CN1314917A - 用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤 - Google Patents

用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤 Download PDF

Info

Publication number
CN1314917A
CN1314917A CN99808614A CN99808614A CN1314917A CN 1314917 A CN1314917 A CN 1314917A CN 99808614 A CN99808614 A CN 99808614A CN 99808614 A CN99808614 A CN 99808614A CN 1314917 A CN1314917 A CN 1314917A
Authority
CN
China
Prior art keywords
antibody
egfr
family
tyrosine kinase
fgfr
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN99808614A
Other languages
English (en)
Inventor
H·W·瓦克萨尔
M·N·萨勒
F·罗伯特
D·J·布赫斯鲍姆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UAB Research Foundation
ImClone LLC
Original Assignee
UAB Research Foundation
ImClone Systems Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UAB Research Foundation, ImClone Systems Inc filed Critical UAB Research Foundation
Publication of CN1314917A publication Critical patent/CN1314917A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

一种对人患者中肿瘤的生长进行抑制的方法,包括用有效量的放射线和非放射性标记的蛋白质受体酪氨酸激酶抑制剂的结合对病人进行治疗,其中上述的蛋白质受体酪氨酸激酶的过量表达可以导致肿瘤发生。

Description

用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤
正常的细胞是通过生长因子受体经由它们各自的配体的高度受控的激活进行增殖的。这类受体的一个例子就是生长因子受体酪氨酸激酶。
癌症细胞也是通过生长因子受体的激活来增殖的，但是它却丧失了正常增殖的小心的控制。控制的丧失可能是由为数众多的因素，例如生长因子的自分泌、受体表达的增加、以及由生长因子调控的生物化学途径的自发激活所引起的。
涉及肿瘤发生的受体的一些例子有表皮生长因子受体(EGFR)、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、胰岛素样生长因子受体(IGFR)、神经生长因子受体(NGFR)、以及纤维原细胞生长因子受体(FGFR)。
表皮生长因子(EGF)受体家族的成员是与表皮细胞的肿瘤发生相关联的特别重要的生长因子受体酪氨酸激酶。发现的EGF受体家族的第一个成员是一个表观分子量为大约165kD的糖蛋白。这一糖蛋白被描述于Mendelsohn等的美国专利号4,943,533中，它被称为EGF受体(EGFR)也称为人EGF受体-1(HER1)。
EGFR在许多种类型的表皮状肿瘤细胞中过量表达。EGF和转化生长因子(TGF-α)是两种已知的EGFR配体。表达EGF受体的肿瘤的例子包括成神经胶质细胞瘤，以及肺癌、乳癌、头癌、颈癌、以及膀胱癌。EGF受体在肿瘤细胞膜上的扩增以及/或者过量表达是与不良预后相关联的。
在癌症的治疗上已经有了一些进步。有用的治疗包括那些依赖于DNA发生损伤的细胞的编程性死亡的治疗。细胞的编程性死亡就是通常所说的细胞调亡。
癌症的治疗传统地包括化学治疗或者放射治疗。化学治疗剂的一些例子包括阿霉素、顺铂、以及紫杉醇。放射可以来源于一个外部的射线束，也可以来源于一个放置于患者中的源，即近距离放射疗法。
另外一种类型的治疗包括与细胞增殖有关的生长因子或者生长因子受体的抑制剂。此类抑制剂中和了生长因子或者受体的活性并抑制了表达受体的肿瘤的生长。
例如，美国专利号4,943,533描述了一种被称为225的与EGF受体结合的鼠单克隆抗体。该专利被授予加州大学并由ImCloneSystems Incorporated拥有独家许可。225抗体能够抑制培养的EGFR表达肿瘤细胞系的生长，以及当这些肿瘤在裸鼠中以异种移植的形式生长时，它也可以抑制这些肿瘤在体内的生长。见Masui等，癌症研究(Cancer Res.)44,5592-5598(1986)。
类似地，Prewett等报道了用上述的抗-EGFR 225单克隆抗体的一种嵌合形式对小鼠中非常确定的前列腺肿瘤异种移植体进行抑制。上述的嵌合形式被称为c225。见免疫治疗杂志(Journal ofImmunotherapy)19,419-427(1997)。
在人的治疗中使用鼠单克隆抗体的一个缺点是因为存在鼠的Ig序列而可能发生人抗-鼠抗体(HAMA)应答。这一缺点可以通过将鼠(或者其它的非人类哺乳动物)的抗体的整个恒定区替换为人的恒定区。将鼠抗体的恒定区替换为人的序列通常被称为嵌合作用(chimerization)。
也可将鼠抗体的框架可变区替换为相应的人的序列来使嵌合步骤变得更加有效。框架可变区是抗体中除了超变区之外的可变区。超变区也称为互补性决定区(complementarity-determining regions,CDR)。
将恒定区和框架可变区替换为人的序列通常被称为人源化(humanization)。当有越多的鼠序列被替换为人的序列时，人源化的抗体的免疫原性就会越低(即所引起的HAMA应答会越少)。不幸的是，当将鼠抗体的更多的区域替换为人的序列时，费用和努力也会增加。
减少抗体免疫原性的另一种方法是使用抗体片段。例如，Aboud-Pirak等的一篇文章，Journal of the National CancerInstitute 80,1605-1611(1988)，将一种被称为108.4的抗-EGF受体抗体的抗肿瘤作用与该抗体片段的抗肿瘤作用进行了比较。肿瘤模型是以异种移植于裸鼠中的KB细胞为根据的。KB细胞来源于人口腔鳞状细胞癌，并表达提高水平的EGF受体。
