RU2648476C2 - Комбинированная терапия с использованием антитела против cd20 типа ii и селективного ингибитора bcl-2 - Google Patents
Комбинированная терапия с использованием антитела против cd20 типа ii и селективного ингибитора bcl-2 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648476C2 RU2648476C2 RU2015112576A RU2015112576A RU2648476C2 RU 2648476 C2 RU2648476 C2 RU 2648476C2 RU 2015112576 A RU2015112576 A RU 2015112576A RU 2015112576 A RU2015112576 A RU 2015112576A RU 2648476 C2 RU2648476 C2 RU 2648476C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antibody
- gdc
- cancer
- effective amount
- amino acid
- Prior art date
Links
- 239000012664 BCL-2-inhibitor Substances 0.000 title description 40
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 title description 40
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 11
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 108
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 84
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 83
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 53
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 claims abstract description 43
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 claims description 107
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 75
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 claims description 73
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 claims description 73
- -1 1H-pyrrolo [2,3-b] pyridin-5-yloxy Chemical group 0.000 claims description 49
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 31
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 19
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 18
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 claims description 12
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 claims description 12
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 claims description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 26
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 23
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 19
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 17
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 17
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 15
- 108700000707 bcl-2-Associated X Proteins 0.000 description 14
- 102000055102 bcl-2-Associated X Human genes 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 14
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 description 11
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 10
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 9
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 9
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 9
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 8
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 8
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 7
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 7
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- 108700039689 bcl-2 Homologous Antagonist-Killer Proteins 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 6
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 6
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 6
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000028564 B-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 5
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 5
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 210000004602 germ cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 5
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 5
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 4
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 102100035548 Protein Bop Human genes 0.000 description 4
- 108050008794 Protein Bop Proteins 0.000 description 4
- 102000013535 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Human genes 0.000 description 4
- 108010090931 Proto-Oncogene Proteins c-bcl-2 Proteins 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 4
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 4
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 4
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 4
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 4
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 4
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000006471 Fucosyltransferases Human genes 0.000 description 3
- 108010019236 Fucosyltransferases Proteins 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101100495232 Homo sapiens MS4A1 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N gossypol Chemical compound CC(C)C1=C(O)C(O)=C(C=O)C2=C(O)C(C=3C(O)=C4C(C=O)=C(O)C(O)=C(C4=CC=3C)C(C)C)=C(C)C=C21 QBKSWRVVCFFDOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 3
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 2-butylphenol Chemical compound CCCCC1=CC=CC=C1O GJYCVCVHRSWLNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010003908 B-cell small lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100290380 Caenorhabditis elegans cel-1 gene Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 2
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108700005091 Immunoglobulin Genes Proteins 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 2
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002991 immunohistochemical analysis Methods 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 2
- 201000003445 large cell neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 2
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 208000017805 post-transplant lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDGFFVCWBZVLCE-UHFFFAOYSA-N purpurogallin Chemical compound C1=CC=C(O)C(=O)C2=C1C=C(O)C(O)=C2O WDGFFVCWBZVLCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 2
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 2
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N (2s)-2-amino-5-ethoxy-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O XMQUEQJCYRFIQS-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100026445 A-kinase anchor protein 17A Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 241000486679 Antitype Species 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003844 B-cell-activation Effects 0.000 description 1
- 108700000712 BH3 Interacting Domain Death Agonist Proteins 0.000 description 1
- 102000055105 BH3 Interacting Domain Death Agonist Human genes 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 229940124130 Bcl inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 1
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 1
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 102100021906 Cyclin-O Human genes 0.000 description 1
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 1
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000051366 Glycosyltransferases Human genes 0.000 description 1
- 108700023372 Glycosyltransferases Proteins 0.000 description 1
- 108010068250 Herpes Simplex Virus Protein Vmw65 Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 101000718019 Homo sapiens A-kinase anchor protein 17A Proteins 0.000 description 1
- 101000897441 Homo sapiens Cyclin-O Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010053574 Immunoblastic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 206010061252 Intraocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N Iodine-123 Chemical compound [123I] ZCYVEMRRCGMTRW-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N Isosorbide Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H]2[C@@H](O)CO[C@@H]21 KLDXJTOLSGUMSJ-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 244000074209 Leptadenia hastata Species 0.000 description 1
- 235000001008 Leptadenia hastata Nutrition 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025219 Lymphangioma Diseases 0.000 description 1
- 206010052178 Lymphocytic lymphoma Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 101100325747 Mus musculus Bak1 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 1
- FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N N,N-bis(2-hydroxyethyl)glycine Chemical compound OCCN(CCO)CC(O)=O FSVCELGFZIQNCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N N-acetyl-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-RTRLPJTCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 230000004988 N-glycosylation Effects 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000821 Parathyroid Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005746 Pituitary adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061538 Pituitary tumour benign Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000006994 Precancerous Conditions Diseases 0.000 description 1
- 208000035416 Prolymphocytic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 208000034541 Rare lymphatic malformation Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N Thespesin Natural products CC(C)c1c(O)c(O)c2C(O)Oc3c(c(C)cc1c23)-c1c2OC(O)c3c(O)c(O)c(C(C)C)c(cc1C)c23 QHOPXUFELLHKAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 201000005969 Uveal melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003761 Vaginal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- CFASDUOKNNDYAT-PFQKEVSBSA-N [(2r,3s,6s,7r,8r)-8-butyl-3-[(3-formamido-2-methoxybenzoyl)amino]-2,6-dimethyl-4,9-dioxo-1,5-dioxonan-7-yl] 3-methylbutanoate Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](CCCC)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)OC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=CC=CC(NC=O)=C1OC CFASDUOKNNDYAT-PFQKEVSBSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000230 acceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- LXQXZNRPTYVCNG-YPZZEJLDSA-N americium-241 Chemical compound [241Am] LXQXZNRPTYVCNG-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N amifostine Chemical compound NCCCNCCSP(O)(O)=O JKOQGQFVAUAYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 1
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000000628 antibody-producing cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000007998 bicine buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 102000023852 carbohydrate binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008400 carbohydrate binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000019065 cervical carcinoma Diseases 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-YPZZEJLDSA-N cobalt-57 Chemical compound [57Co] GUTLYIVDDKVIGB-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N copper-67 Chemical compound [67Cu] RYGMFSIKBFXOCR-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229940107841 daunoxome Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 229940115080 doxil Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 201000003914 endometrial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 210000003059 ependyma Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229940098617 ethyol Drugs 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 238000011347 external beam therapy Methods 0.000 description 1
- 201000001343 fallopian tube carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000033581 fucosylation Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 101150023212 fut8 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000012637 gene transfection Methods 0.000 description 1
- 210000002165 glioblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N gold-198 Chemical compound [198Au] PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 229930000755 gossypol Natural products 0.000 description 1
- 229950005277 gossypol Drugs 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 1
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N iridium-192 Chemical compound [192Ir] GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N irinotecan hydrochloride hydrate Chemical compound O.O.O.Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 KLEAIHJJLUAXIQ-JDRGBKBRSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940063725 leukeran Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000005210 lymphoid organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 208000029559 malignant endocrine neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 1
- 208000026045 malignant tumor of parathyroid gland Diseases 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 201000007924 marginal zone B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000021937 marginal zone lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 210000003519 mature b lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001786 megestrol Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027191 meningioma Diseases 0.000 description 1
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 210000001700 mitochondrial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 108091005763 multidomain proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940090009 myleran Drugs 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000007538 neurilemmoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100001143 noxa Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002575 ocular melanoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000006384 oligomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003463 organelle Anatomy 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000008823 permeabilization Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021310 pituitary gland adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229940063179 platinol Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 1
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 201000006037 primary mediastinal B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000005132 reproductive cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000028617 response to DNA damage stimulus Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000004017 serum-free culture medium Substances 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 208000037959 spinal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 150000004579 taxol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 108091005703 transmembrane proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000035160 transmembrane proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/02—Halogenated hydrocarbons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/04—Nitro compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
- A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/45—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cycloheximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/58—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation
- A61K2039/585—Medicinal preparations containing antigens or antibodies raising an immune response against a target which is not the antigen used for immunisation wherein the target is cancer
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
- C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
- C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и может быть использована при лечении рака. Способы по изобретению включают введение комбинации антитела GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида (GDC-0199). Использование изобретений позволяет повысить эффективность лечения. 2 н. и 20 з.п. ф-лы, 2 табл., 5 ил., 4 пр.
Description
В данной заявке заявляется приоритет предварительной заявки на патент США № 61/698379, поданной 7 сентября 2012, полное описание которой включено в данную заявку посредством ссылки.
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинированной терапии с использованием антитела типа II против CD20 и селективного ингибитора Bcl-2 при лечении пациента, страдающего от онкологического заболевания, в частности, рака, экспрессирующего CD20.
Уровень техники
Молекула CD20 (которую также называют консервативным антигеном дифференцировки В-лимфоцитов человека, или Bp35) представляет собой гидрофобный трансмембранный белок с молекулярной массой приблизительно 35 кДа, который локализован на предшественниках В-клеток и зрелых В-лимфоцитах (Valentine, M.A. et al., J. Biol. Chem. 264 (19) (1989) 11282-11287; и Einfield, D.A. et al., EMBO J. 7(3) (1988) 711-717). CD20 обнаруживается на поверхности больше чем 90% В-клеток из периферической крови или лимфоидных органов, экспрессируется в течение раннего периода развития предшественников В клеток и сохраняется до дифференцировки плазматических клеток. CD20 присутствует как на нормальных В-клетках, так и на злокачественных В-клетках. В частности, CD20 экспрессируется в более чем 90% В-клеточных неходжкинских лимфомах (NHL) (Anderson, K.C., et al., Blood 63(6) (1984) 1424-1433), но не обнаруживается на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или в других нормальных тканях (Tedder, T.F., et al., J. Immunol. 135(2) (1985) 973-979).
Состоящий из 85 аминокислот карбоксил-концевой домен белка CD20 расположен в цитоплазме. Длина указанного домена существенно отличается от других специфичных для B-клеток поверхностных структур, таких как тяжелые цепи IgM, IgD и IgG или цепи антигенов гистосовместимости класса I1а или β, которые имеют относительно короткие внутрицитоплазматические области, состоящие из 3, 3, 28, 15 и 16 аминокислот, соответственно (Komaromy, M., et al., NAR 11 (1983) 6775-6785). Из последних 61 карбоксил-концевых аминокислот 21 представляют собой кислые остатки и лишь две являются основными, указывая на то, что этот домен имеет сильный суммарный отрицательный заряд. Регистрационный номер депозита в GenBank № 690605. Полагают, что CD20 может участвовать в регулировании ранних стадий активации и дифференцировки В-клеток (Tedder, T.F., et al., Eur. J. Immunol. 16 (1986) 881-887) и может функционировать как канал для ионов кальция (Tedder, T.F., et al., J. Cell. Biochem. 14D (1990) 195).
Существуют два различных типа антител против CD20, которые существенно отличаются по способу их CD20-связывания и биологической активности (Cragg, M.S., et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; и Cragg, M.S., et al., Blood 101 (2003) 1045-1052). Антитела типа I, например, ритуксимаб, обладают мощной комплементзависимой цитотоксичностью, в то время как антитела типа II, например, тозитумомаб (B1), 11B8, AT80 или гуманизированные антитела B-Ly1, эффективно инициируют смерть клеток-мишеней посредством каспаза-независимого апоптоза вместе с воздействием фосфатидилсерина.
Сходные черты антител против CD20 типа I и типа II суммированы в приведенной ниже таблице 1.
Таблица 1 Свойства антител против CD20 типа I и типа II |
|
Антитела против CD20 типа I | Антитела против CD20 типа II |
Эпитоп CD20 типа I | Эпитоп CD20 типа II |
Локализует в CD20 липидных рафтах | Не локализует в CD20 липидных рафтах |
Повышенная CDC (если изотип соответствует IgG1) | Пониженная CDC (если изотип соответствует IgG1) |
ADCC активность (если изотип соответствует IgG1) | ADCC активность (если изотип соответствует IgG1) |
Полная связывающая способность | Пониженная связывающая способность |
Гомотипическая агрегация | Более сильная гомотипическая агрегация |
Индуцирование апоптоза посредством перекрестного связывания | Сильное индуцирование гибели клеток без перекрестного связывания |
Семейство белков Bcl-2 регулирует запрограммированную гибель клеток, вызванную стимуляторами развития и в ответ на многочисленные сигналы стресса (Cory. S., and Adams, J.M., Nature Reviews Cancer 2 (2002) 647-656; Adams, Genes und Development 17 (2003) 2481-2495; Danial, N.N., and Korsmeyer, S.J., Cell 116 (2004) 205-219). В то время как сам Bcl-2 и несколько близких его родственников (Bc1-xL, Bc1-W, Mc1-1 и A1), которые содержат три или четыре консервативные области Bcl-2 гомологии (ВН), способствует выживаемости клеток, апоптоз вызывается двумя другими подсемействами. Исходный сигнал гибели клеток передается разнообразной группой белков, содержащих единственную ВН3 область (ВН3-только белки), включая Bad, Bid, Bim, Puma и Noxa, которые в общем случае имеют лишь небольшой домен взаимодействия ВН3 (Huang and Strasser, Cel 1 103 (2000) 839-842). Тем не менее, Bax или Bak, многодоменные белки, содержащие BH1-BH3, необходимы для того, чтобы вызвать гибель клеток (Cheng, et al., Molecular Cell 8 (2001) 705-711; Wei, M.C., et al., Science 292 (2001) 727-730; Zong, W.X., et al., Genes and Development 15 148 (2001) 1-1486). При активации они могут пермеабизировать внешнюю мембрану митохондрий и высвобождать про-апоптогенных факторы (например, цитохром С), необходимые для активации каспазы, которая уничтожает клетку (Wang, K., Genes and Development 15 (2001) 2922-2933; (Adams, 2003 supra); Green, D.R., and Kroemer, G., Science 305 (2004) 626-629).
