任一项的可摄取装置，其中所述驱动力产生器被配置为提供约3.62psig至约21.76psig的内部压力。
350.实施方案346-349中任一项的可摄取装置，其中所述驱动联接器包括选自活塞和膜的构件
351.实施方案346-350中任一项的可摄取装置，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。
352.实施方案346-350中任一项的可摄取装置，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。
353.实施方案346-352中任一项的可摄取装置，其中，所述约束机构具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
354.实施方案346-353中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。
355.实施方案346-354中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括肠溶材料。
356.实施方案346-355中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一个构件。
357.实施方案346-355中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括帽。
358.实施方案357的可摄取装置，其中所述帽位于可摄取装置的远端。
359.实施方案346-358中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约20mm至约28mm的长度。
360.实施方案346-359中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约21mm至约27mm的长度。
361.实施方案346-360中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约26mm的长度。
362.实施方案346-360中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约23.3mm的长度。
363.实施方案346-360中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约7mm至约12mm的直径。
364.实施方案346-360中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8mm至约11mm的直径。
365.实施方案346-360中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约11mm的直径。
366.实施方案346-360中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约9.9mm的直径。
367.实施方案346-360中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8.5mm的直径。
368.实施方案346-367中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约0.75至约4。
369.实施方案346-368中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约3。
370.实施方案346-369中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约2。
371.实施方案346-370中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
372.实施方案371的可摄取装置，其中壁厚度为约0.6mm至约0.9mm。
373.实施方案371的可摄取装置，其中壁厚度为约0.8mm。
374.实施方案371的可摄取装置，其中壁厚度为约0.7mm。
375.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括花键形的端部区域。
376.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括球形的端部区域。
377.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约1mm至约2mm的端部圆。
378.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约1.5mm的端部圆。
379.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4mm至约4.5mm的端部圆。
380.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4.25mm的端部圆。
381.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括为约4.9至约5mm的端部圆。
382.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4.95mm的端部圆。
383.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中，其中所述外壳包括约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
384.实施方案346-374中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约5.5mm的端部圆。
385.实施方案346-384中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约700μL至约1700μL的内部体积。
386.实施方案346-384中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约750μL至约1650μL的内部体积。
387.实施方案346-384中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约800μL至约1600μL的内部体积。
388.实施方案346-384中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约850μL至约1550μL的内部体积。
389.实施方案346-388中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约50μL至约800μL的流体体积。
390.实施方案346-388中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约100μL至约600μL的流体体积。
391.实施方案346-388中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约200μL至约400μL的流体体积。
392.实施方案346-391中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
393.实施方案392的可摄取装置，其中所述多个开口包括偶数个开口。
394.实施方案392的可摄取装置，其中所述多个开口包括奇数个开口。
395.实施方案392-394中任一项的可摄取装置，其中所述多个开口包括至少25个开口。
396.实施方案395的可摄取装置，其中所述多个开口包括至多50个开口。
397.实施方案395或实施方案396的可摄取装置，其中每个开口包括喷嘴开口。
398.实施方案346-397中任一项的可摄取装置，其中所述开口包括具有约1mm至约3mm的直径的喷嘴开口。
399.实施方案398的可摄取装置，其中直径为至少约1.5mm。
400.实施方案398或实施方案399的可摄取装置，其中直径为至少约2mm。
401.实施方案398-400中任一项的可摄取装置，其中直径为至多约2.5mm。
402.实施方案346-401中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括具有约1mm至约5mm的长度的喷嘴。
403.实施方案346-402中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括具有约2mm至约5mm的长度的喷嘴。
404.实施方案346-403中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括具有约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
405.实施方案346-404中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约400μL的递送流体体积。
406.实施方案346-405中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约25μL至约300μL的递送流体体积。
407.实施方案346-405中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境，并且可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口约100μL至约300μL的递送流体体积。
408.实施方案346-407中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括可分配物质。
409.实施方案408的可摄取装置，其中所述可分配物质包括流体。
410.实施方案408的可摄取装置，其中所述可分配物质包括液体。
411.实施方案408-410中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括治疗剂。
412.实施方案408-411中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括溶液。
413.实施方案408-411中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括悬浮液。
414.实施方案408-413中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有小于或等于10cP的粘度。
415.实施方案408-414中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至少约0.8cP的粘度。
416.实施方案408-414中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
417.实施方案408-416中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为经由上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
418.实施方案346-417中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约1mW至约4mW的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
419.实施方案346-418中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为在约3.62psig至约21.76psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
420.实施方案346-419中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约2米/秒至约20米/秒的峰值喷射速度的喷射流递送。
421.实施方案346-420中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约2psig至约10psig的峰值喷射压力的喷射流递送。
422.实施方案346-421中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为具有约0.05mN至约2mN的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道的组织。
423.实施方案346-358、371-374和392-422中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为00胶囊。
424.实施方案346-358、371-374和392-422中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为000胶囊。
425.方法，所述方法包括：
使用根据实施方案346-424中任一项所述的可摄取装置经由上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道。
426.方法，所述方法包括：
使用根据实施方案346-424中任一项所述的可摄取装置将可分配物质作为具有约1mW至约4mW的峰值喷射功率的喷射流直接递送至受试者的GI道的组织。
427.方法，所述方法包括：
使用根据实施方案346-424中任一项所述的可摄取装置将可分配物质作为具有约2米/秒至约20米/秒的峰值喷射速度的喷射流递送至受试者的GI道。
428.方法，所述方法包括：
使用根据实施方案346-424中任一项所述的可摄取装置将可分配物质作为具有约0.05mN至约2mN的峰值喷射力的喷射流递送至受试者的GI道。
429.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置经由上皮递送将可分配物质直接递送至受试者的GI道，
其中所述可摄取装置包括：
外壳；
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；
驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质，以通过开口递送可分配物质；
驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；和
具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
430.实施方案429的方法，其中所述驱动力产生器包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。
431.实施方案429的方法，其中所述可摄取装置包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
432.实施方案429-431中任一项的方法，其中所述驱动联接器包括选自活塞和膜的构件。
433.实施方案429-432中任一项的方法，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。
434.实施方案429-432中任一项的方法，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。
435.实施方案429-433中任一项的方法，所述约束机构具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
436.实施方案429-434中任一项的方法，其中所述约束机构包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。
437.实施方案429-435中任一项的方法，其中所述约束机构包括肠溶材料。
438.实施方案429-436中任一项的方法，其中所述约束机构包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一个构件。
439.实施方案429-437中任一项的方法，其中所述约束机构包括帽。
440.实施方案439的方法，其中所述帽位于可摄取装置的远端。
441.实施方案429-440中任一项的方法，其中所述外壳具有约20mm至约28mm的长度。
442.实施方案429-440中任一项的方法，其中所述外壳具有约21mm至约27mm的长度。
443.实施方案429-440中任一项的方法，其中所述外壳具有约26mm的长度。
444.实施方案429-440中任一项的方法，其中所述外壳具有约23.3mm的长度。
445.实施方案429-444中任一项的方法，其中所述外壳具有约7mm至约12mm的直径。
446.实施方案429-444中任一项的方法，其中所述外壳具有约8mm至约11mm的直径。
447.实施方案429-444中任一项的方法，其中所述外壳具有约11mm的直径。
448.实施方案429-444中任一项的方法，其中所述外壳具有约9.9mm的直径。
449.实施方案429-444中任一项的方法，其中所述外壳具有约8.5mm的直径。
450.实施方案429-449中任一项的方法，其中所述外壳包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
451.实施方案450的方法，其中壁厚度为约0.6mm至约0.9mm。
452.实施方案450的方法，其中壁厚度为约0.8mm。
453.实施方案450的方法，其中壁厚度为约0.7mm。
454.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括花键形的端部区域。
455.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括球形的端部区域。
456.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括约1mm至约2mm的端部圆。
457.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括约1.5mm的端部圆。
458.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括约4mm至约4.5mm的端部圆。
459.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括约4.25mm的端部圆。
460.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括为约4.9至约5mm的端部圆。
461.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括约4.95mm的端部圆。
462.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
463.实施方案429-453中任一项的方法，其中所述外壳包括约5.5mm的端部圆。
464.实施方案429-463中任一项的方法，其中所述外壳包括约700μL至约1700μL的内部体积。
465.实施方案429-463中任一项的方法，其中所述外壳包括约750μL至约1650μL的内部体积。
466.实施方案429-463中任一项的方法，其中所述外壳包括约800μL至约1600μL的内部体积。
467.实施方案429-463中任一项的方法，其中所述外壳包括约850μL至约1550μL的内部体积。
468.实施方案429-467中任一项的方法，其中所述外壳包括约50μL至约800μL的流体体积。
469.实施方案429-467中任一项的方法，其中所述外壳包括约100μL至约600μL的流体体积。
470.实施方案429-467中任一项的方法，其中所述外壳包括约200μL至约400μL的流体体积。
471.实施方案429-470中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
472.实施方案471的方法，其中所述多个开口包括偶数个开口。
473.实施方案471的方法，其中所述多个开口包括奇数个开口。
474.实施方案471-473中任一项的方法，其中所述多个开口包括至少25个开口。
475.实施方案474的方法，其中所述多个开口包括至多50个开口。
476.实施方案474或实施方案475的方法，其中每个开口包括喷嘴开口。
477.实施方案429-476中任一项的方法，其中所述开口包括具有约1mm至约3mm的直径的喷嘴开口。
478.实施方案477的方法，其中直径为至少约1.5mm。
479.实施方案477或实施方案478的方法，其中直径为至少约2mm。
480.实施方案477-479中任一项的方法，其中直径为至多约2.5mm。
481.实施方案429-480中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括具有约1mm至约5mm的长度的喷嘴。
482.实施方案429-480中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括具有约2mm至约5mm的长度的喷嘴。
483.实施方案429-480中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括具有约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
484.实施方案429-483中任一项的方法，其中所述可分配物质包括流体。
485.实施方案429-483中任一项的方法，其中所述可分配物质包括液体。
486.实施方案429-485中任一项的方法，其中所述可分配物质包括治疗剂。
487.实施方案429-486中任一项的方法，其中所述可分配物质包括溶液。
488.实施方案429-486中任一项的方法，其中所述可分配物质包括悬浮液。
489.实施方案429-488中任一项的方法，其中所述可分配物质具有小于或等于10cP的粘度。
490.实施方案429-488中任一项的方法，其中所述可分配物质具有至少约0.8cP的粘度。
491.实施方案429-488中任一项的方法，其中所述可分配物质具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
492.实施方案429-440、450-453和471-491中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为00胶囊。
493.实施方案429-440、450-453和471-491中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为000胶囊。
494.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳，其包括第一和第二外壳部分；以及
约束机构，其包括具有选自以下的至少一种性质的材料：被选择为可降解的、可侵蚀的和可溶解的，
其中可摄取装置被配置为使得：
当约束机构处于第一状态时，约束机构具有足够的强度，使得第一和第二外壳部分被连接使得可分配物质在大于0psig的流体压力下可存储在外壳中；并且
当约束机构处于材料至少部分地降解、侵蚀和/或溶解的第二状态时，约束机构具有降低的强度，使得第一和第二外壳部分被充分地断开使得可分配物质的至少一部分离开可摄取装置。
495.实施方案494的可摄取装置，其中流体压力大于5psig。
496.实施方案494或实施方案495的可摄取装置，其中流体压力为至多约50psig。
497.实施方案494的可摄取装置，其中流体压力为约5psig至约50psig。
498.实施方案494的可摄取装置，其中流体压力为约5psig至约30psig。
499.实施方案494的可摄取装置，其中流体压力为约5psig至约20psig。
500.实施方案494的可摄取装置，其中流体压力为约8psig至约20psig。
501.实施方案494的可摄取装置，其中流体压力为约10psig至约15psig。
502.实施方案494-501中任一项的可摄取装置，其中，响应于选自温度、pH、一种或多种酶的存在和时间的至少一种条件，第二材料从其第一状态改变至其第二状态。
503.实施方案494-501中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括肠溶材料。
504.实施方案494-503中任一项的可摄取装置，其中所述约束机构包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一个构件。
505.实施方案494-504中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括驱动力产生器，其被配置为提供内部压力。
506.实施方案505的可摄取装置，其中所述驱动力产生器包括气体。
507.实施方案506的可摄取装置，其中所述气体包括选自空气、氮气、氧气、二氧化碳和稀有气体的成员。
508.实施方案505的可摄取装置，其中所述驱动力产生器包括弹簧。
509.实施方案494-508中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括驱动联接器，其被配置为将内部压力传递至可分配流体。
510.实施方案509的可摄取装置，其中所述驱动联接器包括选自活塞和膜的构件。
511.实施方案494-510中任一项的可摄取装置，其中内部压力大于5psig。
512.实施方案494-511中任一项的可摄取装置，其中内部压力为至多约50psig。
513.实施方案494-510中任一项的可摄取装置，其中内部压力为约5psig至约50psig。
514.实施方案494-510中任一项的可摄取装置，其中内部压力为约5psig至约30psig。
515.实施方案494-510中任一项的可摄取装置，其中内部压力为约5psig至约20psig。
516.实施方案494-510中任一项的可摄取装置，其中内部压力为约8psig至约20psig。
517.实施方案494-510中任一项的可摄取装置，其中内部压力为约10psig至约15psig。
518.实施方案494-517中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约20mm至约28mm的长度。
519.实施方案494-517中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约21mm至约27mm的长度。
520.实施方案494-517中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约26mm的长度。
521.实施方案494-517中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约23.3mm的长度。
522.实施方案494-521中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约7mm至约12mm的直径。
523.实施方案494-521中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8mm至约11mm的直径。
524.实施方案494-521中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约11mm的直径。
525.实施方案494-521中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约9.9mm的直径。
526.实施方案494-521中任一项的可摄取装置，其中所述外壳具有约8.5mm的直径。
527.实施方案494-526中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约0.75至约4。
528.实施方案494-526中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约3。
529.实施方案494-526中任一项的可摄取装置，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约2。
530.实施方案494-517中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为00胶囊。
531.实施方案494-517中任一项的可摄取装置，其中所述装置被配置为000胶囊。
532.实施方案494-531中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
533.实施方案532的可摄取装置，其中壁厚度为约0.6mm至约0.9mm。
534.实施方案532的可摄取装置，其中壁厚度为约0.8mm。
535.实施方案532的可摄取装置，其中壁厚度为约0.7mm。
536.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括花键形的端部区域。
537.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括球形的端部区域。
538.实施方案494-529或532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约1mm至约2mm的端部圆。
539.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约1.5mm的端部圆。
540.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4mm至约4.5mm的端部圆。
541.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4.25mm的端部圆。
542.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括为约4.9至约5mm的端部圆。
543.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约4.95mm的端部圆。
544.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中，其中所述外壳包括约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
545.实施方案494-529和532-535中任一项的可摄取装置，其中所述外壳包括约5.5mm的端部圆。
546.实施方案494-545中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将至少50％的可分配物质递送到受试者的GI道的管腔中。
547.实施方案494-546中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括可分配物质。
548.实施方案547的可摄取装置，其中所述可分配物质包括流体。
549.实施方案547的可摄取装置，其中所述可分配物质包括液体。
550.实施方案547-549中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括治疗剂。
551.实施方案547-550中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括溶液。
552.实施方案547-550中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括悬浮液。
553.实施方案547-552中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有小于或等于10cP的粘度。
554.实施方案547-553中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至少约0.8cP的粘度。
555.实施方案547-553中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
556.实施方案494-555中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为经由局部递送将可分配物质递送至受试者的GI道的管腔。
557.方法，所述方法包括：
使用根据实施方案494-556中任一项所述的可摄取装置将可分配物质递送至受试者的GI道。
558.方法，所述方法包括：
使用可摄取装置经由局部递送将可分配物质递送至受试者的GI道的管腔，
其中所述可摄取装置包括：
外壳；
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境；
驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质，以通过开口递送可分配物质；
驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质；和
具有第一状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
559.实施方案558的方法，其中所述驱动力产生器包括选自弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物的构件。
560.实施方案558的方法，其中所述可摄取装置包括被配置为反应以提供气体作为驱动力产生器的化学品。
561.实施方案558-560中任一项的方法，其中所述驱动联接器包括选自活塞和膜的构件
562.实施方案558-561中任一项的方法，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器不将内部压力施加至可分配物质。
563.实施方案558-561中任一项的方法，其中，当约束机构处于其第一状态时，驱动力产生器将内部压力施加至可分配物质。
564.实施方案558-563中任一项的方法，所述约束机构具有不同于其第一状态的第二状态，并且，当约束机构处于其第二状态时，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
565.实施方案558-564中任一项的方法，其中所述约束机构包括选自可降解材料、可侵蚀材料和可溶解材料的材料。
566.实施方案558-564中任一项的方法，其中所述约束机构包括肠溶材料。
567.实施方案558-566中任一项的方法，其中所述约束机构包括选自密封件、销、带、销钉、扣、夹子、法兰和铆钉的至少一个构件。
568.实施方案558-566中任一项的方法，其中所述约束机构包括帽。
569.实施方案568的方法，其中所述帽位于可摄取装置的远端。
570.实施方案558-569中任一项的方法，其中所述外壳具有约20mm至约28mm的长度。
571.实施方案558-569中任一项的方法，具有约21mm至约27mm的长度。
572.实施方案558-569中任一项的方法，其中所述外壳具有约26mm的长度。
573.实施方案558-569中任一项的方法，其中所述外壳具有约23.3mm的长度。
574.实施方案558-573中任一项的方法，其中所述外壳具有约7mm至约12mm的直径。
575.实施方案558-573中任一项的方法，其中所述外壳具有约8mm至约11mm的直径。
576.实施方案558-573中任一项的方法，其中所述外壳具有约11mm的直径。
577.实施方案558-573中任一项的方法，其中所述外壳具有约9.9mm的直径。
578.实施方案558-573中任一项的方法，其中所述外壳具有约8.5mm的直径。
579.实施方案558-578中任一项的方法，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约0.75至约4。
580.实施方案558-578中任一项的方法，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约3。
581.实施方案558-578中任一项的方法，其中外壳的长度与外壳的宽度的比率为约1至约2。
582.实施方案558-569中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为00胶囊。
583.实施方案558-569中任一项的方法，其中所述装置被配置为000胶囊。
584.实施方案558-583中任一项的方法，其中所述外壳包括具有约0.5mm至约1mm的壁厚度的壁。
585.实施方案584的方法，其中壁厚度为约0.6mm至约0.9mm。
586.实施方案584的方法，其中壁厚度为约0.8mm。
587.实施方案584的方法，其中壁厚度为约0.7mm。
588.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括花键形的端部区域。
589.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括球形的端部区域。
590.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括约1mm至约2mm的端部圆。
591.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括约1.5mm的端部圆。
592.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳具有约4mm至约4.5mm的端部圆。
593.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括约4.25mm的端部圆。
594.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括为约4.9至约5mm的端部圆。
595.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括约4.95mm的端部圆。
596.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括约5.4mm至约5.6mm的端部圆。
597.实施方案558-581或584-587中任一项的方法，其中所述外壳包括约5.5mm的端部圆。
598.实施方案558-581或584-597中任一项的方法，其中所述外壳具有约700μL至约1700μL的内部体积。
599.实施方案558-581或584-597中任一项的方法，其中所述外壳具有约750μL至约1650μL的内部体积。
600.实施方案558-581或584-597中任一项的方法，其中所述外壳具有约800μL至约1600μL的内部体积。
601.实施方案558-581或584-597中任一项的方法，其中所述外壳具有约850μL至约1550μL的内部体积。
602.实施方案558-581或584-597中任一项的方法，其中所述外壳具有约50μL至约800μL的流体体积。
603.实施方案558-581或584-597中任一项的方法，其中所述外壳具有约100μL至约600μL的流体体积。
604.实施方案558-581或584-597中任一项的方法，其中所述外壳具有约200μL至约400μL的流体体积。
605.实施方案558-604中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括外壳中的多个开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
606.实施方案605的方法，其中所述多个开口包括偶数个开口。
607.实施方案605的方法，其中所述多个开口包括奇数个开口。
608.实施方案605-607中任一项的方法，其中所述多个开口包括至少25个开口。
609.实施方案605-608中任一项的方法，其中所述多个开口包括至多50个开口。
610.实施方案605-609中任一项的方法，其中每个开口包括喷嘴开口。
611.实施方案605-610中任一项的方法，其中所述开口包括具有约1mm至约3mm的直径的喷嘴开口。
612.实施方案611的方法，其中直径为至少约1.5mm。
613.实施方案611或实施方案612的方法，其中直径为至少约2mm。
614.实施方案611-613中任一项的方法，其中直径为至多约2.5mm。
615.实施方案558-614中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括具有约1mm至约5mm的长度的喷嘴。
616.实施方案558-614中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括具有约2mm至约5mm的长度的喷嘴。
617.实施方案558-614中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括具有约3mm至约5mm的长度的喷嘴。
618.实施方案558-617中任一项的方法，其中所述可分配物质包括流体。
619.实施方案558-617中任一项的方法，其中所述可分配物质包括液体。
620.实施方案558-619中任一项的方法，其中所述可分配物质包括治疗剂。
621.实施方案558-620中任一项的方法，其中所述可分配物质包括溶液。
622.实施方案558-620中任一项的方法，其中所述可分配物质包括悬浮液。
623.实施方案558-622中任一项的方法，其中所述可分配物质具有小于或等于10cP的粘度。
624.实施方案558-623中任一项的方法，其中所述可分配物质具有至少约0.8cP的粘度。
625.实施方案558-624中任一项的方法，其中所述可分配物质具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
626.治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法，所述方法包括：
将可分配物质跨上皮施用至受试者的胃肠(GI)道，其中跨上皮施用包括：
将包含有可分配物质的可摄取装置口服施用至受试者，其中可摄取装置被配置用于将可分配物质跨上皮递送至受试者的GI道，并且可分配物质包含含有治疗有效量的治疗剂的药物配制物；以及
将可分配物质从可摄取装置作为至少一个喷射流释放至受试者的GI道的期望位置。
627.实施方案626的方法，其中跨上皮施用将可分配物质直接递送至受试者的GI道的粘膜下层。
628.实施方案626或627的方法，其中跨上皮施用将可分配物质的至少一部分直接递送至受试者的GI道的粘膜。
629.实施方案628的方法，其中将可分配物质的所述部分直接递送至受试者的GI道的粘膜进一步包括将可分配物质的该部分的至少一些直接递送至固有层。
630.实施方案626-629中任一项的方法，其中跨上皮施用提供治疗剂的全身吸收。
631.实施方案626-630中任一项的方法，其中GI道的期望位置是小肠。
632.实施方案631的方法，其中GI道的期望位置选自十二指肠、空肠和回肠。
633.实施方案632的方法，其中GI道的期望位置是十二指肠。
634.实施方案632的方法，其中GI道的期望位置是空肠。
635.实施方案632的方法，其中GI道的期望位置是回肠。
636.实施方案631的方法，其中GI道的期望位置是近端小肠。
637.实施方案636的方法，其中GI道的期望位置是十二指肠或空肠。
638.实施方案631的方法，其中GI道的期望位置是远端小肠。
639.实施方案638的方法，其中GI道的期望位置是空肠或回肠。
640.实施方案630-639中任一项的方法，其中治疗剂的全身吸收为相对于相同量的治疗剂的静脉内或皮下施用的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％。
641.实施方案626-639中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCIV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
642.实施方案626-639中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCSC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
643.实施方案626-639中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)IV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
644.实施方案626-639中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)SC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
645.实施方案626-644中任一项的方法，其中疾病或病症对用治疗剂的治疗有应答。
646.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CD20抑制剂。
647.实施方案646的方法，其中CD20抑制剂选自：利妥昔单抗，IBI301，HLX01，PF-05280586，奥瑞珠单抗，奥法木单抗，PF-05280586，奥滨尤妥珠单抗，奥卡妥珠单抗，GP2013，维妥珠单抗，替伊莫单抗和托西莫单抗；以及其生物类似物。
648.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CD25抑制剂。
649.实施方案648的方法，其中CD25抑制剂选自：巴利昔单抗，达利珠单抗，IMTOX-25和ADCT-301；以及其生物类似物。
650.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CD28抑制剂。
651.实施方案650的方法，其中CD28抑制剂选自阿巴西普和AB103；以及其生物类似物；任选地，CD28抑制剂是阿巴西普或其生物类似物。
652.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CD40/CD40L抑制剂。
653.实施方案652的方法，其中CD40/CD40L抑制剂选自：布来鲁单抗(ASKP1240)，BI 655064，鲁利单抗，达匹利珠单抗(CDP7657)，来利珠单抗BMS-986004)，达塞妥珠单抗，卢卡木单抗和PG102(FFP104)；以及其生物类似物。
654.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CD49抑制剂。
655.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CD89抑制剂。
656.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是整联蛋白抑制剂。
657.实施方案656的方法，其中整联蛋白抑制剂选自：PF-547659，AJM300，依曲利组单抗，维多珠单抗，阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班，那他珠单抗，伊瑞西珠，埃达组单抗，英妥木单抗，依法利珠单抗，STX-100，阿利鲁单抗，SAN-300(hAQC2)，DI176E6(EMD 5257)和PTG-100；以及其生物类似物。
658.实施方案657的方法，其中整联蛋白抑制剂是维多珠单抗；或其生物类似物。
659.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CXCL10(IP-10)抑制剂。
660.实施方案659的方法，其中CXCL10抑制剂选自：埃迪鲁单抗(MDX-1100或BMS-936557)，BMS-986184，和NI-0801；以及其生物类似物。
661.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CCL11抑制剂。
662.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CCR2抑制剂；任选地，CCR2抑制剂选自：38MLN1202，C775，STI-B0201，STI-B0211，STI-B0221，STI-B0232和卡芦单抗；以及其生物类似物。
663.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CCR9抑制剂；任选地，CCR9抑制剂是91R；或其生物类似物。
664.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是ELR趋化因子抑制剂；任选地，ELR趋化因子抑制剂是TAB-099MZ；或其生物类似物。
665.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是PDE4抑制剂。
666.实施方案665的方法，其中PDE4抑制剂选自：阿普斯特，克立硼罗，异丁司特，罗氟司特和替托司特；以及其药学上可接受的盐。
667.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是非口服小分子。
668.实施方案667的方法，其中非口服小分子选自：依诺肝素钠，己酸羟孕酮，普乐沙福，纳米氧化铁，硼替佐米，培美曲塞二钠，氟维司群，卡非佐米，阿扎胞苷，苯达莫司汀，卡巴他赛，奥沙利铂，甲磺酸艾日布林，多西他赛，舒更葡糖钠，头孢哌酮钠，罗替戈汀，卡泊芬净，蔗糖铁，哌拉西林+他唑巴坦，右美托咪定，达肝素钠，布比卡因，亚胺培南+西司他丁，替加环素，美罗培南，头孢洛林酯和吉西他滨；以及其其药学上可接受的盐。
669.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是肝素；任选地，肝素是达肝素或其药学上可接受的盐。
670.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是JAK抑制剂。
671.实施方案670的方法，其中JAK抑制剂是托法替尼或其药学上可接受的盐；任选地，JAK抑制剂是柠檬酸托法替尼。
672.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是S1P调节剂。
673.实施方案672的方法，其中S1P抑制剂选自：芬戈莫德，KRP203，西尼莫德，潘尼莫德，西奈莫德，奥扎尼莫德，卡列菲莫德，阿米莫德，和依曲莫德，以及其药学上可接受的盐。
674.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是长效生长分化因子15(GDF15)。
675.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是前蛋白转化酶PC9(PCSK9)抑制剂。
676.实施方案675的方法，其中PCSK9抑制剂选自：阿利苏单抗，依洛尤单抗，伯考赛珠单抗，弗洛西单抗，1D05-IgG2，依维苏单抗，洛迪赛珠单抗，SHR-1209，IBI-306，LIB-003，JS-002，AK-102，ATH-06，ATH-04，C-8304，UBP-1214，BCD-096和CiVi-007；以及其生物类似物。
677.实施方案676的方法，其中PCSK9抑制剂是阿利苏单抗；或其生物类似物。
678.实施方案676的方法，其中PCSK9抑制剂是依洛尤单抗；或其生物类似物。
679.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是重组人甲状旁腺激素；任选地，激素是特立帕肽；或其生物类似物。
680.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂促进粒细胞或抗原呈递细胞(APC)的产生。
681.实施方案680的方法，其中治疗剂是粒细胞集落刺激因子(GCSF)受体激动剂；任选地，GCSF是乙二醇化非格司亭；或其生物类似物。
682.实施方案680的方法，其中治疗剂是粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)；任选地，GM-CSF是沙格司亭；或其生物类似物。
683.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是TNFSF11抑制剂；任选地，TNFSF11抑制剂是地诺单抗或QL-1206；或其生物类似物。
684.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是干扰素β配体；任选地，干扰素β-1a；或其生物类似物。
685.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是IL-1抑制剂。
686.实施方案685的方法，其中IL-1抑制剂选自：卡那奴单抗，阿那白滞素，吉伏组单抗，LY2189102，MABp1，利纳西普和EBI-005；以及其生物类似物。
687.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是IL-6受体抑制剂。
688.实施方案687的方法，其中IL-6受体抑制剂选自：托珠单抗，克拉扎珠单抗，沙利鲁单抗，MR-16，rhPM-1，EBI-029和奥洛组单抗；以及其生物类似物；任选地，IL-6受体抑制剂是托珠单抗；或其生物类似物。
689.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是IL-10受体激动剂。
690.实施方案689的方法，其中IL-10受体激动剂是重组IL-10、F8-IL10或rhuIL-10；以及其生物类似物。
691.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是IL-12/IL-23抑制剂。
692.实施方案691的方法，其中IL-12/IL-23抑制剂选自：优特克单抗，布雷奴单抗，古塞库单抗，替拉珠单抗，布雷库单抗，FM-303，LY-2525623，米吉珠单抗，利散吉珠单抗和PTG-200；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
693.实施方案692的方法，其中IL-12/IL-23抑制剂是优特克单抗；或其生物类似物。
694.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是IL-13抑制剂。
695.实施方案694的方法，其中IL-13抑制剂选自：QAX576，ABT-308，CNTO-5825，度匹鲁单抗，AMG317，来瑞组单抗，GSK679586，曲罗芦单抗和安芦组单抗；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
696.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是IL-17抑制剂。
697.实施方案696的方法，其中IL-17抑制剂选自：苏金单抗，尼塔奇单抗，伏那吉珠单抗和CJM-112；以及其生物类似物；任选地，IL-17抑制剂是苏金单抗或其生物类似物。
698.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是CD3抑制剂。
699.实施方案698的方法，其中CD3抑制剂选自：维西珠单抗，莫罗单抗-CD3，奥昔组单抗，福雷芦单抗，替利组单抗，卡妥索单抗，JNJ-63709178，JNJ-64007957，MGD009，度妥昔珠单抗，RO6958688，博纳吐单抗和REGN1979；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
700.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是免疫调节剂。
701.实施方案700的方法，其中免疫调节剂可用于治疗肝脏疾病或病症。
702.实施方案700或701的方法，其中免疫调节剂选自：依非兰诺(GFT 505)，奥贝胆酸(OCA)，西尼韦罗(CVC)，司隆色替(以前的GS-4997)，辛妥珠单抗(以前的GS 6624)，GS-9450，GS-9674，GS-0976(以前的NDI-010976)，恩利卡生，花生酰胺基胆酸，AKN-083，TGFTX4，TGFTX5，TGFTX1，LYC-55716，依洛昔巴，GSK2330672，A4250，干细胞，甲基巴多索隆，骨形态发生蛋白(BMP-7)模拟物，THR-123，非苏木单抗，吡非尼酮，F351(吡非尼酮衍生物)，潘瑞鲁单抗，己酮可可碱，血管内皮生长因子(VEGF)，胃酶抑素，CGP2928，阿利吉仑，卡托普利，佐芬普利，依那普利，雷米普利，喹那普利，培哚普利，赖诺普利，贝那普利，咪达普利，福辛普利，和群多普利，血小板反应蛋白，巴多索隆，西地那非，伐地那非，他达拉非，西他生坦，安贝生坦，阿曲生坦，BQ-123，齐泊腾坦，尼达尼布，INT-767，VBY-376，PF-04634817，EXC001，GM-CT-01，GCS-100，肝细胞生长因子模拟物，SAR156597，泊马度胺，STX-100，CC-930，抗-miR-21，PRM-151，BOT191，Palomid 529，IMD1041，塞松弛素，PEG-松弛肽，ANG-4011，FT011，生育三烯酚(α、β、γ和δ)，生育酚(α、β、γ和δ)，己酮可可碱，罗格列酮，比格列酮，组织蛋白酶B抑制剂R-3020，VX-166，半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-fmk，法舒地尔，贝纳卡桑(VX-765)和普雷卡桑(VX-740)；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
703.实施方案700的方法，其中免疫调节剂是IL-12/IL-23抑制剂、IL-6受体抑制剂、CD40/CD40L抑制剂、IL-1抑制剂、IL-13抑制剂、IL-10受体激动剂、趋化因子/趋化因子受体抑制剂、整联蛋白抑制剂、PDE4抑制剂、S1P调节剂或TNF-α抑制剂。
704.实施方案703的方法，其中IL-12/IL-23抑制剂、IL-6受体抑制剂、CD40/CD40L抑制剂、IL-1抑制剂、IL-13抑制剂、IL-10受体激动剂、趋化因子/趋化因子受体抑制剂、整联蛋白抑制剂、PDE4抑制剂、S1P调节剂或TNF-α抑制剂分别是实施方案692、688、653、686、695、690、664、657-658、666、673或830-831和833的试剂。
705.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是纤维化。
706.实施方案705的方法，其中治疗剂选自：利妥昔单抗，阿巴西普，托珠单抗，利纳西普，吡非尼酮，BB-3，恩塞芬汀，GSK-3008348，PLN-74809，AVID-200，8-(1-羟乙基)-2-甲氧基-3-((4-甲氧基苄基)氧基)-6H-苯并[c]苯并吡喃-6-酮(RES-529)，Restorgenex，氟维司群，丙酮酸钠，谷胱甘肽/抗坏血酸/碳酸氢盐组合，(R)-2-(5-氰基-2-(6-(甲氧基羰基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-(三氟甲基)苯基)-2,3,5,8-四氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基)苯基)-N,N,N-三甲基乙醇铵甲磺酸盐脱水物(CHF-6333)，贝迈奇单抗，VAY-736，BMS-986036，密地吗塞，干扰素γ后续生物制剂，和免疫调节剂；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
707.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是类风湿性关节炎。
708.实施方案707的方法，其中治疗剂选自：99mTc标记的膜联蛋白V-128，阿巴西普，阿达木单抗，AMG-592，阿那白滞素，ASP-5094，AT-132，BCD-089，卡那奴单抗，可特立，赛妥珠单抗，西比尼迪，环孢素，促肾上腺皮质激素，Creavax-ra，CX-611，E-6011，依那西普，GABA+基于抗原的疗法，戈利木单抗，英夫利昔单抗，干扰素γ后续生物制剂，白细胞介素-2，INV-103，伊利组单抗，卡舒宁，MPC-300-iv，NI-0101，奥卡妥珠单抗，奥洛组单抗，奥普那西普，奥拉甘，奥替利单抗，奥利组单抗，PF-06687234，PRTX-100，RCT-18，重组人CD22单克隆抗体，重组人白细胞介素-2，利妥昔单抗，沙利鲁单抗，他德白介素α，赛拉珠单抗，托珠单抗，猪鞭毛虫卵，脐带源间充质干细胞，VAY-736，和沃巴利珠单抗；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物；任选地；治疗剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
709.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)或两者。
710.实施方案709的方法，其中治疗剂选自：二酰基甘油-O-酰基转移酶-2(DGAT2)抑制剂(IONIS-DGAT2Rx)，IMM-124-E，胰岛素，IONIS-ANGPTL3-LRx，NGM-282，培贝夫明(BMS-986036)，索马鲁肽，司隆色替，西尼韦罗，依非兰诺，奥贝胆酸，曲匹法索，非索考司他，昔洛法克索，花生四烯酸酰胺胆酸，ARX618，BI 1467335，DS 102，EDP-305，恩利卡生，吉卡宾，GR-MD-02，GRI-0621，GS-0976，GS-9674，IVA-337，沙罗格列扎，LJN452，LLMB763，MGL-3196，MN-001，MSDC-0602K，NC101，NS-0200，索玛鲁肽，PF-05221304，PF-06835919，依碳酸瑞格列净，SHP626，TVB-2640，VK2809，丁酸，CER209，依格列汀，DUR928，MK-4074，OPRX-106，PF06865571，PF06882961，PXS-5382A，RG-125，RYI-018，司拉德帕，SGM-1019和TVB-2640；以及其生物类似物。
711.实施方案710的方法，其中治疗剂选自：IONIS-DGAT2Rx，胰岛素，培贝夫明(BMS-986036)和索马鲁肽；以及其生物类似物；任选地，治疗剂是索马鲁肽或其生物类似物。
712.实施方案710的方法，其中治疗剂选自：司隆色替，西尼韦罗，依非兰诺，奥贝胆酸，曲匹法索，非索考司他和昔洛法克索；以及其药学上可接受的盐。
713.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是炎性、免疫或自身免疫疾病或病症。
714.实施方案626-645或713中任一项的方法，其中疾病或病症是炎性肠病(IBD)。
715.实施方案714的方法，其中IBD是溃疡性结肠炎。
716.实施方案714的方法，其中IBD是克罗恩病。
717.实施方案716的方法，其中克罗恩病是回肠克罗恩病。
718.实施方案714-717中任一项的方法，其中治疗剂是TNF-α抑制剂。
719.实施方案718的方法，其中TNF-α抑制剂选自：赛妥珠单抗，依那西普，戈利木单抗，英夫利昔单抗，奥普那西普，奥利组单抗和图林那西普；以及其生物类似物。
720.实施方案716-718中任一项的方法，其中TNF-α抑制剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
721.实施方案714-717中任一项的方法，其中治疗剂是整联蛋白抑制剂。
722.实施方案721的方法，其中整联蛋白抑制剂选自：PF-547659，AJM300，依曲利组单抗，维多珠单抗，阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班，那他珠单抗，伊瑞西珠，埃达组单抗，英妥木单抗，依法利珠单抗，STX-100，阿利鲁单抗，SAN-300(hAQC2)，DI176E6(EMD 5257)和PTG-100；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。
723.实施方案722的方法，其中整联蛋白抑制剂是维多珠单抗，或其生物类似物。
724.实施方案714-717中任一项的方法，其中治疗剂是JAK抑制剂。
725.实施方案724的方法，其中JAK抑制剂是托法替尼或其药学上可接受的盐；任选地，JAK抑制剂是柠檬酸托法替尼。
726.实施方案714-717中任一项的方法，其中治疗剂是IL-12/IL-23抑制剂。
727.实施方案726的方法，其中IL-12/IL-23抑制剂选自：优特克单抗，布雷奴单抗，古塞库单抗，替拉珠单抗，布雷库单抗，FM-303，LY-2525623，米吉珠单抗，利散吉珠单抗和PTG-200；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。
728.实施方案727的方法，其中IL-12/IL-23抑制剂是优特克单抗，或其生物类似物。
729.实施方案714-717中任一项的方法，其中治疗剂是实施方案646-655、659-666、672-673、680-690和694-700中任一项的治疗剂。
730.实施方案713或714的方法，其中治疗剂选自：AbGn-168H，阿达木单抗，脂肪来源的干细胞疗法，肾上腺髓质素，AEVI-002，阿利卡弗森，阿那白滞素，地衣芽孢杆菌，BBT-401，柏替木单抗，BI-655130，比美吉珠单抗，布雷库单抗，赛妥珠单抗，环孢素，酪酸梭菌，可比莫德，E-6011，依曲利组单抗，FFP-104，戈利木单抗，古塞库单抗，IBP-9414，英夫利昔单抗，KHK-4083，密地吗塞，米吉珠单抗，莫拉司亭后续生物制剂+磷霉素+碳青霉烯，那他珠单抗，奥兰吉西普，PF-06480605，PF-06687234，Remestemcel-L，RG-7880，利散吉珠单抗，SB-012，SER-287，SHP-647，STNM-01，STP-206，图林那西普，脐带血来源的干细胞疗法，优特克单抗，V-565，和维多珠单抗；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
731.实施方案730的方法，其中治疗剂选自：阿达木单抗，阿利卡弗森，阿那白滞素，布雷库单抗，酪酸梭菌，米吉珠单抗和维多珠单抗；以及其生物类似物；任选地，阿达木单抗或其生物类似物。
732.实施方案713的方法，其中治疗剂是NN-9499或其生物类似物。
733.实施方案713的方法，其中炎性、免疫或自身免疫疾病或病症选自过敏、哮喘、乳糜泻、肾小球肾炎、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、脊椎关节炎、银屑病、银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、强直性脊柱炎、牙周炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、鼻窦炎、活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、酒精性脂肪性肝病、酒精性肝炎、酒精性肝病、系统性红斑狼疮(SLE，狼疮)、再灌注损伤、多发性硬化症(MS)、移植排斥、移植物抗宿主病、皮肌炎、间质性肺病、狼疮性肾炎、运动神经元疾病、骨关节炎、重症肌无力、多发性肌炎、胆囊炎、硬皮病、干燥综合征和韦格纳肉芽肿病；任选地，炎性和免疫病症和疾病选自类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化和/或肝硬化。
734.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是感染。
735.实施方案734的方法，其中感染是细菌感染、细菌性脑膜炎、细菌性呼吸道感染、细菌性尿路感染、骨和关节感染、胆管炎、复杂性皮肤及皮肤结构感染、淋病奈瑟菌感染、腹膜炎、败血症、腹腔脓肿、曲霉(Aspergillus)感染、念珠菌(Candida)感染、真菌感染、不动杆菌(Acinetobacter)感染、阑尾炎、大肠杆菌(Escherichia coli)感染、发热性中性粒细胞减少症、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)感染、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)感染、下呼吸道感染或盆腔炎病。
736.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是肌肉骨骼疾病或病症。
737.实施方案736的方法，其中肌肉骨骼疾病或病症是骨吸收、关节损伤、成骨不全、骨质疏松症、男性骨质疏松症或绝经后骨质疏松症。
738.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是肝细胞癌。
739.实施方案738的方法，其中治疗剂选自：纳武单抗，乐伐替尼，索拉非尼，瑞戈非尼，和卡博替尼；以及其药学上可接受的盐。
740.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是呼吸系统疾病或病症。
741.实施方案740的方法，其中呼吸系统疾病或病症是特发性肺纤维化。
742.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是癌症。
743.实施方案742的方法，其中癌症是：急性骨髓性白血病；肛门肿瘤；胆道癌；膀胱癌；骨肿瘤；乳腺肿瘤；中枢神经系统肿瘤；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；弥漫性大B-细胞淋巴瘤；子宫内膜样癌；食道肿瘤；输卵管癌；滤泡中心淋巴瘤；生殖细胞和胚胎癌；胶质母细胞瘤；性腺肿瘤；头和颈肿瘤；血液肿瘤；丙型肝炎病毒感染；肝细胞癌；霍奇金病；激素依赖性前列腺癌；卡波西肉瘤；白斑；肝肿瘤；黑色素瘤；默克尔细胞癌；间皮瘤；转移性膀胱癌；转移性乳腺癌；转移性食管癌；转移性头和颈癌；转移性肝癌；转移性非小细胞肺癌；转移性卵巢癌；转移性胰腺癌；转移性前列腺癌；转移性肾癌；转移性肾细胞癌；转移性胃癌；口腔肿瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征；肿瘤性脑膜炎；非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；眼部黑色素瘤；骨肉瘤；卵巢肿瘤；胰腺肿瘤；胰腺导管腺癌；腹膜肿瘤；前列腺肿瘤；直肠肿瘤；肾细胞癌；唾液腺癌；败血症；小细胞肺癌；软组织肉瘤；实体瘤；鳞状细胞癌；III期黑色素瘤；IV期黑色素瘤；胃肿瘤；妊娠肿瘤；子宫颈肿瘤；子宫肿瘤；或葡萄膜黑色素瘤。
744.实施方案742的方法，其中癌症选自白血病、淋巴瘤、肝细胞癌和转移性癌症。
745.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症出现在源自内胚层的组织或器官中。
746.实施方案745的方法，其中源自内胚层的组织或器官是胃肠道、呼吸道、内分泌腺和器官、听觉系统和泌尿系统。
747.实施方案745或746的方法，其中组织或器官是胃、结肠、肝、胰腺、膀胱、气管的上皮部分、肺、咽、甲状腺、甲状旁腺、肠或胆囊。
748.实施方案747的方法，其中组织或器官是肝。
749.实施方案745-748中任一项的方法，其中出现在源自内胚层的组织或器官中的疾病或病症是炎性疾病或病症。
750.实施方案745-749的方法，其中治疗剂是免疫调节剂。
751.实施方案750的方法，其中免疫调节剂是实施方案703或704的免疫调节剂。
752.实施方案748的方法，其中出现在肝中的疾病或病症是炎性疾病或病症，并且治疗剂是免疫调节剂。
753.实施方案752的方法，其中免疫调节剂是实施方案702的免疫调节剂。
754.实施方案749或750的方法，其中疾病或病症是：胃炎，乳糜泻，肝炎，酒精性肝病，脂肪性肝病(肝脂肪变性)，非酒精性脂肪性肝病(NASH)，肝硬化，原发性硬化性胆管炎，胰腺炎，间质性膀胱炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化，咽炎，甲状腺炎，甲状腺功能亢进，甲状旁腺炎，肾炎，桥本病，艾迪生病，格雷夫斯病，干燥综合征，1型糖尿病，盆腔炎病，外耳道炎症，耳鸣，前庭神经炎，中耳炎，外耳道炎症，气管炎，胆汁淤积性肝病，原发性胆管硬化症，肝实质，遗传性肝脏代谢紊乱，拜勒综合征，脑肌腱，黄瘤病、齐薇格综合征，新生儿肝炎，囊性纤维化，ALGS(阿拉日耶综合征)，PFIC(进行性家族性肝内胆汁淤积症)，自身免疫性肝炎，原发性胆汁淤积(PBC)，肝纤维化，NAFLD，门静脉高压症，全身性胆汁淤积，例如由药物引起的或在怀孕期间的黄疸，肝内和肝外胆汁淤积，例如遗传性胆汁淤积，例如PFIC1，胆结石和胆总管结石，导致胆道阻塞的恶性肿瘤，由胆汁淤积/黄疸引起的症状(抓挠、瘙痒)，导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫性肝病，和胆汁淤积性肝病瘙痒，十二指肠溃疡，肠炎(放疗、化疗或感染引起的肠炎)，憩室炎，贮袋炎，胆囊炎或胆管炎。
755.实施方案626-645中任一项的方法，其中疾病或病症是心血管疾病。
756.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂选自：阿巴西普，特立帕肽，艾美赛珠单抗，乙二醇化非格司亭，索马鲁肽，度拉糖肽，沙格司亭，优特克单抗，苏金单抗，托珠单抗，维多珠单抗，那他珠单抗，干扰素β-1a，地诺单抗，阿达木单抗，依那西普，戈利木单抗，和赛妥珠单抗；以及其生物类似物。
757.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂是阿达木单抗或其生物类似物。
758.实施方案626-645中任一项的方法，其中治疗剂具有至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa的分子量；任选地，至少约20kDa的分子量。
759.实施方案626-758中任一项的方法，其中药物配制物是流体。
760.实施方案759的方法，其中流体是液体。
761.实施方案759或760的方法，其中药物配制物是溶液或悬浮液。
762.实施方案759-761中任一项的方法，其中药物配制物具有小于或等于10cP的粘度。
763.实施方案762的方法，其中药物配制物具有至少约0.8cP的粘度。
764.实施方案763的方法，其中药物配制物具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
765.实施方案626-764中任一项的方法，其中可分配物质具有约200psig至约400psig的峰值流体压力。
766.实施方案765的方法，其中峰值流体压力为至少约250psig。
767.实施方案765的方法，其中峰值流体压力为至少约275psig。
768.实施方案765的方法，其中峰值流体压力为至少约300psig。
769.实施方案765的方法，其中峰值流体压力为至少约325psig。
770.实施方案626-764中任一项的方法，其中可分配物质具有约275psig至约375psig的峰值流体压力。
771.实施方案626-764中任一项的方法，其中可分配物质具有约275psig至约350psig的峰值流体压力。
772.实施方案626-764中任一项的方法，其中可分配物质具有约275psig至约325psig的峰值流体压力。
773.前述实施方案中任一项的方法，其中所述至少一个喷射流是多个喷射流。
774.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约2mm的直径。
775.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约1mm的直径。
776.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.2mm至约0.8mm的直径。
777.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.5mm的直径。
778.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.4mm的直径。
779.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.35mm的直径。
780.前述实施方案中任一项的方法，其中每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s的平均喷射速度。
781.前述实施方案中任一项的方法，其中每个所述喷射流具有约20m/s、约21m/s、约22m/s、约23m/s、约24m/s、约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s、约29m/s或约30m/s的平均喷射速度。
782.实施方案781的方法，其中每个所述喷射流具有约24m/s、约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s、约29m/s或约30m/s的平均喷射速度。
783.实施方案782的方法，其中每个所述喷射流具有约25m/s、约26m/s、约27m/s或约28m/s的平均喷射速度。
784.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约800微升、约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。
785.前述实施方案中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约200微升至约400微升。
786.实施方案626-764中任一项的方法，其中：
可分配物质具有约275psig至约325psig的峰值流体压力；并且
所述至少一个喷射流是多个喷射流，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约1mm的直径。
787.实施方案786的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.5mm的直径。
788.实施方案786的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.4mm的直径。
789.实施方案786-788中任一项的方法，其中每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s的平均喷射速度。
790.实施方案789的方法，其中每个所述喷射流具有约25m/s至约30m/s的平均喷射速度。
791.实施方案786-790中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。
792.实施方案786-791中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约200微升至约400微升。
793.实施方案786-792中任一项的方法，其中可分配物质具有至少约300psig的峰值流体压力。
794.前述实施方案中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
795.实施方案794的方法，其中：
外壳中的开口为多个开口，其中每个所述开口包括喷嘴；或者
外壳中的开口包括多个喷嘴；并且
每个所述喷嘴具有孔口以将可分配物质流体连接至外壳外部的环境和将可分配物质作为至少一个喷射流从可摄取装置释放。
796.实施方案794或795的方法，其中所述可摄取装置进一步包括：
驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以将可分配物质递送通过所述开口或所述多个开口；和
驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质。
797.实施方案796的方法，其中所述可摄取装置进一步包括：
具有第一状态和第二状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，在所述第二状态下，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
798.前述实施方案中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为00尺寸的胶囊。
799.前述实施方案中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为000尺寸的胶囊。
800.实施方案626-764中任一项的方法，其中所述可摄取装置是实施方案1-190中任一项的装置。
801.实施方案626-764中任一项的方法，其中所述可摄取装置是实施方案191-318中任一项的装置。
802.治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法，所述方法包括：
将可分配物质跨上皮施用至受试者的胃肠(GI)道，其中跨上皮施用包括：
将包含有可分配物质的可摄取装置口服施用至受试者，其中可摄取装置被配置用于将可分配物质跨上皮递送至受试者的GI道，并且可分配物质包含含有治疗有效量的肿瘤坏死因子α(TNF-α)抑制剂的药物配制物；以及
将可分配物质从可摄取装置作为至少一个喷射流释放至受试者的GI道的期望位置。
803.实施方案802的方法，其中跨上皮施用将可分配物质直接递送至受试者的GI道的粘膜下层。
804.实施方案802或803的方法，其中跨上皮施用将可分配物质的至少一部分直接递送至受试者的GI道的粘膜。
805.实施方案804的方法，其中将可分配物质的所述部分直接递送至受试者的GI道的粘膜进一步包括将可分配物质的该部分的至少一些直接递送至固有层。
806.实施方案802-805中任一项的方法，其中跨上皮施用提供TNF-α抑制剂的全身吸收。
807.实施方案802-806中任一项的方法，其中GI道的期望位置是小肠。
808.实施方案807的方法，其中GI道的期望位置选自十二指肠、空肠和回肠。
809.实施方案808的方法，其中GI道的期望位置是十二指肠。
810.实施方案808的方法，其中GI道的期望位置是空肠。
811.实施方案808的方法，其中GI道的期望位置是回肠。
812.实施方案806-811中任一项的方法，其中治疗剂的全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的TNF-α抑制剂的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％或至少约30％。
813.实施方案802-811中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过静脉内施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCIV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
814.实施方案802-811中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTE)为通过皮下施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCSC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
815.实施方案802-811中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过静脉内施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)IV)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
816.实施方案802-811中任一项的方法，其中跨上皮施用提供的TNF-α抑制剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TE)为通过皮下施用相同量的TNF-α抑制剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)SC)的至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、或至少约30％。
817.实施方案802-816中任一项的方法，其中疾病或病症对用TNF-α抑制剂的治疗有应答。
818.实施方案817的方法，其中疾病或病症选自胃肠道的、呼吸道的、肌肉骨骼的、炎性的、皮肤病性的、眼的、神经性的、精神病性的、心血管的、免疫、自身免疫、感染、血液性的、泌尿生殖系统/性功能、癌症、内分泌的、代谢性的以及其组合。
819.实施方案817或818的方法，其中疾病或病症选自强直性脊柱炎、哮喘、白塞氏病、化脓性汗腺炎、炎性疾病、炎性肠病、多发性硬化症、胰岛素依赖型(1型)糖尿病、2型糖尿病、幼年型类风湿性关节炎、川崎病、腰痛、骨关节炎、贮袋炎、银屑病、银屑病关节炎、坏疽性脓皮病、类风湿性关节炎、脊椎关节炎、葡萄膜炎、以及其组合。
820.实施方案819的方法，其中疾病或病症是炎性肠病。
821.实施方案820的方法，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎。
822.实施方案820的方法，其中炎性肠病是克罗恩病。
823.实施方案822的方法，其中克罗恩病是回肠克罗恩病。
824.实施方案802-818中任一项的方法，其中疾病或病症是代谢或内分泌疾病或病症。
825.实施方案824的方法，其中代谢或内分泌疾病或病症是糖尿病。
826.实施方案825的方法，其中糖尿病是I型或II型糖尿病。
827.实施方案825或826的方法，其中糖尿病选自伴有阿尔茨海默病的糖尿病、伴有痴呆的糖尿病、伴有阿尔茨海默病和痴呆的糖尿病、伴有肥胖症的糖尿病、伴有NAFLD的糖尿病、伴有NASH的糖尿病、伴有NAFLD和NASH的糖尿病、以及伴有心血管疾病的糖尿病。
828.实施方案827的方法，其中糖尿病是伴有肥胖症的糖尿病。
829.实施方案824的方法，其中代谢或内分泌疾病或病症是肥胖症。
830.实施方案802-829中任一项的方法，其中TNF-α抑制剂选自：赛妥珠单抗，依那西普，戈利木单抗，英夫利昔单抗，奥普那西普，奥利组单抗和图林那西普；以及其生物类似物。
831.实施方案802-829中任一项的方法，其中TNF-α抑制剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
832.实施方案802-829中任一项的方法，其中TNF-α抑制剂不是阿达木单抗，或其生物类似物。
833.实施方案802-829中任一项的方法，其中TNF-α抑制剂选自：AT-132，V-565，SAR252067，MDGN-002，PF-06480605，DLCX105，DLX-105，r-TBP-I，C87，LMP-420，TMI-005和BMS-561392；以及其药学上可接受的盐；以及其生物类似物。
834.实施方案802-829中任一项的方法，其中TNF-α抑制剂具有至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa的分子量；任选地，至少约20kDa的分子量。
835.实施方案802-834中任一项的方法，其中药物配制物是流体。
836.实施方案835的方法，其中流体是液体。
837.实施方案835或836的方法，其中药物配制物是溶液或悬浮液。
838.实施方案835-837中任一项的方法，其中药物配制物具有小于或等于10cP的粘度。
839.实施方案838的方法，其中药物配制物具有至少约0.8cP的粘度。
840.实施方案839的方法，其中药物配制物具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
841.实施方案802-840中任一项的方法，其中可分配物质具有约200psig至约400psig的峰值流体压力。
842.实施方案841的方法，其中峰值流体压力为至少约250psig。
843.实施方案841的方法，其中峰值流体压力为至少约275psig。
844.实施方案841的方法，其中峰值流体压力为至少约300psig。
845.实施方案841的方法，其中峰值流体压力为至少约325psig。
846.实施方案802-840中任一项的方法，其中可分配物质具有约275psig至约375psig的峰值流体压力。
847.实施方案802-840中任一项的方法，其中可分配物质具有约275psig至约350psig的峰值流体压力。
848.实施方案802-840中任一项的方法，其中可分配物质具有约275psig至约325psig的峰值流体压力。
849.实施方案802-848中任一项的方法，其中所述至少一个喷射流是多个喷射流。
850.实施方案802-849中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约2mm的直径。
851.实施方案802-850中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约1mm的直径。
852.实施方案802-851中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.2mm至约0.8mm的直径。
853.实施方案802-852中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.5mm的直径。
854.实施方案802-853中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.4mm的直径。
855.实施方案802-854中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.35mm的直径。
856.实施方案802-855中任一项的方法，其中每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s的平均喷射速度。
857.实施方案802-856中任一项的方法，其中每个所述喷射流具有约20m/s、约21m/s、约22m/s、约23m/s、约24m/s、约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s、约29m/s或约30m/s的平均喷射速度。
858.实施方案857的方法，其中每个所述喷射流具有约24m/s、约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s、约29m/s或约30m/s的平均喷射速度。
859.实施方案858的方法，其中每个所述喷射流具有约25m/s、约26m/s、约27m/s或约28m/s的平均喷射速度。