Aboud-Pirak等发现抗体和二价F(ab’)2片段两者都妨碍肿瘤在体内的生长，虽然F(ab’)2片段效率较差。抗体的单价Fab片段虽然仍保存着对细胞关联受体的结合能力，但是它却不妨碍肿瘤的生长。
已经尝试着通过结合上述的一些技术来改善癌症的治疗。例如，Baselga等在Journal of the National Cancer Institute 85,1327-1333(1993)中报道了化学治疗剂阿霉素和抗EGFR单克隆抗体的抗癌作用。
其它人已经尝试着通过将放射线与佐剂相结合来增强癌细胞对辐射的敏感性。例如Bonnen的美国专利号4,846,782报道了当将放射线与干扰素相结合时，人癌对辐射的敏感性增强。Snelling等报道了在一个Ⅱ期临床试验中，当将放射线与一种用碘-125标记的抗-EGFR单克隆抗体相结合时，对带有整形位点(anaplastic foci)的星细胞癌患者的放射治疗有较小的改善。见杂交瘤(Hybridoma)14,111-114(1995)。
类似地，Balaban等报道了当在放射治疗之前施用一种被称为LA22的抗EGFR抗体时，抗-EGFR单克隆抗体可以使小鼠中的人鳞状癌异种移植体对放射线敏感。见Biochimica et Biophysica Acta 1314,147-156(1996)。Saleh等也报道了当将放射治疗与抗-EGFR单克隆抗体相结合时，在体外以及在小鼠中都可以更好地对肿瘤进行控制。Saleh等作结论说：“进一步的研究…可能会导致一种新颖的结合形式的放射治疗/单克隆抗体(RT/Mab)治疗”。见American Association for CancerResearch 37,612(1996)论文集的摘要4197。
虽然上述的一些研究提议在人中进一步开展实验，但是所报道的结果都是针对鼠模型的。通过这些模型并不能期望在人中必然能够获得成功。正如在1998年5月3日的纽约时报(New York Times)中就Judah Folkman所报道的在用血管发生抑制因子(制管张素)和内抑制素对小鼠肿瘤进行治疗中所获得的壮观的成功所作的说明：“他说，在患者开始使用它们之前作任何预言是危险的。Folkman博士说，所有他所知道的是‘如果你患有癌症而且你是一只小鼠，那么我们就可以很好地照顾你。’”见1998年5月3日纽约时报(New York Times)第一页。
癌症仍然是一个主要的健康问题。本发明的目标就是提供一种用于治疗人某些特定的癌的改进的方法。
                       发明的概要
上述的这一目标，以及对于本领域普通技术人员所显而易见的其它的目标，已经通过提供一种对人患者中肿瘤的生长进行抑制的新方法来实现。这一方法包括用有效量的放射线和非放射性标记的蛋白质受体酪氨酸激酶抑制剂的结合对病人进行治疗，其中上述的蛋白质受体酪氨酸激酶抑制剂的过量表达可以导致肿瘤发生。
                     发明的详细描述
本发明提供了一种用于对患有癌症或者有发展癌症风险的病人中的肿瘤，特别是恶性肿瘤，进行治疗的改进的方法。可以根据本发明进行治疗的肿瘤类型是那些过量表达一种或多种生长因子受体酪氨酸激酶的肿瘤。一旦过量表达就会导致肿瘤发生的生长因子受体酪氨酸激酶的一些例子包括受体的EGFR家族、受体的PDGFR家族、受体的IGFR家族、受体的NGFR家族、受体的TGF家族、以及受体的FGFR家族。
受体的EGFR家族包括EGFR，它在文献中也被称为HER1；HER2，它在文献中也被称为Neu、c-erbB-2、以及p185erbB-2；erbB-3以及erbB4。在本说明书中，EGFR指的是受体的EGFR家族。受体的EGFR家族中也被称为EGFR的特定的成员将被称为EGFR/HER1。
受体的PDGFR家族包括PDGFRα和PDGFRβ。受体的IGF家族包括IGFR-1。受体的FGFR家族FGFR-1、FGFR-2、FGFR-3和FGFR-4。受体的TGFR家族包括TGFRα和TGFRβ。
任何一种过量表达至少一种生长因子受体酪氨酸激酶而且这一过量表达可以导致肿瘤发生的肿瘤类型可以根据本发明的方法进行治疗。这些肿瘤类型包括癌、神经胶质瘤、肉瘤、腺癌、腺肉癌、以及腺瘤。
这些肿瘤发生于人体实际上所有的部分，包括每一个器官。肿瘤可以存在于，例如，乳房、肺、结肠、肾、膀胱、头和颈、卵巢、前列腺、脑、胰脏、皮肤、骨头、骨髓、血液、胸腺、子宫、睾丸，宫颈、以及肝脏。例如，过量表达EGF受体的肿瘤包括胸、肺、结肠、肾、膀胱、头和颈的肿瘤，特别是头和颈、卵巢、前列腺、以及脑的鳞状细胞癌。
用放射治疗和经非放射性标记的生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的结合对这些肿瘤进行治疗。为了本说明书的目的，生长因子受体酪氨酸激酶的抑制指的是过量表达这些受体的细胞的生长被抑制。
没有人暗示任何具体的抑制机制。然而，生长因子受体酪氨酸激酶通常是通过磷酸化作用事件来激活的。相应地，磷酸化化验对于预测在本发明中有用的抑制剂是有用的。一些用于检测酪氨酸激酶活性的有用的化验被描述于Panek等，Journal of Pharmacology andExperimental Therapeutics 283,1433-1444(1997)以及Batley等，生命科学(Life Sciences)62,143-150(1998)中。这些化验的介绍作为参照被结合于本文中。
在优选的实施例中，当如本文中所述用一种生长因子受体酪氨酸激酶的抑制剂和放射线的结合对病人的肿瘤进行治疗时，存在协同作用(synergy)。换句话说，抑制剂和放射线的结合治疗对肿瘤生长的抑制作用比单独用抑制剂或者放射线进行治疗所能期望的效果都要好。协同作用可以通过例如组合治疗，相对于单独的抑制剂或者放射线治疗，对肿瘤生长的更大的抑制作用显现出来。优选地，协同作用通过抑制剂和放射线的结合治疗对癌症的缓解显现出来，而在单独使用抑制剂或者放射线进行治疗时，癌症无法被缓解。
放射线的来源可以位于待治疗的患者的外部或者内部。当来源位于患者的外部时，治疗就被称为外部射线束放射治疗(external beamradiation therapy,EBRT)。当来源位于患者的内部时，治疗就被称为近距离放射治疗(brachytherapy,BT)。