Взаимодействие между членами указанных трех фракций семейства Bcl-2 диктуют условия, при которых клетка живет или умирает. Если активируются BH3-только белки, например, в ответ на повреждение ДНК, то они могут связываться с помощью своего домена BH3 с бороздкой на способствующих выживанию родственниках (Sattler, et al., Science 275 (1997) 983-986). Тем не менее, недостаточно хорошо изучено, каким образом ВН3-только белки и Bcl-2-подобные белки регулируют активацию Bax и Bak (Adams, 2003 supra). Наибольшее внимание привлек Вах. Обычно нацеленный на мембрану домен этого водорастворимого мономерного белка (Hsu, Y.T., et al., Journal of Biological Chemistry 272 (1997) 13289-13834; Wolter, K.G., et al., Journal of Cell Biology 139 (1997) 1281-92) вставляется в бороздку, что, вероятно, и определяет его цитозольную локализацию (Nechushtan, A., et al., EMBO Journal 18 (1999) 2330-2341; Suzuki et al., Cell 103 (2000) 645-654; Schinzel, A., et al., J. Cell Biol. 164 (2004) 1021-1032). Обзор нескольких не связанных между собой пептидов/белков, которые были предложены для регулирования активности Bax, приводят Lucken-Ardjomande, S., and Martinou, J.C, J. Cell Sci. 118 (2005) 473-483, однако их физиологическую значимость еще предстоит установить. В качестве альтернативы, Вах может быть активирован за счет непосредственного участия некоторых ВН3-только белков (Lucken-Ardjomande, S., and Martinou, J.C, 2005 supra), при этом наиболее документирована усеченная форма Bid, tBid (Wei, M.C., et al., Genes und Development 14 (2000) 2060-2071; Kuwana, T., et al., Cell 111 (2002) 331-342; Roucou, X., et al., Biochemical Journal 368 (2002) 915-921; Cartron, P.F., et al., Mol. Cell 16 (2004) 807-818). Как обсуждалось в других источниках (Adams 2003 supra), старейшая модель, в которой Bcl-2 непосредственно взаимодействует с Bax (Oltvai, Z.N., et al., Cell 74 (1993) 609-619), проблематична, поскольку Bcl-2 связан с мембраной, в то время как Вах является цитозольным, и их взаимодействие, видимо, в значительной степени зависит от детергентов, используемых для лизиса клеток (Hsu, Y.T., and Youle, 1997 supra). Тем не менее, надежно установлено, что домен BH3 в Bax может опосредовать связывание с Bcl-2 (Zha, H., and Reed, J., Journal of Biological Chemistry 272 (1997) 31482-88; Wang, K., et al., Molecular und Cellular Biology 18 (1998) 6083-6089) и что Bcl-2 предотвращает олигомеризацию Bax, хотя гетеродимеры и не могут быть обнаружены (Mikhailov, V., et al., Journal of Biological Chemistry 276 (2001) 18361-18374). Таким образом, остается невыясненным, ограничивается ли прямо либо косвенно активация Bax под действием способствующих выживанию белков.
Несмотря на то, что Вах и Bak в большинстве случаев, видимо, функционально эквивалентны (Lindsten, T., et al., Molecular Cell 6 (2000) 1389-1399; Wei, M.C., et al., 2001 supra), существенных различий в их регулировании можно было бы ожидать в зависимости от их различной локализации в здоровых клетках. В отличие от Вах, который в значительной степени является цитозольным, Bak находится в комплексах на внешней мембране митохондрий и эндоплазматического ретикулума здоровых клеток (Wei, M.C., et al., 2000 supra; Zong, W.X., et al, Journal of Cel 1 Biology 162 (2003) 59-69). Тем не менее, при получении цитотоксических сигналов как Вах, так и Bak изменяют конформацию, и Вах перемещается к органеллам мембран, где и Bax, и Bak затем образуют гомоолигомеры, которые могут связываться друг с другом, что приводит к пермеабилизации мембраны (Hsu, Y.T., et al., PNAS 94 (1997) 3668-3672; Wolter, K.G., et al., 1997 supra; Antonsson, B., et al., Journal of Biological Chemistry 276 (2001) 11615-11623; Nechushtan, A., et al., Journal of Cell Biology 153 (2001) 1265-1276; Wei, M.C., et al., 2001 supra; Mikhailov, V., et al., Journal of Biological Chemistry 278 (2003) 5367-5376).
Существуют различные ингибиторы Bcl-2, которые все обладают одним и тем же свойством ингибировать способствующие выживанию члены семейства белков Bcl-2 и, следовательно, являются перспективными кандидатами для лечения онкологического заболевания. Подобными ингибиторами Bcl-2 являются, например, облимерсен, SPC-2996, РТА-402, госсипол, AT-101, облатоксакс мезилат, A-371191, A-385358, A-438744, ABT-737, ABT-263, AT-101, BL-11, BL-193, GX-15-003, 2-метоксиантимицин A3, HA-14-1, KF-67544, пурпурогаллин, TP-TW-37, YC-137 и Z-24 и соединения, описанные, например, в Zhai, D., et al., Cell Death and Differentiation 13 (2006) 1419-1421.
Smith, M. R., et al., Molecular Cancer Therapeutics 3(12) (2004) 1693-1699 и Ramanarayanan, J. et al., British Journal of Haematology 127(5) (2004) 519-530 ссылаются на комбинацию антитела против CD20 типа I (ритуксимаб) и антисмысловых Bcl-2 олигонуклеотидов (облимерсен).
Сущность изобретения
В данном описании приведены способы лечения пациента, страдающего от онкологического заболевания, включающие совместное введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, антитела против CD20 типа II и селективного ингибитора Bcl-2. Совместное введение может быть одновременным или последовательным независимо от порядка введения.
Примером антитела против CD20 типа II для использования по настоящему изобретению является антитело GA101.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитело против CD20 типа II обладает увеличенной антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичностью (ADCC).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, по меньшей мере, 40% олигосахаридов в Fc-области указанного антитела против CD20 типа II не фукозилированы.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения селективным ингибитором Bcl-2 является GDC-0199 (также известный как ABT-199) или его фармацевтически приемлемая соль.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения онкологическим заболеванием является несолидная опухоль.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения онкологического заболевания у нуждающегося в этом человека, включающие введение указанному человеку антитела GA101 и/или GDC-0199 в виде нескольких циклов дозирования. В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый цикл дозирования из многократных циклов дозирования продолжается, по меньшей мере, 1 неделю. В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый цикл дозирования из многократных циклов дозирования продолжается, по крайней 2, по меньшей мере, 3, по крайней мере, 4, по меньшей мере, 5 или, по крайней мере, 6 недель.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где антитело GA101 и GDC-0199 вводят человеку в виде нескольких циклов дозирования, антитело GA101 может, например, назначаться один раз в течение одного цикла дозирования или в течение нескольких циклов дозирования из многократных циклов дозирования. Количество GA101, которое вводят с каждой дозой, может, например, находиться в диапазоне от приблизительно 300 мг до приблизительно 3000 мг, или от приблизительно 500 мг до приблизительно 3000 мг, или от приблизительно 500 мг до приблизительно 1200 мг.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, где антитело GA101 и GDC-0199 назначают человеку в виде нескольких циклов дозирования, GDC-0199 можно, например, вводить ежедневно в цикле дозирования в течение одного или нескольких циклов дозирования из многократных циклов дозирования. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, GDC-0199 вводят меньше, чем во все дни изначального цикла дозирования, и вводят каждый день цикла дозирования из многократных циклов дозирования, которые следуют за изначальным циклом дозирования. Количество GDC-0199, которое вводят ежедневно, может составлять от приблизительно 10 мг до приблизительно 1000 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 800 мг, от приблизительно 20 мг до приблизительно 500 мг или от приблизительно 50 мг до приблизительно 300 мг.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения как антитело GA101, так и GDC-0199 назначают пациенту, по меньшей мере, в течение 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или больше чем 8 циклов дозирования из многократных циклов дозирования.
В некоторых вариантах осуществления способов по настоящему изобретению предлагается лечение онкологического заболевания у нуждающегося в этом человека, которое включает введение указанному человеку как антитела GA101, так и GDC-0199 в виде нескольких циклов дозирования, а в течение последнего цикла дозирования из нескольких циклов дозирования, можно вводить человеку один лишь GDC-0199 без антитела GA101 или же одно антитело GA101 можно вводить пациенту в отсутствие GDC-0199. Например, когда человеку вводят один лишь GDC-0199 (например, в течение последнего из нескольких циклов дозирования, где человеку назначают как GDC-0199, так и антитело GA101), GDC-0199 может назначаться человеку в течение по меньшей менее 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9 дней или в течение 10 или больше дней, в течение 20 или больше дней или в течение 30 или больше дней.
Наконец, в еще одном варианте осуществления способов по настоящему изобретению антитело GA101 и GDC-0199 назначают пациенту в течение многократных циклов дозирования, при этом многократные циклы дозирования включают цикл дозирования с возрастанием дозы, при этом во время цикла с возрастанием дозы GDC-0199 вводят пациенту с ежедневно увеличивающейся дозой.
В настоящем изобретении предлагается использование антитела GA101 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения онкологического заболевания, в сочетании с GDC-0199. В настоящем изобретении предлагается также использование GDC-0199 для изготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения онкологического заболевания в сочетании с антителом GA101.
В соответствии с другим аспектом, в настоящем изобретении предлагается комбинация антитела GA101 и GDC-0199 для лечения онкологического заболевания у человека. Указанное сочетание можно, например, вводить человеку в соответствии со схемами дозирования, которые описаны ниже.
Описание чертежей
Фигура 1. Противоопухолевая активность комбинированного лечения с использованием антитела против CD20 типа II (антитело GA101, в данном случае, обинутузумаб) с ингибитором Bcl-2 (ABT-199, известный как GDC-0199). Стрелки и линии под осью абсцисс указывают дни дозирования GA101 и GDC-0199, соответственно.
Фигура 2. Примерная схема дозирования для введения GDC-199 с обинутузумабом.
Фигура 3. Приблизительная схема дозирования для введения GDC-199 с обинутузумабом.
Фигура 4. Противоопухолевая активность антитела против CD20 типа II (обинутузумаба, известного также как RO5072759), которое используют отдельно или в комбинации с GDC-0199, и антитела против CD20 типа I (ритуксимаба), которое используют отдельно или в комбинации с GDC-0199, по отношению к лимфомным клеткам Z138 из клеток мантийной зоны.
Фигура 5. Результаты модели ксенотрансплантата агрессивной лимфомы, демонстрирующие, что однокомпонентное лечение с использованием GDC-0199 с последующей комбинацией GDC-0199 с антителом против CD20 типа II (антитела GA101, в данном случае, обинутузумаба) задерживает повторный рост опухоли.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к описанному выше способу.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в этом человека, который включает введение указанному человеку эффективного количества антитела GA101 или 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или нескольких периодов дозирования, а затем совместное введение эффективного количество указанного антитела GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или нескольких периодов дозирования.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в этом человека, который включает введение указанному человеку эффективного количества антитело GA101 или 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида в течение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, или 14 дней с последующим совместным введением эффективного количества указанного антитела GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или нескольких периодов дозирования.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в этом человека, который включает введение эффективного количества указанного антитела GA101 в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6, или 7 дней с последующим совместным введением эффективного количества указанного антитела GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или нескольких периодов дозирования.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в этом человека, который включает введение эффективного количества 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7 дней с последующим совместным введением эффективного количества указанного антитела GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или нескольких периодов дозирования.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в этом человека, который включает введение эффективного количества указанного антитела GA101 один раз в течение каждого периода дозирования для 1, 2, 3, 4, 5 или 6 циклов с последующим совместным введением эффективного количества указанного антитела GA101 один раз в период дозирования и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли один, два или три раза в день в течение одного или нескольких периодов дозирования.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения нуждающегося в этом человека, который включает введение эффективного количества 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли один, два или три раза в день в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 периодов дозирования с последующим совместным введением эффективного количества указанного антитела GA101 один раз в период дозирования и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли один, два или три раза в день в течение одного или нескольких периодов дозирования.
Настоящее изобретение также относится к любому из указанных выше способов, где эффективное количество указанного антитела GA101 составляет 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500, 1600, 1700, 1800, 1900, 2000, 2100, 2200, 2300, 2400, 2500, 2600, 2700, 2800, 2900, или 3000 мг, а эффективное количество 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720 , 730, 740, 750, 760, 770, 780, 790, 800, 810, 820, 830, 840, 850, 860, 870, 880, 890, 900, 910, 920, 930, 940, 950, 960, 970, 980, 990 или 1000 мг.
Настоящее изобретение также относится к любому из указанных выше способов, в котором эффективное количество указанного антитела GA101 составляет 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг, а эффективное количество 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 мг.
Настоящее изобретение также относится к любому из указанных выше способов, в котором, когда указанным онкологическим заболеванием является NHL, эффективное количество указанного антитела GA101 составляет 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг, а эффективное количество 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760 770, 780, 790, и 800 мг.
Настоящее изобретение также относится к любому из указанных выше способов, в котором, когда указанным онкологическим заболеванием является AML, эффективное количество указанного антитела GA101 составляет 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400 или 1500 мг, а эффективное количество 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320, 330, 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450, 460, 470, 480, 490, 500, 510, 520, 530, 540, 550, 560, 570, 580, 590, 600, 610, 620, 630, 640, 650, 660, 670, 680, 690, 700, 710, 720, 730, 740, 750, 760 770, 780, 790, и 800 мг.
Настоящее изобретение также относится к любому из указанных выше способов, когда указанное антитело GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид или его фармацевтически приемлемую соль совместно вводят последовательно в течение каждого периода дозирования, при этом каждый период дозирования составляет 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
Термин "антитело" в данном описании используется в самом широком смысле и охватывает различные структуры антител, включая, однако этим не ограничиваясь, моноклональные антитела, поликлональные антитела, мультиспецифичные антитела (например, биспецифичные антитела) и фрагменты антител при условии, что они проявляют требуемую антиген-связывающую активность.
Термин "моноклональное антитело" в данном описании относится к антителу, полученному из популяции практически гомогенных антител, т.е. индивидуальные антитела, составляющие популяцию, идентичны и/или связывают один и тот же эпитоп, за исключением возможных вариантов антител, например, содержат природные мутации или мутации, возникающие в процессе производства препарата моноклональных антител, и подобные варианты обычно присутствуют в незначительных количествах. В отличие от препаратов поликлональных антител, которые обычно включают различные антитела, направленные против различных детерминант (эпитопов), каждое моноклональное антитело в препарате моноклонального антитела направлено против одной детерминанты на антигене. Таким образом, определение "моноклональное" указывает на характер антитела, полученного из практически гомогенной популяции антител, и его не следует истолковывать как требующее получения антитела каким-либо конкретным способом. Например, моноклональные антитела, которые должны использоваться в соответствии с настоящим изобретением, могут быть получены различными методами, в том числе, однако этим не ограничиваясь, методом гибридомы, методами рекомбинантной ДНК, методами фагового дисплея и методами, в которых используются трансгенные животные, содержащие все или часть локусов иммуноглобулина человека, а также подобными способами и другими примерными способами получения моноклональных антител, которые приводятся в данном описании.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное антитело против CD20 типа II является моноклональным антителом.
Термин "химерное антитело" относится к моноклональному антителу, содержащему вариабельную область, т.е. связывающую область, полученную из одного источника или вида и, по меньшей мере, часть константной области, полученной из другого источника или вида, как правило, полученную методами рекомбинантной ДНК. Химерные антитела, включающие мышиную вариабельную область и константную область человека, являются наиболее предпочтительными. Подобные химерные антитела мыши/человека являются продуктом экспрессированных генов иммуноглобулина, которые содержат сегменты ДНК, кодирующие вариабельные области иммуноглобулина мыши, и сегменты ДНК, кодирующие константные области иммуноглобулина человека. Другие формы "химерных антител", которые охватывает настоящее изобретение, являются такими химерными антителами, в которых класс или подкласс был модифицирован или изменен, по сравнению с исходным антителом. Такие "химерные" антитела также называют "антителами с переключением классов". Способы получения химерных антител включают обычные технологии рекомбинантной ДНК и трансфекции генов, которые в настоящее время хорошо известны в данной области техники. См., например, Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81 (1984) 6851-6855; патент США № 5202238 и патент США № 5204244.
Термин "гуманизированное антитело" относится к антителам, в которых каркасная область или "определяющие комплементарность области" (CDR) были модифицированы таким образом, что они содержат CDR иммуноглобулина различной специфичности, по сравнению с родительским иммуноглобулином. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения мышиный CDR прививают к каркасной области антитела человека, чтобы получить "гуманизированное антитело". См., например, Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327; и Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270. Наиболее предпочтительные CDRs соответствуют тем, которые представляют собой последовательности, распознающие антигены, указанные выше для химерных и бифункциональных антител.