860.实施方案802-859中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约800微升、约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。
861.实施方案802-860中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约200微升至约400微升。
862.实施方案802-840中任一项的方法，其中：
可分配物质具有约275psig至约325psig的峰值流体压力；并且
所述至少一个喷射流是多个喷射流，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.1mm至约1mm的直径。
863.实施方案862的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.5mm的直径。
864.实施方案863的方法，其中从可摄取装置释放的每个所述喷射流具有约0.3mm至约0.4mm的直径。
865.实施方案862-864中任一项的方法，其中每个所述喷射流具有约20m/s至约30m/s的平均喷射速度。
866.实施方案865的方法，其中每个所述喷射流具有约25m/s至约30m/s的平均喷射速度。
867.实施方案862-866中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。
868.实施方案862-867中任一项的方法，其中从可摄取装置释放的可分配物质的体积为约200微升至约400微升。
869.实施方案862-868中任一项的方法，其中可分配物质具有至少约300psig的峰值流体压力。
870.实施方案802-869中任一项的方法，其中所述可摄取装置包括：
外壳，其被配置为容纳可分配物质；和
外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
871.实施方案870的方法，其中：
外壳中的开口为多个开口，其中每个所述开口包括喷嘴；或者
外壳中的开口包括多个喷嘴；并且
每个所述喷嘴具有孔口以将可分配物质流体连接至外壳外部的环境和将可分配物质作为至少一个喷射流从可摄取装置释放。
872.实施方案870或871的方法，其中所述可摄取装置进一步包括：
驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质以将可分配物质递送通过所述开口或所述多个开口；和
驱动力联接器，其被配置为将力从驱动力产生器传递至可分配物质。
873.实施方案872的方法，其中所述可摄取装置进一步包括：
具有第一状态和第二状态的约束机构，在所述第一状态下，约束机构阻止可分配物质被递送出可摄取装置，在所述第二状态下，约束机构不阻止可分配物质被递送出可摄取装置。
874.实施方案802-873中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为00尺寸的胶囊。
875.实施方案802-873中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为000尺寸的胶囊。
876.实施方案802-840中任一项的方法，其中所述可摄取装置是实施方案1-190中任一项的装置。
877.实施方案802-840中任一项的方法，其中所述可摄取装置是实施方案191-318中任一项的装置。
878.治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法，所述方法包括：
将可分配物质局部施用至受试者的胃肠(GI)道，其中局部施用包括：
将包含有可分配物质的可摄取装置口服施用至受试者，其中可摄取装置被配置为将可分配物质局部递送至受试者的GI道，并且可分配物质包含含有治疗有效量的治疗剂的药物配制物；以及
将可分配物质从可摄取装置释放至受试者的GI道的期望位置。
879.实施方案878的方法，其中将可分配物质递送至GI道的管腔、GI道面向管腔的表面或两者。
880.实施方案879的方法，其中GI道面向管腔的表面是GI道的粘膜、GI道的内层或两者。
881.实施方案879或880的方法，其中表面、粘膜或内层含有一个或多个疾病部位。
882.实施方案881的方法，其中所述一个或多个疾病部位是一个或多个粘膜病变。
883.实施方案878-882中任一项的方法，其中GI道的期望位置是小肠。
884.实施方案883的方法，其中GI道的期望位置选自十二指肠、空肠和回肠。
885.实施方案884的方法，其中GI道的期望位置是十二指肠。
886.实施方案884的方法，其中GI道的期望位置是空肠。
887.实施方案884的方法，其中GI道的期望位置是回肠。
888.实施方案883的方法，其中GI道的期望位置是近端小肠。
889.实施方案888的方法，其中GI道的期望位置是十二指肠或空肠。
890.实施方案883的方法，其中GI道的期望位置是远端小肠。
891.实施方案890的方法，其中GI道的期望位置是空肠或回肠。
892.实施方案878-882中任一项的方法，其中GI道的期望位置是大肠。
893.实施方案892的方法，其中GI道的期望位置是近端大肠。
894.实施方案893的方法，其中GI道的期望位置是盲肠、升结肠、横结肠或其组合。
895.实施方案892的方法，其中GI道的期望位置是远端大肠。
896.实施方案895的方法，其中GI道的期望位置是远端大肠，其是横结肠、降结肠或其组合。
897.实施方案878-896中任一项的方法，其中局部施用提供了相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％的治疗剂的全身吸收。
898.实施方案878-896中任一项的方法，其中局部施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTOP)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCIV)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
899.实施方案878-896中任一项的方法，其中局部施用提供的治疗剂在全身循环中随时间的曲线下面积(AUC)(AUCTOP)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中随时间的AUC(AUCSC)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
900.实施方案878-896中任一项的方法，其中局部施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TOP)为通过静脉内施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)IV)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
901.实施方案878-896中任一项的方法，其中局部施用提供的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度(Cmax)((Cmax)TOP)为通过皮下施用相同量的治疗剂提供的在全身循环中的Cmax((Cmax)SC)的小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。
902.实施方案878-901中任一项的方法，其中疾病或病症对用治疗剂的治疗有应答。
903.实施方案878-902中任一项的方法，其中疾病或病症是炎性肠病。
904.实施方案903的方法，其中炎性肠病是溃疡性结肠炎。
905.实施方案904的方法，其中GI道的期望位置是大肠。
906.实施方案903的方法，其中炎性肠病是克罗恩病。
907.实施方案906的方法，其中克罗恩病是回肠克罗恩病。
908.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂是TNF-α抑制剂。
909.实施方案908的方法，其中TNF-α抑制剂选自：赛妥珠单抗，依那西普，戈利木单抗，英夫利昔单抗，奥普那西普，奥利组单抗和图林那西普；以及其生物类似物。
910.实施方案878-908中任一项的方法，其中TNF-α抑制剂是阿达木单抗，或其生物类似物。
911.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂是整联蛋白抑制剂。
912.实施方案911的方法，其中整联蛋白抑制剂选自：PF-547659，AJM300，依曲利组单抗，维多珠单抗，阿昔单抗，依替巴肽，替罗非班，那他珠单抗，伊瑞西珠，埃达组单抗，英妥木单抗，依法利珠单抗，STX-100，阿利鲁单抗，SAN-300(hAQC2)，DI176E6(EMD 5257)和PTG-100；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。
913.实施方案912的方法，其中整联蛋白抑制剂是维多珠单抗，或其生物类似物。
914.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂是JAK抑制剂。
915.实施方案914的方法，其中JAK抑制剂是托法替尼或其药学上可接受的盐；任选地，JAK抑制剂是柠檬酸托法替尼。
916.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂是IL-12/IL-23抑制剂。
917.实施方案916的方法，其中IL-12/IL-23抑制剂选自：优特克单抗，布雷奴单抗，古塞库单抗，替拉珠单抗，布雷库单抗，FM-303，LY-2525623，米吉珠单抗，利散吉珠单抗和PTG-200；以及其药学上可接受的盐或生物类似物。
918.实施方案917的方法，其中IL-12/IL-23抑制剂是优特克单抗，或其生物类似物。
919.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂是免疫调节剂。
920.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂是IL-6受体抑制剂、CD40/CD40L抑制剂、IL-1抑制剂、IL-13抑制剂、IL-10受体激动剂、趋化因子/趋化因子受体抑制剂、PDE4抑制剂或S1P调节剂。
921.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂选自：阿巴西普，沙格司亭，优特克单抗，苏金单抗，托珠单抗，维多珠单抗，那他珠单抗，干扰素β-1a，阿达木单抗，依那西普，戈利木单抗和赛妥珠单抗；以及其生物类似物。
922.实施方案878-907中任一项的方法，其中治疗剂具有至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa的分子量；任选地，至少约20kDa的分子量。
923.实施方案878-922中任一项的方法，其中药物配制物是流体。
924.实施方案923的方法，其中流体是液体。
925.实施方案923或924的方法，其中药物配制物是溶液或悬浮液。
926.实施方案923-925中任一项的方法，其中药物配制物具有小于或等于10cP的粘度。
927.实施方案926的方法，其中药物配制物具有至少约0.8cP的粘度。
928.实施方案927的方法，其中药物配制物具有至多约8cP或至多约9cP的粘度。
929.实施方案878-928中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为00尺寸的胶囊。
930.实施方案878-928中任一项的方法，其中所述可摄取装置被配置为000尺寸的胶囊。
931.实施方案878-930中任一项的方法，其中所述可摄取装置是实施方案494-555中任一项的装置。
932.实施方案802-877中任一项的方法，其中GI道的期望位置是近端小肠。
933.实施方案932的方法，其中GI道的期望位置是十二指肠或空肠。
934.实施方案802-877中任一项的方法，其中GI道的期望位置是远端小肠。
935.实施方案934的方法，其中GI道的期望位置是空肠或回肠。
装置和方法的一个或多个实施方案的细节在附图和以下描述中阐述。从描述和附图以及从权利要求中，其他特征和优点将是显而易见的。
附图说明
图1A是健康肠组织的不同区域的示意性横截面。
图1B是对应于图1A的但是患病的肠组织的示意性横截面。
图2是可摄取装置的横截面。
图3是可摄取装置的横截面。
图4A示出了可摄取装置的外部表面。
图4B是处于打开位置的可摄取装置的顶视图横截面。
图4C是处于打开位置的可摄取装置的前视图横截面。
图5A是处于关闭位置的可摄取装置的俯视图横截面。
图5B是处于关闭位置的可摄取装置的前视图横截面。
图6A-6L示出了可摄取装置的示例性喷嘴横截面。
图7示出了由原位治疗剂的推注(bolus)产生的示例性组织学载玻片。
图8示出了使用可摄取装置的示例性工艺流程图，其中在受试者吞服可摄取装置之前将压力施加至可分配物质。
图9A示出了可摄取装置。
图9B示出了图9A的可摄取装置的某些元件。
图10A示出了可摄取装置。
图10B示出了图10A的可摄取装置的分解图。
图10C示出了组装图10A的可摄取装置的步骤的方面。
图10D示出了具有与图10A中所示的那些类似的方面的可摄取装置。
图10E示出了具有与图10A中所示的那些类似的方面的可摄取装置。
图11示出了可摄取装置。
图12示出了可摄取装置。
图13示出了可摄取装置。
图14示出了可摄取装置。
图15A示出了可摄取装置。
图15B示出了图15A的可摄取装置的分解图。
图15C示出了组装图15A的可摄取装置的步骤的方面。
图16示出了使用可摄取装置的示例性工艺流程图，其中在受试者吞服可摄取装置之前不将压力施加至可分配物质。
图17示出了可摄取装置。
图18示出了可摄取装置。
图19A示出了可摄取装置。
图19B示出了图19A的可摄取装置的分解图。
图19C示出了组装图19A的可摄取装置的步骤的方面。
图19D示出了具有与图19A中所示的那些类似的方面的可摄取装置。
图19E示出了具有与图19A中所示的那些类似的方面的可摄取装置。
图19F示出了具有与图19A中所示的那些类似的方面的可摄取装置。
图19G示出了具有与图19A中所示的那些类似的方面的可摄取装置。
图19H示出了具有与图19A中所示的那些类似的方面的可摄取装置。
图19I和19J示出了可摄取装置的状态的方面。
图19K和19L示出了可摄取装置的状态的方面。
图20A和20B示出了可摄取装置。
图21A和21B示出了可摄取装置。
图22示出了可摄取装置。
图23A示出了可摄取装置。
图23B示出了图23A的装置的分解图。
图24示出了可摄取装置。
图25示出了可摄取装置。
图26A示出了可摄取装置。
图26B示出了图26A的装置的分解图。
图26C示出了图26A的可摄取装置的状态的方面。
图27示出了可摄取装置。
图28A示出了可摄取装置。
图28B示出了图28A的装置的分解图。
图29A示出了可摄取装置。
图29B示出了图29A的装置的分解图。
图29C示出了图29A的可摄取装置的状态的方面。
图30示出了可摄取装置。
图31A示出了可摄取装置。
图31B示出了图31A的可摄取装置的状态的方面。
图32示出了可摄取装置。
图33-37是示出了具有两个喷嘴的可摄取装置的建模结果的图。
图38-47是示出了具有两个或四个喷嘴的可摄取装置的建模结果的图。
图48示出了皮下(SC)施用之后的猪的血液胰岛素水平。
图49示出了空肠(IJ)施用之后的猪的血液胰岛素水平。
图50示出了SC施用组中的血液胰岛素水平和右旋葡萄糖输注速率。
图51示出了IJ施用组中的血液胰岛素水平和右旋葡萄糖输注速率。
图52示出了在以下之后历经10天的猪血浆中的阿达木单抗浓度：经由内窥镜放置的具有220psig、270psig或320psig的内部压力的可摄取装置的ID施用；SC施用；和IV施用。
图53A-53C示出了在以下之后血液中的度拉糖肽(dulaglutide)浓度：经由内窥镜放置的320psig的内部压力的可摄取装置的ID施用(图53A)；SC施用(图53B)；和IV施用(图53C)。
图54示出了相对于IV或SC施用的经由ID施用的度拉糖肽随时间的血浆浓度。
图55A-55B示出了个体动物内随时间的阿达木单抗的血浆浓度。图55A表示在经由内窥镜放置的具有4个喷嘴和320psig的内部压力的可摄取装置的ID施用之后用阿达木单抗治疗的动物。图55B表示在经由内窥镜放置的具有4个喷嘴和350psig的内部压力的可摄取装置的ID施用之后用阿达木单抗治疗的动物。
图56示出了在经由内窥镜放置的可摄取装置的ID施用之后随时间(0-240小时)的阿达木单抗的平均血浆浓度(ng/mL±SEM)，所述装置具有：4个喷嘴和320psig的内部压力(第1组)；4个喷嘴和350psig的内部压力(第2组)；2个喷嘴和320psig的内部压力。
图57A-57B说明了竞争性抑制测定的一般原理。图57A示出了在没有药物的情况下抗-TNFα与TNFα受体的结合，其中不受抑制的结合使供体珠和受体珠非常接近以用于单线态氧转移检测。图57B示出了抗-TNFα与TNFα的结合，其被结合至TNFα的药物所抑制，从而阻止结合至抗-TNFα抗体和邻近氧单线态转移检测。
图58A-58B是结合至TNF-α的阿达木单抗的剂量响应曲线。图58A示出了在如实施例8中所述的各种条件下将10,000pg/mL的阿达木单抗分配到收集管中之后的剂量响应曲线。图58B是图58A所示的图的一部分的放大图。
图59是实验设计的流程图。
图60示出了阴性对照(NC)产生的测定原理。
图61示出了凝胶分析的结果。
图62A-62B示出了在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中用柠檬酸托法替尼或载剂(vehicle)治疗后历经24小时期间的托法替尼(游离碱)的平均血浆(图62A)和结肠组织(图62B)浓度。虚线表示全血中的JAK1/3、JAK1/2和JAK2/2的体外IC50值。误差条代表标准偏差。
图63A-63C示出了在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中在用载剂或柠檬酸托法替尼经由经口(PO)或盲肠内(intracecal)(IC)施用治疗后的血浆(图63A)、结肠内容物(图63B)和结肠组织(图63C)托法替尼暴露(AUC0-24h)。
图64A-64B示出了在DSS诱导的结肠炎小鼠模型中在研究的第12天用载剂或柠檬酸托法替尼经由经口(PO)或盲肠内(IC)施用治疗后的24小时时间内的结肠组织中的IL-6浓度。图64A示出了在研究的第12天的不同时间点下的结肠组织中的IL-6浓度。图64B示出了在用柠檬酸托法替尼治疗之后结肠组织中的托法替尼浓度(空心形状和虚线；右y轴)和结肠组织中的IL-6％(标准化为DSS载剂对照(第2组))(实心形状和实线；左y轴)之间的关系。
图65是示出以下的疾病活动指数(DAI)的图：在实施例10中描述的研究的第28天和第42天的无疾病的对照小鼠(第1组)、仅腹膜内(IP)和盲肠内(IC)施用载剂的小鼠(第2组)、IP施用抗-TNFα抗体和IC施用载剂的小鼠(第7组)以及IC施用抗-TNFα抗体和IP施用载剂的小鼠(第8组)。
图66是示出了在以下中的TNFα、IL-17A、IL-4和IL-22的结肠组织浓度的一组图：在实施例10中描述的研究的第42天的仅IP和IC施用载剂的小鼠(第2组)、IP施用IgG对照抗体和IC施用载剂的小鼠(第3组)、IC施用IgG对照和IP施用载剂的小鼠(第4组)、IP施用抗-TNFα抗体和IC施用载剂的小鼠(第7组)以及IC施用抗-TNFα抗体和IP施用载剂的小鼠(第8组)。
图67是示出以下的疾病活动指数(DAI)的图：在实施例10中描述的研究的第28天和第42天的无疾病的对照小鼠(第1组)、仅IP和IC施用载剂的小鼠(第2组)、IP施用抗-IL12p40抗体和IC施用载剂的小鼠(第5组)以及IC施用抗-IL12 p40抗体和IP施用载剂的小鼠(第6组)。
图68是示出了在以下中的IFN-γ、IL-6、IL-17A、TNFα、IL-22和IL-1b的结肠组织浓度的一组图：在实施例10中描述的研究的第42天的无疾病的对照小鼠(第1组)、仅IP和IC施用载剂的小鼠(第2组)、IP施用抗-IL12 p40抗体和IC施用载剂的小鼠(第5组)以及IC施用抗-IL12 p40抗体和IP施用载剂的小鼠(第8组)。
图69A-69B示出了体重变化(平均％SEM)。图69A示出了抗TNF-α的影响；图69B示出了抗-IL12p40的影响。AUC是使用梯形规则计算的并且显示在插图中。从第0天至第42天，将体重损失的差异计算为单个小鼠的AUC。双尾Mann-Whitney U-检验；p<0.05*；p<0.01**；p<0.005***，n＝5-9。
图70示出了与载剂和IP治疗组相比，在靶向IC抗-TNF-α治疗之后回肠、近端结肠和远端结肠组织中的总组织病理学评分(平均％±SEM)。通过双尾Mann-Whitney U-检验对治疗效果进行成对比较；p<0.05*。
图71A-71D示出了从近端结肠的管腔到外部粘膜下层的平均淋巴细胞计数，并且代表了近端结肠的H&E染色和IHC染色的图像。图71A示出了在用载剂对照、抗-TNFα(IP)和抗-TNFα(IC)治疗的组中从近端结肠的大多数内部管腔到粘膜下层的平均淋巴细胞计数，组平均+/-SEM。对于治疗效果的Kruskal-Wallis检验与Dunn多重比较；p<0.05*。图71B是抗-TNFα(IC)组的近端结肠中的近端结肠的H&E染色的代表性图像。表示上皮内淋巴细胞(白色箭头)、固有层淋巴细胞(黑色箭头)和外膜肌层(tunica muscularis externa)(TME)。图71C和71D是抗-TNFα(IC)(图71C)或抗-TNFα(IP)(图71D)组的近端结肠中的淋巴细胞的CD4标志物的IHC染色的代表性图像。
图72A-72C示出了在以下之后血液中的索马鲁肽浓度：经由内窥镜放置的可摄取喷射递送装置的ID施用(图72A)；SC施用(图72B)；和IV施用(图72C)。
图73示出了在以下之后观察到的(AUC)T0-T10d：经由具有320psig的内部压力的可摄取喷射递送装置的十二指肠内(ID)(实施例5，第3组)、经由内窥镜注射针ID(实施例12)、皮下(实施例5，第4组)和静脉内(实施例5，第5组)施用阿达木单抗。
具体实施方式
定义
“可摄取”，如本文关于装置所使用的，意指装置可被整个吞服。
“抗体”是一种免疫球蛋白分子，其能够通过位于免疫球蛋白分子的可变区的至少一个抗原识别位点特异性地结合至靶标，例如碳水化合物、多核苷酸、脂质、多肽等。术语“抗体”和“免疫球蛋白”在最广泛的意义上可互换使用。如本文所使用，术语涵盖单克隆抗体(例如，全长或完整的单克隆抗体)、多克隆抗体(例如，全长或完整的多克隆抗体)及其片段(例如Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv)、单链(ScFv)和域抗体)、包括抗体部分的融合蛋白、多价抗体、多特异性抗体(例如，双特异性、三特异性等抗体，只要它们表现出期望的生物活性)体积包括抗原识别位点的免疫球蛋白分子的任何其他修饰构型。抗体可为人的、人源化的和/或亲和力成熟的。
术语抗体包括抗体片段(例如抗原结合片段)，例如Fv片段、Fab片段、F(ab’)2片段和Fab’片段。“抗体片段”仅包含完整抗体的一部分，其中在某些实施方案中，该部分保留了当存在于完整抗体中时通常与该部分相关的功能中的至少一种，并且典型地大部分或全部。在一个实施方案中，抗体片段包含完整抗体的抗原结合位点并且因此保留了结合抗原的能力。在另一个实施方案中，抗体片段，例如包含Fc区的抗体片段，保留了当存在于完整抗体中时通常与Fc区相关的生物学功能中至少一种，例如FcRn结合、抗体半衰期调节、ADCC功能和补体结合。在一个实施方案中，抗体片段是具有与完整抗体基本上类似的体内半衰期的单价抗体。例如，这样的抗体片段可包含与能够赋予片段体内稳定性的Fc序列连接的抗原结合臂。抗原结合片段的其他实例包括：IgG的抗原结合片段(例如，IgGl、IgG2、IgG3或IgG4的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgG(例如人或人源化IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)的抗原结合片段)；IgA的抗原结合片段(例如，IgA1或IgA2的抗原结合片段)(例如，人或人源化IgA(例如人或人源化IgA1或IgA2)的抗原结合片段)；IgD的抗原结合片段(例如，人或人源化IgD的抗原结合片段)；IgE的抗原结合片段(例如，人或人源化IgE的抗原结合片段)；或IgM的抗原结合片段(例如，人或人源化IgM的抗原结合片段)。抗体包括任何类别的抗体，例如IgG、IgA或IgM(或其亚类)，并且该抗体不需要属于任何特定类别。根据抗体重链的恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可分为不同类别。有五种主要类别的免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且其中一些可进一步分为亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别的免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别的免疫球蛋白的亚单元结构和三维构型是众所周知的。
如本文所使用的术语“单克隆抗体”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能以少量存在的天然发生的突变之外，构成群体的个体抗体是相同的。单克隆抗体具有高度特异性，针对单一抗原或抗原位点。此外，与典型地包括针对不同决定簇(表位)的不同抗体的多克隆抗体制剂相反，每种单克隆抗体针对抗原上的单一决定簇。修饰语“单克隆”表示从基本上同质的抗体群体获得的抗体的特征，并且不应解释为需要通过任何特定方法产生抗体。例如，根据本公开内容使用的单克隆抗体可通过由Kohler和Milstein,1975,Nature 256:495首先描述的杂交瘤方法制造，或者可通过例如美国专利No.4,816,567中描述的重组DNA方法制造。单克隆抗体也可从使用例如McCafferty等,1990,Nature348:552-554中描述的技术产生的噬菌体库分离。
本文的单克隆抗体具体包括“嵌合”抗体，其中重链和/或轻链的一部分与衍生自特定物种或属于特定抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，而链的其余部分与衍生自其他物种或属于其他抗体类别或亚类的抗体中的相应序列相同或同源，以及这样的抗体的片段，只要它们表现出期望的生物活性(美国专利No.4,816,567；和Morrison等,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 81:6851-6855(1984))。
抗体的“可变区”是指单独或组合的抗体轻链的可变区或抗体重链的可变区。如本领域已知的，重链和轻链的可变区各自由四个框架区(FR)组成，所述框架区(FR)由三个互补决定区(CDR)连接，所述互补决定区(CDR)含有高变区。每个链中的CDR通过FR非常接近的保持在一起，并且与来自其他链的CDR一起有助于形成抗体的抗原结合位点。有至少两种用于确定CDR的技术：(1)基于跨物种序列变异性的方法(即，Kabat等,Sequences ofProteins of Immunological Interest,(第5版,1991,National Institutes of Health,Bethesda MD))；和(2)基于抗原-抗体复合物的晶体学研究的方法(Al-Lazikani等,1997,J.Molec.Biol.273:927-948)。如本文所使用，CDR可指由任一方法或由两种方法的组合定义的CDR。
如本领域已知的，抗体的“恒定区”是指单独或组合的抗体轻链的恒定区或抗体重链的恒定区。
如本文所使用，“生物利用度”可基于以百分比表示的以下的比率报告：当将药物通过另一种施用形式(例如，分别地跨上皮施用[下文中，AUC)TE]或局部施用[下文中，AUC)TOP]施用时实现的相对于时间的在全身循环中的治疗剂浓度的曲线下面积(AUC)相对于当静脉内[下文中，(AUC)IV]或皮下[下文中，(AUC)SC]施用相同量的药物时实现的相对于时间的在全身循环中的治疗剂浓度的AUC。在一些方面，尤其是当药代动力学数据源自多于一名受试者时，AUC是平均AUC。在一些实施方案中，平均值是几何平均值。在其他方面，如本文所使用，药物暴露可基于不同的药代动力学参数报告。例如，药物暴露可作为以百分比表示的以下的比率报告：当将药物通过另一种施用形式(例如，分别地跨上皮施用[下文中，(Cmax)TE]或局部施用[下文中，(Cmax)TOP]施用时实现的在全身循环中的最大治疗剂浓度(Cmax)相对于当静脉内[下文中，(Cmax)IV]或皮下[下文中，(Cmax)SC]施用相同量的药物时实现的在全身循环中的治疗剂浓度的Cmax。
如本文所使用，当关于适合用于本公开内容的装置和方法的治疗剂使用时，“非口服”是指生物利用度差的和/或不通过口服施用途径施用的治疗剂或活性剂。
术语“趋化因子/趋化因子受体抑制剂”是指降低趋化因子与其受体结合的能力的试剂，其中趋化因子是CXCL10(IL-10)、CCL11或ELR趋化因子中的一种，或趋化因子受体是CCR2或CCR9。
如本文所使用的“有效量”是指对接受治疗的患者提供有益响应的治疗剂的量。例如，有效量可为人体等效剂量(HED)。如本文所使用的短语“治疗有效量”是指有效产生期望治疗效果的治疗剂的量。在一些实施方案中，治疗有效量治疗或预防本文公开的疾病或病症。
本文所使用的“粘膜相关淋巴组织”或“MALT”是指在身体的各种粘膜下层膜部位(例如胃肠道、口腔通道、鼻咽道、甲状腺、乳腺、肺、唾液腺、眼睛和皮肤)中发现的小浓度淋巴组织的扩散系统。
如本文所使用的“肠道相关淋巴组织”或“GALT”是指更广泛的MALT的一部分，并且包括例如派尔斑(Peyer’s patches)、肠系膜淋巴结和分离的淋巴滤泡/肠淋巴聚集体。
如本文所使用的“派尔斑”是指组织成滤泡的聚集淋巴模块，并且是GALT的重要部分。派尔斑主要存在于远端空肠和回肠中。
如本文所使用的“肠系膜淋巴结”是指主动脉旁淋巴结系统的一部分，其是位于肠系膜层之间并且引流肠道组织和将淋巴递送至胸导管的一组淋巴结。肠系膜淋巴结包括“肠系膜上淋巴结”，其接收来自空肠、回肠、盲肠以及横结肠的升部和部分的传入神经(afferents)。肠系膜淋巴结还包括“肠系膜下淋巴结”，其是存在于整个后肠的淋巴结。例如，后肠包括横结肠的远端三分之一和脾曲、降结肠、乙状结肠和直肠。淋巴结引导(drain)至肠系膜上淋巴结中，并且最终至主动脉前淋巴结。
如本文所使用的“主动脉旁淋巴结”是指位于靠近主动脉的腰椎前方的一组肠系膜淋巴结。主动脉旁淋巴结接受来自胃肠道和腹部器官的引流(drainage)。主动脉旁淋巴结包括，例如，主动脉后淋巴结、外侧主动脉淋巴结、主动脉前淋巴结(例如腹腔、胃、肝和脾淋巴结)、肠系膜上淋巴结(例如肠系膜、回结肠和中结肠淋巴结)和肠系膜下淋巴结(例如直肠旁淋巴结)。
如本文所使用的药物的国际非专利名称(INN)应被解释为包括该药物的通用物、生物等效物和生物类似物，包括但不限于通过参考该药物的较早监管批准而获得简化监管批准的任何药物。另外，除非另有明确说明，否则本文公开的所有药物任选地包括药物的药学上可接受的盐和溶剂化物，及其生物类似物，和/或其糖基化变体，在生物制剂例如抗体的情况下。
如本文所使用，每个列出的小分子、肽或核酸试剂任选地包括其药学上可接受的盐，无论这样的形式是否明确指出。每个列出的抗体试剂任选地包括其生物类似物或其糖基化变体，无论这样的生物类似物或糖基化变体是否明确指出。
如本文所使用的关于任何物质的“可分配的”是指可从如本文所公开的可摄取装置或从装置的组件(例如储器)释放的任何物质。例如，可分配物质可为如本文所公开的治疗剂，和/或包括如本文所公开的治疗剂的配制物。可分配物质可为流体，例如液体、悬浮液或半固体。例如，可分配物质可为溶液形式的液体，例如水溶液。在一些实施方案中，当置于可摄取装置中时，物质是非流体，例如固体。在这样的实施方案中，物质可在从可摄取装置递送之前转化为流体。在一些实施方案中，治疗剂是小分子。在其他实施方案中，治疗剂是大分子，例如生物药物。生物药物的非限制性实例包括抗体(包括单克隆抗体)、蛋白质(包括融合蛋白)、肽(包括环肽)、细胞(包括干细胞)和核酸(包括抑制性核酸、反义核酸、siRNA、核酶)。在一些实施方案中，可分配物质是包含治疗剂和液体载体的药物配制物。在一些实施方案中，包含治疗剂和液体载体的药物配制物是溶液配制物。在其他实施方案中，包含治疗剂和液体载体的药物配制物是悬浮液配制物或乳液配制物。在一些实施方案中，如本文所述递送的可分配物质特别适合于治疗内胚层的疾病和病症，例如，与皮下或静脉内施用相比，它在肠道相关淋巴组织(GALT)或肝脏系统中可更有效。一般而言，可分配物质的粘度可适当地选择。在一些实施方案中，可分配物质具有至少约0.5厘泊(cP)(例如，至少约0.8cP、至少约1cP、至少约2cP、至少约3cP、至少约4cP、至少约5cP)和/或至多约10cP(例如，至多约9cP、至多约8cP、至多约7cP)的粘度。在某些实施方案中，可分配物质具有约0.5cP至约10cP(例如，约0.8cP至约9cP、约0.8cP至约8cP)的粘度。
如本文所使用，术语“肠溶”是指允许在由于暴露于GI道的某些条件(例如，pH、温度、酶)而溶解/降解/侵蚀之前转变到GI道中的期望位置(例如，通过胃到肠)的材料。肠溶材料可阻止药物被胃液和酶降解。在一些实施方案中，肠溶组合物(例如当在可摄取装置的外壳上形成包衣时)选自：脂肪和脂肪酸的混合物；虫胶和虫胶衍生物；和乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。肠溶材料可为肠溶聚合物。在一些实施方案中，肠溶聚合物可在胃中保持不溶，但在肠(例如小肠或大肠)的较高pH下溶解，并且用于将药物递送至肠。实例包括：Colorcon的Opadry Enteric 91系列聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯，Opadry Enteric 94系列甲基丙烯酸，Opadry Enteric 95系列甲基丙烯酸，Sureteric PVAP(聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯)，Nutrateric乙基纤维素Evonik Acryl-EZE(Colorcon&Evonik collaboration-Eudragit L100-55混合物甲基丙烯酸类共聚物)；Evonik的Eudragit L 100-55甲基丙烯酸类共聚物，Eudragit L 30D-55甲基丙烯酸类共聚物(30％)，Eudragit L 100甲基丙烯酸类共聚物，Eudragit L 12,5甲基丙烯酸类共聚物(12.5％)，Eudragit S 100甲基丙烯酸类共聚物，Eudragit S 12,5甲基丙烯酸类共聚物(12.5％)，Eudragit FS 30D甲基丙烯酸类共聚物(30％)；Kerry的SheffCoat ENT乙酸纤维素邻苯二甲酸酯，丙烯酸酯共聚物，HPMC-P；Eastman的C-A-P NF乙酸纤维素邻苯二甲酸酯；Sensient的PROTECTTMENTERIC虫胶&海藻酸钠。在某些实施方案中，肠溶材料在小肠中溶解并且适合于小肠释放。这样的肠溶材料的实例包括但不限于纤维素衍生物，例如乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)和RL100(例如HP-55)、苹果酸-丙烷1,2-二醇、聚乙酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物、乙酸羟丙基纤维素邻苯二甲酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸酯-甲基丙烯酸共聚物、苯乙烯、马来酸共聚物、虫胶等等。其他合适的肠溶材料是丙烯酸乙酯甲基丙烯酸共聚物或乙酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMAS)的水乳液。参见例如美国专利No.5,591,433)。在一些实施方案中，肠溶材料在大肠中溶解并且适合于结肠释放。适合于大肠(例如结肠)释放的肠溶材料是本领域技术人员已知的。在一些实施方案中，包衣的降解是微生物触发的，例如，结肠中的细菌酶促触发包衣的降解(参见，例如Archana等,Int.J.Pharm.Sci.Res.(2016)1(5):40-47；和Sethi等,Int.J.Pharm.Sci.Res.(2012)3(9):2989-3000)。在一些实施方案中，包衣是pH依赖性聚合物，其在低pH下不溶，但随着pH增加而变得越来越可溶。在一些实施方案中，包衣是具有约pH 6.0至约7.0的pH依赖性溶解阈值的聚甲基丙烯酸酯。合适的肠溶材料的实例包括但不限于，壳聚糖、海藻酸盐(例如作为钙盐)、L(例如/>100)、/>S(例如/>S 100)、L(例如/>L-30D)、/>FS(例如/>FS 30D)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯50、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯55以及乙酸纤维素甲酸纤维素。在一些实施方案中，肠溶材料是在以下中描述的材料：US 10,226,430；Sethi等,Int.J.Pharm.Sci.Res.(2012)3(9):2989-3000；或Archana等,Int.J.Pharm.Sci.Res.(2016)1(5):40-47，其各自通过引用的方式以其全文并入本文。在一些实施方案中，肠溶材料的结肠特异性降解可基于仅留驻在结肠中的微生物的存在，更特别地，通过这些微生物产生的可生物降解的酶。一般而言，这样的微生物是厌氧细菌，例如类杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、肠细菌(Enterobacteria)、真细菌(Eubacteria)、梭菌属(Clostridia)、肠球菌(Enterococci)和瘤胃球菌属(Ruminococcus)等。这些微菌群(micro floras)通过发酵在小肠中未消化的各种类型的底物(例如多糖、二糖和三糖等)来满足它们的能量需求。这些聚合物在胃和小肠的环境中是稳定的。在到达结肠时，聚合物经历由酶引起的降解或聚合物主链的分解，导致其分子量的随后降低，从而损失机械强度。
如本文所使用的术语“喷射流”是指准直的流体物流，例如液体或悬浮液，其是稳定的而不分解成喷雾。可通过迫使流体(例如液体或悬浮液)通过可摄取装置中的开口来形成喷射流。通常，喷射流保持稳定的形式并且能够通过维持适当的性质例如其直径和/或速度来实现其预期目的(例如，穿透表面)。
如本文所使用，“喷射直径”是在给定位置处的喷射流的横截面直径。
如本文所使用，“平均喷射直径”是指在形成喷射流的位置(例如从可摄取装置递送可分配物质所通过的喷嘴开口)和喷射流撞击受试者的GI组织的位置之间的喷射流的平均横截面直径。
如本文所使用，“喷射稳定长度”是指通过开口递送的可分配物质保持呈喷射流的形式的距可摄取装置的开口(例如喷嘴开口)的距离。
如本文所使用，“喷射速度”是在给定时间点下穿过喷射流横截面的平均流体速度。
如本文所使用，“峰值喷射速度”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的最大喷射速度。一般而言，在可分配物质从可摄取装置初始递送时达到峰值喷射速度。
如本文所使用，“最小喷射速度”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的最小速度。一般而言，在可分配物质从可摄取装置递送结束时达到最小喷射速度。
如本文所使用，“平均喷射速度(Mean jet velocity)”和“平均喷射速度(averagejet velocity)”是指在可摄取装置递送可分配物质的时间内确定的在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的平均速度。
如本文所使用，“峰值喷射功率”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的最大功率。一般而言，在可分配物质从可摄取装置初始递送时达到峰值喷射功率。
如本文所使用，“最小喷射功率”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的最小功率。一般而言，在可分配物质从可摄取装置递送结束时达到最小喷射功率。
如本文所使用，“平均喷射功率(Mean jet power)”和“平均喷射功率(averagejet power)”是指在可摄取装置递送可分配物质的时间内确定的在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的平均功率。
如本文所使用，“递送期间的喷射功率”是指在受试者的管腔和GI道的粘膜的界面处的喷射功率。
如本文所使用，“喷射压力”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的压力。作为实例，喷射压力可为在肠壁处测量的喷射流的压力。在一些实施方案中，喷射压力在本文中被称为“冲击压力”。
如本文所使用，“峰值喷射压力”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的最大压力。一般而言，在可分配物质从可摄取装置初始递送时达到峰值喷射压力。
如本文所使用，“最小喷射压力”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的最小压力。一般而言，在可分配物质从可摄取装置递送结束时达到最小喷射压力。
如本文所使用，“平均喷射压力(Mean jet pressure)”和“平均喷射压力(averagejet pressure)”是指在可摄取装置递送可分配物质的时间内确定的在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的平均压力。
如本文所使用，“喷射力”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的力。在一些实施方案中，喷射力在本文中被称为“冲击力”。
如本文所使用，“峰值喷射力”是指在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的最大力。一般而言，在可分配物质从可摄取装置初始递送时达到峰值喷射力。在一些实施方案中，峰值喷射力在本文中被称为“冲击力”。
如本文所使用，“最小喷射力”是指在受试者的管腔和GI道的粘膜的界面处的喷射流的最小力。一般而言，在可分配物质从可摄取装置递送结束时达到最小喷射力。
如本文所使用，“平均喷射力(Mean jet force)”和“平均喷射力(average jetforce)”是指在可摄取装置递送可分配物质的时间内确定的在管腔和GI道面向管腔的表面的界面处的喷射流的平均压力。
如本文所使用，“流体体积”是指容纳在可摄取装置中的可分配物质的体积。
如本文所使用，“初始流体体积”是指刚好在可分配物质从可摄取装置递送之前容纳在可摄取装置中的可分配物质的体积。
如本文所使用，“最终流体体积”是指刚好在可分配物质从可摄取装置递送结束之后容纳在可摄取装置中的可分配物质的体积。
如本文，“递送流体体积”是指从可摄取装置递送的可分配物质的体积。在一些实施方案中，递送流体体积小于流体体积。
如本文所使用的“端部圆”是可摄取装置的外壳末端处的曲线上的半径。
如本文所使用的“流体压力”是指流体体积中的压力。
如本文所使用，“峰值流体压力”是指在流体体积中产生的最大压力。通常，在可分配物质从可摄取装置初始递送时达到峰值流体压力。在一些实施方案中，峰值流体压力在本文中被称为“在从装置释放之前，装置中的药物配制物上的内部压力”。
如本文所使用，“最小流体压力”是指在流体体积中产生的最小压力。通常，在可分配物质从可摄取装置递送结束时达到最小流体压力。
如本文所使用，“递送期间的流体压力”是指在递送过程期间随着其减小的流体体积中的压力。
如本文所使用，“喷嘴”是指流体储器空间和外部环境之间的通道。通常，在使用喷嘴的实施方案中，流体体积中的压力产生流过喷嘴的流体的高速流以在可分配物质离开可摄取装置并且进入可摄取装置外部的环境所通过的喷嘴的开口处产生流体喷射流。
如本文所使用，“喷嘴直径”是指可分配物质离开可摄取装置并且进入可摄取装置外部的环境所通过的喷嘴的开口处的喷嘴的开口的直径。
如本文所使用，“喷嘴长度”是指喷嘴的开口的长度。
如本文所使用，“喷嘴间隔(stand-off)距离”是指以下之间的距离：1)可分配物质离开可摄取装置并且进入可摄取装置外部的环境所通过的喷嘴的开口；和2)管腔和GI道面向管腔的表面的界面。
如本文所使用，可摄取装置的“内部压力”是指在从可摄取装置递送可分配物质之前施加至容纳在可摄取装置中的可分配物质(例如治疗剂或含有治疗剂的配制物)的压力。在一些实施方案中，内部压力由可摄取装置的驱动力产生器提供。在某些实施方案中，内部压力大于流体压力。例如，这可能是由于作用在可摄取装置的驱动联接器上的摩擦，例如O-环摩擦。这种摩擦在本文中被称为“活塞摩擦”。
如本文所使用的“喷嘴压力”是指当从可摄取装置递送可分配物质时在面向喷嘴的内部的表面处测量的在喷嘴开口处的可分配物质的压力。一般而言，对于在给定时间点下的给定可摄取装置，喷嘴压力与流体压力大致相同。
如本文所使用，“局部递送”或“局部施用”是指可分配物质(例如治疗剂或含有治疗剂的药物配制物)的一种施用途径，其中可分配物质被递送至身体的局部区域或身体部位的表面，无论效果的位置如何；更特别地，可分配物质的局部施用包括将可分配物质释放至受试者的GI道的管腔、GI道面向管腔的表面、粘膜和/或胃肠道的内层，包括但不限于含有一个或多个疾病部位(例如胃肠粘膜病变)的表面、粘膜或内层。局部递送或局部施用可分配物质的效果可为在局部施用的部位的局部，或远离局部施用的部位(例如在其远端)。
如本文所使用，“上皮递送”或“上皮施用”是指可分配物质(例如治疗剂或含有治疗剂的药物配制物)的一种施用途径，其中可分配物质被直接递送到受试者的GI道(例如小肠或大肠)的粘液中或上皮上，但没有超过上皮层，可分配物质可从中局部地或在外周上起作用。在上皮递送或上皮施用的一些实施方案中，治疗剂可远离直接递送位点更深地移动到GI组织中(即，通过上皮层)，例如经过扩散或主动运输。
如本文所使用，“跨上皮递送”或“跨上皮施用”是指可分配物质(例如治疗剂或含有治疗剂的药物配制物)的一种施用途径，其中可分配物质通过GI道的粘膜的上皮层直接递送至受试者的GI道的粘膜下层；任选地，将可分配物质的至少一部分直接递送通过上皮层到达上皮层下方的粘膜区域。在其中将可分配物质的一部分直接递送至上皮层下方的粘膜区域的跨上皮递送的实施方案中，可分配物质的该部分的至少一些(例如全部)被直接递送至固有层。一旦将治疗剂或含有治疗剂的药物配制物直接递送通过GI道的上皮层，就可将治疗剂全身暴露于受试者。
术语“响应”是指可测量的响应，包括完全响应(CR)和部分响应(PR)。
如本文所使用的“完全响应”或“CR”是指，响应于治疗，疾病或缓解的所有迹象消失。这并不一定意味着疾病已经治愈。
如本文所使用的“部分响应”或“PR”是指，响应于治疗，疾病的严重程度降低至少50％。
患者对用治疗剂治疗的“有益响应”，如本文所使用，以及类似措辞，是指赋予处于疾病或病症风险中或患有疾病或病症的患者的临床或治疗益处。这样的益处包括细胞或生物响应，完全响应，部分响应，稳定的疾病(没有进展或复发)，或患者从用试剂治疗或作为用试剂治疗的结果的后来复发的响应。
患者的响应可使用任何指示对患者有益的终点(endpoint)来评估，包括但不限于：(1)在一定程度上抑制疾病进展，包括减缓和完全停止；(2)疾病发作次数和/或症状减少；(3)病变尺寸减小；(4)抑制(即减少、减缓或完全停止)疾病细胞浸润到邻近的外周器官和/或组织中；(5)抑制(即减少、减缓或完全停止)疾病传播；(6)自身免疫应答降低，其可能但不一定导致疾病病变的消退或消除；(7)在一定程度上缓解与疾病相关的一种或多种症状；(8)治疗后无病表现长度增加；和/或(9)在治疗后的给定时间点降低死亡率。
总体介绍
图1A示意性地描述了以横截面呈现的健康肠组织的不同区域。这些区域包括GI道的管腔、GI组织的粘液、GI组织的粘膜和GI组织的粘膜下层。GI道组织的粘膜包括上皮层和固有层。粘膜肌层将粘膜与粘膜下层分开。极值肌层(muscularis extrema)位于粘膜下层之下。图1B示意性地描述了以横截面呈现的患病肠组织的相应区域。
本文所述的可摄取装置可经由局部递送(不直接递送至粘液、粘膜或粘膜下层)、上皮递送(直接递送至粘液或上皮而不直接递送通过上皮层到达粘膜或粘膜下层)或跨上皮递送(直接递送至粘膜下层和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中来递送治疗剂。
一般而言，递送形式可取决于可摄取装置的设计和与装置一起使用的参数(例如内部压力、流体压力、喷嘴数量、喷嘴设计)。保持其他参数恒定，在相对较低的流体压力和/或内部压力下，治疗剂可被局部递送，而较高的流体压力和/或内部压力可导致上皮递送，并且还更高的流体压力和/或内部压力可导致跨上皮递送。在跨上皮递送期间，最初包含在可分配物质中的治疗剂的推注可在粘膜下层内和/或进入到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中而形成。
在一些实施方案中，以下成立。可摄取装置被设计成通过GI道的粘膜的上皮层递送可分配物质，例如治疗剂或含有治疗剂的药物配制物。在一些实施方案中，可分配物质是溶液配制物；任选地，悬浮液。在一些实施方案中，可分配物质进入小肠的粘膜下层和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中，在该处其可被全身吸收。在患者吞服该装置之后，其会通过GI道并且最终到达小肠。该装置包括约束机构、任选地触发机构(例如，可降解和/或可侵蚀的包衣，例如肠溶包衣，当该装置到达GI道中的期望位置时部分地或完全地降解和/或侵蚀)。期望位置可为小肠或大肠。当该装置被配置用于跨上皮GI道递送至粘膜下层和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中时，优选的位置可为小肠。随着约束元件被移除，发生某些组件之间的相对运动(例如组件的滑动)使得可摄取装置中的(例如在容纳可分配物质的隔室(例如储器，本文有时称为“药物储器”、“存储储器”或“物质储器”)中的)一个或多个开口与可摄取装置中的(例如外壳中的)一个或多个另外的开口(例如一个或多个喷嘴)对齐。当可摄取装置现在处于该打开位置时，力(例如，由力产生器产生的和/或由驱动联接器(例如膜或活塞)传递的)迫使可分配物质经由一个或多个开口(例如一个或多个喷嘴)从药物储器离开装置。可分配物质以单个或多个推注的形式作为流体(例如液体)的喷射流被递送通过GI道的粘膜的上皮层并且直接到粘膜下层中和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中。在吞服该装置之后，装置行进通过GI道(口腔、食道、胃、十二指肠、空肠、回肠、盲肠和结肠)，最终经由肛门离开GI道。
因此，一般而言，本文公开的可摄取装置提供治疗剂向受试者的GI道的递送。在一方面，本公开内容涉及可分配物质(例如治疗剂或包含治疗剂的配制物)向受试者的GI道的跨上皮递送。相应地，本公开内容提供了一种可摄取装置，其可将可分配物质(例如治疗剂或包含治疗剂的配制物)直接递送至受试者的GI道的粘膜下层和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中，这可导致治疗剂全身暴露于受试者。在这样的实施方案中，可摄取装置被配置为将可分配物质直接递送通过GI道的粘膜的上皮细胞层并且到粘膜下层中和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中，在该处其可用于全身吸收。在一些实施方案中，治疗剂的全身暴露通过将可分配物质跨上皮递送到小肠(例如在十二指肠、空肠和/或回肠中)的粘膜下层中和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中来实现。在一些进一步的实施方案中，跨上皮递送将可分配物质直接递送到GI道的粘膜下层中和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中，使得相对于静脉内或皮下施用的经由跨上皮递送的治疗剂的全身吸收百分比为至少约10％(例如至少约15％、至少约20％、至少约25％或更多)。
在一些实施方案中，将治疗剂经由跨上皮递送直接递送至粘膜下层和/或到上皮层下方的粘膜区域(例如固有层)中还可以或替代地在直接递送部位局部地和/或远离直接递送部位(例如其远端)提供治疗效果。
在一些实施方案中，跨上皮递送可将可分配物质的第一部分直接递送至GI道的粘膜下层和将可分配物质的第二部分直接递送至粘膜，其全部或其他部分可被直接递送至固有层。在一些实施方案中，将可分配物质的第二部分经由跨上皮递送递送至GI道的粘膜(例如固有层)可在直接递送部位局部地和/或远离直接递送部位(例如其远端)提供治疗效果。
在另一方面，本公开内容涉及可分配物质(例如治疗剂或包含治疗剂的配制物)向受试者的GI道的上皮递送。相应地，本公开内容提供了一种可摄取装置，其被配置为将可分配物质(例如治疗剂或包含治疗剂的配制物)直接递送到小肠或大肠的粘液中，但不通过粘膜的上皮层，其可从该处在直接递送部位局部地和/或远离直接递送部位(例如其远端)提供治疗效果。在一些进一步的实施方案中，可摄取装置直接递送可分配物质，使得它接触面向管腔的粘膜上皮细胞层的表面，但如前所述，上皮递送不直接递送可分配物质通过粘膜的上皮层。在一些实施方案中，该装置被配置为使得可分配物质以足够的力从该装置递送以提供上皮递送，该力低于跨上皮递送至GI道所需的力。在一些进一步的实施方案中，上皮递送将可分配物质直接递送到GI道的粘液中，使得相对于静脉内或皮下施用的经由上皮递送的治疗剂的全身吸收百分比大于局部递送的百分比，但小于跨上皮递送的百分比。在其他实施方案中，上皮递送将可分配物质直接递送到GI道的粘液中，使得相对于静脉内或皮下施用的经由上皮递送的治疗剂的全身吸收百分比为约0.5％至约10％或更大(例如，约0.5％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％，更大)。
在上皮递送的一些实施方案中，经由上皮递送直接递送至GI道的粘液中的治疗剂可经历主动或被动运输或扩散通过上皮层。一旦通过上皮层，治疗剂可在直接递送部位局部地和/或远离直接递送部位(例如其远端)提供治疗效果。在一些实施方案中，治疗剂与GI上皮层中存在的治疗靶标结合，或经由GI道中的免疫细胞或组织(例如树突细胞、淋巴细胞、粘膜相关淋巴组织)在递送部位局部地或远离递送部位引发其他药效学效应。
在又另一方面，本公开内容涉及可分配物质(例如治疗剂或包含治疗剂的配制物)向受试者的GI道的局部递送。相应地，本公开内容提供了一种可摄取装置，其被配置为将可分配物质(例如治疗剂或包含治疗剂的配制物)递送到小肠或大肠的管腔中和/或到粘液或面向管腔的GI道的其他表面(例如患病表面)上，其可从该处在递送部位局部地和/或远离递送部位(例如其远端)提供治疗效果。在一些实施方案中，该装置被配置为使得可分配物质以足够的力从该装置递送，使得局部递送可分配物质，该力低于上皮或跨上皮递送至GI道所需的力。在一些实施方案中，局部递送至GI道导致，与跨上皮递送至GI道、静脉内或皮下递送相比，治疗剂的全身吸收降低。
在一些进一步的实施方案中，局部递送将可分配物质递送到管腔中和/或到粘液或面向管腔的GI道的其他表面上，使得相对于静脉内或皮下施用的经由局部递送的治疗剂的全身吸收百分比小于约20％、小于约10％、小于约5％、小于约4％、小于约3％、小于约2％或小于约1％。在一些实施方案中，局部递送至GI道导致，与跨上皮递送至GI道、静脉内或皮下递送相比，治疗剂的全身吸收可忽略不计或没有。
在一些实施方案中，局部递送的可分配物质可在粘液或GI道的面向管腔的其他表面上散布，从而在递送部位处和/或远离递送部位(例如其远端)涂覆GI道的表面。在一些实施方案中，在将可分配物质局部递送时或之后，治疗剂可经历从粘液表面运输(例如扩散)到粘液中，并且任选地，主动或被动运输或扩散通过粘膜的上皮层。
在一些实施方案中，粘液和/或粘膜的上皮层可被破坏甚至缺失，例如在患有GI道的疾病或病症的患者中。在这样的实施方案中，将可分配物质局部递送至患者的GI道可提供将可分配物质直接递送至GI道面向管腔的表面，例如通过所述破坏和/或缺失而暴露的粘膜组织(例如，由于疾病或病症，粘液层和/或上皮层两者在GI的部分中完全地或部分地缺失或受损害)。例如，在一些实施方案中，将可分配物质局部递送至患者的GI道可提供向GI道的一个或多个病变的局部递送。在一些实施方案中，疾病或病症是炎性肠病。在一些进一步的实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎。在一些其他实施方案中，炎性肠病是克罗恩病。
相应地，本文提供了通过喷射注射将治疗剂递送到小肠粘膜和/或粘膜下层中的新的全身递送装置和方法。当前对大多数大分子治疗剂的施用方法是皮下(SC)、肌肉内(IM)或推注静脉内(IV)注射靶向全身循环。本文所述的装置和方法提供了对当前可注射药物的替代施用途径，这可导致更大的便利性和依从性，因为它们最小化或避免了与传统施用途径相关的后勤挑战、患者依从性和依附挑战、疼痛和不适。
此外，通过在GI组织中提供较高浓度的治疗剂，本文所述的装置和方法特别极其适合于治疗内胚层(包括肝脏)的疾病和病症。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，药物组合物是一种可摄取装置，其包括：外壳；位于外壳内并且容纳治疗剂的药物储器；预加压的空气储器；滑动机构；和出口喷嘴，其被配置为允许治疗剂从储器中从外壳中释放出并且到胃肠道的粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)。
在本文所述的装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的大肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在大肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在大肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的升结肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在升结肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在升结肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的盲肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在盲肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在盲肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的乙状结肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在乙状结肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在乙状结肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的横结肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在横结肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在横结肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的降结肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在降结肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在降结肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的小肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在小肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在小肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的十二指肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在十二指肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在十二指肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的空肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在空肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在空肠的远端部分中。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的回肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在回肠的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在回肠的远端部分中。
装置描述
总体
一般而言，可摄取装置适合于被患者吞服并且安全且有效地通过患者的GI道。通常，该装置可呈胶囊、丸剂或任何其他可被受试者口服消耗的可吞服形式的形状。在一些实施方案中，可在医疗监督下或在家庭使用环境中在随后的摄取之前提供指导的情况下自愿吞服可摄取装置。通常，可摄取装置旨在用于单个受试者、单次使用。可摄取装置可具有足够高的密度以使得可摄取装置沉入人胃液内，例如，未填充的可摄取装置可具有大于1.01g/cm3的密度。可摄取装置可具有允许可摄取装置通过平均人GI道的最大尺寸。在一些实施方案中，可摄取装置被配置为防止在人的小肠中翻滚。例如，可摄取装置具有足够的长度，从而它不会在可分配物质释放之前、期间或之后在人的小肠中翻滚。通常，可摄取装置被配置为递送足够量的容纳在可分配物质中的治疗剂以有效用于其预期目的。一般而言，可摄取装置的患者接触部分(例如外部表面)和可分配物质接触部分是生物相容的。优选地，该装置可承受间接咬合力而不会损坏外壳或导致泄漏。作为实例，当容纳可分配物质时，可摄取装置可承受至少约60牛顿(N)的咬合力。通常，除非另有意图(参见下文讨论)，可摄取装置的组件可承受暴露于人GI道中预期的pH范围，而没有显著功能损失、显著结构损坏或显著渗漏。作为实例，在一些实施方案中，可摄取装置可承受在pH 1.5±0.5的流体环境中浸没至少约24小时而没有显著功能损失、显著结构损坏或显著泄漏。一般而言，可摄取装置可在可摄取装置的内部和受试者的GI道之间在通过其运送期间保持外部流体屏障。通常，可摄取装置可承受在使用期间它所暴露的外部流体压力而没有显著功能损失、显著结构损坏或显著泄漏。作为实例，在一些实施方案中，当暴露于至少约2psig的持续压力至少约24小时和/或当暴露于至少约5psig的瞬时压力至少约1分钟时，可摄取装置没有经历显著功能损失、显著结构损坏或显著泄漏。
一般而言，本文公开的可摄取装置包括以下特征。
外壳
在一些实施方案中，可摄取装置包括被配置为在可摄取装置的使用期间保持其机械完整性的外壳。在一些实施方案中，外壳具有第一部分和第二部分。在一些进一步的实施方案中，外壳具有在外壳上的第一致动组件和在外壳内的第二致动组件。在一些实施方案中，储器位于外壳内，其中存储储器被配置为存储可分配物质。在一些实施方案中，外壳具有与存储储器流体连通的开口。在一些实施方案中，可摄取装置采用电解机构以在可摄取装置中产生一个或多个开口，其中物质可通过所述开口分配，如PCT申请号PCT/US2019/021814中所述，其作为WO2019178071公布并且通过引用的方式并入本文。例如，外壳可包括外部电解电路(电解可侵蚀表面在装置的外部上)，由此周围的胃液是在阳极和阴极之间完成电解电路的电解质。通过足够的偏置电压(例如1.5-15伏，例如3-5伏)，阳极将溶解或侵蚀电解，因此在期望时间间隔内在外壳中产生开口。在一些实施方案中，由电解机构产生的一个或多个开口联接至一个或多个喷嘴，从而允许如本文所述的跨上皮、上皮或局部递送。在一些实施方案中，可摄取装置包括在外壳上的肠溶包衣。在某些实施方案中，肠溶包衣仅覆盖外壳的某些区域。外壳可被设计为承受GI道的化学和机械环境(例如，肌肉收缩力和胃中的浓盐酸的影响)。宽范围的材料可用于外壳。这些材料的实例包括但不限于：热塑性塑料，含氟聚合物，弹性体，不锈钢和符合ISO 10993和USP类VI的生物相容性规范的玻璃；和任何其他合适的材料以及其组合。在某些实施方案中，这些材料可进一步包括：使用硬度计测定的硬度水平为10至90的液体硅酮橡胶材料(例如由NuSilTM制造的MED-4942TM)，柔软的生物相容性聚合物材料例如但不限于聚氯乙烯(PVC)、聚醚砜(PE)、聚乙烯(PE)、聚氨酯(PU)或聚四氟乙烯(PTFE)，以及涂有柔软或柔韧的生物相容性材料的刚性聚合物材料(例如涂有硅酮聚合物的聚(甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)材料)。对于不同组件使用不同材料可使某些表面的功能化能够与蛋白质、抗体和其他生物标志物相互作用。例如，可使用作为可移动组件的可摄取装置中的材料，以减少这些组件之间的摩擦。其他示例性材料可包括通常用于微制造中的其他材料，例如聚二甲基硅氧烷(PDMS)、硼硅酸盐玻璃和/或硅。尽管出于说明目的具体材料在本文中可被称为用于构造装置，但是所列的材料不旨在限制，并且本领域技术人员可以容易地使装置适应以在不影响装置的整体操作或功能的情况下使用任何数量的不同材料。在一些实施方案中，可摄取装置的外壳可由一种类型的塑料(例如光敏丙烯酸类聚合物材料或惰性聚碳酸酯材料)制造。外壳也可使用可通过化学物质灭菌的材料形成。在一些实施方案中，外壳的壁可具有例如约0.5毫米至约1毫米的厚度。在一些实施方案中，除了生物相容性之外，制造外壳的材料还为非铁的和非磁性的。这样的材料包括各种塑料(例如PVC或聚碳酸酯)。任选地，外壳可包括基于金属的材料，例如合金、不锈钢或基本上纯的金属。这样的材料可在不影响可摄取装置的机械工作或可摄取装置的外部表面的情况下进行灭菌。在一些实施方案中，基于金属的材料在长期存储持续时间内与可分配物质相容。各种不锈钢合金满足这些标准，包括SAE等级303、304、304L、316、316L、440。考虑到镍含量、纯度和/或可示踪性，在一些实施方案中，不锈钢等级被批准用作外科植入物材料，例如ASTM等级F138、F1314、F1586、F2229或F2581。可摄取装置的外壳的壁通常足够厚，以承受它们所暴露的内部和外部压力而没有显著功能损失、显著结构损坏或显著泄漏。一般而言，外壳的壁理想地尽可能薄，以增强可用于容纳可分配物质的体积。作为实例，在一些实施方案中，壁为约0.05mm至约0.5mm厚(例如，如果由基于金属的材料制成，例如不锈钢)或约0.1至约1mm厚(例如，如果由塑料制成，例如聚碳酸酯)。一般而言，外壳由具有这样的热膨胀系数的材料制成：其足够低，使得该装置在运输和存储期间或在GI道内的温度下没有显著变形。在一些实施方案中，外壳的壁由如PCT/US2019/021814中所述的电解可侵蚀表面制成，其作为WO2019178071公布。例如，在一些实施方案中，外壳包括电解可侵蚀阀，其联接至喷嘴，用于将液体体积暴露于其周围环境。作为阀的暴露的金属阳极材料可包括金属合金或基本上纯的金属，考虑其在阀的打开期间电解的量的生物相容性，其可用于人摄取。可期望在阀面积中具有小的金属厚度(例如，以减少用于打开阀的电流的时间和量)。例如，在匹配或略微超过耦合喷嘴的直径(例如0.60mm)的直径上，药物容器的金属部分可为0.025mm厚。一般而言，阀面积中的金属的厚度可在0.002mm至0.200mm的范围内。
在一些实施方案中，可由多个模块组装可摄取装置的外壳。例如，在一些实施方案中，外壳由两个模块组装。在这样的实施方案中，其中一个模块可容纳可分配物质(“药物模块”)，并且另一个模块可容纳驱动力产生器和驱动联接(“驱动模块”)。典型地，药物模块包括具有如本文所讨论的适当的尺寸、形状和材料的外壳部分。通常，将外壳部分灭菌，并且可分配物质随后在无菌条件下设置在外壳内。任选地，将无菌密封件(例如无菌箔密封件)并入到药物模块中。药物模块的组件(例如外壳部分、驱动力产生器、驱动联接器)在清洁的环境中组装。随后将药物模块和驱动模块组合以形成可摄取装置。在本文别处提供了模块的代表性实例、它们的单独的组装件以及它们的组合以形成可摄取装置。
通常，可摄取装置的尺寸和形状被设计用于在受试者的GI道内相对安全和有效的移动和预期用途。在某些实施方案中，可摄取装置是具有工业标准尺寸的胶囊。例如，在一些实施方案中，可摄取装置被配置为00胶囊或000胶囊。
在某些实施方案中，可摄取装置的外壳具有至少约20mm(例如至少约21mm、至少约22mm、至少约23mm)和/或至多约28mm(例如至多约27mm、至多约26mm)的长度。
在一些实施方案中，可摄取装置的外壳具有至少约7mm(例如至少约7.5mm、至少约8mm、至少约8.5mm、至少约9mm、至少约9.5mm)和/或至多约12mm(例如至多约11.5mm、至多约11mm、至多约10.5mm、至多约10mm、至多约9.5mm、至多约9mm)的直径。
在某些实施方案中，可摄取装置的外壳具有至少约0.75(例如至少约1)和/或至多约4(例如至多约3、至多约2)的纵横比(长与宽的比)。在一些实施方案中，可摄取装置的外壳具有约0.75至4(例如约1至约3、约1至约2)的纵横比。例如，在一些实施方案中，外壳纵横比为约1.5:1(长度:直径)。在一些其他实施方案中，外壳纵横比为约2:1(长度:直径)。
在某些实施方案中，可摄取装置的外壳具有至少约0.05mm(例如至少约0.5mm、至少约0.6mm、至少约0.7mm)和/或至多约1mm(例如至多约0.9mm、至多约0.8mm)的壁厚度。在某些实施方案中，可摄取装置具有约0.05mm至约0.5mm的壁厚度。在一些实施方案中，可摄取装置具有约0.1mm至约1mm的壁厚度。在某些实施方案中，可摄取装置的外壳的一个区域的壁厚度可不同于可摄取装置的外壳的不同区域的壁厚度。
在一些实施方案中，可摄取装置的外壳具有花键形或球形的端部圆。在某些实施方案中，可摄取装置具有约1mm至约2mm(例如约1.5mm)的端部圆。在一些实施方案中，可摄取装置具有约4mm至约4.5mm(例如约4.25mm)的端部圆。在某些实施方案中，可摄取装置具有约4.9至约5mm(例如约4.95mm)的端部圆。在一些实施方案中，可摄取装置具有约5.4mm至约5.6mm(例如约5.5mm)的端部圆。
在某些实施方案中，可摄取装置的外壳具有至少约700μL(例如至少约750μL、至少约800μL、至少约850μL)和/或至多约1700μL(例如至多约1650μL、至多约1600μL、至多约1500μL、至多约1400μL、至多约1300μL、至多约1200μL)的内部体积。
在一个示例性实施方案中，可摄取装置的外壳具有约11mm的直径、约26mm的长度、约0.8mm的壁厚度、约1.5mm的端部圆和约1685μL的内部体积。
在另一个示例性实施方案中，可摄取装置的外壳具有约11mm的直径、约26mm的长度、约0.8mm的壁厚度、约5.5mm的端部圆(球形)和约1475μL的内部体积。
在进一步的示例性实施方案中，可摄取装置的外壳具有约9.9mm的直径、约26mm的长度、约0.8mm的壁厚度、约1.5mm的端部圆和约1315μL的内部体积。
在又另一个示例性实施方案中，可摄取装置的外壳具有约9.9mm的直径、约26mm的长度、约0.8mm的壁厚度、约4.95mm的端部圆(球形)和约1177μL的内部体积。
在进一步的示例性实施方案中，可摄取装置的外壳具有约8.5mm的直径、约23.3mm的长度、约0.7mm的壁厚度、约1.5mm的端部圆和约861μL的内部体积。
在再进一步的示例性实施方案中，可摄取装置的外壳具有约8.5mm的直径、约23.3mm的长度、约0.7mm的壁厚度、约4.25mm的端部圆(球形)和约773μL的内部体积。
在又进一步的示例性实施方案中，可摄取装置的外壳具有约8.5mm的直径、约23.3mm的长度、约0.7mm的壁厚度、花键形的端部圆和约820μL的内部体积。
流体体积
可摄取装置包括容纳可分配物质(例如液体、悬浮液)的流体体积。在一些实施方案中，流体体积完全设置在外壳内。任选地，流体体积可由存储储器限定。这样的存储储器可为可与外壳分开制备的组件。在这样的存储储器中，可在将存储储器与可摄取装置相关联之前将可分配物质设置在存储储器中。
可分配物质
该装置可包括一种或多种可分配物质，每种可分配物质包括一种或多种治疗剂和/或包括一种或多种治疗剂的一种或多种药物配制物。
喷嘴
在一些实施方案中，可摄取装置包括与可摄取装置中的一个或多个开口流体连通的一个或多个喷嘴。喷嘴被配置为使得当从可摄取装置递送可分配物质时可分配物质通过该喷嘴。一般而言，喷嘴可具有适于可分配物质从可摄取装置的期望类型的递送的任何期望尺寸和形状。在某些实施方案中，喷嘴具有适于跨上皮递送、上皮递送或局部递送的形状和/或尺寸。在一些实施方案中，可摄取装置包括多于一个喷嘴。例如，可摄取装置可包括例如最高达50个喷嘴(例如，最高达40个喷嘴、最高达35个喷嘴、最高达30个喷嘴、最高达25个喷嘴、最高达20个喷嘴、最高达15个喷嘴、10个喷嘴)。在一些实施方案中，可摄取装置包括2个喷嘴至50个喷嘴。在某些实施方案中，可摄取装置包括2个喷嘴、三个喷嘴、四个喷嘴、五个喷嘴、六个喷嘴、七个喷嘴、八个喷嘴、10个喷嘴、20个喷嘴、30个喷嘴、36个喷嘴、40个喷嘴、50个喷嘴)。在一些实施方案中，喷嘴以均匀的间隔(如果使用偶数个喷嘴的话则任选地成对)围绕装置的圆周布置。
约束机构
在一些实施方案中，可摄取装置包括约束机构。通常，约束机构具有：第一状态，其中其被配置为阻止可分配物质经过开口离开可摄取装置，和第二状态，其中其被配置为使得其不阻止可分配物质经过开口离开可摄取装置。约束机构可被配置为当其暴露于触发条件时从其第一状态转换到其第二状态。约束机构可由一个或多个约束元件提供。约束元件可具有：第一状态，其中其被配置为阻止可分配物质经过开口离开可摄取装置，和第二状态，其中其被配置为允许可分配物质经过开口离开可摄取装置。约束元件可被配置为当约束元件暴露于触发条件时从第一状态转换到第二状态。在一些实施方案中，约束元件包括第一类型的约束元件和与第一类型的约束元件不同的第二类型的约束元件。第一类型的约束元件可被配置为在第二类型的约束元件转换到其第二状态之前转换到其第二状态。在一些实施方案中，约束元件包括盖子、销、带、塞子、销钉、扣、夹子、法兰、铆钉或其任何组合。在一些实施方案中，约束元件包括增塑剂例如柠檬酸三乙酯(TEC)。在一些实施方案中，约束元件包括可降解和/或可侵蚀材料，例如肠溶材料。肠溶材料可为在GI道的小肠中可降解和/或可侵蚀的，或者可为在GI道的大肠(例如结肠)中可降解和/或可侵蚀的。在一些实施方案中，约束机构可为即使在驱动力产生器(或任选地驱动联接器)施加内部力时也阻止可分配物质从可摄取装置递送的机构。例如，这样的约束可为可分配物质可通过其从可摄取装置递送的开口(例如喷嘴开口)中的元件(例如销、带、塞子)。这样的约束元件可由例如如上所述的降解和/或侵蚀的材料形成。
触发机构
在一些实施方案中，可摄取装置包括触发机构。在一些实施方案中，触发机构被配置为导致流体体积内的可分配物质在一种或多种触发条件下被释放。在一些实施方案中，触发机构启动驱动力产生器。在一些实施方案中，触发机构结合了机械特征如约束机构。作为实例，一个或多个约束元件在某些GI道条件(例如pH大于5)的存在下降解和/或侵蚀，从而触发驱动力产生器，例如压缩弹簧。作为另一个实例，弹簧可具有刺穿元件，其刺穿具有压缩气体的气瓶(cylinder)，由此释放的气体充当施加至可分配物质的力。在某些实施方案中，触发机构结合了电特征。例如，肠溶包衣在某些GI道条件(例如pH大于5)的存在下降解和/或侵蚀，从而将导体暴露于肠液，肠液充当液体导体以触发驱动力产生器。在一些实施方案中，触发条件涉及GI道的条件。在一些实施方案中，GI道的条件包括选自由温度、pH、一种或多种酶的存在和时间的至少一种条件。在一些更特别的实施方案中，GI道的条件是大于5的pH。在某些实施方案中，触发机构被配置为使得释放机构被自主触发(例如，由于由GI道中的条件所引起的约束机构的降解、溶解和/或侵蚀)。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由以下一项或多项触发：约6.1至约7.2的空肠中的pH，约7.0至约7.8的中段小肠中的pH，约7.0至约8.0的回肠中的pH，约5.7至约7.0的右结肠中的pH，约5.7至约7.4的中结肠中的pH，或约6.3至约7.7，例如约7.0的左结肠中的pH。
驱动力产生器
驱动力产生器被配置为将必要的力提供至向可分配物质，使得当约束机构被移除时，可分配物质根据需要从可摄取装置递送。驱动力产生器可使用不同的机构施加力，所述机构包括，例如，压缩气体、由化学反应产生的气体、弹簧、液-气混合物、冲击柱塞、由受控放热反应引起的突然膨胀等等。当驱动力产生器为弹簧时，弹簧可具有以下性质中的一种或多种：弹簧的外径小于可摄取装置的内径；弹簧的压缩长度被最小化以为可分配物质留出更多空间；弹簧为锥形形状，潜在地弹簧的实体长度降低；弹簧的自由长度被最大化并且大于可摄取装置的内腔的自由长度，以确保在整个递送时间步长中提供可接受的驱动压力；以及弹簧刚度(spring rate)足够大以提供可分配物质从递送开始直到结束的可接受的压力。弹簧的实例包括平行弹簧、波形弹簧和锥形弹簧。化学反应物的实例包括气囊充气机、氢电池(例如Varta氢电池)、碳酸氢钠和酸(例如在可摄取装置上的碱苏打水(seltzer)和水、碱苏打水和GI道流体)。压缩气体的实例包括装载在可摄取装置内的气体，以及压缩气体的容器(例如气瓶)。在一些实施方案中，压缩气体是来自Picocyl的气瓶(gascylinder)。示例性气瓶例如公开于US 2017-0258583中，该专利通过引用的方式并入本文。液-气混合物的一个实例是液氮/HFA(六氟丙酮)/丙烷。冲击柱塞的一个实例是两相弹簧/柱塞。驱动力产生器的其他实例包括蜡致动器、由电力产生的热量(基于Peltier效应的机构)以及后接递送的组织的机械穿刺。
驱动联接器
一般而言，驱动力联接器将力从驱动力产生器传递至可分配物质。驱动联接器的实例包括活塞和膜。膜的实例包括气囊(balloon)和弹性材料。活塞的一个实例是O-环密封活塞。在一些实施方案中，活塞由气瓶(例如具有附加的O-环或定制外壳)提供。在一些实施方案中，驱动联接器是静脉，例如旋转静脉。在某些实施方案中，驱动联接器是配置为抵消盖冲击的双活塞。在某些实施方案中，驱动联接器是折叠袋，例如折叠箔袋。在一些实施方案中，驱动联接器是折叠波纹管(bellows)。
存储储器
在一些实施方案中，可摄取装置包括被配置为存储可分配物质的存储储器。在一些实施方案中，存储储器存储可分配物质。在一些实施方案中，存储储器完全设置在外壳内。
图2是可摄取装置200的示意图，其包括外壳202、容纳可分配物质的流体体积204、具有喷嘴开口208的喷嘴206、约束机构210、触发机构212、驱动力产生器214和驱动联接器216。在使用期间，可摄取装置200被受试者吞服并且穿过GI道。在适当的位置处，触发机构212被触发，允许驱动力产生器将压力施加至驱动联接器216，其然后将压力施加至流体体积，使得可分配物质的至少一些被递送出流体体积204，通过喷嘴206，并且经由喷嘴开口208离开装置200。在一些实施方案中，甚至在触发机构212被触发之前施加内部压力。作为实例，在适当的位置处，触发机构212被触发，允许驱动联接器216将压力施加至流体体积204。在某些实施方案中，直到触发机构212被触发时才施加内部压力。
用于跨上皮递送的装置
通常，可在受试者的GI道内的任何期望位置处实现跨上皮递送。在一些实施方案中，跨上皮递送在受试者的小肠中实现，例如在十二指肠、空肠和/或回肠中。在某些实施方案中，跨上皮递送在受试者的大肠(例如盲肠或结肠)中实现。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约1瓦特(例如至少约1.1瓦特、至少约1.2瓦特、至少约1.3瓦特、至少约1.4瓦特、至少约1.5瓦特、至少约1.6瓦特、至少约1.7瓦特、至少约1.8瓦特)和/或至多约3瓦特(例如至多约2.9瓦特、至多约2.8瓦特、至多约2.7瓦特、至多约2.6瓦特、至多约2.5瓦特、至多约2.4瓦特、至多约2.3瓦特、至多约2.2瓦特、至多约2.1瓦特)的峰值喷射功率的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约1瓦特至约3瓦特(例如约1.3瓦特至约2.8瓦特、约1.5瓦特至约2.5瓦特)的峰值喷射功率的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.1W(例如至少约0.2W、至少约0.3W)和/或至多约0.6W(例如至多约0.5W、至多约0.4W)的最小喷射功率的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的装置被配置为递送具有约0.1W至约0.6W(例如约0.2W至约0.5W、约0.3W至约0.4W)的最小喷射功率的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.5W(例如约0.8W、约1W)和/或至多约2W(例如至多约1.7W、至多约1.5W)的平均喷射功率的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的装置被配置为递送具有约0.5W至约2W(例如约0.8W至约1.7W、约1W至约1.5W)的平均喷射功率的可分配物质的喷射流。通常，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约100psig(例如至少约110psig、至少约120psig、至少约130psig、至少约140psig、至少约150psig、至少约160psig、至少约170psig、至少约180psig、至少约190psig)和/或至多约250psig(例如至多约240psig、至多约230psig、至多约220psig、至多约210psig)的峰值喷射压力的可分配物质的喷射流。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约100psig至约250psig(例如约140psig至约225psig、约180psig至约205psig)的峰值喷射压力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约30psig(例如至少约40psig、至少约50psig)和/或至多约80psig(例如至多约70psig、至多约60psig的最小喷射压力的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约30psig至约80psig(例如约40psig至约70psig、约50psig至约60psig)的最小喷射压力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有60psig(例如至少约80psig、至少约100psig)和/或至多约160psig(例如至多约140psig、至多约120psig)的平均喷射压力的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约60psig至约160psig(例如约80psig至约140psig、约100psig至约120psig)的平均喷射压力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.09牛顿(N)(例如至少约0.1N、至少约0.11N、至少约0.12N、至少约0.13N)和/或至多约0.15N(例如至多约0.14N)的峰值喷射力的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约0.09N至约0.15N(例如约0.1N至约0.14N、约0.11N至约0.14N)的峰值喷射力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.01N(例如至少约0.02N、至少约0.03N)和/或至多约0.06N(例如至多约0.05N至多约0.04N)的最小喷射力的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约0.01N至约0.06N(例如约0.02N至约0.05N、约0.03N至约0.04N)的最小喷射力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.05N(例如至少约0.06N、至少约0.07N)和/或至多约0.1N(例如至多约0.09N、至多约0.08N)的平均喷射力的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约0.05N至约0.1N(例如约0.06N至约0.09N、约0.07N至约0.08N)的平均喷射力的可分配物质的喷射流。
通常，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约25米/秒(m/s)(例如至少约26m/s、至少约27m/s、至少约28m/s、至少约29m/s、至少约30m/s、至少约31m/s、至少约32m/s、至少约34m/s、至少约35m/s、至少约36m/s)和/或至多约45m/s(例如至多约44m/s、至多约43m/s、至多约42m/s、至多约41m/s、至多约40m/s、至多约39m/s、至多约38m/s、至多约37m/s)的峰值喷射速度的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约25m/s至约45m/s(例如约30m/s至约42m/s、约34m/s至约39m/s、约36.5m/s)的峰值喷射速度的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约15m/s(例如至少约16m/s、至少约17m/s)和/或至多约22m/s(例如至多约21m/s、至多约20m/s)的最小喷射速度的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约15m/s至约22m/s(例如约16m/s至约21m/s、约17m/s至约20m/s)的最小喷射速度的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约20m/s(例如至少约25m/s)和/或至多约35m/s(例如至多约30m/s)的平均喷射速度的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约20m/s至约30m/s(例如约20m/s、约21m/s、约22m/s、约23m/s、约24m/s、约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s约29m/s、约30m/s)的平均喷射速度的可分配物质的喷射流。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约25m/s至约35m/s(例如约25m/s、约26m/s、约27m/s、约28m/s、约29m/s、约30m/s、约31m/s、约32m/s、约33m/s约34m/s、约35m/s)的平均喷射速度的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.5毫米(mm)(例如至少约1mm、至少约1.5mm、至少约2mm、至少约2.5mm、至少约3mm、至少约3.5mm、至少约4mm、至少约4.5mm、至少约5mm)和/或至多约20mm(例如至多约15mm、至多约10mm)的喷射稳定长度的可分配物质的喷射流。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约0.5mm至约20mm(例如约2mm至约20mm、约5mm至约20mm)的喷射稳定长度的可分配物质的喷射流。