放射线是根据众所周知的标准技术，使用为此目的制造的标准的设备，如AECL Theratron和Varian Clinac进行施用的。放射线的剂量取决于数目众多的因素，这些都是在本工艺中众所周知的。这类因素包括待治疗的器官、位于放射通道中的可能被不注意地不良地影响的健康器官、患者对放射治疗的耐受性、以及需要治疗的身体区域。剂量典型地为介于1至100Gy之间，更为具体地介于2至80Gy之间。一些已经被报道的剂量包括给骨髓施用35Gy、给肾脏施用20Gy、给前列腺施用65-80Gy。然而，应该强调的是，本发明并不局限于任何具体的剂量。剂量将由治疗的医师根据在一个给定的情形中的具体的因素，包括上述的因素来确定。
外部放射源和进入患者的点之间的距离可以是任何在杀死目标细胞和将副作用减到最小之间获得可接受平衡的距离。典型地，外部放射源和进入患者的点之间的距离介于70至100厘米之间。
近距离放射疗法通常是通过在患者中放置一个放射源来进行的。典型地，放射源放置于距离待治疗组织大约0-3厘米的地方。已知的方法包括间质近距离放射疗法、腔内近距离放射疗法、表面间质近距离放射疗法。放射源可以是被永久性或者临时性植入的。已经被用于永久性种植体中的一些典型的放射性原子包括碘-125和氡。已经被用于临时性种植体中的一些典型的放射性原子包括铯-137和铱-192。已经被用于近距离放射疗法中的另外的一些放射性原子包括镅-241和金-198。
近距离放射疗法的放射剂量可以与上述的在外部射线束放射治疗中所用的剂量相同。除了上述的在确定外部射线束放射治疗剂量时所要考虑的因素之外，在确定近距离放射疗法剂量时还考虑了所用的放射活性原子的特性。
生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂是在放射治疗之前、期间、以及之后施用的，也可以结合施用，即在放射治疗之前和期间、之前和之后、期间和之后、或者在之前、期间及之后施用的。抗体典型地是在开始放射治疗以及/或者终止外部射线束放射治疗之前1至30天、优选地在3至20天、更优选地在5至12天施用。
任何一种生长因子受体酪氨酸激酶(它的过量表达具有致癌性)的非放射标记抑制剂在本发明的方法中是有用的。过量表达这类受体的肿瘤的类型在上面已经进行了讨论。抑制剂可以是生物分子或者是小分子。
生物抑制剂包括抑制过量表达一种生长因子受体酪氨酸激酶的细胞的生长的蛋白质或者核酸分子。更典型地，生物分子是抗体、或者抗体的功能同等物。
抗体的功能同等物具有与抗体可比较的结合特征并抑制过量表达生长因子受体酪氨酸激酶受体的细胞的生长。此类功能同等物包括，例如，嵌合的、人源化的、以及单链的抗体及其片段。
抗体的功能同等物包括其氨基酸序列与本发明抗体的可变区或者超变区的氨基酸序列基本相同的多肽。“基本相同”的氨基酸序列在此被定义为一个序列与另一个序列的同源性至少为70％、优选的为至少大约80％、更为优选的为至少大约90％，如采用根据Pearson和Lipman，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)85,2444-2448(1988)的FASTA检索方法所确定的。编码抗体功能同等物的DNA分子典型地在严谨条件下结合到抗体的DNA上。
一个抗体的功能同等物优选的是一个嵌合的或者人源化的抗体。一个嵌合的抗体包含非人抗体的可变区以及人抗体的恒定区。一个人源化的抗体包含非人类抗体的超变区(CDR)。人源化抗体中除了超变区以外的可变区，例如框架可变区，以及人源化抗体的恒定区属于人抗体。
为了这一应用的目的，合适的非人抗体的可变区和超变区可以来源于任何单克隆抗体在其中被制造的非人类哺乳动物产生的抗体。除了人类以外的哺乳动物的合适的例子包括，例如，兔子、大鼠、小鼠、马、山羊、或者灵长类。小鼠是优选的。
功能同等物进一步包括那些结合特征与整个抗体相同或者可与其相比较的抗体片段。合适的抗体片段包括任何一种含有一个超变区(即互补性决定区域)的足够部分的片段，其中上述的区域特异地以足够的亲和力与生长因子受体酪氨酸激酶结合以抑制过量表达此类受体的细胞的生长。
此类片段可以包括，例如，Fab或者F(ab’)2片段的一个或者两个。优选地，抗体片段包括整个抗体所有的六个互补性决定区，虽然不含有全部此类区域，例如含有三个、四个、或者五个CDR的功能片段也被包括于其中。
优选的片段是单链抗体，或者是Fv片段。单链抗体为至少包含抗体重链中与轻链的可变区相连接的可变区，可以含有或者不含有一个相互连接的连接序列的多肽。因此，Fv片段包含整个抗体结合部位。这些链可以用细菌或者真核细胞来生产。
抗体和功能同等物可以是任何免疫球蛋白种类，例如IgG、IgM、IgA、IgD、或者IgE及其亚类的成员。优选的抗体为IgG1亚类的成员。功能同等物也可以是任何上述种类和亚类的结合的同等物。
抗体可以用本领域众所周知的方法从所需的受体制得。受体可以是市场上可以买到的，或者可以用众所周知的方法来分离。例如，用于分离和纯化EGFR的方法见于Spada的美国专利5,6 46,153，从栏41第55行开始。用于分离和纯化FGFR的方法见于Williams等的美国专利5,707,632中实施例3和4中的。在Spada和Williams等的专利中所描述的用于分离和纯化EGFR和FGFR的方法作为参照结合于本发明中。
用于制造单克隆抗体的方法包括由Kohler和Milstein在自然(Nature)256,495-497(1975)中以及由Campbell在“单克隆抗体技术，啮齿目动物及人类杂交瘤的制备和性质鉴定(MonoclonalAntibody Technology,The Production and Characterization ofRodent and Human Hybridomas)”,Burdon等编辑，《生化和分子生物学实验室技术(Laboratoty Techniques in Biochemistry andMolecular Biology)》，第13卷，Elsevier Science Publishers,Amsterdam(1985)中所描述的免疫学方法。由Huse等在科学(Science),246,1275-1281(1989)中所描述的重组DNA方法也是合适的。
简要地说，为了生产单克隆抗体，如上所述给一只宿主哺乳动物接种一种受体或者一种受体的一个片段，然后，可选地，对其进行免疫增强(boosted)。为了能够发挥用途，受体片段必须含有足够的氨基酸残基以定义正在被检测的分子的抗原决定簇。如果片段太短以致不具有免疫原性，可以将其共缀到一个载体分子上。一些合适的载体分子包括钥孔血兰素和牛血清白蛋白。共缀可以用本领域公知的方法来进行。一种这样的方法是将片段上的半胱氨酸残基与载体分子上的半胱氨酸残基相结合。
在最后一次免疫增强(boost)之后几天之后从经过接种的哺乳动物收集脾脏。将来源于脾脏的细胞悬浮液与肿瘤细胞相融合。将由此获得的表达抗体的杂交瘤细胞分离、生长并保持于培养基中。