Следует понимать, что термин "антитело человека" в данном описании включает антитела, имеющие вариабельные и константные области, полученные из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека. Антитела человека хорошо известны в данной области техники (van Dijk, M.A., and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374). На основе подобной технологии могут быть получены антитела человека против самых разнообразных мишеней. Примеры антител человека описаны, например, в Kellermann, S. A., et al., Curr. Opin. Biotechnol. 13 (2002) 593-597.
Следует понимать, что термин "рекомбинантное антитело человека" в данном описании включает все антитела человека, которые получены, экспрессированы, разработаны или выделены рекомбинантными способами, например, антитела, выделенные из клетки-хозяина, такой как клетка NS0 или СНО, или выделенные из животного (например, мыши), которое является трансгенным для генов иммуноглобулина человека, или включает антитела, экспрессированные с использованием рекомбинантного вектора экспрессии, трансфицированного в клетку-хозяина. Подобные рекомбинантные антитела человека имеют вариабельные и константные области, которые получены из последовательностей иммуноглобулина зародышевой линии человека в преобразованной форме. Рекомбинантные антитела человека по настоящему изобретению подвергают соматической гипермутации в условиях in vivo. Так, аминокислотные последовательности в областях VH и VL рекомбинантных антител представляют собой последовательности, которые хотя и получены из последовательностей зародышевой линии VH и VL человека и связаны с последовательностями зародышевой линии VH и VL человека, не обязательно могут естественным образом существовать в наборе зародышевой линии антител человека в условиях in vivo.
В данном описании термины "специфически связывается" или "специфически связывается с" относятся к связыванию, которое достаточно селективно по отношению к мишени, чтобы его можно было отличить от связывания с нежелательными или неспецифическими мишенями (например, антитело, которое специфически связывается с CD20 человека). В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитело GA101 по настоящему изобретению имеет сродство связывания для CD20 человека (Kd), равное ≤1мкΜ, ≤100 нМ, ≤10 нМ, ≤1 нМ, ≤0,1 нМ, ≤0,01 нМ или ≤0,001 нМ (например, 10-8М или меньше, например, от 10-8М до 10-13М, например, от 10-9М до 10-13 М). В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения KD равно 10-10 моль/л или меньше (например, 10-12 моль/л). Сродство связывания определяется с помощью стандартного анализа на связывание, такого как анализ по распределению Скэтчарда, для клеток, экспрессирующих CD20.
Следует понимать, что термин "молекула нуклеиновой кислоты" в данном описании включает молекулы ДНК и молекулы РНК. Молекула нуклеиновой кислоты может быть одноцепочечной или двухцепочечной. В одном варианте осуществления настоящего изобретения молекула нуклеиновой кислоты представляет собой двухцепочечную ДНК.
"Константные домены" непосредственно не участвуют в связывании антитела с антигеном, но участвуют в эффекторных функциях (ADCC, связывание комплемента и CDC).
Термин "вариабельный участок" или "вариабельный домен" относится к домену тяжелой или легкой цепи антитела, который участвует в связывании антитела с антигеном. Вариабельные домены тяжелой цепи и легкой цепи (VH и VL соответственно) интактного антитела обычно имеют аналогичные структуры, при этом каждый домен, содержит четыре консервативные каркасные области (FR) и три гипервариабельные области (HVRs). (См., например, Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., page 91 (2007).)
Термин "гипервариабельная область", или "HVR", в данном описании относится к каждой из областей вариабельного домена антитела, которые являются гипервариабельными в последовательности ("определяющие комплементарность области" или "CDR,") и/или образуют петли определенной структуры ("гипервариабельные петли"), и/или содержат контактирующие с антигеном остатки ("контакты антигена"). Как правило, антитела содержат шесть HVRs: три в VH (H1, Н2, Н3) и три в VL (L1, L2, L3). Примеры HVRs в данном описании включают:
(а) гипервариабельные петли, возникающие при аминокислотных остатках 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (Н2) и 96-101 (Н3) (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196: 901-917 (1987));
(b) CDRs, возникающие при аминокислотных остатках 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (Н2) и 95-102 (H3) (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(с) контакты антигена, возникающие при аминокислотных остатках 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (Н2) и 93-101 (Н3) (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); и
(d) комбинации (а), (b) и/или (с), включающие HVR остатки аминокислот 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49 -56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (Н2), 93-102 (Н3) и 94-102 (Н3).
Синонимы CD20, принятые в данной области техники, включают антиген CD20 B-лимфоцитов, антиген B1 поверхностности B-лимфоцитов, Leu-16, Bp35, BM5 и LF5.
Термин "антитело против CD20", в соответствии с настоящим изобретением, представляет собой антитело, которое специфически связывается с антигеном CD20. В зависимости от связывающих свойств и биологической активности антител против CD20 к антигену CD20, в соответствии с Cragg, M.S., et al., Blood 103 (2004) 2738-2743; и Cragg, M.S., et al., Blood 101 (2003) 1045-1052, можно выделить два типа антител против CD20 (антитела против CD20 типа I и типа II), см. таблицу 2.
Таблица 2 Свойства антител против CD20 типа I и типа II |
|
Антитела против CD20 типа I | Антитела против CD20 типа II |
Эпитоп CD20 типа I | Эпитоп CD20 типа II |
Локализует в CD20 липидных рафтах | Не локализует в CD20 липидных рафтах |
Повышенная CDC (если изотип соответствует IgG1) | Пониженная CDC (если изотип соответствует IgG1) |
ADCC активность (если изотип соответствует IgG1) | ADCC активность (если изотип соответствует IgG1) |
Полная связывающая способность | Пониженная связывающая способность |
Гомотипическая агрегация | Более сильная гомотипическая агрегация |
Индуцирование апоптоза посредством перекрестного связывания | Сильное индуцирование гибели клеток без перекрестного связывания |
Одним из свойств антител против CD20 типа I и типа II является их способ связывания. Антитела против CD20 типа I и типа II могут быть классифицированы по степени связывающей способности данного антитела против CD20 с CD20 на клетках Raji (ATCC-No. CCL-86), по сравнению с ритуксимабом.
Антитела против CD20 типа II демонстрируют степень связывающей способности данного антитела против CD20 с CD20 на клетках Raji (ATCC-No. CCL-86), по сравнению с ритуксимабом, равную от 0,3 до 0,6, и в одном варианте осуществления настоящего изобретения, равную от 0,35 до 0,55, а в другом варианте осуществления настоящего изобретения, равную от 0,4 до 0,5. Примеры подобных антител против CD20 типа II включают, например, тозитумомаб (B1 IgG2a), антитело GA101 IgG1 (химерное гуманизированное антитело IgG1, раскрытое в WO 2005/044859), 11B8 IgG1 (раскрыт в WO 2004/035607) и AT80 IgG1. В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное антитело против CD20 типа II представляет собой моноклональное антитело, которое связывается с тем же эпитопом, что и антитело GA101 (как раскрыто в WO 2005/044859).
"Степень связывающей способности антитела против CD20 с CD20 на клетках Raji (ATCC-No. CCL-86), по сравнению с ритуксимабом," определяют прямым измерением иммунофлуоресценции (измеряют среднюю интенсивность флуоресценции (MFI)), используя указанное антитело против CD20, конъюгированное с Су5, и ритуксимаб, конъюгированный с Су5, из массива данных FACS (Becton Dickinson) с клетками Raji (АТСС No. CCL-86), как описано в примере 2, и рассчитывают следующим образом:
MFI обозначает среднюю интенсивность флуоресценции. "Коэффициент маркирования Су5" в данном описании обозначает количество меченых молекул Cy5 на одну молекулу антитела.
Обычно указанное антитело против CD20 типа II показывает степень связывающей способности с CD20 на клетках Raji (АТСС-No. CCL-86) указанного второго антитела против CD20, по сравнению с ритуксимабом, равную от 0,3 до 0,6, и в одном варианте осуществления настоящего изобретения равную от 0,35 до 0,55, а в еще одном варианте осуществления настоящего изобретения равную от 0,4 до 0,5.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное антитело против CD20 типа II, например антитело GA101, обладает повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC).
Под "антителом, обладающим повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC)," понимают антитело, как этот термин определен в данном описании, обладающее повышенной ADCC, которую определяют любым подходящим способом, известным специалистам из данной области техники. Один признанный in vitro ADCC анализ заключается в следующем:
1) в анализе используют клетки-мишени, которые, как известно, экспрессируют антиген-мишень, распознаваемый антиген-связывающей областью антитела;
2) в качестве эффекторных клеток в анализе используют мононуклеарные клетки периферической крови (РВМСs) человека, выделенные из крови случайно выбранного здорового донора;
3) анализ проводят в соответствии со следующей методикой:
(i) РВМСs выделяют, используя стандартную методику центрифугирования в градиенте плотности и суспендируют в количестве 5×106 клеток/мл в среде RPMI для культивирования клеточной культуры;
(ii) клетки-мишени выращивают, используя стандартные способы культивирования тканевых культур, собирают на экспоненциальной фазе роста с жизнеспособностью выше 90%, промывают в клеточной культуральной среде RPMI, маркируют с помощью 100 микрокюри изотопа 51Cr, дважды промывают клеточной культуральной средой и повторно суспендируют в среде для культивирования клеточной культуры с плотностью 105 клеток/мл;
iii) 100 мкл приготовленной, как указано выше, конечной суспензии клеток-мишеней переносят в каждую лунку 96-луночного планшета для микротитрования;
iv) антитело серийно разводят от начальной концентрации 4000 нг/мл до 0,04 нг/мл в среде для культивирования клеток и 50 мкл полученных растворов антител добавляют к клеткам-мишеням в 96-луночном планшете для микротитрования, при этом тестирование повторяют с тремя различными концентрациями антител, охватывающими весь вышеуказанный диапазон концентраций;
v) для контрольных образцов максимального высвобождения (MR) в 3 дополнительные лунки на планшете, содержащие меченные клетки-мишени, помещают 50 мкл 2%-ного (VN) водного раствора неионогенного детергента (Nonidet, Sigma, Сент-Луис) вместо раствора антитела (пункт iv выше);
vi) для контрольных образцов спонтанного высвобождения (SR) в 3 дополнительные лунки на планшете, содержащие меченные клетки-мишени, помещают 50 мкл клеточной культуральной среды RPMI вместо раствора для антитела (пункт iv выше);
vii) 96-луночный планшет затем центрифугируют при 50 x g в течение 1 мин и инкубируют в течение 1 час при температуре 4°С;
viii) 50 мкл суспензии РВМС (пункт i выше) добавляют в каждую лунку, получая отношение эффектор : клетка-мишень, равное 25:1, и планшеты на 4 час помещают в инкубатор в атмосферу с 5% СO2 с температурой 37°С;
ix) не содержащий клетки супернатант из каждой лунки собирают, и высвобожденную в ходе эксперимента радиоактивность (ER) количественно оценивают с помощью гамма-счетчика;
x) процент специфического лизиса вычисляется для каждой концентрации антитела в соответствии с формулой (ER-MR)/(MR-SR)×100, где ER обозначает среднее количество обнаруженной радиоактивности (см. пункт ix выше) для данной концентрации антитела, MR обозначает среднее количество обнаруженной радиоактивности (см. пункт ix выше) для контрольных образцов MR (см. пункт v выше), а SR обозначает среднее количество обнаруженной радиоактивности (см. пункт ix выше) для контрольных образцов SR (см. пункт vi выше);
4) "повышенная ADCC" определяется или как увеличение максимального процента специфического лизиса, который наблюдают в вышеуказанном диапазоне протестированных концентраций антитела, и/или как снижение концентрации антитела, необходимое для достижения половины от максимального процента специфического лизиса, который наблюдают в вышеуказанном диапазоне протестированных концентраций антитела. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, увеличение ADCC наблюдают по отношению к ADCC, измеренной с помощью вышеуказанного анализа, опосредованной одним и тем же антителом, которое продуцирует тот же самый тип клеток-хозяев, с использованием тех же самых стандартных способов получения, очистки, приготовления препаратов и хранения, которые известны специалистам из данной области техники, за исключением того, что препарат антитела сравнения (у которого отсутствует повышенная ADCC) не продуцируется клетками-хозяевами, разработанными для сверхэкспрессии GnTIII и/или разработанными таким образом, чтобы они обладали сниженной экспрессией из гена фукозилтрансферазы 8 (FUT8) (в частности, клетками, включающими клетки, разработанные для нок-аута гена FUT8).
Указанная "увеличенная ADCC" может быть получена, например, путем мутации и/или гликоинжиниринга указанных антител. В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитело подвергают гликоинжинирингу с тем, чтобы оно содержало 2-антенарный олигосахарид, присоединенный к Fc-области антитела, которое GlcNAc делит пополам, например, в WO 2003/011878 (Jean-Mairet et al.); патенте США № 6602684 (Umana et al.); заявке на патент США 2005/0123546 (Umana et al.), Umana, P., et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180). В другом варианте осуществления настоящего изобретения антитело подвергают гликоинжинирингу, чтобы в углеводе, прикрепленном к Fc-области, отсутствовала фукоза, путем экспрессии антитела в клетке-хозяине, которая имеет дефицит в фукозилировании белка (например, клетки Lec13 СНО или клетки, у которых удален ген альфа-1,6-фукозилтрансферазы (FUT8), или клетки, у которых снижена экспрессия гена FUT (см., например, Yamane-Ohnuki et al., Biotech. Bioeng. 87: 614 (2004); Kanda, Y. et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688 (2006); и WO 2003/085107) В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения последовательность разработана таким образом, что Fc-область антитела усиливает ADCC (например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения подобный разработанный вариант антитела содержит Fc-область с одной или несколькими заменами аминокислот в позициях 298, 333 и/или 334 Fc-области (EU нумерация остатков)).
Термин "комплементзависимая цитотоксичность (CDC)" относится к лизису опухолевых клеток-мишеней человека под действием антител по настоящему изобретению в присутствии комплемента. CDC может быть определена при лечении препаратом клеток, экспрессирующих CD20, с антителом против CD20 по настоящему изобретению в присутствии комплемента. CDC обнаруживают, если антитело при концентрации 100 нМ индуцирует лизис (гибель клеток) 20% или большего количества опухолевых клеток по прошествии 4 час. В одном варианте осуществления настоящего изобретения анализ проводят с мечеными атомами 51Cr или Eu опухолевыми клетками и измеряют высвободившиеся 51Cr или Eu. Контрольные образцы включают инкубирование опухолевых клеток-мишеней с комплементом, но без антитела.
Термин "антитело GA101" в данном описании относится к любому из следующих антител, которые связываются с CD20 человека: (1) антитело, которое включает HVR-H1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1; HVR-H2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2; HVR-H3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3; HVR-L1, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4; HVR-L2, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и HVR-L3, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6; (2) антитело, которое включает домен VH, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и VL домен, содержащий аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8, (3) антитело, которое включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 9 и аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10; (4) антитело, известное как обинутузумаб, или (5) антитело, включающее аминокислотную последовательность, которая, по крайней мере, на 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 9, и включающее аминокислотную последовательность, которая, по крайней мере, на 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO:10. В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитело GA101 является изотипом антитела IgG1.