在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.1mm(例如至少约0.2mm、至少约0.3mm、至少约0.4mm)和/或至多约2mm(例如至多约1.5mm、至多约1mm、至多约0.9mm、至多约0.8mm、至多0.7mm、至多约0.6mm、至多约0.5mm)的喷射直径的可分配物质的喷射流。例如，用于跨上皮递送的这样的可摄取装置被配置为递送具有约0.1mm至约2mm(例如约0.2mm至约0.5mm、约0.3mm至约0.4mm、约0.3mm至约0.5mm、约0.35mm)的喷射直径的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为提供至少约225psig(例如至少约235psig、至少约245psig、至少约255psig、至少约265psig、至少约275psig、至少约285psig、至少约295psig、至少约305psig、至少约315psig)和/或至多约425psig(例如至多约400psig、至多约390psig、至多约380psig、至多约375psig、至多约370psig、至多约360psig、至多约350psig、至多约340psig、至多约330psig)的内部压力。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为提供约225psig至约400psig(例如约250psig至约375psig、约300psig至约340psig)的内部压力。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为具有至少约150psig(例如至少约175psig、至少约200psig、至少约210psig、至少约220psig、至少约225psig、至少约230psig、至少约240psig、至少约250psig、至少约260psig、至少约270psig、至少约275psig、至少约280psig、至少约290psig、至少约300psig、至少约325psig)和/或至多约400psig(例如至多约375psig、至多约365psig、至多约355psig、至多约350psig、至多约345psig、至多约335psig、至多约325psig、至多约315psig、至多约305psig)的喷嘴压力。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为具有以下的喷嘴压力：约150psig至约400psig(例如约150psig至约300psig，约180psig至约400psig，约190psig至约400psig，约200psig至约400psig，约200psig至约375psig，约210psig至约400psig，约220psig至约400psig，约220psig至约375psig，约220psig至约350psig，约225psig至约400psig，约225psig至约375psig，约225psig至约350psig，约225psig至约325psig，约230psig至约400psig，约235psig至约250psig，约240psig至约400psig，约245psig至约400psig，约250psig至约400psig，约250psig至约375psig，约250psig至约350psig，约250psig至约325psig，约255psig至约400psig，约260psig至约400psig，约265psig至约400psig，约270psig至约400psig，约275psig至约400psig，约275psig至约375psig，约275psig至约350psig，约275psig至约325psig，约280psig至约400psig，约280psig至约320psig，约300psig至约375psig，约285psig至约400psig，约290psig至约400psig，约300psig至约400psig，约300psig至约375psig，约300psig至约350psig，约300psig至约325psig，约305psig至约400psig，约310psig至约400psig，约315psig至约400psig，约320psig至约400psig，约320psig至约375psig，约330psig至约400psig，约335psig至约400psig，约340psig至约400psig，约345psig至约400psig，约350psig至约400psig)。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为具有以下的喷嘴压力：在约220-350psig之间(例如约225-350psig，约230-350psig，约235-350psig，约240-350psig，约245-350psig，约250-350psig，约255-350psig，约260-350psig，约265-350psig，约270-350psig，约275-350psig，约280-350psig，约285-350psig，约290-350psig，约300-350psig，约220-325psig，约225-325psig，约230-325psig，约235-325psig，约240-325psig，约245-325psig，约250-325psig，约255-325psig，约260-325psig，约265-325psig，约270-325psig，约275-325psig，约280-325psig，约285-325psig，约290-325psig，约300-300psig，约220-300psig，约225-300psig，约230-300psig，约235-300psig，约240-300psig，约245-300psig，约250-300psig，约255-300psig，约260-300psig，约265-300psig，约270-300psig，约275-300psig，约280-300psig，约285-300psig，约290-300psig，约220-290psig，约225-290psig，约230-290psig，约235-290psig，约240-290psig，约245-290psig，约250-290psig，约255-290psig，约260-290psig，约265-290psig，约270-290psig，约275-290psig，约280-290psig，约285-290psig，约220-280psig，约225-280psig，约230-280psig，约235-280psig，约240-280psig，约245-280psig，约250-280psig，约255-280psig，约260-280psig，约265-280psig，约270-280psig，约275-280psig，约220-270psig，约225-270psig，约230-270psig，约235-270psig，约240-270psig，约245-270psig，约250-270psig，约255-270psig，约260-270psig，约265-270psig，约220-260psig，约225-260psig，约230-260psig，约235-260psig，约240-260psig，约245-260psig，约250-260psig，约255-260psig，约220-225psig，约225-235psig，约230-240psig，约235-245psig，约240-250psig，约245-260psig，约250-265psig，约255-270psig，约260-275psig，约265-285psig，约270-290psig，约275-295psig，约280-300psig，约285-305psig，约290-310psig，约300-315psig，约310-320psig，约220-230psig，约220-235psig，约220-240psig，约220-245psig，约220-250psig，约220-260psig，约220-265psig，约220-270psig，约220-275psig，约220-285psig，约220-290psig，约220-295psig，约220-300psig，约220-305psig，约220-310psig，约220-315psig，约220-320psig，约230-235psig，约230-240psig，约230-245psig，约230-250psig，约230-260psig，约230-265psig，约230-270psig，约230-275psig，约230-285psig，约230-290psig，约230-295psig，约230-300psig，约230-305psig，约230-310psig，约230-315psig，约230-320psig，约240-245psig，约240-250psig，约240-260psig，约240-265psig，约240-270psig，约240-275psig，约240-285psig，约240-290psig，约240-295psig，约240-300psig，约240-305psig，约240-310psig，约240-315psig，约240-320psig，约250-260psig，约250-265psig，约250-270psig，约250-275psig，约250-285psig，约250-290psig，约250-295psig，约250-300psig，约250-305psig，约250-310psig，约250-315psig，约250-320psig，约260-265psig，约260-270psig，约260-275psig，约260-285psig，约260-290psig，约260-295psig，约260-300psig，约260-305psig，约260-310psig，约260-315psig，约260-320psig，约270-275psig，约270-285psig，约270-290psig，约270-295psig，约270-300psig，约270-305psig，约270-310psig，约270-315psig，约270-320psig，约280-285psig，约280-290psig，约280-295psig，约280-300psig，约280-305psig，约280-310psig，约280-315psig，约280-320psig，约290-295psig，约290-300psig，约290-305psig，约290-310psig，约290-315psig，约290-320psig，约150psig，约300psig，或约320psig)。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置具有约200psig、约210psig、约220psig、约230psig、约240psig、约250psig、约260psig、约270psig、约280psig、约290psig、约300psig、约310psig或约320psig的喷嘴压力。
通常，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为在至少约150psig(例如至少约175psig、至少约200psig、至少约210psig、至少约220psig、至少约225psig、至少约230psig、至少约240psig、至少约250psig、至少约260psig、至少约270psig、至少约275psig、至少约280psig、至少约290psig、至少约300psig、至少约325psig)和/或至多约400psig(例如至多约375psig、至多约365psig、至多约355psig、至多约350psig、至多约345psig、至多约335psig、至多约325psig、至多约315psig、至多约305psig)的峰值流体压力下容纳可分配物质。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为在以下的峰值流体压力下容纳可分配物质：约150psig至约400psig(例如约150psig至约300psig，约180psig至约400psig，约190psig至约400psig，约200psig至约400psig，约200psig至约375psig，约210psig至约400psig，约220psig至约400psig，约220psig至约375psig，约220psig至约350psig，约225psig至约400psig，约225psig至约375psig，约225psig至约350psig，约225psig至约325psig，约230psig至约400psig，约235psig至约250psig，约240psig至约400psig，约245psig至约400psig，约250psig至约400psig，约250psig至约375psig，约250psig至约350psig，约250psig至约325psig，约255psig至约400psig，约260psig至约400psig，约265psig至约400psig，约270psig至约400psig，约275psig至约400psig，约275psig至约375psig，约275psig至约350psig，约275psig至约325psig，约280psig至约400psig，约280psig至约320psig，约300psig至约375psig，约285psig至约400psig，约290psig至约400psig，约300psig至约400psig，约300psig至约375psig，约300psig至约350psig，约300psig至约325psig，约305psig至约400psig，约310psig至约400psig，约315psig至约400psig，约320psig至约400psig，约320psig至约375psig，约330psig至约400psig，约335psig至约400psig，约340psig至约400psig，约345psig至约400psig，约350psig至约400psig)。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为在以下的峰值流体压力下容纳可分配物质：在约220-350psig之间(例如约225-350psig，约230-350psig，约235-350psig，约240-350psig，约245-350psig，约250-350psig，约255-350psig，约260-350psig，约265-350psig，约270-350psig，约275-350psig，约280-350psig，约285-350psig，约290-350psig，约300-350psig，约220-325psig，约225-325psig，约230-325psig，约235-325psig，约240-325psig，约245-325psig，约250-325psig，约255-325psig，约260-325psig，约265-325psig，约270-325psig，约275-325psig，约280-325psig，约285-325psig，约290-325psig，约300-300psig，约220-300psig，约225-300psig，约230-300psig，约235-300psig，约240-300psig，约245-300psig，约250-300psig，约255-300psig，约260-300psig，约265-300psig，约270-300psig，约275-300psig，约280-300psig，约285-300psig，约290-300psig，约220-290psig，约225-290psig，约230-290psig，约235-290psig，约240-290psig，约245-290psig，约250-290psig，约255-290psig，约260-290psig，约265-290psig，约270-290psig，约275-290psig，约280-290psig，约285-290psig，约220-280psig，约225-280psig，约230-280psig，约235-280psig，约240-280psig，约245-280psig，约250-280psig，约255-280psig，约260-280psig，约265-280psig，约270-280psig，约275-280psig，约220-270psig，约225-270psig，约230-270psig，约235-270psig，约240-270psig，约245-270psig，约250-270psig，约255-270psig，约260-270psig，约265-270psig，约220-260psig，约225-260psig，约230-260psig，约235-260psig，约240-260psig，约245-260psig，约250-260psig，约255-260psig，约220-225psig，约225-235psig，约230-240psig，约235-245psig，约240-250psig，约245-260psig，约250-265psig，约255-270psig，约260-275psig，约265-285psig，约270-290psig，约275-295psig，约280-300psig，约285-305psig，约290-310psig，约300-315psig，约310-320psig，约220-230psig，约220-235psig，约220-240psig，约220-245psig，约220-250psig，约220-260psig，约220-265psig，约220-270psig，约220-275psig，约220-285psig，约220-290psig，约220-295psig，约220-300psig，约220-305psig，约220-310psig，约220-315psig，约220-320psig，约230-235psig，约230-240psig，约230-245psig，约230-250psig，约230-260psig，约230-265psig，约230-270psig，约230-275psig，约230-285psig，约230-290psig，约230-295psig，约230-300psig，约230-305psig，约230-310psig，约230-315psig，约230-320psig，约240-245psig，约240-250psig，约240-260psig，约240-265psig，约240-270psig，约240-275psig，约240-285psig，约240-290psig，约240-295psig，约240-300psig，约240-305psig，约240-310psig，约240-315psig，约240-320psig，约250-260psig，约250-265psig，约250-270psig，约250-275psig，约250-285psig，约250-290psig，约250-295psig，约250-300psig，约250-305psig，约250-310psig，约250-315psig，约250-320psig，约260-265psig，约260-270psig，约260-275psig，约260-285psig，约260-290psig，约260-295psig，约260-300psig，约260-305psig，约260-310psig，约260-315psig，约260-320psig，约270-275psig，约270-285psig，约270-290psig，约270-295psig，约270-300psig，约270-305psig，约270-310psig，约270-315psig，约270-320psig，约280-285psig，约280-290psig，约280-295psig，约280-300psig，约280-305psig，约280-310psig，约280-315psig，约280-320psig，约290-295psig，约290-300psig，约290-305psig，约290-310psig，约290-315psig，约290-320psig，约150psig，约300psig，或约320psig)。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为在约200psig、约210psig、约220psig、约230psig、约240psig、约250psig、约260psig、约270psig、约280psig、约290psig、约300psig、约310psig或约320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。
通常，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为以至少约50psig(例如至少约60psig、至少约70psig)和/或至多约100psig(例如至多约90psig、至多约80psig)的最小流体压力容纳可分配物质。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为以约50psig至约100psig(例如约60psig至约90psig、约70psig至约80psig)的最小流体压力容纳可分配物质。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为具有至少约1N(例如至少约2N、至少约3N)和/或至多约20N(例如至多约15N至多约12N)的活塞摩擦。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为具有1N至20N(例如2N至15N、约3N至约12N)的活塞摩擦。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置以至少约50微升(μL)(例如至少约100μL、至少约150μL、至少约200μL、至少约250μL)和/或至多约800μL(例如至多约700μL、至多约600μL、至多约500μL、至多约400μL)的初始流体体积容纳可分配物质。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置以约50μL至约800μL(例如约100μL至约600μL、约200μL至约400μL)的初始流体体积容纳可分配物质。
通常，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为提供至少约50微升(μL)(例如至少约100μL、至少约150μL、至少约200μL、至少约250μL)和/或至多约800μL(例如至多约700μL、至多约600μL、至多约500μL、至多约400μL)的可分配物质的递送流体体积。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置具有约50μL至约800μL(例如约50μL至约500μL、约100μL至约450μL、约100μL至约600μL、约200μL至约400μL、约250μL至约400μL、约300μL至约400μL)的可分配物质的流体体积。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置以至多约100微升(μL)(例如至少约90μL、至少约80μL、至少约70μL、至少约60μL)和/或至多至少5μL(例如至多约10μL、至多约20μL、至多约30μL、至多约40μL)的最终流体体积容纳可分配物质。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置以约30μL至约70μL(例如约40μL至约60μL、约45μL至约55μL)的流体体积容纳可分配物质。一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为将可分配物质的至少约50％(例如至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％)从可摄取装置直接递送至粘膜下层和/或粘膜(例如到固有层中)。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置具有至少1个用于可分配物质的递送的开口(例如至少2个用于可分配物质的递送的开口、至少3个用于可分配物质的递送的开口、至少4个用于可分配物质的递送的开口)和/或最多约8个用于可分配物质的递送的开口(例如至多7个用于可分配物质的递送的开口、至多6个用于可分配物质的递送的开口、至多5个用于可分配物质的递送的开口、至多4用于可分配物质的递送的开口)。在某些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置具有1至8个用于可分配物质的递送的开口(例如2至4个用于可分配物质的递送的开口、2个用于可分配物质的递送的开口)。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置具有一个或多个喷嘴，每个喷嘴具有用于递送可分配物质的喷嘴开口。在这样的实施方案中，可摄取装置可具有至少1个喷嘴(例如至少2个喷嘴、至少3个喷嘴、至少4个喷嘴)和/或至多8个喷嘴(例如至多7个喷嘴、至多6个喷嘴、至多5个喷嘴、至多4个喷嘴)。例如，可摄取装置可具有1至8个喷嘴(例如1至5个喷嘴、2至4个喷嘴、2个喷嘴)。在其中用于跨上皮递送的可摄取装置包括一个或多个喷嘴的实施方案中，每个喷嘴可具有至少约1mm(例如至少约2mm、至少约3mm)和/或至多约5mm(例如至多约4mm)的喷嘴长度。在一些实施方案中，每个喷嘴可具有约1mm至约5mm的喷嘴长度。在其中用于跨上皮递送的可摄取装置包括一个或多个喷嘴的实施方案中，每个喷嘴可具有至少约0.1mm(例如至少约0.2mm、至少约0.3mm)和/或至多约2mm(例如至多约1mm、至多约0.8mm、至多约0.5mm、至多约0.4mm)的喷嘴直径。在一些实施方案中，每个喷嘴可具有约0.1mm至约2mm(例如约0.1mm至约1mm、约0.15mm至约0.5mm、约0.2mm至约0.8mm、约0.25mm至约0.45mm、约0.3mm至约0.4mm、约0.3mm至约0.5mm、约0.34mm至约0.36mm、约0.35mm)的喷嘴直径。在某些实施方案中，每个喷嘴可具有独立地选自以下的喷嘴直径：约0.15mm，约0.16mm，约0.17mm，约0.18mm，约0.19mm，约0.20mm，约0.21mm，约0.22mm，约0.23mm，约0.24mm，约0.25mm，约0.26mm，约0.27mm，约0.28mm，约0.29mm，约0.30mm，约0.31mm，约0.32mm，约0.33mm，约0.34mm，约0.35mm，约0.36mm，约0.37mm，约0.38mm，约0.39mm，约0.40mm，约0.41mm，约0.42mm，约0.43mm，约0.44mm，约0.45mm，约0.46mm，约0.47mm，约0.48mm，约0.49mm，和约0.50mm；或更特别地，约0.30mm，约0.31mm，约0.32mm，约0.33mm，约0.34mm，约0.35mm，约0.36mm，约0.37mm，约0.38mm，约0.39mm和约0.40mm。
一般而言，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口(例如每个喷嘴)至少约20微升(μL)(例如至少约25μL、至少约μL、至少约50μL、至少约75μL、至少约100μL)和/或至多约800μL(例如至多约700μL、至多约600μL、至多约500μL、至多约400μL、至多约300μL)的递送流体体积。在一些实施方案中，用于跨上皮递送的可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口(例如每个喷嘴)约25μL至约400μL(例如约25μL至约300μL、约100μL至约300μL)的递送流体体积。
在一个实例中，具有喷嘴直径为0.35mm直径的喷嘴并且在150psig的峰值流体压力下容纳可分配物质的可摄取装置可以约20m/s的平均喷射速度和以约29psig的平均喷射冲击压力递送可分配物质的喷射流。
在另一个实例中，具有300psig的喷嘴压力的可摄取装置可以约27m/s的平均喷射速度和约58psig的平均喷射冲击压力递送可分配物质。在一些实施方案中，这样的布置导致肠壁的刺穿。
在另一个实例中，具有喷嘴直径为0.35mm直径的喷嘴并且在320psig的峰值流体压力下容纳可分配物质的可摄取装置可递送具有约28m/s的平均喷射速度和约62.4psig的平均喷射冲击压力的可分配物质的喷射流。
图3示出了用于跨上皮递送的代表性可摄取装置400的横截面图，示意性地示出了装置400的某些参数和作用组件。这些包括驱动力产生器42，其将力(产生内部压力)施加至驱动联接器44。驱动联接器44将力从力产生器42传递至容纳可分配物质(例如液体、悬浮液)的流体体积46。通过驱动联接器44施加至流体体积46的力在流体体积46中产生压力(流体压力)。流体体积46中的压力产生通过开口喷嘴48的高速流以在具有喷嘴直径72的喷嘴出口52处产生流体的喷射流50并且喷嘴具有喷嘴长度74。
在跨上皮递送期间，流体喷射流50具有喷射稳定长度54，其足以使流体喷射流50行进跨过喷嘴间隔距离56以到达GI道的管腔和GI道面向管腔的表面的界面。最终，流体(例如液体、悬浮液)作为稳定的流体物流冲击GI道的粘膜层(例如上皮层和上皮层上可存在的任何粘液)，几乎不分解成喷雾，并且沉积在粘膜下层和/或粘膜组织58中。即，在喷嘴出口52和粘膜处的冲击部位之间，喷射流50具有喷射直径76，其可以以上关于平均喷射直径所讨论的方式而变化。
流体体积46经历峰值流体压力60，峰值流体压力60产生流体喷射流50，流体喷射流50以峰值喷射速度离开装置40，并且以峰值喷射功率、峰值喷射压力和峰值喷射力冲击GI道的管腔和GI道面向管腔的表面的界面。本领域普通技术人员认识到这三个参数是相互关联的。
流体体积46中的压力在递送期间降低，使得递送70期间的流体压力发生变化，喷射功率、喷射力和喷射压力也是如此。递送70期间的流体压力在递送期间将流体喷射流50保持在足够的喷射冲击力下以继续将流体(包括一种或多种治疗剂的可分配物质)从流体体积46递送到粘膜下层和/或粘膜组织58中。然后周围组织可吸收递送的治疗剂用于治疗剂的全身递送。
甚至在受试者吞服可摄取装置之前，驱动联接器44将力从力产生器42传递至流体体积46。驱动联接器44被约束机构80(例如选择性地降解和/或选择性地侵蚀的销或塞)阻止移动，直到驱动联接器的移动被触发机构触发，和/或开口变得打开。
图4A-5B示出了实例可摄取装置100的横截面。
图4A示出了可摄取装置100的外部图。装置100大体是圆柱形的，具有纵轴和大体光滑的外部表面102。外部表面102包括底部外壳104，底部外壳104在一端具有入口106和在入口106的相反端(例如加压入口端口)具有滑动件108(显示为透明的)。装置100是用于将治疗剂递送至GI道的纯机械装置，并且不含有任何电子设备。
图4B示出了装置100的实施方案。装置100包括气体储器112、容纳待分配的物质(例如药物配制物)的可分配物质储器114、滑动件108、可降解和/或可侵蚀元件116(例如剪切销)和结构元件118(例如结构剪切销)。一般而言，可降解和/或可侵蚀元件116被配置为在某些条件下降解和/或侵蚀，而结构元件118被配置为提供超出由可降解和/或可侵蚀元件116提供的机械强度的另外的机械强度。可降解和/或可侵蚀元件116和结构元件118一起能够阻止力产生器(例如气体储器112内的加压气体)的力。然而，当可降解和/或可侵蚀元件116在GI流体的存在下开始或完全地降解和/或侵蚀时，结构元件118不可单独阻止力产生器(例如加压气体)的力，并且滑动件108移动至打开位置。在一些实施方案中，可降解和/或可侵蚀元件116和结构元件118与装置的相反侧上的类似元件成对放置。在一些实施方案中，可降解和/或可侵蚀元件116由肠溶材料制成。例如，肠溶材料可为在GI道的小肠中可降解和/或可侵蚀的，或者肠溶材料可为在GI道的大肠(例如结肠)中可降解和/或可侵蚀的。尽管在图4A-4B中显示为包括可降解和/或可侵蚀元件116和结构元件118两者，但是在一些实施方案中，装置100包括可降解和/或可侵蚀元件116但不包括结构元件118。
图4A-5B示出了装置100的一个实施方案的横截面，装置100包括气体储器112、容纳待分配的物质(例如药物配制物)的可分配物质储器114、滑动件108、可降解和/或可侵蚀元件116(例如剪切销)和结构元件118(例如结构剪切销)。一般而言，可降解和/或可侵蚀元件116被配置为在某些条件下降解和/或侵蚀，而结构元件118被配置为提供超出由可降解和/或可侵蚀元件116提供的机械强度的另外的机械强度。可降解和/或可侵蚀元件116和结构元件118一起能够阻止力产生器(例如气体储器112内的加压气体)的力。然而，当可降解和/或可侵蚀元件116在GI流体的存在下开始或完全地降解和/或侵蚀时，结构元件118不可单独阻止力产生器(例如加压气体)的力，并且滑动件108移动至打开位置。在一些实施方案中，可降解和/或可侵蚀元件116和结构元件118与装置的相反侧上的类似元件成对放置。在一些实施方案中，可降解和/或可侵蚀元件116由肠溶材料制成。例如，肠溶材料可为在GI道的小肠中可降解和/或可侵蚀的，或者肠溶材料可为在GI道的大肠(例如结肠)中可降解和/或可侵蚀的。尽管在图4A-4B中显示为包括可降解和/或可侵蚀元件116和结构元件118两者，但是在一些实施方案中，装置100包括可降解和/或可侵蚀元件116但不包括结构元件118。
如图4A-5B所示，可摄取装置100被包衣120包裹，包衣120为例如可降解和/或可侵蚀包衣，例如肠溶包衣，其覆盖外部表面102。任选地，可摄取装置120不包括包衣120。此外，在某些实施方案中，可摄取装置100的仅某些部分包括包衣120。作为实例，在一些实施方案中，仅袋124(如下所述)被包衣，例如被可降解和/或可侵蚀材料(例如肠溶材料)包衣。
图4B和4C示出了处于其打开位置的装置100，其中物质储器114经由喷嘴122(在图4C中可见)流体连接至装置的外部。为了准备使用该装置，在装置处于该打开位置的情况下，可分配物质(例如治疗剂或含有治疗剂的药物配制物)经由喷嘴122装载到物质储器114中。一旦将可分配物质装载到物质储器114中，滑动件108通过轴向滑动而关闭，将喷嘴122与装置的外部断开，使得装置100处于其关闭位置。注意，结构元件118和元件116的位置在图4B和4C中描绘，因为当装置100处于描绘的打开位置时，这些元件还没有在装置100上。装置100还可包括引导销，其提供喷嘴122对由滑动件108提供的孔的对准，并且还可阻止滑动件继续轴向平移。
图5A和5B示出了处于其闭合位置的装置，其中滑动件108通过与袋(pocket，凹穴)(例如销袋)124配合的多个元件116和118保持就位。当装置100处于关闭位置时，元件116的位置在指示的位置处延伸通过外壳。在图5A的图中示出了单个喷嘴122并且在图5B的图中示出了两个喷嘴。一个或多个顶部外壳密封件(例如密封O-环)126帮助在滑动件108后面容纳可分配物质，使得可分配物质不会泄漏至装置100外部的环境。活塞(例如物质/气体活塞)130和密封件(例如密封O-环)132帮助将气体储器112中的气体与物质储器114中的可分配物质隔离。活塞130围绕气体储器112并且被配置为在底部外壳104内轴向滑动。在一些实施方案中，滑动件108不是如图所示的外部滑动机构，而是内部滑动件。
随着可分配物质装载在物质储器114内，滑动件108相对于顶部外壳134保持就位，元件116和结构元件118位于袋124内。袋124各自具有刺穿滑动件108的通孔部分124A和在顶部外壳134内的盲孔部分124B。在关闭位置(图5A和5B)，每个袋124的通孔部分124A和盲孔部分124B对齐，允许元件116和/或118插入通过滑动件108并且将其紧固至顶部外壳134。一旦处于该固定位置，则经由入口106向气体储器112装载最高达预定压力(例如约300psig)的加压气体。入口106包括阀128，其允许气体流入到气体储器112中，但阻止加压气体通过入口106行进回。一般而言，可使用任何适当的阀。阀的实例包括止回阀、球止回阀、伞形阀、鸭嘴阀等等。在一些实施方案中，阀128被可承受加压气体储器112的压力的静态塞子(例如施加至入口106的胶粘剂)代替。
元件116和118通常由材料制成并且尺寸和形状被设置成使得它们组合起来提供足够的刚度以在气体储器112中的加压空气的内部压力(例如在约150-400psig的范围内)下将滑动件108保持在关闭位置。在元件116溶解、降解和或侵蚀时，剩余的结构元件118在不破裂的情况下可承受的最大压力下降到气体储器112内的内部压力以下。在一些实施方案中，结构元件118由相对易碎的材料制成，从而失效和释放滑动件108并且允许可分配物质经由喷嘴122强力地离开装置。尽管图4A-5B示出了单个元件116和单个元件118，但是本公开内容在这个意义上不受限制。例如，装置100可包括多于一个(例如两个、三个、四个等)元件116，和/或多于一个(例如两个、三个、四个等)元件118。在一些实施方案中，存在偶数个元件116和结构元件118，并且元件116和118围绕装置100的纵轴以交替配置布置。在其他实施方案中，存在偶数个元件116和结构元件118，并且元件116和118被布置为使得元件116与其他元件116相对并且结构元件118围绕装置100的纵轴与其他结构元件118相对。在某些实施方案中，元件116和118共同位于同一袋124内并且可包括材料基体，例如由纤维组成的118，或由被元件116的环围绕的同轴销118组成。在一些实施方案中，包衣120可仅放置在元件116和/或118的区域中，例如在环中。替代地，肠溶材料可在袋部分124A和/或124B中作为将元件116和/或118与外部环境隔离的塞子。
可改变元件116的性质以选择期望的性能。例如，它们的有效力约束面积可通过增加每个元件116的直径和因此的横截面和/或通过增加元件116的数量来增加。增加面积允许安全因素以允许更长的存储和运输周期、元件116和/或118的批次之间的溶解性、降解性和/或侵蚀性的变化、以及气体储器112内的压力的变化等等。在一些实施方案中，元件116和118是具有约0.9mm直径的销，但是可更薄(例如约0.8mm)或更宽。
在一些实施方案中，元件116和/或结构元件118具有不同于直销的构造。例如，一个或多个元件116可为装配在环绕滑动件108的圆周的带凹槽的袋(而不是所示的离散袋124)内的环形构件。元件可为启齿销(cotters)、剪切销、关键销、开口销、直销、销钉、饼干(biscuits)、扣、夹子、法兰、铆钉等等。在一些实施方案中，元件116中的一个或多个是除销之外的约束装置，例如夹子、间隔件等。
气体储器112容纳加压气体。在一些实施方案中，气体是空气，然而除空气之外的气体也是可能的。压缩气体的非限制性实例包括氮气(N2)、氧气(O2)、氩气(Ar)、氪气(Kr)、氦气(He)或不与GI道相互作用或与GI道相容的其他惰性或稀有气体，优选的是较高分子量的气体，其会减少驱动气体从装置的任何渗透，因此延长保质期。在一些实施方案中，气体是二氧化碳(CO2)。
装置100在内部保持气体/流体屏障，并且气体储器112可防止加压气体与流体可分配物质(例如物质储器114中的可分配物质)相互作用。在分配期完成之后，物质储器114可具有<0.050mL的残留体积，并且不会引起会阻止治疗剂递送的团聚。
装置100还可具有若干特性，使得在被患者吞服之前可安全地存储和运输。装置100可在装置的保质期内保持约350psig的内部压力，例如保持约350psig的压力约6个月。可分配物质接触的物质储器114对容纳在其中的治疗剂没有影响，并且在装置存储、运输和分配期间装置(例如存储时间最高达约六个月，或最高达约12个月)和治疗剂不相互影响(在功效、安全性、一致性或生物利用度方面)。物质储器114可在分配之前抵抗来自外部来源的污染。
在一些实施方案中，如图6所示，在与可分配物质储器的界面的点处测量的喷嘴的直径可等于、小于或大于在喷嘴开口处测量的直径(可分配物质从可摄取装置递送的位置)。表1提供了图6中所示的喷嘴设计的喷嘴直径(以毫米为单位)和喷嘴长度(以毫米为单位)。
表1
图6 喷嘴直径 喷嘴长度
A 0.35 0.5
B 0.35 0.5
C 0.35 1.5
D 0.35 1.5
E 0.35 1
F 0.35 1
G 0.5 0.5
H 0.5 0.5
I 0.5 1.5
J 0.5 1.5
K 0.5 1
在一些实施方案中，锥形喷嘴可表现出增强的喷射性质。在某些实施方案中，非锥形喷嘴相对可相对便宜且制造简单。在一些实施方案中，相对简化的(例如非锥形的)喷嘴的某些喷射性质的小幅降低可通过更容易控制的参数例如内部压力和/或流体压力的变化来补偿。在喷射流表现出湍流的一些实施方案中，考虑到流的湍流性质所固有的流特征的变化，以及喷嘴长度变化对喷射速度的小影响，可基于机械设计约束和可摄取装置的所需厚度来选择喷嘴的长度。
在一些实施方案中，较小的喷嘴直径(例如约0.35毫米)可导致更长的分配时间(～120毫秒)，这可更好地与可实现的～10毫秒的打开时间和给定峰值内部压力的更高速度一致。在一些实施方案中，较小的喷嘴直径还可提供更接近于预测值的实际分配时间和喷射速度。
图6示出了滑动件108内的喷嘴122的示例性横截面(尽管图6中描绘的喷嘴可用于本文公开的可摄取装置的一个或多个其他实施方案中)。在一些实施方案中，喷嘴的直径为约0.15–0.5mm并且长度为约0.3–1.5mm。喷嘴的喉部(例如变窄部分)可为圆形的(如右上方)或尖的(如左下方)，并且颈部可具有不同的长度。这些参数中的每个都对由喷嘴产生的喷射流有影响，例如调节平均喷射直径、喷射速度、峰值喷射功率、峰值喷射压力、峰值喷射力和平均分配时间。这些特性可影响治疗剂的递送和/或受试者摄取的功效。
图7示出了原位喷射的流体的组织学实例。该结果是通过0.35mm喷嘴和250psig的喷射压力和估算的181μL推注体积实现的。流体通过粘膜并且在粘膜下层区域内。在该实例中，没有递送完整的推注，可能是由于该区域的物理体积限制。这表明可优选每个喷嘴递送治疗剂的较小推注的多个喷嘴以最大化治疗剂的生物利用度。
返回参考图4A-5B，可摄取装置100具有触发机构，当可摄取装置到达GI道内的期望位置时，该触发机构使装置100释放物质储器114内的可分配物质。启动可分配物质释放的触发器可具有两个部分：包覆装置100的外部表面102的肠溶包衣120和元件116。元件116或者被肠溶包衣覆盖，或者本身由肠溶材料制成。肠溶材料可为在GI道的小肠中可降解和/或可侵蚀的，或者可为在GI道的大肠(例如结肠)中可降解和/或可侵蚀的。这样的两阶段释放机构允许装置100在释放治疗剂之前完整地通过GI道传递至期望位置。
在第一阶段，肠溶包衣120溶解、降解和/或侵蚀，同时装置100在GI道的期望部分(例如小肠或大肠)内。肠溶包衣120被选择为使得其在胃的酸性环境中是稳定的，并且仅在暴露于小肠的更中性环境(例如pH>5)或大肠的微酸性至中性环境(例如pH 5.5-7)才溶解、降解和/或侵蚀。包衣120的厚度被选择为使得当预期吞服的装置100已经传递通过胃并且在小肠或大肠内时它溶解、降解和/或侵蚀(完全或足以暴露元件116)。
一旦肠溶包衣120已从装置100的外部表面102溶解、降解和/或侵蚀，装置100的元件116就暴露于GI道。元件116被配置为在暴露于小肠的环境时溶解、降解和/或侵蚀(例如水溶性材料)。通常，元件116比肠溶包衣120更快地溶解、降解和/或侵蚀。元件116可在例如肠溶包衣120溶解、降解和/或侵蚀并且将元件116暴露于小肠环境的约1分钟内溶解，相比之下肠溶包衣120在例如约30分钟内降解。肠溶包衣120不必全部溶解、降解和/或侵蚀。当肠溶包衣120开始降解时，水或其他管腔内容物可通过它并且引起元件116溶解，从而失去它们的机械保持强度。
元件116的材料可为异麦芽酮糖醇(isomalt)，糖如麦芽糖或蔗糖，或不同种类的降解材料。
元件116和结构元件118可由材料制成并且尺寸和形状被设置成使得它们组合起来提供足够的刚度以在气体储器112中的加压气体的压力(其可在150-400psig的范围内)下将滑动件108保持在关闭位置。例如，如果气体储器112要被加压至260psig，则元件116和结构元件118可被设计为阻止300psig的压力。在一种布置中，元件116的保持强度是80psig，并且结构元件118的保持强度是220psig。在元件116溶解、降解和/或侵蚀时，结构元件118暴露于气体储器112内的260psig的压力。当气体储器112内的260psig超过220psig的减小的约束强度时，剩余的结构元件118破裂。元件116的溶解、降解和/或侵蚀以及随后结构元件118的破裂的组合释放了滑动件108。
在一些实施方案中，元件116和结构元件118由相同的材料制成。元件116具有比结构元件118更小的横截面积，因此比结构元件118失效更快。在其他实施方案中，元件116和结构元件118由不同的材料制成，其中结构元件118比元件116更强但更脆。
在一些实施方案中，仅存在元件116，没有结构元件118。在这样的情况下，元件116被配置为在单个步骤中(在肠溶包衣120溶解、降解和/或侵蚀之后)破裂和释放活塞130和滑动件108。
为了分配治疗剂，装置100从图5A和5B中的关闭位置移动回到图4B和4C中的打开位置，其中物质储器114流体连接至装置的外部(在这种情况下，与GI道)。一旦剪切销溶解/降解/侵蚀和/或被剪切，活塞130就被释放以在底部外壳104内轴向滑动，并且滑动件108相对于顶部外壳134滑动。滑动件108的运动将喷嘴122定位成使得顶部外壳134内的喷嘴122的部分与滑动件108内的喷嘴122的流体出口部分对齐。活塞130的移动(由空气储器122内现在不受约束的压力驱动)迫使物质储器114内的治疗剂通过喷嘴122流出。元件116和118可仅保留在袋124的盲孔部分124B中。在一些实施方案中，分配时间为约120ms。在一些实施方案中，滑动件108从关闭位置移动至打开位置的时间为约10ms。
图8示出了使用可摄取装置的示例性工艺流程图800，其中在受试者吞服可摄取装置之前将压力施加至可分配物质。该工艺开始于步骤802，此时患者吞服可摄取装置。在步骤804中，在GI道中满足触发条件(例如pH、pH的变化、某些酶的存在、某些酶的浓度)，从而触发释放机构。在步骤806中，释放机构在GI道的预期位置处致动递送机构，由此可摄取装置的开口变得打开。在步骤808中，由驱动机构施加至可分配物质的力产生可分配物质通过可摄取装置中的开口的高速流，导致对于每个开口从可摄取装置递送可分配物质的喷射流。在步骤810中，喷射流具有足够的喷射稳定长度以用于喷射流冲击受试者的GI组织。在步骤812中，喷射流的峰值喷射功率足以实现可分配物质中所包含的治疗剂的跨上皮递送。在步骤814中，可分配物质的流体压力在递送期间降低但足以使得峰值喷射功率继续足以实现可分配物质中包含的治疗剂的跨上皮递送。
图9A示出了用于跨上皮递送的可摄取装置900的实施方案。装置900包括外壳部分902A和902B、容纳可分配物质的流体体积904、具有喷嘴开口908的喷嘴906、作为驱动力产生器910的加压气体、具有O-环913密封件的驱动联接器912、环914和阀915(压缩气体的入口)。类似于图4A-5B中所示的装置，当装置900被受试者吞服时，装置中的可分配物质已经被加压。然而，环914阻止驱动力产生器910和驱动联接器912的压力迫使流体体积904中的可分配物质通过喷嘴开口908。当装置900到达GI道中的适当位置时，环914侵蚀、降解和/或溶解。因此，驱动力产生器910和驱动联接器912的压力被施加至可分配物质904，迫使帽移动以暴露开口908。如图9B所示，外壳部分902B具有狭槽903，外壳部分902A的一部分装配到该狭槽中，使得外壳部分902A的运动是轴向的和旋转的(例如轨道和凸轮布置)。该布置可导致外壳部分902B在可分配物质的递送期间相对减少的轴向移动，这可导致在可分配物质的递送期间保持相对较高的内部压力。
图10A示出了用于跨上皮递送的可摄取装置1000的实施方案。图10B是可摄取装置1000的分解图。可摄取装置1000具有外壳部分1002A和1002B、容纳可分配物质的流体体积1004、喷嘴1006、喷嘴开口1008、平行弹簧1010A和1010B、活塞1012、销1014、销1016、弹簧1018和帽1020。类似于图4A-5B中所示的装置，当装置1000被受试者吞服时，装置中的可分配物质已经被加压。然而，销1014和1016阻止弹簧1010A和1010B以及活塞1012的压力迫使流体体积1004中的可分配物质通过喷嘴开口1008。当装置1000到达GI道中的适当位置时，销1014侵蚀、降解和/或溶解，并且销1016不足以阻止来自弹簧1010A和1010B以及活塞1012的压力。因此，弹簧1010A和1010B和活塞1012的压力被施加至可分配物质，迫使弹簧1020快速向前移动帽1018。这将喷嘴开口1008迅速暴露于装置1000外部的环境，使得可分配物质以喷射流的形式从开口1008递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，可摄取装置1000的外壳具有约11mm的直径、约26mm的长度、约0.8mm的壁厚度、约1.5mm的端部圆和约1685μL的内部体积。在这样的实施方案中，流体体积1004可为约325μL。
图10C示出了组装可摄取装置1000的步骤的方面。在步骤1020中，帽1020和弹簧1018与外壳部分1002B和销1014和1016结合，并且对该模块进行灭菌。在步骤1022中，将可分配物质1004在无菌环境中设置在外壳部分1002B中，然后经由活塞1012密封在外壳部分1002B内。在步骤1024中，外壳部分1002A及其组件在清洁环境中组装。在步骤1026中，所得模块在清洁环境中接合在一起以压缩弹簧1010A和1010B以提供可摄取装置1000。如步骤1026所示，组装过程可包括使用夹具(jig)来保持外壳部分1002A以防止帽1020/弹簧1018/销1014/销1016组合的过载。
图10D示出了用于跨上皮递送的可摄取装置10001的实施方案。可摄取装置10001具有外壳部分1002A1和1002B1、容纳可分配物质的流体体积10041、喷嘴10061、喷嘴开口10081、平行弹簧1010A1和1010B1、活塞10121、销10141、销10161、弹簧10181和帽10201。类似于图4A-5B中所示的装置，当装置10001被受试者吞服时，装置中的可分配物质已经被加压。然而，销10141和10161阻止弹簧1010A1和1010B1以及活塞10121的压力迫使流体体积10041中的可分配物质通过喷嘴开口10081。当装置10001到达GI道中的适当位置时，销10141侵蚀、降解和/或溶解，并且销10161不足以阻止来自弹簧1010A1和1010B1以及活塞10121的压力。因此，弹簧1010A1和1010B1和活塞10121的压力被施加至可分配物质，迫使弹簧10201快速移除而向前移动帽10181。这将喷嘴开口10081迅速暴露于装置10001外部的环境，使得可分配物质以喷射流的形式从开口10081递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，弹簧10181的弹簧力具有约30牛顿的力，平行弹簧1010A1和1010B1具有110牛顿的力，以提供约320psig的内部压力，其中冲程(stroke)结束时的力为约50牛顿，并且流体体积10041为约225μL。在一些实施方案中，可摄取装置10001的外壳具有约11mm的直径、约26mm的长度、约0.8mm的壁厚度、约5.5mm的端部圆(球形)和约1475μL的内部体积。在这样的实施方案中，流体体积10041可为约225μL。
图10E示出了用于跨上皮递送的可摄取装置10002的实施方案。可摄取装置10002具有外壳部分1002A2和1002B2、容纳可分配物质的流体体积10042、喷嘴10062、喷嘴开口10082、平行弹簧1010A2和1010B2、活塞10122、销10142、销10162、弹簧10182和帽10202。类似于图4A-5B中所示的装置，当装置10002被受试者吞服时，装置中的可分配物质已经被加压。然而，销10142和10162阻止弹簧1010A2和1010B2以及活塞10122的压力迫使流体体积10042中的可分配物质通过喷嘴开口10082。当装置10002到达GI道中的适当位置时，销10142侵蚀、降解和/或溶解，并且销10162不足以阻止来自弹簧1010A2和1010B2以及活塞10122的压力。因此，弹簧1010A2和1010B2和活塞10122的压力被施加至可分配物质，迫使弹簧10202快速移除而向前移动帽10182。这将喷嘴开口10082迅速暴露于装置10002外部的环境，使得可分配物质以喷射流的形式从开口10082递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，弹簧10182的弹簧力具有约12牛顿的力，平行弹簧1010A2和1010B2具有58牛顿的力，以提供约320psig的内部压力，其中冲程(stroke)结束时的力为约25牛顿，并且流体体积10042为约120μL。在一些实施方案中，可摄取装置10002的外壳具有约8.5mm的直径、约23.3mm的长度、约0.75mm的壁厚度、约4.25mm的端部圆(球形)和约775μL的内部体积。在这样的实施方案中，流体体积10042可为约120μL。
图11示出了可摄取装置1100，其包括外壳1102、流体体积1104、液-气储器(驱动力产生器)1106、驱动联接器1108、密封件1109、销1114和销1116。可摄取装置1100被配置为使得在受试者吞服装置之前，流体体积1104中的可分配物质经由驱动联接器1108处于来自液-气储器1106的压力下，但是销1114和1116阻止流体体积1004中的可分配物质经由具有喷嘴开口(未示出)的喷嘴从装置1100被递送。当装置1100到达GI道中的适当位置时，销1114侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销1116不再足以阻止来自液-气储器1106和驱动联接器1108的压力。因此，该压力被施加至流体体积1104中的可分配物质，迫使可分配物质以喷射流的形式离开喷嘴开口(未示出)。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
图12示出了可摄取装置1200，其包括第一外壳部分1202A、第二外壳部分1202B、流体体积1204、驱动力产生器1206、具有喷嘴开口1210的喷嘴1208、塞子1212、密封件1214、密封件1216和膜1218。可摄取装置1200被配置为使得在受试者吞服装置之前，流体体积1204中的可分配物质处于来自驱动力产生器1206的压力下，但是塞子1212阻止流体体积1204中的可分配物质经由喷嘴开口1210从装置1200被递送。当装置1200到达GI道中的适当位置时，塞子1212侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH、pH的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，使得来自驱动力产生器1206的压力破坏密封件1216(由相对较低机械强度的材料制成，例如密封件)，其引起膜1218膨胀到流体体积1204中，迫使可分配物质以喷射流的形式离开喷嘴开口1210。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
外壳部分1202A和(包括膜1218)最初彼此分开。塞子设置在喷嘴1210中，可分配物质设置在流体体积1204中，并且添加密封件1216。可分配物质(包括治疗剂)首先进行灭菌，然后在无菌条件下设置在流体体积1204中。驱动力产生器1206在清洁环境中制造，然后与外壳部分1202B结合，之后添加膜1218。随后，外壳部分1202A和1202B在清洁环境中接合以生产可摄取装置1200。
图13示出了用于跨上皮递送的可摄取装置1300的实施方案。装置1300具有外壳1302(其具有容纳可分配物质的流体体积1304)、喷嘴1306、喷嘴开口1308、张紧弹簧1310、驱动力产生器1312、围绕装置的带1314、密封件1315、帽1318、膜1317和密封件1320。当装置1300被受试者吞服时，装置中的可分配物质已经被加压。然而，带1314阻止驱动力产生器1312的压力释放弹簧1310中的张力，使得阻止流体体积1304中的可分配物质通过喷嘴开口1308行进。当装置1300到达GI道中的适当位置时，带1314侵蚀、降解和/或溶解。因此，弹簧1310中的张力被释放，并且弹簧移动至带1314所在的位置，从而将喷嘴开口1308快速地暴露于装置1300外部的环境，使得可分配物质以喷射流的形式从开口1308递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
图14示出了用于跨上皮递送的可摄取装置1400的实施方案。装置1400具有外壳1402(其具有容纳可分配物质的流体体积1404)、限定流体体积1404的膜1405、通向喷嘴1406的开口1407、喷嘴开口1408、张紧弹簧1410、加压气体(驱动力产生器)1412、带1414、帽1418和密封件1420。当装置1400被受试者吞服时，装置中的可分配物质已经被加压。然而，带1414使弹簧1410保持张紧，使得阻止流体体积1404中的可分配物质通过喷嘴开口1408行进。当装置1400到达GI道中的适当位置时，带1414侵蚀、降解和/或溶解，释放弹簧1410中的张力，弹簧1410移动至带1414已经所在的位置，从而将喷嘴开口1408快速地暴露于装置1400外部的环境，使得可分配物质以喷射流的形式从开口1408递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
在一些实施方案中，当受试者吞服可摄取装置时，可分配物质不处于压力下。以下是这样的可摄取装置的说明性实例。
作为实例，图15A示出了用于跨上皮递送的可摄取装置1500的实施方案。图15B示出了可摄取装置1500的分解图。可摄取装置1500具有外壳部分1502A和1502B、容纳可分配物质的流体体积1504、喷嘴1506、喷嘴开口1508、平行弹簧1510A和1510B、柱塞1511、活塞1512、活塞1513、销1514和销1516。当装置1500被受试者吞服时，销1514和1516阻止流体体积1504中的可分配物质处于来自弹簧1510A和1510B、柱塞1511和活塞1512的压力下。因此，销1514和1516阻止弹簧1510A和1510B、柱塞1511以及活塞1512的压力迫使流体体积1504中的可分配物质通过开口1508。当装置1500到达GI道中的适当位置时，销1514侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销1516不再足以阻止来自弹簧1510A和1510B、柱塞1511以及活塞1512的压力。因此，弹簧1510A和1510B、柱塞1511以及活塞1512的压力被施加至流体体积1504中的可分配物质，迫使可分配物质以喷射流的形式离开喷嘴开口1508。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
图15C示出了组装1500的可摄取装置的过程的方面。在步骤1520和1522中，外壳部分1502B和活塞1513结合并且进行灭菌，在无菌环境中将可分配物质1504添加至外壳部分1502B，并且将驱动活塞1511添加至外壳部分1502B以将可分配物质1504密封在外壳部分1502B中。在步骤1524中，外壳部分1502A及其组件在清洁环境中组装。驱动柱塞1512用于压缩弹簧1510A和1510B，并且驱动柱塞1512经由销1514和1516保持就位。在步骤1526中，在清洁环境中组装所得模块以生产可摄取装置1500。
图16示出了使用可摄取装置的示例性工艺流程图1600，其中在受试者吞服可摄取装置之前不将压力施加至可分配物质。该工艺开始于步骤1602，此时患者吞服可摄取装置。在步骤1604中，在GI道中满足触发条件(例如pH、pH的变化、某些酶的存在、某些酶的浓度)，从而触发驱动力产生器。在步骤1606中，驱动力机构将压力施加至可分配物质，导致对于每个开口从可摄取装置递送可分配物质的喷射流。在步骤1608中，喷射流具有足够的喷射稳定长度以用于喷射流冲击受试者的GI组织。在步骤1610中，喷射流的峰值喷射功率足以实现可分配物质中所包含的治疗剂的跨上皮递送。在步骤1612中，可分配物质的流体压力在递送期间降低但足以使得峰值喷射功率继续足以实现可分配物质中包含的治疗剂的跨上皮递送。
图17示出了用于跨上皮递送的可摄取装置1700的实施方案，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。装置1700具有外壳1702(其具有容纳可分配物质的流体体积1704)、喷嘴1706、喷嘴开口1708、开口1708上的覆盖物1709、弹簧1710、活塞1712、流体屏障1713(以阻止可分配物质接触活塞1712或弹簧1710)、销1714和销1716。当装置1700被受试者吞服时，销1714和1716阻止流体体积1704中的可分配物质处于来自弹簧1710和活塞1712的压力下，并且覆盖物1709阻止可分配物质经由开口1708离开装置。当装置1700到达GI道中的适当位置时，销1714侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销1716不再足以阻止来自弹簧1710和活塞1712的压力。因此，弹簧1710和活塞1712的压力被施加至流体体积1704中的可分配物质，迫使由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的密封件1709破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口1708递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
图18示出了用于跨上皮递送的可摄取装置1800的实施方案，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。装置1800具有外壳1802(其具有容纳可分配物质的流体体积1804)、喷嘴1806、喷嘴开口1808、开口1808上的覆盖物1809、弹簧1810、活塞1812、销1814和销1816。当装置1800被受试者吞服时，销1814和1816阻止流体体积1804中的可分配物质处于来自弹簧1810和活塞1812的压力下，并且覆盖物1809阻止可分配物质经由开口1808离开装置。当装置1800到达GI道中的适当位置时，销1814侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销1816不再足以阻止来自弹簧1810和活塞1812的压力。因此，弹簧1810和活塞1812的压力被施加至流体体积1804中的可分配物质，迫使由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的密封件1809破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口1808递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
图19A示出了用于跨上皮递送的可摄取装置1900的实施方案，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。图19B是可摄取装置1900的分解图。可摄取装置1900具有帽1901、外壳部分1902A和1902B(其具有容纳可分配物质的流体体积1904)、喷嘴1906、喷嘴开口1908、开口1908上的覆盖物1909、密封件1913、弹簧1910、气瓶1911、围绕气瓶1911的膜1915、穿孔器1912、销1914、销1916和O-环1919。在受试者吞服可摄取装置1900之前移除帽1901。当装置1900被受试者吞服时，销1914和1916通过将弹簧1910和穿孔器1912保持就位来阻止流体体积1904中的可分配物质处于压力下。当装置1900到达GI道中的适当位置时，销1914侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销1916不再足以阻止来自弹簧1910的压力。弹簧迫使穿孔器1912进入到气瓶1911中，刺穿气瓶1911并且引起在升高的压力下的气体离开气瓶1911。这导致气瓶压靠在膜1915上，膜1915抵靠密封件1913膨胀。密封件1913由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成，当被膨胀着的膜1915压靠时其破裂。这导致膨胀着的膜1915对流体体积1904中的可分配物质施加压力。这导致由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的覆盖物1909破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口1908递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，可摄取装置1900的外壳为约26毫米长、具有约11mm的直径、约0.8mm牛顿的壁厚度、约1.5mm的端部圆、约1685μL的内部体积。在这样的实施方案中，流体体积1904可为约425μL。在一些实施方案中，可摄取装置1900不包括覆盖物1909。
图19C示意性地示出了组装可摄取装置1900的过程的某些方面。在步骤1920中，将外壳部分1902与帽1901和覆盖物1909组合。在步骤1922中，在无菌环境中将可分配物质1904添加至外壳部分1902B，并且添加密封件1913。在步骤1924中，外壳部分1902A及其组件在清洁环境中组装。穿孔器1912由销1914和1916保持就位，并且气瓶1911由该组装件的组件保持就位。在步骤1926中，组合所得各模块以提供可摄取装置1900。
图19D示出了用于跨上皮递送的可摄取装置19001，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。可摄取装置19001具有外壳部分1902A1和1902B1(其具有容纳可分配物质的流体体积19041)、喷嘴19061、喷嘴开口19081、开口19081上的覆盖物19091、弹簧19101、气瓶19111、活塞19151、穿孔器19121、和O-环19191。用作触发机构的销未在图19D中示出，但是其与图19A中的销1914和1916类似地配置。当装置19001被受试者吞服时，销通过将弹簧19101和穿孔器19121保持就位来阻止流体体积19041中的可分配物质处于压力下。当装置19001到达GI道中的适当位置时，销之一侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且另一个销不再足以阻止来自弹簧19101的压力。弹簧迫使穿孔器19121进入到气瓶19111中，刺穿气瓶19111并且引起在升高的压力下的气体离开气瓶19111。这使得气瓶19111压靠活塞19151并且将压力施加至流体体积19041。这导致由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的覆盖物19091破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口19081递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，可摄取装置19001的外壳具有约11mm的直径、约26mm的长度、约0.8mm的壁厚度、约5.5mm的端部圆(球形)、和约1475μL的内部体积。在这样的实施方案中，流体体积19041可为约400μL，并且气瓶19111中的气体体积可为约255μL。
图19E示出了用于跨上皮递送的可摄取装置19002，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。可摄取装置19002具有外壳部分1902A2和1902B2(其具有容纳可分配物质的流体体积19042)、喷嘴19062、喷嘴开口19082、开口19082上的覆盖物19092、弹簧19102、气瓶19112、活塞19152、穿孔器19122、和O-环19192。用作触发机构的销未在图19E中示出，但是其与图19A中的销1914和1916类似地配置。当装置19002被受试者吞服时，销通过将弹簧19102和穿孔器19122保持就位来阻止流体体积19042中的可分配物质处于压力下。当装置19002到达GI道中的适当位置时，销之一侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且另一个销不再足以阻止来自弹簧19102的压力。弹簧迫使穿孔器19122进入到气瓶19112中，刺穿气瓶19112并且引起在升高的压力下的气体离开气瓶19112。这使得气瓶19112压靠活塞19152并且将压力施加至流体体积19042。这导致由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的覆盖物19092破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口19082递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，可摄取装置19002的外壳具有约9.9mm的直径、约26.1mm的长度、约0.7mm的壁厚度、约445μL的流体体积19042、约193μL的气瓶19112中的气体体积。
图19F示出了用于跨上皮递送的可摄取装置19003，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。可摄取装置19003具有外壳部分1902A3和1902B3(其具有容纳可分配物质的流体体积19043)、喷嘴19063、喷嘴开口19083、开口19083上的覆盖物19093、弹簧19103、气瓶19113、销19143、销19163、活塞19153、穿孔器19123、和O-环19193。当装置19003被受试者吞服时，销19143和19163通过将弹簧191033和穿孔器19123保持就位来阻止流体体积19043中的可分配物质处于压力下。当装置19003到达GI道中的适当位置时，销19143侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销19163不再足以阻止来自弹簧19103的压力。弹簧迫使穿孔器19123进入到气瓶19113中，刺穿气瓶19113并且引起在升高的压力下的气体离开气瓶19113。这使得气瓶19113压靠活塞19153并且将压力施加至流体体积19043。这导致由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的覆盖物19093破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口19083递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，可摄取装置19003的外壳具有约8.5mm的直径、约23.3mm的长度、约0.7mm的壁厚度、约4.25mm的端部圆(球形)、和约775μL的内部体积。在这样的实施方案中，流体体积19043可为约205μL，并且气瓶19113中的气体体积可为约160μL。
图19G示出了用于跨上皮递送的可摄取装置19004，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。可摄取装置19004具有外壳部分1902A4和1902B4(其具有容纳可分配物质的流体体积19044)、喷嘴19064、喷嘴开口19084、开口19084上的覆盖物19094、弹簧19104、气瓶19114、销19144、销19164、气瓶19114、密封件19134、膜19154、穿孔器19124、销19144、和销19164、和O-环19194。当装置19004被受试者吞服时，销19144和19164通过将弹簧19104和穿孔器19124保持就位来阻止流体体积19044中的可分配物质处于压力下。当装置19004到达GI道中的适当位置时，销19144侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销19164不再足以阻止来自弹簧19104的压力。弹簧迫使穿孔器19124进入到气瓶19114中，刺穿气瓶19114并且引起在升高的压力下的气体离开气瓶19114。这导致气瓶压靠膜19154，膜19154抵靠密封件19134膨胀。密封件19134由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成，当被膨胀着的膜19154压靠时其破裂。这导致膨胀着的膜19154对流体体积19044中的可分配物质施加压力。这导致由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的覆盖物19094破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口19084递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，可摄取装置19004的外壳为约26毫米长、具有约11mm的直径、和约0.8mm牛顿的壁厚度。在这样的实施方案中，流体体积19044可为约410μL。在这样的实施方案中，气瓶19114的气体体积可为约216μL，并且弹簧19104可提供约80牛顿的力。
图19H示出了用于跨上皮递送的可摄取装置19005，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。可摄取装置19005具有外壳部分1902A5和1902B5(其具有容纳可分配物质的流体体积19045)、喷嘴19065、喷嘴开口19085、开口19085上的覆盖物19095、弹簧19105、气瓶19115、销19145、销19165、气瓶19115、膜19155、穿孔器19125、销19145、和销19165、和O-环19195。当装置19005被受试者吞服时，销19145和19165通过将弹簧19105和穿孔器19125保持就位来阻止流体体积19045中的可分配物质处于压力下。当装置19005到达GI道中的适当位置时，销19145侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且销19165不再足以阻止来自弹簧19105的压力。弹簧迫使穿孔器19125进入到气瓶19115中，刺穿气瓶19115并且引起在升高的压力下的气体离开气瓶19115。这使得气瓶压靠膜19155，其导致膨胀着的膜19155对流体体积19045中的可分配物质施加压力。这导致由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的覆盖物19095破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口19085递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。在一些实施方案中，可摄取装置19005的外壳为约23.3毫米长、具有约8.5mm的直径、和约0.7mm的壁厚度。在这样的实施方案中，流体体积19045可为约300μL。在这样的实施方案中，气瓶19115的气体体积可为约247μL。
图19I示出了可摄取装置的一部分，该部分包括外壳部分19028、具有膜19018的气瓶19118、经由肠溶材料19148保持就位的穿孔器19128、和偏置的隔膜19039。图19J示出了在肠溶材料19148降解/溶解/侵蚀之后的可摄取装置的相应部分。隔膜19038已经移动，使得穿孔器19126已经刺穿膜19016，使气瓶19116中的气体逸出。尽管未示出，但是气体压力导致另一个外壳部分(例如药物模块的外壳部分)移动，以暴露喷嘴开口，使得可分配物质以喷射流的形式离开可摄取装置用于跨上皮递送。
图19K示出了可摄取装置的一部分，该部分包括外壳部分19026、具有膜19016的气瓶19116、经由肠溶材料19146保持就位的穿孔器19126、稳定元件19036A和19036B、以及偏置元件19038(例如圆盘弹簧)。图19K示出了在肠溶材料19146降解/溶解/侵蚀之后的可摄取装置的相应部分。弹簧偏置元件19038已经移动，使得穿孔器19126刺穿膜19016，使气瓶19116中的气体逸出。尽管未示出，但是气体压力导致另一个外壳部分(例如药物模块的外壳部分)移动，以暴露喷嘴开口，使得可分配物质以喷射流的形式离开可摄取装置用于跨上皮递送。
图20A示出了用于跨上皮递送的可摄取装置2000的实施方案，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。装置2000具有外壳部分2002A和2002B(其具有容纳可分配物质的流体体积2004)、喷嘴2006、喷嘴开口2008、开口2008上的密封件2009、密封件2013、气瓶2011、在密封件2013和气瓶2011之间的膜2015、偏置的穿孔器2012、和塞子2013。当装置2000被受试者吞服时，塞子2013将穿孔器保持在其偏置的位置，如图20A中所示。当装置2000到达GI道中的适当位置时，塞子2013侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且穿孔器2012轴向移动以刺穿气瓶2011并且导致在升高的压力下的气体离开气瓶2011。这使得气瓶压靠膜2015，其破坏密封件2013，使得对流体体积2004中的可分配物质施加压力。这导致由相对较低机械强度的材料(例如箔或膜)制成的覆盖物2009破裂，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口2008递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
图20B示意性地示出了可摄取装置2000的组装的某些方面。外壳部分2002A(包括密封件2013)和2002B(包括膜2015、气瓶2011和穿孔器2012)最初彼此分开。可分配物质(包括治疗剂)首先进行灭菌，然后在无菌条件下设置在流体体积2004中。外壳部分2002B中的组件在清洁环境中组装。随后，外壳部分2002A和2002B在清洁环境中接合以生产可摄取装置2000。
图21A示出了用于跨上皮递送的可摄取装置2100的实施方案，其容纳可分配物质，当受试者吞服可摄取装置时，该可分配物质不处于压力下。装置2100具有外壳部分2102A和2102B(其具有容纳可分配物质的流体体积2104)、喷嘴2106、喷嘴开口2108、波纹管2110、气瓶2111、偏置的穿孔器2112、和塞子2113。当装置2100被受试者吞服时，塞子2113将穿孔器保持在其偏置的位置，如图20A中所示。当装置2100到达GI道中的适当位置时，塞子2113侵蚀、降解和/或溶解(例如由于pH值、pH值的变化、某些酶的存在和/或某些酶的浓度)，并且穿孔器2112轴向移动以刺穿气瓶2111并且导致在升高的压力下的气体离开气瓶2111。将该气体压力施加到压靠波纹管2110，引起波纹管2110使得波纹管中的孔21120(未示出)与喷嘴2106对齐，使得可分配物质以喷射流的形式从喷嘴开口2008递送出。这导致包含在可分配物质中的治疗剂的跨上皮递送。
图21B示意性地示出了可摄取装置2100的组装的某些方面。外壳部分2102A(包括波纹管2110)和2102B(包括气瓶2111和穿孔器2112)最初彼此分开。可分配物质(包括治疗剂)首先进行灭菌，然后在无菌条件下设置在流体体积2104中。外壳部分2102B中的组件在清洁环境中组装。随后，外壳部分2102A和2102B在清洁环境中接合以生产可摄取装置2100。
用于上皮递送的装置
通常，可在受试者的GI道内的任何期望位置处实现上皮递送。在一些实施方案中，上皮递送在受试者的小肠中实现，例如在十二指肠、空肠和/或回肠中。在某些实施方案中，上皮递送在受试者的大肠(例如盲肠或结肠)中实现。
在一些实施方案中，可使用以上关于上皮递送描述的可摄取装置中的任何一种来实现上皮递送。在这样的实施方案中，通常相应地修改相关参数。典型地，该修改涉及修改相关参数的值。实施例在以下段落中提供。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约1mW(例如至少约1.5mW、至少约2mW、至少约2.5mW)和/或至多约4mW(例如至多约3.5mW、至多约3mW)的峰值喷射功率的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约1mW至约4mW(例如约1mW至约3.5mW、约2mW至约3mW)的峰值喷射功率的可分配物质的喷射流。
通常，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约2psig(例如约2.5psig、约3psig、约3.5psig、约4psig)和/或至多约10psig(例如至多约8psig、至多约6psig、至多约5psig)的峰值喷射压力的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约2psig至约10psig(例如约2.5psig至约8psig、约3psig至约6psig、约3.5psig至约5psig、约4psig至约5psig)的峰值喷射压力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约0.5mN(例如至少约0.6mN、至少约0.7mN、至少约0.8mN、至少约0.9mN)和/或至多约2mN(例如至多约1.8mN、至多约1.6mN、至多约1.4mN、至多约1.2mN)的峰值喷射力的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约0.5mN至约2mN(例如约0.6mN至约1.8mN、约0.7mN至约1.6mN、约0.8mN至约1.4mN、约0.9mN至约1.2mN)的峰值喷射力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有至少约2m/s(例如至少约3m/s、至少约4m/s、至少约5m/s)和/或至多约20m/s(例如至多约15m/s、至多约10m/s、至多约8m/s)的最小喷射速度的可分配物质的喷射流。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置被配置为递送具有约2m/s至约20m/s(例如约3m/s至约15m/s、约4m/s至约10m/s、约5m/s至约8m/s)的峰值喷射速度的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置被配置为提供约3.62psig至约21.76psig(例如约3.62psig至约18.13psig、约3.62psig至约14.50psig、约3.62psig至约10.88psig、约3.62psig至约7.25psig、约4.35psig至约7.25psig、约4.35psig)的内部压力。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置被配置为提供约3.62psig至约21.76psig(例如约3.62psig至约18.13psig、约3.62psig至约14.50psig、约3.62psig至约10.88psig、约3.62psig至约7.25psig、约4.35psig至约7.25psig、约4.35psig)的喷嘴压力。
通常，用于上皮递送的可摄取装置被配置为在3.62psig至约21.76psig(例如约3.62psig至约18.13psig、约3.62psig至约14.50psig、约3.62psig至约10.88psig、约3.62psig至约7.25psig、约4.35psig至约7.25psig、约4.35psig)的峰值流体压力下容纳可分配物质。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置以至少约50微升(μL)(例如至少约100μL、至少约150μL、至少约200μL、至少约250μL)和/或至多约800μL(例如至多约700μL、至多约600μL、至多约500μL、至多约400μL)的初始流体体积容纳可分配物质。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置以约50μL至约800μL(例如约100μL至约600μL、约200μL至约400μL)的初始流体体积容纳可分配物质。
通常，用于上皮递送的可摄取装置被配置为提供至少约50微升(μL)(例如至少约100μL、至少约150μL、至少约200μL、至少约250μL)和/或至多约800μL(例如至多约700μL、至多约600μL、至多约500μL、至多约400μL)的可分配物质的递送流体体积。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置具有约50μL至约800μL(例如约100μL至约600μL、约200μL至约400μL)的可分配物质的流体体积。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置以至多约100微升(μL)(例如至少约90μL、至少约80μL、至少约70μL、至少约60μL)和/或至多至少5μL(例如至多约10μL、至多约20μL、至多约30μL、至多约40μL)的最终流体体积容纳可分配物质。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置以约30μL至约70μL(例如约40μL至约60μL、约45μL至约55μL)的流体体积容纳可分配物质。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置被配置为将可分配物质的至少约50％(例如至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％)从可摄取装置直接递送至粘液。
一般而言，用于上皮递送的可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口(例如每个喷嘴)至少约20微升(μL)(例如至少约25μL、至少约μL、至少约50μL、至少约75μL、至少约100μL)和/或至多约800μL(例如至多约700μL、至多约600μL、至多约500μL、至多约400μL、至多约300μL)的递送流体体积。在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置被配置为提供每个用于递送可分配物质的开口(例如每个喷嘴)约25μL至约400μL(例如约25μL至约300μL、约100μL至约300μL)的递送流体体积。
在某些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置如以上关于跨上皮递送的讨论中所公开的那样配置，但是具有相对较大数量的喷嘴和相对较大的喷嘴直径，使得可实现用于上皮递送的性能性质(以上讨论的)。作为实例，在一些实施方案中，用于上皮递送的可摄取装置具有至少25个喷嘴(例如至少30个喷嘴、至少40个喷嘴、50个喷嘴)。在一些实施方案中，这样的用于上皮递送的可摄取装置具有30个喷嘴、31个喷嘴、32个喷嘴、33个喷嘴、34个喷嘴、35个喷嘴、36个喷嘴、37个喷嘴、38个喷嘴或40个喷嘴。每个喷嘴可具有例如至少约1mm(例如至少约1.5mm、至少约2mm)和/或至多约3mm(例如至多约2.5mm)的直径。例如，在这样的可摄取装置中，每个喷嘴可具有约1mm至约3mm(例如约1mm至约2.5mm、约2至2.5mm)的直径。
用于局部递送的装置
通常，可在受试者的GI道内的任何期望位置处实现局部递送。在一些实施方案中，局部递送在受试者的小肠中实现，例如在十二指肠、空肠和/或回肠中。在某些实施方案中，局部递送在受试者的大肠(例如盲肠或结肠)中实现。
一般而言，用于局部递送的可摄取装置被配置为提供至少约5psig(例如至少约8psig、至少约10psig)和/或至多约50psig(例如至多约40psig、至多约30psig、至多约20psig、至多约15psig)的内部压力。在某些实施方案中，用于局部递送的可摄取装置被配置为提供约5psig至约50psig(例如约5psig至约30psig、约5psig至约20psig、约8psig至约20psig、约10psig至约15psig)的内部压力。
通常，用于局部递送的可摄取装置被配置为以至少约5psig(例如至少约8psig、至少约10psig)和/或至多约50psig(例如至多约40psig、至多约30psig、至多约20psig、至多约15psig)的峰值流体压力容纳可分配物质。在某些实施方案中，用于局部递送的可摄取装置被配置为递送具有约5psig至约50psig(例如约5psig至约30psig、约5psig至约20psig、约8psig至约20psig、约10psig至约15psig)的峰值流体压力的可分配物质的喷射流。
一般而言，用于局部递送的可摄取装置被配置为将可分配物质的至少约50％(例如至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、至少约97％)从可摄取装置递送到GI道的管腔中。
一般而言，用于局部递送的可摄取装置以至少约50微升(μL)(例如至少约100μL、至少约150μL、至少约200μL、至少约250μL)和/或至多约800μL(例如至多约700μL、至多约600μL、至多约500μL、至多约400μL)的初始流体体积容纳可分配物质。在一些实施方案中，用于局部递送的可摄取装置以约50μL至约800μL(例如约100μL至约600μL、约200μL至约400μL)的初始流体体积容纳可分配物质。
一般而言，用于局部递送的可摄取装置以至多约100微升(μL)(例如至少约90μL、至少约80μL、至少约70μL、至少约60μL)和/或至多至少5μL(例如至多约10μL、至多约20μL、至多约30μL、至多约40μL)的最终流体体积容纳可分配物质。在一些实施方案中，用于局部递送的可摄取装置以约30μL至约70μL(例如约40μL至约60μL、约45μL至约55μL)的流体体积容纳可分配物质。
图23A示出了用于局部递送的可摄取装置2300的实施方案。图23B是可摄取装置2300的分解图。可摄取装置2300具有外壳部分2302A和2302B、容纳可分配物质的流体体积2304、O-环2305和带2306。装置2300在外壳部分2302B中具有顶部空间压力，但是当装置2300被受试者吞服时，带2306将装置2300的组件保持就位。当装置2300到达GI道中的适当位置时，带2306侵蚀、降解和/或溶解，并且顶部空间压力引起外壳部分2302B离开装置2300，导致可分配物质中的治疗剂被局部递送至受试者的GI道。在具有基本上类似于可摄取装置2300的设计的实施方案中，顶部空间压力由气体提供，所述气体例如空气氮气(N2)、氧气(O2)、惰性气体(例如氩气(Ar)、氪气(Kr)、氦气(He))和/或二氧化碳(CO2)。在具有基本上类似于可摄取装置2300的设计的实施方案中，顶部空间压力可对应于可摄取装置的内部压力。在具有基本上类似于可摄取装置2300的设计的实施方案中，顶部空间压力可对应于可摄取装置的流体压力。
图24示出了用于局部递送的可摄取装置2400的实施方案。可摄取装置2400具有外壳部分2402A和2402B、容纳可分配物质的流体体积2404、O-环2405、和销2406和2408。装置2400在外壳部分2402B中具有顶部空间压力，但是当装置2400被受试者吞服时，销2406和2408将装置2400的组件保持就位。当装置2400到达GI道中的适当位置时，销2406和2408侵蚀、降解和/或溶解，并且顶部空间压力引起外壳部分2402B离开装置2400，导致可分配物质中的治疗剂被局部递送至受试者的GI道。在具有基本上类似于可摄取装置2400的设计的实施方案中，顶部空间压力由气体提供，所述气体例如空气氮气(N2)、氧气(O2)、惰性气体(例如氩气(Ar)、氪气(Kr)、氦气(He))和/或二氧化碳(CO2)。在具有基本上类似于可摄取装置2400的设计的实施方案中，顶部空间压力可对应于可摄取装置的内部压力。在具有基本上类似于可摄取装置2400的设计的实施方案中，顶部空间压力可对应于可摄取装置的流体压力。
图25示出了用于局部递送的可摄取装置2500的实施方案。可摄取装置2500具有外壳部分2502A和2502B、容纳可分配物质的流体体积2504、和部分包衣2506。装置2500在外壳部分2502A内具有顶部空间压力，但是当装置2500被受试者吞服时，部分包衣2506将装置2500的组件保持就位。当装置2500到达GI道中的适当位置时，部分包衣2506侵蚀、降解和/或溶解，并且顶部空间压力引起外壳部分2502A和2502B彼此分离，导致可分配物质中的治疗剂被局部递送至受试者的GI道。在具有基本上类似于可摄取装置2500的设计的实施方案中，顶部空间压力由气体提供，所述气体例如空气氮气(N2)、氧气(O2)、惰性气体(例如氩气(Ar)、氪气(Kr)、氦气(He))和/或二氧化碳(CO2)。在具有基本上类似于可摄取装置2500的设计的实施方案中，顶部空间压力可对应于可摄取装置的内部压力。在具有基本上类似于可摄取装置2500的设计的实施方案中，顶部空间压力可对应于可摄取装置的流体压力。
图26A示出了可用于局部递送的可摄取装置2600。图26B是装置2600的分解图。装置2600包括第一外壳部分2602A、第二外壳部分2602B和第三外壳部分2602C。装置2600进一步包括容纳可分配物质的流体体积2604、弹簧2606、柱塞2608、活塞2610、O-环2609、和止动销2612，当受试者吞服装置2600时，止动销2612保持装置2600的组件。当装置2600到达GI道中的适当位置时，销2612侵蚀、降解和/或溶解。因此，弹簧2606的压力被施加至柱塞2608，其轴向移动活塞2610。该压力被传递至流体体积2604中的可分配物质，这迫使外壳部分2602C从装置2600移除，并且可分配物质中的治疗剂被局部递送。
图26C示出了组装可摄取装置2600的步骤的方面。在步骤2620中，外壳部分2602B和2602C被结合并且然后进行灭菌。在步骤2622中，将可分配物质2604在无菌环境中设置在外壳部分2602B和2602C中，然后密封在活塞2610内。在步骤2624中，外壳部分2602A及其组件在清洁环境中组装。在步骤2626中，所得模块在清洁环境中接合在一起以提供可摄取装置2600。