合适的单克隆抗体以及用于制备它们的生长因子受体酪氨酸激酶也是可以从商业来源买到的，例如可以购自Upstate Biotechnology,Santa Cruz Biotechnology of Santa Cruz,California、Transduction Laboratories of Lexington,Kentucky、R&D SystemsInc of Minneapolis,Minnesota、以及Dako Corporation ofCarpinteria,California。
用于制备嵌合以及人源化抗体的方法也是本领域中公知的。例如，用于制备嵌合抗体的方法包括那些描述于Boss(Celltech)的以及Cabilly(Genentech)的美国专利中的方法。请分别参照美国专利4,816,397和4,816,567。用于制备人源化抗体的方法被描述于，例如Winter的美国专利5,225,539中。
用于对抗体进行人源化的优选的方法被称为CDR-嫁接(grafting)。在CDR-嫁接中，小鼠抗体中与抗原结合直接有关的区域，即互补性决定区或者称CDR，被嫁接到人可变区以制备“经过改造的人”可变区。然后，将这些充分人类化的可变区连接到人类的恒定区以制备完整的“完全人源化”抗体。
为了制备能够与抗原良好结合的完全人源化的抗体，仔细地设计经过改造的人可变区是有利的。CDR将被嫁接到其中的人可变区应该被仔细地挑选，而且通常也需要对位于人可变区的框架区(FR)中的决定性位置上的一些氨基酸进行变换。
例如，经过改造的人可变区可以包括在所选的人轻链可变区的FR中的多达10个氨基酸变换，以及在所选的人重链可变区的FR中的多达12个氨基酸变换。编码这些经过改造的人重链以及轻链可变区基因的DNA序列被连接到编码人类重链和轻链恒定区基因的DNA序列上，优选地分别连接到γ1和κ上。然后将经过改造的人源化抗体在哺乳动物细胞中表达并将其对目标的亲和力与对应的鼠抗体和嵌合抗体进行比较。
用于挑选人源化抗体中将被替换的残基的方法以及进行替换的方法都是本领域中众所周知的。见，例如，Co等，自然(Nature)351,501-502(1992)；Queen等，美国科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.)86,10029-1003(1989)以及Rodrigues等,Int.J.Cancer,增刊7,45-50(1992)。一种用于对225抗-EGFR单克隆抗体进行人源化和改造的方法被描述于Goldstein等的PCT申请WO 96/40210中。这一方法可以被适用于对针对其它生长因子受体酪氨酸激酶的抗体进行人源化和改造。
用于制备单链抗体的方法在本领域也是公知的。一些合适的例子包括那些在Weis等的欧洲专利申请502 812以及在Int.J.Cancer60,137-144(1995)中所描述。
用于制备上述的功能同等物的其它的方法被描述于PCT申请WO93/21319、欧洲专利申请239 400、PCT申请WO89/09622、欧洲专利申请338 745、美国专利5,658,570、美国专利5,693,780、以及欧洲专利申请EP332 424中。
优选的抗体是那些抑制EGF受体的抗体。优选的EGFR抗体是那些来源于被称为225的鼠抗体的嵌合的、人源化的、以及单链的抗体。上述的225被描述于美国专利4,943,533中，该专利被授予给加州大学并由ImClone Systems Incorporated拥有独家许可。
225抗体可以在体外抑制被培养的EGFR/HER1表达肿瘤细胞的生长，当这些细胞被作为异种移植物在裸鼠中表达时，225可以在体内抑制其生长。见Masui等，癌症研究(Cancer Res.)44,5592-5598(1986)。最近，一个结合225和亚霉素或者顺铂的治疗法在针对小鼠中很好地被确定的人类异种移植物的模型中表现出治疗协同性。Basalga等,J.Natl.Cancer Inst.85,1327-1333(19？3)。
来源于鼠抗体225的嵌合的、人源化的、以及单链的抗体可以从225抗体制备，该抗体可以得自ATCC。可选地，可以从由Wels等在Int.J.Cancer 60,137-144(1995)中所提供的序列来合成制备嵌合的、人源化的、以及单链的225抗体所需的各种不同的片段。嵌合的225抗体(c225)可以根据上述的方法来制备。人源化的225抗体可以根据PCT申请WO96/40210的实施例Ⅳ中所描述的方法进行制备。上述的专利申请作为参照被结合于本发明中。单链的225抗体(Fv225)可以根据由Wels等在Int.J.Cancer 60,137-144(1995)以及欧洲专利申请502 812中所描述的方法进行制备。
轻链和重链的超变区(CDR)的序列如下制备。氨基酸序列被标示于核苷序列之下。重链超变区(VH)CDR1AACTATGGTGTACAC(SEQ ID 1)N  Y  G  V  H  (SEQ ID 2)CDR2GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC(SEQ ID 3)V I W S G G N T D Y N T P F T S    (SEQ ID 4)CDR3GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC  (SEQ ID 5)A  L  T  Y  Y  D  Y  E  F  A  Y    (SEQ ID 6)轻链超变区(VL):CDR1AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC  (SEQ ID 7)R A S Q S I G T N I H (SEQ ID 8)CDR2GCTTCTGAGTCTATCTCT    (SEQ ID 9)A  S  E  S  I  S      (SEQ ID 10)CDR3CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG(SEQ ID 11)Q  Q  N  N  N  W  P  T  T  (SEQ ID 12)
除了上述的生物分子以外，在本发明中有用的抑制剂也可以是小分子。为了本说明书的目的，小分子包括除了生物分子以外的任何一种抑制过量表达至少一种生长因子受体酪氨酸激酶的细胞的有机的或者无机的分子。小分子的分子量典型地小于500，更为典型地小于450。大多数的小分子是通常包含碳、氢、以及可选地，氧、氮、以及/或者硫原子的有机分子。