Олигосахаридный компонент может значительно влиять на свойства, относящиеся к эффективности терапевтического гликопротеина, в том числе, на физическую стабильность, устойчивость к атаке протеазы, взаимодействие с иммунной системой, фармакокинетику и специфическую биологическую активность. Подобные свойства могут зависеть не только от наличия или отсутствия олигосахаридов, но и от конкретных структур олигосахаридов. Можно сделать некоторые обобщения между структурой олигосахаридов и функцией гликопротеина. Например, некоторые олигосахаридные структуры опосредуют быстрое выведение гликопротеина из кровотока за счет взаимодействия с конкретными связывающимися с углеводами белками, в то время как другие могут связываться антителами и вызывать нежелательные иммунные реакции (Jenkins, N., et al., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981).
Клетки млекопитающих являются предпочтительными хозяевами для продуцирования терапевтических гликопротеинов, благодаря их способности гликозилировать белки в форме, наиболее подходящей для применения для человека. (Cumming, D.A., et al., Glycobiology 1 (1991) 115-130; Jenkins, N., et al., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981). Бактерии очень редко гликозилируют белки и, как и другие виды обычных хозяев, такие как дрожжи, мицелиальные грибы, клетки насекомых и растений, дают профиль гликозилирования, связанный с быстрым выведением из кровотока, нежелательными иммунными взаимодействиями, а в некоторых особых случаях, со сниженной биологической активностью. Среди клеток млекопитающих в течение последних двух десятилетий наиболее часто используются клетки яичников китайского хомячка (СНО). Помимо подходящих профилей гликозилирования, указанные клетки позволяют осуществить последовательную генерацию генетически устойчивых, высокопродуктивных клонированных клеточных линий. Они могут быть выращены до высоких плотностей в простых биореакторах при использовании не содержащих сыворотку сред и позволяют разработать безопасные и воспроизводимые биопроцессы. Другие часто используемые клетки животных включают клетки почки детеныша хомячка (ВНК), клетки миеломы мыши NSO и SP2/0. Совсем недавно также было испытано продуцирование с использованием трансгенных животных. (Jenkins, N., et al., Nature Biotechnol. 14 (1996) 975-981).
Все антитела содержат углеводные структуры в консервативных позициях в константных областях тяжелой цепи, при этом каждый изотип обладает определенным набором N-связанных углеводных структур, которые регулируемым образом влияют на сборку, секрецию или функциональную активность белка. (Wright, A., and Monison, S. L., Trends Biotech. 15 (1997) 26-32). Структура прикрепленного N-связанного углевода значительно изменяется в зависимости от степени процессирования и может включать олигосахариды с большим количеством маннозы, множеством разветвлений, а также комплексные 2-антенарные олигосахариды. (Wright, A., and Morrison, S. L., Trends Biotech. 15 (1997) 26-32). Как правило, гетерогенное процессирование внутренней структуры олигосахаридов, прикрепленных к конкретным участкам гликозилирования, происходит таким образом, что даже моноклональные антитела существуют в виде множества гликоформ. Кроме того, было показано, что существенные различия в гликозилировании антител возникают между клеточными линиями, и лишь незначительные различия наблюдаются для данной линии клеток, выращенных в различных условиях культивирования. (Lifely, M. R., et al., Glycobiology 5 (1995) 813-822).
Один из способов значительного повышения действенности препарата при сохранении простого способа получения и возможности избежать значительных нежелательных побочных эффектов заключается в усилении природных, клеточно-опосредованных эффекторных функций моноклональных антител путем конструирования их олигосахаридных компонентов, как описано в Umana, P., et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180 и патенте США № 6602684. Антитела типа IgG1, наиболее часто используемые антитела в иммунотерапии онкологических заболеваний, представляют собой гликопротеины, которые имеют консервативный N-связанный участок гликозилирования при Asn297 в каждом домене CH2. Два сложных 2-антенарных олигосахарида, прикрепленные к Asn297, спрятаны между доменами CH2, образуя обширные контакты с полипептидным скелетом, и их присутствие имеет важное значение для антитела для того, чтобы опосредовать эффекторные функции, такие как антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC) (Lifely, M. R., et al., Glycobiology 5 (1995) 813-822; Jefferis, R., et al., Immunol. Rev. 163 (1998) 59-76; Wright, A., and Morrison, S. L., Trends Biotechnol. 15 (1997) 26-32).
Ранее было показано, что сверхэкспрессия в клетках яичников китайского хомячка (СНО) β(1,4)-N-ацетилглюкозоаминилтрансферазы III ("GnTIII), гликозилтрансферазы, которая катализирует образование разделенных пополам олигосахаридов, значительно увеличивает в условиях in vitro ADCC активность химерного моноклонального антитела против нейробластомы (chCE7), продуцируемого разработанными клетками СНО (См Umana, P., et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180; и WO 99/154342, полное содержание которых включено в данное описание посредством ссылки). Антитело chCE7 принадлежит к большому классу неконъюгированных моноклональных антител, которые проявляют высокое сродство и специфичность к опухолям, но обладают слишком малой действенностью, чтобы быть клинически пригодными, когда их продуцируют в стандартных промышленных клеточных линиях, не имеющих фермент GnTIII (Umana, P., et al., Nature Biotechnol. 17 (1999) 176-180). Это было первое исследование, в котором было показано, что значительное увеличение ADCC активности может быть достигнуто путем разработки клеток, продуцирующих антитела, чтобы экспрессировать GnTIII, что также привело к увеличению доли связанных с константной областью (Fc) разделенных пополам олигосахаридов, в том числе разделенных пополам не фукозилированных олигосахаридов, сверх того уровня, который обнаруживается во встречающихся в природе антителах.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция, содержащая антитело GA101 по настоящему изобретению, включает антитела GA101, разработанные таким образом, чтобы они имели повышенную ADCC активность.
Термин "Bcl-2" в данном описании относится к белку Bcl-2 (Swiss Prot ID No. P10415), члену семейства белков Bcl-2 (Cory, S., and Adams, J.M., Nature Reviews Cancer 2 (2002) 647-656; Adams, Genes und Development 17 (2003) 2481-2495; Danial, N.N., and Korsmeyer, S.J., Cell 116 (2004) 205-219; Petros, A. M., Biochim. Biophys. Acta 1644 (2004) 83-94).
Термин "селективные ингибиторы Bcl-2" в данном описании относится к 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамиду (также обозначаемому как ABT-199 или GDC-0199), ингибитору Bcl-2 формулы I, описанному в Международной публикации № WO 2010/138588 и в заявке на патент США No. US 2010/0305122, которые включены в данное описание посредством ссылки.
2-(1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамид
Формула I
Следует понимать, что термин "экспрессия CD20 антигена" обозначает значительный уровень экспрессии антигена CD20 в клетке, в частности, T- или B-клетке. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, пациенты, которые должны получать лечение в соответствии со способами по настоящему изобретению, экспрессируют значительные уровни CD20 на В-клетках опухоли или онкологического заболевания. Пациентов, имеющих "рак, экспрессирующий CD20", можно определить с помощью стандартных анализов, известных из данной области техники, в частности, экспрессию антигена CD20 определяют с помощью иммуногистохимического исследования (IHC), FACS или посредством ПЦР-обнаружения соответствующих мРНК.
Термин "рак, экспрессирующий CD20" в данном описании относится ко всем онкологическим заболеваниям, в которых раковые клетки демонстрируют экспрессию антигена CD20. Подобным раком, экспрессирующим CD20, могут быть, например, лимфомы, лимфоцитарные лейкозы, рак легких, немелкоклеточный рак легких (NSCL), рак бронхиолоальвиолярных клеток легкого, костный рак, рак поджелудочной железы, рак кожи, рак головы или шеи, кожная или внутриглазная меланома, рак матки, рак яичника, рак прямой кишки, рак анальной области, рак желудка, рак желудочно-кишечного тракта, рак толстого кишечника, рак молочной железы, рак матки, карцинома фаллопиевых труб, карцинома эндометрия, карцинома шейки матки, карцинома влагалища, карцинома вульвы, болезнь Ходжкина, рак пищевода, рак тонкого кишечника, рак эндокринной системы, рак щитовидной железы, рак паращитовидной железы, рак надпочечников, саркома мягких тканей, рак уретры, рак полового члена, рак предстательной железы, рак мочевого пузыря, рак почки или мочеточника, почечно-клеточная карцинома, карцинома почечной лоханки, мезотелиома, гепатоцеллюлярный рак, онкологическое заболевание печени, новообразования центральной нервной системы (ЦНС), опухоли позвоночника, глиома стволовой части мозга, мультиформная глиобластома, астроцитомы, шванномы, онкологические заболевания эпендимы, медуллобластомы, менингиомы, плоскоклеточный рак, аденома гипофиза, в том числе трудно поддающиеся лечению версии любого из указанных выше видов онкологических заболеваний или комбинации одного или нескольких вышеуказанных видов онкологических заболеваний.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения рак, экспрессирующий CD20, как указано в данном описании, относится к лимфомам (например, В-клеточным неходжкинским лимфомам (NHL)) и лимфоцитарным лейкозам. Подобные лимфомы и лимфоцитарные лейкозы включают, в частности, a) фолликулярные лимфомы, b) лимфомы малых клеток с нерасщепленным ядром/лимфому Беркитта (включая эндемическую лимфому Беркитта, спорадическую лимфому Беркитта и лимфому, отличную от лимфомы Беркитта), c) лимфому маргинальной зоны (в том числе лимфому экстранодальной маргинальной зоны B-клеток (лимфому лимфоидной ткани слизистых оболочек, MALT), лимфому нодальной маргинальной зоны В-клеток и лимфому маргинальной зоны селезенки, d) лимфому клеток мантийной зоны (MCL), е) крупноклеточную лимфому (в том числе диффузную крупноклеточную лимфому B-клеток (DLCL), диффузную смешанно-клеточную лимфому, иммунобластную лимфому, первичную лимфому средостения B-клеток, лимфангиому - легочную B-клеточную лимфому), f) лейкоз ворсистых клеток, g) лимфоцитарную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема, h) острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL)/мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому (SLL), пролимфоцитарный лейкоз B-клеток, i) новообразования плазматических клеток, миелому плазматических клеток, множественную миелому, плазмоцитому, j) болезнь Ходжкина, k) острый миелоидный лейкоз (AML); другие виды лимфом и лимфоцитарных лейкозов.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения рак, экспрессирующий CD20, представляет собой неходжкинскую лимфому В-клеток (NHL). В другом варианте осуществления настоящего изобретения рак, экспрессирующий CD20, представляет собой лимфому клеток мантийной зоны (MCL), острый лимфоцитарный лейкоз (ALL), хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL), диффузную крупноклеточную лимфому B-клеток (DLCL), острый миелоидный лейкоз (AML), лимфому Беркитта, лейкоз ворсистых клеток, фолликулярную лимфому, множественную миелому, лимфому маргинальной зоны, посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство (PTLD), ВИЧ-ассоциированную лимфому, макроглобулинемию Вальденстрема или первичную лимфому ЦНС.
"Рецидивирующий или резистентный" CLL, как используется в данном описании, включает CLL пациентов, которые проходили, по крайней мере, 1 предшествующую линию химиотерапии, включающую схемы лечения. У пациентов с рецидивом заболевания после ответа на предшествующую терапию, включающую режимы лечения с использованием химиотерапевтических препаратов, как правило, развивается прогрессирующее заболевание. Трудно поддающиеся лечению пациенты, как правило, не дают ответа на предшествующую химиотерапию или у них возникает рецидив в течение 6 месяцев после последней предшествующей терапии с применением химиотерапевтических препаратов.
"Ранее не получавший лечения" CLL, как используется в данном описании, включает пациентов с диагнозом CLL, которые в общем случае не получали никакой предшествующей химиотерапии или иммунотерапии. Пациентов, имеющих в анамнезе случаи оказания неотложной помощи, местно-региональной лучевой терапии (например, для облегчения признаков или симптомов компрессии) или назначения кортикостероидов, все еще можно считать ранее не получавшими лечение.
Термин "курс лечения" в данном описании, если не указано иное, означает средства для реверсии, облегчения, подавления развития или предотвращения, частичного или полного, роста опухолей, метастазов опухоли или других опухолей, вызывающих рак или опухолевые клетки у пациента. Термин "лечение" в данном описании, если не указано иное, относится к отдельному акту курса лечения.
Термин "способ лечения" или его эквивалент, когда его применяют, например, по отношению к онкологическому заболеванию, относится к методике или типу воздействий, которые предназначены для уменьшения количества или устранения раковых клеток у пациента или для облегчения симптомов онкологического заболевания. "Способ лечения" онкологического заболевания или другого пролиферативного расстройства не обязательно означает, что раковые клетки или другие расстройства будут фактически устранены, что количество клеток или расстройство можно фактически уменьшить или что симптомы онкологического заболевания или другого расстройства будут фактически облегчены. Часто способ лечения онкологического заболевания будет применяться даже при низкой вероятности успеха, но, тем не менее, учитывая анамнез и ожидаемую продолжительность выживания пациента, окажет, как полагают, общее благотворное воздействие. Термины "совместное назначение" или "совместное введение" относятся к введению указанного антитела против CD20 типа II и селективного ингибитора Bcl-2 в виде двух отдельных препаратов. Совместное введение может быть одновременным или последовательным в любом порядке. В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения существует период времени, в течение которого оба (или все) активные агенты одновременно проявляют свою биологическую активность. Указанное антитело против CD20 типа II и указанный селективный ингибитор Bcl-2 совместно вводят одновременно или последовательно (например, внутривенно путем непрерывного вливания (одного для антитела и затем одного для ингибитора Bcl-2; или же ингибитор Bcl-2 вводят перорально)). Когда оба терапевтических агента совместно вводят последовательно, агенты назначают в виде двух отдельных введений, разделенных "определенным периодом времени". Термин "определенный период времени" означает любой период от 1 часа до 15 дней. Например, один из агентов может быть введен в течение приблизительно 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 дня или в течение 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 часа после введения другого агента, и в одном варианте осуществления настоящего изобретения определенный период времени составляет 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 день или 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18,17,16,15,14,13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 или 1 час.
Термин "одновременно" означает в одно и то же время или в течение короткого периода времени, обычно составляющего меньше 1 часа.
Период дозирования в данном описании означает период времени, в течение которого каждый терапевтический агент вводят, как минимум, один раз. Цикл дозирования, как правило, составляет приблизительно 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 или 30 дней, а в одном варианте осуществления настоящего изобретения составляет 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней, например, 7 или 14 дней.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения период дозирования равен циклу дозирования.
Должно быть вполне очевидным, что антитела вводят пациенту в "терапевтически эффективном количестве" (или просто в "эффективном количестве"), которое представляет собой количество соответствующего соединения или комбинации соединений, вызывающих биологический или терапевтический ответ у ткани, системы, животного или человека, который ожидает исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой медицинский работник. Введение эффективного количества терапевтического агента может представлять собой однократное введение либо введение дробной дозы, при этом под "введением дробной дозы" подразумевается, что эффективное количество разбивается на несколько доз, предпочтительно, на 2 дозы, которые вводят в течение 1 или 2 дней. Например, если эффективной считается доза 100 мг селективного ингибитора Bcl-2, то ее можно назначить в виде одного введения 100 мг или двух введений по 50 мг. Введение в виде дробной дозы иногда желательно в начальный период дозирования, чтобы уменьшить побочные эффекты. Когда эффективное количество вводят в виде дробной дозы, она по-прежнему считается одним введение эффективного количества. Например, когда 100 мг представляет собой эффективное количество селективного ингибитора Bcl-2 и когда указанное количество вводят в виде двух доз по 50 мг в течение определенного периода времени, например, в течение 2 дней, то в течение этого периода времени вводят лишь одно эффективное количество.