图27示出了可用于局部递送的可摄取装置2700。装置2700包括第一外壳部分2702A和第二外壳部分2702B。装置2700进一步包括容纳可分配物质的流体体积2704、弹簧2706、密封件2708(例如箔或膜)和部分包衣2710，当受试者吞服装置2700时，部分包衣2710保持装置2700的组件。当装置2700到达GI道中的适当位置时，部分包衣2710侵蚀、降解和/或溶解。然后弹簧2706针对可分配物质2704轴向施加压力，破坏密封件2708并且还引起外壳部分2702A和2702B分离，这导致可分配物质中的治疗剂的局部递送。
图28A示出了可用于局部递送的可摄取装置2800。装置2800包括第一外壳部分2802A和第二外壳部分2802B。装置2800进一步包括容纳可分配物质的流体体积2804、弹簧2806、密封件2808、O-环2809、和部分包衣2810，当受试者吞服装置2800时，部分包衣2810保持装置2800的组件。当装置2800到达GI道中的适当位置时，部分包衣2810侵蚀、降解和/或溶解。如图28B所示，这引起弹簧2806膨胀，使得外壳部分2802A和2802B分离，导致可分配物质中的治疗剂的局部递送。
图29A示出了用于局部递送的可摄取装置2900。图29B是装置2900的分解图。装置2900包括外壳部分2902A、2902B和2902C。该装置还包括容纳可分配物质的流体体积2904、O-环2906、活塞2908气体室2910(例如氢电池)、灌封材料2911、电触点2912和塞子2914。受试者吞服装置2900，并且当装置2900到达受试者的GI道中的适当位置时，塞子2914侵蚀、降解和/或溶解。这引起电触点2912给气体室2910能量，气体室2910产生轴向推动活塞2908的加压气体(例如加压氢气)。该移动将压力施加至流体体积2904，其将压力传递至外壳部分2902C。这引起外壳部分2902C与装置2900分离，使得可分配物质中的治疗剂被局部递送。
图29C示出了组装可摄取装置2900的步骤的方面。在步骤2920中，外壳部分2902B和2902C被结合并且然后进行灭菌。在步骤2922中，将可分配物质2904在无菌环境中设置在外壳部分2902B和2902C中，然后密封在活塞2908内。在步骤2924中，外壳部分2902A及其组件在清洁环境中组装。在步骤2926中，所得模块在清洁环境中接合在一起以提供可摄取装置2900。
图30示出了可用于局部递送的可摄取装置3000。装置3000包括外壳部分3002A、3002B和3002C。装置2800进一步包括容纳可分配物质的流体体积3004、弹簧3006、柱塞3008、具有刺穿元件3009的柱塞3008、O-环3011、容纳分隔的反应物A和B的密封隔室3010、活塞3010、O-环3013、和止动销3012，当受试者吞服装置3000时，止动销3012保持装置3000的组件。当装置3000到达GI道中的适当位置时，销3012侵蚀、降解和/或溶解。这引起弹簧3006轴向膨胀，轴向移动柱塞3008，使得刺穿元件3009刺穿密封隔室3010。这引起反应物A和B发生化学反应并且形成加压气体，使活塞轴向移动，从而针对流体体积3004施加压力。该压力被传递至外壳部分3002C，这迫使外壳部分3002C从装置3000移除，并且可分配物质中的治疗剂被局部递送。
图31A示出了用于局部递送的可摄取装置3100。装置3100包括外壳部分3102A和3102B、接头3103、容纳可分配物质的加压流体体积3104、容纳可分配物质的膜3106(例如气囊)、位于外壳部分3102B的开口3103中的密封件3108、和外壳部分3102A的开口3112中的塞子3110。受试者吞服可摄取装置3100。当装置3100到达GI道中的适当位置时，塞子3110侵蚀、降解和/或溶解。这引起膜3104中的加压流体3104经由开口3112离开装置3100，使得可分配物质中的治疗剂被局部递送。
图31B示出了组装可摄取装置3100的步骤的方面。在步骤3120中，在外壳部分3102A的开口3112中形成塞子3112，将膜3104放入外壳部分3102A内，在无菌条件下将可分配物质设置在膜3104中。在步骤3122中，外壳部分3102B与外壳部分3102A结合，并且膜3104的开口部分被密封(例如被热密封)在开口3103内，从而形成可摄取装置3100。
图32示出了用于局部递送的可摄取装置3200。装置3200包括外壳部分3202A和3202B。外壳部分3202B包括密封件3203。外壳部分3202A由柔性材料制成，该挠性材料针对外壳部分3202B偏置并且通过部分包衣3206接合至外壳部分3202B，使得形成外壳。装置3200还包括容纳可分配物质的流体体积3204。受试者吞服可摄取装置3200。当装置3200到达GI道中的适当位置时，部分包衣3206侵蚀、降解和/或溶解。这引起柔性外壳部分3202A径向膨胀，使得外壳部分3202A和3202B分离，导致可分配物质中的治疗剂的局部递送。
图32示出了组装可摄取装置3200的步骤的方面。在步骤3220中，在外壳部分3202A的开口3212中形成外壳塞子3212，将膜3204放入外壳部分3202A内，在无菌条件下将可分配物质设置在膜3204中。在步骤3222中，外壳部分3202B与外壳部分3202A结合，并且膜3204的开口部分被密封(例如被热密封)在外壳部分3202B中的开口3203内，从而形成可摄取装置3200。
在某些实施方案中，用于局部递送的可摄取装置如以上关于跨上皮递送的讨论中所公开的那样配置，但是具有相对较大数量的喷嘴和相对较大的喷嘴直径，使得可实现用于局部递送的性能性质(以上讨论的)。作为实例，在一些实施方案中，用于局部递送的可摄取装置具有至少25个喷嘴(例如至少30个喷嘴、至少40个喷嘴、50个喷嘴)。在一些实施方案中，这样的用于局部递送的可摄取装置具有30个喷嘴、31个喷嘴、32个喷嘴、33个喷嘴、34个喷嘴、35个喷嘴、36个喷嘴、37个喷嘴、38个喷嘴或40个喷嘴。每个喷嘴可具有例如至少约1mm(例如至少约1.5mm、至少约2mm)和/或至多约3mm(例如至多约2.5mm)的直径。例如，在这样的可摄取装置中，每个喷嘴可具有约1mm至约3mm(例如约1mm至约2.5mm、约2至2.5mm)的直径。
治疗剂的递送
本文提供了通过局部、上皮或跨上皮施用至受试者的GI道将治疗剂递送到肠管腔、粘液、粘膜和/或粘膜下层中的可摄取装置和方法。当前对大多数口服生物利用度差的大分子治疗剂或小分子治疗剂的施用方法是皮下(SC)、肌肉内(IM)或推注静脉内(IV)注射靶向全身循环。本文所述的装置和方法提供了对当前可注射药物的替代施用途径，这可导致更大的便利性和依从性，因为它们最小化或避免了与传统施用途径相关的后勤挑战、患者依从性和依附挑战、疼痛和不适。
在本文所述的装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的小肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在小肠(例如十二指肠或空肠)的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在小肠(例如空肠或回肠)的远端部分中。在本文所述的装置或方法的一些实施方案中，治疗剂在受试者的大肠中的位置处释放。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在大肠(例如盲肠、升结肠或横结肠)的近端部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述位置在大肠(例如横结肠或降结肠)的远端部分中。
此外，通过在GI组织中提供较高浓度的治疗剂，本文所述的装置和方法特别极其适合于治疗内胚层(包括肝脏)的疾病和病症。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由以下一项或多项触发：约6.1至约7.2的空肠中的pH，约7.0至约7.8的中段小肠中的pH，约7.0至约8.0的回肠中的pH，约5.7至约7.0的右结肠中的pH，约5.7至约7.4的中结肠中的pH，或约6.3至约7.7，例如约7.0的左结肠中的pH。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由位于装置中的释放组件的降解触发。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放取决于该位置处或附近的酶活性。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，组合物包括多个包括包衣(coating，涂层)的电极，并且释放治疗剂由电极的电信号触发，该电信号由包衣与治疗剂的预期释放位点的相互作用产生。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由远程电磁信号触发。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放通过在组合物中产生足以排出治疗剂的量的气体而触发。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由装置内根据预定药物释放曲线产生的电磁信号触发。
用于递送的治疗剂
适用于本文所述的装置和方法的治疗剂包括小分子和大分子。在一些实施方案中，治疗剂是大分子。大分子的实例包括但不限于生物药物、蛋白质(包括融合蛋白)、肽(包括环肽)、细胞(包括干细胞)和核酸(例如抑制性核酸、反义核酸、siRNA、核酶等)。在一些实施方案中，治疗剂是具有至少约60千道尔顿(kDa)、或约60kDa至约200kDa、约60kDa至约175kDa、或约60kDa至约150kDa的分子量的大分子。
在一些其他实施方案中，治疗剂具有至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、或至少约50kDa、或约20kDa至约200kDa、约20kDa至约175kDa或约20kDa至约150kDa的分子量。
在一些实施方案中，治疗剂是具有大于约1.5kDa且小于约20kDa、小于约30kDa、小于约40kDa、小于约50kDa或小于约60kDa的分子量的分子。在一些其他实施方案中，治疗剂具有约5kDa至约10kDa、20kDa、30kDa、40kDa或50kDa的分子量。在一些实施方案中，治疗剂是具有约5kDa至约10kDa，例如约6kDa的分子量的分子。在一些实施方案中，治疗剂是蛋白质或肽。在一些实施方案中，治疗剂是胰岛素。
在一些实施方案中，治疗剂是小分子。如本文所使用，“小分子”是具有约50Da至约1500Da、约60Da至约1500Da、约500Da至约1000Da、或不大于约1500Da、约1000Da、约750Da、或约500Da的分子量的化合物，典型地有机化合物。在一些实施方案中，治疗剂是具有约50Da至约1500Da的分子量的小分子。在一些实施方案中，治疗剂是具有约150Da至约1500Da的分子量的小分子。
用于本文提供的装置和方法中的示例性治疗剂包括但不限于阿巴西普、特立帕肽、艾美赛珠单抗、乙二醇化非格司亭、索马鲁肽、度拉糖肽、沙格司亭、优特克单抗、苏金单抗、托珠单抗、维多珠单抗、那他珠单抗、干扰素β-1a、地诺单抗、阿利苏单抗、依洛尤单抗、阿达木单抗、依那西普、戈利木单抗、和赛妥珠单抗；以及其生物类似物；以及其糖基化变体。用于使用本文所述的任何装置或方法递送的另外的示例性药物包括在表2中列出的那些。
表2
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a胶囊数假设药物储器为约400微升
sq：皮下
IFU：使用说明
IU：国际单位
用于生长障碍的治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗生长障碍的治疗剂。在一些实施方案中，生长障碍是生长激素缺乏或紊乱(GHD)。在一些实施方案中，GHD是获得性的、先天性的或特发性的；或其组合。在一些实施方案中，GHD是外伤、感染、放射治疗或肿瘤生长的结果。在一些实施方案中，GHD是成人发病的GHD。
用于治疗生长障碍的示例性治疗剂包括但不限于生长激素，包括但不限于促生长素(somatropin，生长激素)、长效促生长素(lonapegsomatropin)、YPEG-促生长素、艾培促生长素(efpegsomatropin)、人生长激素(HGH)、重组HGH(rHGH)、PEG化的rHGH、帕西生长素(somapacitan)、曲更生长素(somatrogon)、健豪宁(genotropin)、优猛茁(humatrope)、诺泽(norditropin)、Nutropin、Omnitrope、Serostim、TJ-101、ALT-P1、和JR-142；以及其生物类似物和后续生物制剂。在一些实施方案中，生长激素是rHGH。合适的rHGH的实例包括但不限于重组促生长素，例如健豪宁、优猛茁、诺泽、Nutropin、Omnitrope、Serostim、和/>
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的用于治疗生长障碍的治疗剂是促生长素或其生物类似物或后续生物制剂。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的用于治疗生长障碍的治疗剂是帕西生长素或其生物类似物或后续生物制剂。
用于纤维化的治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗纤维化的治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是生物治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是小分子。在一些实施方案中，治疗剂是非口服治疗剂。
在一些实施方案中，纤维化是特发性肺纤维化。在一些实施方案中，纤维化是囊性纤维化。
用于使用本文所述的任何装置或方法递送的用于治疗纤维化的示例性治疗剂包括在表3中列出的那些。
表3：适于经由可摄取装置递送的用于治疗纤维化的治疗剂
用于代谢和/或内分泌疾病或病症的治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗代谢或内分泌疾病或病症的治疗剂。代谢或内分泌疾病或病症的实例包括但不限于糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血、肥胖症、肝脂肪变性、高胰岛素血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、高血压、肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、I型高脂蛋白血症、家族性高胆固醇血症、高胆固醇血症、脂肪营养不良、肢端肥大症、心肌梗塞、和血栓栓塞；以及其组合。在一些实施方案中，代谢或内分泌疾病或病症是肥胖症。
适合于治疗代谢或内分泌疾病或病症的治疗剂包括但不限于阿巴西普、阿地白介素(aldesleukin)、同种异体人朗格汉斯(langerhans)胰岛、阿格列汀(alogliptin)、α-1抗胰蛋白酶、阿拉格列汀(anagliptin)、贝那鲁(benaglutide)、黄连素(berberine)、贝迈奇单抗、比玛卢单抗(bimagrumab)、西比尼迪、可妥度肽(cotadutide)、猪胰岛素分泌细胞微囊(diabecell)、diamyd、度格列汀(dutogliptin)ebenatide、efpeglenatide、依格列汀、FSI-965、吉格列汀(gemigliptin)、glutazumab、gosogliptin、hinsbet、LAI-287、利拉利汀(linagliptin)、美卡舍明(mecasermin)、奥格列汀(omarigliptin)、奥昔组单抗、pegapamodutide、聚乙二醇洛塞那肽(peg-loxenatide)、醋酸普兰林肽(pramlintideacetate)、prolastin、protrans、rexmyelocel-t、沙格列汀(saxagliptin)、西格列汀(sitagliptin)、somatostatin、替格列汀(teneligliptin)、替利组单抗、tirzepatide、曲格列汀(trelagliptin)、维格列汀(vildagliptin)、以及其组合。在一些实施方案中，适合于治疗代谢或内分泌疾病或病症的治疗剂选自硼替佐米、氟维司群、苯达莫司汀、伊利组单抗、戈利木单抗、卡那奴单抗、猪鞭毛虫卵、NNC-0385-0434、NGM-282、BMS-986036、以及Remestemcel-L；以及其生物类似物。在一些实施方案中，适合于治疗代谢或内分泌疾病或病症的治疗剂是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)/kexin 9型(PCSK9)抑制剂。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂是阿利苏单抗或依洛尤单抗。用于治疗代谢或内分泌疾病或病症的其他示例性PCSK9抑制剂包括在表10中列出的那些。
用于糖尿病的治疗剂
在一些实施方案中，代谢或内分泌疾病或病症是糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是I型或II型糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是胰岛素依赖型糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是非胰岛素依赖型糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是妊娠糖尿病。
在一些实施方案中，代谢或内分泌疾病或病症是糖尿病与其他疾病或病症的组合，所述其他疾病或病症包括但不限于伴有阿尔茨海默病的糖尿病、伴有痴呆的糖尿病、伴有阿尔茨海默病和痴呆的糖尿病、伴有肥胖症的糖尿病、伴有NAFLD的糖尿病、伴有NASH的糖尿病、伴有NAFLD和NASH的糖尿病、以及伴有心血管疾病的糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病是伴有肥胖症的糖尿病。
适合于治疗代谢或内分泌疾病或病症的治疗剂包括但不限于胰岛素、胰高血糖素受体激动剂或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂、肽YY配体和胰淀素(amylin)类似物(analong)。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是肽YY配体。肠道激素肽YY(PYY)，也称为肽酪氨酸酪氨酸，是一种36-氨基酸肽，其由称为L-细胞的特定的肠内分泌细胞合成和释放，主要见于远端GI道内(参见例如Karra等,J.Physiol.587(Pt 1):19-25(2009))。在一些实施方案中，肽YY配体是NN-9747、NN-9748、NN-9775或在WO2016/198682中公开的任何肽YY配体，该专利通过引用的方式以其全文并入本文。在一些实施方案中，肽YY配体是NN-9747(PYY 1562,NNC0165-1562,NN-9748)，食欲调节激素PYY的类似物，其可用于用GLP-1类似物索马鲁肽单或组合治疗。在一些实施方案中，NN-9747或NN-9748被皮下qd施用。在一些实施方案中，NN-9747适应(indicated)于肥胖症。在2015年10月，I期试验于2017年2月开始并且完成；N＝93(临床试验标识符：NCT02568306；来源：NovoNordisk 2018年度报告)。在一些实施方案中，NN-9748适应于糖尿病。在一些实施方案中，肽YY配体是NN-9775(NNC0165-1875)，肽酪氨酸1875类似物(PYY 1875类似物)，用于肥胖症和超重的潜在SC治疗。NN-9748是食欲调节激素PYY的类似质，旨在用于用GLP-1类似物索马鲁肽单或组合治疗。在2018年10月，开始NNC0165-1875作为单一疗法并且与索马鲁肽组合的第一人类剂量，I期研究；N＝88(临床试验标识符：NCT03707990；来源：Novo Nordisk2018年度报告)。在一些实施方案中，NN-9747是与NN-9748相同的药物物质。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是胰淀素类似物。在一些实施方案中，胰淀素类似物是AM-833。在一些实施方案中，代谢或内分泌疾病或病症是肥胖症或伴有肥胖症的糖尿病。
在一些实施方案中，治疗剂是NNC0247-0829。在一些实施方案中，代谢或内分泌疾病或病症是肥胖症或伴有肥胖症的糖尿病。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是胰高血糖素受体激动剂或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是胰高血糖素。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是NN-9277(参见例如Brandt等,J.Endocrinol.283(2):R109-R119(2018))。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是索马鲁肽；或其生物类似物。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是度拉糖肽；或其生物类似物。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是阿必鲁泰(albiglutide)；或其生物类似物。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是艾塞那肽；或其生物类似物。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽；或其生物类似物。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是利西拉来(lixisenatide)；或其生物类似物。在一些实施方案中，胰高血糖素受体激动剂或GLP-1受体激动剂是NNC-0090-2746。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗糖尿病的治疗剂。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的用于治疗糖尿病的治疗剂是胰岛素。在一些实施方案中，胰岛素选自人胰岛素、门冬胰岛素(insulinaspart)、超快速作用门冬胰岛素、德谷胰岛素(insulin degludec)、地特胰岛素(insulindetemir)、甘精胰岛素(insulin glargine)、赖谷胰岛素(insulin glulisine)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、和tregopil胰岛素。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的用于治疗糖尿病的治疗剂是二肽基肽酶-4抑制剂(DPP-4)。DPP-4抑制剂是口服降糖药，其用于治疗糖尿病型-2。这些药物包括但不限于：西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利拉利汀、吉格列汀、阿拉格列汀、替格列汀、阿格列汀、曲格列汀、奥格列汀、依格列汀、gosogliptin、度格列汀和黄连素。
用于使用本文所述的任何装置或方法递送的用于治疗糖尿病的示例性治疗剂包括在表4中列出的那些，以及其任何组合。
表4：适于经由可摄取装置递送的用于治疗糖尿病的治疗剂
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用于NASH/NAFLD的治疗剂
在一些实施方案中，疾病或病症是NASH和/或NAFLD。在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和/或非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的治疗剂。NASH(非酒精性脂肪性肝炎)是一种脂肪性肝病，影响美国成年人的多达12％。有许多治疗这种疾病的潜在药物，如下所示：司隆色替，西尼韦罗，依非兰诺，奥贝胆酸，曲匹法索，非索考司他，昔洛法克索，花生四烯酸酰胺胆酸，ARX618，BI1467335，DS 102，EDP-305，恩利卡生，吉卡宾，GR-MD-02，GRI-0621，GS-0976，GS-9674，IMM-124E，IONIS-DGAT2Rx，IVA-337，沙罗格列扎，LJN452，LLMB763，MGL-3196，MN-001，MSDC-0602K，NC101，NGM282，NGM313，NS-0200，ozempic，PF-05221304，PF-06835919，依碳酸瑞格列净，SHP626，TVB-2640，VK2809，丁酸，CER209，依格列汀，DUR928，MK-4074，OPRX-106，PF06865571，PF06882961，PXS-5382A，RG-125，RYI-018，司拉德帕，SGM-1019和TVB-2640。在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂选自治疗剂，所述治疗剂选自司隆色替、西尼韦罗、依非兰诺、奥贝胆酸、曲匹法索、非索考司他和昔洛法克索。这些代表了几种生物学机理。可能需要多种药物的组合。在一些实施方案中，药物选自司隆色替、西尼韦罗、依非兰诺、奥贝胆酸、曲匹法索、非索考司他和昔洛法克索。
用于使用本文所述的任何装置或方法递送的用于治疗NASH和/或NAFLD的示例性治疗剂包括在表5中列出的那些。
表5：适于经由可摄取装置递送的用于治疗NASH/NAFLD的治疗剂
用于类风湿性关节炎的治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗类风湿性关节炎的治疗剂。用于使用本文所述的任何装置或方法递送的用于治疗类风湿性关节炎的示例性治疗剂包括在表6中列出的那些。
表6：适于经由可摄取装置递送的用于治疗类风湿性关节炎的治疗剂
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用于IBD的治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗炎性肠病(IBD)的治疗剂。用于使用本文所述的任何装置或方法递送的用于治疗IBD的示例性治疗剂包括在表7中列出的那些。
表7：适于经由可摄取装置递送的用于治疗IBD的治疗剂
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用于血友病的治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是用于治疗血友病的治疗剂。在一些实施方案中，血友病是血友病A、血友病B或冯维勒布兰德(VonWillebrand)病。
在一些实施方案中，用于治疗血友病的治疗剂是替代凝血促进剂(ACP)。在一些实施方案中，ACP是抗-组织因子途径抑制剂(抗-TFPI)。示例性抗-TFPI包括但不限于康西组单抗(concizumab)、MG-1113A(GC Pharma,Gyeonggi-do,South Korea)、marstacimab(PF-6741086)或BAY-1093884；或其生物类似物。在一些实施方案中，抗-TFPI是康西组单抗或其生物类似物。
在一些实施方案中，用于治疗血友病的治疗剂是因子VIII模拟物。在一些实施方案中，因子VIII模拟物是艾美赛珠单抗或其生物类似物。
在一些实施方案中，用于治疗血友病的治疗剂选自：albutrepenonacog alfa，AMT-061，贝罗凝血素α(beroctocog alpha)，betafact，BIVV-001，BS027125，byclot，卡曲得考(catridecacog)，clotnine，dalcinonacog alfa，damoctocog alfa pegol，DTX-201，eftrenonacog alfa，依他凝血素α(eptacog alfa)，因子VIII，因子IX，因子X，fidanacogene elaparvovec，fitusiran，FLT-180a，hemoleven，lonoctocog alfa，LR-769，marzeptacog alfa，monofix，莫罗凝血素α(moroctocog alfa)，NIBX-2101，诺那凝血素α(nonacog alfa)，nonacog beta pegol，辛凝血素α(octocog alfa)，OPK-88005，recolyl，recombinate，rurioctocog alfa pegol，simoctocog alfa，SHP-654，SB-525，SPK-8011，SPK-8016，SCT-800，AAV2/8-HLP-FVIII-v3，susoctocog alfa，trenonacog alfa和valoctocogene roxaparvovec；以及其生物类似物。
在一些实施方案中，用于治疗血友病的治疗剂是重组因子VIIa。示例性重组因子VIIa包括OPK-88005(OPKO Health,Miami,FL)和LR-769(参见例如Chevreux等,Haemophilia 23(4):e324-e334(2017))。用于使用本文所述的任何装置或方法递送的用于治疗血友病的另外的示例性治疗剂包括在表8中列出的那些。
表8：适于经由可摄取装置递送的用于治疗血友病的治疗剂
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用于肝细胞癌的治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是肝细胞癌药物。肝细胞癌是最常见的原发性肝癌类型，并且也是患有肝硬化的人最常见的死亡原因。治疗肝细胞癌的药物包括但不限于纳武单抗、乐伐替尼、索拉非尼、瑞戈非尼和卡博替尼。
基于靶标的治疗剂
GLP-1受体激动剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂。GLP-1通路已在2型糖尿病(T2DM)的治疗中被指示(indicated，适应)。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是肽。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是小分子。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂与载体或递送剂一起配制。在一些实施方案中，载体或递送剂是中链脂肪酸衍生物的盐。在一些实施方案中，载体或递送剂是N-[8-(2-羟基苯甲酰基)氨基]辛酸的钠盐(SNAC)。在一些实施方案中，载体或递送剂是生物素。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是exanatide(合成的exendin-4)，一种与GLP-1具有53％序列同一性的39-残基肽，其具有以下序列：
HGEGTFTSDLSKQMEEEAVRLFIEWLKNGGPSSGAPPPS–NH2(SEQ ID NO:1)。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是具有选自以下结构的化合物：
或其任何药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是利拉鲁肽(化合物3)或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是索马鲁肽(化合物4)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是11-mer GLP-1受体激动剂。
示例性的11-mer GLP-1受体激动剂由以下的结构和表表示。
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在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是具有选自以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是Boc5(化合物12)或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是具有选自以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是TTP-054或其药学上可接受的盐，例如描述于Edmonds等,Annu.Rep.Med.Chem.(2013)48:119-130)，其通过引用的方式以其全文并入本文。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是OWL883，例如描述于Kawai等,Diabetes(2018)67(Supplement 1):1118-P，其通过引用的方式以其全文并入本文。
在一些实施方案中，GLP-1受体激动剂是在Edmonds和Price,“Chapter Nine:OralGLP-1Modulators for the Treatment of Diabetes,”Ann.Rep.Med.Chem.(2013)48:119-130(其通过引用的方式以其全文并入本文)中描述的化合物。
用于使用本文所述的任何装置或方法递送的其他示例性GLP-1受体激动剂包括在表9中列出的那些。
表9：适于经由可摄取装置递送的用于治疗所列疾病和病症的GLP-1受体激动剂
PCSK9抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶(subtilisin)/kexin 9型(PCSK9)抑制剂。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂治疗内分泌和/或代谢疾病或病症、心血管疾病和感染中的一种或多种。在一些实施方案中，内分泌和/或代谢疾病或病症是家族性高胆固醇血症、高胆固醇血症或高脂血。
在一些实施方案中，PCSK9抑制剂是阿利苏单抗。在一些实施方案中，PCSK9抑制剂是依洛尤单抗。用于使用本文所述的任何装置或方法递送的其他示例性PCSK9抑制剂包括在表10中列出的那些。
表10：适于经由可摄取装置递送的用于治疗所列疾病和病症的PCSK9抑制剂
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TNFα抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是TNFα抑制剂。术语“TNFα抑制剂”或“TNF-α抑制剂”是指直接或间接抑制、损害、降低、下调或阻断TNFα活性和/或表达的试剂。在一些实施方案中，TNFα抑制剂是抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、可溶性TNFα受体(可溶性TNFR1或可溶性TNFR2)、或小分子TNFα拮抗剂。在一些实施方案中，抑制性核酸是核酶、小发夹RNA、小干扰RNA、反义核酸、或适体。
在其他实例中，这样的间接TNFα抑制剂可为TNFα受体下游的信号传导组分(例如本文描述的或本领域已知的任何的TNFα受体下游的信号传导组分)的小分子抑制剂、由TNFα-诱导基因编码的蛋白质(例如由本领域已知的TNFα-诱导基因编码的任何蛋白质)的小分子抑制剂、和选自NF-κB、c-Jun和ATF2的转录因子的小分子抑制剂。
TNFα的抑制性核酸
作为靶向TNFα的抑制性核酸的示例性TNFα抑制剂包括，例如，反义DNA(例如，Myers等,J Pharmacol Exp Ther.304(1):411-424,2003；Wasmuth等,Invest.Opthalmol.Vis.Sci,2003；Dong等,J.Orthop.Res.26(8):1114-1120,2008；美国专利申请序列No.2003/0083275、2003/0022848和2004/0770970；ISIS 104838；美国专利No.6,180,403、6,080,580和6,228,642；Kobzik等,Inhibition of TNF Synthesis byAntisense Oligonucleotides,in Manual of Antisense Methodology,Kluwer AcademicPublishers,Vol.4,pp.107-123,1999；Taylor等,Antisense Nucleic Acid DrugDevelop.8(3):199-205,1998；Mayne等,Stroke 32:240-248,2001；Mochizuki等,J.Controlled Release151(2):155-161,2011；Dong等,J.Orthopaedic Res.26(8):1114-1120,2008；Dong等,Pharm.Res.28(6):1349-1356,2011；和Pampfer等,Biol.Reproduction52(6):1316-1326,1995)，反义RNA，短干扰RNA(siRNA)(例如，Taishi等,Brain Research 1156:125-132,2007；Presumey等,Eur.J.Pharm.Biopharm.82(3):457-467,2012；Laroui等,J.Controlled Release 186:41-53,2014；D’Amore等,Int.J.Immunopathology Pharmacol.21:1045-1047,2008；Choi等,J.Dermatol.Sci.52:87-97,2008；Qin等,Artificial Organs 35:706-714,2011；McCarthy等,J.ControlledRelease 168:28-34,2013；Khoury等,Current Opin.Mol.Therapeutics 9(5):483-489,2007；Lu等,RNA Interference Technology From Basic Science to Drug Development303,2005；Xie等,PharmaGenomics4(6):28-34,2004；Aldawsari等,CurrentPharmaceutical Design21(31):4594-4605,2015；Zheng等,Arch.Med.Sci.11:1296-1302,2015；Peng等,Chinese J.Surgery 47(5):377-380,2009；Aldayel等,MolecularTherapy.Nucleic Acids 5(7):e340,2016；Bai等,Current Drug Targets 16:1531-1539,2015；美国专利申请公布No.2008/0097091、2009/0306356和2005/0227935；和WO 14/168264)，短发夹RNA(shRNA)(例如，Jakobsen等,Mol.Ther.17(10):1743-1753,2009；Ogawa等,PLoS One 9(3):e92073,2014；Ding等,Bone Joint 94-6(Suppl.11):44,2014；和Hernandez-Alejandro等,J.Surgical Res.176(2):614-620,2012)，以及微RNAs(参见例如WO 15/26249)。在一些实施方案中，抑制性核酸阻断TNFα的前mRNA剪接(例如，Chiu等,Mol.Pharmacol.71(6):1640-1645,2007)。
在一些实施方案中，抑制性核酸例如适体(例如，Orava等,ACS Chem Biol.2013；8(1):170-178,2013)可阻断TNFα蛋白与其受体(TNFR1和/或TNFR2)的结合。
在一些实施方案中，抑制性核酸可下调TNFα-诱导的下游介质(例如TRADD、TRAF2、MEKK1/4、MEKK4/7、JNK、AP-1、ASK1、RIP、MEKK 3/6、MAPK、NIK、IKK、NF-κB、p38、JNK、IκB-α、或CCL2)的表达。下游TNFα-诱导的介质的进一步教导可见于例如Schwamborn等,BMCGenomics 4:46,2003；和Zhou等,Oncogene 22:2034-2044,2003，通过引用的方式并入本文。抑制性核酸的其他方面描述于Aagaard等,Adv.Drug Delivery Rev.59(2):75-86,2007，和Burnett等,Biotechnol.J.6(9):1130-1146,2011。
TNFα抑制剂抗体
在一些实施方案中，TNFα抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至TNFα、TNFR1或TNFR2中的任一个。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可特异性地结合至TNFα。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可特异性地结合至TNFα受体(TNFR1或TNFR2)。
作为特异性地结合至TNFα的抗体的TNF抑制剂的非限制性实例描述在以下中：Elliott等,Lancet 1994；344:1125-1127,1994；Rankin等,Br.J.Rheumatol.2:334-342,1995；Butler等,Eur.Cytokine Network 6(4):225-230,1994；Lorenz等,J.Immunol.156(4):1646-1653,1996；Hinshaw等,Circulatory Shock 30(3):279-292,1990；Wanner等,Shock 11(6):391-395,1999；Bongartz等,JAMA 295(19):2275-2285,2006；Knight等,Molecular Immunol.30(16):1443-1453,1993；Feldman,Nature Reviews Immunol.2(5):364-371,2002；Taylor等,Nature Reviews Rheumatol.5(10):578-582,2009；Garces等,Annals Rheumatic Dis.72(12):1947-1955,2013；Palladino等,Nature Rev.DrugDiscovery 2(9):736-746,2003；Sandborn等,Inflammatory Bowel Diseases5(2):119-133,1999；Atzeni等,Autoimmunity Reviews 12(7):703-708,2013；Maini等,Immunol.Rev.144(1):195-223,1995；Ordas等,Clin.Pharmacol.Therapeutics 91(4):635-646,2012；Cohen等,Canadian J.Gastroenterol.Hepatol.15(6):376-384,2001；Feldmann等,Ann.Rev.Immunol.19(1):163-196,2001；Ben-Horin等,Autoimmunity Rev.13(1):24-30,2014；和美国专利No.6,090,382；6,258,562；和6,509,015)。
在某些实施方案中，TNFα抑制剂可包括或为英夫利昔单抗(RemicadeTM)、CDP571、CDP 870、戈利木单抗(golimumabTM)、阿达木单抗(HumiraTM)、或赛妥珠单抗(CimziaTM)。在某些实施方案中，TNFα抑制剂可为TNFα抑制剂生物类似物。批准的并且晚期TNFα抑制剂生物类似物的实例包括但不限于：英夫利昔单抗生物类似物例如来自Celltrion/Pfizer的RemsimaTM和(CT-P13)，来自Aprogen的GS071，来自Samsung Bioepis的FlixabiTM(SB2)，来自Pfizer/Sandoz的PF-0643817，来自Nichi-Iko Pharmaceutical Co.的NI-071，和来自Amgen的ABP 710；阿达木单抗生物类似物例如来自印度Zydus Cadila的ExemptiaTM(ZRC3197)，来自Amgen的/>和/>(ABP 501)，来自SamsungBioepis的Imraldi(SB5)，来自瑞士Sandoz的GP-2017，来自美国Oncobiologics/Viropro的ONS-3010，来自Momenta Pharmaceuticals/Baxalta(Baxter spinoff USA)的M923，来自Pfizer的PF-06410293，来自Biocon/Mylan的BMO-2或MYL-1401-A，来自Coherus的CHS-1420，来自Fujifilm/Kyowa Hakko Kirin(Fujifilm Kyowa Kirin Biologics)的FKB327，来自Boehringer Ingelheim的Cyltezo(BI 695501)，来自Celltrion的CT-P17，来自Baxalta(现在是Shire的一部分)的BAX 923，来自Fresenius Kabi(于2017年购自MerckkGaA(Merck Group))的MSB11022，来自韩国/日本LG Life Sciences/MochidaPharmaceutical的LBAL，来自Prestige Biopharma的PBP1502，来自印度TorrentPharmaceuticals的Adfrar，由Adello Biologics正在开发的阿达木单抗的生物类似物，由德国/瑞士AET Biotech/BioXpress Therapeutics正在开发的阿达木单抗的生物类似物，来自西班牙mAbxience的阿达木单抗的生物类似物，由加拿大PlantForm正在开发的阿达木单抗的生物类似物；和依那西普生物类似物例如来自Sandoz/Novartis的ErelziTM，来自Samsung Bioepis的BrenzysTM(SB4)，来自Sandoz的GP2015，来自Mycenax的/>来自LG Life的LBEC0101，和来自Coherus的CHS-0214。
在一些实施方案中，TNFα抑制剂可为SAR252067(例如特异性地结合至TNFSF14的单克隆抗体，描述于美国专利申请公布No.2013/0315913)或MDGN-002(描述于美国专利申请公布No.2015/0337046)。在一些实施方案中，TNFα抑制剂可为PF-06480605，其特异性地结合至TNFSF15(例如描述于美国专利申请公布No.2015/0132311)。TNFα抑制剂的另外的实例包括DLCX105(描述于Tsianakas等,Exp.Dermatol.25:428-433,2016)和PF-06480605，其特异性地结合至TNFSF15(描述于美国专利申请公布No.2015/0132311)。作为抗体或抗原结合抗体片段的TNFα抑制剂的其他实例描述于例如WO 17/158097、EP 3219727、WO 16/156465和WO 17/167997。
在一些实施方案中，TNFα抑制剂是DLX-105，例如凝胶配制物。
在一些实施方案中，TNFα抑制剂是阿达木单抗。阿达木单抗是一种重组人IgG1单克隆抗体，特异性针对人肿瘤坏死因子，并且适用于治疗各种炎性疾病，例如类风湿性关节炎、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
阿达木单抗目前以每1-2周一次0.4-0.8mL中的40mg的SC注射形式递送。它以用于自行施用的预装笔式注射器销售。SC注射的生物利用度为约64％，半衰期为约2周，并且细胞内分解代谢是主要的消除方式。阿达木单抗必须冷藏，但在使用前可在室温下暂时存储。
阿达木单抗是用于经由如本文所述的可摄取装置递送的合适治疗剂。其目前作为液体提供，通过自行注射施用，并且由于注射部位的不良反应并不少见，患者可很容易地采用替代剂型。最后，过剂量的急性反应的可能性低，理论上，这可允许增加剂量以补偿比SC注射更低的生物利用度。
TNFα抑制剂融合蛋白
在一些实施方案中，TNFα抑制性试剂是特异性地结合至TNFα的融合蛋白(例如，与配偶体肽融合的TNFR的胞外结构域，所述配偶体肽例如免疫球蛋白(例如人IgG)的Fc区)(参见，例如，Peppel等,J.Exp.Med.174(6):1483-1489,1991；Deeg等,Leukemia 16(2):162,2002)或可溶性TNFR(例如TNFR1或TNFR2)。在一些实施方案中，TNFα抑制剂包括或为依那西普(EnbrelTM)(参见，例如，WO 91/03553和WO 09/406,476，通过引用的方式并入本文)。在一些实施方案中，TNFα抑制剂包括或为r-TBP-I(例如，Gradstein等,J.Acquir.ImmuneDefic.Syndr.26(2):111-117,2001)。在一些实施方案中，TNFα抑制剂包括或为可溶性TNFα受体(例如，Watt等,J Leukoc Biol.66(6):1005-1013,1999；Tsao等,Eur Respir J.14(3):490-495,1999；Kozak等,Am.J.Physiol.Reg.Integrative Comparative Physiol.269(1):R23-R29,1995；Mohler等,J.Immunol.151(3):1548-1561,1993；Nophar等,EMBO J.9(10):3269,1990；Bjornberg等,Lymphokine Cytokine Res.13(3):203-211,1994；Piguet等,Eur.Respiratory J.7(3):515-518,1994；和Gray等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.87(19):7380-7384,1990)。
在一些实施方案中，TNFα抑制剂是图林那西普。
TNFα抑制剂小分子
在一些实施方案中，TNFα抑制剂是小分子。在一些实施方案中，TNFα抑制剂是C87(Ma等,J.Biol.Chem.289(18):12457-66,2014)。在一些实施方案中，小分子是LMP-420(例如，Haraguchi等,AIDS Res.Ther.3:8,2006)。在一些实施方案中，小分子是肿瘤坏死因子转化酶(TACE)抑制剂(例如，Moss等,Nature Clinical Practice Rheumatology 4:300-309,2008)。在一些实施方案中，TACE抑制剂是TMI-005和BMS-561392。小分子抑制剂的另外的实例描述于例如He等,Science 310(5750):1022-1025,2005。
在一些实例中，TNFα抑制剂是抑制哺乳动物细胞中的TRADD、TRAF2、MEKK1/4、MEKK4/7、JNK、AP-1、ASK1、RIP、MEKK 3/6、MAPK、NIK、IKK和NF-κB中的一种的活性的小分子。
在一些实例中，TNFα抑制剂是抑制以下中的一种的活性的小分子：CD14，MyD88(参见，例如，Olson等,Scientific Reports 5:14246,2015)，IRAK(Chaudhary等,J.Med.Chem.58(1):96-110,2015)，脂多糖结合蛋白(LBP)(参见，例如，美国专利No.5,705,398)，TRAF6(例如3-[(2,5-二甲基苯基)氨基]-1-苯基-2-丙烯-1-酮)，ras(例如，Baker等,Nature 497:577-578,2013)，raf(例如，维莫非尼(vemurafenib)(PLX4032,RG7204)，甲苯磺酸索拉非尼，PLX-4720，达拉非尼(dabrafenib)(GSK2118436)，GDC-0879，RAF265(CHIR-265)，AZ 628，NVP-BHG712，SB590885，ZM 336372，索拉非尼，GW5074，TAK-632，CEP-32496，康奈非尼(encorafenib)(LGX818)，CCT196969，LY3009120，RO5126766(CH5126766)，PLX7904，和MLN2480)，MEK1/2(例如，Facciorusso等,Expert ReviewGastroentrol.Hepatol.9:993-1003,2015)，ERK1/2(例如，Mandal等,Oncogene 35:2547-2561,2016)，NIK(例如，Mortier等,Bioorg.Med.Chem.Lett.20:4515-4520,2010)，IKK(例如，Reilly等,Nature Med.19:313-321,2013)，IκB(例如，Suzuki等,Expert.Opin.Invest.Drugs20:395-405,2011)，NF-κB(例如，Gupta等,Biochim.Biophys.Acta1799(10-12):775-787,2010)，rac(例如，美国专利No.9,278,956)，MEK4/7，JNK(例如，AEG 3482，BI 78D3，CEP 1347，c-JUN胎，IQ 1S，JIP-1(153-163)，SP600125，SU 3327，和TCS JNK6o)，c-jun(例如，AEG 3482，BI 78D3，CEP 1347，c-JUN肽，IQ1S，JIP-1(153-163)，SP600125，SU 3327，和TCS JNK6o)，MEK3/6(例如，Akinleye等,J.Hematol.Oncol.6:27,2013)，p38(例如，AL 8697，AMG 548，BIRB 796，CMPD-1，DBM 1285二盐酸盐，EO 1428，JX 401，ML 3403，Org 48762-0，PH 797804，RWJ 67657，SB 202190，SB203580，SB 239063，SB 706504，SCIO 469，SKF 86002，SX 011，TA 01，TA 02，TAK 715，VX702，和VX 745)，PKR(例如，2-氨基嘌呤或CAS 608512-97-6)，TTP(例如，CAS 329907-28-0)，和MK2(PF 3644022和PHA 767491)。
IL-1抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是IL-1抑制剂。术语“IL-1抑制剂”是指降低IL-1细胞因子或IL-1受体的表达和/或降低IL-1细胞因子特异性地结合至IL-1受体的能力的试剂。IL-1细胞因子的非限制性实例包括IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-38和IL-33。在一些实例中，IL-1细胞因子是IL-1α。在一些实例中，IL-1细胞因子是IL-1β。
在一些实施方案中，IL-1抑制性试剂是抑制性核酸、抗体或其片段、或融合蛋白。在一些实施方案中，抑制性核酸是反义核酸、核酶或小干扰RNA。
IL-1的抑制性核酸
可降低哺乳动物细胞中的IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-38、IL-33、IL-1R1、IL1RAP、IL-18Rα、IL-1RL2或IL1RL1 mRNA的表达的抑制性核酸包括反义核酸分子，即，其核苷酸序列与IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-38、IL-33、IL-1R1、IL1RAP、IL-18Rα、IL-1RL2或IL1RL1 mRNA的全部或部分互补(例如与SEQ ID NOs:85-125中的任一种的全部或部分互补)的核酸分子。
可用于产生反义核酸的修饰核苷酸的实例包括5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、beta-D-galactosylqueosine、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、beta-D-mannosylqueosine、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲硫基-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、wybutoxine、假尿嘧啶、queosine、2-巯基胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w、和2,6-二氨基嘌呤。替代地，可使用已经以反义方向亚克隆核酸的表达载剂以生物学方式产生反义核酸(即，从插入的核酸转录的RNA将对感兴趣的靶核酸具有反义方向)。
抑制性核酸优先结合(例如杂交)至编码IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-38、IL-33、IL-1R1、IL1RAP、IL-18Rα、IL-1RL2或IL1RL1蛋白质的核酸，以治疗过敏性疾病(例如，哮喘(Corren等,N.Engl.J.Med.365:1088-1098,2011))，放射性肺损伤(Chung等,Sci.Rep.6:39714,2016)，溃疡性结肠炎(Hua等,Br.J.Clin.Pharmacol.80:101-109,2015)，皮炎(Guttman-Yassky等,Exp.Opin.Biol.Ther.13(4):1517,2013)，和慢性阻塞性肺疾病(COPD)(Walsh等(2010)Curr.Opin.Investig Drugs.11(11):1305-1312,2010)。
作为反义核酸的示例性IL-1抑制剂描述于Yilmaz-Elis等,Mol.Ther.NucleicAcids 2(1):e66,2013；Lu等,J.Immunol.190(12):6570-6578,2013)，小干扰RNA(siRNA)(例如，Ma等,Ann.Hepatol.15(2):260-270,2016)，或其组合。在某些实施方案中，可将治疗有效量的靶向编码IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-36α、IL-36β、IL-36γ、IL-38、IL-33、IL-1R1、IL1RAP、IL-18Rα、IL-1RL2或IL1RL1蛋白质的核酸的抑制性核酸施用至有需要的受试者(例如人类受试者)。
IL-1抑制剂抗体
在一些实施方案中，IL-1抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，IL-1抑制剂是卡那奴单抗(ACZ885，(Dhimolea,MAbs 2(1):3-13,2010；Yokota等,Clin.Exp.Rheumatol.2016；Torene等,Ann.Rheum.Dis.76(1):303-309,2017；Gram,Curr.Opin.Chem.Biol.32:1-9,2016；Kontzias等,Semin.Arthritis Rheum 42(2):201-205,2012)。在一些实施方案中，IL-1抑制剂是阿那白滞素(/>Beynon等,J.Clin.Rheumatol.23(3):181-183,2017；Stanam等,Oncotarget 7(46):76087-76100,2016；Nayki等,J.Obstet Gynaecol.Res.42(11):1525-1533,2016；Greenhalgh等,Dis.Model Mech.5(6):823-833,2012)，或其变体。在一些实施方案中，IL-1抑制剂是吉伏组单抗(XOMA 052；Knicklebein等,Am.J.Ophthalmol.172:104-110,2016；Roubille等,Atherosclerosis 236(2):277-285,2014；Issafras等,J.Pharmacol.Exp.Ther.348(1):202-215,2014；Handa等,Obesity21(2):306-309,2013；Geiler等,Curr.Opin.Mol.Ther.12(6):755-769,2010)、LY2189102(Bihorel等,AAPS J.16(5):1009-1117,2014；Sloan-Lancaster等,Diabetes Care 36(8):2239-2246,2013)、MABp1(Hickish等,LanceyOncol.18(2):192-201,2017；Timper等,J.Diabetes Complications 29(7):955-960,20150)、CDP-484(Braddock等,Drug Discov.3:330-339,2004)、或其变体(Dinarello等,Nat.Rev.Drug Discov.11(8):633-652,2012)。
作为抗体或其抗原结合片段的IL-1抑制剂的进一步教导描述在以下中：美国专利No.5,075,222；7,446,175；7,531,166；7,744,865；7,829,093；和8,273,350；US 2016/0326243；US 2016/0194392，和US 2009/0191187，其各自通过引用的方式以其全文并入。
IL-1抑制剂融合蛋白或可溶性受体
在一些实施方案中，IL-1抑制剂是融合蛋白或可溶性受体。例如，融合可包括与配偶体氨基酸序列(例如，稳定结构域，例如IgG Fc区，例如人IgG Fc区)融合的IL-1R1、IL1RAP、IL-18Rα、IL-1RL2和IL1RL1中的任一个的胞外结构域。在一些实施方案中，IL-1抑制剂是IL-1RL1和IL1RAP之一或两者的可溶性形式。在一些实施方案中，IL-1抑制剂是IL-18Rα的可溶性形式。在一些实施方案中，IL-1抑制剂是IL-1RL2和IL-1RAP之一或两者的可溶性形式。
在一些实施方案中，IL-1抑制剂是融合蛋白，其包含利纳西普(IL-1Trap，)或由利纳西普(IL-1Trap，/>)组成(参见，例如，Kapur&Bonk,P.T.34(3):138-141,2009；Church等,Biologics 2(4):733-742,2008；McDermott,Drugs Today(Barc)45(6):423-430,2009)。在一些实施方案中，IL-1抑制剂是嵌合的融合蛋白(例如EBI-005/>(Furfine等,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.53(14):2340-2340,2012；Goldstein等,Eye Contact Lens41(3):145-155,2015；Goldstein等,Eye ContactLens,2016))。
在一些实施方案中，IL-1抑制剂是包含sIL-1RI和/或sIL-1RII或由sIL-1RI和/或sIL-1RII组成的可溶性受体(Svenson等,Eur.J.Immunol.25(10):2842-2850,1995)。
IL-1抑制剂内源性肽
在一些实施方案中，IL-1抑制剂可为内源性配体或其活性片段，例如IL-1Ra或IL-36Ra。IL-1Ra是一种内源性可溶性蛋白，其降低IL-1α和IL-1β结合至其受体(例如IIL-1R1和IL1RAP蛋白的复合物)的能力。IL-36Ra是一种内源性可溶性蛋白，其降低IL-36α、IL-36β和IL-36γ结合至其受体(例如IL-1RL2和IL-1RAP蛋白的复合物)的能力。IL-1Ra和IL-36Ra的示例性序列如下所示。
在一些实施方案中，IL-1抑制剂是K(D)PT。
IL-6受体抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是IL-6受体抑制剂。术语“IL-6受体抑制剂”是指降低IL-6受体表达和/或IL-6结合至IL-6受体的能力的试剂。在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂靶向IL-6受体β-亚单元糖蛋白130(sIL6gp130)。在其他实施方案中，IL-6受体抑制剂靶向IL-6受体亚单元(IL6R)。在其他实施方案中，IL-6受体抑制剂靶向由IL-6受体亚单元(IL6R)和IL-6受体β-亚单元糖蛋白130(sIL6gp130)组成的复合物。在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂靶向IL-6。
在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、IL-6受体拮抗剂、或小分子。在一些实施方案中，抑制性核酸是小干扰RNA、反义核酸、适体或微RNA。示例性IL-6受体抑制剂在本文中描述。IL-6受体抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
IL-6的抑制性核酸
反义核酸分子可与编码IL6R、sIL6gp130或IL-6蛋白的核苷酸序列的编码链的全部或部分非编码区互补。非编码区(5'和3’非翻译区)是位于基因的编码区侧面的5'和3'序列，并且不翻译成氨基酸。
作为IL-6受体抑制剂的示例性反义核酸描述于：Keller等,J.Immunol.154(8):4091-4098,1995；和Jiang等,Anticancer Res.31(9):2899-2906,2011。
作为IL-6受体抑制剂的短干扰RNA(siRNA)的非限制性实例描述于：Yi等,Int.J.Oncol.41(1):310-316,2012；和Shinriki等,Clin.Can.Res.15(17):5426-5434,2009)。作为IL-6受体抑制剂的微RNA的非限制性实例描述于miR34a(Li等,Int.J.Clin.Exp.Pathol.8(2):1364-1373,2015)和miR-451(Liu等,Cancer Epidemiol.38(1):85-92,2014)。
作为IL-6受体抑制剂的适体的非限制性实例描述于：Meyer等,RNA Biol.11(1):57-65,2014；Meyer等,RNA Biol.9(1):67-80,2012；和Mittelberger等,RNA Biol.12(9):1043-1053,2015。作为IL-6受体抑制剂的抑制性核酸的另外的实例描述于例如WO 96/040157。
IL-6抑制剂抗体
在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至IL-6。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至IL-6受体(例如IL6R和sIL6gp130之一或两者)。
在某些实施方案中，抗体包含以下的抗原结合片段或部分或由其组成：托珠单抗(artlizumab，Sebba,Am.J.Health Syst.Pharm.65(15):1413-1418,2008；Tanaka等,FEBS Letters 585(23):3699-3709,2011；Nishimoto等,Arthritis Rheum.50:1761-1769,2004；Yokota等,Lancet371(9617):998-1006,2008；Emery等,Ann.Rheum.Dis.67(11):1516-1523,2008；Roll等,Arthritis Rheum.63(5):1255-1264,2011)；lazakizumab(BMS945429；ALD518，一种人源化单克隆抗体，结合循环IL-6细胞因子而不是IL-6受体，阻断经典信号传导和反式信号传导(Weinblatt,Michael E.等."TheEfficacy and Safety of Subcutaneous Clazakizumab in Patients With Moderate-to-Severe Rheumatoid Arthritis and an Inadequate Response to Methotrexate:Results From a Multinational,Phase IIb,Randomized,Double-Blind,Placebo/Active-Controlled,Dose-Ranging Study.”Arthritis&Rheumatology 67.10(2015):2591-2600.))；沙利鲁单抗(REGN88或SAR153191；Huizinga等,Ann.Rheum.Dis.73(9):1626-1634,2014；Sieper等,Ann.Rheum.Dis.74(6):1051-1057,2014；Cooper,Immunotherapy 8(3):249-250,2016)；MR-16(Hartman等,PLosOne 11(12):e0167195,2016；Fujita等,Biochim.Biophys.Acta.10:3170-80,2014；Okazaki等,Immunol.Lett.84(3):231-40,2002；Noguchi-Sasaki等,BMC Cancer 16:270,2016；Ueda等,Sci.Rep.3:1196,2013)；rhPM-1(MRA；Nishimoto等,Blood 95:56-61,2000；Nishimoto等,Blood 106:2627-2632,2005；Nakahara等,Arthritis Rheum.48(6):1521-1529,2003)；NI-1201(Lacroix等,J.Biol.Chem.290(45):26943-26953,2015)；EBI-029(Schmidt等,ElevenBiotherapeutics Poster#B0200,2014)。在一些实施方案中，抗体是纳米抗体(例如ALX-0061(Van Roy等,Arthritis Res.Ther.17:135,2015；Kim等,Arch.Pharm.Res.38(5):575-584,2015))。在一些实施方案中，抗体是NRI或其变体(Adachi等,Mol.Ther.11(1):S262-263,2005；Hoshino等,Can.Res.67(3):871-875,2007)。在一些实施方案中，抗体是PF-04236921(Pfizer)(Wallace等,Ann.Rheum.Dis.76(3):534-542,2017)。/>
在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是奥洛组单抗(CDP-6038)。
IL-6抑制剂融合蛋白
在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是融合蛋白、可溶性受体或肽(参见例如美国专利No.5,591,827)。在一些实施方案中，IL-6受体融合蛋白包含可溶性gp130或由可溶性gp130组成(Jostock等,Eur.J.Biochem.268(1):160-167,2001；Richards等,ArthritisRheum.54(5):1662-1672,2006；Rose-John等,Exp.Opin.Ther.Targets 11(5):613-624,2007)。
在一些实施方案中，IL-6受体融合蛋白包含或由以下组成：FE999301(Jostock等,Eur.J.Biochem.268(1):160-167,2001)或sgp130Fc蛋白(Jones等,J.Clin.Invest.121(9):3375-3383,2011)。在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是肽(例如S7(Su等,CancerRes.65(11):4827-4835,2005)。在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是三萜皂苷(例如chikusetsuaponin IVa丁酯(CS-Iva-Be)(Yang等,Mol.Cancer.Ther.15(6):1190-200,2016)。
IL-6抑制剂小分子
在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是小分子(参见例如美国专利No.9,409,990)。在一些实施方案中，小分子是：LMT-28(Hong等,J.Immunol.195(1):237-245,2015)；ERBA(Enomoto等,Biochem.Biophys.Res.Commun.323:1096-1102,2004；Boos等,J.Nat.Prod.75(4):661-668,2012)，ERBF(TB-2-081)(Hayashi等,J.Pharmacol.Exp.Ther.303:104-109,2002；Vardanyan等,Pain 151(2):257-265,2010；Kino等,J.Allergy Clin.Immunol.120(2):437-444,2007)，或其变体。
在一些实施方案中，IL-6受体抑制剂是YSIL6。
IL-10受体激动剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是IL-10受体激动剂。术语“IL-10受体激动剂”是结合至并且激活在哺乳动物细胞上表达的IL-10的受体的任何分子或编码任何这样的分子的核酸。IL-10的受体可包括例如两种IL-10受体-1(IL-10R1)蛋白和两种IL-10受体2(IL-10R2)蛋白的复合物。在一些实例中，IL-10受体激动剂是特异性地结合至并且激活IL-10的受体(例如IL-10的人受体)的抗体或抗原结合抗体片段。在一些实例中，IL-10受体激动剂是重组IL-10(例如人重组IL-10)。在一些实例中，IL-10受体激动剂是聚乙二醇化重组IL-10(例如聚乙二醇化重组人IL-10)。在一些实例中，IL-10受体激动剂是融合蛋白。在一些实例中，IL-10受体激动剂是IL-10肽模拟物。
编码IL-10受体激动剂的核酸和载剂
在一些实例中，IL-10受体激动剂可为包括编码IL-10受体激动剂(例如本文所述的任何IL-10蛋白)的序列的核酸(例如载剂)。包括编码IL-10受体激动剂的核酸的组合物的非限制性实例是XT-150(Xalud Therapeutics)。
IL-10抑制剂抗体和抗原结合片段
在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是结合至并且激活IL-10受体(例如人IL-10受体)的抗体或抗原结合抗体片段。在一些实施方案中，特异性地结合至IL-10R-1蛋白(例如人IL-10R-1蛋白)上的表位的抗体或抗原结合抗体片段。在一些实施方案中，特异性地结合至IL-10R-2蛋白(例如人IL-10R-2蛋白)上的表位的抗体或抗原结合抗体片段。在一些实施方案中，特异性地结合至IL-10R-1和IL-10R-2蛋白(例如人IL-10R-1和人IL-10R-2蛋白)上的表位的抗体或抗原结合抗体片段。
在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是抗体，例如F8-IL10(也称为DEKAVIL)或其变体(参见，例如，Schwager等,Arthritis Res.Ther.11(5):R142,2009；Franz等,Int.J.Cardiol.195:311-322,2015；Galeazzi等,Isr.Med.Assoc.J.16(10):666,2014)。
IL-10抑制剂融合蛋白
在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是融合蛋白。在一些实施方案中，融合蛋白包含IL-10蛋白(或其功能片段)和融合配偶体(例如Fc区(例如人IgG Fc)或人血清白蛋白)的氨基酸序列。在一些实施方案中，融合配偶体可为将IL-10受体激动剂靶向发炎组织的抗体或抗原结合抗体片段(例如scFv)。在一些实施方案中，作为融合配偶体的抗体或抗原结合片段可通过例如CD69特异性地或优先地结合至发炎的胃肠细胞。在一些实施方案中，作为融合蛋白的IL-10受体激动剂可为例如F8-IL-10，例如Dekavil(Philogen)。
在一些实施方案中，融合蛋白是L19-IL-10融合蛋白、HyHEL10-IL-10融合蛋白或其变体。参见，例如，Trachsel等,Arthritis Res.Ther.9(1):R9,2007，和Walmsley等,Arthritis Rheum.39:495-503,1996。
在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是RG-7880。
IL-10肽模拟物
在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是IL-10肽模拟物。IL-10肽模拟物的非限制性实例是IT 9302或其变体(Osman等,Surgery 124(3):584-92,1998；Lopez等,Immunobiology 216(10):1117-1126,2011)。IL-10肽模拟物的另外的实例描述于DeWitt,Nature Biotech.17:214,1999，和Reineke等,Nature Biotech.17:271-275,1999。
重组IL-10
在一些实例中，IL-10受体激动剂是重组IL-10蛋白。在一些实例中，重组人IL-10蛋白可为enovilTM(Schering Corporation)。在一些实例中，重组IL-10蛋白是人IL-10蛋白的功能片段(例如SEQ ID NO:140)。
在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是rhuIL-10(Tenovil)或其变体。参见，例如，McHutchison等,J.Interferon Cytokine Res.1:1265-1270,1999；Rosenblum等,Regul.Toxicol.Pharmacol.35:56-71,2002；Schreiber等,Gastroenterology 119(6):1461-1472,2000；Maini等,Arthritis Rheum.40(Suppl):224,1997。
制造重组人IL-10的示例性方法描述于Pajkrt等,J.Immunol.158:3971-3977,1997)。制造重组IL-10的另外的示例性方法在本文中有描述并且是本领域已知的。
在一些实施方案中，重组IL-10是聚乙二醇化重组IL-10(例如，聚乙二醇化重组人IL-10)(例如，5kDa N-末端聚乙二醇化形式的IL-10；AM0010)(Infante等,ASCO MeetingAbstracts 33(15_suppl):3017,2015；Chan等,PLoS One 11(6):e0156229,2016；Mumm等,Cancer Cell 20(6):781-796,2011；Teng等,Cancer Cell 20(6):691-693,2011；美国专利No.8,691,205；8,865,652；9,259,478；和9,364,517；和美国专利申请公布No.2008/0081031；2009/0214471；2011/0250163；2011/0091419；2014/0227223；2015/0079031；2015/0086505；2016/0193352；2016/0367689；2016/0375101；和2016/0166647)。
在一些实施方案中，重组IL-10是重组IL-10的稳定同种型。在一些实施方案中，重组IL-10的稳定同种型是病毒IL-10蛋白(例如，人巨细胞病毒IL10(例如,cmv-IL10，LA-cmv-IL-10(例如，Lin等,Virus Res.131(2):213-223,2008；Jenkins等,J.Virol.78(3):1440-1447,2004；Kotenko等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.97(4):1695-1700,2000；Jones等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99(14):9404-9409,2002)或潜伏期相关病毒IL-10蛋白(例如，Poole等,J.Virol.88(24):13947-13955,2014)。
在一些实施方案中，重组IL-10是哺乳动物IL-10同系物(参见例如WO 00/073457)。在一些实施方案中，哺乳动物IL-10同源物是BCRF1，人IL-10的EBV同源物，也称为病毒IL-10，或其变体(Liu等,J.Immunol.158(2):604-613,1997)。
产生重组IL-10的细胞
在一些实施方案中，本文所述的任何装置或组合物可包括分泌重组IL-10(例如本文所述的任何重组IL-10蛋白)的重组细胞(例如重组哺乳动物细胞)。在一些实施方案中，本文所述的任何装置或组合物可包括分泌IL-10(例如人IL-10)的细胞(例如哺乳动物细胞)。在一些实施方案中，哺乳动物细胞可为从受试者获得的哺乳动物细胞，并且在将编码重组IL-10(例如本文所述的任何重组IL-10蛋白)的核酸引入到从受试者获得的细胞中之后，将细胞并入到本文所述的任何组合物或装置中。
可用于将载剂或核酸引入到细胞(例如哺乳动物细胞)中的方法的非限制性实例包括脂质转染、转染、电穿孔、显微注射、磷酸钙转染、基于树枝状大分子的转染、阳离子聚合物转染、细胞挤压、声穿孔、光学转染、穿刺、流体动力传递、磁转染、病毒转导(例如腺病毒和慢病毒转导)和纳米颗粒转染。将载剂或核酸引入到细胞中的这些和其他方法是本领域公知的。
在一些实例中，重组哺乳动物细胞可为中国仓鼠卵巢(CHO)细胞、B细胞、CD8+T细胞、树突细胞、角质形成细胞或上皮细胞。参见，例如，Mosser等,Immunol.Rev.226:205-218,2009；Fillatreau等,Nat.Rev.Immunol.8:391-397,2008；Ryan等,Crit.Rev.Immunol.27:15-32,2007；Moore等,Annu.Rev.Immunol.19:683-765,2001。在一些实施方案中，重组哺乳动物细胞可为间充质干细胞(例如，Gupte等,Biomed.J.40(1):49-54,2017)。
IL-10抑制剂的另外的实例
在一些实施方案中，重组细胞是重组革兰氏阳性细菌细胞(例如遗传修饰的乳酸乳球菌(Lactococcus lactis)(LL-Thy12)(参见，例如，Steidler等,Science 289:1352-1355,2000；Braat等,Clin.Gastroenterol.Heptal.4:754-759,2006)。在一些实施方案中，重组细胞是分泌IL-10受体激动剂(例如重组IL-10蛋白)的重组革兰氏阴性细菌细胞(例如福氏志贺氏菌(Shigella flexneri)细胞)(Chamekh等,J.Immunol.180(6):4292-4298,2008)。
在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是诱导不同细胞(例如巨噬细胞)产生和分泌IL-10的细胞(例如酪酸梭菌细胞)(例如，Hayashi等,Cell Host Microbe 13:711-722,2013)。在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是缺乏脂磷壁酸并且诱导不同细胞(例如树突细胞)产生和分泌IL-10的重组细菌细胞(例如嗜酸乳杆菌(Lactobacillus acidophilus)细胞)(例如，Mohamadzadeh等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.108(suppl 1):4623-4630,2011；Konstantinov等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105(49):19474-9,2008)。在一些实施方案中，IL-10受体激动剂是细菌细胞或细菌细胞的片段，其维持在诱导不同细胞(例如免疫细胞)中的IL-10分泌的上清液中(例如普氏栖粪杆菌(Faecalibacterium prausnitzii)细胞或普氏栖粪杆菌上清液)(参见，例如，Sokol等,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.105(43):16731-16736,2008)。
其他IL-10受体激动剂的另外的实例描述于例如：美国专利No.6,936,586；WO 96/01318；WO 91/00349；WO 13/130913；各自以其全文并入。
IL-12/IL-23抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是IL-12/IL-23抑制剂。术语“IL-12/IL-23抑制剂”是指降低IL-12或IL-23表达和/或IL-12结合至IL-12受体的能力或IL-23结合至IL-23受体的能力的试剂。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制性试剂靶向IL-12B(p40)亚单元。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制性试剂靶向IL-12A(p35)。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制性试剂靶向IL-23(p19)。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制性试剂靶向IL-12的受体(IL-12Rβ1或IL-12Rβ2之一或两者)。在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制性试剂靶向IL-23的受体(IL-12Rβ1和IL-23R之一或两者)。
在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂可为抑制性核酸。在一些实施方案中，抑制性核酸可为反义核酸、核酶和小干扰RNA(siRNA)。
靶向IL-12A(p35)、IL-12B(p40)、IL-23(p19)、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、或IL-23R的siRNA的非限制性实例描述于：Tan等,J.Alzheimers Dis.38(3):633-646,2014；Niimi等,J.Neuroimmunol.254(1-2):39-45,2013。靶向IL-12A(p35)、IL-12B(p40)、IL-23(p19)、IL-12Rβ1、IL-12Rβ2、或IL-23R的短发夹RNA(shRNA)的非限制性实例描述于Bak等,BMCDermatol.11:5,2011。
抑制性核酸的非限制性实例是微RNA(例如，微RNA-29(Brain等,Immunity 39(3):521-536,2013)，miR-10a(Xue等,J.Immunol.187(11):5879-5886,2011)，微RNA-155(Podsiad等,Am.J.Physiol.Lung Cell Mol.Physiol.310(5):L465-75,2016)。
IL-12/IL-23抑制剂抗体
在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至以下中的任一者：IL-12A(p35)，IL-12B(p40)，IL-23(p19)，IL-12Rβ1，IL-12Rβ2，或IL-23R，或其组合。
在一些实施方案中，抗体是优特克单抗(CNTO 1275，)或其变体(Krueger等,N.Engl.J.Med.356(6):580-592,2007；Kauffman等,J.Invest.Dermatol.123(6):1037-1044,2004；Gottlieb等,Curr.Med.Res.Opin.23(5):1081-1092,2007；Leonardi等,Lancet371(9625):1665-1674,2008；Papp等,Lancet 371(9625):1675-1684,2008)。在一些实施方案中，抗体是布雷奴单抗(ABT-874，J-695)或其变体(Gordon等,J.Invest.Dermatol.132(2):304-314,2012；Kimball等,Arch Dermatol.144(2):200-207,2008)。
在一些实施方案中，抗体是：古塞库单抗(CNTO-1959)(Callis-Duffin等,J.Am.Acad.Dermatol.70(5Suppl 1),2014)；AB162(Sofen等,J.AllergyClin.Immunol.133:1032-40,2014)；tildrakizumab(MK-3222,SCH900222)(Papp等(2015)Br.J.Dermatol.2015)；Langley等,口头报告，于:American Academy of Dermatology，3月21-25日，Denver CO,2014)；AMG 139(MEDI2070，布雷库单抗)(Gomollon,Gastroenterol.Hepatol.38(Suppl.1):13-19,2015；Kock等,Br.J.Pharmacol.172(1):159-172,2015)；FM-202(Tang等,Immunology 135(2):112-124,2012)；FM-303(Tang等,Immunology135(2):112-124,2012)；ADC-1012(Tang等,Immunology 135(2):112-124,2012)；LY-2525623(Gaffen等,Nat.Rev.Immunol.14:585-600,2014；Sands,Gastroenterol.Hepatol.12(12):784-786,2016)，LY-3074828(Coskun等,TrendsPharmacol.Sci.38(2):127-142,2017)，BI-655066(利散吉珠单抗)(Singh等,MAbs 7(4):778-791,2015；Krueger等,J.Allergy Clin.Immunol.136(1):116-124,2015)或其变体。
IL-12/IL-23抗体和其抗原结合片段的进一步教导描述在以下中：美国专利No.6,902,734；7,247,711；7,252,971；和7,491,391；US 2012/0288494；和US 2013/0302343，其各自通过引用的方式以其全文并入。
在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是PTG-200，一种目前由ProtagonistTherapeutics进行临床前开发的IL-23R抑制剂。
在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是米吉珠单抗(LY 3074828)，一种目前由Eli Lilly进行临床开发(II期)的IL-23R抑制剂。
在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是AK-101。
IL-12/IL-23抑制剂融合蛋白
在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是融合蛋白、可溶性拮抗剂或抗微生物肽。在一些实施方案中，融合蛋白包含IL-12的受体的可溶性片段或IL-23的受体的可溶性片段。在一些实施方案中，融合蛋白包含IL-12的受体的胞外域或IL-23的受体的胞外域。
在一些实施方案中，融合蛋白是adnectin或其变体(Tang等,Immunology135(2):112-124,2012)。在一些实施方案中，可溶性拮抗剂是人IL-23Ra-链mRNA转录物(Raymond等,J.Immunol.185(12):7302-7308,2010)。在一些实施方案中，IL-12/IL-23是抗微生物肽(例如MP-196(Wenzel等,PNAS 111(14):E1409-E1418,2014))。