数目众多的小分子已经被描述可以被用于抑制EGFR。例如，Spada等的美国专利5,656,655公开了抑制EGFR的用苯乙烯基取代的杂芳基化合物。杂芳基是一个含有一个或者两个杂环原子的单环，或者是一个含有1至大约4个杂环原子的双环，其中化合物任选可以被取代或者被多取代。在美国专利5,656,655中所公开的化合物作为参照被结合于本发明中。
Spada等在美国专利5,646,153中公开了抑制EGFR以及/或者PDGFR的二单芳基以及/或者二环芳基杂芳基碳环以及杂环化合物。在美国专利5,646,153中所描述的复合物作为参照被结合于本发明中。
Bridges等在美国专利5,679,683中公开了抑制EGFR的三环嘧啶化合物。该化合物是在栏3第35行至栏5第6行中所描述的融合的杂环嘧啶衍生物。在栏3第35行至栏5第6行中对这些化合物的描述作为参照被结合于本发明中。
Barker的美国专利5,616,582公开了具有受体酪氨酸激酶抑制活性的喹唑啉衍生物。在美国专利5,616,582中所公开的化合物作为参照被结合于本发明中。
Fry等在科学(Science)265,1093-1095(1994)中公开了一种具有可以抑制EGFR的结构的化合物。该结构被示于图1中。被示于Fry等的文章中的图1中的化合物作为参照被结合于本发明中。
Osherov等公开了抑制EGFR/HER1和HER2的酪氨酸磷酸化抑制剂。在Osherov等的文章中被公开的化合物，具体的，那些被列于表Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ中的化合物作为参照被结合于本发明中。
Levitzki等的美国专利5,196,446公开了抑制EGFR的杂芳乙烯二基或者杂芳乙烯二基芳基化合物。在美国专利5,196,446的栏2第42行至栏3第40行中所公开的化合物作为参照被结合于本发明中。
Batley等在生命科学(Life Sciences)62.143-150(1998)中公开了一种抑制受体FGF家族成员的被称为PD161570的化合物。PD161570被鉴定为是叔丁基-3-(6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-二乙基氨基-丁基氨基)-吡啶并(2,3-d)嘧啶-7-基)脲，它具有在第146页中的图1中所示的结构。在Batley等在生命科学(Life Sciences)62,143-150(1998)中的文章中的第146页中的图1中所示的化合物作为参照被结合于本发明中。
Panek在Journal of Pharmacology and ExperimentalTherapeutics 283,1433-1444(1997)中公开了一种被鉴定为PD166285的能够抑制受体的EGFR、PDGFR、以及FGFR家族的化合物。PD 166285被鉴定为是6-(2,6-二氯苯基)-2-(4-(2-二乙基氨基乙氧基)苯基氨基)-8-甲基-8H-吡啶并(2,3d)嘧啶-7-酮，它具有在第1436页中的图1中所示的结构。被描述于Panek等的文章中第1436页中的图1中的化合物作为参照被结合于本发明中。
Parrizas等在内分泌学(Endocrinology)138,1427-1433中公开了抑制IGF-1受体的酪氨酸磷酸化抑制剂。被公开于Parrizas等的文章中，具体地于第1428页的表1中的化合物作为参照被结合于本发明中。
给病人施用小分子或者生物药物是通过本领域公知的方法来进行的。对于小分子，此类方法被描述于Spada的美国专利5,646,153中的栏57第47行至栏69第67行中。施用小分子的描述作为参照被结合于本发明中。
当如上所述结合放射给病人施用有效量的生物分子，优选地抗体和抗体的功能同等物时，它们能够显著地抑制肿瘤细胞的生长。抗体和抗体功能同等物的最优剂量可以由医师根据许多参数，包括，例如，年龄、性别、体重、被治疗疾病的严重程度、被施用的抗体、以及施用的途径，进行确定。一般而言，将多肽和抗体制备为能够使目标受体饱和的血清浓度是合乎需要的。例如，高于大约0.1nM的浓度通常就足够了。例如，剂量为100mg/m2的C225可以使血清中的浓度在大约8天的时间内维持在大约20nM的水平。
作为一个大致的方针，抗体的剂量可以是每周施用10-300mg/m2的量。同等剂量的抗体片段应该以更短的时间间隔施用以便将血清中的浓度维持在超过能够使受体饱和的水平。
一些合适的施用途径包括静脉内、皮下、以及肌肉施用。静脉内施用是优选的。
本发明的肽和抗体可以与另外的药物可接受的成分一起施用。此类成分包括，例如，佐剂，如BCG、免疫系统刺激物以及化学治疗剂，如上述的那一些。
                    实施例1.临床试验
在一个临床试验中，用抗-EGFR的嵌合单克隆抗体c225对病人进行治疗，以标示的剂量施用，同时结合每天2Gy(每部分)的外源射线束放射治疗，一周施用5天，持续7周，反射线总量为70Gy。结果示于表中，其中CR表示完全应答，PR表示部分应答，TBD表示待测定。
表
临床反应
    患者 剂量水平(mg/ml)     临床(体检) 总反应*
    1     100     CR     PR
    2     100     CR     CR
    3     100     CR     CR
    4     200     CR     CR
    5     200     CR     CR
    6     200     CR     PR
    7     400/200     PR     CR
    8     400/200     CR     CR
    9     400/200     CR     PR
    10     500/250     CR     PR
    11     500/250     CR     PR
    12     500/250     CR     TBD
*放射治疗随访(Radiographic follow-up ongoing)
               补充实施例(enablement)
本发明，如根据权利所要求的，可以依照上面的说明书以及可以容易地获得的参考文献和起始材料进行实施。然而，本发明者们在1998年5月13日将生产被称为c225的鼠单克隆抗体的杂交瘤细胞系重新保藏在美国典型培养物保藏中心(American Type CultureCollection),12301 Parklawn Drive,Rockville,Md.,20852 USA(ATCC)中。这一抗体原先是作为对Mendelsohn等的美国专利4,943,533的支持被保藏的，保藏号为HB8508。