Количество совместно введенного указанного антитела против CD20 типа II и указанного ингибитора Bcl-2 и сроки совместного введения зависят от типа (вида, пола, возраста, веса и т.д.) и состояния пациента, лечение которого проводят, а также от тяжести заболевания или состояния, которое лечат. Указанное антитело против CD20 типа II и указанный ингибитор Bcl-2 удобно совместно вводить пациенту одновременно или в виде нескольких курсов лечения. В зависимости от типа и тяжести заболевания начальная возможная дозировка для совместного введения обоих препаратов пациенту может составить от приблизительно 1 мкг/кг до 50 мг/кг (в частности, 0,1-20 мг/кг) указанного антитела против CD20 типа II и от 0,1 мг/кг до 200 мг/кг (в частности, 10-150 мг/кг) указанного селективного ингибитора Bcl-2. Если введение осуществляют внутривенно, то начальное время вливания для указанного антитела против CD20 типа II или указанного ингибитора Bcl-2 может быть больше, чем последующие времена вливания, например, может равняться приблизительно 90 мин для начального вливания и приблизительно 30 мин для последующих вливаний (если первоначальное вливание хорошо переносится).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения предпочтительная доза указанного антитела против CD20 типа II находится в диапазоне от приблизительно 0,05 мг/кг до приблизительно 30 мг/кг, предпочтительно, от 1 мг/кг до 30 мг/кг; или базовая доза составляет 500 мг-3000 мг. Так, пациенту можно совместно вводить одну или несколько дозировок, равных приблизительно 0,5 мг/кг, 2,0 мг/кг, 4,0 мг/кг, 10 мг/кг или 30 мг/кг, или базовую дозу 500 мг - 3000 мг (или любую их комбинацию). Предпочтительная доза указанного ингибитора Bcl-2 находится в диапазоне от 20 мг/кг до приблизительно 150 мг/кг, предпочтительно, в диапазоне от 1 мг/кг до 10 мг/кг. В зависимости от типа (вида, пола, возраста, веса и т.д.) и состояния пациента и в зависимости от типа антитела против CD20 и ингибитора Bcl-2, доза и схема введения указанного антитела против CD20 может отличаться от дозы ингибитора Bcl-2. В частности, указанное антитело против CD20 может вводиться, например, каждую неделю или раз в три недели, а указанный ингибитор Bcl-2 может вводиться ежедневно или раз в 2 дня, или раз в 7 дней. Может также назначаться начальная повышенная ударная доза лекарственного средства, а затем одна или несколько меньших доз.
Настоящее изобретение, в частности, относится к композиции, содержащей антитело против CD20 типа II и селективный ингибитор Bcl-2.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция по настоящему изобретению пригодна для предотвращения или уменьшения метастазов или дальнейшей диссеминации у пациента, страдающего от рака, экспрессирующего CD20. Композиция пригодна для увеличения продолжительности выживания подобного пациента, увеличения выживаемости без прогрессирования заболевания подобного пациента, увеличения продолжительности ответной реакции, что приводит к статистически значимому и клинически значимому улучшению у пациента, лечение которого проводят, что определяют по продолжительности выживания, увеличению выживаемости без прогрессирования заболевания, степени ответной реакции или продолжительности ответной реакции. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция пригодна для увеличения степени ответной реакции у группы пациентов.
В контексте настоящего изобретения при комбинированном лечении рака, экспрессирующего CD20, с использованием антитела против CD20 типа II и ингибитора Bcl-2 могут применяться другие дополнительные цитотоксические, химиотерапевтические или противораковые агенты или соединений, которые усиливают воздействие подобных агентов (в частности, цитокины). Подобные молекулы могут, предпочтительно, присутствовать в комбинации в количествах, которые эффективны для указанного назначения. Комбинированное лечение с использованием антитела против CD20 типа II и ингибитора Bcl-2, предпочтительно, применяют без подобных дополнительных цитотоксических химиотерапевтических или противораковых агентов или соединений, которые усиливают эффект подобных агентов.
Подобные агенты включают, например: алкилирующие агенты или агенты с алкилирующим действием, такие как циклофосфамид (СТХ; в частности, CYTOXAN®), хлорамбуцил (CHL; в частности, LEUKERAN®), цисплатин (CisP; в частности, PLATINOL®), бусульфан (в частности, MYLERAN®), мелфалан, кармустин (BCNU), стрептозотоцин, триэтиленмеламин (TEM), митомицин С и т.п.; антиметаболиты, такие как метотрексат (МТХ), этопозид (VP16; в частности, VEPESID®), 6-меркаптопурин (6MP), 6-тиогуанин (6TG), цитарабин (Ara-C), 5-фторурацил (5-FU) капецитабин (в частности, XELODA®), дакарбазин (DTIC) и т.п.; антибиотики, такие как актиномицин D, доксорубицин (DXR; в частности, ADRIAMYCIN®), даунорубицин (дауномицин), блеомицин, митрамицин и т.п.; алкалоиды, такие как алкалоиды винка, такие как винкристин (VCR), винбластин и т.п.; и другие противоопухолевые средства, такие как паклитаксел (в частности, TAXOL®) и производные паклитаксела, цитостатические агенты, глюкокортикоиды, такие как дексаметазон (DEX; в частности, DECADRON®) и кортикостероиды, такие как преднизон, нуклеозидные ингибиторы ферментов, такие как гидроксимочевина, истощающие аминокислоты ферменты, такие как аспарагиназа, лейковорин и другие производные фолиевой кислоты и подобные разнообразные противоопухолевые агенты. Следующие средства также могут быть использованы в качестве дополнительных агентов: арнифостин (в частности, ETHYOL®), дактиномицин, мехлорэтамин (азотистый иприт), стрептозоцин, циклофосфамид, ломустин (CCNU), доксорубицин липосомальный (в частности, DOXIL®), гемцитабин (в частности, GEMZAR®), даунорубицин липосомальный (в частности, DAUNOXOME®), прокарбазин, митомицин, доцетаксел (в частности, TAXOTERE®), алдеслейкин, карбоплатин, оксалиплатин, кладрибин, камптотецин, СРТ 11 (иринотекан), 10-гидрокси 7-этил-камптотецин (SN38), флоксуридин, флударабин, ифосфамид, идарубицин, месна, интерферон бета, интерферон альфа, митоксантрон, топотекан, лейпролид, мегестрол, мелфалан, меркаптопурин, пликамицин, митотан, пегаспаргаза, пентостатин, пипоброман, пликамицин, тамоксифен, тенипозид, тестолактон, тиогуанин, тиотепа, урамустин, винорелбин, хлорамбуцил. Комбинированное лечение с использованием антитела против CD20 типа II и ингибитора Bcl-2, предпочтительно, применяют без подобных дополнительных агентов.
Применение вышеуказанных цитотоксических и противораковых агентов, а также антипролиферативных мишень-специфических противораковых препаратов, таких как ингибиторы протеинкиназы в схемах назначения химиотерапевтических препаратов, в общем случае хорошо известно в области терапии онкологических заболеваний, и их использование в данном описании, с некоторыми изменениями, следует рассматривать с точки зрения тех же соображений, с целью мониторинга переносимости и эффективности и для контролирования путей введения и дозировки. Например, фактические дозы цитотоксических агентов могут изменяться в зависимости от ответной реакции выращенных клеток, которую определяют с использованием метода гистокультур. В общем случае дозировка будет снижена, по сравнению с количеством, которое используют в отсутствие других дополнительных агентов.
Типичные дозы эффективного цитотоксического агента могут попадать в диапазон, рекомендованный производителем, и там, где указано в ответных реакциях в условиях in vitro, и ответных реакциях на животных моделях величина концентрации или количество могут быть уменьшены приблизительно на один порядок. Таким образом, фактическая доза будет зависеть от диагноза врача, состояния пациента, а также эффективности терапевтического метода, который основывается на восприимчивости в условиях in vitro первичных культивированных злокачественных клеток или образца гистокультуры ткани, или ответных реакциях, наблюдаемых в подходящих животных моделях.
В контексте настоящего изобретения при комбинированном лечении рака, экспрессирующего CD20, в дополнение к антителу против CD20 типа II и ингибитора Bcl-2, может быть использовано эффективное количество ионизирующего излучения и/или радиофармацевтического препарата. Источник излучения может быть либо внешним, либо внутренним для пациента, который проходит лечение. Когда источник является внешним для пациента, лечение называют наружной дистанционной лучевой терапией (EBRT). Если источник радиации является внутренним для пациента, лечение называют брахитерапией (BT). Радиоактивные атомы для использования в контексте настоящего изобретения могут быть выбраны из группы, включающей, однако этим не ограничиваясь, радий, цезий-137, иридий-192, америций-241, золото-198, кобальт-57, медь-67, технеций-99, иод-123, иод-131 и индий-111. Можно также пометить антитела подобными радиоактивными изотопами. Комбинированное лечение с использованием антитела против CD20 типа II и ингибитора Bcl-2, предпочтительно, применяют без подобного ионизирующего излучения.
Лучевая терапия является стандартом лечения при борьбе с нерезектабельными или неоперабельными опухолями и/или метастазами опухолей. Улучшенные результаты были отмечены в том случае, когда лучевую терапию применяют в сочетании с химиотерапией. Лучевая терапия основана на том принципе, что большие дозы радиации, направленные в область-мишень, ведут к смерти репродуктивных клеток как в опухолевых, так и нормальных тканях. Режим дозы облучения, как правило, определяется поглощенной дозой излучения (Gy), временем и фракционированием, и должен быть тщательно определен онкологом. Количество радиации, которое получает пациент, зависит от различных факторов, однако двумя наиболее важными факторами являются локализация опухоли по отношению к другим критическим структурам или органам тела и степень распространения опухоли. Типичный курс лечения для пациента, подвергающегося лучевой терапии, включает схему лечения в течение от 1 до 6 недель при общей дозе от 10 до 80 Gy, которую вводят пациенту в виде одной суточной доли, приблизительно равной от 1,8 до 2,0 Gy, 5 дней в неделю. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения наблюдается синергизм, когда опухоли у больных людей лечат с применением комбинированной терапии по данному изобретению и излучения. Другими словами, ингибирование роста опухоли с использованием агентов, включающих комбинацию по настоящему изобретению, усиливается в сочетании с излучением, необязательно с дополнительными химиотерапевтическими или противоопухолевыми агентами. Параметры вспомогательной лучевой терапии, например, указаны в WO 99/60023.
Антитела против CD20 типа II назначают пациенту в соответствии с известными способами, например, путем внутривенного введения в виде болюса или путем непрерывного вливания в течение определенного периода времени, посредством внутримышечного, внутрибрюшинного, интрацереброспинального, подкожного, интраартикулярного, внутрисуставного или внутриоболочечного введения. Предпочтительными являются внутривенное или подкожное введение антител.
Ингибиторы Bcl-2 назначают пациенту в соответствии с известными методами, например, путем внутривенного введения в виде болюса или путем непрерывного вливания в течение определенного периода времени, посредством внутримышечного, внутрибрюшинного, интрацереброспинального, подкожного, интраартикулярного, внутрисуставного, внутриоболочечного или перорального введения. Предпочтительными являются внутривенное, подкожное или пероральное введение ингибиторов Bcl-2.
Настоящее изобретение касается набора реагентов, содержащего антитело против CD20 типа II и селективный ингибитор Bcl-2 для комбинированного лечения пациента, страдающего от онкологического заболевания, которое экспрессирует CD20.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанный набор реагентов дополнительно содержит фармацевтически приемлемый носитель. Набор может дополнительно включать стерильный разбавитель, который предпочтительно хранят в отдельном контейнере. Набор может дополнительно включать вкладыш в упаковку лекарственного препарата, содержащий печатные инструкции по использованию комбинированной терапии в качестве способа лечения ракового заболевания, экспрессирующего CD20, преимущественно, неходжкинской лимфомы В-клеток (NHL).
Термин "вкладыш в упаковку" относится к инструкциям, которые обычно включают в промышленные упаковки терапевтических препаратов, которые могут содержать информацию относительно показаний, использования, дозировки, способа введения, противопоказаний и/или предупреждений, касающихся применения подобных терапевтических препаратов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения контейнеры готового препарата могут дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель. Готовое изделие может дополнительно включать стерильный разбавитель, который предпочтительно хранят в отдельном контейнере.
Следует понимать, что в данном описании "фармацевтически приемлемый носитель" включает любые и все вещества, совместимые с фармацевтическим введением, в том числе растворители, дисперсионные среды, покрытия, антибактериальные и противогрибковые агенты, изотонические средства, задерживающие всасывание агенты и другие вещества и соединения, совместимые с фармацевтическим введением. За исключением тех случаев, когда обычная среда или агент не совместимы с активным соединением, предполагается, что фармацевтический носитель может применяться в композициях по настоящему изобретению. В композиции могут быть также включены дополнительные активные соединения.
Фармацевтические композиции и способы
Фармацевтические композиции могут быть получены путем технологической обработки антитела против CD20 типа II или активного агента против Bcl-2 в соответствии с настоящим изобретением вместе с фармацевтически приемлемыми неорганическими или органическими носителями. В качестве подобных носителей для таблеток, таблеток с покрытием, драже и твердых желатиновых капсул могут быть использованы, например, лактоза, кукурузный крахмал или его производные, тальк, стеариновая кислота или его соли и т.п. Подходящими носителями для мягких желатиновых капсул являются, например, растительные масла, воски, жиры, полутвердые и жидкие полиолы и т.п. В зависимости от типа активного вещества никаких носителей, однако, обычно не требуется в случае мягких желатиновых капсул. Подходящими носителями для получения растворов и сиропов являются, например, вода, полиолы, глицерин, растительное масло и т.п. Подходящими носителями для суппозиториев являются, например, натуральные или отвержденные масла, воски, жиры, полужидкие или жидкие полиолы и т.п.
Кроме того, фармацевтические композиции могут содержать консерванты, солюбилизаторы, стабилизаторы, смачивающие агенты, эмульгаторы, подсластители, красители, ароматизаторы, соли для изменения осмотического давления, буферные добавки, маскирующие агенты или антиоксиданты. Они также могут содержать и другие терапевтически полезные вещества.
Указанная фармацевтическая композиция может дополнительно содержать один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
В настоящем изобретение предлагается также фармацевтическая композиция, в частности, композиция против онкологического заболевания, которая включает (i) эффективное первое количество антитела против CD20 типа II или (ii) эффективное второе количество селективного ингибитора Bcl-2. Подобная композиция необязательно содержит фармацевтически приемлемые носители и/или наполнители.