IL-12/IL-23抑制剂小分子
在一些实施方案中，IL-12/IL-23抑制剂是小分子。在一些实施方案中，小分子是STA-5326(apilimod)或其变体(Keino等,Arthritis Res.Ther.10:R122,2008；Wada等,Blood 109(3):1156-1164,2007；Sands等,Inflamm.Bowel Dis.16(7):1209-1218,2010)。
IL-13抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是IL-13抑制剂。术语“IL-13抑制剂”是指降低IL-13表达和/或降低IL-13结合至IL-13受体的试剂。在一些实施方案中，IL-13抑制剂降低IL-13结合至IL-13受体(例如，包括IL-4Rα和IL-13Rα1的复合物，或包括IL-13Rα1和IL-13Rα2的复合物)的能力。
在一些实施方案中，IL-13抑制剂是抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段、或融合蛋白。在一些实施方案中，抑制性核酸可为反义核酸、核酶、小干扰RNA、小发夹RNA、或微RNA。以下描述了这些不同抑制性核酸的方面的实例。可在体外合成可降低哺乳动物细胞中的IL-13、IL-13Rα1、IL-13Rα2、或IL-4RαmRNA的表达的抑制性核酸的任何实例。
作为IL-13抑制剂的短干扰RNA(siRNA)的非限制性实例描述于Lively等,J.Allergy Clin.Immunol.121(1):88-94,2008)。作为IL-13抑制剂的短发夹RNA(shRNA)的非限制性实例描述于Lee等,Hum Gene Ther.22(5):577-586,2011，和Shilovskiy等,Eur.Resp.J.42:P523,2013)。
在一些实施方案中，抑制性核酸可为微RNA。作为IL-13抑制剂的微RNA的非限制性实例是let-7(Kumar等,J.Allergy Clin.Immunol.128(5):1077-1085,2011)。
IL-13抑制剂抗体
在一些实施方案中，IL-13抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至以下中的任一者：IL-13，IL-13Rα1，IL-13Rα2，或IL-4Rα，或其组合。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可特异性地结合至IL-13。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗体的抗原结合片段可特异性地结合至IL-13受体(例如，包括IL-4Rα和IL-13Rα1的复合物，或包括IL-13Rα1和IL-13Rα2的复合物)。
在一些实施方案中，IL-13抑制剂是单克隆抗体(Bagnasco等,Int.Arch.AllergyImmunol.170:122-131,2016)。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是QAX576(Novartis)或其抗原结合片段(参见，例如，Kariyawasam等,B92 New Treatment Approaches for Asthmaand Allergy San Diego,2009；Rothenberg等,J.Allergy Clin.Immunol.135:500-507,2015)在一些实施方案中，IL-13抑制剂是ABT-308(Abbott)或其抗原结合片段(参见，例如，Ying等,American Thoracic Society 2010International Conference,2010年5月14-19日,New Orleans；摘要A6644)。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是CNTO-5825(Centrocore)或其抗原结合片段(参见，例如，van Hartingsveldt等,British J.Clin.Pharmacol.75:1289-1298,2013)。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是度匹鲁单抗(REGN668/SAR231893)或其抗原结合片段(参见，例如，Simpson等,N.Eng.J.Med.375:2335-2348,2016；Thaci等,Lancet 387:40-52,2016)。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是AMG317(Amgen)或其抗原结合片段(Polosa等,Drug Discovery Today 17:591-599,2012；Holgate,BritishJ.Clinical Pharmacol.76:277-291,2013)。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是特异性地结合至IL-13Rα1的抗体(参见，例如，美国专利No.7,807,158；WO 96/29417；WO 97/15663；和WO 03/080675)。
在一些实施方案中，IL-13抑制剂是人源化单克隆抗体(例如来瑞组单抗(TNX-650)(Thomson等,Biologics 6:329-335,2012；和Hanania等,Thorax70(8):748-756,2015)。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是抗-IL-13抗体，例如GSK679586或其变体(Hodsman等,Br.J.Clin.Pharmacol.75(1):118-128,2013；和De Boever等,J.AllergyClin.Immunol.133(4):989-996,2014)。在一些实施方案中，IL-13抑制剂是曲罗芦单抗(CAT-354)或其变体(Brightling等,Lancet 3(9):692-701,2015；Walsh等(2010)Curr.Opin.Investig.Drugs11(11):1305-1312,2010；Piper等,Euro.Resp.J.41:330-338,2013；May等,Br.J.Pharmacol.166(1):177-193,2012；Singh等,BMC Pulm Med.10:3,2010；Blanchard等,Clin.Exp.Allergy 35(8):1096-1103,2005)。在一些实施方案中，II-13抑制剂是安芦组单抗(IMA-638)(Hua等,Br.J.Clin.Pharmacol.80:101-109,2015；Reinisch等,Gut 64(6):894-900,2015；Gauvreau等,Am.J.Respir.Crit.Care Med.183(8):1007-1014,2011；Bree等,J.Allergy Clin.Immunol.119(5):1251-1257,2007)。作为抗体或其抗原结合片段的IL-13抑制剂的进一步教导描述在以下中：美国专利No.8,067,199；7,910,708；8,221,752；8,388,965；8,399,630；和8,734,801；US 2014/0341913；US 2015/0259411；US2016/0075777；US 2016/0130339,US 2011/0243928，和US 2014/0105897，其各自通过引用的方式以其全文并入。
IL-13抑制剂融合蛋白
在一些实施方案中，IL-13抑制剂是融合蛋白或可溶性拮抗剂。在一些实施方案中，融合蛋白包含IL-13的受体的可溶性片段(例如，包括IL-13Rα1和IL-4Rα的复合物的可溶性片段，包括IL-13Rα1和IL-13Rα2的复合物的可溶性片段，IL-13Rα1的可溶性片段，IL-13Rα2的可溶性片段，或IL-4Rα的可溶性片段)。在一些实施方案中，融合蛋白包含IL-13的受体的胞外域(例如，包括IL-13Rα1和IL-4Rα两者的胞外域的融合蛋白，包括IL-13Rα1和IL-13Rα2两者的胞外域的融合蛋白，包括IL-13Rα1的胞外域的融合蛋白，包括IL-13Rα2的胞外域的融合蛋白，或包括IL-4Rα的胞外域的融合蛋白)。
在一些实施方案中，融合蛋白包含sIL-13Rα2-Fc或由sIL-13Rα2-Fc组成(参见，例如，Chiaramonte等,J.Clin.Invest.104(6):777-785,1999；Kasaian等,Am.J.Respir.Cell.Mol.Biol.36(3):368-376,2007；Miyahara等,J.AllergyClin.Immunol.118(5):1110-1116,2006；Rahaman等,Cancer Res.62(4):1103-1109,2002；其通过引用的方式并入本文)。在一些实施方案中，融合蛋白包含IL-13融合细胞毒素(例如IL-13/白喉毒素融合蛋白(Li等,Protein Eng.15(5):419-427,2002)、IL-13-PE38QQR(IL-13-PE)(Blease等(2001)J.Immunol.167(11):6583-6592,2001；和Husain等,J.Neuro-Oncol.65(1):37-48,2003))或由其组成。
CD3抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD3抑制剂。术语“CD3抑制剂”是指降低CD3K、CD3δ、CD3ε和CD3ζ中的一种或多种与TCR-α、TCR-β、TCR-δ和TCR-K中的一种或多种缔合的能力的试剂。在一些实施方案中，CD3抑制剂可通过阻断CD3K、CD3δ、CD3ε和CD3ζ中的一种或多种与TCR-α、TCR-β、TCR-δ和TCR-K中的一种或多种相互作用的能力来降低CD3K、CD3δ、CD3ε和CD3ζ中的一种或多种和TCR-α、TCR-β、TCR-δ和TCR-K中的一种或多种之间的缔合。
在一些实施方案中，CD3抑制剂是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白或小分子。示例性CD3抑制剂在本文中描述。CD3抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD3抑制剂抗体
在一些实施方案中，CD3抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，CD3抑制剂是特异性地结合至CD3K的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，CD3抑制剂是特异性地结合至CD3δ的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，CD3抑制剂是特异性地结合至CD3ε的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，CD3抑制剂是特异性地结合至CD3ζ的抗体或抗原结合片段。在一些实施方案中，CD3抑制剂是可结合至CD3K、CD3δ、CD3ε和CD3ζ中的两种或更多种(例如两种、三种或四种)的抗体或抗原结合片段。
在某些实施方案中，抗体包含以下的抗原结合片段或部分或由其组成：维西珠单抗(Nuvion；HuM-291；M291；SMART抗-CD3抗体)(Carpenter等,Biol.Blood MarrowTransplant 11(6):465-471,2005；Trajkovic Curr.Opin.Investig.Drugs 3(3):411-414,2002；Malviya等,J.Nucl.Med.50(10):1683-1691,2009)；莫罗单抗-CD3(orthocloneOKT3)(Hori等,Surg.Today41(4):585-590,2011；Norman Ther.Drug Monit.17(6):615-620,1995；和Gramatzki等,Leukemia 9(3):382-390,19)；奥昔组单抗(TRX4)(Vossenkamper等,Gastroenterology 147(1):172-183,2014；和Wiczling等,J.Clin.Pharmacol.50(5):494-506,2010)；福雷芦单抗(NI-0401)(Ogura等,Clin.Immunol.183:240-246；和van der Woude等,Inflamm.Bowel Dis.16:1708-1716,2010)；ChAgly CD3；替利组单抗(MGA031)(Waldron-Lynch等,Sci.Transl.Med.4(118):118ra12,2012；和Skelley等,Ann.Pharmacother.46(10):1405-1412,2012)；或卡妥索单抗(Linke等,Mabs 2(2):129-136,2010；和Bokemeyer等,Gastric Cancer 18(4):833-842,2015)。
作为抗体或抗体片段的CD3抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利申请公布No.2017/0204194，2017/0137519，2016/0368988，2016/0333095，2016/0194399，2016/0168247，2015/0166661，2015/0118252，2014/0193399，2014/0099318，2014/0088295，2014/0080147，2013/0115213，2013/0078238，2012/0269826，2011/0217790，2010/0209437，2010/0183554，2008/0025975，2007/0190045，2007/0190052，2007/0154477，2007/0134241，2007/0065437，2006/0275292，2006/0269547，2006/0233787，2006/0177896，2006/0165693，2006/0088526，2004/0253237，2004/0202657，2004/0052783，2003/0216551，和2002/0142000，其各自通过引用的方式以其全文并入本文(例如描述CD3抑制剂的部分)。作为抗体或抗原结合抗体片段的另外的CD3抑制剂描述于例如，Smith等,J.Exp.Med.185(8):1413-1422,1997；Chatenaud等,Nature7:622-632,2007。
在一些实施方案中，CD3抑制剂包含或由以下组成：双特异性抗体(例如JNJ-63709178)(Gaudet等,Blood 128(22):2824,2016)；JNJ-64007957(Girgis等,Blood 128:5668,2016)；MGD009(Tolcher等,J.Clin.Oncol.34:15,2016)；ERY974(Ishiguro等,Sci.Transl.Med.9(410):pii.eaal4291,2017)；AMV564(Hoseini和Cheung Blood CancerJ.7:e522,2017)；AFM11(Reusch等,MAbs 7(3):584-604,2015)；度妥昔珠单抗(JNJ64052781)；RO6958688；博纳吐单抗(AMG103)(RiberaExpert Rev.Hematol.1:1-11,2017；和Mori等,N Engl.J.Med.376(23):e49,2017)；XmAb13676；或REGN1979(Bannerji等,Blood 128:621,2016；和Smith等,Sci.Rep.5:17943,2015))。
在一些实施方案中，CD3抑制剂包含或由以下组成：三特异性抗体(例如厄妥索单抗(ertumaxomab)(Kiewe和Thiel,Expert Opin.Investig.Drugs17(10):1553-1558,2008；和Haense等,BMC Cancer 16:420,2016)；或FBTA05(Bi20；Lymphomun)(Buhmann等,J.Transl.Med.11:160,2013；和Schuster等,Br.J.Haematol.169(1):90-102,2015))。
CD3抑制剂融合和截短的蛋白质和肽
在一些实施方案中，CD3抑制剂是融合蛋白、截短蛋白(例如可溶性受体)或肽。在一些实施方案中，CD3抑制剂可为融合蛋白(参见，例如，Lee等,Oncol.Rep.15(5):1211-1216,2006)。
CD3抑制剂小分子
在一些实施方案中，CD3抑制剂包含双特异性小分子-抗体缀合物或由其组成(参见，例如，Kim等,PNAS 110(44):17796-17801,2013；Viola等,Eur.J.Immunol.27(11):3080-3083,1997)。
CD14抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD14抑制剂。术语“CD14抑制剂”是指降低CD14结合至脂多糖(LPS)的能力的试剂。CD14充当与Toll样受体4(TLR4)的共同受体，其在脂多糖结合蛋白(LBP)的存在下结合至LPS。
在一些实施方案中，CD14抑制剂可通过阻断CD14与LPS相互作用的能力来降低CD14和LPS之间的结合。
在一些实施方案中，CD14抑制剂是抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，CD14抑制剂是小分子。示例性CD14抑制剂在本文中描述。CD14抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD14抑制剂抗体
在一些实施方案中，CD14抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，CD14抑制剂是特异性地结合至CD14的抗体或抗原结合片段。
在某些实施方案中，抗体包含IC14的抗原结合片段或部分或由其组成(Axtelle和Pribble,J.Endotoxin Res.7(4):310-314,2001；Reinhart等,Crit.Care Med.32(5):1100-1108,2004；Spek等,J.Clin.Immunol.23(2):132-140,2003)。抗-CD14抗体和CD14抑制剂的另外的实例可见于例如WO 2015/140591和WO 2014/122660，以其全部内容并入本文。
作为抗体或抗体片段的CD14抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利申请系列No.2017/0107294，2014/0050727，2012/0227412，2009/0203052，2009/0029396，2008/0286290，2007/0106067，2006/0257411，2006/0073145，2006/0068445，2004/0092712，2004/0091478，和2002/0150882，其各自通过引用的方式并入本文(例如描述CD14抑制剂的部分)。
CD14抑制剂小分子
在一些实施方案中，CD14抑制剂是小分子。作为小分子的CD14抑制剂的非限制性实例描述于例如：甲基6-脱氧-6-N-二甲基-N-环戊基铵-2,3-二-O-十四烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷碘化物(IAXO-101)；甲基6-脱氧-6-氨基-2,3-二-O-十四烷基-α-D-吡喃葡萄糖苷(IAXO-102)；N-(3,4-双-十四烷氧基-苄基)-N-环戊基-N,N-二甲基碘化铵(IAXO-103)；和IMO-9200。
CD20抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD20抑制剂。术语“CD20抑制剂”是指特异性地结合至在哺乳动物细胞的表面上表达的CD20的试剂。
在一些实施方案中，CD20抑制剂是抗体或其抗原结合片段、或融合蛋白或肽。示例性CD20抑制剂在本文中描述。CD20抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD20抑制剂抗体
在一些实施方案中，CD20抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。
在某些实施方案中，抗体包含以下的抗原结合片段或部分或由其组成：利妥昔单抗(MK-8808)(Ji等,Indian J.Hematol.Blood Transfus.33(4):525-533,2017；和Calderon-Gomez and Panes Gastroenterology142(1):1741-76,2012)；-PF-05280586；奥瑞珠单抗(OcrevusTM)(SharpN.Engl.J.Med.376(17):1692,2017)；奥法木单抗(/>HuMax-CD20)(AlDallal Ther.Clin.Risk Manag.13:905-907,2017；和Furman等,Lancet Haematol.4(1):e24-e34,2017)；PF-05280586(Williams等,Br.J.Clin.Pharmacol.82(6):1568-1579,2016；和Cohen等,Br.J.Clin.Pharmacol.82(1):129-138,2016)；奥滨尤妥珠单抗/>(Reddy等,Rheumatology 56(7):1227-1237,2017；和Marcus等,N.Engl.J.Med.377(14):1331-1344,2017)；奥卡妥珠单抗(AME-133v；LY2469298)(Cheney等,Mabs 6(3):749-755,2014；和Tobinai等,Cancer Sci.102(2):432-8,2011)；GP2013(Jurczak等,Lancet Haenatol.4(8):e350-e361,2017)；IBI301；HLX01；维妥珠单抗(hA20)(Kalaycio等,Leuk.Lymphoma 57(4):803-811,2016；和Ellebrecht等,JAMA Dermatol.150(12):1331-1335,2014)；SCT400(Gui等,Chin.J.Cancer Res.28(2):197-208)；替伊莫单抗/>(Philippe等,Bone Marrow Transplant 51(8):1140-1142,2016；和Lossos等,Leuk.Lymphoma 56(6):1750-1755,2015)；乌妥昔单抗(ublituximab)(TG1101)(Sharman等,Blood 124:4679,2014；和Sawas等,Br.J.Haematol.177(2):243-253,2017)；LFB-R603(Esteves等,Blood 118:1660,2011；和Baritaki等,Int.J.Oncol.38(6):1683-1694,2011)；或托西莫单抗(Bexxar)(Buchegger等,J.Nucl.Med.52(6):896-900,2011；和William and BiermanExpertOpin.Biol.Ther.10(8):1271-1278,2010)。CD20抗体的另外的实例是本领域已知的(参见例如WO 2008/156713)。
在某些实施方案中，抗体包含双特异性抗体的抗原结合片段或部分(例如，XmAb13676；REGN1979(Bannerji等,Blood 128:621,2016；和Smith等,Sci.Rep.5:17943,2015)；PRO131921(Casulo等,Clin.Immnol.154(1):37-46,2014；和Robak and RobakBioDrugs 25(1):13-25,2011)；或Acellbia)或由其组成。
在一些实施方案中，CD20抑制剂包含三特异性抗体(例如，FBTA05(Bi20；Lymphomun)(Buhmann等,J.Transl.Med.11:160,2013；和Schuster等,Br.J.Haematol.169(1):90-102,2015))或由三特异性抗体组成。
作为抗体或抗原结合片段的CD20抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利申请公布No.2017/0304441，2017/0128587，2017/0088625，2017/0037139，2017/0002084，2016/0362472，2016/0347852，2016/0333106，2016/0271249，2016/0243226，2016/0115238，2016/0108126，2016/0017050，2016/0017047，2016/0000912，2016/0000911，2015/0344585，2015/0290317，2015/0274834，2015/0265703，2015/0259428，2015/0218280，2015/0125446，2015/0093376，2015/0079073，2015/0071911，2015/0056186，2015/0010540，2014/0363424，2014/0356352，2014/0328843，2014/0322200，2014/0294807，2014/0248262，2014/0234298，2014/0093454，2014/0065134，2014/0044705，2014/0004104，2014/0004037，2013/0280243，2013/0273041，2013/0251706，2013/0195846，2013/0183290，2013/0089540，2013/0004480，2012/0315268，2012/0301459，2012/0276085，2012/0263713，2012/0258102，2012/0258101，2012/0251534，2012/0219549，2012/0183545，2012/0100133，2012/0034185，2011/0287006，2011/0263825，2011/0243931，2011/0217298，2011/0200598，2011/0195022，2011/0195021，2011/0177067，2011/0165159，2011/0165152，2011/0165151，2011/0129412，2011/0086025，2011/0081681，2011/0020322，2010/0330089，2010/0310581，2010/0303808，2010/0183601，2010/0080769，2009/0285795，2009/0203886，2009/0197330，2009/0196879，2009/0191195，2009/0175854，2009/0155253，2009/0136516，2009/0130089，2009/0110688，2009/0098118，2009/0074760，2009/0060913，2009/0035322，2008/0260641，2008/0213273，2008/0089885，2008/0044421，2008/0038261，2007/0280882，2007/0231324，2007/0224189，2007/0059306，2007/0020259，2007/0014785，2007/0014720，2006/0121032，2005/0180972，2005/0112060，2005/0069545，2005/0025764，2004/0213784，2004/0167319，2004/0093621，2003/0219433，2003/0206903，2003/0180292，2003/0026804，2002/0039557，2002/0012665，and 2001/0018041，各自通过引用的方式以其全文并入本文(例如描述CD20抑制剂的部分)。
CD20抑制剂肽和融合蛋白
在一些实施方案中，CD20抑制剂是免疫毒素(例如MT-3724(Hamlin Blood 128:4200,2016)。
在一些实施方案中，CD20抑制剂是融合蛋白(例如,TRU-015(Rubbert-RothCurr.Opin.Mol.Ther.12(1):115-123,2010)。作为融合蛋白的CD20抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利申请公布No.2012/0195895，2012/0034185，2009/0155253，2007/0020259，和2003/0219433，其各自通过引用的方式以其全文并入本文(例如描述CD20抑制剂的部分)。
CD25抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD25抑制剂。术语“CD25抑制剂”是指降低CD25(也称为白细胞介素-2受体α链)结合至白细胞介素-2的能力的试剂。CD25与白细胞介素-2受体β链和白细胞介素-2共同γ链形成复合物。
在一些实施方案中，CD25抑制剂是抗体或其抗原结合片段、或融合蛋白。示例性CD25抑制剂在本文中描述。CD25抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD25抑制剂抗体
在一些实施方案中，CD25抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，CD25抑制剂是特异性地结合至CD25的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，CD25抑制剂是特异性地结合至IL-2的抗体。
在某些实施方案中，抗体包含以下的抗原结合片段或部分或由其组成：巴利昔单抗(SimulectTM)(Wang等,Clin.Exp.Immunol.155(3):496-503,2009；和Kircher等,Clin.Exp.Immunol.134(3):426-430,2003)；达利珠单抗(Zenapax；)(Berkowitz等,Clin.Immunol.155(2):176-187,2014；和Bielekova等,Arch Neurol.66(4):483-489,2009)；或IMTOX-25。
在一些实施方案中，CD25抑制剂是抗体-药物-缀合物(例如ADCT-301(Flynn等,Blood 124:4491,2014))。
作为抗体的CD25抑制剂的另外的实例是本领域已知的(参见例如WO 2004/045512)。作为抗体或抗原结合片段的CD25抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利申请系列No.2017/0240640，2017/0233481，2015/0259424，2015/0010539，2015/0010538，2012/0244069，2009/0081219，2009/0041775，2008/0286281，2008/0171017，2004/0170626，2001/0041179，和2010/0055098，其各自通过引用的方式并入本文(例如描述CD25抑制剂的部分)。
CD25抑制剂融合蛋白
在一些实施方案中，CD25抑制剂是融合蛋白。参见，例如，Zhang等,PNAS 100(4):1891-1895,2003。
CD28抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD28抑制剂。术语“CD28抑制剂”是指降低CD28结合至CD80和CD86之一或两者的能力的试剂。CD28是结合至其配体CD80(也称为B7.1)和CD86(称为B7.2)的受体。
在一些实施方案中，CD28抑制剂可通过阻断CD28与CD80相互作用的能力来降低CD28和CD80之间的结合。在一些实施方案中，CD28抑制剂可通过阻断CD28与CD86相互作用的能力来降低CD28和CD86之间的结合。在一些实施方案中，CD28抑制剂可降低CD28与CD80和CD86中的每一种的结合。
在一些实施方案中，CD28抑制剂是抗体或其抗原结合片段、融合蛋白或肽。示例性CD28抑制剂在本文中描述。CD28抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD28抑制剂抗体
在一些实施方案中，CD28抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。
在一些实施方案中，CD28抑制剂是单价Fab’抗体(例如CFR104)(Poirier等,Am.J.Transplant 15(1):88-100,2015)。
作为抗体或抗原结合片段的CD28抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利申请公布No.2017/0240636，2017/0114136，2016/0017039，2015/0376278，2015/0299321，2015/0232558，2015/0150968，2015/0071916，2013/0266577，2013/0230540，2013/0109846，2013/0078257，2013/0078236，2013/0058933，2012/0201814，2011/0097339，2011/0059071，2011/0009602，2010/0266605，2010/0028354，2009/0246204，2009/0117135，2009/0117108，2008/0095774，2008/0038273，2007/0154468，2007/0134240，2007/0122410，2006/0188493，2006/0165690，2006/0039909，2006/0009382，2006/0008457，2004/0116675，2004/0092718，2003/0170232，2003/0086932，2002/0006403，2013/0197202，2007/0065436，2003/0180290，2017/0015747，2012/0100139，和2007/0148162，其各自通过引用的方式以其全文并入(例如描述CD28抑制剂的部分)。
CD28抑制剂融合蛋白和肽
在一些实施方案中，CD28抑制剂是融合蛋白(参见，例如，US 5,521,288；和US2002/0018783)。在一些实施方案中，CD28抑制剂是阿巴西普(Herrero-Beaumont等,Rheumatol.Clin.8:78-83,2012；和Korhonen and MoilanenBasicClin.Pharmacol.Toxicol.104(4):276-284,2009)。
在一些实施方案中，CD28抑制剂是肽模拟物(例如AB103)(参见，例如，Bulger等,JAMA Surg.149(6):528-536,2014)，或合成类肽(参见，例如，Li等,Cell Mol.Immunol.7(2):133-142,2010)。
CD40/CD40L抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD40/CD40L抑制剂。术语“CD40/CD40L抑制剂”是指降低CD40或CD40L(CD154)表达和/或CD40结合至CD40L(CD154)的能力的试剂。CD40是结合至其配体CD40L(CD154)的共刺激受体。
在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂可通过阻断CD40与CD40L相互作用的能力来降低CD40和CD40L之间的结合。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂可通过阻断CD40L与CD40相互作用的能力来降低CD40和CD40L之间的结合。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂降低CD40或CD40L的表达。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂降低CD40的表达。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂降低CD40L的表达。
在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂是抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段、融合蛋白或小分子。在一些实施方案中，抑制性核酸是小干扰RNA、反义核酸、适体或微RNA。示例性CD40/CD40L抑制剂在本文中描述。CD40/CD40L抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD40/CD40L的抑制性核酸
作为CD40或CD40L抑制剂的一些示例性反义核酸描述于例如：美国专利No.6,197,584和7,745,609；Gao等,Gut 54(1):70-77,2005；Arranz等,J.Control Release 165(3):163-172,2012；Donner等,Mol.Ther.Nucleic Acids4:e265,2015。
作为CD40/CD40L抑制剂的短干扰RNA(siRNA)的非限制性实例描述于例如：Pluvinet等,Blood 104:3642-3646,2004；Karimi等,Cell Immunol.259(1):74-81,2009；和Zheng等,Arthritis Res.Ther.12(1):R13,2010。靶向CD40/CD40L的短发夹RNA(shRNA)的非限制性实例描述于Zhang等,Gene Therapy 21:709-714,2014。作为CD40/CD40L抑制剂的微RNA的非限制性实例包括例如：miR146a(Chen等,FEBS Letters 585(3):567-573,2011)，miR-424，和miR-503(Lee等,Sci.Rep.7:2528,2017)。
作为CD40/CD40L抑制剂的适体的非限制性实例描述于Soldevilla等,Biomaterials 67:274-285,2015。
CD40/CD40L抑制剂抗体
在某些实施方案中，抗体包含以下的抗原结合片段或部分或由其组成：PG102(Pangenetics)(Bankert等,J.Immunol.194(9):4319-4327,2015)；2C10(Lowe等,Am.J.Transplant 12(8):2079-2087,2012)；ASKP1240(布来鲁单抗)(Watanabe等,Am.J.Transplant 13(8):1976-1988,2013)；4D11(Imai等,Transplantation 84(8):1020-1028,2007)；BI 655064(Boehringer Ingelheim)(Visvanathan等,2016American Collegeof Rheumatology Annual Meeting,摘要1588,2016年9月28日)；5D12(Kasran等,Aliment.Pharmacol.Ther.,22(2):111-122,2005；Boon等,Toxicology 174(1):53-65,2002)；鲁利单抗(hu5c8)(Kirk等,Nat.Med.5(6):686-693,1999)；CHIR12.12(HCD122)(Weng等,Blood104(11):3279,2004；Tai等,Cancer Res.65(13):5898-5906,2005)；CDP7657(Shock等,Arthritis Res.Ther.17(1):234,2015)；BMS-986004域抗体(dAb)(Kim等,Am.J.Transplant.17(5):1182-1192,2017)；5c8(Xie等,J.Immunol.192(9):4083-4092,2014)；达塞妥珠单抗(SGN-40)(Lewis等,Leukemia25(6):1007-1016,2011；和Khubchandani等,Curr.Opin.Investig.Drugs10(6):579-587,2009)；卢卡木单抗(HCD122)(Bensinger等,Br.J.Haematol.159:58-66,2012；和Byrd等,Leuk.Lymphoma 53(11):10.3109/10428194.2012.681655,2012)；PG102(FFP104)(Bankert等,J.Immunol.194(9):4319-4327,2015)；Chi Lob 7/4(Johnson等,J.Clin.Oncol.28:2507,2019)；和ASKP1240(Okimura等,Am.J.Transplant.14(6):1290-1299,2014；或Ma等,Transplantation 97(4):397-404,2014)。
CD40/CD40L抗体和其抗原结合片段的进一步教导描述于例如：美国专利No.5,874,082；7,169,389；7,271,152；7,288,252；7,445,780；7,537,763，8,277,810；8,293,237，8,551,485；8,591,900；8,647,625；8,784,823；8,852,597；8,961,976；9,023,360，9,028,826；9,090,696，9,221,913；US2014/0093497；和US2015/0017155，其各自通过引用的方式以其全文并入。
CD40/CD40L抑制剂融合和截短的蛋白质和肽
在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂是融合蛋白、截短蛋白(例如可溶性受体)或肽。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂是例如在WO 01/096397中公开的截短蛋白。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂是肽，例如环肽(参见，例如，美国专利No.8,802,634；Bianco等,Org.Biomol.Chem.4:1461-1463,2006；Deambrosis等,J.Mol.Med.87(2):181-197,2009；Vaitaitis等,Diabetologia 57(11):2366-2373,2014)。在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂是CD40配体结合剂，例如，肿瘤坏死因子受体相关因子(TRAF)：TRAF2、TRAF3、TRAF6、TRAF5和TTRAP，或E3泛素-蛋白连接酶RNF128。
CD40/CD40L抑制剂小分子
在一些实施方案中，CD40/CD40L抑制剂是小分子(参见，例如，美国专利No.7,173,046，美国专利申请No.2011/0065675)。在一些实施方案中，小分子是：Bio8898(Silvian等,ACS Chem.Biol.6(6):636-647,2011)；苏拉明(Suramin)(Margolles-Clark等,Biochem.Pharmacol.77(7):1236-1245,2009)；小分子有机染料(Margolles-Clark等,J.Mol.Med.87(11):1133-1143,2009；Buchwald等,J.Mol.Recognit.23(1):65-73,2010)，萘磺酸衍生物(Margolles-Clark等,Chem.Biol.Drug Des.76(4):305-313,2010)，或其变体。
CD49抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD49抑制剂。术语“CD49抑制剂”是指降低CD49结合至其抗体之一(例如MMP1)的能力的试剂。在一些实施方案中，CD49抑制剂是抗体或其抗原结合片段。示例性CD49抑制剂在本文中描述。CD49抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD49抑制剂抗体
在一些实施方案中，CD49抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。
在某些实施方案中，抗体包含以下的抗原结合片段或部分或由其组成：那他珠单抗(参见，例如，Pagnini等,Expert Opin.Biol.Ther.17(11):1433-1438,2017；和Chataway and MillerNeurotherapeutics 10(1):19-28,2013；或伐利组单抗(vatelizumab)(ELND-004))。
CD89抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CD89抑制剂。术语“CD89抑制剂”是指降低CD89结合至IgA的能力的试剂。CD89是结合至IgA的重链恒定区的跨膜糖蛋白。在一些实施方案中，CD89抑制剂可通过阻断CD89与IgA相互作用的能力来降低CD89和IgA之间的结合。在一些实施方案中，CD89抑制剂是抗体或其抗原结合片段。示例性CD89抑制剂在本文中描述。CD89抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CD89抑制剂抗体
在一些实施方案中，CD89抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。
在某些实施方案中，抗体包含HF-1020的抗原结合片段或部分或由其组成。CD89抗体的另外的实例是本领域已知的(参见例如WO 2002/064634)。
整联蛋白抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是整联蛋白抑制剂。术语“整联蛋白抑制剂”是指降低一种或多种整联蛋白的表达和/或降低整联蛋白配体与在白细胞的募集、外渗和/或活化中发挥作用的一种或多种整联蛋白的结合的试剂。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂特异性地结合至靶标整联蛋白上的配体结合位点的至少一部分。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂在与内源性配体相同的位点处特异性地结合至靶标整联蛋白。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂降低哺乳动物细胞中的靶标整联蛋白的表达水平。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂特异性地结合至整联蛋白配体。
可被本文所述的任何整联蛋白抑制剂靶向的整联蛋白的非限制性实例包括：α2β1整联蛋白，α1β1整联蛋白，α4β7整联蛋白，整联蛋白α4β1(VLA-4)，E-选择蛋白，ICAM-1，α5β1整联蛋白，α4β1整联蛋白，VLA-4，α2β1整联蛋白，α5β3整联蛋白，α5β5整联蛋白，αIIbβ3整联蛋白，和MAdCAM-1。可降低α4β7整联蛋白的表达和/或活性的整联蛋白抑制剂的非限制性实例是FTY720。特异性地靶向MAdCAM的整联蛋白抑制剂的非限制性实例是PF-547659(Pfizer)。特异性地靶向α4β7的整联蛋白抑制剂的非限制性实例是AJM300(Ajinomoto)、依曲利组单抗(Genentech)和维多珠单抗(Millenium/Takeda)。
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是αIIbβ3整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，αIIbβ3整联蛋白抑制剂是：阿昔单抗(c7E3；Kononczuk等,Curr.DrugTargets 16(13):1429-1437,2015；Jiang等,Appl.Microbiol.Biotechnol.98(1):105-114,2014)，依替巴肽(/>Scarborough等,J.Biol.Chem.268:1066-1073,1993；Tcheng等,Circulation 91:2151-2157,1995)或替罗非班(/>Hartman等,J.Med.Chem.35:4640-4642,1992；Pierro等,Eur.J.Ophthalmol.26(4):e74-76,2016；Guan等,Eur.J.Pharmacol761:144-152,2015)。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是αL-选择性整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是β2整联蛋白抑制剂。
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是α4整联蛋白(例如α4β1整联蛋白(例如非常晚抗原-4(VLA-4)、CD49d或CD29))抑制剂、α4β7整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂靶向内皮VCAM1、纤连蛋白、粘膜寻址蛋白细胞粘附分子-1(MAdCAM-1)、玻连蛋白、生腱蛋白-C、骨桥蛋白(OPN)、肾连接素、血管抑制素、组织型转谷氨酰胺酶、因子XIII、冯维勒布兰德因子(VWF)、ADAM蛋白、ICAM蛋白、胶原蛋白、e-钙粘蛋白、层粘连蛋白、纤蛋白-5、或TGFβ。在一些实施方案中，α4整联蛋白抑制剂是那他珠单抗(Targan等,Gastroenterology 132(5):1672-1683,2007；Sandborn等,N.Engl.J.Med.353(18):1912-1925,2005；Nakamura等,Intern.Med.56(2):211-214,2017；和Singh等,J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.62(6):863-866,2016)。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是内源性整联蛋白抑制剂(例如SHARPIN(Rantala等,Nat.Cell.Biol.13(11):1315-1324,2011)。
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是αv整联蛋白(例如α5β1整联蛋白、α5β3整联蛋白、α5β5整联蛋白抑制剂、和/或α5β6整联蛋白)抑制剂。
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是α5β1整联蛋白抑制剂。
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是抑制性核酸、抗体或其抗原结合片段、融合蛋白、整联蛋白拮抗剂、环肽、解聚素、肽模拟物或小分子。在一些实施方案中，抑制性核酸是小发夹RNA、小干扰RNA、反义、适体或微RNA。
整联蛋白的抑制性核酸
在一些实施方案中，抑制性核酸可为反义核酸、核酶、小干扰RNA、小发夹RNA、或微RNA。以下描述了这些不同抑制性核酸的方面的实例。
作为反义核酸的示例性整联蛋白抑制剂包括ATL1102(例如，Limmroth等,Neurology 83(20):1780-1788,2014；Li等,Dig.Liver Dis.39(6):557-565,2007；Goto等,Inflamm.Bowel Dis.12(8):758-765,2006)。
作为短干扰RNA(siRNAs)的整联蛋白抑制剂的非限制性实例描述于Wang等,Cancer Cell Int.16:90,2016)。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是短发夹RNA(shRNA)。
作为微RNA的整联蛋白抑制剂的非限制性实例包括：miR-124(Cai等,Sci.Rep.7:40733,2017)，miR-134(Qin等,Oncol.Rep.37(2):823-830,2017)，miR-92b(Ma等,Oncotarget 8(4):6681-6690,2007)，miR-17(Gong等,Oncol.Rep.36(4),2016)，miR-338(Chen等,Oncol.Rep.36(3):1467-74,2016)，和miR-30a-5p(Li等,Int.J.Oncol.48(3):1155-1164,2016)。
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂可包括修饰的碱基/锁核酸(LNA)。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是适体(例如，Berg等,Mol.Ther.Nucl.Acids 5:e294,2016；和Hussain等,Nucleic Acid Ther.23(3):203-212,2013)。作为抑制性核酸的整联蛋白抑制剂的另外的实例描述于Juliano等,Theranostics 1:211-219,2011；Millard等,Theranostics 1:154-188,2011；和Teoh等,Curr.Mol.Med.15:714-734,2015。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是反义核酸，例如阿利卡弗森(Yacyshyn等,Clin.Gastroenterol.Hepatol.5(2):215-220,2007)。
整联蛋白抑制剂抗体
在一些实施方案中，抗体是泛-β1抗体(例如OS2966(Carbonell等,Cancer Res.73(10):3145-3154,2013)。在一些实施方案中，整联蛋白抗体是单克隆抗体(例如17E6(Castel等,Eur.J.Cell.Biol.79(7):502-512,2000)；Mitjans等,Int.J.Cancer 87(5):716-723,2000))。在一些实施方案中，单克隆抗体是维多珠单抗(例如)或其变体(Feagan等,N.Engl.J.Med 369:699-710,2013；Sandborn等,N.Engl.J.Med.369:711-721,2013；Sands等,Gastroenterology147:618-627,2014；和Milch等,Neuroimmunol.264:123-126,2013；Wyant等,J.Crohns Colitis 10(12):1437-1444,2016；和Feagan等,Gastroenterology142(5):S160-S161,2012)。
在一些实施方案中，抗体可为单克隆嵌合小鼠-人抗体的Fab片段(例如阿昔单抗(ReoPro，c7E3)，Kononczuk等,Curr.Drug Targets 16(13):1429-1437,2015；Jiang等,Appl.Microbiol.Biotechnol.98(1):105-114,2014)，或其变体。在一些实施方案中，整联蛋白抗体是人源化单克隆抗体。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是那他珠单抗(Targan等,Gastroenterology132(5):1672-1683,2007；Sandborn等,N.Engl.J.Med.353(18):1912-1925,2005；Nakamura等,Intern Med.56(2):211-214,2017；Singh等,J.Pediatr.Gastroenterol.Nutr.62(6):863-866,2016)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是伊瑞西珠(MEDI-523)或其变体(Huveneers等,Int.J.Radiat.Biol.81(11-12):743-751,2007；Coleman等,Circ.Res.84(11):1268-1276,1999)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是埃达组单抗(/>MEDI-522，LM609)或其变体(Hersey等,Cancer 116(6):1526-1534,2010；Delbaldo等,Invest New Drugs 26(1):35-43,2008)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是CNTO95/>或其变体(Jia等,Anticancer Drugs 24(3):237-250,2013；Heidenreich等,Ann.Oncol.24(2):329-336,2013；Wu等,J.Neurooncol.110(1):27-36,2012)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是依法利珠单抗/>或其变体(Krueger等,J.Invest.Dermatol.128(11):2615-2624,2008；Li等,PNAS 106(11):4349-4354,2009；Woolacott等,HealthTechnol.Assess10:1-233,2006)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是STX-100或其变体(van Aarsen等,Cancer Res.68:561-570,2008；Lo等,Am.J.Transplant.13(12):3085-3093,2013)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是264RAD或其变体(Eberlein等,Oncogene 32(37):4406-4417,2013)。
在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是罗维珠单抗(rovelizumab)或其变体(Goodman等,Trends Pharmacol.Sci 33:405-412,2012)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是或其变体(Rychert等,Virology J.10:120,2013)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是依曲利组单抗或其变体(Vermeire等,Lancet 384:309-318,2014；Rutgeerts等,Gut 62:1122-1130,2013；Lin等,Gastroenterology 146:307-309,2014；Ludviksson等,J.Immunol.162(8):4975-4982,1999；Stefanich等,Br.J.Pharmacol.162(8):1855-1870,2011)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是阿利鲁单抗(AMG 181；MEDI-7183)或其变体(Pan等,Br.J.Pharmacol.169(1):51-68,2013；Pan等,Br.J.Clin.Pharmacol.78(6):1315-1333,2014)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是PF-00547659(SHP647)或其变体(Vermeire等,Gut 60(8):1068-1075,2011；Sandborn等,Gastroenterology 1448(4):S-162,2015)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是SAN-300(hAQC2)或其变体(Karpusas等,J.Mol.Biol.327:1031-1041,2003)。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是DI176E6(EMD 5257)或其变体(Goodman等,TrendsPharmacol.Sci33:405-412,2012；和Sheridan等,Nat.Biotech.32:205-207,2014)。
在一些实施方案中，整联蛋白抗体是嵌合单克隆抗体。在一些实施方案中，人源化单克隆抗体是volociximab或其变体(Kuwada等,Curr.Opin.Mol.Ther.9(1):92-98,2007；Ricart等,Clin.Cancer Res.14(23):7924-7929,2008；Ramakrishnan等,J.Exp.Ther.Oncol.5(4):273-86,2006；Bell-McGuinn等,Gynecol.Oncol.121:273-279,2011；Almokadem等,Exp.Opin.Biol.Ther.12:251-7,2012)。
在一些实施方案中，抗体特异性地结合至一种或多种(例如1、2、3、4或5种)整联蛋白。在一些实施方案中，抗体特异性地结合至整联蛋白二聚体(例如MLN-00002，MLN02(Feagan等,Clin.Gastroenterol.Hepatol.6(12):1370-1377,2008；Feagan等,N.Engl.J.Med.352(24):2499-2507,2005)。在某些实施方案中，抗体包含阿昔单抗(ReoproTM)的抗原结合片段或部分或由其组成(Straub等,Eur.J.Cardiothorac Surg.27(4):617-621,2005；Kim等,Korean J.Intern.Med.19(4):220-229,2004)。在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是抗体-药物-缀合物(例如IMGN388(Bendell等,EJC Suppl 8(7):152,2010)。
抗体和其抗原结合片段的其他实例描述于：美国专利No.5,919,792；6,214,834；7,074,408；6,833,373；7,655,624；7,465,449；9,558,899；7,659,374；8,562,986；8,398,975；和8,853,149；US 2007/0117849；US 2009/0180951；US 2014/0349944；US 2004/0018192；WO 11/137418；和WO 01/068586，其各自通过引用的方式以其全文并入。
整联蛋白抑制剂融合蛋白
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是融合蛋白(例如整联蛋白或整联蛋白受体的胞外结构域的Fc融合蛋白)、可溶性受体(例如整联蛋白或整联蛋白受体的胞外结构域)、或重组整联蛋白结合蛋白(例如整联蛋白配体)。参见，例如，Lode等,PNAS96(4):1591-1596,1999；Stephens等,Cell Adhesion Comm.7:377-390,2000；和US 2008/0739003；其通过引用的方式并入本文)。融合蛋白的非限制性实例是整联蛋白抑制剂包括Ag25426(Proteintech)。
整联蛋白抑制剂小分子拮抗剂
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是小分子。在一些实施方案中，小分子是非肽小分子。在一些实施方案中，非肽小分子是RGD(ArgGlyAsp)-模拟拮抗剂(例如，替罗非班Pierro等,Eur.J.Ophthalmol.26(4):e74-76,2016；Guan等,Eur.J.Pharmacol 761:144-152,2015。在一些实施方案中，小分子是α4拮抗剂(例如，非拉司特(firategrast)(Miller等,Lancet Neurol.11(2):131-139,2012)AJM300(Yoshimura等,Gastroenterology149(7):1775-1783,2015；Takazoe等,Gastroenterology 136(5):A-181,2009；Sugiura等,J.Crohns Colitis 7(11):e533-542,2013))。在一些实施方案中，小分子是：α4β1拮抗剂(例如，IVL745(Norris等,J.Allergy Clin.Immunol.116(4):761-767,2005；Cox等,Nat.Rev.Drug Discov.9(10):804-820,2010))，BIO-1211(Abraham等,Am.J.Respir.Crit.Care Med.162:603-611,2000；Ramroodi等,Immunol.Invest.44(7):694-712,2015；Lin等,J.Med.Chem.42(5):920-934,1999)，HMR 1031(Diamant等,Clin.Exp.Allergy35(8):1080-1087,2005)；valategrast(R411)(Cox等,Nat.Rev.DrugDiscov.9(10):804-820,2010)，GW559090X(Ravensberg等,Allergy 61(9):1097-1103,2006)，TR14035(Sircar等,Bioorg.Med.Chem.10(6):2051-2066,2002；Cortijo等,Br.J.Pharmacol.147(6):661-670,2006))。在一些实施方案中，小分子是αvβ3拮抗剂(例如L0000845704，SB273005)。在一些实施方案中，小分子是α5β1拮抗剂(例如JSM6427)。在一些实施方案中，小分子是GLPG0974(Vermeire等,J.Crohns Colitis Suppl.1:S39,2015)。在一些实施方案中，小分子是MK-0429(Pickarksi等,Oncol.Rep.33(6):2737-45,2015；Rosenthal等,Asia Pac J.Clin.Oncol.6:42-8,2010)。在一些实施方案中，小分子是JSM-6427或其变体(Zahn等,Arch.Ophthalmol.127(10):1329-1335,2009；Stragies等,J.Med.Chem.50:3786-94,2007)。
在一些实施方案中，小分子整联蛋白抑制剂可为PTG-100，其描述于例如Shames等,“Pharmakokinetics and Pharmacodynamics of the Novel Oral PeptideTherapeutic PTG-100(α4β7Integrin Antagonist)in Normal Healthy Volunteers,”24thUnited European Gastroentrology Week,2016年十月15-19日,Vienna,奥地利。
在一些实施方案中，小分子靶向β2整联蛋白。在一些实施方案中，小分子是SAR-118(SAR1118)或其变体(Zhong等,ACS Med.Chem.Lett.3(3):203-206,2012；Suchard等,J.Immunol.184:3917-3926,2010；Yandrapu等,J.Ocul.Pharmacol.Ther.29(2):236-248,2013；Semba等,Am.J.Ophthalmol.153:1050-60,2012)。在一些实施方案中，小分子是BMS-587101或其变体(Suchard等,J.Immunol.184(7):3917-3926,2010；Potin等,J.Med.Chem.49:6946-6949,2006)。参见例如，Shimaoka等,Immunity 19(3):391-402,2003；美国专利No.7,138,417；7,928,113；7,943,660；和9,216,174；US 2008/0242710；和US 2008/0300237。
其他示例性整联蛋白抑制剂包括以下：来自PDL BioPharma Inc.的SMART抗-L-selectin Mab，其是L-选择蛋白拮抗剂，并且描述于WO-09706822，和Co MS,等“Propertiesand pharmacokinetics of two humanized antibodies specific for L-selectin”；Immunotechnology；1999 4 253–266；这两者都通过引用的方式并入本文；SEL-K2，抗-PSGL-1抗体，来自Tetherex Pharmaceuticals Inc，其描述于Barbara Muz,等“Inhibitionof P-Selectin and PSGL-1Using Humanized Monoclonal Antibodies Increases theSensitivity of Multiple Myeloma Cells to Proteasome Inhibitors”AmericanSociety of Hematology Annual Meeting and Exposition；2014 56th(12月08日)Abs4758，其通过引用的方式并入本文；伐利组单抗，其描述于I.A.Antonijevic,等“Safety,tolerability and pharmacodynamic characterization of vatelizumab,amonoclonalantibody targeting very-late-antigen(VLA)-2:a randomized,double-blind,placebo-controlled phase 1study”Abstract release date:Sep 23,2015)ECTRIMSOnline Library.Oct 9,2015；和WO-2010095031；WO-2011104604；WO-2010052556，其均通过的方式并入本文；和抗-VCAM mAb，其描述于Soriano,Antonio,等"VCAM-1,but notICAM-1or MAdCAM-1,immunoblockade ameliorates DSS-induced colitis in mice."Laboratory investigation 80.10(2000):1541；和Gerritsen ME,等(1995)。Activation-dependent isolation and culture of murine pulmonary microvascularendothelium.Microcirculation 2:151–163.
整联蛋白抑制剂环肽
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是环肽。在一些实施方案中，合成环肽是eptifabitide(IntegrilinTM)，或其变体。在一些实施方案中，环肽包含杂环核(例如苯并二氮醌、哌嗪、苯并己酮、硝基芳基、异噁唑啉、吲唑或苯酚；Spalluto等,Curr.Med.Chem.12:51-70,2005)。在一些实施方案中，环肽是大环(参见，例如，Halland等,ACSMed.Chem.Lett.5(2):193-198,2014)。在一些实施方案中，肽是ALG-1001或其变体(Mathis等,Retin.Phys.9:70,2012)。在一些实施方案中，环肽是咪唑酮-苯丙氨酸衍生物、杂芳基、环环和芳基衍生物、双环-芳族氨基酸衍生物、环己烷-羧酸衍生物、二芳基取代的脲衍生物、多聚体L-丙氨酸衍生物、L-丙氨酸衍生物、或嘧啶基-磺酰胺衍生物(参见，例如，美国专利No.6,630,492；6,794,506；7,049,306；7,371,854；7,759,387；8,030,328；8,129,366；7,820,687；8,350,010；和9,345,793)。
整联蛋白抑制剂肽模拟物
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂是肽模拟物。在一些实施方案中，肽模拟物具有整联蛋白-配体识别基序(例如RGD、KTS或MLD)。参见，例如，Carron等,Cancer Research58:1930-1935,1998；Fanelli等,Vascular Cell6:11,2014；和De Marco等,Curr.Top.Med.Chem.16(3):343-359,2016。
在一些实施方案中，肽模拟物是基于RGD(ArgGlyAsp)的肽(美国专利No.8,809,338，通过引用的方式以其全文并入本文)。在一些实施方案中，基于RGD的肽可为西仑吉肽(cilengitide)或其变体(EMD 12974)(Mas-Moruno等,Anticancer Agents Med.Chem.10:753-768,2010；Reardon等,Future Oncol.7(3):339-354,2011；Beekman等,Clin.Genitourin Cancer 4(4):299-302,2006；SC56631(例如，Engleman等,AmSoc.Clin.Invest.99(9):2284-2292,1997；Peng等,Nature Chem Biol.2:381-389,2006)。在一些实施方案中，肽模拟物可为基于Lys-Gly-Asp(KGD)的肽。在一些实施方案中，肽模拟物可为vipegitide或其变体(Momic等,Drug Design Devel.Therapy 9:291-304,2015)。在一些实施方案中，肽模拟物可为与抗微生物合成肽缀合的肽。(例如与(KLAKLAK)2缀合的ACDCRGDCFC(Ellerby等,Nat.Med.5(9):1032-1038,1999).参见，例如，美国专利No.8,636,977。
去整联蛋白(Disintegrins)
在一些实施方案中，整联蛋白抑制剂可为去整联蛋白。如本文所使用的术语“去整联蛋白”是指衍生自蛇毒(例如蝮蛇(pit viper)毒)的低分子量肽整联蛋白抑制剂。在一些实施方案中，去整联蛋白是基于RGD(ArgGlyAsp)-、KTS-或MLD-的去整联蛋白。
去整联蛋白的非限制性实例包括：accutin，accurhagin-C，白唇竹叶青素(albolabrin)，alternagin-c，barbourin，basilicin，bitisgabonin-1，bitisgabonin-2，bitistatin，cerastin，cereberin，cumanastatin 1，蛇毒解聚素(contortrostatin)，cotiarin，crotatroxin，dendroaspin，disba-01，durissin，蛇毒锯鳞蝰素(echistatin)，EC3，华丽蛇毒素(elegantin)，eristicophin，eristostatin，EMS11，EO4，EO5，flavoridin，flavostatin，insularin，jarastatin，jerdonin，jerdostatin，lachesin，lebein(例如lebein-1，lebein-2)，leberagin-C，lebestatin，lutosin，molossin，obtustatin，ocellatusin，rhodocetin，蛇毒蛋白(rhodostomin)，R-mojastin 1，salmosin，saxatilin，schistatin，tablysin-15，tergeminin，triflavin，trigramin，trimestatin，VA6，vicrostatin，绿毛菌素(viridin)，viperstatin，VB7，VLO4，和VLO5，或其变体。参见，例如，Arruda Macedo等,Curr.Protein.Pept.Sci.16(6):532-548,2015；Hsu等,Sci.Rep.6:23387,2016；Kele等Curr.Protein Pept.Sci.6:532-548,2015；Koh等,Toxicon 59(4):497-506,2012；Scarborough等,J.Biol.Chem.268:1058-1065,1993；Kisiel等,FEBSLett.577:478-482,2004；Souza等,Arch.Biochem.Biophys.384:341-350,2000；Eble等,J.Biol.Chem.278:26488-26496,2003；Marcinkiewicz等,J.Biol.Chem.274:12468-12473,1999；Calvete等,J.Proteome Res.6:326-336,2007；Scibelli等,FEMSMicrobiol.Lett.247:51-57,2005；Oliva等,Toxicon 50:1053-1063,2007；Minea等,Toxicon 59:472-486,2012；Smith等,FEBS Lett.512:111-115,2002；Tselepis等,J.Biol.Chem.272:21341-21348,1997；Da Silva等,Tromb.Res.123:731-739,2009；Thibault等,Mol.Pharmacol.58:1137-1145,2000；Lu等,Biochem.J.304:818-825,1994；Yeh等,Biochim.Biophys.Acta.1425:493-504,1998；Huang等,Exp.Hematol.36:1704-1713,2008；Shih等,Matrix Biol.32:152-159,2013；Wang等,Br.J.Pharmacol.160:1338-1351,2010；Della-Casa等,Toxicon 57:125-133,2011；Sheu等,Biochim.Biophys.Acta.1336:445-454,1997；Fujii等,J.Mol.Biol.332:115-122,2003；Bilgrami等,J.Mol.Biol.341:829-837,2004；Zhou等,Toxicon 43:69-75,2004；Scarborough等,J.Biol.Chem.268:1066-1073,1993；Shebuski等,J.Biol.Chem.264:21550-21556,1989；Lu等,Biochem.J.304:929-936,1994；McLane等,Biochem.J.301:429-436,1994；Juarez等,Toxicon 56:1052-1058,2010；Olfa等,Lab.Invest.85:1507-1516,2005；Elbe等,Matrix Biol.21:547-558,2002；Bazan-Socha等,Biochemistry 43:1639-1647,2004；Danen等,Exp.Cell.Res.238:188-196,1998；Marcinkiewicz等,Biochemistry38(40):13302-13309,1999；Calvete等,Biochem.J.372:725-734,2003；Swenson等,Pathophysiol.Haemost.Thromb.34:169-176,2005；Kwon等,PLoS One 8；e81165,2013；Yang等,Toxicon 45:661-669,2005；Limam等,Matrix Biol.29:117-126,2010；Gan等,J.Biol.Chem.263:19827-19832,1988；Ma等,Thromb.Haemost.105(6):1032-1045,2011；和美国专利No.7,074,408，其以其全文并入本文。
CXCL10(IP-10)抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CXCL10(IP-10)抑制剂。如本文所使用，“CXCL10”、“干扰素γ-诱导的蛋白10”和“IP-10”可互换使用。CXCL10结合至CXCR3受体(例如CXCR3-A或CXCR3-B)。术语“CXCL10抑制剂”是指降低CXCL10结合至CXCR3受体(例如CXCR3-A和/或CXCR3-B)的能力的试剂。
CXCL10(IP-10)抑制剂抗体
在一些实施方案中，CXCL10抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CXCL10或CXCR3受体(例如CXCR3-A和/或CXCR3-B)，或CXCL10和CXCR3受体(例如CXCR3-A和/或CXCR3-B)。在一些实施方案中，CXCL10抑制剂可结合至CXCR3-A和CXCR3-B。
在一些情况下，CXCL10抑制剂是单克隆抗体(mAb)(参见例如WO 05/58815)。例如，CXCL10抑制剂可为(MDX-1100或BMS-936557)、BMS-986184(Bristol-MeyersSquibb)、或NI-0801(NovImmune)。参见，例如，Kuhne等,J.Immunol.178(1):S241,2007；Sandborn等,J.Crohns Colitis 11(7):811-819,2017；和Danese等,Gastroenterology147(5):981-989,2014。作为抗体的CXCL10抑制剂的另外的实例描述于：美国专利申请公布No.2017/0158757，2017/0081413，2016/0009808，2015/0266951，2015/0104866，2014/0127229，2014/0065164，2013/0216549，2010/0330094，2010/0322941，2010/0077497，2010/0021463，2009/0285835，2009/0169561，2008/0063646，2005/0191293，2005/0112119，2003/0158392，2003/0031645，和2002/0018776；和WO 98/11218，其各自通过引用的方式以其全文并入(例如CXCL10抑制剂的描述)。/>
CXCL10(IP-10)抑制剂小分子和肽
在一些情况下，CXCL10抑制剂是小分子。例如，CXCL10抑制剂可为ganodermycin(参见，例如，Jung等,J.Antiobiotics 64:683-686,2011)。另外的示例性小分子CXCL10抑制剂描述于：美国专利申请公布No.2005/0075333；美国专利申请公布No.2004/0242498；美国专利申请公布No.2003/0069234；美国专利申请公布No.2003/0055054；美国专利申请公布No.2002/0169159；WO 97/24325；WO 98/38167；WO 97/44329；WO 98/04554；WO 98/27815；WO 98/25604；WO 98/25605；WO 98/25617；WO 98/31364；Hesselgesser等,J.Biol.Chem.273(25):15687-15692(1998)；和Howard等,J.Med.Chem.41(13):2184-2193(1998)。
在一些实例中，CXCL10抑制剂是CXCR3受体的肽拮抗剂(例如，如在美国专利申请公布No.2007/0116669、2006/0204498和WO 98/09642中所描述)。在一些实例中，CXCL10抑制剂是趋化因子突变体或类似物，例如在美国专利No.5,739,103、WO 96/38559和WO 98/06751中描述的那些。作为小分子或肽的CXCL10抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CCL11抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CCL11抑制剂。术语“CCL11抑制剂”是指降低CCL11结合至CCR2、CCR3和CCR5中的一种或多种的能力的试剂。在一些实施方案中，CCL11抑制剂是抗体或其抗原结合片段。
CCL11抑制剂抗体
在一些实施方案中，CCL11抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCL11、CCR2、CCR3或CCR5，或可特异性地结合至CCL11、CCR2、CCR3和CCR5中的两种或更多种。在一些实施方案中，CCL11抑制剂可结合至CCR2、CCR3和CCR5中的两种或更多种。
在一些实例中，趋化因子/趋化因子受体抑制剂是柏替木单抗(ImmunePharmaceuticals)，一种靶向CCL11的抗-eotaxin-1单克隆抗体，并且目前正处于溃疡性结肠炎的II期临床研究中。CCL11抑制剂的另外的实例描述于：美国专利申请公布No.2016/0289329，2015/0086546，2014/0342450，2014/0178367，2013/0344070，2013/0071381，2011/0274696，2011/0038871，2010/0074886，2009/0297502，2009/0191192，2009/0169541，2009/0142339，2008/0268536，2008/0241923，2008/0241136，2005/0260139，2005/0048052，2004/0265303，2004/0132980，2004/0126851，2003/0165494，2002/0150576，2002/0150570，2002/0051782，2002/0051781，2002/0037285，2002/0028436，2002/0015700，2002/0012664，2017/0131282，2016/0368979，2016/0208011，2011/0268723，2009/0123375，2007/0190055，2017/0049884，2011/0165182，2009/0226434，2009/0110686，2009/0047735，2009/0028881，2008/0107647，2008/0107595，2008/0015348，2007/0274986，2007/0231327，2007/0036796，2007/0031408，2006/0229336，2003/0228306，2003/0166870，2003/0003440，2002/0019345，和2001/0000241，其各自通过引用的方式以其全文并入(例如CCL11抑制剂的描述)。
CCR2抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CCR2抑制剂。如本文所使用，“CCR2”、“CC趋化因子受体2”或“MCP-1”可互换使用。CCL2、CCL8和CCL16各自单独地结合至CCR2。术语“CCR2抑制剂”是指降低CCR2结合至CCL2、CCL8和CCL16中的一种或多种(例如两种或三种)的能力的试剂。
在一些情况下，CCR2抑制剂是小分子。在一些情况下，CCR2抑制剂是抗体或抗原结合抗体片段。在一些情况下，CCR2抑制剂是肽。
CCR2抑制剂抗体
在一些实施方案中，CCR2抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCR2。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCL2。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCL8。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCL16。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCR2和CCL2、CCL8和CCL16中的一种或多种(例如一种、两种或三种)。
在一些实施方案中，CCR2抑制剂是单克隆抗体。例如，CCR2抑制剂可为MLN1202(Millennium Pharmaceuticals)、C775、STI-B0201、STI-B0211、STI-B0221、STI-B0232、卡芦单抗(CNTO 888；Centocor,Inc.)、或STI-B0234、或其抗原结合片段。还参见，例如，Vergunst等,Arthritis Rheum.58(7):1931-1939,2008。作为抗体或抗原结合抗体片段的CCR2抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利申请公布No.2015/0086546，2016/0272702，2016/0289329，2016/0083482，2015/0361167；2014/0342450，2014/0178367，2013/0344070，2013/0071381，2011/0274696，2011/0059107，2011/0038871，2009/0068109，2009/0297502，2009/0142339，2008/0268536，2008/0241923，2008/0241136，2007/0128112，2007/0116708，2007/0111259，2006/0246069，2006/0039913，2005/0232923，2005/0260139，2005/0058639，2004/0265303，2004/0132980，2004/0126851，2004/0219644，2004/0047860，2003/0165494，2003/0211105，2002/0150576，2002/0051782，2002/0042370，和2002/0015700；和美国专利No.6,312,689，6,084,075，6,406,694，6,406,865，6,696,550，6,727,349，7,442,775，7,858,318，5,859,205，5,693,762，6,075,181，其各自以引用的方式并入(例如CCR2抑制剂的描述)。CCR2抑制剂的另外的实例描述于例如WO 00/05265。作为抗体或抗原结合抗体片段的CCR2抑制剂的另外的实例描述于，例如，Loberg等,Cancer Res.67(19):9417,2007。
CCR2抑制剂小分子和肽
在一些情况下，CCR2抑制剂是小分子。例如，CCR2抑制剂可为elubrixin、PF-04634817、BMS-741672或CCX872。参见，例如，美国专利No.9,434,766；美国专利申请公布No.20070021466；Deerberg等,Org.Process Rev.Dev.20(11):1949-1966,2016；和Morganti等,J.Neurosci.35(2):748-760,2015。
作为小分子的CCR2抑制剂的另外的非限制性实例包括，例如：美国专利申请公布No.2009/0112004中描述的苯基氨基取代的季盐化合物；美国专利申请公布No.2009/0048238中描述的联芳基衍生物；美国专利申请公布No.2009/0029963中描述的吡唑衍生物；美国专利申请公布No.2009/0023713中描述的杂环化合物；美国专利申请公布No.2009/0012063中描述的咪唑衍生物；美国专利申请公布No.2008/0176883中描述的氨基吡咯烷；美国专利申请公布No.2008/0081803中描述的杂环环戊基四氢异喹诺酮和四氢吡啶并吡啶；美国专利申请公布No.2010/0056509中描述的杂芳基磺酰胺；美国专利申请公布No.2010/0152186中描述的三唑基吡啶基苯磺酰胺；美国专利申请公布No.2006/0074121中描述的双环和桥连氮杂环；WO 09/009740中描述的稠合杂芳基吡啶基和苯基苯磺酰胺；以及WO 04/050024中描述的3-氨基吡咯烷衍生物。