重新保藏是根据Budapest Treaty on the InternationalRecognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposesof Patent Procedure及其下的规则(布达佩斯条约)进行的。这保证了从保藏之日起在30年的时间内对一种能存活的培养物进行保藏。这一生物体可以根据布达佩斯公约的条款并且在遵守本申请者与ATCC之间的协议的前提下由ATCC提供，其中上述的协议确保在相关的美国专利被公开后，该生物体可以被没有限制地获得。所保藏的菌株的可用性不应该被解释成是允许在违背由任何政府当局根据其专利法所保障的权利的情况下实施本发明。

Claims (39)

1．一种抑制肿瘤在病人中生长的方法，包括用有效量的放射线和非放射标记蛋白质受体酪氨酸激酶抑制剂的组合对病人进行治疗，其中蛋白质受体酪氨酸激酶的过量表达可导致肿瘤发生。
2．根据权利要求1的方法，其中抑制剂是一种单克隆抗体或是含有单克隆抗体超变区的片段。
3．根据权利要求2的方法，其中单克隆抗体是嵌合的或者是人源化的。
4．根据权利要求1的方法，其中抑制剂是一种小分子。
5．根据权利要求1的方法，其中蛋白质受体酪氨酸激酶是EGFR、PDGFR、TGF、IGFR、NGFR、或者FGFR。
6．根据权利要求5的方法，其中生长因子受体酪氨酸激酶是EGFR家族的一个成员。
7．根据权利要求6的方法，其中EGFR家族的成员是EGFR/HER-1。
8．根据权利要求6的方法，其中EGFR家族的成员是HER2。
9．根据权利要求6的方法，其中EGFR家族的成员是erbB3。
10．根据权利要求6的方法，其中EGFR家族的成员是erbB4。
11．根据权利要求5的方法，其中生长因子受体酪氨酸激酶是PDGFR家族的一个成员。
12．根据权利要求11的方法，其中PDGFR家族的成员是PDGFRα。
13．根据权利要求11的方法，其中PDGFR家族的成员是PDGFRβ。
14．根据权利要求5的方法，其中生长因子受体酪氨酸激酶是FGFR家族的一个成员。
15．根据权利要求14的方法，其中FGFR家族的成员是FGFR-1。
16．根据权利要求14的方法，其中FGFR家族的成员是FGFR-2。
17．根据权利要求14的方法，其中FGFR家族的成员是FGFR-3。
18．根据权利要求14的方法，其中FGFR家族的成员是FGFR-4。
19．根据权利要求5的方法，其中生长因子受体酪氨酸激酶是IGFR家族的一个成员。
20．根据权利要求19的方法，其中IGFR家族的成员是IGFR-1。
21．根据权利要求5的方法，其中生长因子受体酪氨酸激酶是TFR家族的一个成员。
22．根据权利要求5的方法，其中生长因子受体酪氨酸激酶是NGFR。
23．根据权利要求2的方法，其中单克隆抗体是EGFR/HER1特异性的。
24．根据权利要求23的方法，其中单克隆抗体抑制EGFR/HER1的磷酸化作用。
25．根据权利要求3的方法，其中抗体是EGFR/HER1特异性的。
26．根据权利要求25的方法，其中抗体抑制EGFR/HER1的磷酸化作用。
27．根据权利要求4的方法，其中小分子是EGFR特异性的。
28．根据权利要求27的方法，其中小分子抑制EGFR的磷酸化作用。
29．根据权利要求2的方法，其中肿瘤过量表达EGFR/HER1。
30．根据权利要求29的方法，其中肿瘤是乳腺、肺、结肠、肾脏、膀胱、头和颈、卵巢、前列腺、以及脑的肿瘤。
31．根据权利要求2的方法，其中抗体是在放射治疗之前施用。
32．根据权利要求2的方法，其中抗体是在放射治疗期间施用。
33．根据权利要求2的方法，其中抗体是在放射治疗之后施用。
34．根据权利要求2的方法，其中抗体是在放射治疗之前和期间施用。
35．根据权利要求2的方法，其中抗体是在放射治疗期间和之后施用。
36．根据权利要求2的方法，其中抗体是在放射治疗之前和之后施用。
37．根据权利要求2的方法，其中抗体是在放射治疗之前、期间和之后施用。
38．根据权利要求2的方法，其中放射线的源位于病人的外部。
39．根据权利要求2的方法，其中放射线的源位于病人的内部。
CN99808614A 1998-05-15 1999-05-14 用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤 Pending CN1314917A (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8561398P 1998-05-15 1998-05-15
US7961298A 1998-05-15 1998-05-15
US60/085613 1998-05-15
US09/079612 1998-05-15
US20613898A 1998-12-07 1998-12-07
US09/206138 1998-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1314917A true CN1314917A (zh) 2001-09-26

Family

ID=27373511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99808614A Pending CN1314917A (zh) 1998-05-15 1999-05-14 用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1080113A4 (zh)
JP (1) JP2002515511A (zh)
KR (1) KR20010071271A (zh)
CN (1) CN1314917A (zh)
AU (1) AU4079999A (zh)
BR (1) BR9910511A (zh)
CA (1) CA2332331A1 (zh)
CZ (1) CZ20004224A3 (zh)
HK (1) HK1040720A1 (zh)
IL (1) IL139707A0 (zh)
MX (1) MXPA00011248A (zh)
PL (1) PL348634A1 (zh)
SK (1) SK17282000A3 (zh)
WO (1) WO1999060023A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019062755A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. BISPECIFIC ANTIBODIES DIRECTED AGAINST EGFR AND PD-1