Фармацевтические композиции одного лишь антитела против CD20 типа II, которые используют в соответствии с настоящим изобретением, готовят для хранения в форме лиофилизованных композиций или водных растворов путем смешиванием антитела, имеющего требуемую степень чистоты, с необязательными фармацевтически приемлемыми носителями, наполнителями или стабилизаторами (Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). Приемлемые носители, наполнители или стабилизаторы нетоксичны для реципиентов в используемых дозах и концентрациях и включают буферные добавки, такие как фосфат, цитрат и другие органические кислоты; антиоксиданты, в том числе аскорбиновую кислоту и метионин; консерванты (такие как хлорид октадецилдиметилбензиламмония; хлорид гексаметония; хлорид бензалкония, хлорид бензетония; бутилфенол или бензиловый спирт; алкилпарабены, такие как метил- или пропилпарабен; катехин; резорцин; циклогексанол; 3-пентанол и м-крезол); низкомолекулярные (менее чем приблизительно 10 остатков) полипептиды; белки, такие как сывороточный альбумин, желатин или иммуноглобулины; гидрофильные полимеры, такие как поливинилпирролидон; аминокислоты, такие как глицин, глутамин, аспарагин, гистидин, аргинин или лизин; моносахариды, дисахариды и другие углеводы, в том числе глюкоза, манноза или декстрины; хелатирующие агенты, такие как ЭДТК; сахара, такие как сахароза, маннит, трегалоза или сорбит; солеобразующие противоионы, такие как натрий; комплексы металлов (например, Zn-белковые комплексы); и/или неионные поверхностно-активные вещества, такие как TWEEN™, PLURONICS™ или полиэтиленгликоль (ПЭГ).
Фармацевтические композиции одного лишь активного вещества против Bcl-2, например, ингибитора Bcl-2, зависят от их фармацевтических свойств; например для малых химических соединений, таких как, например, ABT-737, ABT-199 или ABT-263 одна композиция могла быть иметь, например, следующий состав:
a) Состав таблетки (Влажная грануляция):
Пункт | Ингредиенты | Мг/таблетка | |||
1 | Соединение формулы (I) | 5 | 25 | 100 | 500 |
2 | Безводная лактоза DTG | 125 | 105 | 30 | 150 |
3 | Sta-Rx 1500 | 6 | 6 | 6 | 30 |
4 | Микрокристаллическая целлюлоза | 30 | 30 | 30 | 150 |
5 | Стеарат магния | 1 | 1 | 1 | 1 |
Всего | 167 | 167 | 167 | 831 |
Методика изготовления:
1. Смешивание веществ по пп.1, 2, 3 и 4 и гранулирование с использованием очищенной водой.
2. Сушка гранул при 50°С.
3. Пропускание гранул через соответствующее помольное оборудование.
4. Добавление вещества по п.5 и перемешивание в течение трех минут; прессование с помощью подходящего пресса.
b) Состав капсулы:
Пункт | Ингредиенты | Мг/гранула | |||
1 | Соединение формулы (I) | 5 | 25 | 100 | 500 |
2 | Безводная лактоза | 159 | 123 | 148 | --- |
3 | Кукурузный крахмал | 25 | 35 | 40 | 70 |
4 | Тальк | 10 | 15 | 10 | 25 |
5 | Стеарат магния | 1 | 2 | 2 | 5 |
Всего | 200 | 200 | 300 | 600 |
Методика изготовления:
1. Смешивание веществ по п.1, 2 и 3 в подходящем смесителе в течение 30 мин.
2. Добавление веществ по пп.4 и 5 и перемешивание в течение 3 мин.
3. Заполнение подходящих капсул.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтические композиции по настоящему изобретению представляют собой две отдельные композиции для указанного антитела против CD20 типа II и указанного ингибитора Bcl-2.
Активные ингредиенты могут быть также заключены в микрокапсулы, приготовленные, например, способами коацервации или путем полимеризации на границе раздела, например, в микрокапсулы гидроксиметилцеллюлозы или желатиновые микрокапсулы и в микрокапсулы поли(метилметакрилата), соответственно, в коллоидных системах доставки лекарственных средств (например, липосомах, микросферах альбумина, микроэмульсиях, наночастицах и нанокапсулах) или макроэмульсиях. Подобные способы описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980).
Могут быть приготовлены препараты с замедленным высвобождением лекарственного средства. Подходящие примеры препаратов с замедленным высвобождением включают полупроницаемые матрицы из твердых гидрофобных полимеров, содержащие антитело, где матрицы находятся в виде формованных изделий, в частности, пленок или микрокапсул. Примеры матриц с замедленным высвобождением включают сложные полиэфиры, гидрогели (например, поли(2-гидроксиэтилметакрилат) или поли(виниловый спирт)), полилактиды (US 3773919), сополимеры L-глутаминовой кислоты и гамма-этил-L-глутамата, не разлагаемый этиленвинилацетат, разлагаемые сополимеры молочной кислоты - гликолевой кислоты, такие как LUPRON DEPOT™ (вводимые путем инъекции микросферы, состоящие из сополимеров молочной кислоты - гликолевой кислоты и ацетата лейпролида) и поли-D-(-)-3-гидроксимасляной кислоты.
Композиции, которые предназначены для использования в условиях in vivo, должны быть стерильными. Это легко достигается путем фильтрации через стерильные фильтрационные мембраны.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы получения, в которых эффективное количество антитела GA101 приготавливают для лечения онкологического заболевания в комбинации с эффективным количеством GDC-0199.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы получения, в которых эффективное количество GDC-0199 приготавливают для лечения онкологического заболевания в комбинации с эффективным количеством антитела GA101.
В предлагаемых способах получения приготовленное эффективное количество антитела GA101 может, например, находиться в диапазоне от 500 мг до 1 г, или может, например, представлять собой эффективные количества, которые обсуждаются в приведенных выше параграфах. В предлагаемых способах получения эффективное количество GDC-0199 можно, например, находиться в диапазоне от 20 мг до 1 г, или может, например, представлять собой эффективные количества, которые обсуждаются в приведенных выше параграфах. Подлежащим лечению онкологическим заболеванием может, например, быть любое из онкологических заболеваний, которое уже обсуждалось ранее в данной заявке на изобретение.
Настоящее изобретение относится, в частности, к способу лечения пациента, страдающего от онкологического заболевания, в частности, от рака, экспрессирующего CD20, который включает совместное введение пациенту, нуждающемуся в подобном лечении, антитела против CD20 типа II и селективного ингибитора Bcl-2. Указанное антитело против CD20 типа II и активное вещество против Bcl-2 вводят в эффективных количествах.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения цикла дозирования составляет 28 дней.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагается способ лечения онкологического заболевания у пациента, приведенный в данном описании, при этом указанный способ включает введение пациенту антитела против CD20 типа II и селективного ингибитора Bcl-2 в течение одного или более циклов дозирования. Один вариант осуществления настоящего изобретения включает один или несколько циклов дозирования, каждый из которых продолжается, по крайней мере, одну неделю. Другой вариант осуществления настоящего изобретения включает один или несколько циклов дозирования, каждый из которых продолжается, по крайней мере, две недели, три недели, четыре недели, пять недель, шести недель, семь недель, восемь недель, девять недель или больше девяти недель. В одном варианте осуществления настоящего изобретения каждый цикл дозирования длится четыре недели.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения терапевтические агенты вводят пациенту в течение одного цикла дозирования.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения, терапевтические агенты вводят пациенту в течение больше чем одного цикла дозирования, например, в течение двух, трех, четырех, пяти, шести, семи или более семи циклов дозирования. В качестве примера, цикл дозирования продолжается четыре недели, и пациенту назначают один или оба терапевтических агента в течение шести циклов дозирования, при этом режим лечения составляет 24 недели, например, как показано на схемах дозирования, приведенных на фигуре 3.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предлагаются способы лечения онкологического заболевания у нуждающегося в этом пациента, которые включают введение указанному пациенту антитела GA101 и/или GDC-0199 в течение многократных циклов дозирования.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения как антитело GA101, так и GDC-199 вводят пациенту в течение одного или нескольких циклов дозирования в многократных циклах дозирования, и одно из антитела GA101 и GDC-0199 вводят в течение одного или нескольких циклов дозирования в многократных циклах дозирования.
В некоторых вариантах осуществления способов лечения, приведенных в данном описании, терапевтические агенты вводят в рамках схемы дозирования, включающей две или три фазы лечения, при этом каждая фаза лечения имеет, по меньшей мере, один цикл дозирования, который отличается от цикла дозирования в другой фазе лечения. Например, в одном варианте осуществления настоящего изобретения, где цикл дозирования включает четыре недели, антитело против CD20 типа II может быть введено пациенту один раз в неделю в течение двух или нескольких недель первого цикла дозирования (например, в первой фазе лечения) и может быть введено один раз за цикл дозирования в дозирующих циклах, которые следуют за первым циклом дозирования (например, во второй фазе лечения).
В некоторых вариантах осуществления способов лечения, приведенных в данном описании, антитело против CD20 типа II вводят пациенту один раз в неделю в течение, по меньшей мере, одной недели цикла дозирования. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, где цикл дозирования длится в течение двух или более недель, антитело против CD20 типа II вводят пациенту один раз в течение цикла дозирования.
В некоторых вариантах осуществления способов лечения, приведенных в данном описании, GDC-0199 вводят один раз в день в течение цикла дозирования.
Как GDC-0199, так и антитело против CD20 типа II могут, например, назначаться пациенту в одном цикле дозирования. В некоторых циклах дозирования пациенту вводят только один терапевтический агент.
В некоторых вариантах осуществления способов, приведенных в данном описании, терапевтические агенты вводят пациенту в соответствии со схемами дозирования, включающими многократные циклы дозирования, при этом многократные циклы дозирования содержат первую фазу лечения, включающую циклы дозирования, в которых в каждом цикле дозирования антитело против CD20 типа II вводят один раз за цикл дозирования, а GDC-0199 назначают каждый день цикла дозирования. Каждый из подобных циклов дозирования в первой фазе лечения может, например, продолжаться в течение четырех недель. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения многократные циклы дозирования могут дополнительно содержать вторую фазу лечения, где пациенту вводят лишь антитело против CD20 типа II или где пациенту вводят лишь GDC-0199 (например, во время поддерживающей фазы).
В некоторых вариантах осуществления способов, приведенных в данном описании, как антитело против CD20 типа II, так и GDC-0199 вводят пациенту в течение одного или нескольких циклов дозирования (например, в фазе лечения), а затем пациенту может вводиться только GDC-0199 (например, во время поддерживающей фазы).
В некоторых вариантах, где GDC-0199 в одиночку вводят пациенту после комбинированной терапии, GDC-0199 можно, например, вводить один раз в день, раз в два дня, один раз в три дня, раз в четыре дня, раз в пять дней или раз в шесть дней или один раз в неделю.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, лишь антитело против CD20 типа II вводят пациенту после комбинированной терапии, при этом антитело против CD20 типа II можно, например, вводить один раз в неделю, раз в две недели или раз в месяц.
В некоторых вариантах осуществления способов лечения, приведенных в данном описании, количество GDC-0199 на дозу, которую назначают пациенту, увеличивается во время проведения первого цикла дозирования. (См., например, фигуру 2 как пример схемы дозирования, где количество GDC-0199, назначенное пациентам в первом цикле дозирования, увеличивается от 50 мг дозы в первую неделю до 100 мг дозы во вторую неделю и до 300 мг в третью неделю.)
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения возрастающие дозы GDC-0199 вводят пациенту перед введением антитела против CD20 типа II. В других вариантах осуществления настоящего изобретения возрастающие дозы GDC-0199 вводят пациенту после того, как пациенту ввели антитело против CD20 типа II.
В некоторых вариантах осуществления способа лечения, приведенного в данном описании, количество GDC-0199, которое вводят пациенту за одну дозу, увеличивается в ходе первого цикла дозирования от начальных количеств в диапазоне от 10 мг до 80 мг до конечных количеств в диапазоне от 190 мг до 400 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество GDC-0199 на дозу, которое вводят пациенту, начинается с 50 мг или 100 мг и повышается до 300 мг на дозу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения количество GDC-0199 в начальных дозах, назначаемых пациенту, может, например, находиться в диапазоне от 20 мг до 60 мг (например, доза может составлять 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, 45 мг, 50 мг, 55 мг или 60 мг) с последующими дозами 100 мг, 200 мг, 300 мг или больше GDC-0199.
В некоторых вариантах осуществления способов, приведенных в данном описании, дозы GDC-0199 вводят пациенту в возрастающих количествах до первого введения антитела против CD20 типа II. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения дозы GDC-0199 вводят пациенту в возрастающих количествах после первого введения антитела против CD20 типа II.
В настоящем описании термин "пациент", как правило, относится к человеку, нуждающемуся в лечении с использованием антитела против CD20 типа II (в частности, к пациенту, страдающему от рака, который экспрессирует CD20) для любых целей, и в одном варианте осуществления настоящего изобретения относится к человеку, нуждающемуся в подобном лечении, с целью лечения онкологического заболевания, или предракового состояния, или патологического изменения. Однако термин "пациент" может также относиться к животным, отличным от человека, предпочтительно, к млекопитающим, таким как, среди прочих, собаки, кошки, лошади, коровы, свиньи, овцы и отличные от человека приматы.
Кроме того, настоящее изобретение включает антитела против CD20 типа II для лечения рака, экспрессирующего CD20, в комбинации с селективным ингибитором Bcl-2.
Кроме того, настоящее изобретение включает антитела против CD20 типа II для лечения пациента, страдающего от рака, экспрессирующего CD20, в комбинации селективным ингибитором Bcl-2.
Кроме того, настоящее изобретение включает антитело против CD20 типа II и селективный ингибитор для использования при лечении рака, экспрессирующего CD20.
Кроме того, изобретение включает антитело против CD20 типа II и селективный ингибитор Bcl-2 для применения при лечении пациента, страдающего от рака, экспрессирующего CD20.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения, указанным селективным ингибитором Bcl-2 является ABT-199.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное антитело против CD20 типа I имеет отношение связывающей способности к CD20 на клетка Raji (АТСС-No. CCL-86) указанного антитела против CD20 типа II, по сравнению с ритуксимабом, равное от 0,3 до 0,6, и в одном варианте осуществления настоящего изобретения от 0,35 до 0,55, а в другом варианте осуществления настоящего изобретения от 0,4 до 0,5.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанным антителом против CD20 типа II является антитело GA101.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанное антитело против CD20 типа II обладает повышенной антителозависимой клеточной цитотоксичностью (ADCC).
В некоторых вариантах осуществления способов лечения онкологического заболевания у пациента, приведенных в данном описании, онкологическим заболеванием является несолидная опухоль. В одном варианте осуществления настоящего изобретения, несолидная опухоль представляет собой не солидную опухоль, экспрессирующую CD20. Примеры несолидной опухоли, которую можно лечить с использованием способов, приведенных в данном описании, включают, например, лейкоз или лимфому. В одном варианте осуществления настоящего изобретения несолидной опухолью является лимфома В-клеток.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения раком, экспрессирующим CD20, является В-клеточная неходжкинская лимфома (NHL).
В одном варианте осуществления настоящего изобретения указанным антителом против CD20 типа II является моноклональное антитело.
Следующие примеры, перечень последовательностей и цифры приведены для облегчения понимания настоящего изобретения, истинный объем которого изложен в прилагаемой формуле изобретения. Должно быть понятно, что в приведенные методики могут быть внесены модификации, которые не противоречат сущности настоящего изобретения.