CCR2抑制剂的另外的非限制性实例包括：N-((1R,3S)-3-异丙基-3-{[3-(三氟甲基)-7,8-二氢-1,6-萘-萘啶-6(5H)-基]羰基}环戊基)-N-[(3S,4S)-3-甲氧基四氢-2H-吡喃--4-基]胺；3[(3S,4R)-1-((1R,3S)-3-异丙基-2-氧代-3-{[6-(三氟甲基)-2H-1,3-苯并噁嗪-3(4H)-基]甲基}环戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯甲酸；(3S,48)-N-((1R,3S)-3-异丙基-3-{[7-(三氟甲基)-3,4-二氢异喹啉-2(1B)-基]羰基}环戊基)-3-甲基四氢-2H-吡喃-4-铵；3-[(3S,4R或3R,4S)-1-((1R,3S)-3-异丙基-3-{[6-(三氟甲基)-2H-1,3-苯并噁嗪-3-(4H)-基]羰基}环戊基)-3-甲基哌啶-4-基]苯甲酸；INCB3284；Eotaxin-3；PF-04178903(Pfizer)，以及其药学上可接受的盐。
CCR2抑制剂的另外的非限制性实例包括：宾达利(bindarit)(2-((1-苄基-1H-吲唑-3-基)甲氧基)-2-甲基丙酸)；AZD2423(AstraZeneca)；在美国专利No.7,297,696、6,962,926、6,737,435和6,569,888中描述的吲哚；在6,441,004和6,479,527中描述的双环吡咯衍生物；在美国专利申请公布No.2005/0054668、2005/0026975、2004/0198719和2004/0047860以及Howard等,Expert Opin.Ther.Patents 11(7):1147-1151(2001)中描述的CCR2抑制剂。
作为小分子的CCR2抑制剂的另外的非限制性实例描述于例如：WO 97/24325；WO98/38167；WO 97/44329；WO 98/04554；WO 98/27815；WO 98/25604；WO 98/25605；WO 98/25617；WO 98/31364；Hesselgesser等,J.Biol.Chem.273(25):15687-15692,1998；和Howard等,J.Med.Chem.41(13):2184-2193,1998。
在一些实施方案中，CCR2抑制剂是小核酸，例如NOX-E36(连接至40-kDa PEG的40-核苷酸L-RNA寡核苷酸；NOXXON Pharma AG)。
在一些实施方案中，CCR2抑制剂是肽，例如，显性失活肽，其描述于例如Kiyota等,Mol.Ther.17(5):803-809,2009和美国专利申请公布No.20070004906，或拮抗肽，例如在WO05/037305和Jiang-Hong Gong,等,J.Exp.Med.186:131,1997中描述的拮抗肽。作为肽的CCR2抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利No.5,739,103；WO 96/38559；WO 98/06751；和WO 98/09642。在一些实施方案中，CCR2抑制剂是CCR2突变蛋白(例如美国专利申请公布No.2004/0185450)。
作为小分子和肽的CCR2抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
CCR9抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是CCR9抑制剂。如本文所使用，“CCR9”或“CC趋化因子受体9”可互换使用。CCR9特异性地结合至CCL25。术语“CCR9抑制剂”是指降低CCR9结合至CCL25的能力的试剂。
CCR9抑制剂抗体
在一些实施方案中，CCR9抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCR9。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCL25。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至CCR9和CCL25两者。
在其他情况下，CCR9抑制剂是单克隆抗体。例如，CCR9抗体可为91R，参见，例如，Chamorro等,MAbs 6(4):1000-1012,2014。CCR9抑制剂的另外的非限制性实例描述于例如：美国专利申请公布No.2012/0100554，2012/0100154，2011/0123603，2009/0028866，2005/0181501。
CCR9抑制剂小分子
在一些情况下，CCR9抑制剂是小分子。例如，CCR9抑制剂可为(也称为Vercirnon、CCX282和GSK1605786)或Tu1652CCX507。参见，例如，Eksteen等,IDrugs 13(7):472-481,2010；和Walters等,Gastroenterology 144(5):S-815,2013。作为小分子的CCR9抑制剂的另外的实例是本领域已知的。
ELR趋化因子抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是ELR趋化因子抑制剂。ELR趋化因子是具有谷氨酸-亮氨酸-精氨酸(ELR)基序的CXC趋化因子。参见，例如，Strieter等,J.Biol.Chem.270:27348-27357,1995。术语“ELR趋化因子抑制剂”是指降低CXCR1和/或CXCR2结合至CXCL1、CXCL2、CXCL3、CXCL4、CXCL5、CXCL6、CXCL7和CXCL8中的一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种)的能力的试剂。
在一些情况下，ELR趋化因子抑制剂是小分子。在一些情况下，ELR趋化因子抑制剂是抗体或抗原结合抗体片段。
ELR趋化因子抑制剂抗体
在一些实施方案中，ELR趋化因子抑制剂是抗体或其抗原结合片段(例如Fab或scFv)。在一些实施方案中，抗体或抗原结合片段特异性地结合至CXCR1和/或CXCR2。在一些实施方案中，本文所述的抗体或抗原结合片段特异性地结合至以下一种或多种(例如两种、三种、四种、五种、六种、七种或八种)：CXCL1，CXCL2，CXCL3，CXCL4，CXCL5，CXCL6，CXCL7，和CXCL8(IL-8)。
ELR趋化因子抑制剂可为例如单克隆抗体。ELR抑制剂的非限制性实例是TAB-099MZ。作为抗体或抗原结合抗体片段的ELR趋化因子抑制剂的另外的实例描述于例如：美国专利No.9,290,570；和美国专利申请公布No.2004/0170628，2010/0136031，2015/0160227，2015/0224190，2016/0060347，2016/0152699，2016/0108117，2017/0131282，2016/0060347，2014/0271647，2014/0170156，2012/0164143，2010/0254941，2009/0130110，2008/0118517，2004/0208873，2003/0021790，2002/0082396，和2001/0006637，其各自以引用的方式并入本文(例如描述ELR趋化因子抑制剂的部分)。
ELR趋化因子抑制剂小分子
在一些情况下，ELR趋化因子抑制剂是例如小分子。例如，ELR趋化因子抑制剂可为例如LY-3041658或repertaxin(Reparixin；DF 1681Y)。作为小分子的ELR趋化因子抑制剂的另外的非限制性实例描述于例如：美国专利申请公布No.2007/0248594，2006/0014794，2004/0063709，2004/0034229，2003/0204085，2003/0097004，2004/0186142，2004/0235908，2006/0025453，2017/0224679，2017/0190681，2017/0144996，和2017/0128474，其各自都通过引用的方式并入(例如描述ELR趋化因子抑制剂的部分)。
在一些实施方案中，ELR趋化因子抑制剂是肽，例如，在以下中描述的任何肽：美国专利申请公布No.2009/0270318，2009/0118469，和2007/0160574，2007/0021593，2003/0077705，和2007/0181987，其各自都通过引用的方式并入(例如描述ELR趋化因子抑制剂的部分)。
磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是PDE4抑制剂。术语“PDE4抑制剂”是指降低体外或在哺乳动物细胞中的PDE4活性的试剂，例如与在不存在该试剂的情况下的PDE4活性的水平相比；和/或降低与该试剂接触的哺乳动物细胞中的PDE4蛋白的水平，例如与未与该试剂接触的相同哺乳动物细胞相比。PDE4活性的一个非限制性实例是cAMP的降解。
在一些实施方案中，PDE4抑制剂可为具有小于900道尔顿(例如小于500道尔顿)的分子量的小分子(例如有机、无机或生物无机分子)。在一些实施方案中，PDE4抑制剂可为抑制性核酸。
PDE4的抑制性核酸
在一些实施方案中，PDE4抑制剂可为抑制性核酸。在一些实施方案中，抑制性核酸可为反义核酸、核酶和小干扰RNA(siRNA)。
可用于产生反义核酸的修饰核苷酸的实例包括5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、beta-D-galactosylqueosine、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧基氨基甲基-2-硫尿嘧啶、beta-D-mannosylqueosine、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲硫基-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、wybutoxine、假尿嘧啶、queosine、2-巯基胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w、和2,6-二氨基嘌呤。替代地，可使用已经以反义方向亚克隆核酸的表达载剂以生物学方式产生反义核酸(即，从插入的核酸转录的RNA将对感兴趣的靶核酸具有反义方向)。
抑制性核酸的另一个实例是对编码PDE4蛋白的核酸具有特异性(例如对PDE4mRNA具有特异性，例如对SEQ ID NO:1、2、3、4或5具有特异性)的核酶。核酶是具有核糖核酸酶活性的催化性RNA分子，其能够切割具有互补区域的单链核酸例如mRNA。因此，核酶(例如，锤头状核酶(描述于Haselhoff和Gerlach,Nature 334:585-591,1988))可用于催化切割mRNA转录物，从而抑制由mRNA编码的蛋白质的翻译。可基于本文公开的任何PDE4mRNA序列的核苷酸序列来设计对PDE4 mRNA具有特异性的核酶。例如，可构建四膜虫L-19IVS RNA的衍生物，其中活性位点的核苷酸序列与PDE4mRNA中待切割的核苷酸序列互补(参见，例如，美国专利No.4,987,071和5,116,742)。替代地，PDE4 mRNA可用于从RNA分子库中选择具有特异性(特定)核糖核酸酶活性的催化性RNA。参见，例如，Bartel等,Science261:1411-1418,1993。
抑制剂核酸也可为形成三螺旋结构的核酸分子。例如，PDE4多肽的表达可通过靶向与编码PDE4多肽的基因的调控区互补的核苷酸序列(例如，启动子和/或增强子，例如在转录起始状态上游至少1kb、2kb、3kb、4kb或5kb的序列)以形成阻止在靶细胞中的基因的转录的三螺旋结构来抑制。总体上参见Helene,Anticancer Drug Des.6(6):569-84,1991；Helene,Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27-36,1992；和Maher,Bioassays 14(12):807-15,1992。
靶向PDE4的siRNA的非限制性实例描述于：Takakura等,PLosOne10(12):e0142981,2015；Watanabe等,Cell Signal 27(7):1517-1524,2015；Suzuki等,PLos One11(7):e0158967,2016；Kai等,Mol.Ther.Nucl.Acids 6:163-172,2017)。参见，例如，Cheng等.Exp Ther Med 12(4):2257-2264,2016；Peter等,J Immunol 178)8):4820-4831；和Lynch等J Biolog Chem 280:33178-33189。PDE4抑制性核酸的另外的实例描述于美国专利申请公布No.2010/0216703和2014/0171487，其通过引用的方式以其全文并入。
PDE4抑制剂小分子
在一些实施方案中，PDE4抑制剂是小分子。作为PDE4抑制剂的小分子的非限制性实例包括：阿普斯特(CC-10004；CC-110004；CDC-104；lead selCID(2)；selCID)；CC-1088(CC-1088；CC-5048；CC-801；CDC-801；lead SelCID(1))；替托司特(OPC-6535)；KF-19514；PF-06266047；SKF-107806；PDB-093；托拉芬群(Tolafentrine)(BY-4070)；TAK-648；CH-928；CH-673；CH-422；ABI-4(18F-PF-06445974；Fluorine-18-PF-06445974)；罗氟司特；罗氟司特N-氧化物(APTA-2217；B9302-107；BY-217；BYK-20860；/>Dalveza；Libertek；Xevex；roflumist)；NVP-ABE-171；BYK-321084；WAY-127093B；NCS-613；SDZ-ISQ-844；GS-5759；Ro-20-1724；Hemay-005；KCA-1490；TVX-2706；硝喹宗(Nitraquazone)；非明司特(Filaminast)(PDA-641；WAY-PDA-641)；LASSBio-596；ASP-3258；TAS-203；AN-2889；AN-5322；AN-6414；AN-6415；Lotamilast(E-6005；RVT-501)；GPD-1116；西潘茶碱(Cipamfylline)(BRL-61063；HEP-688)；MNP-001；MS-23；MSP-001；K-34；KF-66490；AL-38583(cilomast)；ZL-N-91；Almirall；CDP-840；GSK-356728；西洛司特(Cilomilast)(Ariflo；SB-207499)；OCID-2987；AN-2898；CBS-3595；ASP-9831(ASP9831)；E-4021(4-哌啶羧酸，1-[4-[(1,3-苯并二噁醇-5-基甲基)氨基]-6-氯-2-喹唑啉基])；吡拉米司特(Piclamilast)(RP-73401；RPR-73401)；CD-160130；GSK-256066(256066)；4AZA-PDE4；YM-393059；Revamilast(GRC-4039)；AN-2728(PF-06930164；克立硼罗(EucrisaTM))；MK-0952(MK-952)；异丁司特(AV-411；MN-166；KC-404)；GP-0203；ELB-526；茶碱(Theophylline)(Teonova)；CHF-6001(CHF-5480)；Elbimilast(AWD-12-353；ELB-353；ronomilast)；AWD-12-281(842470)；OS-0217；Oglemilast(GRC-3886)；R-1627；ND-1510；ND-1251；WAY-122331；GRC-3566；Tofimilast(CP-325366)；BAY-61-9987；咯利普兰(Rolipram)(ME-3167；ZK-62711)；MEM-1414(R-1533)；腺苷A3拮抗剂(CGH-2466)；RPL-554(RPL-565；VMX-554；VMX-565；VRP-554；曲喹辛(trequinsin)类似物)；CT-5357；依他唑酯(Etazolate)(EHT-0202；SQ-20009；依地唑酯盐酸盐)；Z-15370(Z-15370A)；Org-30029；Org-20241；阿罗茶碱(Arofylline)(LAS-31025)；阿罗茶碱衍生物；KW-4490；HT-0712(IPL-455903)；HT-0712；IPL-455903；CT-2450；CT-2820；CT-3883；CT-5210；L-454560；L-787258；L-791943；L-826141；L-869298；MK-0359；OX-914(BLX-028914；BLX-914；IPL-4088；IPL-4182；IPL-4722)；SDZ-PDI-747；AP-0679；Sch-351591(D-4396；Sch-365351)；TA-7906(T-2585；TA-7906)；HMR-1571；Lirimilast(BAY-19-8004)；Daxalipram(Mesopram；SH-636；ZK-117137)；SelCIs(CC-10036；CC-10083；CC-110007；CC-110036；CC-110037；CC-110038；CC-110049；CC-110052；CC-110083；CC-11069；CC-111050；CC-13039；CC-14046；CC-17034；CC-17035；CC-17075；CC-17085；CC-18062；CC-7075)；RPR-117658；AWD-12-281(842470；AWD-12-343；GW842470X)；256066(GSK-256066；SB-207499)；RPR-132294(RPR-132703)；CI-1018；CI-1044；PD-168787；PD-189659；PD-190036；PD-190749；YM-976；XT-611；氯沙坦(Losartan)衍生物；DWP-205衍生物(DWP-205297)；WAY-126120；YM-58997；CP-293321；V-11294A；CH-3697；CP-353164；Atizoram(CP-80633)；D-4418；RPR-114597；IC-197；IC-246；IC-247；IC-485；IC-86518；IC-86518/IC-86521；IC-86521；CP-220629；ZL-n-91；D-22888(AWD-12-232)；GW-3600；GSK356278；TPI 1100；BPN14770；和MK-0873。参见，例如，Schafter等(2014)Cellular Signaling 26(9):2016-2029)；Gurney等(2011)Handb Exp Pharmacol204:167-192；Spadaccini等(2017)Intl J Mol Sciences 18:1276；Bickston等(2012)Expert Opinion Invest Drugs21:12,1845-1849；Keshavarzian等(2007)Expert OpinionInvest Drugs 16:9,1489-1506。
作为PDE4抑制剂的小分子的另外的实例描述于例如：美国专利申请公布No.2017/0348311，20176/0319558，2016/0213642，2015/0328187，2015/0306079，2015/0272949，2015/0272936，2015/0080359，2015/0051254，2014/0350035，2014/0148420，2014/0121221，2013/0252928，2013/0237527，2013/0225609，2012/0309726，2012/0196867，2012/0088743，2012/0059031，2012/0035143，2012/0028932，2011/0021478，2011/0021476，2010/0234382，2010/0129363，2010/0069392，2010/0056604，2010/0048616，2010/0048615，2009/0099148，2009/0093503，2008/0287522，2008/0255209，2008/0255186，2008/0221111，2007/0232637，2007/0208181，2007/0167489，2006/0269600，2006/0183764，2006/0154934，2006/0094723，2006/0079540，2005/0267135，2005/0234238，2005/0033521，2003/0229134，2003/0220352，2003/0212112，2003/0158189，2003/0069260，2003/0050329，2002/0058687，和2002/0028842。作为PDE4抑制剂的小分子的另外的实例是本领域已知的。
另外的抑制剂
在一些实施方案中，适合于本文所述的装置和方法的治疗剂选自：非口服小分子治疗剂，肝素，JAK抑制剂(例如PF-06700841，PF-06651600)；活生物治疗剂(例如Neuregulin 4，NN8555)，免疫调节剂(例如KHK-4083，GSK2618960，Toralizumab)，趋化因子(例如GSK3050002(以前称为KANAb071)，E-6011，HGS-1025)，CHST15抑制剂(例如SB-012)，TLR激动剂(例如，BL-7040；EN-101；Monarsen)，以及其组合。
非口服小分子治疗剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是非口服小分子。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是非口服抗生素。不口服的抗生素包括：阿米卡星(amikacin)，氨苄西林舒巴坦(ampicillinsulbactam)，阿洛西林(azlocillin)，氨曲南(aztreonam)，头孢唑林(cefazolin)，cefeprime，头孢哌酮(cefoperazone)，头孢噻肟(cefotaxime)，头孢替坦(cefotetan)，头孢西丁(cefoxitin)，头孢洛林酯(ceftaroline)，头孢他啶(ceftazidime)，头孢唑肟(ceftizoxime)，头孢吡普(ceftobiprole)，头孢曲松(ceftriaxone)，头孢噻吩(cephalothin)，粘菌素(colistin)，达托霉素(daptomycin)，多尼培南(doripenem)，厄他培南(ertapenem)，庆大霉素(gentamicin)，亚胺培南(imipenem)，卡那霉素(kanamycin)，美罗培南(meropenem)，美洛西林(mezlocillin)，莫匹罗星(mupirocin)，乙氧萘青霉素(nafcillin)，ofloxicin，oritovacin，哌拉西林(piperacillin)，哌拉西林他唑巴坦(piperacillin tazobactam)，多黏菌素B(polymyxin B)，奎奴普汀达福普汀(quinupristin dalfopristin)，壮观霉素(spectinomycin)，链霉素(streptomycin)，替考拉宁(teicoplanin)，泰拉万星(telavancin)，替卡西林(ticarcillin)，替卡西林克拉维酸(ticarcillin clavulanic acid)，替加环素(tigecycline)和妥布霉素(tobramycin)。
用于使用本文所述的任何装置或方法递送的其他示例性非口服小分子包括但不限于在表11中列出的那些。
表11：适于经由可摄取装置递送的用于治疗所列疾病和病症的非口服小分子治疗剂
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肝素
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是肝素。在一些实施方案中，肝素是低分子量肝素。
示例性肝素是达肝素。达肝素是一种低分子量肝素。与其他低分子量肝素一样，达肝素用于预防或治疗深静脉血栓形成、肺栓塞、静脉血栓栓塞、不稳定心绞痛和非Q-波心肌梗塞。
取决于治疗原因，达肝素以2500-18000单位的SC注射递送，每天一次或两次。它可以单剂量小瓶、多剂量小瓶和预装注射器获得以供患者自行施用。当前可用的配制物的最大浓度为25,000单位/mL，并且许多配制物仅含有水和HCl/NaOH用于pH调节。SC注射的生物利用度为约87％，半衰期为约3-5小时，并且主要由肾脏清除。达肝素在室温下是稳定的，并且研究已经表明在市售现货注射器中具有30天的稳定性。
达肝素过剂量的主要风险是注射部位处不受控制的出血。文献中很少有达肝素过剂量的病例，但在大多数情况下，患者在观察后出院，无需任何干预。一个病例描述，自行施用360,000单位的达肝素，经医学观察成功管理，随后出院，无明显后遗症。在过剂量的情况下，达肝素的作用可被硫酸鱼精蛋白(protamine sulphate)的施用部分地逆转。
达肝素是用于经由如本文所述的可摄取装置递送的合适治疗剂。其目前作为液体提供，通过自行注射施用，并且由于注射部位的不良反应并不少见，患者可很容易地采用替代剂型。清除的主要方法是肾脏，因此首过肝脏不应成为使用DDS的障碍。最后，过剂量的急性反应的可能性低，理论上，这可允许增加剂量以补偿比SC注射更低的生物利用度。达肝素剂量通常基于所治疗的病症和患者的体重范围指定为单一值。每个体重范围可跨越10-15kg，表明精确的剂量对于达到治疗效果并不关键。
免疫调节剂
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的治疗剂是免疫调节剂。如本文所使用，“免疫调节剂”或“免疫调节试剂”是刺激或抑制免疫系统并且可帮助身体对抗癌症、感染或其他疾病的试剂。免疫调节剂可为这样的治疗剂：其降低免疫细胞(例如，T细胞，例如，记忆T细胞)的活化，降低促炎细胞因子的分泌或表达，降低T-淋巴细胞(例如，记忆T淋巴细胞)的募集或迁移和/或增加抗炎细胞因子的分泌或表达。
在一些实施方案中，免疫调节剂是抗体或抗原结合片段、核酸(例如抑制性核酸)、小分子或活的生物治疗剂(例如益生菌)。在一些实施方案中，免疫调节剂是用于治疗炎性肠病(IBD)例如克罗恩病或溃疡性结肠炎(UC)的治疗剂。可用于治疗或预防炎性肠病的非限制性免疫调节剂包括抑制细胞因子产生、下调或抑制自身抗原表达或掩蔽MHC抗原的物质。
免疫调节剂的非限制性实例包括但不限于：CHST15抑制剂(例如STNM01)；IL-6受体抑制剂(例如托珠单抗)；IL-12/IL-23抑制剂(例如优特克单抗和布雷库单抗)；整联蛋白抑制剂(例如维多珠单抗和那他珠单抗)；JAK抑制剂(例如托法替尼)；SMAD7抑制剂(例如Mongersen)；IL-13抑制剂；IL-1受体抑制剂；TLR激动剂(例如Kappaproct)；干细胞(例如Cx601)；2-氨基-6-芳基-5-取代的嘧啶(参见美国专利No.4,665,077)；非甾体抗炎药物(NSAIDs)；更昔洛韦(ganciclovir)；他克莫司(tacrolimus)；糖皮质激素例如皮质醇(Cortisol)或醛固酮；抗炎剂例如环氧合酶抑制剂；5-脂氧合酶抑制剂；或白细胞三烯受体拮抗剂；嘌呤拮抗剂例如硫唑嘌呤或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)(MMF)；NN-9499；烷化剂例如环磷酰胺；溴隐亭(bromocryptine)；达那唑(danazol)；氨苯砜(dapsone)；戊二醛(其掩盖MHC抗原，如在美国专利No.4,120,649中描述)；MHC抗原和MHC片段的抗独特型抗体；环孢霉素(cyclosporine)；6-巯基嘌呤；类固醇例如皮质类固醇(corticosteroids)或糖皮质类固醇(glucocorticosteroids)或糖皮质激素(glucocorticoid)类似物，例如，泼尼松(prednisone)，甲基泼尼松龙(methylprednisolone)，包括甲基泼尼松龙琥珀酸钠，和地塞米松(dexamethasone)；二氢叶酸还原酶抑制剂例如甲氨蝶呤(methotrexate)(口服或皮下)；抗疟疾试剂例如氯喹(chloroquine)和羟氯喹(hydroxychloroquine)；柳氮磺吡啶(sulfasalazine)；来氟米特(leflunomide)；细胞因子或细胞因子受体抗体或拮抗剂包括抗-干扰素-α、-β或-γ抗体，抗-肿瘤坏死因子(TNF)-α抗体(英夫利昔单抗/>或阿达木单抗)，抗-TNF-α免疫粘附素(依那西普)，抗-TNF-β抗体，抗-白细胞介素-2(IL-2)抗体和抗-IL-2受体抗体，和抗-白细胞介素-6(IL-6)受体抗体和拮抗剂；抗-LFA-1抗体，包括抗-CD1 la和抗-CD18抗体；抗-L3T4抗体；异源抗淋巴细胞球蛋白；泛-T抗体，抗-CD3或抗-CD4/CD4a抗体；含有LFA-3结合域的可溶性肽(WO90/08187，公布于1990年7月26日)；链激酶；转化生长因子-β(TGF-beta)；链道酶(streptodomase)；来自宿主的RNA或DNA；FK506；RS-61443；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；脱氧精胍菌素(deoxyspergualin)；雷帕霉素(rapamycin)；T-细胞受体(Cohen等,美国专利No.5,114,721)；T-细胞受体片段(Offner等,Science,251:430-432(1991)；WO 90/11294；Ianeway,Nature,341:482(1989)；和WO 91/01133)；BAFF拮抗剂例如BAFF或BR3抗体或免疫粘附素和zTNF4拮抗剂(有关评论，参见Mackay and Mackay,Trends Immunol.,23:113-5(2002))；干扰T细胞辅助信号的生物制剂试剂，例如抗-CD40受体或抗-CD40配体(CD 154)，包括针对CD40-CD40配体的阻断抗体(例如，Durie等,Science,261:1328-30(1993)；Mohan等,J.Immunol.,154:1470-80(1995))和CTLA4-Ig(Finck等,Science,265:1225-7(1994))；CD40/CD40L抑制剂；CD3抑制剂；CD14抑制剂；CD20抑制剂；CD25抑制剂；CD28抑制剂；CD49抑制剂；CD89抑制剂；和T-细胞受体抗体(EP 340,109)例如T10B9。试剂的非限制性实例还包括以下：布地奈德(budesonide)；表皮生长因子；氨基水杨酸盐；甲硝唑(metronidazole)；美沙拉嗪(mesalamine)；奥沙拉嗪(olsalazine)；巴柳氮(balsalazide)；抗氧化剂；血栓素抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗-IL-1单克隆抗体；生长因子；弹性蛋白酶抑制剂；吡啶基咪唑化合物；TNF拮抗剂；IL-4，IL-10，IL-13和/或TGFβ细胞因子或其激动剂(例如激动剂抗体)；IL-11；泼尼松龙、地塞米松或布地奈德的葡糖苷酸或葡聚糖缀合的前药；ICAM-1反义硫代磷酸寡脱氧核苷酸(ISIS 2302；Isis Pharmaceuticals,Inc.)；可溶性补体受体1(TPlO；TCell Sciences,Inc.)；缓释美沙拉嗪；血小板活化因子(PAF)的拮抗剂；环丙沙星(ciprofloxacin)；和利多卡因(lignocaine)。
可用于治疗溃疡性结肠炎的免疫调节剂的非限制性实例包括用于轻度病例的柳氮磺吡啶和相关的含有水杨酸盐的药物以及用于严重病例的皮质类固醇药物。可用于治疗肝脏疾病或病症(例如肝纤维化或NASH)的免疫调节剂的非限制性实例包括：依非兰诺(GFT505；Genfit Corp.)，奥贝胆酸(obeticholic acid)(OCA；Intercept Pharmaceuticals,Inc.)，西尼韦罗(CVC；Allergan plc)，司隆色替(以前的GS-4997；Gilead Sciences,Inc.)，抗-LOXL2抗体(辛妥珠单抗(以前的GS 6624；Gilead Sciences,Inc.))，GS-9450(Gilead Sciences,Inc.)，GS-9674(Gilead Sciences,Inc.)，GS-0976(以前的NDI-010976；Gilead Sciences,Inc.)，恩利卡生(Conatus Pharmaceuticals,Inc.)，二十烷基-酰氨基胆酸(AramcholTM；Galmed Pharmaceuticals Ltd.)，AKN-083(Allergan plc(AkarnaTherapeutics Ltd.))，TGFTX4(Genfit Corp.)，TGFTX5(Genfit Corp.)，TGFTX1(GenfitCorp.)，RoRK激动剂(例如LYC-55716；Lycera Corp.)，回肠胆汁酸转运蛋白(iBAT)抑制剂(例如依洛昔巴，Albireo Pharma,Inc.；GSK2330672,GlaxoSmithKline plc；和A4250；Albireo Pharma,Inc.)，干细胞，CCR2抑制剂，甲基巴多索隆(Reata Pharmaceuticals,Inc.)，骨形态发生蛋白-7(BMP-7)模拟物(例如THR-123(参见，例如，Sugimoto等(2012)Nature Medicine 18:396-404))，抗-TGF-β抗体(例如非苏木单抗；还参见美国专利No.7,527,791和8,383,780，其通过引用的方式并入本文)，吡非尼酮(Genentech USAInc.)，抗-整联蛋白αvβ6抗体，抗-结缔组织生长因子(CTGF)抗体(例如潘瑞鲁单抗；FibroGen Inc.)，己酮可可碱，血管内皮生长因子(VEGF)，肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)抑制剂(例如，肾素抑制剂(例如胃蛋白酶抑制剂，CGP2928，阿利吉仑)，或ACE抑制剂(例如，卡托普利，佐芬普利，依那普利，雷米普利，喹那普利，培哚普利，赖诺普利，贝那普利，咪达普利，福辛普利，和群多普利))，血小板反应蛋白，斯达汀(statin)，巴多索隆，PDE5抑制剂(例如西地那非、伐地那非和他达拉非)、NADPH氧化酶-1(NOX1)抑制剂(参见，例如，美国公布No.2011/0178082，其通过引用的方式并入本文)，NADPH氧化酶-4(NOX4)抑制剂(参见，例如，美国公布No.2014/0323500，其通过引用的方式并入本文)，ETA拮抗剂(例如西他生坦，安贝生坦，阿曲生坦，BQ-123，和齐泊腾坦)，尼达尼布(Boehringer Ingelheim)，INT-767(Intercept Pharmaceuticals,Inc.)，VBY-376(Virobay Inc.)，PF-04634817(Pfizer)，EXC 001(Pfizer)，GM-CT-01(Galectin Therapeutics)，GCS-100(La JollaPharmaceuticals)，肝细胞生长因子模拟物(/>Angion Biomedica)，SAR156597(Sanofi)，曲罗芦单抗(AstraZeneca)，泊马度胺(Celgene)，STX-100(Biogen IDEC)，CC-930(Celgene)，抗-miR-21(Regulus Therapeutics)，PRM-151(Promedior)，BOT191(BiOrion)，Palomid 529(Paloma Pharamaceuticals)，IMD1041(IMMD,日本)，塞松弛素(Novartis)，(PEG-松弛素)PEG-relaxin(Ambrx and Bristol-Myers Squibb)，ANG-4011(Angion Biomedica)，FT011(Fibrotech Therapeutics)，吡非尼酮(InterMune)，F351(吡非尼酮衍生物(GNI Pharma),维生素E(例如，生育三烯酚(α、β、γ和δ)生育酚(α、β、γ和δ))，己酮可可碱，胰岛素增敏剂(例如罗格列酮和比格列酮)，组织蛋白酶B抑制剂R-3020，依那西普和其生物类似物，阻断Fas激活的肽(参见，例如，国际公布No.WO 2005/117940，其通过引用的方式并入本文)，半胱天冬酶抑制剂VX-166，半胱天冬酶抑制剂Z-VAD-fmk，法舒地尔，贝纳卡桑(VX-765)，和普雷卡桑(VX-740)。
在一些实施方案中，免疫调节剂是抗炎剂。抗炎剂的实例包括但不限于IL-12/IL-23抑制剂、TNFα抑制剂、IL-6受体抑制剂、免疫调节剂(例如CD40/CD40L抑制剂)、IL-1抑制剂、IL-13抑制剂、IL-10受体激动剂、趋化因子/趋化因子受体抑制剂、整联蛋白抑制剂、和S1P调节剂。
在一些实施方案中，免疫调节剂是蛋白抑制剂。整联蛋白抑制剂的实例包括但不限于β7(β-7)整联蛋白抑制剂，例如α4β7(α4β7)整联蛋白抑制剂。
在一些实施方案中，免疫调节剂是PDE4抑制剂。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，免疫调节剂是IL-12/IL-23抑制剂、TNFα抑制剂、CD40/CD40L抑制剂、抗-整联蛋白或IL-1抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂是免疫调节剂，用于治疗在源自受试者内的内胚层的组织中出现的炎性疾病或病症的方法，其中所述方法包括向受试者口服施用装载有免疫调节剂的可摄取装置，其中所述免疫调节剂被所述装置释放到受试者的胃肠道的粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)。
药物配制物(Formulations，制剂)
诸如抗体和其他治疗蛋白质的试剂以及本文公开的其他治疗剂可使用本文所述的装置(包括本文公开的可摄取装置)和方法递送。可将治疗剂并入到药物配制物中，该配制物可被装载到用于释放和递送至受试者的装置中，或更特别地，用于将配制物和/或抗体或治疗蛋白质或试剂递送至受试者的胃肠道。在一些实施方案中，配制物被递送至GI道的组织。在一些实施方案中，配制物被递送到GI道的组织(例如GI道的粘液、粘膜或粘膜下层)之上或之中。在一些实施方案中，配制物是流体。在一些实施方案中，流体是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，配制物是液体，但可为半固体，或随后转化为液体配制物的固体配制物。配制物可包含试剂和生理学上可接受的载体。一些配制物(其可在商业上或以其他方式获得，可用于IV或皮下递送，并且其可以预装注射器或笔获得)可替代地并入或装载到装置(例如可摄取装置，如本文公开的)中，用于将配制物和/或抗体或治疗蛋白质释放和局部递送至受试者的胃肠道。
在一些实施方案中，治疗剂被配制为溶液(例如水溶液配制物)或悬浮液或分散体。在一些实施方案中，配制物含有抗体。例如，可通过将所需量的抗体与本文所述的至少一种成分或成分的组合并入适当的溶剂中来制备配制物。通常，可通过将抗体并入到含有碱性分散介质和/或其他成分的载剂中来制备分散体。在一些实施方案中，通过在分散体的情况下维持所需的粒度，和/或通过使用表面活性剂，使用适当的涂覆(coating，涂层，包衣)来维持配制物的适当流动性。可通过在组合物中包括延迟吸收的试剂来引起组合物的长期吸收。在一些实施方案中，配制物进一步包含一种或多种另外的赋形剂，以增强性能，例如组织或粘膜渗透增强，破坏紧密上皮结、吸收和/或稳定性。可并入以增强GI道和/或在GI道内的疾病部位处的吸收的赋形剂包括例如胆汁盐、螯合剂、表面活性剂、抗氧化剂、脂肪酸及其衍生物、阳离子聚合物、阴离子聚合物和酰基肉毒碱。
在一些实施方案中，配制物含有高浓度的治疗剂(例如约50mg/mL、约100mg/mL或约150mg/mL或更大)。
在一些实施方案中，适合与本文所述的装置和方法一起使用的配制物任选地包括局部麻醉剂。因此，在一些实施方案中，配制物包括另外的试剂，例如有效减轻药物递送时所经历的疼痛的量的麻醉剂。麻醉剂的实例包括但不限于：氨布卡因(ambucaine)，阿莫拉酮(amolanone)，阿米卡因(amylocaine)，丁氧普鲁卡因(benoxinate)，苯佐卡因(benzocaine)，贝托卡因(betoxycaine)，苯柳胺酯(biphenamine)，布比卡因(bupivacaine)，布他卡因(butacaine)，氨苯丁酯(butamben)，布坦卡因(butanilicaine)，丁胺卡因(butethamine)，丁托西卡因(butoxycaine)，卡铁卡因(carticaine)，氯普鲁卡因(chloroprocaine)，可卡乙碱(cocaethylene)，可卡因(cocaine)，环美卡因(cyclomethycaine)，地布卡因(dibucaine)，奎尼卡因(dimethisoquin)，二甲卡因(dimethocaine)，地哌冬(diperodon)，双环胺(dicyclomine)，去水芽子碱(ecgonidine)，芽子碱(ecgonine)，氯乙烷，依替卡因(etidocaine)，β-优卡因(beta-eucaine)，尤普罗辛(euprocin)，非那可明(fenalcomine)，formocaine，海克卡因(hexylcaine)，羟丁卡因(hydroxytetracaine)，对氨苯酸异丁酯，亮氨卡因(leucinocaine mesylate)，左沙屈尔(levoxadrol)，利多卡因(lidocaine)，甲哌卡因(mepivacaine)，甲丙胺卡因(meprylcaine)，美布卡因(metabutoxycaine)，氯甲烷，麦替卡因(myrtecaine)，纳依卡因(naepaine)，octocaine，俄妥卡因(orthocaine)，奥昔卡因(oxethazaine)，对乙氧卡因(parethoxycaine)，芬那卡因(phenacaine)，酚(phenol，苯酚)，哗哌卡因(piperocaine)，哌啶卡因(piridocaine)，聚多卡醇(polidocanol)，普莫卡因(pramoxine)，丙胺卡因(prilocaine)，普鲁卡因(procaine)，普鲁派奴卡因(propanocaine)，丙对卡因(proparacaine)，丙哌卡因丙氧卡因(propipocaine propoxycaine)，假可卡因(pseudococaine)，吡咯卡因(pyrrocaine)，罗哌卡因(ropivacaine)，水杨醇，丁卡因(tetracaine)，托利卡因(tolycaine)，三甲卡因(trimecaine)，和佐拉敏(zolamine)；以及其药学上可接受的盐。
含有胰岛素的配制物
在一些实施方案中，可用于所描述的方法和装置中的药物制剂或配制物含有胰岛素。如本文所使用，术语“胰岛素”包括动物衍生的胰岛素(例如牛、猪或牛-猪胰岛素，例如，从牛或猪胰腺获得)、天然人胰岛素和重组人胰岛素。配制物可为液体、半固体或固体。在一些实施方案中，配制物含有胰岛素和生理学上可接受的载剂。
在一些实施方案中，胰岛素制剂以约40单位/mL至约500单位/mL(U-40至U-500)的浓度提供。在一些实施方案中，胰岛素以约100单位/mL(U-100)的浓度提供。在其他实施方案中，胰岛素以约300单位/mL(U-300)的浓度提供。在又其他实施方案中，胰岛素以约500单位/mL(U-500)的浓度提供。在又一个实施方案中，提供了含有约40单位/mL(U-40)的胰岛素制剂。
在一些实施方案中，胰岛素制剂是无赋形剂的胰岛素。
在其他实施方案中，胰岛素制剂含有一种或多种赋形剂。在一些实施方案中，胰岛素制剂是包含胰岛素、水性介质和一种或多种赋形剂的水性配制物。在一些实施方案中，水性介质是水，例如用于注射的水(WFI)、缓冲液或pH-调节的水。在一些实施方案中，缓冲液是磷酸盐缓冲液。在一些实施方案中，将水(例如WFI)或最终配制物pH调节至中性pH，例如，约6.5至约8的pH，约pH 6.8至约7.8，约pH 7至约pH 7.8，约pH 7，或更特别地，约pH 7.3或约7.4。可使用无机酸或碱来调节pH。在一些实施方案中，无机酸或碱选自盐酸(例如约1N至约2N)和氢氧化钠(例如约1N至约2N)。
在一些实施方案中，所述一种或多种赋形剂是防腐剂。在一些实施方案中，防腐剂是酚类赋形剂，例如酚、m-甲酚或其组合。
在一些实施方案中，所述一种或多种赋形剂是盐或缓冲剂。在一些实施方案中，盐或缓冲剂是三甲胺(三(羟甲基)氨基甲烷)、氯化钠、或其组合。在一些实施方案中，盐是氯化锌。
在一些实施方案中，所述一种或多种赋形剂是表面活性剂。在一些实施方案中，表面活性剂是非离子表面活性剂。在一些实施方案中，非离子表面活性剂是聚山梨醇酯，例如聚山梨醇酯20、40、60或80。在一些实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆(poloxamer),例如101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403、和/或407。
在一些实施方案中，所述一种或多种赋形剂是至少一种稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂是张力稳定剂。在一些实施方案中，稳定剂抑制胰岛素聚集。在一些实施方案中，赋形剂在配制物中提供一种或多种功能，例如，以提供来自聚集的无菌和稳定性两者。在一些实施方案中，稳定剂是白蛋白、血清(例如患者的血清)或血液(例如患者的血液)。在一些实施方案中，一种或多种稳定剂是甘油(丙三醇)、酚类赋形剂、和/或锌离子源(例如氯化锌和/或氧化锌)。
在一些实施方案中，配制物是无锌或低锌配制物，例如，如US7205276B2中所述，其全部内容通过引用的方式以其全文并入本文。
在一些实施方案中，所述至少一种稳定剂是酚类赋形剂。在一些实施方案中，将酚类赋形剂并入到配制物中，以稳定胰岛素分子，例如以六聚体(hexameric)形式稳定以避免聚集，和/或保持溶液的无菌。在一些实施方案中，酚类赋形剂是酚、间甲酚或其组合。在一些实施方案中，酚类赋形剂以约25-35毫摩尔、或更特别地约29-32毫摩尔、或约2.5至3.5mg/ml、或更特别地约2.7-3.2mg/ml的浓度存在。(参见Toxicology Reports,V2:194-202(2015))。
在一些实施方案中，配制物不含有酚类赋形剂。
在一些实施方案中，胰岛素配制物是包含胰岛素、水性介质、甘油和选自酚类赋形剂锌离子源的一种或多种试剂、和/或表面活性剂的水溶液。
在一些实施方案中，配制物是包含胰岛素、水性介质、甘油、酚类赋形剂和锌离子源的水溶液。在一些实施方案中，酚类赋形剂是酚或m-甲酚。在进一步的实施方案中，酚类赋形剂是m-甲酚。在一些实施方案中，锌离子源是氯化锌。在一些实施方案中，水性介质是用于注射的水(WFI)。在其他实施方案中，水性介质是缓冲剂或pH-调节的水。在一些实施方案中，将配制物pH调节至中性pH 7，或更特别地调节至7.4。在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素，甘油、甲酰氯、氯化锌和用于注射的水的水溶液，其可为pH调节的。在一些特别的实施方案中，配制物是含有胰岛素(例如100单位/mL)、甘油(16mg/mL)、间甲酚(3mg/mL)、氯化锌(约7mcg/mL)和用于注射的水的水溶液，并且将pH调节至7.4(例如使用盐酸2N或氢氧化钠2N)。在更特别的实施方案中，胰岛素是重组人胰岛素。在甚至更特别的实施方案中，配制物是R或其通用等效物，其可以商业或以其他方式获得，例如用于IV或皮下递送。
在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素(例如赖谷胰岛素)、水性介质、酚类赋形剂、表面活性剂和一种或多种盐和/或缓冲剂的水溶液。在一些实施方案中，酚类赋形剂是酚或m-甲酚。在进一步的实施方案中，酚类赋形剂是m-甲酚。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯20。在一些实施方案中，水性介质是用于注射的水(WFI)。在其他实施方案中，水性介质是缓冲剂或pH-调节的水。在一些实施方案中，将配制物pH调节至中性pH 7，或更特别地调节至7.3。在一些实施方案中，水性介质进一步包含氯化钠和/或三甲胺。在一些特别的实施方案中，配制物是含有赖谷胰岛素、间甲酚、氨基丁三醇、氯化钠、聚山梨醇酯20和用于注射的水的水溶液，其可为pH调节的。在一些特别的实施方案中，配制物是含有赖谷胰岛素(例如100单位/mL)、间甲酚(3.15mg/mL)、氨基丁三醇(6mg/mL)、5mg氯化钠(5mg/mL)、聚山梨醇酯20(0.01mg/mL)、和用于注射的水的水溶液，其中通过添加盐酸和/或氢氧化钠的水溶液来调节pH。在甚至更特别的实施方案中，配制物是APIDRA或其通用等效物，其可以商业或以其他方式获得，例如用于IV或皮下递送。
在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素、水性介质、甘油、酚类赋形剂、表面活性剂、锌离子源和一种或多种盐和/或缓冲剂的水溶液。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨醇酯或泊洛沙姆。在进一步的实施方案中，表面活性剂是泊洛沙姆171。在一些实施方案中，酚类赋形剂是酚或m-甲酚。在另一个实施方案中，酚类赋形剂是酚。在一些实施方案中，锌离子源是氯化锌。在一些实施方案中，盐或缓冲剂是氨基丁三醇(trometamol)或其组合。在一些实施方案中，水性介质是pH-调节的用于注射的水。在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素(例如100单位/mL)、酚、氯化锌、氨基丁三醇、泊洛沙姆171、甘油、盐酸(用于pH调节)和用于注射的水的水溶液。在更特别的实施方案中，配制物是Insuman Infusat或其通用等效物，其可以商业或以其他方式获得，例如用于IV或皮下递送。
在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素(例如赖脯胰岛素)、水性介质、甘油、酚类赋形剂、锌离子源和一种或多种盐和/或缓冲剂的水溶液。在一些实施方案中，酚类赋形剂是酚或m-甲酚。在进一步的实施方案中，酚类赋形剂是间甲酚，其可含有痕量的酚。在一些实施方案中，锌离子源是氧化锌。在一些实施方案中，盐或缓冲剂是磷酸盐缓冲剂，例如具有磷酸氢二钠。在一些实施方案中，水性介质是含有磷酸氢二钠和用于注射的水的水性缓冲液。在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素或赖脯胰岛素(例如100单位/mL)、甘油、间甲酚(其可含有痕量酚)、氧化锌、磷酸氢二钠和WFI的水溶液，其可被pH调节至例如约在pH 7.0和7.8之间的pH。在更特别的实施方案中，配制物含有：赖脯胰岛素(100单位/mL)、甘油(16mg/mL)、磷酸氢二钠(1.88mg/mL)、3.15mg间甲酚(3.15mg/mL)、调整为提供0.0197mg/mL锌离子的氧化锌含量、痕量的酚、和用于注射的水，使得最终配制物溶液具有7.0至7.8的pH，其可通过添加盐酸10％和/或氢氧化钠10％的水溶液来实现。在甚至更特别的实施方案中，配制物是HUMALOG或其通用等效物，其可以商业或以其他方式获得，例如用于IV或皮下递送。
在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素、水性介质、甘油、酚类赋形剂、锌离子源和一种或多种盐和/或缓冲剂的水溶液。在一些实施方案中，酚类赋形剂是酚、m-甲酚或其组合。在进一步的实施方案中，酚类赋形剂是酚和m-甲酚。在一些实施方案中，锌离子源是氯化锌。在一些实施方案中，盐和/或缓冲剂是氯化钠和磷酸盐缓冲剂，例如磷酸二钠二水合物。在一些实施方案中，水性介质是含有氯化钠、磷酸二钠二水合物和用于注射的水的水性缓冲液。在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素(例如100单位/mL)、甘油、酚、m-甲酚、氯化锌、氯化钠、磷酸二钠二水合物、用于注射的水、和盐酸和/或氢氧化钠(用于pH调节)的水溶液。在更特别的实施方案中，配制物是NovoRapid或其通用等效物，其可以商业或以其他方式获得，例如用于IV或皮下递送。
在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素、水性介质、丙三醇、酚类赋形剂和锌离子源的水溶液。在一些实施方案中，酚类赋形剂是酚或m-甲酚。在进一步的实施方案中，酚类赋形剂是m-甲酚。在一些实施方案中，锌离子源是氧化锌。在一些实施方案中，水性介质是pH-调节的用于注射的水。在一些实施方案中，配制物是含有胰岛素(例如500单位/mL)、丙三醇、m-甲酚、氧化锌、用于注射的水、和盐酸和/或氢氧化钠(用于pH调节)的水溶液。在更特别的实施方案中，配制物是含有胰岛素(500单位/mL)、丙三醇(16mg/mL)、m-甲酚(2.5mg/mL)、氧化锌(补充内源性锌以获得0.017mg/100单位的总锌含量)、用于注射的水、和盐酸和/或氢氧化钠(用于pH调节)。在甚至更特别的实施方案中，配制物是HUMULIN R U-500或其通用等效物，其可以商业或以其他方式获得，例如用于IV或皮下递送。
在一些实施方案中，胰岛素是可商购的胰岛素或其通用配制物(参见DonnerT.Insulin–Pharmacology,Therapeutic Regimens And Principles Of IntensiveInsulin Therapy.[2015年10月12日更新].于:De Groot LJ,Chrousos G,Dungan K,等,编辑Endotext[Internet].South Dartmouth(MA):MDText.com,Inc.；2000.可获自:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK278938/)，其全部内容通过引用的方式以其全文并入本文)。可商购的胰岛素的实例包括但不限于：速效胰岛素例如赖脯胰岛素(Lilly)，门冬胰岛素(/>Novo Nordisk)，赖谷胰岛素(/>Sanofi-Aventis)，和技术领域胰岛素(technosphere insulin)/>短效胰岛素例如常规人胰岛素(/>R,Lilly；/>R,Novo Nordisk)；中效胰岛素例如NPH(低精蛋白锌(isophane))人胰岛素(/>N,Lilly；/>N,Novo Nordisk)；长效胰岛素例如地特胰岛素(/>Novo Nordisk)和甘精胰岛素(/>Sanofi-Aventis)；和胰岛素混合物，例如，NPH/常规混合物，例如70％ NPH/30％常规(/>70/30,Lilly；/>70/30,Novo Nordisk)，鱼精蛋白(protamine)/赖脯混合物，例如50％鱼精蛋白/50％赖脯(/>Mix 50/50,Lilly)和75％鱼精蛋白/25％赖脯(；ispro)(/>Mix 75/25,Lilly)，和鱼精蛋白/门冬混合物，例如70％鱼精蛋白/30％门冬(/>Mix 70/30,Novo Norkisk)；以及其通用形式。可商购的胰岛素制剂及其通用物可以小瓶、盒(cartridges)、一次性笔和/或吸入器获得。
本文公开的一些胰岛素制剂(其可在商业上或以其他方式以预装小瓶、盒、注射器、吸入器或笔获得)可替代地并入或装载到如本文所公开的装置中，用于向受试者的胃肠道释放和局部递送胰岛素配制物。
在一些实施方案中，如本文所述的胰岛素制剂可在施用之前进一步稀释，例如，用0.9％氯化钠、5％右旋葡萄糖、或具有40mmol/L氯化钾的10％右旋葡萄糖。
剂量
在本文所述的装置和方法的一些实施方案中，施用的治疗剂的量为约0.01mg至约500mg。在一些实施方案中，治疗剂是如本文所公开的治疗剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，治疗剂是抗体或抗原结合抗体片段。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，抗体是人源化抗体。
在一些实施方案中，配制物可包括以下剂量的治疗剂：约0.01-1.0mg，约0.1-1.0mg，约0.5-5.0mg，约1.0-5mg，约2.0-10mg，约5.0-20mg，约5.0-30mg，约30-90mg，约70-90mg，约30-110mg，约70-110mg，约150-450mg，或约300-1200mg。在一些实施方案中，治疗剂是抗体、抗原结合部分或其生物类似物、或其他治疗蛋白质。在一些实施方案中，在配制物中的治疗剂的有效剂量为约30mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约125mg、约150mg、约160mg、约175mg、约200mg、约300mg、约400mg、约450mg、约500mg、约600mg、约750mg、约1000mg、或约1200mg。在一些实施方案中，剂量是诱导(induction)剂量。在其他实施方案中，剂量是维持剂量。
在一些实施方案中，受试者被每天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每两天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每三天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每四天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每五天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每六天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每七天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每八天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每九天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每十天一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每两周一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每三周一次施用治疗剂的剂量。在一些实施方案中，受试者被每月一次施用治疗剂的剂量。
在一些实施方案中，当使用本文所述的任何装置或方法递送时，如在血液或血浆中随时间测量并且以AUC(μg·天/mL)表示的被身体吸收的治疗剂的量为在皮下或肌内(IM)施用治疗剂时的量的约10％至约95％，例如在皮下或肌内(IM)施用治疗剂时的量约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约95％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约30％、约30％至约95％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约95％、约40％至约90％、约40％至约80％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约50％至约95％、约50％至约90％、约50％至约80％、约50％至约70％、约50％至约60％、约60％至约95％、约60％至约90％、约60％至约80％、约60％至约70％、约70％至约95％、约70％至约90％、约70％至约80％、约80％至约95％、约80％至约90％、约90％至约95％、或约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。
在一些实施方案中，当使用本文所述的任何装置或方法递送时，如在血液或血浆中随时间测量并且以AUC(μg·天/mL)表示的被身体吸收的治疗剂的量为在静脉内施用治疗剂时的量的约10％至约95％，例如在静脉内施用治疗剂时的量约10％至约90％、约10％至约80％、约10％至约70％、约10％至约60％、约10％至约50％、约10％至约40％、约10％至约30％、约10％至约20％、约20％至约95％、约20％至约90％、约20％至约80％、约20％至约70％、约20％至约60％、约20％至约50％、约20％至约40％、约20％至约30％、约30％至约95％、约30％至约90％、约30％至约80％、约30％至约70％、约30％至约60％、约30％至约50％、约30％至约40％、约40％至约95％、约40％至约90％、约40％至约80％、约40％至约70％、约40％至约60％、约40％至约50％、约50％至约95％、约50％至约90％、约50％至约80％、约50％至约70％、约50％至约60％、约60％至约95％、约60％至约90％、约60％至约80％、约60％至约70％、约70％至约95％、约70％至约90％、约70％至约80％、约80％至约95％、约80％至约90％、约90％至约95％、或约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、或约95％。
生物利用度(AUC)和其他量度可用于评估根据本公开内容的装置和方法施用的治疗剂的施用的药代动力学(PK)特性并且与其他施用途径进行比较。示例PK参数包括血浆半衰期(t1/2(min))、最大血浆浓度(Cmax(pg/mL))、达到最大血浆浓度的时间(Tmax(min))和清除率(CL)。对于单个药物，可测量药效学(PD)特性并且将其与其他施用途径进行比较。PD特性可特定于所施用的药物。例如，当胰岛素是施用的药物时，PD特性可包括维持目标血糖浓度所需的右旋葡萄糖输注速率(mg/kg/min)和输注的葡萄糖总量(mg/kg)(来自20％右旋葡萄糖输注)，以及在选定时间点处的血浆葡萄糖水平。表12-14示出了对于几种示例性药物的给定相对生物利用度％所需的胶囊数量。星号(*)表示可增加给药频率以减少每剂的胶囊数量，特别是对于Humira和干扰素α-2b。
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表15：经由可摄取装置递送的所考虑的另外的药物
表16和17显示了用本文所述的可摄取装置递送的不同治疗剂的说明性给药方案。出于表格的目的，可摄取装置具有两种不同的有效装载尺寸：200μL在00-尺寸的装置中和400μL在000-尺寸的装置中。使用负责不同治疗剂特性的模型产生给药方案(例如，经由静脉内(IV)、皮下(SC)或肌肉内(IM)施用的批准的剂量、批准的给药频率和生物利用度)。该模型假设可将每种药物对于装置配制成175mg/mL的最大浓度。给定有效装载尺寸、治疗剂特性和175mg/mL药物浓度，不同给药方案的生物利用度基准(“所需生物利用度”)显示在表中。例如，如表16所示，对于阿达木单抗，批准的40mg皮下注射提供了25.6mg的有效剂量，给出64％的阿达木单抗的皮下生物利用度。将该剂量在美国被批准用于每两周皮下施用。使用具有400μL的有效装载的000-尺寸的可摄取装置以175mg/mL的浓度施用阿达木单抗，在每周施用(qwk)时，实现了相同的有效剂量，给出18.3％的生物利用度。同样，使用具有200μL的有效装载的00-尺寸的可摄取装置，在每天施用(qd)时，实现了相同的有效剂量，给出5.2％的生物利用度。如果例如将可摄取装置的生物利用度对于治疗剂固定在25％，则可使用类似的计算来计算所需的药物浓度以获得期望的有效剂量。
表17提供了不同组的治疗剂的相同信息。对于未经批准的治疗剂，剂量信息来自可公开获得的临床试验信息。此外，对于基于患者体重的剂量，假设的重量为70kg。
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在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，施用的治疗剂的有效量通常小于当皮下、肌肉内或静脉内施用治疗剂时的有效的量。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，该方法包括施用(i)维持剂量的量的治疗剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，该方法包括施用(i)诱导剂量的量的治疗剂。本文所述的任何方法的一些实施方案进一步包括施用(ii)在施用诱导剂量之后施用作为维持剂量的量的治疗剂。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，诱导剂量通过另一种递送方式施用，例如局部、皮下、肌肉内或静脉内。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，步骤(ii)重复一次或多次。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，步骤(ii)重复每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每周一次，历经约6-8周的时间段。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，诱导剂量等于维持剂量。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，诱导剂量大于维持剂量。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，诱导剂量是维持剂量的5倍大。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，诱导剂量是维持剂量的2倍大。
在一些实施方案中，释放机构是致动系统。在一些实施方案中，释放机构是肠溶致动系统。在一些实施方案中，释放机构是机械致动系统。在一些实施方案中，释放机构是电致动系统。在一些实施方案中，致动系统包括联接至机械致动系统的肠溶致动系统。在一些实施方案中，致动系统包括驱动活塞的预加压空气储器。
在一些实施方案中，配制物包含治疗有效量的如本文所公开的治疗剂。在一些实施方案中，配制物包含人等效剂量(HED)的如本文所公开的治疗剂。
治疗方法
在一些实施方案中，本文提供的是治疗如本文所公开的疾病的方法，所述方法包括：向受试者施用包含如本文所公开的治疗剂的药物配制物，其中所述药物配制物在受试者的胃肠道中的位置处释放。在一些实施方案中，药物配制物以足够的功率、压力和/或力从装置释放以用于将治疗剂跨上皮递送至胃肠道。在一些实施方案中，药物配制物以足够的功率、压力和/或力从装置释放以用于将治疗剂上皮递送至胃肠道。在一些实施方案中，药物配制物以足够的功率、压力和/或力从装置释放以用于将治疗剂局部递送至胃肠道。
跨上皮施用
在一些实施方案中，所述方法包括将治疗剂跨上皮施用至受试者的GI道。在一些实施方案中，所述方法提供了相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的约10％至约99％的治疗剂的全身吸收，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％的治疗剂的全身吸收。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约10％。在其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约15％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约20％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约25％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约30％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约35％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约40％，或甚至更高。
在一些实施方案中，跨上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC(AUCIV)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当静脉内施用相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定AUC时，AUC是从所述多个受试者获得的平均AUC。因此，在一些进一步的实施方案中，AUCTE或AUCIV可分别指平均AUCTE或平均AUCIV。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体AUC值与从多个受试者获得的平均AUC进行比较。
在一些实施方案中，跨上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC(AUCSC)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当皮下施用相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定AUC时，AUC是从所述多个受试者获得的平均AUC。因此，在一些进一步的实施方案中，AUCTE或AUCSC可分别指平均AUCTE或平均AUCSC。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体AUC值与从多个受试者获得的平均AUC进行比较。
在一些实施方案中，跨上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTE)为当口服施用相同量的治疗剂(至相同受试者或受试者群体)时获得的至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％、至少约1100％、至少约1200％、至少约1300％、至少约1400％、至少约1500％、至少约1600％、至少约1700％、至少约1800％、至少约1900％、至少约2000％、至少约2200％、至少约2300％、至少约2400％、至少约2500％、至少约2600％、至少约2700％、至少约2800％、至少约2900％、至少约3000％、至少约3100％、至少约3200％、至少约3300％、至少约3400％、至少约3500％、至少约3600％、至少约3700％、至少约3800％、至少约3900％、至少约4000％、至少约4100％、至少约4200％、至少约4300％、至少约4400％、至少约4500％、至少约4600％、至少约4700％、至少约4800％、至少约4900％、至少约5000％、至少约5100％、至少约5200％、至少约5300％、至少约5400％、至少约5500％、至少约5600％、至少约5700％、至少约5800％、至少约5900％、至少约6000％、至少约6100％、至少约6200％、至少约6300％、至少约6400％、至少约6500％、至少约6600％、至少约6700％、至少约6800％、至少约6900％、至少约7000％、至少约7100％、至少约7200％、至少约7300％、至少约7400％、至少约7500％、至少约7600％、至少约7700％、至少约7800％、至少约7900％、至少约8000％、至少约8100％、至少约8200％、至少约8300％、至少约8400％、至少约8500％、至少约8600％、至少约8700％、至少约8800％、至少约8900％、至少约9000％、至少约9100％、至少约9200％、至少约9300％、至少约9400％、至少约9500％、至少约9600％、至少约9700％、至少约9800％、至少约9900％、或至少约10,000％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些实施方案中，AUC是平均AUC。
在一些实施方案中，跨上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC((Cmax)IV)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定Cmax时，Cmax是从所述多个受试者获得的平均Cmax。因此，在一些进一步的实施方案中，(Cmax)TE或(Cmax)IV可分别指平均(Cmax)TE或平均(Cmax)IV。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体Cmax值与从多个受试者获得的平均Cmax进行比较。
在一些实施方案中，跨上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC((Cmax)SC)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定Cmax时，Cmax是从所述多个受试者获得的平均Cmax。因此，在一些进一步的实施方案中，(Cmax)TE或(Cmax)SC可分别指平均(Cmax)TE或平均(Cmax)SC。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体Cmax值与从多个受试者获得的平均Cmax进行比较。
上皮施用
在一些实施方案中，所述方法包括将治疗剂上皮施用至受试者的GI道。在一些实施方案中，所述方法提供了相对于局部递送或非装置口服递送的约10％至约99％的治疗剂的全身吸收，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％的治疗剂的全身吸收。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，全身吸收为相对于局部递送或非装置口服递送相同量的治疗剂的至少约10％。在其他实施方案中，全身吸收为相对于局部递送或非装置口服递送相同量的治疗剂的至少约15％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于局部递送或非装置口服递送相同量的治疗剂的至少约20％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于局部递送或非装置口服递送相同量的治疗剂的至少约25％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于局部递送或非装置口服递送相同量的治疗剂的至少约30％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于局部递送或非装置口服递送相同量的治疗剂的至少约35％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于局部递送或非装置口服递送相同量的治疗剂的至少约40％，或甚至更高。
在一些实施方案中，上皮施用提供了相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的约0.5％至约10％或更大的治疗剂的全身吸收，例如，约0.5％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％或更大的治疗剂的全身吸收。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约0.5％。在其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约2％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约3％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约4％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约5％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约6％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约7％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约8％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约9％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至少约10％，或甚至更高。
在一些实施方案中，治疗剂的全身吸收大于通过局部施用相同量的治疗剂提供的全身吸收，但小于通过跨上皮施用相同量的治疗剂提供的全身吸收。在一些实施方案中，上皮施用提供的治疗剂的全身吸收比通过局部施用提供的相同量的治疗剂的全身吸收大约10％、约15％、约20％、约约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约100％、约125％、约150％、约175％、约200％、约225％、约250％、约275％、约300％、约325％、约350％、约375％、约400％、约425％、约450％、约475％、或约500％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。
在一些实施方案中，上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当静脉内递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC(AUCIV)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCT)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当静脉内施用相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定AUC时，AUC是从所述多个受试者获得的平均AUC。因此，在一些进一步的实施方案中，AUCE或AUCIV可分别指平均AUCE或平均AUCIV。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体AUC值与从多个受试者获得的平均AUC进行比较。
在一些实施方案中，上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC(AUCSC)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当皮下施用相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定AUC时，AUC是从所述多个受试者获得的平均AUC。因此，在一些进一步的实施方案中，AUCE或AUCSC可分别指平均AUCE或平均AUCSC。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体AUC值与从多个受试者获得的平均AUC进行比较。
在一些实施方案中，上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCE)为当口服施用相同量的治疗剂(至相同受试者或受试者群体)时获得的至少约100％、至少约150％、至少约200％、至少约250％、至少约300％、至少约400％、至少约500％、至少约600％、至少约700％、至少约800％、至少约900％、至少约1000％、至少约1100％、至少约1200％、至少约1300％、至少约1400％、至少约1500％、至少约1600％、至少约1700％、至少约1800％、至少约1900％、至少约2000％、至少约2200％、至少约2300％、至少约2400％、至少约2500％、至少约2600％、至少约2700％、至少约2800％、至少约2900％、至少约3000％、至少约3100％、至少约3200％、至少约3300％、至少约3400％、至少约3500％、至少约3600％、至少约3700％、至少约3800％、至少约3900％、至少约4000％、至少约4100％、至少约4200％、至少约4300％、至少约4400％、至少约4500％、至少约4600％、至少约4700％、至少约4800％、至少约4900％、至少约5000％、至少约5100％、至少约5200％、至少约5300％、至少约5400％、至少约5500％、至少约5600％、至少约5700％、至少约5800％、至少约5900％、至少约6000％、至少约6100％、至少约6200％、至少约6300％、至少约6400％、至少约6500％、至少约6600％、至少约6700％、至少约6800％、至少约6900％、至少约7000％、至少约7100％、至少约7200％、至少约7300％、至少约7400％、至少约7500％、至少约7600％、至少约7700％、至少约7800％、至少约7900％、至少约8000％、至少约8100％、至少约8200％、至少约8300％、至少约8400％、至少约8500％、至少约8600％、至少约8700％、至少约8800％、至少约8900％、至少约9000％、至少约9100％、至少约9200％、至少约9300％、至少约9400％、至少约9500％、至少约9600％、至少约9700％、至少约9800％、至少约9900％、或至少约10,000％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些实施方案中，AUC是平均AUC。
在一些实施方案中，上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC((Cmax)IV)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定Cmax时，Cmax是从所述多个受试者获得的平均Cmax。因此，在一些进一步的实施方案中，(Cmax)E或(Cmax)IV可分别指平均(Cmax)E或平均(Cmax)IV。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体Cmax值与从多个受试者获得的平均Cmax进行比较。
在一些实施方案中，上皮施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC((Cmax)SC)的约10％至约99％，例如，至少约10％、至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、至少约55％、至少约60％、至少约65％、至少约70％、至少约75％、至少约80％、至少约85％、或至少约90％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约20％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约25％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约30％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约35％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约40％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)E)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至少约45％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定Cmax时，Cmax是从所述多个受试者获得的平均Cmax。因此，在一些进一步的实施方案中，(Cmax)E或(Cmax)SC可分别指平均(Cmax)E或平均(Cmax)SC。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体Cmax值与从多个受试者获得的平均Cmax进行比较。
局部施用
在一些实施方案中，所述方法包括将治疗剂局部施用至受试者的GI道。在一些实施方案中，所述方法提供了相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的约0.1％至约20％的治疗剂的全身吸收，例如，至多约1％、至多约3％、至多约5％、至多约10％、至多约15％、或至多约20％的治疗剂的全身吸收。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至多约1％。在一些更特别的实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至多约3％。在其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至多约5％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至多约10％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至多约15％。在又其他实施方案中，全身吸收为相对于静脉内或皮下施用相同量的治疗剂的至多约20％。
在一些实施方案中，局部施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC(AUCIV)的约0.1％至约20％，例如，至多约1％、至多约3％、至多约5％、至多约10％、至多约15％、或至多约20％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至多约1％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至多约3％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至多约5％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至多约10％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至多约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCIV)的至多约20％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定AUC时，AUC是从所述多个受试者获得的平均AUC。因此，在一些进一步的实施方案中，AUCTOP或AUCIV可分别指平均AUCTOP或平均AUCIV。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体AUC值与从多个受试者获得的平均AUC进行比较。
在一些实施方案中，局部施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当皮下递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的AUC(AUCSC)的约0.1％至约20％，例如，至多约1％、至多约3％、至多约5％、至多约10％、至多约15％、或至多约20％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至多约1％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至多约3％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至多约5％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至多约10％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至多约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的曲线下面积(AUCTOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC(AUCSC)的至多约20％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定AUC时，AUC是从所述多个受试者获得的平均AUC。因此，在一些进一步的实施方案中，AUCTOP或AUCSC可分别指平均AUCTOP或平均AUCSC。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体AUC值与从多个受试者获得的平均AUC进行比较。
在一些实施方案中，局部施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的最大血浆浓度((Cmax)IV)的约0.1％至约20％，例如，至多约1％、至多约3％、至多约5％、至多约10％、至多约15％、或至多约20％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至多约1％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至多约3％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至多约5％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至多约10％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至多约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当静脉内递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)IV)的至多约20％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定Cmax时，Cmax是从所述多个受试者获得的平均Cmax。因此，在一些进一步的实施方案中，(Cmax)TOP或(Cmax)IV可分别指平均(Cmax)TOP或平均(Cmax)IV。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体Cmax值与从多个受试者获得的平均Cmax进行比较。
在一些实施方案中，局部施用提供的相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当皮下递送相同量的治疗剂(至相同受试者或至受试者群体)时获得的最大血浆浓度((Cmax)SC)的约0.1％至约20％，例如，至多约1％、至多约3％、至多约5％、至多约10％、至多约15％、或至多约20％。在一些实施方案中，相同量的治疗剂是批准的或可商购的剂量。在一些更特别的实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至多约1％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至多约3％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至多约5％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至多约10％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至多约15％。在一些其他实施方案中，相对于时间的治疗剂在全身循环中的最大血浆浓度((Cmax)TOP)为当皮下递送相同量的治疗剂时获得的AUC((Cmax)SC)的至多约20％。在一些实施方案中，特别是当从多个受试者确定Cmax时，Cmax是从所述多个受试者获得的平均Cmax。因此，在一些进一步的实施方案中，(Cmax)TOP或(Cmax)SC可分别指平均(Cmax)TOP或平均(Cmax)SC。在一些其他实施方案中，可将针对单个受试者获得的个体Cmax值与从多个受试者获得的平均Cmax进行比较。