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1992022653A1 (en) 1991-06-14 1992-12-23 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
US6417168B1 (en) 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
EP1745799B1 (en) 1998-03-04 2015-09-02 The Trustees of The University of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
WO2000074634A2 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Au Jessie L S Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
AU9500201A (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Imclone Systems Inc Treatment of hyperproliferative diseases with epidermal growth factor receptor antagonists
AU2002239486A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-18 Uab Research Foundation Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody
CU22979A1 (es) * 2000-12-08 2004-09-09 Centro Inmunologia Molecular Combinación inmunoterapéutica para el tratamiento de tumores que sobre-expresan receptores con actividad quinasa en residuos de tirosina
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
JP2005526506A (ja) 2002-03-04 2005-09-08 イムクローン システムズ インコーポレイティド Ｋｄｒに特異的なヒト抗体及びその利用
DE60318561T2 (de) * 2002-04-02 2009-01-08 Nerviano Medical Sciences S.R.L., Nerviano Kombinierte tumortherapie auf der basis von distamycin-acryloyl derivaten und radiotherapie
KR101086533B1 (ko) 2002-05-24 2011-11-23 쉐링 코포레이션 중화 사람 항-ｉｇｆｒ 항체, 이를 제조하는 방법 및 이를 포함하는 조성물
US7638605B2 (en) 2003-05-01 2009-12-29 ImClone, LLC Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor
WO2005001053A2 (en) 2003-06-09 2005-01-06 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
US7312215B2 (en) 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
MXPA06001634A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Pfizer Prod Inc Anticuerpos humanos modificados igf-1r.
EP1694850B1 (en) 2003-11-12 2011-06-29 Schering Corporation Plasmid system for multigene expression
TW200526684A (en) 2003-11-21 2005-08-16 Schering Corp Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations
EP1735348B1 (en) 2004-03-19 2012-06-20 Imclone LLC Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
AU2005249206A1 (en) 2004-06-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with cisplatin and an EGFR-inhibitor
PT1828249E (pt) 2004-12-03 2011-02-25 Schering Corp Biomarcadores para a pré-selecção de pacientes para terapêutica anti-igf1r
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
ES2452115T3 (es) 2005-06-17 2014-03-31 Imclone Llc Un anticuerpo anti-PDGFRalfa para su uso en el tratamiento de cáncer de huesos metastásico
WO2007035744A1 (en) 2005-09-20 2007-03-29 Osi Pharmaceuticals, Inc. Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
EP3770174A1 (en) 2005-10-11 2021-01-27 Amgen Research (Munich) GmbH Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
MX2009001715A (es) 2006-08-21 2009-02-25 Hoffmann La Roche Terapia tumoral con un anticuerpo anti-vegf.