Примеры
Пример 1. Лечение лимфомы с помощью комбинации GDC-0199 и обинутузумаба.
Данные доклинических исследований подтверждают гипотезу, что комбинация GDC-0199 и GA101 (в данном случае, обинутузумаба) демонстрирует бóльшую противоопухолевую активность, чем каждый из препаратов, когда их вводят в одиночку. В исследовании в качестве ксенотрансплантатной модели агрессивной лимфомы используют неходжкинскую лимфому (NHL), клеточная линия SU.DHL-4, полученную из диффузной крупноклеточной лимфомы В-клеток (DLBCL). Обинутузумаб вводят внутривенно с дозой 1 мг/кг один раз в неделю в течение 3 недель и добиваются стаза опухоли с последующей задержкой ее роста. GDC-0199 вводят один раз в день с дозой 100 мг/кг в течение 21 дней и также добиваются стаза с последующей задержкой роста опухоли. Однако сочетание GDC-0199 и обинутузумаба вызывает больше, чем аддитивный эффект, который приводит к регрессу опухоли (5 из 8 частичных регрессов (PRs), см. фигуру 1). Три недели комбинированной терапии дают повышенное ингибирование роста опухоли (TGI) (118% TGI), по сравнению с 76% (GA101) и 80% (GDC 0199) TGI, который наблюдается при введении лишь одного агента (см. фигуру 1). Повышенный регресс опухоли (5 PRs) также наблюдается, когда GA101 комбинируют с GDC 0199, по сравнению с введением лишь одного агента. Кроме того, TGI поддерживается в группе комбинированного лечения после того, как лечения было завершено в день 21, поскольку 116% TGI наблюдался в день 31 (10 дней после окончания дозирования), по сравнению с 30% TGI при использовании GA101 и 25% TGI при использовании GDC 0199 в качестве единственных агентов. Таким образом, GA101 в сочетании с GDC 0199 приводит к увеличению TGI и регрессу опухоли, по сравнению с каждым агентом по отдельности, которые вводят в модели ксенотрансплантата NHL.
В данном исследовании в качестве носителей для GA101 и GDC-0199 используют физиологический раствор и 60%-ный фосал, соответственно. На фигуре 1 доза GDC-0199 выражена как эквивалент свободного основания в мг/кг веса тела. Результаты приведены в виде аппроксимированного объема опухоли, который определяют линейным моделированием со смешанными эффектами для каждой группы в зависимости от времени обработки, выраженного в днях, где день 0 является первым днем лечения.
Пример 2. Фаза Ib многоцентрового исследования GDC-0199 и обинутузумаба для пациентов с рецидивирующим, или резистентным, или ранее не получавшим лечение хроническим лимфолейкозом.
Оценивают две схемы лечения: Схема A (Фигура 2), включающая введение GDC-0199 в возрастающих дозах в течение 3 недель до первого вливания обинутузумаба, и Схема B (Фигура 3), включающая вначале введение обинутузумаба с последующими возрастающими уровнями дозирования GDC-0199. Схему 1 и группу 1 Схемы B включают в исследование параллельно. Кроме того, на этапе подбора дозировок определяют, приведет ли введение GDC-0199 до первого вливания обинутузумаба (Схема А) к снижению числа случаев инфузионных реакций и тем самым снижают потребность в применении фракционированных доз обинутузумаба и кортикостероидной премедикации.
Фаза расширения включает два расширения групп до 20 пациентов в каждой (рецидивирующие/трудноизлечимые и ранее не получавшие лечения CLL) и оценку безопасности и предварительной эффективности выбранного сочетания дозы и схемы введения лекарственного средства.
В Схеме А комбинированное лечение с использованием GDC-0199 и обинутузумаб назначают в общей сложности в течение 7 циклов по 28 дней в каждом, в оно включает в общей сложности 8 вливаний обинутузумаба и GDC-0199 один раз в день.
В Схеме B комбинированное лечение с использованием GDC-0199 и обинутузумаба назначают в общей сложности в течение 6 циклов по 28 дней в каждом, и оно включает в общей сложности 9 вливаний обинутузумаба (8 доз; первую дозу разделяют на два вливания) и GDC-0199 один раз в день.
Монотерапия с использованием GDC-0199 может быть продолжена для пациентов сверх 6-7 циклов описанной выше комбинированной терапии (например, если они имеют приемлемую токсичность и еще не достигли максимальной клинической реакции (т.е. продолжают оказывать улучшающее действие/сокращают опухолевую массу, которая еще не стабилизировалось, по крайней мере, в течение 2 месяцев)). Для подобных пациентов монотерапия с использованием GDC-0199 может продолжаться до тех пор, пока не будет достигнут максимальный ответ, или вплоть до 1 года после того, как был включен последней пациент, в зависимости от того, какое событие наступит раньше.
Пример 3. Противоопухолевая активность комбинированной терапии с использованием GDC-0199 и антитела против CD20 типа II (обинутузумаба) в сравнении с комбинированной терапией с использованием GDC-0199 и антитела против CD20 типа I (ритуксимаба).
Тестируемые агенты. В качестве антитела против CD20 типа II используют антитело GA101 IgG1 (химерное гуманизированное антитело IgG1, раскрытое в WO 2005/044859 (под названием B-HH6-B-KV1 GE, а также известное как обинутузумаб или RO5072759), которое поставляется в виде маточного раствора (концентрация 9,4 мг/мл) компанией Roche GlycArt, Шлирен, Швейцария. Буферный раствор для антитела включает гистидин, трегалозу и полисорбат 20. Перед инъекцией раствор антитела разбавляют надлежащим образом с помощью PBS из маточного раствора. GDC-0199 получают от компании Genentech Inc., Калифорния, США.
Клеточная линии и условия культивирования. Клеточную линию Z138 лимфомы из клеток мантийной зоны человека культивируют обычным образом в среде DMEM, дополненной 10% сывороткой плода коровы (PAA Laboratories, Австрия) и 2 мМ L-глутамина, при температуре 37°С в атмосфере, насыщенной водой и содержащей 5% CO2. Клетки вводят совместно с матригелем.
Животные. Самки SCID мышей с врожденным отсутствием естественных клеток-киллеров; возраст 5-6 недель на момент поступления (приобретают у компании Charles River, Зульцфельд, Германия), которых содержат в специфических свободных от патогенов условиях с дневными циклами 12 час света/12 час темноты в соответствии с прилагающимися руководствами (GV-Solas; Felasa; TierschG). Методика экспериментального исследования была рассмотрена и одобрена муниципальными властями (Regierung von Oberbayern; регистрационный номер 55.2-1-54-2531.2-26-09). После поступления животных содержат в карантинной части вивария в течение одной недели, чтобы они привыкли к новой среде и с целью наблюдения. Непрерывный мониторинг состояния здоровья проводят на регулярной основе. Диетическое питание (Altromin Spezialfutter GmbH & Co. KG) и воду (отфильтрованную) предоставляют без ограничений.
Мониторинг. Животные находятся под ежедневным контролем на наличие клинических симптомов и выявление побочных эффектов. Для мониторинга в процессе эксперимента массу тела животных фиксируют два раза в неделю, и объем опухоли измеряют штангенциркулем после стадирования.
Лечение животных. Лечение животных начинают в день рандомизации через 18 дней после инокуляции опухолевых клеток. RO5072759 или ритуксимаб внутрибрюшинно вводят в качестве единственного агента один раз в неделю (день 18, 25, 32) в течение 3 недель с дозой 1 мг/кг. В те же дни вводят соответствующий носитель. GDC-0199 вводят перорально один раз в день (в период от дня 18 до дня 34) в течение 17 дней с дозой 100 мг/кг. В группах комбинированной терапии антитела и GDC-0199 вводят с теми же дозами и в те же дни.
Исследование ингибирования роста опухоли в условиях in vivo. Результаты терапевтического действия на развитие объема опухоли показаны на фигуре 4. В день 35 после инокуляции опухолевых клеток ингибирование роста опухоли составляет 32%, 59%, 73%, 96% или 106%) (регресс) у животных, которым давали ритуксимаб, GDC-0199, RO5072759, комбинацию GDC-0199 плюс ритуксимаб или комбинацию GDC-0199 плюс RO5072759, соответственно, по сравнению с контрольной группой.
Пример 4. Введение GDC-0199 в качестве единственного агента с последующей комбинацией с обинутузумабом приводит к значительной задержке в возобновлении роста опухоли.
Данный пример описывает результаты с использованием модели ксенотрансплантата DLBCL SU-DHL-4, которые обсуждались выше в примере 1. Вначале GDC-0199 вводят перорально непрерывно 21 день в сочетании с GA101 (в данном примере, с обинутузумабом) с дозой 1 мг/кг в течение 3 недель. Последние результаты приводят к повышению TGI (91%), по сравнению со значениями 54% (GA101) и 24% (GDC-0199) TGI, которые наблюдаются с каждым агентом по отдельности (фигура 5). В день 22 мышам с опухолями в комбинированной группе по-прежнему вводят только GDC-0199 с дозой 100 мг/кг в течение еще 24 дней. Последнее приводит к значительной задержке в возобновлении роста опухоли, по сравнению с мышами, которых лечат комбинацией GA101 и GDC-0199 в течение 21-дневного периода (время до прогрессирования опухоли в комбинированной группе=38 дней против продолжения лечения с GDC-0199=45 дней (Фигура 5)). Таким образом, лечение с помощью одного препарата GDC-0199 после комбинации с GA101 сохраняет эффективность в условиях in vivo. Указанные результаты подтверждают пользу поддерживающей терапии с использованием GDC-0199.
На фигуре 5 контролем является физиологический раствор для GA101 плюс носитель 60%-ный фосал для GDC-0199. GA101 вводят внутривенно один раз в неделю (QW) в течение 3 недель, а GDC-0199 вводят перорально и ежедневно (QD) в течение 21 дней (QD×21) в качестве отдельного агента или в комбинации. Как указано выше, группе мышей с опухолями также вводят один лишь GDC-0199 в течение еще 24 дней после завершения комбинированного лечения в день 21 (QD×45). Под осью х периоды лечения обозначены сплошными черные линиями (⎯) для комбинированных групп, а продолжающееся лечение с использованием единственного агент GDC-0199 обозначается пунктирной черной линией (---).
Все публикации и патентные заявки, цитируемые в данном описании, включены в настоящую заявку посредством ссылки так, как если бы каждая индивидуальная публикация или патентная заявка специально и индивидуально была указана для включения в настоящую заявку посредством ссылки. Хотя данное изобретение было описано с определенными подробностями в качестве иллюстрации и примера, с целью облегчить понимание настоящего изобретения, специалистам в данной области техники с учетом приведенного описания должно быть понятно, что в него могут быть внесены определенные изменения и модификации, которые не отходят от сущности или не выходя за объем прилагаемой формулы изобретения.
Claims (22)
1. Способ лечения онкологического заболевания у нуждающегося в этом человека, который включает совместное введение указанному человеку эффективного количества антитела GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида (GDC-0199) или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или нескольких периодов дозирования, за которым следует: (i) введение указанному человеку эффективного количества одного лишь указанного антитела GA101 в отсутствие GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или более периодов дозирования или (ii) введение указанному человеку эффективного количества одного лишь GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли в отсутствие указанного антитела GA101 в течение одного или более периодов дозирования.
2. Способ лечения онкологического заболевания у нуждающегося в этом человека, который включает совместное введение указанному человеку эффективного количества антитела GA101 и 2-(1H-пирроло[2,3-b]пиридин-5-илокси)-4-(4-((2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклогекс-1-енил)метил)пиперазин-1-ил)-N-(3-нитро-4-((тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)метиламино)фенилсульфонил)бензамида (GDC-0199) или его фармацевтически приемлемой соли в течение одного или более периодов дозирования, за которым следует: (i) введение указанному человеку эффективного количества одного лишь указанного антитела GA101 в отсутствие GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли в течение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней или (ii) введение указанному человеку эффективного количества одного лишь указанного GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли в отсутствие указанного антитела GA101 в течение 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
3. Способ по п. 1, который включает совместное введение эффективного количества указанного антитела GA101 один раз за каждый период дозирования во время совместного введения и указанного GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли один, два или три раза в день во время совместного введения в течение одного или более периодов дозирования, за которым следует введение эффективного количества одного лишь указанного антитела GA101 один раз за каждый период дозирования в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 циклов.
4. Способ по п. 1, который включает совместное введение указанного антитела GA101 один раз за каждый период дозирования во время совместного введения и указанного GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли один, два или три раза в день во время совместного введения в течение одного или более периодов дозирования, за которым следует введение эффективного количества только лишь GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли один, два или три раза в день в течение 1, 2, 3, 4, 5 или 6 периодов дозирования.
5. Способ по п. 1, где каждый период дозирования из многократных периодов дозирования включает четыре недели, при этом указанное антитело GA101 вводят один раз за каждый период дозирования, и указанный GDC-0199 или его фармацевтически приемлемую соль вводят каждый день многократных периодов дозирования.
6. Способ по любому из пп. 2-5, где эффективное количество указанного антитела GA101 составляет от 500 мг до 3000 мг, а эффективное количество указанного GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 20 мг до 500 мг.
7. Способ по любому из пп. 2-5, в котором эффективное количество указанного антитела GA101 составляет 800, 900, 1000, 1100, 1200, 1300, 1400, 1500 мг, а эффективное количество указанного GDC-0199 или его фармацевтически приемлемой соли составляет 50, 60, 70, 80, 90, 100, 110, 120, 130, 140, 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230, 240, 250, 260, 270, 280, 290 или 300 мг.
8. Способ по п. 1, где указанное антитело GA101 и указанный GDC-0199 или его фармацевтически приемлемую соль совместно вводят последовательно в течение каждого периода дозирования во время совместного введения, а каждый период дозирования продолжается 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14 дней.
9. Способ по п. 1, где указанное антитело GA101 представляет собой антитело против CD20 человека, содержащее HVR-H1, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:1, HVR-H2, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:2, HVR-H3, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:3, HVR-L1, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:4, HVR-L2, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:5, и HVR-L3, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:6.
10. Способ по п. 9, где указанное антитело GA101 дополнительно содержит домен VH, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:7, и домен VL, который включает аминокислотную последовательность SEQ ID NO:8.
11. Способ по п. 1, где указанное антитело GA101 включает тяжелую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:9, и легкую цепь, имеющую аминокислотную последовательность SEQ ID NO:10.
12. Способ по п. 1, где антитело GA101 представляет собой обинутузумаб.
13. Способ по п. 1, где антитело GA101 включает аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 95% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO:9, и включает аминокислотную последовательность, которая, по меньшей мере, на 95% идентична аминокислотной последовательности SEQ ID NO:10.
14. Способ по п. 1, где онкологическим заболеванием является рак, экспрессирующий CD20.
15. Способ по п. 13, в котором онкологическим заболеванием является несолидная опухоль.
16. Способ по п. 14, где онкологическим заболеванием является лимфома или лейкоз.
17. Способ по п. 14, где онкологическим заболеванием является лейкоз и где лейкоз представляет собой хронический лимфоцитарный лейкоз (CLL).
18. Способ по п. 17, где человек страдает от рецидивирующего, или трудно поддающегося лечению, или ранее не подвергавшегося лечению хронического лимфоцитарного лейкоза.
19. Способ по п. 14, где онкологическим заболеванием является неходжкинская лимфома (NHL).
20. Способ по п. 14, где онкологическим заболеванием является острый миелоидный лейкоз (AML).
21. Способ по п. 14, где онкологическим заболеванием является фолликулярная лимфома.
22. Способ по п. 14, где онкологическим заболеванием является крупноклеточная лимфома и где крупноклеточная лимфома представляет собой диффузную крупноклеточную лимфому B-клеток.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261698379P | 2012-09-07 | 2012-09-07 | |
US61/698,379 | 2012-09-07 | ||
PCT/US2013/058557 WO2014039855A1 (en) | 2012-09-07 | 2013-09-06 | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015112576A RU2015112576A (ru) | 2016-11-10 |
RU2648476C2 true RU2648476C2 (ru) | 2018-03-26 |
Family
ID=49253396
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015112576A RU2648476C2 (ru) | 2012-09-07 | 2013-09-06 | Комбинированная терапия с использованием антитела против cd20 типа ii и селективного ингибитора bcl-2 |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (13) | US9539251B2 (ru) |
EP (2) | EP2892557A1 (ru) |
JP (4) | JP6408993B2 (ru) |
KR (2) | KR102158467B1 (ru) |
CN (3) | CN111437386A (ru) |
CA (1) | CA2884307A1 (ru) |
HK (1) | HK1212240A1 (ru) |
MX (1) | MX2015002947A (ru) |
NZ (1) | NZ630166A (ru) |
RU (1) | RU2648476C2 (ru) |
WO (1) | WO2014039855A1 (ru) |
Families Citing this family (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005044859A2 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glycart Biotechnology Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
DK2474557T3 (da) | 2007-07-16 | 2014-11-10 | Genentech Inc | Anti-CD79b-antistoffer og immunkonjugater og fremgangsmåder til anvendelse |
WO2009012256A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Genentech, Inc. | Humanized anti-cd79b antibodies and immunoconjugates and methods of use |
DK2657253T3 (en) | 2008-01-31 | 2017-10-09 | Genentech Inc | Anti-CD79b antibodies and immune conjugates and methods of use |
US20220315555A1 (en) | 2009-05-26 | 2022-10-06 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
EA031737B1 (ru) | 2010-06-03 | 2019-02-28 | Фармасайкликс, Инк. | Применение ингибиторов тирозинкиназы брутона (btk) для лечения лейкоза и лимфомы |
CN103987711B (zh) | 2011-10-14 | 2016-08-24 | 艾伯维公司 | 作为用于治疗癌症和免疫性和自身免疫性疾病的凋亡诱导剂的8-氨基甲酰基-2-(2,3-二取代吡啶-6-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉衍生物 |
WO2014018567A1 (en) | 2012-07-24 | 2014-01-30 | Pharmacyclics, Inc. | Mutations associated with resistance to inhibitors of bruton's tyrosine kinase (btk) |
WO2014039855A1 (en) | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
CN105899535A (zh) * | 2013-12-17 | 2016-08-24 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用pd-1轴结合拮抗剂和抗cd20抗体治疗癌症的方法 |
HRP20211813T1 (hr) * | 2014-08-11 | 2022-03-04 | Acerta Pharma B.V. | Terapeutske kombinacije inhibitora btk i inhibitora bcl-2 |
PT3262071T (pt) * | 2014-09-23 | 2020-06-16 | H Hoffnabb La Roche Ag | Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b |
TW201639573A (zh) * | 2015-02-03 | 2016-11-16 | 吉李德科學股份有限公司 | 有關治療癌症之合併治療 |
EP3313881A1 (en) * | 2015-06-23 | 2018-05-02 | Innate Pharma | Multispecific nk engager proteins |
CR20170562A (es) | 2015-06-24 | 2018-02-01 | Hoffmann La Roche | Anticuerpos anti-receptor de transferrina con afinidad diseñada. |
CN108473573A (zh) * | 2015-06-29 | 2018-08-31 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | Ii型抗cd20抗体用于器官移植中 |
CN113607945A (zh) * | 2015-07-07 | 2021-11-05 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗HER2抗体-药物缀合物和Bcl-2抑制剂的组合疗法 |
EP3356406A1 (en) | 2015-10-02 | 2018-08-08 | H. Hoffnabb-La Roche Ag | Bispecific anti-human cd20/human transferrin receptor antibodies and methods of use |
AR106189A1 (es) | 2015-10-02 | 2017-12-20 | Hoffmann La Roche | ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO |
BR112018008882A8 (pt) | 2015-11-03 | 2019-02-26 | Univ Texas | método para tratar um distúrbio proliferativo e produto farmacêutico |
CN107384932B (zh) | 2016-08-31 | 2020-10-20 | 北京天广实生物技术股份有限公司 | 抗人cd20人源化单克隆抗体mil62、其制备方法及用途 |
US20180206726A1 (en) | 2016-12-07 | 2018-07-26 | Progenity Inc. | Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems |
US20210138213A1 (en) | 2017-03-30 | 2021-05-13 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device |
US20230041197A1 (en) | 2018-06-20 | 2023-02-09 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator |
WO2019246317A1 (en) | 2018-06-20 | 2019-12-26 | Progenity, Inc. | Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm |
AU2019314819A1 (en) | 2018-07-31 | 2020-10-22 | Ascentage Pharma (Suzhou) Co., Ltd. | Combination product of Bcl-2 inhibitor and chemotherapeutic agent and use thereof in the prevention and/or treatment of diseases |
MX2020009759A (es) * | 2018-07-31 | 2020-10-08 | Ascentage Pharma Suzhou Co Ltd | Efecto antitumoral sinergico de un inhibidor de bcl-2 combinado con rituximab y/o bendamustina o un inhibidor de bcl-2 combinado con chop. |
AU2019344795A1 (en) | 2018-09-17 | 2021-03-25 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Bicistronic chimeric antigen receptors targeting CD19 and CD20 and their uses |
CA3118324A1 (en) | 2018-11-01 | 2020-05-07 | Syros Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating cancer in biomarker-identified patients with non-covalent inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) |
WO2020106704A2 (en) | 2018-11-19 | 2020-05-28 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
JP2022553306A (ja) | 2019-10-21 | 2022-12-22 | ノバルティス アーゲー | Tim-3阻害剤およびその使用 |
MX2022004766A (es) | 2019-10-21 | 2022-05-16 | Novartis Ag | Terapias combinadas con venetoclax e inhibidores de tim-3. |
WO2021119482A1 (en) | 2019-12-13 | 2021-06-17 | Progenity, Inc. | Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract |
AU2021378316A1 (en) | 2020-11-13 | 2023-06-01 | Novartis Ag | Combination therapies with chimeric antigen receptor (car)-expressing cells |
CN117529505A (zh) | 2021-03-24 | 2024-02-06 | 美国卫生和人力服务部 | 设计为减少逆转录病毒重组的双顺反子嵌合抗原受体及其用途 |
EP4319800A1 (en) | 2021-04-07 | 2024-02-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for the treatment of cancer |
AU2022263424A1 (en) * | 2021-04-21 | 2023-09-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of treating non-hodgkin lymphoma using 2-(2,6-dioxopiperidin-3yl)-4-(2-fluoro-4-((3-morpholinoazetidin-1-yl)methyl)benzyl)amino)isoindoline-1,3-dione |
WO2024032410A1 (zh) * | 2022-08-09 | 2024-02-15 | 成都百裕制药股份有限公司 | 哌嗪类化合物和pd-1抑制剂或pd-l1抑制剂的组合物以及其治疗肿瘤的用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090098118A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
US20120028925A1 (en) * | 2010-05-26 | 2012-02-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Family Cites Families (22)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3773919A (en) | 1969-10-23 | 1973-11-20 | Du Pont | Polylactide-drug mixtures |
US5202238A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-13 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
US5204244A (en) | 1987-10-27 | 1993-04-20 | Oncogen | Production of chimeric antibodies by homologous recombination |
ATE458007T1 (de) | 1998-04-20 | 2010-03-15 | Glycart Biotechnology Ag | Glykosylierungs-engineering von antikörpern zur verbesserung der antikörperabhängigen zellvermittelten zytotoxizität |
CN1314917A (zh) | 1998-05-15 | 2001-09-26 | 伊姆克罗尼系统公司 | 用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤 |
CA2838062C (en) | 2001-08-03 | 2015-12-22 | Roche Glycart Ag | Antibody glycosylation variants having increased antibody-dependent cellular cytotoxicity |
BR0309145A (pt) | 2002-04-09 | 2005-02-01 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | Células das quais o genoma é modificado |
EP3284753B1 (en) | 2002-10-17 | 2019-06-05 | Genmab A/S | Human monoclonal antibodies against cd20 for use in the treatment of multiple sclerosis |
WO2005044859A2 (en) | 2003-11-05 | 2005-05-19 | Glycart Biotechnology Ag | Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function |
US7767684B2 (en) | 2003-11-13 | 2010-08-03 | Abbott Laboratories | Apoptosis promoters |
US7842681B2 (en) | 2006-09-05 | 2010-11-30 | Abbott Laboratories | Treatment of myeoproliferative diseases |
KR101920202B1 (ko) | 2009-05-26 | 2018-11-21 | 애브비 아일랜드 언리미티드 컴퍼니 | 암,면역 질환 및 자가면역 질환의 치료를 위한 아폽토시스-유도제 |
US8546399B2 (en) | 2009-05-26 | 2013-10-01 | Abbvie Inc. | Apoptosis inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
TW201129384A (en) * | 2010-02-10 | 2011-09-01 | Immunogen Inc | CD20 antibodies and uses thereof |
UA113500C2 (xx) | 2010-10-29 | 2017-02-10 | Одержані екструзією розплаву тверді дисперсії, що містять індукуючий апоптоз засіб | |
RU2598345C2 (ru) | 2010-10-29 | 2016-09-20 | Эббви Инк. | Твердые дисперсии, содержащие средства, вызывающие апоптоз |
BR112013012740A2 (pt) | 2010-11-23 | 2016-09-13 | Abbvie Inc | sais e formas cristalinas de um agente que induz apoptose |
PT2642999T (pt) | 2010-11-23 | 2017-01-05 | Abbvie Ireland Unlimited Co | Métodos de tratamento que utilizam inibidores seletivos de bcl-2 |
WO2014039855A1 (en) * | 2012-09-07 | 2014-03-13 | Genentech, Inc. | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with a selective bcl-2 inhibitor |
AR095265A1 (es) | 2013-03-13 | 2015-09-30 | Abbvie Inc | Procesos para la preparación de un agente inductor de la apoptosis |
LT3302549T (lt) | 2015-05-26 | 2019-09-25 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Sudėtinė terapija naudojant anti cd20 antikūną su bcl-2 inhibitoriumi ir mdm2 inhibitoriumi |
BR112018008882A8 (pt) * | 2015-11-03 | 2019-02-26 | Univ Texas | método para tratar um distúrbio proliferativo e produto farmacêutico |
-
2013
- 2013-09-06 WO PCT/US2013/058557 patent/WO2014039855A1/en active Application Filing
- 2013-09-06 CN CN202010088179.6A patent/CN111437386A/zh active Pending
- 2013-09-06 NZ NZ630166A patent/NZ630166A/en unknown
- 2013-09-06 US US14/020,761 patent/US9539251B2/en active Active
- 2013-09-06 CN CN202010088180.9A patent/CN111481552A/zh active Pending
- 2013-09-06 JP JP2015531246A patent/JP6408993B2/ja active Active
- 2013-09-06 KR KR1020157008862A patent/KR102158467B1/ko active IP Right Grant
- 2013-09-06 CA CA2884307A patent/CA2884307A1/en active Pending
- 2013-09-06 EP EP13767170.7A patent/EP2892557A1/en not_active Withdrawn
- 2013-09-06 EP EP21173041.1A patent/EP3919079A1/en active Pending
- 2013-09-06 RU RU2015112576A patent/RU2648476C2/ru active
- 2013-09-06 MX MX2015002947A patent/MX2015002947A/es active IP Right Grant
- 2013-09-06 KR KR1020207026653A patent/KR20200110711A/ko active Application Filing
- 2013-09-06 CN CN201380057990.6A patent/CN104768581A/zh active Pending
-
2016
- 2016-01-13 HK HK16100331.0A patent/HK1212240A1/xx unknown
- 2016-11-30 US US15/365,595 patent/US11413282B2/en active Active
-
2018
- 2018-07-03 JP JP2018126675A patent/JP6637119B2/ja active Active
-
2019
- 2019-12-18 JP JP2019227891A patent/JP2020063279A/ja active Pending
-
2020
- 2020-03-23 US US16/827,650 patent/US10993942B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-26 US US17/187,468 patent/US11110087B2/en active Active
- 2021-03-05 US US17/193,795 patent/US20220008413A1/en not_active Abandoned
- 2021-08-05 US US17/395,366 patent/US20220211696A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-30 US US17/709,324 patent/US20220265642A1/en not_active Abandoned
- 2022-04-08 JP JP2022064357A patent/JP2022091996A/ja active Pending
- 2022-06-07 US US17/834,709 patent/US11590128B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-20 US US18/157,680 patent/US20230226045A1/en not_active Abandoned
- 2023-03-28 US US18/191,810 patent/US20230255959A1/en not_active Abandoned
- 2023-09-07 US US18/463,252 patent/US20240000776A1/en not_active Abandoned
- 2023-11-10 US US18/506,606 patent/US20240108616A1/en active Pending
- 2023-12-08 US US18/534,251 patent/US20240180901A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20090098118A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
US20120028925A1 (en) * | 2010-05-26 | 2012-02-02 | Abbott Laboratories | Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
DAVIDS M. S. et al. Targeting the B-Cell Lymphoma/Leukemia 2 Family in Cancer// Journal of Clinical Oncology vol. 30, No 6, june 2012, pages 451-455 XP009173753, ISSN: 0377-8282 doi/full/10.1200/JCO.2011.37.0981 * |
DAVIDS M. S. et al. Targeting the B-Cell Lymphoma/Leukemia 2 Family in Cancer// Journal of Clinical Oncology vol. 30, No 6, june 2012, pages 451-455 XP009173753, ISSN: 0377-8282 doi/full/10.1200/JCO.2011.37.0981. * |
MACAULEY D; FERNANDEZ R; COLOMBO A: "American Association for Cancer Research (AACR) 103<rd> Annual Meeting Chicago, Illinois, USA - March 31-April 4, 2012", DRUGS OF THE FUTURE, PROUS SCIENCE, ES, vol. 37, no. 6, 1 June 2012 (2012-06-01), ES, pages 451 - 455, XP009173753, ISSN: 0377-8282, DOI: 10.1358/dof.2012.37.6.1820866 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2648476C2 (ru) | Комбинированная терапия с использованием антитела против cd20 типа ii и селективного ингибитора bcl-2 | |
JP6154039B2 (ja) | 非−ホジキンリンパ腫の治療のための、シクロホスファミド、ビンクリスチン及びドキソルビシンと組み合わせた、増加した抗体依存性細胞障害活性(adcc)を有するii型抗−cd20抗体の使用 | |
US20150056186A1 (en) | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent | |
JP2024095793A (ja) | タイプII抗CD20抗体と選択的Bcl-2インヒビターの併用療法 | |
RU2575820C2 (ru) | Комбинированная терапия нефукозилированным анти-cd20 антителом с бендамустином |