内胚层的疾病
本文还提供了一种治疗源自受试者的内胚层的组织中出现的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：将含有治疗有效量的治疗剂的药物配制物从本文公开的可摄取装置释放至受试者的胃肠道。在一些实施方案中，药物配制物以足够的功率、压力和/或力释放以用于将治疗剂跨上皮递送至胃肠道。在一些实施方案中，药物配制物以足够的功率、压力和/或力释放以用于将治疗剂上皮递送至胃肠道。在一些实施方案中，药物配制物以足够的功率、压力和/或力释放以用于将治疗剂局部递送至胃肠道。
在本文所述的方法的一些实施方案中，源自内胚层的组织选自：胃、结肠、肝脏、胰腺、膀胱、气管的上皮部分、肺、咽、甲状腺、甲状旁腺、肠和胆囊。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，源自内胚层的组织中出现的疾病或病症选自：胃炎，乳糜泻，肝炎，酒精性肝病(alcoholic lever disease)，脂肪性肝病(肝脂肪变性)，非酒精性脂肪性肝病(NASH)，肝硬化，原发性硬化性胆管炎，胰腺炎，间质性膀胱炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化，咽炎，甲状腺炎，甲状腺功能亢进，甲状旁腺炎，肾炎，桥本病(Hashimoto’sdisease)，艾迪生病(Addison’s disease)，格雷夫斯病(Graves’disease)，干燥综合征，1型糖尿病，盆腔炎病，外耳道炎症，耳鸣，前庭神经炎，中耳炎，外耳道炎症，气管炎，胆汁淤积性肝病，原发性胆管硬化症(primary biliary sclerosis)，肝实质，遗传性肝脏代谢紊乱，拜勒综合征，脑肌腱，黄瘤病、齐薇格综合征(Zellweger's syndrome)，新生儿肝炎，囊性纤维化，ALGS(阿拉日耶综合征)，PFIC(进行性家族性肝内胆汁淤积症)，自身免疫性肝炎，原发性胆汁淤积(PBC)，肝纤维化，NAFLD，门静脉高压症，全身性胆汁淤积，例如由药物引起的或在怀孕期间的黄疸，肝内和肝外胆汁淤积，例如遗传性胆汁淤积，例如PFIC1，胆结石和胆总管结石，导致胆道阻塞的恶性肿瘤，由胆汁淤积/黄疸引起的症状(抓挠、瘙痒)，导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫性肝病，和胆汁淤积性肝病瘙痒，十二指肠溃疡，肠炎(放疗、化疗或感染引起的肠炎)，憩室炎，贮袋炎，胆囊炎、和胆管炎。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，源自内胚层的组织中出现的炎性疾病或病症是肝脏的炎症。
在一些实施方案中，源自内胚层的组织中出现的疾病或病症是与肠-脑轴相关的疾病或病症。在一些实施方案中，疾病或病症选自多发性硬化症、帕金森病、轻度认知障碍、阿尔茨海默、病、脑炎和肝性脑病。
另外的治疗剂的施用
本文所述的方法的一些实施方案进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂。在一些实施方案中，口服、静脉内或皮下施用另外的治疗剂，其中另外的治疗剂是：相同的治疗剂；不同的治疗剂；或具有与治疗剂相同或不同的生物靶标的试剂。在本文所述的方法的一些实施方案中，治疗剂在另外的治疗剂之前施用。在本文所述的方法的一些实施方案中，治疗剂在另外的治疗剂之后施用。在本文所述的方法的一些实施方案中，治疗剂和另外的治疗剂基本上同时施用。在本文所述的方法的一些实施方案中，口服施用另外的治疗剂。在本文所述的方法的一些实施方案中，静脉内施用另外的治疗剂。在本文所述的方法的一些实施方案中，皮下施用另外的治疗剂。在本文所述的方法的一些实施方案中，当单独施用时另外的治疗剂的量小于当治疗剂和另外的治疗剂均全身施用时另外的治疗剂的量。在本文所述的方法的一些实施方案中，所述方法不包括施用另外的治疗剂。
示例性病症或疾病
当前描述的装置和方法可用于治疗多种病症和疾病。在一些实施方案中，病症和疾病是炎性和免疫病症和疾病。示例性炎性和免疫病症和疾病包括但不限于：过敏、哮喘、自身免疫性疾病、乳糜泻、肾小球肾炎、慢性消化性溃疡、肺结核、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、脊椎关节炎、银屑病、银屑病关节炎、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、强直性脊柱炎、牙周炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、鼻窦炎、活动性肝炎、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化、酒精性脂肪性肝病、酒精性肝炎、酒精性肝病、系统性红斑狼疮(SLE，狼疮)、再灌注损伤、多发性硬化症(MS)、移植排斥、移植物抗宿主病、皮肌炎、间质性肺病、狼疮性肾炎、运动神经元疾病、骨关节炎、重症肌无力、多发性肌炎、胆囊炎、硬皮病、干燥综合征和韦格纳肉芽肿病(Wegener granulomatosis)。在一些实施方案中，炎性和免疫病症和疾病选自类风湿性关节炎、银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎和克罗恩病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝纤维化、肝硬化。
在一些实施方案中，病症和疾病是代谢、内分泌和心血管病症和疾病。示例性代谢、内分泌和心血管病症和疾病包括但不限于：糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化、高血压、肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、高脂血、I型高脂蛋白血症、脂肪营养不良、肢端肥大症、心肌梗塞、和血栓栓塞。在一些实施方案中，代谢、内分泌和心血管病症和疾病选自糖尿病、肥胖症、NAFLD、NASH、肝纤维化、肝硬化和肢端肥大症。
在一些实施方案中，病症和疾病是血液病症和疾病。示例性血液病症和疾病包括但不限于血友病、因子VIII缺乏、因子IX缺乏、冯维勒布兰德、镰状细胞性贫血、缺铁性贫血、神经病学/精神病学和帕金森病。在一些实施方案中，血液病症是血友病。
在一些实施方案中，病症和疾病是肌肉骨骼病症和疾病。示例性肌肉骨骼病症和疾病包括但不限于：骨吸收；关节损伤；男性骨质疏松症；成骨不全；骨质疏松症；和绝经后骨质疏松症。
在一些实施方案中，病症和疾病是感染。示例性感染包括但不限于细菌感染、细菌性脑膜炎、细菌性呼吸道感染、细菌性尿路感染、骨和关节感染、胆管炎、复杂性皮肤及皮肤结构感染、淋病奈瑟菌(neisseria gonorrhoeae)感染、腹膜炎、败血症、腹腔脓肿、曲霉(Aspergillus)感染、念珠菌(Candida)感染、真菌感染、不动杆菌(Acinetobacter)感染、阑尾炎、大肠杆菌(Escherichia coli)感染、发热性中性粒细胞减少症、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)感染；肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)感染；下呼吸道感染；和盆腔炎病。在一些实施方案中，病症和疾病是选自细菌感染和败血症的感染。
在一些实施方案中，病症和疾病是呼吸病症和疾病。示例性呼吸病症和疾病包括但不限于特发性肺纤维化。
在一些实施方案中，病症和疾病是癌症。示例性癌症包括但不限于：急性骨髓性白血病；肛门肿瘤；胆道癌；膀胱癌；骨肿瘤；乳腺肿瘤；中枢神经系统肿瘤；慢性淋巴细胞白血病；慢性粒细胞白血病；弥漫性大B-细胞淋巴瘤；子宫内膜样癌；食道肿瘤；输卵管癌；滤泡中心淋巴瘤；生殖细胞和胚胎癌；胶质母细胞瘤；性腺肿瘤；头和颈肿瘤；血液肿瘤；丙型肝炎病毒感染；肝细胞癌；霍奇金病；激素依赖性前列腺癌；胆道肉瘤；白斑；肝肿瘤；黑色素瘤；默克尔(Merkel)细胞癌；间皮瘤；转移性膀胱癌；转移性乳腺癌；转移性食管癌；转移性头和颈癌；转移性肝癌；转移性非小细胞肺癌；转移性卵巢癌；转移性胰腺癌；转移性前列腺癌；转移性肾癌；转移性肾细胞癌；转移性胃癌；口腔肿瘤；多发性骨髓瘤；骨髓增生异常综合征；肿瘤性脑膜炎；非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；眼部黑色素瘤；骨肉瘤；卵巢肿瘤；胰腺肿瘤；胰腺导管腺癌；腹膜肿瘤；前列腺肿瘤；直肠肿瘤；肾细胞癌；唾液腺癌；败血症；小细胞肺癌；软组织肉瘤；实体瘤；鳞状细胞癌；III期黑色素瘤；IV期黑色素瘤；胃肿瘤；妊娠肿瘤；子宫颈肿瘤；子宫肿瘤；葡萄膜黑色素瘤。在一些实施方案中，癌症选自白血病、淋巴瘤、肝细胞癌和转移性癌症。
炎性病症或疾病
在一些实施方案中，可用本文公开的方法和装置治疗的病症或疾病是炎性病症或疾病。当前描述的装置和方法部分地基于意外发现，即向受试者胃肠道的组织中施用免疫调节剂可导致在沉积位点以外的组织中观察到药效学效应。例如，施用到受试者胃肠道的组织(例如粘膜或粘膜下层)中的免疫调节剂可导致以下的一项或多项：解剖学特征的变化，包括抑制或减少一种或多种肠淋巴组织、分离的淋巴滤泡(ILF)或肠淋巴聚集体的发育、聚集或积聚；抑制免疫应答，包括在淋巴结或淋巴组织中测量的T细胞较少(这导致更多的T细胞被迫进入循环，即血液)；免疫细胞分化降低(例如使用组织学或通过使用取样装置或使用取样装置测量的)；炎性细胞因子水平降低(例如使用活检或通过使用取样装置测量的)；内窥镜评分降低；和改善治疗IBD的功效(例如使用本文所述的治疗IBD的任何临床评估)或GI道或内胚层(例如在肝脏中)的其他炎性病症。
在一些实施方案中，当免疫调节剂被递送到胃远端的GI道(例如小肠或大肠)的一个或多个部分的GI组织(例如粘膜或粘膜下层)中时，与当口服(无装置)、静脉内或皮下施用相同剂量的免疫调节剂时相比，当前描述的装置在外周(例如血液)中提供更高浓度的α47表达细胞。当前描述的装置可例如导致被运输(trafficked)的细胞被迫离开局部胃肠组织(包括粘膜)和淋巴系统，并且回到受试者的全身循环中。
相应地，本文还提供了治疗源自内胚层的组织中出现的疾病或病症的方法。内胚层形成胃肠道、呼吸道、内分泌腺和器官、听觉系统和泌尿系统。因此，本公开内容包括用于治疗在源自内胚层的以下组织中发现的疾病和病症的组合物和装置(例如胃、结肠、肝脏、胰腺、膀胱、气管的上皮部分、肺、咽、甲状腺、甲状旁腺、肠和胆囊)。本文还提供了治疗源自内胚层的组织中出现的疾病或病症(例如本文所述的源自内胚层的组织中出现的任何示例性疾病或病症)的方法，其包括使用本文所述的任何装置或组合物将一种或多种免疫调节剂沉积到小肠的组织中。在优选的实施方案中，组合物、装置和方法用于治疗肝脏中发现的炎性疾病和病症(例如NAFLD、NASH或肝硬化)。
源自内胚层的组织中出现的炎性疾病或病症的非限制性实例包括：胃炎，乳糜泻，肝炎，酒精性肝病(alcoholic lever disease)，脂肪性肝病(肝脂肪变性)，非酒精性脂肪性肝病(NASH)，肝硬化，原发性硬化性胆管炎，胰腺炎，间质性膀胱炎，哮喘，慢性阻塞性肺病，肺纤维化，咽炎，甲状腺炎，甲状腺功能亢进，甲状旁腺炎，肾炎，桥本病(Hashimoto’sdisease)，艾迪生病(Addison’s disease)，格雷夫斯病(Graves’disease)，干燥综合征，1型糖尿病，盆腔炎病，外耳道炎症，耳鸣，前庭神经炎，中耳炎，外耳道炎症，气管炎，胆汁淤积性肝病，原发性胆管硬化症(primary biliary sclerosis)，肝实质，遗传性肝脏代谢紊乱，拜勒综合征，脑肌腱，黄瘤病、齐薇格综合征(Zellweger's syndrome)，新生儿肝炎，囊性纤维化，ALGS(阿拉日耶综合征)，PFIC(进行性家族性肝内胆汁淤积症)，自身免疫性肝炎，原发性胆汁淤积(PBC)，肝纤维化，NAFLD，门静脉高压症，全身性胆汁淤积，例如由药物引起的或在怀孕期间的黄疸，肝内和肝外胆汁淤积，例如遗传性胆汁淤积，例如PFIC1，胆结石和胆总管结石，导致胆道阻塞的恶性肿瘤，由胆汁淤积/黄疸引起的症状(抓挠、瘙痒)，导致进行性胆汁淤积的慢性自身免疫性肝病，和胆汁淤积性肝病瘙痒，十二指肠溃疡，肠炎(放疗、化疗或感染引起的肠炎)，憩室炎，贮袋炎，胆囊炎、和胆管炎。源自内胚层的组织中出现的疾病和病症的另外的实例是本领域已知的。
在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，所述方法导致将免疫调节剂引入至以下的一项或多项，或免疫调节剂的PD效应(例如本文所述的免疫调节剂的任何PD效应)可在以下的一项或多项中检测到：主动脉旁淋巴结的全部或部分，MALT的全部或部分，GALT的全部或部分，下和上肠系膜淋巴结的全部或部分，以及在不同于释放免疫调节剂的受试者胃肠道的部分或子部分的受试者胃肠道的一个或多个部分或子部分中。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，与口服(无装置)、静脉内或皮下施用免疫调节剂相比，所述装置或方法导致免疫调节剂以更高剂量存在或积聚在内胚层的组织或器官(例如肝脏)中。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，所述方法在主动脉旁淋巴结之外不会导致(或不会导致显著影响)药效学效应(例如本文所述的免疫调节剂的任何临床效应或测量)。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，所述方法在MALT之外不会导致(或不会导致显著影响)药效学效应(例如本文所述的免疫调节剂的任何临床效应或测量)。
在本文描述的任何方法的一些实施方案中，所述方法在GALT之外不会导致(或不会导致显著影响)药效学效应(例如本文所述的免疫调节剂的任何临床效应或测量)。
在本文所述的任何方法中，受试者可为任何哺乳动物(例如本文所述的任何疾病的动物模型)。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致受试者在一个或多个主动脉旁淋巴结中的免疫应答的抑制。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致受试者在粘膜相关淋巴组织(MALT)中的免疫应答的抑制。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致受试者在全部或部分的肠道相关淋巴组织(GALT)中的免疫应答的抑制。例如，在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致在GALT中发现的派尔斑和/或肠系膜淋巴结中的T细胞(例如本文所述的任何T细胞，例如记忆T细胞)的减少。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致不同于释放免疫调节剂的受试者胃肠道的部分或子部分的受试者胃肠道的部分或子部分中的T细胞(例如本文所述的或本领域已知的任何类型的T细胞)的水平的降低。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致一种或多种肠淋巴组织、分离的淋巴滤泡(ILF)或粘膜相关淋巴组织(MALT)中的肠淋巴聚集体的发育、聚集或积聚的抑制或减少。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致肠道相关淋巴组织(GALT)中的一种或多种肠淋巴组织、分离的淋巴滤泡或肠淋巴聚集体的发育的抑制。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致在不同于释放药物的受试者胃肠道的部分或子部分的受试者胃肠道的一个或多个部分或子部分中的免疫应答的抑制。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致受试者内的疾病部位近端(“上游”)的药效学效应。例如，在本文所述的任何方法的一些实施方案中，免疫调节剂沉积在小肠(例如十二指肠或空肠)的组织中，但在肝脏中观察到免疫调节剂的药效学效应。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，免疫调节剂沉积在小肠(例如十二指肠或空肠)的组织中并且在整个肠系膜淋巴系统和主动脉旁淋巴结的其他系统(包括主动脉前淋巴结(主动脉前淋巴结是主动脉旁淋巴结的一部分)的腹腔组的肝淋巴结)中观察到免疫抑制。在本文所述的任何方法的一些实施方案中，免疫调节剂沉积在小肠(例如十二指肠、空肠或回肠)或结肠(例如升结肠、横结肠、降结肠、直肠或盲肠)中，但是免疫调节剂的药效学效应是哺乳动物中的MALT、GALT、派尔斑、肠系膜淋巴结、主动脉旁淋巴结或源自本文所述或本领域已知的内胚层的任何其他组织的全部或部分。
在本文所述的任何方法的一些实施方案中，所述方法导致以下一种或多种参与哺乳动物中的粘膜免疫应答的免疫细胞的水平降低或活化水平降低：微折叠细胞(M细胞)、抗原呈递细胞(例如B淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞)和效应细胞(例如T淋巴细胞)。
微折叠细胞(M细胞)见于小肠中的派尔斑的肠道相关淋巴组织(GALT)中。M细胞允许微生物和颗粒穿过上皮细胞层从肠腔运输至固有层，在该处可与免疫细胞发生相互作用。M细胞通过将抗原传递至抗原呈递细胞来启动顶膜上的粘膜免疫应答。
抗原呈递细胞(APC)包括B-淋巴细胞、树突细胞和巨噬细胞。B-淋巴细胞，也称为B-细胞，可内化(internalize)结合至其B-细胞受体的抗原。树突细胞具有最广泛的抗原呈递范围，并且是活化无疾病的对照T细胞所必需的。树突细胞将抗原呈递至辅助性T细胞和细胞毒性T细胞。巨噬细胞可被T-细胞分泌的干扰素γ刺激。在活化后，巨噬细胞能够表达主要组织相容性复合体(MHC)II类和共刺激分子，并且可将吞噬的肽片段呈递至辅助性T细胞。巨噬细胞的活化可以帮助病原体感染的巨噬细胞清除感染。
MHC结合衍生自病原体的抗原，并且将它们展示在细胞表面上以供适当的T-细胞识别。MHC I类呈递来自细胞内病原体(例如病毒和细菌)的抗原。MHC II类呈递来自吞噬/胞饮病原体的抗原。
如本文所使用，效应细胞包括T-淋巴细胞，包括CD4+(也称为辅助性T细胞)、CD8+(也称为细胞毒性T细胞)、CD45Rb-(在IBD中更多IL-10和更少TNFα)与CD4+CD45Rb+相比、和CD44+T细胞。CD44参与淋巴细胞活化、再循环和归巢(homing)，并且是效应记忆T细胞的指示性标志物。
示例性方法
本文提供了治疗有需要的受试者内的疾病或病症的方法。在一些实施方案中，所述方法包括：将可分配物质施用至受试者的胃肠(GI)道，其中所述施用包括：将容纳有可分配物质的可摄取装置口服施用至受试者，其中可分配物质含有包括治疗有效量的治疗剂的药物配制物，以及将可分配物质从可摄取装置作为喷射流释放至受试者的GI道的期望位置，从而将可分配物质直接递送至受试者的GI道。在一些实施方案中，施用是跨上皮的。在一些实施方案中，施用是上皮的。在一些实施方案中，施用是局部的。
在一些实施方案中，将可分配物质直接递送至受试者的粘膜下层和/或粘膜(例如到固有层中)提供了治疗剂的全身吸收。
在一些实施方案中，GI道的期望位置是小肠。在一些实施方案中，GI道的期望位置是十二指肠、空肠和回肠中的一种或多种。在一些实施方案中，可分配物质的一部分被递送至受试者的GI道的粘膜。
可通过本文提供的方法治疗的疾病或病症可为本文所述的任何疾病或病症。在一些实施方案中，所述疾病或病症选自：自身免疫性疾病或病症，纤维化，类风湿性关节炎，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)，炎性疾病或病症(例如炎性肠病(IBD))，肝细胞癌，生长障碍(例如生长激素缺乏或紊乱(GHD))，内分泌或代谢疾病或病症(例如糖尿病、胰岛素抵抗、高血糖、高脂血、肥胖症、肝脂肪变性、高胰岛素血症、阻塞性睡眠呼吸暂停、肝纤维化、肝硬化、高血压、肺动脉高压、原发性硬化性胆管炎、I型高脂蛋白血症、高胆固醇血症、脂肪营养不良、肢端肥大症、心肌梗塞和血栓栓塞)，血友病(例如血友病A、血友病B、冯维勒布兰德病)，以及其组合。
在一些实施方案中，疾病或病症是糖尿病，例如I型或II型糖尿病。在一些实施方案中，糖尿病选自伴有阿尔茨海默病的糖尿病、伴有痴呆的糖尿病、伴有阿尔茨海默病和痴呆的糖尿病、伴有肥胖症的糖尿病、伴有NAFLD的糖尿病、伴有NASH的糖尿病、伴有NAFLD和NASH的糖尿病、以及伴有心血管疾病的糖尿病。
适合用于本文所述的方法中的治疗剂可为本文公开的任何治疗剂。在一些实施方案中，治疗剂是胰高血糖素受体激动剂或胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂。在一些实施方案中，治疗剂是生长激素。在一些实施方案中，治疗剂是胰岛素。在一些实施方案中，治疗剂是TNF-α抑制剂。在一些实施方案中，治疗剂是肽YY配体。在一些实施方案中，治疗剂是胰淀素类似物。在一些实施方案中，治疗剂是替代凝血促进剂(ACP)。
在本文提供的方法的一些实施方案中，药物配制物是流体。在一些实施方案中，药物配制物是溶液或悬浮液。在一些实施方案中，药物配制物具有小于或等于10cP的粘度。在一些实施方案中，药物配制物具有至少约0.8cP的粘度。
特定的医疗方法
本发明的一些实施方案涉及特定的医疗方法，其使用可摄取装置通过特定的递送模式递送特定的治疗剂或试剂类别以治疗特定的疾病或疾病类别。特定的医疗方法在表18中公开。除非另有明确说明，否则表18中公开的所有治疗剂任选地包括其药学上可接受的盐和溶剂化物(在小分子、肽和核酸的情况下)，及其生物类似物，和/或其糖基化变体(在生物制剂例如抗体的情况下)。
表18：特定的医疗方法
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本文公开的可摄取装置可用于实施医疗方法1-1140中的任一种。
本发明的可摄取装置可被配置为根据特定参数经由医疗方法1-1140中的任一种的递送模式递送包含治疗剂的可分配物质，所述特定参数可由特定“配置”定义。在每种配置中，可摄取装置包括：外壳，其被配置为容纳包含治疗剂的可分配物质；和外壳中的开口，其被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
在配置1中，该装置被配置为经由跨上皮递送将可分配物质作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置将可分配物质作为具有约一瓦特至约三瓦特的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。峰值喷射功率可为约1.3瓦特至约2.8瓦特；或约1.5瓦特至约2.5瓦特。峰值喷射功率可为约2.3瓦特。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置提供约225psig至约400psig的内部压力。内部压力可为约250psig至约375psig；或约300psig至约340psig。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置在约200psig至约375psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。可分配物质可在约220psig至约350psig的峰值流体压力下被容纳；在约225psig至约375psig的峰值流体压力下被容纳；在约225psig至约350psig的峰值流体压力下被容纳；在约225psig至约325psig的峰值流体压力下被容纳；或在约280psig至约320psig的峰值流体压力下被容纳。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置将可分配物质以约25米/秒至约45米/秒的峰值喷射速度作为喷射流递送。峰值喷射速度可为约30米/秒至约42米/秒；或约34米/秒至约39米/秒。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置将可分配物质以约20米/秒至约30米/秒的平均喷射速度作为喷射流递送。平均喷射速度可为约25米/秒至约30米/秒。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置将可分配物质作为具有至少约0.5毫米的喷射稳定长度的喷射流递送。喷射流可具有0.5毫米至20毫米；或约2毫米至20毫米；或约5毫米至20毫米的喷射稳定长度。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置将可分配物质以约100psig至约250psig的峰值喷射压力作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。峰值喷射压力可为约140psig至约225psig；或约180psig至约205psig。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置将可分配物质以约0.09N至约0.15N的峰值喷射力作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。峰值喷射力可为约0.1N至约0.14N；或约0.11N至约0.14N。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置将可分配物质作为具有约0.1mm至约2mm的直径的喷射流递送至受试者的GI道的组织。喷射直径可为约0.1mm至约1mm；约0.2mm至约0.8mm；约0.3mm至约0.5mm；约0.3mm至约0.4mm；或约0.35mm。
在一些方面，配置用于跨上皮递送的装置释放约50微升至约800微升、约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升的可分配物质体积。
在一些方面，配置用于跨上皮递送至受试者的GI道的装置容纳具有约0.8cP至约10cP的粘度的可分配物质。
应理解，配置1的前述方面中的每个和任何均可自由组合以经由跨上皮递送将可分配物质作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。
应理解，提及喷射流是指至少一个喷射流，例如，一、二、三、四、五、六、七、八或更多个喷射流，任选地两个喷射流、三个喷射流或四个喷射流，以及每个喷射参数(例如，喷射功率、喷射速度、喷射稳定长度、喷射压力、喷射力)是指每个所述喷射流，除非另有明确说明。
在配置2中，该装置被配置为经由上皮递送将可分配物质任选地作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置将可分配物质作为具有约1mW至约4mW的峰值喷射功率的喷射流递送至受试者的GI道。喷射流的峰值喷射功率可为约1mW至约3.5mW，或约2mW至约3mW。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置提供约3.62psig至约21.76psig的内部压力。内部压力可为约3.62psig至约18.13psig、约3.62psig至约14.50psig、约3.62psig至约10.88psig、约3.62psig至约7.25psig、约4.35psig至约7.25psig、或约4.35psig。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置在约3.62psig至约21.76psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。峰值流体压力可为约3.62psig至约18.13psig、约3.62psig至约14.50psig、约3.62psig至约10.88psig、约3.62psig至约7.25psig、约4.35psig至约7.25psig、或约4.35psig。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置将可分配物质以约2m/s至约20m/s的峰值喷射速度作为喷射流递送。喷射流的峰值喷射速度可为约3m/s至约15m/s、约4m/s至约10m/s、或约5m/s至约8m/s。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置将可分配物质以约2psig至约10psig的峰值喷射压力作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。喷射流的峰值喷射压力可为约2.5psig至约8psig、约3psig至约6psig、约3.5psig至约5psig、或约4psig至约5psig。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置将可分配物质以约0.5mN至约2mN的峰值喷射力作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。喷射流的峰值喷射力可为约0.6mN至约1.8mN、约0.7mN至约1.6mN、约0.8mN至约1.4mN、约0.9mN至约1.2mN。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置释放约50微升至约800微升、约100微升至约600微升、或约200微升至约400微升的可分配物质体积。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置具有25至50个喷嘴。该装置可具有30至50个喷嘴、30个喷嘴、31个喷嘴、32个喷嘴、33个喷嘴、34个喷嘴、35个喷嘴、36个喷嘴、37个喷嘴、38个喷嘴或40个喷嘴。
在一些方面，配置用于上皮递送的装置的每个喷嘴具有约1mm至约3mm的喷嘴直径。每个喷嘴可具有约1mm至约2.5mm、或约2至2.5mm的喷嘴直径。
在一些方面，配置用于上皮递送至受试者的GI道的装置容纳具有约0.8cP至约10cP的粘度的可分配物质。
应理解，配置2的前述方面中的每个和任何均可自由组合以经由上皮递送将可分配物质任选地作为喷射流递送至受试者的GI道的组织。
应理解，提及喷射流是指至少一个喷射流，例如，一、二、三、四、五、六、七、八或更多个喷射流，任选地两个喷射流、三个喷射流或四个喷射流，以及每个喷射参数(例如，喷射功率、喷射速度、喷射稳定长度、喷射压力、喷射力)是指每个所述喷射流，除非另有明确说明。
在配置3中，该装置被配置为经由局部递送将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
在一些方面，用于局部递送的装置被配置为提供约5psig至约50psig的内部压力。内部压力可为约5psig至约30psig、约5psig至约20psig、约8、psig至约20psig、或约10、psig至约15psig。
在一些方面，用于局部递送的装置被配置为在约5psig至约50psig的峰值流体压力下容纳可分配物质。峰值流体压力可为约5psig至约30psig、约5psig至约20psig、约8psig至约20psig、或约10psig至约15psig。
。在一些方面，配置用于局部递送的装置释放约50微升至约800微升、约100微升至约600微升、或约200微升至约400微升的可分配物质体积。
在一些方面，配置用于局部递送的装置具有25至50个喷嘴。该装置可具有30至50个喷嘴、30个喷嘴、31个喷嘴、32个喷嘴、33个喷嘴、34个喷嘴、35个喷嘴、36个喷嘴、37个喷嘴、38个喷嘴或40个喷嘴。
在一些方面，配置用于局部递送的装置的每个喷嘴具有约1mm至约3mm的喷嘴直径。每个喷嘴可具有约1mm至约2.5mm、或约2至2.5mm的喷嘴直径。
在一些方面，配置用于局部递送至受试者的GI道的装置容纳具有约0.8cP至约10cP的粘度的可分配物质。
应理解，配置3的前述方面中的每个和任何均可自由组合以经由局部递送将可分配物质递送至受试者的GI道的组织。
基于本公开内容，本领域技术人员将理解，根据上述配置组装装置的物理特性以提供装置的性质。这些物理特性将在此处进一步讨论：
如本文所讨论的，递送装置包括外壳。外壳中的开口被配置为将可分配物质经由该开口流体连接至外壳外部的环境。
递送装置还包括驱动力产生器，其被配置为将力提供至可分配物质，以通过开口递送可分配物质。驱动力产生器可被配置为提供特定装置配置所需的内部压力。(如本文所述，驱动力产生器可包括弹簧、气室、压缩气体和液-气混合物。)
外壳中的开口可包括喷嘴。可有多个具有多个喷嘴的开口。喷嘴可被配置为提供特定装置配置所需的特定喷射性质。喷嘴和驱动力产生器可被配置为提供特定装置配置所需的特定喷射性质。
实施例
实施例1–建模(Modelling，模型化)装置性能
在该实施例中，使用建模来确定用于递送可分配物质的可摄取装置的性能参数。
模型
对于剂量递送中的给定点，驱动压力通过绝热膨胀状态方程与递送的液体体积和得到的气体体积增加相关。通过孔口的速度(例如峰值喷射速度、平均喷射速度或最小喷射速度)进而由驱动压力给出。这是一种稳态近似，其中忽略流体加速/减速的瞬态影响。换句话说，气体膨胀是快速的，使得几乎没有时间与周围环境进行热传递/热平衡。因此，这被视为绝热(无能量损失)。
对于绝热过程，假设流体(液体)压力等于气体压力(无摩擦活塞)，气体的压力P和体积V的关系如下。
其中P是压力，V是体积，并且γ是比热之比。
管道剪切压力由Darcy-Weisbach方程给出：
其中ρ是液体的密度，L是喷嘴长度，υo是通过喷嘴孔口的速度，do是喷嘴孔口的直径，并且f是管道流动的达西(Darcy)摩擦系数。
粗糙管道的摩擦系数由下式给出：
其中∈是管道表面粗糙度，并且Re是流体的雷诺(Reynolds)数。
Haaland提出了以下显式近似，其与来自Colebrook的相差小于2％：
因此，管道压力为：
如果Re未知，则此显式近似需要迭代解决方案。
假设管道出口和入口损失由以下给出：
因此，孔口上的总压降为：
其中C进入为进入时的排放系数，并且C离开为离开时的排放系数。
总流速为：
其中Q是通过单个孔口的体积流速。
考虑到活塞摩擦，通过孔口的液体递送压力与气体压力的关系如下。活塞上的力平衡由以下给出：
应用稳态假设产生：
重新排列，结果是：
喷射冲击力由冲击表面处的喷射动量的变化率给出：
F＝dp/dt＝d(mv)/dt＝v(dm/dt)+m(dv/dt),
其中p是动量，v是速度，并且m是质量。
假设对于给定时间步长(step)的喷射速度恒定，dV/dt项变为零，产生：
F＝V(dm/dt)，或F＝速度*质量流速
F＝密度*面积*速度2
F＝1/4*π*密度*直径2*速度2
喷射功率已被证明与无针穿透和分散相关：
功率＝1/8*π*密度*直径2*速度3
装置和流体性质
·喷嘴直径＝0.35mm
·喷嘴长度＝2mm
·喷嘴数量＝2或4
·喷嘴喉部几何形状＝圆形，边缘尖锐的孔口(类似于图6D)
·活塞直径＝9.6mm
·活塞摩擦＝10N，由于活塞周围有一个O-环
·摩擦压力损失＝约20psig
·可分配物质(流体)＝100mg/mL阿达木单抗配制物
·流体密度＝1000kg/m3
·流体粘度＝7.5厘泊
·比热之比(空气)＝1.4
结果-320psig的初始内部压力–2个喷嘴
在模型中使用了以下性质。
·初始内部压力＝320psig
·流体压力＝约300psig(峰值；初始)
·喷嘴压力＝约300psig(峰值；初始)
·可分配物质的初始剂量体积＝450μL
·初始气体体积＝370μL
用这些参数，建模产生表19A-19D中所示的结果(液体压力与流体压力相同)。
表19A
表19B
表19C
模型号 喷射冲击力(N) 喷射冲击压力(psi) 喷射功率(W)
1 0.128 192.7 2.3
2 0.105 158.9 1.7
3 0.089 133.5 1.3
4 0.076 113.9 1.1
5 0.065 98.4 0.8
6 0.057 85.8 0.7
7 0.050 75.5 0.6
8 0.044 66.9 0.5
9 0.040 59.6 0.4
表19D
最小(最终)流体压力为约95psig，并且最小(最终)喷嘴压力为约95psig。可分配物质的递送体积为400μL，并且最终气体体积为770μL。平均速度为27.0m/s。总递送时间为79.7ms。基于分配时间的平均速度为26.1m/s。
结果-300psig的初始内部压力–2个喷嘴
在模型中使用了以下性质。
·初始内部压力＝300psig
·流体压力＝约280psig(峰值；初始)
·喷嘴压力＝约280psig(峰值；初始)
·可分配物质的初始剂量体积＝450μL
·初始气体体积＝370μL
用这些参数，建模产生表20A-20D中所示的结果(液体压力与流体压力相同)。表20A
表20B
表20C
模型号 喷射冲击力(N) 喷射冲击压力(psi) 喷射功率(W)
1 0.119 179.7 2.10
2 0.098 148.0 1.57
3 0.082 124.2 1.21
4 0.070 105.9 0.95
5 0.061 91.3 0.76
6 0.053 79.6 0.62
7 0.046 69.9 0.51
8 0.041 61.8 0.42
9 0.037 55.0 0.36
表20D
最小(最终)流体压力为约87.5psig，并且最小(最终)喷嘴压力为约87.5psig。可分配物质的递送体积为400μL，并且最终气体体积为770μL。平均速度为26.0m/s。总递送时间为82.8ms。基于分配时间的平均速度为25.1m/s。
结果-270psig的初始内部压力–2个喷嘴
在模型中使用了以下性质。
·初始内部压力＝270psig
·流体压力＝约250psig(峰值；初始)
·喷嘴压力＝约250psig(峰值；初始)
·可分配物质的初始剂量体积＝450μL
·初始气体体积＝370μL
用这些参数，建模产生表21A-21D中所示的结果(液体压力与流体压力相同)。
表21A
表21B
表21C
模型号 喷射冲击力(N) 喷射冲击压力(psi) 喷射功率(W)
1 0.106 160.2 1.8
2 0.087 131.7 1.3
3 0.073 110.3 1.0
4 0.062 93.8 0.8
5 0.054 80.7 0.6
6 0.047 70.2 0.5
7 0.041 61.5 0.4
8 0.036 54.2 0.3
9 0.032 48.1 0.3
表21D
最小(最终)流体压力为约77psig，并且最小(最终)喷嘴压力为约77psig。可分配物质的递送体积为400μL，并且最终气体体积为770μL。平均速度为24.5m/s。总递送时间为88.1ms。基于分配时间的平均速度为23.6m/s。
结果-220psig的初始内部压力–2个喷嘴
在模型中使用了以下性质。
·初始内部压力＝220psig
·流体压力＝约200psig(峰值；初始)
·喷嘴压力＝约200psig(峰值；初始)
·可分配物质的初始剂量体积＝450μL
·初始气体体积＝370μL
用这些参数，建模产生表22A-22D中所示的结果(液体压力与流体压力相同)。
表22A
表22B
表22C
模型号 喷射冲击力(N) 喷射冲击压力(psi) 喷射功率(W)
1 0.085 127.7 1.3
2 0.069 104.5 0.9
3 0.058 87.2 0.7
4 0.049 73.8 0.6
5 0.042 63.1 0.4
6 0.036 54.6 0.4
7 0.032 47.5 0.3
8 0.028 41.6 0.2
9 0.024 36.6 0.2
表22D
最小(最终)流体压力为约59psig，并且最小(最终)喷嘴压力为约59psig。可分配物质的递送体积为400μL，并且最终气体体积为770μL。平均速度为21.6m/s。总递送时间为99.8ms。基于分配时间的平均速度为20.8m/s。
结果-350psig的初始内部压力–4个喷嘴
在模型中使用了以下性质。
·初始内部压力＝350psig
·流体压力＝约330psig(峰值；初始)
·喷嘴压力＝约330psig(峰值；初始)
·可分配物质的初始剂量体积＝450μL
·初始气体体积＝370μL
用这些参数，建模产生表23A-23D中所示的结果(液体压力与流体压力相同)。
表23A
表23B
表23C
模型号 喷射冲击力(N) 喷射冲击压力(psi) 喷射功率(W)
1 0.141 212.3 2.7
2 0.116 175.2 2.0
3 0.098 147.4 1.6
4 0.084 126.0 1.2
5 0.072 109.0 1.0
6 0.063 95.3 0.8
7 0.056 84.0 0.7
8 0.049 74.5 0.6
9 0.044 66.6 0.5
表23D
/>
最小(最终)流体压力为约105.4psig，并且最小(最终)喷嘴压力为约105.4psig。可分配物质的递送体积为400μL，并且最终气体体积为770μL。平均速度为28.4m/s。总递送时间为37.8ms。基于分配时间的平均速度为27.5m/s。
结果-320psig的初始内部压力–4个喷嘴
在模型中使用了以下性质。
·初始内部压力＝320psig
·流体压力＝约300psig(峰值；初始)
·喷嘴压力＝约300psig(峰值；初始)
·可分配物质的初始剂量体积＝450μL
·初始气体体积＝370μL
用这些参数，建模产生表24A-24D中所示的结果(液体压力与流体压力相同)。
表24A
表24B
表24C
模型号 喷射冲击力(N) 喷射冲击压力(psi) 喷射功率(W)
1 0.128 192.7 2.3
2 0.105 158.9 1.7
3 0.089 133.5 1.3
4 0.076 113.9 1.1
5 0.065 98.4 0.8
6 0.057 85.8 0.7
7 0.050 75.5 0.6
8 0.044 66.9 0.5
9 0.040 59.6 0.4
表24D
最小(最终)流体压力为约94.7psig，并且最小(最终)喷嘴压力为约94.7psig。可分配物质的递送体积为400μL，并且最终气体体积为770μL。平均速度为27.0m/s。总递送时间为39.8ms。基于分配时间的平均速度为26.1m/s。
结果-总结
在表25和图33-47中提供了具有两个喷嘴的可摄取装置的某些数据的总结。“驱动力产生器：预压缩气体压力(psig)”是初始内部压力，并且“液体压力”是流体压力。
表25
在表26中提供了具有四个喷嘴的可摄取装置的某些数据的总结。“驱动力产生器：预压缩气体压力(psig)”是初始内部压力，并且“液体压力”是流体压力。
表26
实施例2–喷射速度测量
使用高速摄像机(Photron Fastcam SA3，使用2,000帧/秒)来测量从具有不同喷嘴直径和喷嘴长度的装置递送的可分配物质(水)的喷射速度。接收介质(外部环境)是空气。喷嘴由MicroFine Green Resin(一种类似ABS的材料)制成，使用微分辨率立体光刻(SLA)。
结果示于表27和28中。表27中的前12个喷嘴分别对应于图6A-6L中描绘的喷嘴。
表27
表28
喷嘴直径(mm) 喷嘴入口形状 平均分配时间(s) 平均速度(m/s)
0.35 圆的 0.115 34.0
0.35 尖的 0.124 31.4
0.5 圆的 0.061 31.3
0.5 尖的 0.070 27.4
实施例3–在猪中使用正常血糖钳夹技术比较通过皮下或空肠中的喷射递送而递送的人胰岛素的PK/PD
进行研究以比较常规人胰岛素(R)在皮下(SC)施用或经由单个喷嘴喷射递送装置的空肠内(IJ)施用之后在猪内的药代动力学(PK)和药效学(PD)。
该研究包括共18头健康状况良好且每头重60-70kg的约克郡(Yorkshire)雌性猪。猪被分成两组，每组9只动物。01组中的所有9只动物都在颈的一侧上以～5mm的深度施用单次皮下注射门冬胰岛素(R)(～40U)。进行了假手术剖腹手术。02组中的所有9只动物都施用通过由手术剖腹手术放置的喷射递送装置在近端空肠中递送的常规人胰岛素(/>R)(～40U)。喷射递送装置配置有轴向取向的单个喷嘴。该装置在剖腹手术插入期间保持就位，并且喷嘴出口被引导面向空肠壁，以将/>R的喷射流引导至GI道。除非另有说明，否则该装置用压缩气体预加压以具有约225psi的内部压力。
在R施用之前，所有动物都禁食过夜。猪被分成两组，每组9只动物。在/>R施用之前，将动物麻醉，并且放置两个血管通路导管。在所有18只动物中，进行剖腹手术程序以暴露腹腔。在PK/PD研究的整个程序期间，动物保持处于麻醉状态。
01组中的所有9只动物都在颈的一侧上以5mm的深度施用单次皮下注射门冬胰岛素(R)(～30U)。
02组中的所有9只动物都通过由手术剖腹手术放置的单个喷嘴喷射递送装置在近端空肠中用常规人胰岛素(R)给药。
对于02组中的剖腹手术，通过中线剖腹手术暴露一小段空肠粘膜和浆膜，并且通过肠系膜切口插入喷射递送装置。常规人胰岛素R(～40U)通过喷射递送装置递送，并且肠壁和腹壁闭合。
对于PK/PD血液收集，在给药之后-20、-10、0、10、20、30、40、50、60、75、90、105、120、150、180、210、240、270、300、330、360、390、和420分钟收集血液(约3mL，EDTA)样品。将血液样品保存在湿冰上直至离心和分离血浆。在收集当天将血浆样品存储在-80℃下，直至送至康奈尔大学(Cornell University)的AHDC内分泌实验室(AHDC EndocrinologyLaboratory)进行胰岛素分析。在研究期间通过便携式葡萄糖分析仪(StatStrip(SS)医院葡萄糖监测系统(Nova Biomedical,Waltham,MA))每五(5)分钟一次监测葡萄糖。在每个时间点，抽取约0.1mL的血液并且立即放置在葡萄糖监测测试带上，并且通过SS一式三份测量全血葡萄糖浓度。
采用正常血糖钳夹程序(ECP)来比较在颈中皮下(SC)递送与通过在小肠中的喷射递送装置空肠内(IJ)递送的常规人胰岛素(R)的药代动力学和药效学。使用ECP来量化在外源性胰岛素推注之后维持正常血糖所需的葡萄糖的量。ECP允许计算葡萄糖输注率(20％右旋葡萄糖输注)和总量，这代表了外源性胰岛素对血液葡萄糖处置的影响。ECP确保药理学抑制内源性胰岛素的产生。该研究评估了在ECP的持续期间(7小时；420min.)随时间的血清胰岛素浓度(pg/mL)和葡萄糖输注速率(以维持恒定的～85mg/dlBG)。动物在整个ECP期间都被麻醉。终点包括对胰岛素的选定的药代动力学参数(包括t1/2(min)、Cmax(pg/mL)、Tmax(min)和AUC0-420min(ng·h/mL))以及药效学参数(例如输注的速率(mg/kg/min)和葡萄糖的量(mg/kg))的比较。
在研究结束时，对所有动物实施安乐死，并且02组中的动物进行大体尸体剖检(gross necropsy，肉眼尸检)，以对施用R的近端空肠进行组织病理学评估。
结果
图48和图49显示了每只动物的血液胰岛素水平。计算每只动物的血液胰岛素的浓度-时间曲线下面积(AUC0-420min)、最大血浆浓度Cmax(uIU/mL)和达到最大血浆浓度的时间(Tmax)。
图50和图51分别显示SC和IJ施用组中的血液胰岛素水平(uIU/mL)和右旋葡萄糖输注速率(mg/min/kg)。
SC和IJ施用的血液胰岛素结果分别显示在表29和30中。
表29
表30
*：来自动物18P29和18P24的结果被排除在血液胰岛素PK分析、血液葡萄糖分析和右旋葡萄糖输注计算之外；动物18P29仅接受30U胰岛素，而动物18P24在150psig下接受30U胰岛素。动物18P18也被排除在血液胰岛素计算之外，因为与所有其他动物相比，结果未知的异常。
SC施用组中的平均血液葡萄糖水平为83.5mg/dL，其与IJ施用组(89.6mg/dL)非常类似。在R施用之后的前70分钟内，在IJ施用组中平均右旋葡萄糖输注速率更高。从/>R施用后75分钟到420分钟，在SC施用组中平均右旋葡萄糖输注速率更高。
SC施用组中的AUC和最大血浆浓度Cmax高于IJ施用组的AUC和最大血浆浓度Cmax。在空肠施用组中达到最大血浆浓度的时间(Tmax)为55.63分钟，而在皮下施用组中，Tmax为87.14分钟。
动物18P18(SC施用组)中的血液胰岛素水平显著高于该组中的其余动物。原因未知。动物18P17和18P22中的给药后的血液胰岛素水平与基线类似，表明在这些动物中经由喷射递送装置的R的IJ施用可能未成功。
实施例4–使用可摄取的2-喷嘴喷射递送装置，通过将印度墨喷射到离体猪空肠组织中的台架测试来评估粘膜下层递送的目标内部压力范围
进行研究，以确定使用印度墨作为药物替代物(surrogate)将药物有效装载跨上皮递送到离体猪空肠粘膜下层组织中的内部压力范围。
测试制品
在该研究中使用印度墨。
可摄取装置配置
在该研究中使用的每个可摄取装置都被配置为容纳以下的胶囊：物质储器(体积：450μL)；两(2)个气体储器；止回阀；浮动活塞；以相互180度径向配置的两(2)个喷嘴；在胶囊一端的盖子；和附接至盖子的气动控制线((聚醚醚酮(PEEK)管))。第一气体储器位于物质储器后面，并且用于从物质储器驱动物质(印度墨)。浮动活塞将物质储器与第一气体储器分开。第二气体储器位于盖子下方，并且仅用于打开盖子。尽管先前已证明单个加压气体储器可用于打开盖子和喷射物质(例如药物；数据未显示)，但是在该研究中使用两个独立的气体储器旨在证明对触发机构(盖子打开)的作用和物质喷射参数的独立评估。
可摄取装置对组织的配置：将之前在液N2中快速冷冻然后在-80℃下存储的猪空肠组织解冻并且用作测试的源组织。在生物安全柜中，空肠的一侧用Z带(zap strap)和止动器(stopper)密封。然后将可摄取装置插入到空肠的管腔中。最后，Z带将空肠的近端部分固定至气动控制线。
装置加压：将外部压力腔室连接至空气压缩机。使用两个压力表：一个安装到空气压缩机上，并且第二个通过NIST认证的压力表与压力腔室和空气压缩机串联(in-line)放置。
将每个装置的第一和第二气体储器单独加压。为了对第一气体储器加压，将该装置置于压力腔室中，然后加压至其目标内部压力(200psig至350psig)。然后将压力腔室减压回至环境大气压力。然后将可摄取装置从腔室取出，之后通过止回阀保持目标内部压力。为了对第二气体储器加压，可摄取装置控制线经由一个串联阀直接附接至空气压缩机。手动转动阀以将第二气体储器加压至350psig。
离体喷射研究方案和结果
简而言之，在该研究中使用总共五(5)个胶囊，并且每次测试使用单个可摄取装置。在测试之前，每个可摄入装置(附接至控制线)都填充有450μL的物质(印度墨)的有效装载。然后用空气将第一气体储器加压至200psig、250psig、300psig或350psig的其目标内部压力，如上所述；从串联NIST表读取压力，这与从空气压缩机表读取的压力一致。在测试时，将配置有组织的加压装置放置在防爆罩内。然后将第二气体储器(最初在环境大气压力下)快速加压至350psig，如上所述。对第二气体储器加压会打开盖子，暴露可摄取装置喷嘴。第一气体储器中的内部压力通过两(2)个径向配置的喷嘴将印度墨从物质储器喷射向可摄取装置周围的猪空肠组织。在整个研究过程中记录部署前和部署后的装置重量和直径，以分别确认适当的装置装载/分配体积和加压。然后将空肠组织从可摄取装置取出并且在10％中性缓冲福尔马林(NBF)和去离子水中清洗以供拍照。在获得其加压后重量之前，对部署的装置进行消毒和干燥。
在200psig、250psig、300psig和350psig下进行压力测试，并且在洗涤组织之后进行目视观察。结果总结在表31中。如果从装置递送的物质通过空肠组织而没有组织破裂或墨吹穿至空肠组织的外部，则测试结果被指定为通过，或者如果没有观察到从装置递送的物质通过空肠组织或如果发生组织破裂或墨吹穿至空肠组织的外部，则测试结果被指定为失败。
表31
/>
实施例5–通过评估阿达木单抗在雌性约克郡猪中的生物利用度来确定可摄取2-喷嘴喷射递送装置的目标内部压力范围
进行研究，以确定实现阿达木单抗的全身吸收所需的可摄取2-喷嘴喷射递送装置的目标内部压力范围。在该研究中，在静脉内(IV)、皮下(SC)或经由内窥镜放置的可摄取装置的十二指肠内(ID)施用之后，在雌性约克郡猪中评估阿达木单抗的血浆药代动力学。
测试制品
在水性缓冲液中的阿达木单抗具有约106mg/mL的阿达木单抗浓度。
可摄取装置配置
每个可摄取装置被配置为包括以下的胶囊：物质储器；气体储器；单向鸭嘴阀；活塞；以相互180度径向配置的两个喷嘴；在胶囊的两个相反侧上的两个剪切销(直径0.9mm，长度2.5mm)；以及附接在装置一端上的气动控制线(聚醚醚酮(PEEK)管)，以允许远程气动触发和从可摄取装置释放测试制品。剪切销是脆性的3D-打印聚合物材料，其具有足以阻止气体储器中的内部力的有限的(剪切)强度。为了使用可摄取装置，物质储器装有测试制品；气体储器装有气体(经由单向鸭嘴阀)，以提供驱动力，用于将测试制品流体作为喷射流从可摄取装置喷射；气动控制线允许气动触发和从可摄取装置释放测试制品；剪切销限制由压缩气体提供的力，并且被通过经由气动控制线施加的气动脉冲破坏；剪切销的断裂允许存储/施加的压力快速打开喷嘴和形成喷射流。
在使用前不久，通过将每个可摄取装置放置在压力腔室中并且将压力腔室附接至空气压缩机来对其加压。将目标压力设置为320psig、270psig或220psig，并且将加压空气存储在可摄取装置气体腔室中并且经由单向鸭嘴阀限制。在对可摄取装置加压之后，将密封塞子施加至鸭嘴阀并且用氰基丙烯酸酯胶合。
名义上，使用手动填充程序将0.450mL测试制品装入到可摄取装置的物质储器中。在用测试制品装载之前和之后称重可摄取装置，并且确定装载到可摄取装置中的测试制品的实际量。然后将装有测试制品的可摄取装置运送至体内研究部位，以在用测试制品装载的一周内使用。在测试制品递送至研究受试者完成之后，再次称重可摄取装置，并且确定递送的测试制品的量。典型地，在测试制品递送完成之后，在可摄取装置中保留约0.050mL。因此，从每个可摄取装置分配约0.400mL的测试制品。
用于经由可摄取装置递送测试制品的参数的概述提供在表32中。初始和最终分别是指测试制品的分配期的开始和结束时的值。
表32
/>
体内研究设计
在该研究中使用了总共21头健康的雌性约克郡猪(Sus scrofa domesticus)，其体重为25-30kg。在给药组1-3(经由内窥镜放置的可摄取装置的十二指肠内(ID)施用)的每一个中使用五头(N＝5)，并且在给药组4(SC施用)和给药组5(IV施用)的每一个中使用三头(N＝3)。研究设计在以下表33中示出。
每个笼子圈养两只动物，并且在给药之前禁食最少12小时。在给药后4小时恢复食物。随意(ad libitum)供应水。给药如下：给药第1天：组1(n＝3)，和组3(n＝2)；给药第2天：组2(n＝3)，和组1(n＝2)；给药第3天：组3(n＝3)，和组2(n＝2)；给药第4天：组(n＝3)，和组5(n＝3)。在给药后240小时血液收集之后，经由安乐死溶液IV推注给药对动物实施安乐死。
施用途径
对于十二指肠内(ID)施用，可摄取装置经由工作通道附接至内窥镜(OlympusOSF-V60附接至Olympus CV60 Tower)并且通过相机可视化操纵到幽门括约肌中，以识别十二指肠的第三(third，三分之一)(下/水平)部分(D3)。在确认在正确区域中放置可摄取装置之后，将内窥镜从幽门括约肌中撤回，留下可摄取装置在十二指肠的D3区域中。在暂停和观察肠壁的松弛并且遮挡至可摄取装置的视觉之后，经由气动控制线触发可摄取装置，以将测试制品递送至十二指肠。在释放剂量之后，内窥镜再次前进以进行注射部位的视觉观察。然后将胶囊和内窥镜从身体中撤回。
对于静脉内(IV)施用，将测试制品经由推注给药静脉内施用到边缘耳静脉中，随后在必要时用1mL盐水冲洗。
对于皮下(SC)施用，将动物背部斜靠放置(placed in dorsal recumbence)并且SC注射部位敏感地用酒精(alcohol)准备。将测试制品作为SC注射施用到猪的腹部上的“皮肤帐篷”中。
取样和分析
在所有动物中在给药前、给药后1、3、6、8、24、72、144和240小时收集血浆样品。经由直接静脉穿刺从猪颈静脉或其他合适的血管收集每个血液样品，置于含有作为抗凝血剂的K2-EDTA的冷轧管中，并且倒置几次混合。将血液样品保存在湿冰上直至离心。将血液样品在4℃的温度下以3,000xg离心5分钟并且在整个处理过程中冷却。将血浆收集到预标记的聚丙烯管中，并且在分析之前放置在冷冻机中以设定维持-60至-80℃。
通过使用来自Alpha Diagnostics,Inc.的阿达木单抗(抗TNF-α)ELISA试剂盒(目录#200 310-AHG)来处理和分析样品。将所有血浆样品以1:100稀释进行稀释。从动物6287、6289、6332、6334、6336、6149、6335和6337以1:1000稀释重新分析血浆样品。从动物6138和6137以1:5稀释重复接近于定量下限(LLOQ)的血浆样品。这两只动物中的阿达木单抗的最终浓度低于先前所示，表明这些值在检测极限下并且不可靠。因此，来自动物6138和6137的数据不包括在最终PK分析中。通过使用Windows的GraphPad Prism版本7.00，GraphPadSoftware,La Jolla California USA,www.graphpad.com(GraphPad Prism 7)来分析和绘制所有数据和药代动力学参数。用梯形规则计算浓度曲线下的面积(AUC)。
结果
结果总结在表34中。图52为每组10天的阿达木单抗血浆浓度绘图。
表34
a使用剂量校正的AUC计算生物利用度。
实施例6–在雌性约克郡猪中经由可摄取2-喷嘴喷射递送装置在十二指肠内施用之后评估度拉糖肽的生物利用度
进行研究，以确定在静脉内(IV)、皮下(SC)或经由内窥镜放置的可摄取装置的十二指肠内(ID)施用之后，在雌性约克郡猪中的度拉糖肽的血浆药代动力学。
测试制品
在该研究中使用具有1.5mg/0.5mL(即3mg/mL)的度拉糖肽浓度的(度拉糖肽溶液)。度拉糖肽是一种长效胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂，其分子量为约63kDa。该分子由2条相同的二硫键连接的链组成，每条链都含有通过小肽连接单元共价连接至修饰的人免疫球蛋白G4(IgG4)重链片段(Fc)的修饰的人GLP-1类似物序列。度拉糖肽的GLP-1类似物部分与天然人GLP-1(7-37)有约90％的同源性。
可摄取装置配置
每个可摄取装置被配置为包括以下的胶囊：物质储器；气体储器；单向鸭嘴阀；活塞；以相互180度径向配置的两个喷嘴；在胶囊的两个相反侧上的两个剪切销(直径0.9mm，长度2.5mm)；以及附接在装置一端上的气动控制线(聚醚醚酮(PEEK)管)，以允许远程气动触发和从可摄取装置释放测试制品。剪切销是脆性的3D-打印聚合物材料，其具有足以阻止气体储器中的内部力的有限的(剪切)强度。为了使用可摄取装置，物质储器装有测试制品；气体储器装有气体(经由单向鸭嘴阀)，以提供驱动力，用于将测试制品流体作为喷射流从可摄取装置喷射；气动控制线允许气动触发和从可摄取装置释放测试制品；剪切销限制由压缩气体提供的力，并且被通过经由气动控制线施加的气动脉冲破坏；剪切销的断裂允许存储/施加的压力快速打开喷嘴和形成喷射流。
在使用前不久，通过将每个可摄取装置放置在压力腔室中并且将压力腔室附接至空气压缩机来对其加压。将目标压力设置为320psig，并且将加压空气存储在可摄取装置气体腔室中并且经由单向鸭嘴阀限制。在对可摄取装置加压之后，将密封塞子施加至鸭嘴阀并且用氰基丙烯酸酯胶合。
标称地，使用手动填充程序将0.450mL测试制品装入到可摄取装置的物质储器中。在用测试制品装载之前和之后称重可摄取装置，并且确定装载到可摄取装置中的测试制品的实际量。然后将装有测试制品的可摄取装置运送至体内研究部位，以在用测试制品装载的一周内使用。在测试制品递送至研究受试者完成之后，再次称重可摄取装置，并且确定递送的测试制品的量。典型地，在测试制品递送完成之后，在可摄取装置中保留约0.050mL。因此，从每个可摄取装置分配约0.400mL的测试制品。
以下提供了用于经由可摄取装置递送测试制品溶液的参数的概述。初始和最终分别是指测试制品的分配期的开始和结束时的值。
·内部压力(预压缩气体的压力)：约320psig
·可摄取装置中的预压缩气体体积：约370微升(初始)至约770微升(最终)
·喷嘴直径：0.35mm
·喷嘴长度：2mm
·喷嘴喉部几何形状：圆形，边缘尖锐的孔口
·活塞直径：9.6mm
·活塞摩擦：10N(活塞上的一(1)个O-环)
·摩擦压力损失：约20psig
·流体压力：约300psig(峰值；初始)至约95psig(最小；最终)
·喷射速度：约36.5m/s(峰值；初始)至约20psig(最小；最终)
·平均喷射速度：约26至27m/s
·流体分配时间(总共)：约80ms
·喷射冲击力：约0.13N(峰值；初始)至约0.04N(最小；最终)
·喷射冲击压力：193psig(峰值；初始)至约60psig(最小；最终)
·喷射功率：2.3W(峰值；初始)至约0.4W(最小；最终)
·喷射直径：约0.35mm(初始)
·喷嘴间隔距离：≥1.5mm
·装置直径：11.6mm
·装置长度：约34至36mm
体内研究设计
总共11头健康的雌性约克郡猪(Sus scrofa domesticus)用于研究：n＝5用于ID施用，n＝3用于IV施用，并且n＝3用于SC施用。在研究开始时，每头猪的重量在约25-30kg之间。通过经由内窥镜放置的可摄取装置的ID施用(组1)、IV施用(组2)或SC施用(组3)向每头猪施用1.2mg(～0.04mg/kg)剂量的度拉糖肽溶液。研究设计在以下表35中示出。
表35：研究设计
在给药当天的t＝0时施用度拉糖肽溶液。通过肌肉内注射含有氯胺酮(约10-20mg/kg)、甲苯噻嗪(约1-2mg/kg)和阿托品(约0.02-0.04mg/kg)的混合物(cocktail)来麻醉动物。根据需要对动物插管和使用异氟醚(约3-5％在氧气中1至4L/min)维持直至给药完成。给药后唤醒动物。
施用途径
对于十二指肠内(ID)施用，可摄取装置经由工作通道附接至内窥镜(OlympusOSF-V60附接至Olympus CV60 Tower)并且通过相机可视化操纵到幽门括约肌中，以识别十二指肠的第三(三分之一)(下/水平)部分(D3)。在确认在正确区域中放置可摄取装置之后，将内窥镜从幽门括约肌中撤回，留下可摄取装置在十二指肠的D3区域中。在暂停和观察肠壁的松弛并且遮挡至可摄取装置的视觉之后，经由气动控制线触发可摄取装置，以将测试制品递送至十二指肠。在释放剂量之后，内窥镜再次前进以进行注射部位的视觉观察。然后将胶囊和内窥镜从身体中撤回。
对于静脉内(IV)施用，将测试制品经由推注给药静脉内施用到边缘耳静脉中，随后在必要时用1mL盐水冲洗。
对于皮下(SC)施用，将测试制品施用到直接在猪底部处的背部皮下空间中。给药部位被轻轻剃毛并且用记号笔圈出以识别注射部位。
取样
经由直接静脉穿刺从每头猪的颈静脉(或其他合适的血管)采集每个血液样品(～2.0mL)。将样品收集到具有作为的抗凝血剂的K2EDTA的冷冻管中，并且倒置几次混合。将血液样品保存在湿冰上直至离心。血液样品在4℃的温度下以3,000x g离心5分钟。所有样品在整个处理过程中都保持冷却。将血浆收集到预标记的2-mL微量离心管中，并且放置在冷冻机中以设定维持-60℃至-80℃的温度直至通过ELISA测定进行进一步分析。在给药之前采集样品，然后在给药后1、3、6、8、24、72、144和240小时再次采集，并且送至场外实验室进行生物分析分析。在给药后240小时血液收集之后，经由安乐死溶液IV推注给药对动物实施安乐死。
分析
通过使用酶联免疫吸附测定(ELISA)处理和分析样品，该酶联免疫吸附测定(ELISA)由经验证的ELISA方法改进，用于检测猴血清中的度拉糖肽(Vahle等，Toxicol.Pathol.43:1004-1014,2015)。
简而言之，用小鼠抗-人IgG(Fc)抗体(0.5μg/mL)(Southern Biotech,Birmingham,AL)涂覆96-孔微量滴定板，以捕获猪血浆中的度拉糖肽。在10％猪血浆中制备度拉糖肽标准品、质量对照(quality control)样品和测试样品的稀释液。在制备之后，将样品在涂覆的板上在室温下培育1h。板上的度拉糖肽复合物与小鼠IgG2a kappa抗-GLP-1抗体(ThermoFisher Scientific,Waltham,MA)结合，然后使用具有四甲基联苯胺(TMB)底物的小鼠抗-小鼠IgG2a-辣根过氧化物酶(IgG2a-HPR)(Bethyl,Montgomery,TX)检测。标准曲线的范围为4.0–0.031ng/mL，其中0.31ng/mL是定量最低限。所有血浆样品均根据药物的浓度按1:10、1:50或1:100进行稀释。使用Windows的GraphPad Prism版本7.00，GraphPadSoftware,La Jolla California USA)来分析和绘制所有数据和药代动力学参数。相对于时间的浓度曲线下的面积(AUC)用梯形规则从第一个样品收集时间点(给药前，时间0)到最后一个样品收集时间点(给药后240h)来计算((AUC)T0-T240h))。
使用非隔室(Non-compartmental)分析来确定每个受试者的PK参数。确定每个受试者的AUCT0-T240h、半衰期、清除率、Cmax和Tmax。测定了与IV(组2)和SC(组3)施用相比的经由ID施用(组1)的度拉糖肽的生物利用度。
结果
研究结果示于表36和图53A-53C和图54中。图53A-53C示出了在以下之后随时间的血液中的度拉糖肽浓度：经由内窥镜放置的可摄取装置的ID施用(图53A)；SC施用(图53B)；和IV施用(图53C)。在组1的一只动物(编号8487；ID)中的度拉糖肽的血浆水平低于ELISA测定的检测限。从该动物获得的数据被排除在随后的生物利用度测定之外。在排除这些数据之前，当将药物通过ID途径施用时实现的在全身循环中的治疗剂浓度相对于时间的曲线下面积(AUC)的比率(AUCID(ng.hr/mL±SEM))为3890.00±94.73。
相对于IV或SC施用确定了经由ID施用的度拉糖肽的生物利用度。结果示于表54中。对于ID施用，相对于IV施用的生物利用度[(AUC)ID/IV*100％]为约33％，而相对于SC施用的生物利用度[(AUC)ID/SC*100％]为约61％。
表36：猪中的度拉糖肽血浆PK
a一只动物的血浆水平低于检测限(参见图53A)，因此从基于AUCID和AUCID的计算中排除。当该动物被包括在分析中时，相对于SC施用的生物利用度为43.9％[(AUC)ID/SC*100％]，并且相对于IV施用的生物利用度为23.7％[(AUC)ID/IV*100％]。
实施例7–通过评估在十二指肠内(ID)施用至雌性约克郡猪之后的阿达木单抗的生物利用度来确定可摄取4-喷嘴喷射递送装置的目标内部压力范围
进行研究，以确定实现阿达木单抗的全身吸收所需的可摄取4-喷嘴喷射递送装置的目标内部压力范围。在该研究中，在经由内窥镜放置的可摄取装置的十二指肠内(ID)施用之后，在雌性约克郡猪中评估阿达木单抗的血浆药代动力学。将结果与经由2-喷嘴喷射递送装置、SC或IV(实施例5)施用阿达木单抗之后获得的结果进行比较。
测试制品
在水性缓冲液中的阿达木单抗具有约106mg/mL的阿达木单抗浓度。
可摄取装置配置
每个可摄取装置被配置为包括以下的胶囊：物质储器；气体储器；单向鸭嘴阀；活塞；以相互90度径向配置的四个喷嘴；在胶囊的两个相反侧上的两个剪切销(直径0.9mm，长度2.5mm)；以及附接在装置一端上的气动控制线(聚醚醚酮(PEEK)管)，以允许远程气动触发和从可摄取装置释放测试制品。剪切销是脆性的3D-打印聚合物材料，其具有足以阻止气体储器中的内部力的有限的(剪切)强度。为了使用可摄取装置，物质储器装有测试制品；气体储器装有气体(经由单向鸭嘴阀)，以提供驱动力，用于将测试制品流体作为喷射流从可摄取装置喷射；气动控制线允许气动触发和从可摄取装置释放测试制品；剪切销限制由压缩气体提供的力，并且被通过经由气动控制线施加的气动脉冲破坏；剪切销的断裂允许存储/施加的压力快速打开喷嘴和形成喷射流。
在使用前不久，通过将每个可摄取装置放置在压力腔室中并且将压力腔室附接至空气压缩机来对其加压。将目标压力设置为320psig或350psig，并且将加压空气存储在可摄取装置气体腔室中并且经由单向鸭嘴阀限制。在对可摄取装置加压之后，将密封塞子施加至鸭嘴阀并且用氰基丙烯酸酯胶合。
标称地，使用手动填充程序将0.450mL测试制品装入到可摄取装置的物质储器中。在用测试制品装载之前和之后称重可摄取装置，并且确定装载到可摄取装置中的测试制品的实际量。然后将装有测试制品的可摄取装置运送至体内研究部位，以在用测试制品装载的一周内使用。在测试制品递送至研究受试者完成之后，再次称重可摄取装置，并且确定递送的测试制品的量。典型地，在测试制品递送完成之后，在可摄取装置中保留约0.050mL。因此，从每个喷射递送装置分配约0.400mL的测试制品。
用于经由可摄取装置递送测试制品的参数的概述提供在表37中。初始和最终分别是指测试制品的分配期的开始和结束时的值。
表37
体内研究设计
在该研究中使用了总共9头健康的雌性约克郡猪(Sus scrofa domesticus)，其体重为24-30kg。在给药组1使用五头(N＝5)，并且在给药组2使用四头(N＝4)。每个给药组经由十二指肠内(ID)施用接收测试制品。研究设计在以下表38中示出。
表38
每个笼子圈养两只动物，并且在给药之前最少12小时禁食。在给药后4小时恢复食物。随意(ad libitum)供应水。给药如下：给药第1天：组1(n＝2)，和组2(n＝3)；给药第2天：组2(n＝3)，和组1(n＝2)。在给药后240小时血液收集之后，经由肌肉内推注给药安乐死溶液对动物实施安乐死。
十二指肠内(ID)施用如下进行。可摄取装置经由工作通道附接至内窥镜(OlympusOSF-V60附接至Olympus CV60 Tower)并且通过相机可视化操纵到幽门括约肌中，以识别十二指肠的第三(三分之一)(下/水平)部分(D3)。在确认在正确区域中放置可摄取装置之后，将内窥镜从幽门括约肌中撤回，留下可摄取装置在十二指肠的D3区域中。在暂停和观察肠壁的松弛并且遮挡至可摄取装置的视觉之后，经由气动控制线触发可摄取装置，以将测试制品递送至十二指肠。在释放剂量之后，内窥镜再次前进以进行注射部位的视觉观察。然后将胶囊和内窥镜从身体中撤回。
取样
经由直接静脉穿刺从猪颈静脉或其他合适的血管收集每个血液样品，置于含有作为抗凝血剂的K2-EDTA的冷轧管中，并且倒置几次混合。将血液样品保存在湿冰上直至离心。将血液样品在4℃的温度下以3,000xg离心5分钟并且在整个处理过程中冷却。将血浆收集到预标记的聚丙烯管中，并且在分析之前放置在冷冻机中以设定维持-60至-80℃。
在所有动物中在给药前、给药后1、3、6、8、24、72、144和240小时收集血浆样品，并且送至场外实验室进行生物分析分析。通过使用来自Alpha Diagnostics,Inc.的阿达木单抗(抗TNF-α)ELISA试剂盒(目录#200 310-AHG)来处理和分析样品。将所有血浆样品以1:100稀释进行稀释。稀释的样品一式两份进行处理，并且使用SpectraMax板读取器和利用SoftMax Pro软件测量平均光密度(O.D.)以进行分析。定量下限(LLOQ)是通过将10X空白O.D.的标准偏差值加至空白标准O.D.值的平均值来计算的。将阿达木单抗的平均浓度反插到4-参数对数拟合标准曲线，随后乘以稀释因子以获得最终校正的阿达木单抗浓度。通过使用Windows的GraphPad Prism版本7.00，GraphPad Software,La Jolla CaliforniaUSA,www.graphpad.com(GraphPad Prism 7)来分析和绘制所有数据和药代动力学参数。用梯形规则计算浓度曲线下的面积(AUC)。
结果
个体动物中的随时间的阿达木单抗的血浆浓度显示在图55A-55B中。图55A表示在经由内窥镜放置的具有4个喷嘴和320psig的内部压力的可摄取装置的ID施用之后用阿达木单抗治疗的动物。图55B表示在经由内窥镜放置的具有4个喷嘴和350psig的内部压力的可摄取装置的ID施用之后用阿达木单抗治疗的动物。
将PK结果与来自实施例5的数据亚组进行比较。通过与实施例5对照组(SC和IV施用)比较来确定生物利用度。结果总结在表39中。
表39
a来自实施例5的数据
b使用剂量校正的AUC计算生物利用度。
图56示出了在经由内窥镜放置的可摄取装置的ID施用之后随时间(0-240小时)的阿达木单抗的平均血浆浓度(ng/mL±SEM)，所述可摄取装置具有：4个喷嘴和320psig的内部压力(组1)；4个喷嘴和350psig的内部压力(组2)；2个喷嘴和320psig的内部压力(实施例5，组3)。
实施例8-评估阿达木单抗在经由可摄取装置递送之后的稳定性和完整性
评估了各种药物分配变量(例如喷嘴几何形状和递送压力)对目标药物阿达木单抗的结构和功能的影响。测试了最高达300psi的递送压力和直径低至0.35mm的喷嘴尺寸。
实验设计如下。简而言之，将药物(阿达木单抗)装入到包括具有释放机构的活塞的喷射装置中。在活塞的背面，通过手动泵提供压力，并且释放机构释放以释放药物。拧上末端紧固件以固定喷嘴插件和密封腔室。喷射装置在目标压力下运行以将药物分配到聚丙烯管中以进行收集和分析。对于最小压力测试，通过缓慢向前推动活塞以分配药物来手动运行喷嘴。对于最大压力测试，将300磅/平方英寸表压(psig)施加至喷射装置，并且将药物小心地分配到聚丙烯收集管中。在递送每个剂量之后，释放剩余气体压力，并且清洁喷嘴。
目标结合
进行测试以确定用于通过可摄取装置递送阿达木单抗的某些压力和喷嘴直径是否会导致药物的物理损伤和影响目标药物的结合。
测试方法
将药物(阿达木单抗)装入到可摄取装置中并且在不同压力条件下通过具有不同直径的喷嘴发射。表40总结了所使用的样品和递送条件。
表40：测试制品的描述
利用各自的分配系统提取药物并且通过竞争性抑制测定进行测试，如在以下中所描述：Velayudhan等,“Demonstration of functional similarity of proposedbiosimilar ABP 501to adalimumab,”BioDrugs 30:339-351,2016,和Barbeau等,“Application Note:Screening for inhibitors of TNFα/s TNFR1Binding usingAlphaScreenTMTechnology,”PerkinElmer Technical Note ASC-016,2002。
图57A-57B说明了该测定的一般原理。图57A示出了在没有药物的情况下抗-TNFα与TNFα受体的结合，其中不受抑制的结合使供体珠和受体珠非常接近以用于单线态氧转移检测。图57B示出了抗-TNFα与TNFα的结合，其被结合至TNFα的药物所抑制，从而阻止结合至抗-TNFα抗体和邻近氧单线态转移检测。
使用发光氧通道(LOCITM)检测药物结合——竞争性结合测定。通过使用商业FAB碎片试剂盒比较非药物载体对照和人工受损药物来检测信号。
通过竞争结合测定来确定药物功能，比较经由标准递送机制分配的药物和经由具有各种压力的可摄取装置递送的药物的药物结合功能。
结果
所使用的喷射递送压力和喷嘴尺寸似乎没有影响药物的结合或功能。在该实验中评估的条件下，测试的压力没有显著抑制通过LOCI竞争性抑制测定测量的药物结合至靶TNFα的能力。表41示出了在测试的各种条件下结合至TNFα的阿达木单抗的IC50值。图58A是在表40中描述的条件下将阿达木单抗(10,000pg/mL)分配到收集管中之后产生的剂量响应曲线。
表41：结合至TNFα的阿达木单抗(10,000pg/mL)的IC50
测试的压力和喷嘴尺寸之间的任何可观察到的差异都在测定的标准偏差范围内(图58B)。阴性对照(NC)样品曲线向右移动，证明受损药物对TNFα的结合较差，允许由于供体和受体珠(Donor and Acceptor Beads)的接近而增加单线态氧转移。
药物结构
该研究的目的是评估在从使用不同递送压力和喷嘴尺寸的喷射递送装置分配药物时喷嘴几何形状和递送压力对药物结构的影响。喷射递送的药物的结构变化可潜在地导致在体外的药物的功能受损。
测试方法
将药物(阿达木单抗药物物质(DS))装载到模拟胶囊喷射递送装置中，并且使用不同的压力和喷嘴几何形状喷射。表42总结了所使用的样品和递送条件。
表42：测试制品
实验设计流程如图59所示，并且测定原理如图60所示。简而言之，使用Cytation 5板读取器和Take 3微量板对分配前和分配后的样品以及木瓜蛋白酶消化前和后消化的阿达木单抗DS(分别为完整IgG和Fab/Fc片段)进行OD280nm读取。使用1.4的消光系数和Gen5版本3.03.14程序获得所得蛋白质浓度。然后稀释样品并且使用非还原性SDS-PAGE分析蛋白质特征。在商业Fab片段化试剂盒(PierceTMFab制备试剂盒)中，将分配的样品的蛋白质条带图案与未经处理的药物和经由木瓜蛋白酶人为损坏(酶促降解)的药物的蛋白质条带图案进行比较。
对于凝胶分析，将蛋白质与非还原性样品缓冲液混合。样品没有加热。SDS-PAGE凝胶的每个泳道装载5μg的样品和对照(4％丙烯酰胺-Bis堆积(stacking)，12％分辨率；参见表43)。凝胶在195V下电泳并且用R-250考马斯蓝(Coomassie Blue)染料染色。
表43
结果
结果示于表44中。所使用的喷射递送压力或喷嘴尺寸似乎都不会影响药物的结构。
图61示出了凝胶分析的结果。所有喷射递送的药物样品都显示出与未经处理的药物相同的条带图案。与有意降解的对照NC和Nc凝胶相比，在其相应的凝胶特征中没有见到亚单元片段。对照NC和Nc凝胶的条带彼此不同。NC显示了对应于Fab和Fc片段的预期条带(在约45–50kda下运行)。Nc凝胶显示出较低的MW条带，这可能是由于阿达木单抗(从比NC低的起始浓度消化)进一步减少至Fab重链和轻链亚组分(各自约25kDa)。还存在未确定的片段(参见图61的第8列)，因为阿达木单抗在其装载到固定的木瓜蛋白酶柱上之前被脱盐。
没有明显的结构变化，并且也没有物理迹象表明药物已通过分配压力或喷嘴尺寸失活。
实施例9–在右旋葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎小鼠模型中口服或局部盲肠内施用之后柠檬酸托法替尼的药代动力学和药效学评估
研究设计
在表45中总结了总体研究设计。简而言之，在研究开始前至少10天(第-10天)，一组雄性C57BL/6小鼠经历盲肠插管的手术植入。通过从第0天到第5天暴露于3％ DSS处理的饮用水，在110只小鼠(组2-7)中诱导了结肠炎。五只动物(组1)用作无病对照；其他动物在第12天(疾病高峰状态)接收单剂量的载剂(组2)或者经由口服管饲法(PO；组3和4)或经由手术植入的留置导管的盲肠内注射(IC；组5、6和7)接收含有约0.5％赋形剂的柠檬酸托法替尼悬浮液。每天对所有动物称重并且目测评估是否存在腹泻和/或便血。在给药后的不同时间点处死每组动物的一个亚组以进行最终PK收集。在最终处死时收集最终样品(血浆、盲肠内容物、结肠内容物、盲肠组织和结肠组织)。所有K2EDTA血浆和组织匀浆(近端结肠、盲肠和相关管腔内容物)均存储在-80℃下直至进一步分析。
表45：治疗组的描述
DSS＝右旋葡聚糖硫酸钠；IC＝盲肠内注射；PK＝药代动力学；PO＝口服管饲法
(a)五只动物用作无病对照。
1所有剂量水平基于柠檬酸托法替尼盐形式表示。
样品生物分析
评估血浆样品和组织匀浆(近端结肠、盲肠和相关管腔内容物)的托法替尼。简而言之，通过LC-MS/MS针对基质-匹配的标准曲线分析样品。三个另外的样品高于其各自的定量限，并且报告了外推数据。
为了评估托法替尼在DSS-诱导的结肠炎小鼠模型中的药效学(PD)效果，通过ELISA在血浆和结肠组织中测量了参与JAK/STAT信号通路的几种细胞因子，即IL-6、GM-CSF、IL-15、IL-2、IL-12、IL-13、TNFα和INF-γ。
研究设计是复杂的，并且涉及疾病模型中的外科手术程序。PK/PD参数来自有限的时间点，并且应仅视为最佳估计。
所有PK/PD浓度均表示为活性药物部分(无水托法替尼游离碱)。
药代动力学统计分析
使用托法替尼的平均血浆或组织浓度相对于时间的曲线进行PK建模。使用Excel软件通过单室模型计算以下PK参数：达到最大浓度的时间：Tmax；半衰期：t1/2，最大浓度：Cmax：清除率(Cl)，从给药开始到最后一个方案指定的时间点的浓度-时间曲线下面积：AUC(0-24h)。绝对口服生物利用度估计为74％，其基于：(Tofacitinib tabletsfor oral administration)Prescribing Information Revised 11/2012。
结果
药物组织浓度
用柠檬酸托法替尼PO给药的动物(组3-4)在所有时间点均表现出最高的平均血浆托法替尼浓度，而在经IC治疗的动物(组5-6)中观察到有限的血液暴露(参见图62A-62B)。无论给药途径如何，所有组中的血浆Tmax均发生在给药后1.2和1.6h之间。在所有IC组中，结肠组织Tmax均发生在给药后1.43和1.86h之间，并且在PO组中发生在给药后2.25和2.33h(表46)。在相似的剂量水平下，当与PO递送(PO，15mg/kg)相比时，柠檬酸托法替尼的IC递送(IC，10mg/kg)导致18倍高的托法替尼AUC结肠组织/血浆比(AUC比率分别地为193.76相对于10.6；表46)。血浆和组织托法替尼暴露(AUC0-24h)也显示在图63A-63C中。
细胞因子
炎性细胞因子IL-6已显示通过JAK1/JAK2和JAK1/TYK2信号通路在不受控制的肠炎症反应中发挥关键作用(Meyer等(2010)J.Inflamm.7-41)。
图64A-64B示出了第12天结肠组织中的IL-6的结果。IL-6表达在PO和IC治疗组的血浆(数据未显示)和结肠组织(图64A)中通过DSS处理诱导；当与无疾病的对照动物(组1)相比时，在第12天观察到显著诱导(p<0.05)。
在血浆中，在治疗后1h和3h，在用柠檬酸托法替尼经由PO或IC施用治疗的组中观察到IL-6表达的抑制；在治疗后12h和24h观察到IL-6表达的恢复(50％至100％)(数据未显示)。
在结肠组织中，IL-6表达的抑制在所有IC治疗的组和高剂量PO组(45mg/kg)中的结肠组织中持续至给药后24h(图64B)。到给药后12h，在低剂量PO组(15mg/kg)中观察到从IL-6抑制恢复。
在DSS-治疗组和无疾病的对照组之间GM-CSF(通过刺激JAK2/JAK2通路激活的细胞因子)的浓度没有显著差异，血浆或结肠组织中的IC和PO治疗组之间的GM-CSF水平也没有显著差异，尽管在以3和10mg/kg给药的IC组的结肠组织中发现托法替尼的高暴露(数据未显示)。
实施例10–在先前已接受过过继性T-细胞转移的结肠炎动物模型中局部盲肠内施用治疗性抗体
进行一组实验以比较靶向盲肠内(IC)抗-小鼠-TNFα抗体(阿达木单抗的替代品)和抗-小鼠-白细胞介素(IL)12p40抗体(抗人-IL12p40抗体的替代品)与全身腹膜内(IP)注射在过继性T细胞转移诱导的慢性结肠炎小鼠模型中的功效。
材料
测试系统
·物种/菌株：小鼠，C57Bl/6(供体)和RAG2-/-(受体；C57Bl/6背景)
·生理状态：正常/免疫缺陷
·研究开始时的年龄/体重范围：6-8周(20-24g)
·动物供应商：Taconic
·随机化：小鼠被随机分为七组每组15只小鼠，以及两组每组8只小鼠。
·正当性(justification)：从雄性C57Bl/6野生型供体分离的T细胞被转移到雄性RAG2-/-受体小鼠中以诱导结肠炎。
·替换：在研究过程期间没有替换动物。
动物住所和环境
·住所：在插管手术之前，将小鼠以每笼8-15只动物为一组圈养。插管手术之后，插管的动物在手术后单独圈养7天。在该点之后，动物再次如上所述进行分组圈养。未插管的动物(组9)以每笼8只小鼠圈养。使用垫料(bedding)。在结肠炎诱导之前(即在插管手术期间)，最少每周一次更换垫料。在结肠炎诱导之后，每两周更换一次垫料，捕获1/4的脏笼材料并且转移至新笼子。另外，在更换笼子时，使用来自组9动物的垫料来补充所有其他组的垫料。
·适应：动物在研究开始前适应最少7天。在此期间，每天观察动物以剔除状况不佳的动物。
·环境条件：该研究是在提供有在70+/-5°F温度和50％+/-20％相对湿度下的过滤空气的动物室中进行的。动物室被设定为每小时最少保持12至15次更换空气。室里有一个自动计时器，用于12小时开和12小时关的明/暗循环，没有暮色。
·食物/水和污染物：动物用Labdiet 5053无菌啮齿动物饲料饲养。随意提供无菌水。
测试制品：IgG对照
·测试制品的名称：InVivoMAb多克隆大鼠IgG
·来源：BioXCell，目录#BP0290
·存储条件：4℃
·载剂：无菌PBS
·剂量：0.625mg/小鼠；0.110mL/小鼠IP和IC
·配制物：
o配制物稳定性：每天准备新鲜的
O对于组3：在每个给药天，稀释储备pAb以达到2.145mL的5.68mg/mL溶液。
O对于组4：在每个给药天，稀释储备pAb以达到2.145mL的5.68mg/mL溶液
测试制品：抗-IL12 p40
·测试制品的名称：InVivo MAb抗-小鼠IL-12p40
·来源：BioXCell，目录#BE0051
·存储条件：4℃
·载剂：无菌PBS
·剂量：0.625mg/小鼠(IP和IC)；0.110mL/小鼠IP和IC
·配制物：
o配制物稳定性：每天准备新鲜的
O对于组5：在每个给药天，将储备mAb稀释以达到1.716mL的5.68mg/mL溶液。
O对于组6：在每个给药天，将储备mAb稀释以达到1.716mL的5.68mg/mL溶液。
测试制品：抗-TNFα
·测试制品的名称：InVivoPlus抗-小鼠TNFα，克隆XT3.11
·来源：BioXCell，目录#BP0058
·存储条件：4℃
·载剂：无菌PBS
·剂量：0.625mg/小鼠(IP和IC)；0.110mL/小鼠IP和IC
·配制物：
o配制物稳定性：每天准备新鲜的
O对于组7：在每个给药天，将储备mAb稀释以达到1.716mL的5.68mg/mL溶液。
对于组8：在每个给药天，将储备mAb稀释以达到1.716mL的5.68mg/mL溶液。
方法
研究设计的细节总结在表47中。以下提供了在该研究中使用的方法的详细说明。
一组动物在实验前至少10天至2周经历盲肠插管的手术植入，以便于推注局部递送至盲肠。足够数量的动物经历了植入，以允许足够多的插管的动物参与主要研究。另外的n＝8只动物(组9)用作无手术/无疾病对照。
通过在第0天将来自C57BL/6供体小鼠的0.5x106 CD44/CD62L+T-细胞腹膜内(IP)注射至组2至8中的雄性RAG2-/-受体小鼠来诱导结肠炎。通过首先从80只C57Bl/6小鼠采集脾脏，然后使用Miltenyi磁激活细胞分选(MACS)柱分离CD44-/CD62L+细胞来处理供体细胞。
为了最小化由于施用方法引起的变化，通过每三天IP注射(3x/wk)和每天一次IC注射连续42天(qdx42d)的测试制品或对照(载剂溶液或IgG对照)来治疗动物。各组如表47中所概述，也总结如下：组1＝未治疗(无疾病对照)；组2＝载剂[磷酸盐缓冲盐水(PBS)](IP)+载剂(IC)；组3＝IgG(IP)+载剂(IC)；组4＝载剂(IP)+IgG(IC)；组5＝抗-IL12p40(IP)+载剂(IC)；组6＝载剂(IC)+抗-IL12p40(IC)；组7＝抗-TNFα(IP)+载剂(IC)；组8＝载剂(IP)+抗-TNFα(IC)；组9＝无手术、未治疗(无插管和无疾病对照(用于垫料的标记(sentinel)动物))。如表47中所概述，在第0天开始用测试制品处理并且持续直至第42天。
每天对所有受体小鼠称重并且目测评估是否存在腹泻和/或血便。从第7天开始，每两周一次更换笼子，小心地捕获1/4的脏笼材料以转移至新笼子。在第13天，通过RO眼部出血收集血液，离心，并且等分血浆(50μL和剩余部分)并且冷冻用于下游分析。将沉淀的(pelleted)细胞重新悬浮在缓冲液中，以通过CD45+/CD4+事件的FACS分析来确定T细胞的存在。
在第13天，在给药之后，来自所有存活小鼠的外周血通过流式细胞术分析CD45+/CD4+细胞的存在。
小鼠在第14天(给药前；基线)、第28天和第42天(安乐死之前)经历了高清视频内窥镜检查，以评估结肠炎的严重程度。从每只动物在内窥镜检查期间确定的最严重疾病区域捕获图像。在第14、18和42天使用本文所述的参数在内窥镜检查期间对粪便稠度进行评分。
使用体重(BW)损失评分、结肠炎评分、粪便稠度评分的组合计算疾病活动指数(DAI)。使用结肠炎评分、粪便一致性评分和BW损失评分来计算DAI(从0到13的组合值)以提供疾病强度的总体评估(参见表48)。将来自计划外死亡的动物的评分结转(carryforward)以限制可能由死亡率引入的任何偏差。
在内窥镜检查后第42天和给药之后3小时，通过吸入CO2对来自所有组的动物实施安乐死。收集最终血液样品用于炎性细胞因子的生物分析，以及收集和固定组织样品用于组织病理学评估。从这些样品获得的血浆被分到两个单独的冷冻管中，50μL在一个管中(生物分析)并且其余的在第二个管中(TBD)。移除盲肠和结肠内容物，并且收集内容物、称重和在单独的冷冻管中快速冷冻。收集肠系膜淋巴结并且在液氮中速冻。切除小肠并清洗，并且将回肠最远端2-cm置于福尔马林中24小时，然后转移至70％乙醇进行后续组织学评估。从小肠收集派尔斑，并且在液氮中速冻。将结肠清洗、测量、称重，然后修剪至6-cm长，并且如上述实施例中所述分成5块。对结肠最近端1-cm分别称重，并且快速冷冻以用于随后的测试制品水平的生物分析(PK)。在剩余的5-cm结肠中，将最远端和近端1.5-cm切片各自置于福尔马林中24小时，然后转移至70％乙醇进行随后的组织学评估。将中间2-cm部分纵向一分为二，并且每块称重，置于两个单独的冷冻管中，并且在液氮中速冻；其中一个样品用于细胞因子分析，而另一个用于髓过氧化物酶(MPO)分析。所有的血浆和冷冻结肠组织样品均存储在-80℃下直至用于终点分析。
计算单个小鼠的结肠重量(mg)与长度(cm)的比率。
以下描述了在该研究中使用的方案的更详细说明。
盲肠插管
将动物置于异氟醚麻醉下，并且经由腹部中线切口暴露盲肠。在远端盲肠上做一个小点切口，通过其插入1-2cm的插管。使用5-0丝用荷包线缝合切口。在左腹壁上做一个切口，插管的远端通过该切口插入并且皮下推到背部的背侧。在封闭腹壁之前，用温盐水充分洗涤该部位。在肩胛骨之间的背部皮肤上做一个小切口，暴露插管的尖端。使用缝合线、伤口夹和组织胶将插管固定就位。所有动物均接受1mL的温热的无菌盐水(皮下注射)，并且密切监测直至完全康复，然后返回至笼子。所有动物在手术后的前3天以0.6mg/kg BID接受丁丙诺啡(buprenorphine)，并且在手术后的前5天以10mg/kg QD接受拜有利(Baytril)。
疾病诱导
在第0天，通过IP注射(200μL)从C57Bl/6受体分离和纯化的0.5x 106CD44-/CD62L+T细胞(在PBS中)在雄性RAG2-/-小鼠中诱导结肠炎。
供体细胞采集
从C57Bl/6小鼠切下整个脾脏并且立即置于冰冷的PBS中。脾脏被分离以产生单细胞悬浮液并且红细胞被裂解。然后在通过MACS分选CD44-CD62L+之前处理脾脏以进行CD4+富集。
给药
参见表47。
体重和存活
每天观察动物(发病率、存活率、腹泻和/或血便的存在)以评估治疗组之间可能的差异和/或治疗引起的可能毒性。每天对动物称重并且计算它们相对于第0天的体重百分比。
发现动物死亡或垂死
每天对动物进行监测，并且对体重损失大于30％的动物实施安乐死并且不收集样品。
内窥镜
每只小鼠在第14天(给药前；基线)、第28天和第42天(安乐死之前)使用小动物内窥镜(Karl Storz Endoskope,德国)在异氟醚麻醉下经历视频内窥镜检查。在每次内窥镜检查程序期间，都记录静止图像以及视频，以评估结肠炎的程度和对治疗的反应。另外，还捕获来自每只动物的内窥镜检查期间确定的最严重疾病区域的图像。使用0-4等级对结肠炎严重程度进行评分(0＝正常；1＝血管缺失；2＝血管缺失和脆性；3＝脆性和糜烂；4＝溃疡和出血)。另外，在内窥镜检查期间使用本文所述的评分系统对粪便稠度进行评分。
样品收集
如下在安乐死时收集最终血液(血浆和细胞沉淀)、派尔斑(仅第组1-8)、小肠和结肠MLN(仅组1-8)、盲肠内容物、结肠内容物、小肠和结肠。
血液：通过心脏穿刺和从这些样品产生的血浆收集最终血液。所得血浆被分到两个单独的冷冻管中，50μL在一个管中(生物分析)并且其余的在第二个管中(TBD)。
肠系膜淋巴结：收集肠系膜淋巴结，称重，在液氮中速冻，并且在-80℃下存储。
小肠：切除小肠并清洗，并且将回肠最远端2-cm置于福尔马林中24小时，然后转移至70％乙醇进行后续组织学评估。
派尔斑从小肠收集派尔斑。将收集的派尔斑称重，在液氮中速冻，并且在-80℃下存储。
盲肠/结肠内容物：从每只动物取出盲肠和结肠，并且收集内容物、称重和在单独的冷冻管中快速冷冻。
结肠：将每个结肠清洗、测量、称重，然后修剪至6-cm长，并且如本文所概述分成5块。对结肠最近端1-cm分别称重，并且快速冷冻以用于随后的测试制品水平的生物分析(PK)。在剩余的5-cm结肠中，将最远端和近端1.5-cm切片置于福尔马林中24小时，然后转移至70％乙醇进行随后的组织学评估。将中间2-cm部分纵向一分为二，并且每块称重，置于两个单独的冷冻管中，并且在液氮中速冻；这些样品中一个用于细胞因子分析，而另一个样品用于髓过氧化物酶分析。
结肠组织中的细胞因子水平
通过多重分析评估结肠组织匀浆(所有组)中的细胞因子水平(IFNγ、IL-2、IL-4、IL-5、IL-1β、IL-6、IL-12p40和TNFα)。通过ELISA在结肠组织匀浆(所有组)中评估髓过氧化物酶水平。
组织病理学
将来自七十一只小鼠的回肠、近端结肠和远端结肠样品固定在10％中性缓冲福尔马林中。将样品每部分修剪成三个横截面，并且常规地将每只动物加工成两个块(一个块中的回肠，第二个块中的近端和远端结肠)。将来自每个块的一张载片(slide)以约5微米切片，并且用苏木精和伊红(H&E)染色。玻璃载片由经过委员会认证的兽医病理学家用光学显微镜进行评估。分别对回肠、近端结肠和远端结肠样品进行评分。H&E-染色的样本中的病变被给予0-51的严重程度评分(0＝不存在/正常，1＝最小，<10％的组织受到影响；2＝轻度，10-25％的组织受到影响；3＝中度，26-50％的组织受到影响；4＝标记，51-79％的组织受到影响；5＝严重，>75％的组织受到影响)。将炎症、隐窝损伤、侵蚀和增生评分加在一起以确定每个样品的总结肠炎评分。
在样品的亚组中进行淋巴细胞计数：来自组2(载剂)、组7(抗-TNF-αIP；载剂Ic)和组8(抗-TNF-αIC；载剂IP)的近端和远端结肠。在每块组织中，随机识别的部位被分成约四段，从管腔延伸至粘膜肌层；由于粘膜厚度的差异，在近端结肠中使用100μm2视野，并且在远端结肠中使用50μm2视野。使用H&E-染色的载片，计算上覆表面上皮内、从管腔到粘膜肌层的每个视野中以及相邻粘膜下血管周围100μm2视野内具有淋巴细胞形态(具有浓缩染色质的小圆形核)的细胞数量。
统计分析
如图所示，非参数数据通过Kruskal-Wallis检验进行分析，Dunn多重比较检验用于将所有组彼此进行比较，并且个体的成对比较通过Mann Whitney U-Test进行分析。所有统计分析均使用GraphPad Prism 7(La Jolla,CA)进行。
结果
存活
鉴于设计包括手术干预、免疫受损动物的T-细胞转移，随后在6周的研究期内慢性发展为结肠炎，观察到的死亡率在预期范围内(Ostanin DV等Am J Physiol GastrointestLiver Physiol.2009,296(2):G135–G146)。
比较动物的存活；与载剂或IgG对照相比，在用任一施用途径的抗-IL12p40和抗-TNFα治疗中，未发现存活率存在显著差异(p>0.08，对数秩；Kaplan-Meier)。动物死亡的时间与纵向评估的功效终点(例如体重)的变化不相对应。如上所述，将包括BW损失、粪便稠度和结肠炎严重程度的DAI评分的变化结转，以限制可能由死亡率引入的任何偏差。
结肠重量：长度比
与无疾病的对照动物(组1)相比，载剂对照动物(组2)的平均结肠重量:长度比显著升高；没有观察到平均结肠重量:长度比的其他显著差异。
疾病活动指数
使用来自表48中描述的评分系统的总分在每只小鼠中确定疾病活动指数。
表48：疾病活动指数评分系统
图65中的数据显示，在研究的第42天，与腹膜内施用抗-TNFα抗体的小鼠(组7)相比，盲肠内施用抗-TNFα抗体的小鼠(组8)具有降低的疾病活动指数(DAI)。图67中的数据显示，在研究的第28天和第42天，与腹膜内施用抗-IL12 p40抗体的小鼠(组5)相比，盲肠内施用抗-IL12 p40抗体的小鼠(组6)具有降低的疾病活动指数(DAI)。
结肠组织中的炎性细胞因子
在载剂或IgG对照组中的结肠组织中评估炎性细胞因子的浓度。
当与结肠组织中的载剂(IP/IC)对照或其各自的IgG对照(IC或IP)相比时，在用抗-TNFα治疗的组(IC(组8)或IP(组7))中发现炎性细胞因子(包括IL 17A、IL-4、TNFα和IL-22)显著减少(图66)。在研究的第42天评估时，与用抗-TNFαIP治疗的小鼠的结肠组织中的水平(组7)相比，用抗-TNFα抗体IC治疗的小鼠(组8)的结肠组织中的TNFα、IL-17A和IL-4水平降低。
当与结肠组织中的载剂(IP/IC)对照相比，在用抗-IL12p40(IP或IC)治疗的组中发现IL-22、IL-6、IL17A、TNFα、IL-1b和IFNγ细胞因子显著减少(图68)。与施用载剂的对照小鼠(组2)中的结肠组织中的水平相比，盲肠内施用抗-IL12 p40抗体(组6)的小鼠结肠组织中的IFNK、IL-6、IL-17A、TNFα、IL-22和IL-1b的水平降低。
体重损失
从第0天到第42天，全身(IP)或局部(IC)施用抗-TNFα抗体或抗-IL12p40抗体的治疗导致随时间的体重(BW)损失显著降低。
图69A和69B中示出了从第0天到第42天的实验过程中体重的变化。在诱导结肠炎之后的第一周内没有观察到明显的疾病迹象。在用PBS载剂和/或IgG治疗的对照组中，BW损失直到第14天到第16天才开始，并且在急性期期间转移后的第3周和第4周继续。体重损失一直持续到第42天研究终止。通过IP或IC施用抗-TNFα抗体或抗-IL12p40抗体具有从第0天到第42天BW损失(％)的AUC的显著降低，以及从第21天到第42天维持的重量增加(图69A和69B)。总体而言，与所有治疗组的载剂对照组量相比，抗-IL12p40抗体的盲肠内施用具有最早的体重损失的恢复和从第0天～第42天的总体BW损失的最显著降低(图69B)。
组织病理学结肠炎评分
在该模型中用T-细胞转移诱导回肠炎和结肠炎的病变，包括炎症、隐窝损伤、偶尔的糜烂和上皮增生。回肠部分中的病变最轻，并且近端结肠中的病变最严重。与PBS载剂对照相比，抗-IL12p40和抗-TNFα的IP和IC施用均导致回肠炎/结肠炎总评分的降低。当与通过任一途径(IP或IC)在近端和远端结肠组织中给予的载剂对照相比时，靶向IC抗-TNFα治疗显示平均组织病理学评分的显著改进(图70)。
淋巴细胞计数
当与载剂对照组相比时，靶向IC抗-TNFα治疗在所有计数视野(从内腔到近端结肠粘膜下层)中显示出最大程度的淋巴细胞减少(组8相比于组2，P<0.05*，图69A)。在远端结肠中也发现了淋巴细胞计数减少的类似趋势，但程度较轻。结果显示在图71A-71D中。所有视野的平均计数和评分通常在载剂治疗的动物中最高(组2，数据未显示),而在通过IP(组7，数据未显示)或IC(组8，图71B)给予抗-TNFα的动物中较低。
因此，当与载剂对照相比时，在接受靶向(IC)抗-TNFα抗体的动物中发现体重损失(％)显著减少、疾病活动指数降低、组织学评分提高和组织炎性细胞因子减少。当与全身(IP)抗-TNFα抗体相比时，靶向IC递送在总组织学评分的终点和从内管腔到近端结肠的粘膜下层的淋巴细胞计数方面更有效。
实施例11–在雌性约克郡猪中经由可摄取2-喷嘴喷射递送装置在十二指肠内施用之后评估索马鲁肽的生物利用度
进行研究，以确定在静脉内(IV)、皮下(SC)或经由内窥镜放置的可摄取装置的十二指肠内(ID)施用之后，在雌性约克郡猪中的索马鲁肽的血浆药代动力学。
测试制品
在该研究中使用具有1.34mg/mL的索马鲁肽浓度的(索马鲁肽溶液)。
可摄取装置配置
每个可摄取装置被配置为包括以下的胶囊：物质储器；气体储器；单向鸭嘴阀；活塞；以相互180度径向配置的两个喷嘴；在胶囊的两个相反侧上的两个剪切销(直径0.9mm，长度2.5mm)；以及附接在装置一端上的气动控制线(聚醚醚酮(PEEK)管)，以允许远程气动触发和从可摄取装置释放测试制品。剪切销是脆性的3D-打印聚合物材料，其具有足以阻止气体储器中的内部力的有限的(剪切)强度。为了使用可摄取装置，物质储器装有测试制品；气体储器装有气体(经由单向鸭嘴阀)，以提供驱动力，用于将测试制品流体作为喷射流从可摄取装置喷射；气动控制线允许气动触发和从可摄取装置释放测试制品；剪切销限制由压缩气体提供的力，并且被通过经由气动控制线施加的气动脉冲破坏；剪切销的断裂允许存储/施加的压力快速打开喷嘴和形成喷射流。
在使用前不久，通过将每个可摄取装置放置在压力腔室中并且将压力腔室附接至空气压缩机来对其加压。将目标压力设置为320psig，并且将加压空气存储在可摄取装置气体腔室中并且经由单向鸭嘴阀限制。在对可摄取装置加压之后，将密封塞子施加至鸭嘴阀并且用氰基丙烯酸酯胶合。
标称地，使用手动填充程序将0.450mL测试制品装入到可摄取装置的物质储器中。在用测试制品装载之前和之后称重可摄取装置，并且确定装载到可摄取装置中的测试制品的实际量。然后将装有测试制品的可摄取装置运送至体内研究部位，以在用测试制品装载的一周内使用。在测试制品递送至研究受试者完成之后，再次称重可摄取装置，并且确定递送的测试制品的量。典型地，在测试制品递送完成之后，在可摄取装置中保留约0.050mL。因此，从每个可摄取装置分配约0.400mL的测试制品。
以下提供了用于经由可摄取装置递送测试制品溶液的参数的概述。初始和最终分别是指测试制品的分配期的开始和结束时的值。
·内部压力(预压缩气体的压力)：约320psig
·可摄取装置中的预压缩气体体积：约370微升(初始)至约770微升(最终)
·喷嘴直径：0.35mm
·喷嘴长度：2mm
·喷嘴喉部几何形状：圆形，边缘尖锐的孔口
·活塞直径：9.6mm
·活塞摩擦：10N(活塞上一(1)个O-环)
·摩擦压力损失：约20psig
·流体压力：约300psig(峰值；初始)至约95psig(最小；最终)
·喷射速度：约36.5m/s(峰值；初始)至约20psig(最小；最终)
·平均喷射速度：约26至27m/s
·流体分配时间(总共)：约80ms
·喷射冲击力：约0.13N(峰值；初始)至约0.04N(最小；最终)
·喷射冲击压力：193psig(峰值；初始)至约60psig(最小；最终)
·喷射功率：2.3W(峰值；初始)至约0.4W(最小；最终)
·喷射直径：约0.35mm(初始)
·喷嘴间隔距离：≥1.5mm
·装置直径：11.6mm
·装置长度：约34至36mm
体内研究设计
总共11头健康的雌性约克郡猪(Sus scrofa domesticus)用于研究：n＝5用于ID施用，n＝3用于IV施用，并且n＝3用于SC施用。在研究开始时，每头猪的重量在约25-30kg之间。经由内窥镜放置的可摄取装置(组1)的十二指肠内(ID)施用每头猪0.5mg索马鲁肽的固定剂量(～0.02mg/kg)；向IV(组2)和SC(组3)剂量组中的每头猪施用0.02mg/kg剂量。研究设计在以下表49中示出。
表49：研究设计
在给药当天的t＝0时施用索马鲁肽溶液。通过肌肉内注射含有氯胺酮(约10-20mg/kg)、甲苯噻嗪(约1-2mg/kg)和阿托品(约0.02-0.04mg/kg)的混合物来麻醉动物。根据需要对动物插管和使用异氟醚(约3-5％在氧气中1至4L/min)维持直至给药完成。给药后唤醒动物。
施用途径
对于十二指肠内(ID)施用，可摄取装置经由工作通道附接至内窥镜(OlympusOSF-V60附接至Olympus CV60 Tower)并且通过相机可视化操纵到幽门括约肌中，以识别十二指肠的第三(三分之一)(下/水平)部分(D3)。在确认在正确区域中放置可摄取装置之后，将内窥镜从幽门括约肌中撤回，留下可摄取装置在十二指肠的D3区域中。在暂停和观察肠壁的松弛并且遮挡至可摄取装置的视觉之后，经由气动控制线触发可摄取装置，以将测试制品递送至十二指肠。在释放剂量之后，内窥镜再次前进以进行注射部位的视觉观察。然后将胶囊和内窥镜从身体中撤回。
对于静脉内(IV)施用，将测试制品经由推注给药静脉内施用到边缘耳静脉中，随后在必要时用1mL盐水冲洗。
对于皮下(SC)施用，将测试制品施用到直接在猪底部处的背部皮下空间中。给药部位被轻轻剃毛并且用记号笔圈出以识别注射部位。
取样
经由直接静脉穿刺从每头猪的颈静脉(或其他合适的血管)采集每个血液样品(～2.0mL)。将样品收集到具有作为的抗凝血剂的K2EDTA的冷冻管中，并且倒置几次混合。将血液样品保存在湿冰上直至离心。血液样品在4℃的温度下以3,000x g离心5分钟。所有样品在整个处理过程中都保持冷却。将血浆收集到预标记的2-mL微量离心管中，并且放置在冷冻机中以设定维持-60℃至-80℃的温度直至进行进一步分析。在给药之前采集样品，然后在给药后1、3、6、8、24、72、144和240小时再次采集，并且送至场外实验室进行生物分析分析。在给药后240小时血液收集之后，经由安乐死溶液IV推注给药对动物实施安乐死。
分析
通过使用改进的LC-MS/MS方法(Kapitza,C.等,J.Clin.Pharm.(2015)55(5)pp.497-504)处理和分析样品，以在浓度范围5-500(对于BLQ样品)和50-1000ng/mL的猪血浆内进行量化，以在猪血浆内量化。使用利拉鲁肽作为内标(IS)。使用Waters Xevo-TQ-SLC-MS/MS光谱仪在MRM模式下监测正离子进行分析，分别地质量转换为m/z 1029.468>136.124Da(索马鲁肽)和m/z 938.9>1266.99Da(IS)。LC系统为Waters AcquityTM 系统，并且LC柱为InfinityLab Poroshell 120Bonus-RP，2.1x 150mm，2.7μm。通过峰面积和加权线性回归(1/x2)进行定量。索马鲁肽的定量下限(LLOQ)为5ng/mL。使用Windows的GraphPad Prism版本7.00，GraphPad Software,La Jolla California USA)来分析和绘制所有数据和药代动力学参数。相对于时间的浓度曲线下的面积(AUC)用梯形规则从第一个样品收集时间点(给药前，时间0)到最后一个样品收集时间点(给药后240h)来计算((AUC)T0-T240h))。使用非隔室分析来确定每个受试者的PK参数。确定每个受试者的AUCT0-T240h、Cmax和Tmax。测定了与IV(组2)和SC(组3)施用相比的经由ID施用(组1)的索马鲁肽的生物利用度。
结果
研究结果示于表50中并且图72A-72C示出了在以下之后随时间的血液中的索马鲁肽浓度：经由内窥镜放置的可摄取装置的ID施用(图72A)；IV施用(图72B)；和SC施用(图72C)。
相对于IV或SC施用确定了经由ID施用的索马鲁肽的生物利用度。结果示于表50中。
表50：猪中的索马鲁肽血浆PK
a使用剂量校正的AUC计算生物利用度。
实施例12–在雌性约克郡猪中经由内窥镜针注射在十二指肠内施用之后评估阿达木单抗的生物利用度
进行两项研究以评估经由内窥镜注射针的十二指肠内(ID)施用之后阿达木单抗在雌性约克郡猪中的血浆药代动力学。将结果与经由2-喷嘴喷射递送装置SC或IV(实施例5)施用阿达木单抗之后获得的结果进行比较。
测试制品
在水性缓冲液中的阿达木单抗具有约100mg/mL的阿达木单抗浓度。
体内研究设计
在这些研究中使用了总共5头健康的雌性约克郡猪(Sus scrofa domesticus)，其体重为～25-40kg，其中在第一项研究中3头并且在第二项研究中2头。每只动物经由注射针经由十二指肠内(ID)施用接收测试制品。研究设计在以下表51中示出。
表51
每个笼子圈养一只动物，并且在给药之前最少12小时禁食。在给药后4小时恢复食物。随意(ad libitum)供应水。
十二指肠内(ID)施用如下进行。配置有内窥镜注射针的内窥镜(Olympus OSF-V60附接至Olympus CV60 Tower)通过相机可视化操纵到幽门括约肌中，以识别十二指肠的第三(三分之一)(下/水平)部分(D3)。在确认在正确区域中放置内窥镜注射针之后，将内窥镜从幽门括约肌中撤回，留下注射装置在十二指肠的D3区域中。一旦确认内窥镜注射针放置在正确区域中，即在粘膜的固有层内注射约0.5mL的盐水，以在粘膜中产生小泡。然后将配制物注射到泡中并且用约0.8mL的盐水冲洗。动物在整个1小时血液收集时间点处于麻醉状态。所有其他血液收集均在未使用麻醉的情况下对猪进行。
取样
经由直接静脉穿刺从猪颈静脉或其他合适的血管收集每个血液样品，置于含有作为抗凝血剂的K2-EDTA的冷轧管中，并且倒置几次混合。将血液样品保存在湿冰上直至离心。将血液样品在4℃的温度下以3,000xg离心5分钟并且在整个处理过程中冷却。将血浆收集到预标记的聚丙烯管中，并且在分析之前放置在冷冻机中以设定维持-60至-80℃。
在所有动物中在给药前、给药后1、3、6、8、24、72、144和240小时收集血浆样品，并且送至场外实验室进行生物分析分析。通过使用来自Alpha Diagnostics,Inc.的阿达木单抗(抗TNF-α)ELISA试剂盒(目录#200 310-AHG)来处理和分析样品。将所有血浆样品以1:100稀释进行稀释。稀释的样品一式两份进行处理，并且使用SpectraMax板读取器和利用SoftMax Pro软件测量平均光密度(O.D.)以进行分析。定量下限(LLOQ)是通过将10X空白O.D.的标准偏差值加至空白标准O.D.值的平均值来计算的。将阿达木单抗的平均浓度反插到4-参数对数拟合标准曲线，随后乘以稀释因子以获得最终校正的阿达木单抗浓度。通过使用Windows的GraphPad Prism版本7.00，GraphPad Software,La Jolla CaliforniaUSA,www.graphpad.com(GraphPad Prism 7)来分析和绘制所有数据和药代动力学参数。用梯形规则计算浓度曲线下的面积(AUC)。
结果
PK分析显示来自第一项研究的一只动物和来自第二项研究的一只动物在血浆中具有可量化的阿达木单抗水平。确定这两只动物的平均(AUC)T0-T240h并且结果显示在图73中，与来自实施例5，具体是实施例5组3(经由具有320psig的内部压力的可摄取喷射递送装置的ID施用)、组4(SC)和组5(IV)的数据的亚组进行比较。
实施例13–临床试验的工作流程
以下工作流程可用于测试上述可摄取装置100的临床试验：
1.将胶囊对于已识别的目标分配位置预先组装。
2.受试者被简要介绍装置功能并且提供知情同意。
3.将胶囊用定量的治疗药物量预装载。
4.对胶囊加压(驱动机构)。
5.将胶囊运送至临床地点。
6.受试者禁食到达临床地点。
7.现场人员确保受试者在医疗监督下吞服胶囊。
8.胶囊在预先确定的分配位置完成药物的递送。
9.胶囊自然地通过GI道并且排出体外。
其他实施方案
虽然已经提供了某些实施方案，但其他实施方案也是可能的。
作为实例，已经描述了一些实施方案，其中可摄取装置包括一个或多个销。然而，本公开内容不限于此意义上。相反，在这样的实施方案中，可使用具有适当形状和尺寸以及由适当材料制成的任何元件来代替一个或多个销(或在一些情况下，除一个或多个销之外还有具有适当形状和尺寸以及由适当材料制成的任何元件)。
作为另一个实例，虽然已经描述了在单个阶段释放可分配物质的实施方案。其他实施方案是可能的。在一些实施方案中，使用可分配物质的多阶段(例如两阶段、三阶段、四阶段)释放。多阶段释放可例如经由由不同材料(例如不同肠溶材料)形成的多个元件(例如销、塞子等)实现，所述不同材料在存在于受试者的GI道中的不同位置中的不同条件(例如不同的pH、温度、酶浓度)下降解/溶解侵蚀。
作为另外的实例，虽然已经描述了其中可摄取装置包括密封件或包衣的实施方案，但本公开内容不限于此意义上。例如，在一些实施方案中，可摄取装置外壳可被一个或多个覆盖物覆盖，例如以密封可摄取装置和/或将装置的两个模块保持在一起。在某些实施方案中，可摄取装置可被密封以阻止污染物在施用至受试者之前(例如在装置存储期间)或施用至受试者之后(例如在通过胃运输期间)进入可摄取装置(例如可分配物质)，或阻止可摄取装置的内容物在需要之前(例如在触发之前)离开可摄取装置。在某些实施方案中，可摄取装置由两个模块组装而成：一个模块容纳可分配物质(“药物模块”)，而另一个模块容纳驱动力产生器和驱动联接器(“驱动模块”)。在将两个模块组装在一起以形成可摄取装置之后，可使用一个或多个覆盖物来部分或完全地连接和/或密封这两个模块。在一些实施方案中，一个或多个覆盖物覆盖可摄取装置的整个外壳，而在其他实施方案中，一个或多个覆盖物仅覆盖可摄取装置的外壳的一部分(例如具有开口的外壳部分、包括肠溶材料的外壳部分、或在模块连接在一起形成可摄取装置之后由两个或多个不同模块组装的外壳部分)。覆盖材料的实例包括箔、膜和其他在GI道中降解或侵蚀的材料，和/或由相对较低机械强度的材料制成(例如使得可分配物质可在触发之后通过覆盖物并且以喷射流的形式离开)。在一些实施方案中，一个或多个覆盖物由明胶材料制成，例如使用凝胶包覆技术例如来自Lonza的or />gelcap(参见例如.，美国专利No.5,317,849，5,460,824，5,464,631，5,511,361，5,795,588，5,609,010，6,080,426，和6,245,350)。在一些实施方案中，使用冷缩工艺将所述一个或多个覆盖物施加至装置外壳。在一些实施方案中，所述一个或多个覆盖物在胃或近端小肠中(例如在十二指肠中)降解或侵蚀。
作为进一步的实例，虽然已经关于某些递送形式(跨上皮、上皮、局部)描述了可摄取装置的某些实施方案，但是本公开内容不限于这个意义上。作为实例，在一些实施方案中，描述用于跨上皮递送或用于上皮递送的装置可用于局部递送。通常，这样的实施方案涉及相应地修改相关参数(例如内部压力、流体压力)。作为另一个实例，在一些实施方案中，描述用于上皮递送或用于上皮递送的装置可用于局部递送。通常，这样的实施方案涉及相应地修改相关参数(例如内部压力、流体压力)。
作为另外的实例，在一些实施方案中，沉积在粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)的药物配制物的体积为约1微升至约800微升、约10微升至约800微升、约50微升至约800微升、约100微升至约800微升、约200微升至约800微升、约300微升至约800微升、约400微升至约800微升、约500微升至约800微升、约600微升至约800微升、约700微升至约800微升、约1微升至约700微升、约10微升至约700微升、约50微升至约700微升、约100微升至约700微升、约200微升至约700微升、约300微升至约700微升、约400微升至约700微升、约400微升至约700微升、约500微升至约700微升、约600微升至约700微升、约1微升至约600微升、约10微升至约600微升、约50微升至约600微升、约100微升至约600微升、约200微升至约600微升、约300微升至约600微升、约400微升至约600微升、约400微升至约600微升、约500微升至约600微升、约1微升至约500微升、约10微升至约500微升、约50微升至约500微升、约100微升至约500微升、约200微升至约500微升、约300微升至约500微升、约400微升至约500微升、约1微升至约400微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，沉积在粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)的药物配制物的体积为约1微升至约500微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，体积表示通过一个或多个喷射流递送的总体积。在一些实施方案中，体积表示经由一个喷嘴、通过两个喷射流、通过三个喷射流、通过四个喷射流或通过五个喷射流递送(或从可摄取装置释放)的总体积。在一些实施方案中，体积表示通过两个喷射流递送的药物配制物的总体积。例如，当药物配制物的体积为约400微升并且当装置具有两个喷嘴时，通过每个喷射流递送的药物配制物的体积为约200微升。
作为进一步的实例，在一些实施方案中，配制物沉积在受试者的小肠的粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)。在一些实施方案中，配制物沉积在受试者的十二指肠的粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)。在一些实施方案中，配制物沉积在受试者的空肠的粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)。在一些实施方案中，配制物沉积在受试者的回肠的粘膜下层和/或粘膜中(例如到固有层中)。
作为另一个实例，在一些实施方案中，沉积在粘膜中的药物配制物的体积为约1微升至约800微升、约10微升至约800微升、约50微升至约800微升、约100微升至约800微升、约200微升至约800微升、约300微升至约800微升、约400微升至约800微升、约500微升至约800微升、约600微升至约800微升、约700微升至约800微升、约1微升至约700微升、约10微升至约700微升、约50微升至约700微升、约100微升至约700微升、约200微升至约700微升、约300微升至约700微升、约400微升至约700微升、约400微升至约700微升、约500微升至约700微升、约600微升至约700微升、约1微升至约600微升、约10微升至约600微升、约50微升至约600微升、约100微升至约600微升、约200微升至约600微升、约300微升至约600微升、约400微升至约600微升、约400微升至约600微升、约500微升至约600微升、约1微升至约500微升、约10微升至约500微升、约50微升至约500微升、约100微升至约500微升、约200微升至约500微升、约300微升至约500微升、约400微升至约500微升、约1微升至约400微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，沉积在粘膜中的药物配制物的体积为约1微升至约500微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，体积表示通过一个或多个喷射流递送的总体积。在一些实施方案中，体积表示经由一个喷嘴、通过两个喷射流、通过三个喷射流、通过四个喷射流或通过五个喷射流递送(或从可摄取装置释放)的总体积。在一些实施方案中，体积表示通过两个喷射流递送的药物配制物的总体积。例如，当药物配制物的体积为约400微升并且当装置具有两个喷嘴时，通过每个喷射流递送的药物配制物的体积为约200微升。
作为又另一个实例，在一些实施方案中，沉积在粘液中的药物配制物的体积为约1微升至约800微升、约10微升至约800微升、约50微升至约800微升、约100微升至约800微升、约200微升至约800微升、约300微升至约800微升、约400微升至约800微升、约500微升至约800微升、约600微升至约800微升、约700微升至约800微升、约1微升至约700微升、约10微升至约700微升、约50微升至约700微升、约100微升至约700微升、约200微升至约700微升、约300微升至约700微升、约400微升至约700微升、约400微升至约700微升、约500微升至约700微升、约600微升至约700微升、约1微升至约600微升、约10微升至约600微升、约50微升至约600微升、约100微升至约600微升、约200微升至约600微升、约300微升至约600微升、约400微升至约600微升、约400微升至约600微升、约500微升至约600微升、约1微升至约500微升、约10微升至约500微升、约50微升至约500微升、约100微升至约500微升、约200微升至约500微升、约300微升至约500微升、约400微升至约500微升、约1微升至约400微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，沉积在粘液中的药物配制物的体积为约1微升至约500微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，体积表示通过一个或多个喷射流递送的总体积。在一些实施方案中，体积表示经由一个喷嘴、通过两个喷射流、通过三个喷射流、通过四个喷射流或通过五个喷射流递送(或从可摄取装置释放)的总体积。在一些实施方案中，体积表示通过两个喷射流递送的药物配制物的总体积。例如，当药物配制物的体积为约400微升并且当装置具有两个喷嘴时，通过每个喷射流递送的药物配制物的体积为约200微升。
作为进一步的实例，在一些实施方案中，从装置释放的药物配制物的体积为约1微升至约800微升、约10微升至约800微升、约50微升至约800微升、约100微升至约800微升、约200微升至约800微升、约300微升至约800微升、约400微升至约800微升、约500微升至约800微升、约600微升至约800微升、约700微升至约800微升、约1微升至约700微升、约10微升至约700微升、约50微升至约700微升、约100微升至约700微升、约200微升至约700微升、约300微升至约700微升、约400微升至约700微升、约400微升至约700微升、约500微升至约700微升、约600微升至约700微升、约1微升至约600微升、约10微升至约600微升、约50微升至约600微升、约100微升至约600微升、约200微升至约600微升、约300微升至约600微升、约400微升至约600微升、约400微升至约600微升、约500微升至约600微升、约1微升至约500微升、约10微升至约500微升、约50微升至约500微升、约100微升至约500微升、约200微升至约500微升、约300微升至约500微升、约400微升至约500微升、约100微升至约450微升、约225微升至约450微升、约1微升至约400微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、约250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约1微升至约500微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，体积表示通过一个或多个喷射流递送的总体积。在一些实施方案中，体积表示经由一个喷嘴、通过两个喷射流、通过三个喷射流、通过四个喷射流或通过五个喷射流递送(或从可摄取装置释放)的总体积。在一些实施方案中，体积表示通过两个喷射流递送的药物配制物的总体积。例如，当药物配制物的体积为约400微升并且当装置具有两个喷嘴时，通过每个喷射流递送的药物配制物的体积可为约200微升。
作为另一个实例，在一些实施方案中，局部递送至受试者的胃肠道的药物配制物的体积为约1微升至约800微升、约10微升至约800微升、约50微升至约800微升、约100微升至约800微升、约200微升至约800微升、约300微升至约800微升、约400微升至约800微升、约500微升至约800微升、约600微升至约800微升、约700微升至约800微升、约1微升至约700微升、约10微升至约700微升、约50微升至约700微升、约100微升至约700微升、约200微升至约700微升、约300微升至约700微升、约400微升至约700微升、约400微升至约700微升、约500微升至约700微升、约600微升至约700微升、约1微升至约600微升、约10微升至约600微升、约50微升至约600微升、约100微升至约600微升、约200微升至约600微升、约300微升至约600微升、约400微升至约600微升、约400微升至约600微升、约500微升至约600微升、约1微升至约500微升、约10微升至约500微升、约50微升至约500微升、约100微升至约500微升、约200微升至约500微升、约300微升至约500微升、约400微升至约500微升、约1微升至约400微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，局部递送至受试者的胃肠道的药物配制物的体积为约1微升至约500微升、约10微升至约400微升、约50微升至约400微升、约100微升至约400微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在一些实施方案中，体积表示通过一个或多个喷射流递送的总体积。在一些实施方案中，体积表示经由一个喷嘴、通过两个喷射流、通过三个喷射流、通过四个喷射流或通过五个喷射流递送(或从可摄取装置释放)的总体积。在一些实施方案中，体积表示通过两个喷射流递送的药物配制物的总体积。例如，当药物配制物的体积为约400微升并且当装置具有两个喷嘴时，通过每个喷射流递送的药物配制物的体积可为约200微升。
作为又另一个实例，在一些实施方案中，从装置释放的药物配制物的第一部分沉积在粘膜下层中，并且第二部分沉积在粘膜(例如固有层)中，和/或释放到管腔中，并且可随后粘附至胃肠道的粘液。在一些实施方案中，沉积到粘膜下层中的药物配制物的第一部分含有从装置释放的总药物配制物的至少约99％，其中％是药物配制物的w/w％、w/v％或v/v％。在其他实施方案中，沉积到粘膜下层中的药物配制物的第一部分含有药物配制物的至少约95％、约90％、约85％、约80％、约75％、约70％、约75％、约70％、约65％、约60％、约55％或约50％，其中％是药物配制物的w/w％、w/v％或v/v％。在又其他实施方案中，沉积到粘膜下层中的药物配制物的第一部分含有药物配制物的至少约45％、至少约40％、至少约35％、至少约30％、至少约25％、至少约20％、至少约15％、至少约10％、或至少约5％，其中％是药物配制物的w/w％、w/v％或v/v％。
作为另外的实例，在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的小肠。在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的十二指肠。在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的空肠。在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的回肠。在一些实施方案中，将配制物局部递送至受试者的小肠用于治疗回肠克罗恩病。
作为另一个实例，在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的大肠。在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的盲肠。在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的结肠。在一些实施方案中，配制物被局部递送至受试者的直肠。在一些实施方案中，将配制物局部递送至受试者的大肠用于治疗炎性肠病(IBD)，其中IBD是克罗恩病或溃疡性结肠炎。
作为进一步的实例，在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由以下一项或多项触发：约6.1至约7.2的空肠中的pH，约7.0至约7.8的中段小肠中的pH，约7.0至约8.0的回肠中的pH，约5.7至约7.0的右结肠中的pH，约5.7至约7.4的中结肠中的pH，或约6.3至约7.7，例如约7.0的左结肠中的pH。
作为进一步的实例，在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由位于装置中的释放组件的降解触发。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放取决于该位置处或附近的酶活性。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，组合物包括多个包括包衣(coating，涂层)的电极，并且释放治疗剂由电极的电信号触发，该电信号由包衣与治疗剂的预期释放位点的相互作用产生。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由远程电磁信号触发。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放通过在组合物中产生足以排出治疗剂的量的气体而触发。在本文所述的任何装置或方法的一些实施方案中，治疗剂的释放由装置内根据预定药物释放曲线产生的电磁信号触发。
作为另一个实例，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约100psig，任选地范围为约100psig至约500psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均喷射速度的范围为约10m/s至约50m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均喷射冲击压力的范围为约7.25psig至145psig。
作为又另一个实例，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约100psig，任选地范围为约100psig至约450psig，当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均喷射速度的范围为约10m/s至约50m/s，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均喷射冲击压力的范围为约7.25psig至145psig。
在进一步的实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约150psig，任选地范围为约150psig至约400psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的峰值平均喷射速度的范围为约15m/s至约40m/s，或约18m/s至约35m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均喷射冲击压力的范围为约21.76psig至约72.52psig，或约29psig至约65.37psig。
在又进一步的实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约150psig，任选地范围为约150psig至约350psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均速度的范围为约18m/s至约35m/s，或约20m/s至约30m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均喷射冲击压力的范围为约21.76psig至约72.52psig，或约29psig至约65.37psig。
在另一个实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约200psig，任选地范围为约200psig至约400psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均喷射速度的范围为约23m/s至约36m/s，或约25m/s至约35m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均喷射冲击压力的范围为约29psig至约72.52psig、约36.26psig至约72.52psig、约43.51psig至约72.52psig、或约26.26psig至约65.27psig。
在又另一个实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约220psig、或至少约225psig，任选地范围为约225psig至约400psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均喷射速度的范围为约24m/s至约36m/s，或约25m/s至约35m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均喷射冲击压力的范围为约29psig至约72.52psig，约36.26psig至约72.52psig，约43.51psig至约72.52psig，或约26.26psig至约65.27psig。
在进一步的实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约225psig、或至少约250psig，任选地范围为约250psig至约400psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均喷射速度的范围为约25m/s至约36m/s，或约25m/s至约35m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均喷射冲击压力的范围为约29psig至约72.52psig、约36.26psig至约72.52psig、约43.51psig至约72.52psig、或约26.26psig至约65.27psig。
在另一个实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约250psig、或至少约275psig，任选地范围为约275psig至约375psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均喷射速度的范围为约25m/s至约35m/s，或约25m/s至约30m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均冲击压力的范围为约43.51psig至约72.52psig，或约50.76psig至约65.27psig。
在另外的实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约275psig、或至少约300psig，任选地范围为约300psig至约375psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均速度的范围为约25m/s至约35m/s，或约25m/s至约30m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均冲击压力的范围为约43.51psig至约72.52psig，或约50.76psig至约65.27psig。
在又进一步的实例中，在一些实施方案中，在从装置释放之前，装置内部的药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约300psig、或至少约320psig，任选地范围为约320psig至约375psig，并且当药物配制物从装置释放时，一个或多个喷射流中的每个的平均喷射速度的范围为约26m/s至约35m/s，约27m/s至约30m/s，或约28m/s至约30m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积的范围为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径的范围为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的平均冲击压力的范围为约58.0psig至约72.52psig，约59.47psig至约68.17psig，约60.92psig至约66.72psig，约63.37psig至约65.27psig。
在另一个实例中，在一些实施方案中，提供了一种将含有小分子药物的药物配制物沉积至受试者的小肠的粘膜下层和/或粘膜的方法。在一些实施方案中，小分子具有范围为约50Da至约1500Da的分子量，并且在从装置释放之前药物配制物的峰值流体压力或内部压力为至少约100psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约150psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约200psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约220psig。在一些实施方案中，内部压力的范围为约150psig至约450psig、约150psig至约400psig、约150psig至约375psig、约150psig至约350psig、约150至约325psig、或约150至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力的范围为约175psig至约450psig、约175psig至约400psig、约175psig至约375psig、约175psig至约350psig、约175至约325psig、或约175至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力的范围为约200psig至约450psig、约200psig至约400psig、约200psig至约375psig、约200psig至约350psig、约200至约325psig、或约200psig至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力的范围为约220psig至约450psig、约220psig至约400psig、约220psig至约375psig、约220psig至约350psig、约220psig至约325psig、或约220psig至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力的范围为约225psig至约450psig、约225psig至约400psig、约225psig至约375psig、约225psig至约350psig、约225psig至约325psig、或约225psig至约300psig。
在又另一个实例中，在一些实施方案中，提供了一种将含有中等尺寸的药物或肽的药物配制物沉积至受试者的小肠的粘膜下层和/或粘膜(例如到固有层中)的方法。在一些实施方案中，药物具有大于约1500Da并且小于约20kDa、小于约30kDa、小于约40kDa、小于约50kDa或小于约60kDa的分子量，并且在从装置释放之前药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约150psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约200psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约220psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约225psig。在一些实施方案中，内部压力的范围为约200psig至约450psig、约200psig至约400psig、约200psig至约375psig、约200psig至约350psig、约200至约325psig、或约200至约300psig。在其他实施方案中，内部压力的范围为约220psig至约450psig、约220psig至约400psig、约220psig至约375psig、约220psig至约350psig、约220psig至约325psig、或约220psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力的范围为约225psig至约450psig、约225psig至约400psig、约225psig至约375psig、约225psig至约350psig、约225psig至约325psig、或约225psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力的范围为约250psig至约450psig、约250psig至约400psig、约250psig至约375psig、约250psig至约350psig、约250psig至约325psig、或约250psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力的范围为约275psig至约450psig、约275psig至约400psig、约275psig至约375psig、约275psig至约350psig、约275psig至约325psig、或约275psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力的范围为约300psig至约450psig、约300psig至约400psig、约300psig至约375psig、约300psig至约350psig、或约300psig至约325psig。
在另外的实例中，在一些实施方案中，提供了一种将含有大药物(例如治疗性蛋白质或抗体)的药物配制物沉积至受试者的小肠的粘膜下层和/或粘膜(例如到固有层中)的方法。在一些实施方案中，药物具有的分子量为至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa。在一些实施方案中，药物具有范围为约20kDa至约200kDa、约20kDa至约175kDa、或约20kDa至约150kDa的分子量。在一些其他实施方案中，药物具有范围为约60kDa至约200kDa、约60kDa至约175kDa、或约60kDa至约150kDa的分子量。在一些实施方案中，在从装置释放之前药物配制物上的峰值流体压力或内部压力为至少约225psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约230psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约235psig、至少约240psig、至少约245psig、或至少约250psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约275psig、至少约300psig、或至少约320psig。在一些实施方案中，内部压力的范围为约225psig至约500psig、约225psig至约475psig、约225psig至约450psig、约225至约425psig、约225至约400psig、约225至约375psig、约225至约350psig、或约225至约325psig。在一些实施方案中，内部压力的范围为约250psig至约500psig、约250psig至约475psig约250psig至约450psig、约250至约425psig、约250至约400psig、约250至约375psig、约250至约350psig、或约250至约325psig。在一些实施方案中，内部压力的范围为约275psig至约500psig、约275psig至约475psig、约275psig至约450psig、约275至约425psig、约275至约400psig、约275至约375psig、约275至约350psig、或约275至约325psig。在一些实施方案中，内部压力的范围为约300psig至约500psig、约300psig至约475psig、约300psig至约450psig、约300至约425psig、约300至约400psig、约300至约375psig、约300至约350psig、或约300至约325psig。在一些实施方案中，内部压力的范围为约320psig至约500psig、约320psig至约475psig、约320psig至约450psig、约320至约425psig、约320至约400psig、约320至约375psig、或约320至约350psig。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约100psig，任选地为约100psig至约450psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约10m/s至约50m/s。在又进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约0.05Mpa(7.25psig)至约1Mpa(145psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约150psig，任选地为约150psig至约400psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约15m/s至约40m/s、或约18m/s至约35m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约0.15MPa(21.8psig)至约0.5MPa(72.5psig)，或约0.2MPa(29psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约150psig，任选地为约150psig至约350psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约18m/s至约35m/s、或约20m/s至约30m/s。在又进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约00.15MPa(21.8psig)至约0.5MPa(72.5psig)，或约0.2MPa(29psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约200psig，任选地为约200psig至约400psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约23m/s至约36m/s、或约25m/s至约35m/s。在又进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约0.2MPa(29psig)至约0.5MPa(72.5psig)，约0.25(36.3psig)至约0.5MPa(72.5psig)，约0.3MPa(43.5psig)至约0.5MPa(72.5psig)，或约0.25(36.3psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约220psig，或至少约225psig，任选地为约225psig至约400psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约24m/s至约36m/s、或约25m/s至约35m/s。在进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约0.25(36.3psig)至约0.5MPa(72.5psig)，约0.3MPa(43.5psig)至约0.5MPa(72.5psig)，或约0.25(36.3psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约225psig，或至少约250psig，任选地为约250psig至约400psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约25m/s至约36m/s、或约25m/s至约35m/s。在又进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约0.25(36.3psig)至约0.5MPa(72.5psig)，约0.3MPa(43.5psig)至约0.5MPa(72.5psig)，或约0.25(36.3psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约250psig，或至少约275psig，任选地为约275psig至约375psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约25m/s至约35m/s、或约25m/s至约30m/s。在又进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约约0.3MPa(43.5psig)至约0.5MPa(72.5psig)，或约0.25(36.3psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约275psig，或至少约300psig，任选地为约300psig至约375psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约25m/s至约35m/s、或约25m/s至约30m/s。在又进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约50微升至约500微升、约100微升至约450微升、约200微升至约400微升、250微升至约400微升、或约300微升至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括1至5个喷嘴、2至4个喷嘴或2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.1mm至约0.75mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如约0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约0.35MPa(50.8psig)至约0.5MPa(72.5psig)，或约0.4(58psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，在从装置释放之前装置内部的药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约300psig，或至少约320psig，任选地为约320psig至约375psig。在进一步的实施方案中，当药物配制物从装置释放时，所述一个或多个喷射流中的每个的平均速度为约26m/s至约35m/s、约27m/s至约30m/s、或约28m/s至约30m/s。在又进一步的实施方案中，从装置释放的药物配制物的总体积为约200微升至约500微升、约225微升至约450微升、或约250至约400微升。在又进一步的实施方案中，装置包括2、3或4个喷嘴，在一些优选的实施方案中，2个喷嘴，其中每个喷嘴在装置的出口点处的内径为约0.2mm至约0.6mm，或约0.30mm至约0.50mm，例如0.35mm。在一些实施方案中，通过所述一个或多个喷射流中的每个在目标表面处施加的冲击压力为约0.4MPa(58.1psig)至约0.5MPa(72.5psig)，约0.41(59.5psig)至约0.47MPa(68.2psig)，约0.42(60.9psig)至约0.46MPa(66.7psig)，或约0.43(62.4psig)至约0.45MPa(65.3psig)。
在一些实施方案中，提供了一种将含有小分子药物的药物配制物沉积至受试者的小肠的粘膜下层和/或粘膜的方法。在一些实施方案中，小分子具有约50Da至约1500Da的分子量，并且在从装置释放之前药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约100psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约150psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约200psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约220psig。在一些实施方案中，内部压力为约150psig至约450psig、约150psig至约400psig、约150psig至约375psig、约150psig至约350psig、约150psig至约325psig、或约150psig至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力为约175psig至约450psig、约175psig至约400psig、约175psig至约375psig、约175psig至约350psig、约175psig至约325psig、或约175psig至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力为约200psig至约450psig、约200psig至约400psig、约200psig至约375psig、约200psig至约350psig、约200至约325psig、或约200psig至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力为约220psig至约450psig、约220psig至约400psig、约220psig至约375psig、约220psig至约350psig、约220psig至约325psig、或约220psig至约300psig。在其他实施方案中，用于递送小分子药物的内部压力为约225psig至约450psig、约225psig至约400psig、约225psig至约375psig、约225psig至约350psig、约225psig至约325psig、或约225psig至约300psig。
在一些实施方案中，提供了一种将含有中等尺寸的药物或肽的药物配制物沉积至受试者的小肠的粘膜下层和/或粘膜(例如到固有层中)的方法。在一些实施方案中，药物具有大于约1500kDa并且小于约20kDa、小于约30kDa、小于约40kDa、小于约50kDa或小于约60kDa的分子量。在一些实施方案中，在从装置释放之前药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约150psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约200psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约220psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约225psig。在一些实施方案中，内部压力为约200psig至约450psig、约200psig至约400psig、约200psig至约375psig、约200psig至约350psig、约200psig至约325psig、或约200psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力为约220psig至约450psig、约220psig至约400psig、约220psig至约375psig、约220psig至约350psig、约220psig至约325psig、或约220psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力为约225psig至约450psig、约225psig至约400psig、约225psig至约375PSIG、约225psig至约350psig、约225psig至约325psig、或约225psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力为约250psig至约450psig、约250psig至约400psig、约250psig至约375psig、约250psig至约350psig、约250psig至约325psig、或约250psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力为约275psig至约450psig、约275psig至约400psig、约275psig至约375psig、约275psig至约350psig、约275psig至约325psig、或约275psig至约300psig。在其他实施方案中，内部压力为约300psig至约450psig、约300psig至约400psig、约300psig至约375psig、约300psig至约350psig、或约300psig至约325psig。
在一些实施方案中，提供了一种将含有大药物(例如治疗性蛋白质或抗体)的药物配制物沉积至受试者的小肠的粘膜下层和/或粘膜(例如到固有层中)的方法。在一些实施方案中，药物具有的分子量为至少约20kDa、至少约30kDa、至少约40kDa、至少约50kDa或至少约60kDa。在一些实施方案中，药物具有范围为约20kDa至约200kDa、约20kDa至约175kDa、或约20kDa至约150kDa的分子量。在一些其他实施方案中，药物具有范围为约60kDa至约200kDa、约60kDa至约175kDa、或约60kDa至约150kDa的分子量。在一些实施方案中，在从装置释放之前药物配制物上的内部压力(即峰值流体压力)为至少约225psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约230psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约235psig、至少约240psig、至少约245psig、或至少约250psig。在一些实施方案中，内部压力为至少约275psig、至少约300psig、或至少约320psig。在一些实施方案中，内部压力为约225psig至约500psig、约225psig至约475psig、约225psig至约450psig、约225psig至约425psig、约225psig至约400psig、约225psig至约375psig、约225psig至约350psig、或约225psig至约325psig。在一些实施方案中，内部压力为约250psig至约500psig、约250psig至约475psig、约250psig至约450psig、约250psig至约425psig、约250psig至约400psig、约250psig至约375psig、约250psig至约350psig、或约250psig至约325psig。在一些实施方案中，内部压力为约275psig至约500psig、约275psig至约475psig、约275psig至约450psig、约275psig至约425psig、约275psig至约400psig、约275psig至约375psig、约275psig至约350psig、或约275psig至约325psig。在一些实施方案中，内部压力为约300psig至约500psig、约300psig至约475psig、约300psig至约450psig、约300psig至约425psig、约300psig至约400psig、约300psig至约375psig、约300psig至约350psig、或约300psig至约325psig。在一些实施方案中，内部压力为约320psig至约500psig、约320psig至约475psig、约320psig至约450psig、约320psig至约425psig、约320psig至约400psig、约320psig至约375psig、或约320psig至约350psig。
(I)第一组非限制性实施方案包括：
1.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
存储储器，其被配置为存储可分配物质；和
加压腔室，其被配置为使得当移除约束力时，可摄取装置中的一个或多个开口变得显露，并且可分配物质经由可摄取装置中的开口离开可摄取装置。
2.实施方案1的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括活塞，其被配置为使得当移除约束力时，活塞移动以迫使可分配物质经由开口离开可摄取装置。
3.实施方案1或2的可摄取装置，其中所述存储储器存储可分配物质。
4.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述约束力由约束元件提供，其中所述约束元件具有：第一状态，其中其被配置为阻止可分配物质经过开口离开可摄取装置，和第二状态，其中其被配置为允许可分配物质经过开口离开可摄取装置。
5.实施方案4的可摄取装置，其中所述约束元件包括肠溶材料。
6.实施方案5的可摄取装置，其中所述约束元件包括以下中的一种或多种：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸类共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸酯共聚物、或乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
7.实施方案4至6中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销。
8.实施方案4至7中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销钉、扣、夹子、法兰或铆钉。
9.实施方案4至8中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件被配置为当约束元件暴露于触发条件时从第一状态转换到第二状态。
10.实施方案9的可摄取装置，其中所述触发条件涉及GI道的条件。
11.实施方案10的可摄取装置，其中GI道的条件包括选自温度、pH、酶的存在和时间的至少一种条件。
12.实施方案11的可摄取装置，其中GI道的条件是大于5的pH。
13.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件包括第一类型的约束元件和与第一类型的约束元件不同的第二类型的约束元件。
14.实施方案13的可摄取装置，其中第一类型的约束元件被配置为在第二类型的约束元件转换到其第二状态之前转换到其第二状态。
15.前述实施方案中任一项的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括在可摄取装置的外壳上的肠溶包衣。
16.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述加压腔室具有被配置为允许流体进入加压腔室的入口。
17.实施方案16的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括在入口内的阀，其被配置为调节进入到加压腔室中的流(flow，流量)。
18.实施方案17的可摄取装置，其中所述阀是止回阀。
19.实施方案17的可摄取装置，其中所述阀是伞形阀或鸭嘴阀。
20.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳。
21.实施方案20的可摄取装置，其中所述外壳被配置为在可摄取装置的使用期间保持其机械完整性。
22.实施方案1的可摄取装置，其中所述可分配物质包括治疗剂，所述治疗剂包括包括生物药物的小分子和大分子、包括融合蛋白的蛋白质、包括环肽的肽、包括干细胞的细胞和核酸例如抑制性核酸、反义核酸、siRNA、核酶。
23.实施方案1的可摄取装置，其中所述约束元件包括第一类型的约束元件和第二类型的约束制元件。
24.实施方案1的可摄取装置，其中所述可分配物质以足够的速度离开装置以通过哺乳动物胃肠组织的粘膜。
25.前述实施方案的可摄取装置，其中所述开口是具有圆形横截面的喷嘴。
26.实施方案25的可摄取装置，其中第一致动组件被配置为在第二致动组件之前致动。
(II)第二组非限制性实施方案包括以下：
1.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳；
在外壳上的肠溶包衣；和
在外壳内的存储储器，
其中所述存储储器被配置为存储可分配物质。
2.实施方案1的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括触发机构，其被配置为在触发条件下引起存储储器内的可分配物质被释放。
3.实施方案1的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括活塞，其被配置为使得当从加压腔室移除约束力时，活塞移动以迫使可分配物质经由开口离开可摄取装置。
4.实施方案1至3中任一项的可摄取装置，其中所述约束力由约束元件提供，其中所述约束元件具有：第一状态，其中其被配置为阻止可分配物质经过开口离开可摄取装置，和第二状态，其中其被配置为允许可分配物质经过开口离开可摄取装置。
5.实施方案4的可摄取装置，其中所述约束元件包括肠溶材料。
6.实施方案5的可摄取装置，其中所述约束元件包括以下中的一种或多种：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸类共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸酯共聚物、或乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
7.实施方案1至6中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销。
8.实施方案1至6中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销钉、扣、夹子、法兰或铆钉。
9.实施方案1至6中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件被配置为当约束元件暴露于触发条件时从第一状态转换到第二状态。
10.实施方案9的可摄取装置，其中所述触发条件涉及GI道的条件。
11.实施方案10的可摄取装置，其中GI道的条件包括选自温度、pH、酶的存在和时间的至少一种条件。
12.实施方案11的可摄取装置，其中GI道的条件是大于5的pH。
13.实施方案1至12中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件包括第一类型的约束元件和与第一类型的约束元件不同的第二类型的约束元件。
14.实施方案13的可摄取装置，其中第一类型的约束元件被配置为在第二类型的约束元件转换到其第二状态之前转换到其第二状态。
15.实施方案1至14中任一项的可摄取装置，其中所述加压腔室具有被配置为允许流体进入加压腔室的入口。
16.实施方案15的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括在入口内的阀，其被配置为调节进入到加压腔室中的流(flow，流量)。
17.实施方案16的可摄取装置，其中所述阀是止回阀。
18.实施方案16的可摄取装置，其中所述阀是伞形阀或鸭嘴阀。
19.实施方案1至18中任一项的可摄取装置，其中所述可分配物质包括治疗剂，所述治疗剂包括包括生物药物的小分子和大分子、包括融合蛋白的蛋白质、包括环肽的肽、包括干细胞的细胞和核酸例如抑制性核酸、反义核酸、siRNA、核酶。
20.实施方案1至19中任一项的可摄取装置，其中所述开口是具有圆形横截面的喷嘴。
21.实施方案20的可摄取装置，其中第一致动组件被配置为在第二致动组件之前致动。
(III)第三组非限制性实施方案包括以下：
1.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳具有第一部分和第二部分；
在外壳上的第一致动组件；
在外壳内的第二致动组件；和
位于外壳内的存储储器，
其中所述存储储器被配置为存储可分配物质，并且外壳具有与存储储器流体连通的开口。
2.实施方案1的可摄取装置，其中所述第一致动组件是肠溶包衣。
3.实施方案1的可摄取装置，其中所述第二致动组件是被配置为将壳体的第一部分和第二部分保持在打开位置的约束机构。
4.实施方案3的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括肠溶材料。
5.实施方案1至4中任一项的可摄取装置，其中第一和第二致动组件被配置为在触发条件下引起存储储器内的可分配物质被释放。
6.实施方案1至5中任一项的可摄取装置，其中第一致动组件具有不同于第二致动组件的第二触发条件的第一触发条件。
7.实施方案6的可摄取装置，其中第一和第二触发条件涉及GI道的第一和第二条件。
8.实施方案7的可摄取装置，其中GI道的条件包括选自温度、pH、酶的存在和时间的至少一种条件。
9.实施方案8的可摄取装置，其中GI道的第一条件是大于1的pH并且GI道的第二条件是大于5的pH。
10.实施方案1至9中任一项的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括以下中的一种或多种：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸类共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸酯共聚物、或乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
11.实施方案1至10中任一项的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括至少一个销。
12.实施方案1至10中任一项的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括至少一个销钉、扣、夹子、法兰或铆钉。
13.实施方案1至12中任一项的可摄取装置，其中所述开口是具有圆形横截面的喷嘴。
14.实施方案13的可摄取装置，其中第一致动组件被配置为在第二致动组件之前致动。
(IV)第四组非限制性实施方案包括以下：
1.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
存储储器，其被配置为存储可分配物质；和
加压腔室，其被配置为使得当移除约束力时，可摄取装置中的一个或多个开口变得显露，并且可分配物质经由可摄取装置中的开口离开药物递送装置。
2.实施方案1的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括活塞，其被配置为使得当移除约束力时，活塞移动以迫使可分配物质经由开口离开可摄取装置。
3.实施方案1或实施方案2的可摄取装置，其中所述存储储器存储可分配物质。
4.前述实施方案的可摄取装置，其中所述约束力由约束元件提供，其中所述约束元件具有：第一状态，其中其被配置为阻止可分配物质经过开口离开可摄取装置，和第二状态，其中其被配置为允许可分配物质经过开口离开可摄取装置。
5.实施方案4的可摄取装置，其中所述约束元件包括肠溶材料。
6.实施方案5的可摄取装置，其中所述约束元件包括以下中的一种或多种：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸类共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸酯共聚物、或乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
7.实施方案4-6的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销。
8.实施方案4-7的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销钉、扣、夹子、法兰或铆钉。
9.实施方案4-8中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件被配置为当约束元件暴露于触发条件时从第一状态转换到第二状态。
10.实施方案9的可摄取装置，其中所述触发条件涉及GI道的条件。
11.实施方案10的可摄取装置，其中GI道的条件包括选自温度、pH、酶的存在和时间的至少一种条件。
12.实施方案11的可摄取装置，其中GI道的条件是大于5的pH。
13.前述实施方案中任一项的可摄取装置，其中所述约束元件包括第一类型的约束元件和与第一类型的约束元件不同的第二类型的约束元件。
14.实施方案13的可摄取装置，其中第一类型的约束元件被配置为在第二类型的约束元件转换到其第二状态之前转换到其第二状态。
15.前述实施方案的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括在可摄取装置的外壳上的肠溶包衣。
16.前述实施方案的可摄取装置，其中所述加压腔室具有被配置为允许流体进入加压腔室的入口。
17.实施方案16的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括在入口内的阀，其被配置为调节进入到加压腔室中的流(flow，流量)。
18.实施方案17的可摄取装置，其中所述阀是止回阀。
19.实施方案17的可摄取装置，其中所述阀是伞形阀或鸭嘴阀。
20.前述实施方案的可摄取装置，其中所述可摄取装置包括外壳。
21.实施方案20的可摄取装置，其中所述外壳被配置为在可摄取装置的使用期间保持其机械完整性。
22.实施方案1的可摄取装置，其中所述可分配物质包括治疗剂，所述治疗剂包括包括生物药物的小分子和大分子、包括融合蛋白的蛋白质、包括环肽的肽、包括干细胞的细胞和核酸例如抑制性核酸、反义核酸、siRNA、核酶。
23.实施方案1的可摄取装置，其中所述约束元件包括第一类型的约束元件和第二类型的约束制元件。
24.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳；
在外壳上的肠溶包衣；和
在外壳内的存储储器，
其中所述存储储器被配置为存储可分配物质。
25.实施方案24的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括触发机构，其被配置为在触发条件下引起存储储器内的可分配物质被释放。
26.实施方案24的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括活塞，其被配置为使得当从加压腔室移除约束力时，活塞移动以迫使可分配物质经由开口离开可摄取装置。
27.实施方案24-26的可摄取装置，其中所述约束力由约束元件提供，其中所述约束元件具有：第一状态，其中其被配置为阻止可分配物质经过开口离开可摄取装置，和第二状态，其中其被配置为允许可分配物质经过开口离开可摄取装置。
28.实施方案27的可摄取装置，其中所述约束元件包括肠溶材料。
29.实施方案28的可摄取装置，其中所述约束元件包括以下中的一种或多种：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸类共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸酯共聚物、或乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
30.实施方案24-29的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销。
31.实施方案24-29的可摄取装置，其中所述约束元件包括至少一个销钉、扣、夹子、法兰或铆钉。
32.实施方案24-29的可摄取装置，其中所述约束元件被配置为当约束元件暴露于触发条件时从第一状态转换到第二状态。
33.实施方案32的可摄取装置，其中所述触发条件涉及GI道的条件。
34.实施方案33的可摄取装置，其中GI道的条件包括选自温度、pH、酶的存在和时间的至少一种条件。
35.实施方案34的可摄取装置，其中GI道的条件是大于5的pH。
36.实施方案24-35的可摄取装置，其中所述约束元件包括第一类型的约束元件和与第一类型的约束元件不同的第二类型的约束元件。
37.实施方案36的可摄取装置，其中第一类型的约束元件被配置为在第二类型的约束元件转换到其第二状态之前转换到其第二状态。
38.实施方案24-37的可摄取装置，其中所述加压腔室具有被配置为允许流体进入加压腔室的入口。
39.实施方案38的可摄取装置，所述可摄取装置进一步包括在入口内的阀，其被配置为调节进入到加压腔室中的流(flow，流量)。
40.实施方案39的可摄取装置，其中所述阀是止回阀。
41.实施方案39的可摄取装置，其中所述阀是伞形阀或鸭嘴阀。
42.实施方案24-41的可摄取装置，其中所述可分配物质包括治疗剂，所述治疗剂包括包括生物药物的小分子和大分子、包括融合蛋白的蛋白质、包括环肽的肽、包括干细胞的细胞和核酸例如抑制性核酸、反义核酸、siRNA、核酶。
43.可摄取装置，所述可摄取装置包括：
外壳具有第一部分和第二部分；
在外壳上的第一致动组件；
在外壳内的第二致动组件；和
位于外壳内的存储储器，
其中所述存储储器被配置为存储可分配物质，并且外壳具有与存储储器流体连通的开口。
44.实施方案43的可摄取装置，其中所述第一致动组件是肠溶包衣。
45.实施方案43的可摄取装置，其中所述第二致动组件是被配置为将壳体的第一部分和第二部分保持在打开位置的约束机构。
46.实施方案45的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括肠溶材料。
47.实施方案43-46的可摄取装置，其中第一和第二致动组件被配置为在触发条件下引起存储储器内的可分配物质被释放。
48.实施方案43-47的可摄取装置，其中第一致动组件具有不同于第二致动组件的第二触发条件的第一触发条件。
49.实施方案48的可摄取装置，其中第一和第二触发条件涉及GI道的第一和第二条件。
50.实施方案49的可摄取装置，其中GI道的条件包括选自温度、pH、酶的存在和时间的至少一种条件。
51.实施方案50的可摄取装置，其中GI道的第一条件是大于1的pH并且GI道的第二条件是大于5的pH。
52.实施方案43-51的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括以下中的一种或多种：聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸、甲基丙烯酸类共聚物、乙酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸酯共聚物、或乙酸纤维素邻苯二甲酸酯。
53.实施方案43-52的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括至少一个销。
54.实施方案43-52的可摄取装置，其中所述第二致动组件包括至少一个销钉、扣、夹子、法兰或铆钉。
55.前述实施方案的可摄取装置，其中所述开口是具有圆形横截面的喷嘴。
56.实施方案55的可摄取装置，其中第一致动组件被配置为在第二致动组件之前致动。
57.实施方案1的可摄取装置，其中所述可分配物质以足够的速度离开装置以穿透哺乳动物胃肠组织的粘膜。
已经描述了多个实施方案。然而，在不脱离本公开内容的精神和范围的情况下可进行各种修改。相应地，其他实施方案在所述权利要求的范围内。

Claims (20)

1.可摄取装置，其包括：
外壳，其包括第一外壳部分和连接至第一外壳部分的第二外壳部分；
储器，其在第一外壳部分中并且被配置为容纳可分配物质；
喷嘴，其延伸通过第一外壳部分；
在外壳中的气体容器；
在外壳中的活塞，其位于气体容器和储器之间；
约束构件，其包括在受试者的GI道中可降解、可侵蚀和/或可溶解的材料；并且
在约束构件在受试者的GI道中降解、侵蚀和/或溶解之后，气体容器中的气体从气体容器中释放并对活塞施加力，这使得活塞对储器中的可分配物质施加力。
2.根据权利要求1所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为喷射流递送通过喷嘴，且各喷射流的峰值喷射功率为约一瓦特至约三瓦特。
3.根据权利要求1所述的可摄取装置，其进一步包括在可摄取装置被摄取之后触发压缩气体从气体容器的释放的触发部件。
4.根据权利要求1所述的可摄取装置，其进一步包括在外壳中的滑动活塞，其中该活塞可在气体容器和储器之间滑动。
5.根据权利要求1所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约225psig至约425psig的内部压力。
6.根据权利要求1所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为对所述可分配物质提供约300psig至约375psig的峰值流体压力。
7.根据权利要求1所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约10m/s至约50m/s的平均喷射速度递送所述可分配物质。
8.根据权利要求1所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约0.09N至约0.15N的峰值喷射力将所述可分配物质递送到患者的GI道组织。
9.根据权利要求1所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将所述可分配物质直接递送到患者的胃肠道的粘膜下层中。
10.根据权利要求1所述的可摄取装置，其中所述装置被配置为释放50微升至500微升的可分配物质体积。
11.根据权利要求1所述的可摄取装置，其包括多个喷嘴，其中所述喷嘴的一个或多个具有0.2-2mm的喷嘴直径。
12.可摄取装置装置，其包括：
在外壳中的储器，其用于容纳可分配物质；
喷嘴，其从所述储器延伸通过所述外壳；
在所述外壳中的包含压缩气体的气体容器；
位于所述气体容器和所述储器之间的活塞；
在可摄取装置被摄取之后触发压缩气体从气体容器的释放的触发部件；并且
其中所述可分配物质以约10m/s至约50m/s的平均喷射速度分配。
13.根据权利要求12所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将可分配物质作为喷射流递送通过喷嘴，且各喷射流的峰值喷射功率为约一瓦特至约三瓦特。
14.根据权利要求12所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为提供约225psig至约425psig的内部压力。
15.根据权利要求12所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为对所述可分配物质提供约300psig至约375psig的峰值流体压力。
16.根据权利要求12所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为以约0.09N至约0.15N的峰值喷射力将所述可分配物质递送到患者的GI道组织。
17.根据权利要求12所述的可摄取装置，其中所述可摄取装置被配置为将所述可分配物质直接递送到患者的胃肠道的粘膜下层中。
18.根据权利要求12所述的可摄取装置，其中所述装置被配置为释放50微升至500微升的可分配物质体积。
19.根据权利要求12所述的可摄取装置，其包括多个喷嘴，其中所述喷嘴的一个或多个具有0.2-2mm的喷嘴直径。
20.可摄取装置，其包括：
在外壳中的储器，其用于容纳可分配物质；
喷嘴，其从所述储器延伸通过所述外壳；
在所述外壳中的包含压缩气体的气体容器；
在外壳中的滑动活塞，其中该活塞可在气体容器和储器之间滑动；
在可摄取装置被摄取之后触发压缩气体从气体容器的释放的触发部件；并且
其中所述可分配物质以约10m/s至约50m/s的平均喷射速度分配；
其中所述可摄取装置被配置为：将可分配物质作为喷射流递送通过喷嘴，且各喷射流的峰值喷射功率为约一瓦特至约三瓦特；提供约225psig至约425psig的内部压力；以及对可分配物质提供约300psig至约375psig的峰值流体压力。
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