SG178789A1 (en) 2007-02-16 2012-03-29 Merrimack Pharmaceuticals Inc Antibodies against erbb3 and uses thereof
PL2155788T3 (pl) * 2007-04-03 2013-02-28 Amgen Res Munich Gmbh Swoiste międzygatunkowe bispecyficzne czynniki wiążące
WO2009030368A1 (en) 2007-09-05 2009-03-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with type i and type ii anti-cd20 antibodies
US20090098118A1 (en) 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
AR071891A1 (es) 2008-05-30 2010-07-21 Imclone Llc Anticuerpos humanos anti-flt3 (receptor tirosina cinasa 3 tipo fms humano)
BRPI0917871A2 (pt) 2008-08-15 2017-06-20 Merrimack Pharmaceuticals Inc agente terapêutico anti-erbb3 para uso em terapia de um tumor, métodos para predizer responsividade de um tumor de um agente terapêutco anti-erbb3, para selecionar terapia anti-erbb3 para um paciente, para predizer a resposta de células ao tratamento com um agente terapêutico, para identificar um biomarcador, e para evitar administração de uma droga para câncer anti-erbb3, e, kit para predizer a resposta das células ao tratamento com um agente terapêutico
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
EP2400990A2 (en) 2009-02-26 2012-01-04 OSI Pharmaceuticals, LLC In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo
US20120064072A1 (en) 2009-03-18 2012-03-15 Maryland Franklin Combination Cancer Therapy Comprising Administration of an EGFR Inhibitor and an IGF-1R Inhibitor
RU2504553C2 (ru) 2009-03-20 2014-01-20 Дженентек, Инк. Антитела к her
AR075982A1 (es) 2009-03-31 2011-05-11 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo afucosilado y una o mas de las citoquinas seleccionadas de gm- csf humano, m -csf humano y/o il-3 humano y composicion
EP2236139A1 (en) 2009-03-31 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of erlotinib with an anti-IGF-1R antibody, which does not inhibit binding of insulin to the insulin receptor
TWI409079B (zh) 2009-08-14 2013-09-21 Roche Glycart Ag 非典型岩藻醣化ｃｄ２０抗體與苯達莫斯汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之組合療法
JP2013501741A (ja) 2009-08-14 2013-01-17 ロシュ グリクアート アーゲー アフコシル化ｃｄ２０抗体とフルダラビン及び／又はミトキサントロンの併用療法
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011109584A2 (en) 2010-03-03 2011-09-09 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
KR101798679B1 (ko) 2010-03-11 2017-11-16 메리맥 파마슈티컬즈, 인크. ３중 음성 및 기저형 유방암 치료 시의 ｅｒｂｂ３ 저해제의 용도
KR101620661B1 (ko) 2010-04-27 2016-05-12 로슈 글리카트 아게 어푸코실화된 ＣＤ20 항체와 mTOR 억제제의 복합 요법
AR082693A1 (es) 2010-08-17 2012-12-26 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo anti-cd20 afucosilado con un anticuerpo anti-vegf
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
CA2819436A1 (en) 2010-12-16 2012-06-21 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mdm2 inhibitor
WO2012106556A2 (en) 2011-02-02 2012-08-09 Amgen Inc. Methods and compositons relating to inhibition of igf-1r
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
MX2013011706A (es) 2011-04-07 2014-04-25 Amgen Inc Proteinas novedosas de enlace a antigeno.
US9896730B2 (en) 2011-04-25 2018-02-20 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of EMT gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
WO2013071056A2 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Duke University Combination drug therapy for the treatment of solid tumors
US20130302274A1 (en) 2011-11-25 2013-11-14 Roche Glycart Ag Combination therapy
CN104136464A (zh) * 2012-02-23 2014-11-05 U3制药有限公司 用于调节放射敏感性的her3抑制剂
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR102158467B1 (ko) 2012-09-07 2020-09-25 제넨테크, 인크. Ｉｉ형 항-ｃｄ20 항체와 선택적 ｂｃｌ-2 억제제와의 병용 치료요법
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP3087394A2 (en) 2013-12-27 2016-11-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
JP2017516458A (ja) 2014-03-24 2017-06-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド ｃ−ｍｅｔ拮抗剤による癌治療及びｃ−ｍｅｔ拮抗剤のＨＧＦ発現との相関
US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
CN113607945A (zh) 2015-07-07 2021-11-05 豪夫迈·罗氏有限公司 抗HER2抗体-药物缀合物和Bcl-2抑制剂的组合疗法
US20180371551A1 (en) 2015-12-03 2018-12-27 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
EP3405194A1 (en) 2016-01-18 2018-11-28 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) The use of a temporary inhibitor of p53 for preventing or reducing cancer relapse
CN109415441B (zh) 2016-05-24 2023-04-07 英斯梅德股份有限公司 抗体及其制备方法
EP3658584A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor, a bcl-2 inhibitor and an anti-cd20 antibody
EP3658188A1 (en) 2017-07-26 2020-06-03 H. Hoffnabb-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
WO2019201882A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a proteasome inhibitor
WO2020234445A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
CA2222231A1 (en) * 1995-06-07 1996-12-19 Imclone Systems Incorporated Antibody and antibody fragments for inhibiting the growth of tumors
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019062755A1 (en) * 2017-09-29 2019-04-04 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. BISPECIFIC ANTIBODIES DIRECTED AGAINST EGFR AND PD-1

Also Published As

Publication number Publication date
CA2332331A1 (en) 1999-11-25
EP1080113A1 (en) 2001-03-07
JP2002515511A (ja) 2002-05-28
BR9910511A (pt) 2001-11-20
EP1080113A4 (en) 2002-04-17
CZ20004224A3 (cs) 2002-02-13
KR20010071271A (ko) 2001-07-28
AU4079999A (en) 1999-12-06
MXPA00011248A (es) 2004-09-06
HK1040720A1 (zh) 2002-06-21
PL348634A1 (en) 2002-06-03
IL139707A0 (en) 2002-02-10
SK17282000A3 (sk) 2002-04-04
WO1999060023A1 (en) 1999-11-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1314917A (zh) 用辐射和生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗人肿瘤
US20090297509A1 (en) Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
CN1200734C (zh) 用表皮生长因子拮抗物治疗顽固性的人肿瘤
KR102691790B1 (ko) 항-pd-l1/vegf 이중 기능 항체 및 이의 용도
AU687346B2 (en) A combination of anti-erbB-2 monoclonal antibodies and method of using
EP2635604B1 (en) Pan-her antibody composition
CN1294148C (zh) 环状单链三特异抗体
US20030202973A1 (en) Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists
KR20050057631A (ko) 2특이적 항-ｅｒｂ-ｂ 항체 및 종양 치료법에서의 이들의용도
CN1638792A (zh) Fgfr激动剂
CN1187373C (zh) 人源化抗血管内皮生长因子单克隆抗体及其制法和药物组合物
CN113980133B (zh) 抗体及其在抗肿瘤中的应用
AU2004200705A1 (en) Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
CA2351585A1 (en) Influencing of angigenesis using cd66a
CN1720994A (zh) 用表皮生长因子受体拮抗物治疗顽固性的人肿瘤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
C10 Entry into substantive examination
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication