KR101798679B1 - ３중 음성 및 기저형 유방암 치료 시의 ｅｒｂｂ３ 저해제의 용도 - Google Patents

３중 음성 및 기저형 유방암 치료 시의 ｅｒｂｂ３ 저해제의 용도 Download PDF

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Abstract

종양세포를 ErbB3 저해제, 예를 들어, 항-ErbB3 항체와 접촉시켜 3중 음성 유방종양 및 기저형 유방종양의 성장을 억제하는 방법을 제공한다. 또한, 환자에게 ErbB3 저해제, 예를 들어, 항-ErbB3 항체를 투여함으로써 환자의 3중 음성 유방암 혹은 기저형 유방암을 치료하는 방법도 제공한다. 상기의 치료방법은, 3중 음성 유방암 혹은 기저형 유방암이 있는 환자를 선별하는 단계와 이 환자에게 ErbB3 저해제를 투여하는 단계를 더 포함할 수 있다. 또한, 이 치료방법은 적어도 하나의 부가적인 항암제를 상기 ErbB3 저해제와 조합하여 상기 환자에게 투여하는 단계를 더 포함한다.

Description

３중 음성 및 기저형 유방암 치료 시의 ＥＲＢＢ３ 저해제의 용도{USE OF ERBB3 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF TRIPLE NEGATIVE AND BASAL-LIKE BREAST CANCERS}
관련 출원
본 출원은 미국 특허 가출원 제61/312,895호(출원일: 2010년 3월 11일, 발명의 명칭: Use of ErbB3 Inhibitors in the Treatment of Triple Negative and Basal-Like Breast Cancers)에 대하여 우선권을 주장하며, 이 기초출원은 참조로 그의 전문을 본 명세서에 포함된다.
여성에게 유방암은 가장 일반적인 암으로서 암으로 인한 사망 원인 중 5위를 차지한다. 유방암의 이질성 탓에, 10년 생존율은 단계 및 종류별로 98%에서 10%까지 그 변화의 폭이 매우 클 수 있다. 각기 다른 종류의 유방암은 현저히 다른 생물학적 특성 및 임상적 거동을 나타낼 수 있다. 따라서, 환자의 유방암 분류는 치료 처방을 결정하는데 결정적 요소가 되었다. 예를 들면, 조직의 종류 및 조직등급의 분류에 따라 현재 유방암은 통상적으로 호르몬 수용체(에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PR))의 발현과 또한 HER2(ErbB2)의 발현에 대해 평가하고 있는데, 이는 다수의 치료방식이 호르몬 수용체나 HER2를 표적으로 하여 실제로 이용되고 있기 때문이다. ER 및 PR은 모두 핵수용체(이들은 세포막에서도 발견되나 대부분은 세포핵에 존재한다)이며, 또한 ER 및/또는 PR을 표적으로 하는 소분자형 저해제가 개발되었다. HER2 혹은 인간 상피성장인자 제2형 수용체는 정상적으로는 세포 표면에 존재하는 수용체이며 HER2를 표적으로 하는 항체가 치료제로서 개발되었다. HER2는 EGFR 패밀리 (또한 HER1(EGFR), HER3(ErbB3) 및 HER4(ErbB4)를 포함한다) 중에서 자신의 활성화 리간드에 결합할 수 없는 유일한 일원이다. 따라서, HER2는 HER3 등의 또 다른 EGFR 일원과 함께 이종이합성 수용체 착염에 편입된 경우에만 수용체 작용을 한다. 에스트로겐 수용체를 발현하는 것으로 분류된 암종 (에스트로겐 수용체 양성 혹은 ER+ 종양)은 ER 길항제, 예컨대, 타목시펜 등으로 치료할 수 있다. 마찬가지로, HER2 수용체를 고레벨로 발현하는 것으로 분류된 유방암은 트라스투주맙 같은 항-HER2 항체 혹은 랍파티닙 같은 HER2-활성 수용체 티로신 키나제 저해제를 이용하여 치료하기도 한다.
3중 음성(triple negative: TN) 유방암은, 모든 유방암 환자의 대략 15%를 차지하는 것으로서, 현재 널리 규명되고 임상적으로 중요한 아형(subtype)의 유방암을 명명하는 용어이다. TN 종양은 ER 및 PR의 발현에 관하여 (종래의 조직병리학적 방법 및 기준을 이용해서) 음성으로 평가되며 HER2(즉, 이들은 ER-, PR-, HER2-임)의 증폭 레벨은 발현하지 않는다. TN 유방암은 대부분, 단 이에 한정되는 것은 아니지만, 기저형(BL)의 아형으로 공지된 분자형 및 조직병리학적으로 구별되는 아형의 유방암이다. BL 아형은 또한 사이토케라틴(예컨대, CK, CK5/6, CK14, CK17) 및 유방의 정상 기저세포/심근상피세포에서 확인된 기타 단백질의 발현을 특징으로 한다. 그러나, BL 아형 이외에, 일부의 "정상 유방과 유사한" 후형질 암종, 골수암 및 타액선형 종양을 포함한 다른 종류의 유방암도 마찬가지로 3중 음성(TN) 표현형을 나타낼 수 있다. 또한, TN 유방암은 BRCA1 존재 하에 또한 아프리카계 미국인이나 히스패닉 후손의 폐경기 여성에게서 더 많이 발생한다. TN 종양은 전형적으로 매우 공세적인(호전적인) 거동을 보이며, 다른 유방암종 대비 재발후 생존기간이 더 짧고 전체 생존율이 불량하다.
BL 유방암이 모두 TN은 아니다. 기저형 유방종양은 이질성 종양류로서 전체 유방암의 최고 15%까지 차지하며 특히 성공적인 치료가 어려운 호전적인 임상 거동을 보인다. 대부분의 BL 유방암은 ER-, PR- 및 HER2 레벨이 낮다(HER21+ 혹은 HER2 음성). 또한, 이들은 일반적으로 정상 유방 기저세포(근상피세포)에서 대개 발견되는 단백질을 발현한다. 이들은 고분자량 사이토케라틴(예컨대, 5/6, 8, 14, 17 및 18), p-카드헤린, 카베올린 1 및 2, 네스틴, αB 크리스탈린, 및 EGFR를 포함한다. 또한 BL 종양세포는 전형적으로 적절한 동종조합 DNA의 회복을 위한 능력이 부족하다.
조직학적으로 대부분의 BL 유방암은 IDC-NST형으로 고조직등급이며 아주 높은 유사분열지표를 나타낸다. 또한 이들은 전형적으로 중심 괴사성 혹은 섬유성 영역, 활동적인 경계선, 뚜렷한 림프구 침윤 병소, 또한 정형/비정형 골수 특징 등이 있으며, 또한 일반적으로 머리와 목의 인유두종 바이러스-유발의 편평세포암과 유사한 특징을 나타낸다.
유방의 골수 및 비정형 골수, 후형질, 분비형, 근상피세포 및 아데노이드 담낭암은 대부분 BL 성질을 나타낸다.
TN 유방암 세포에 존재하는 호르몬 수용체 혹은 다량의 HER2이 발현하지 않으면, 종양은 ER(예컨대, 타목시펜, 아로마타제 저해제) 혹은 HER2(예컨대, 트라스투주맙)을 표적으로 하는 치료에 응답하지 않으므로 치료 사양이 매우 제한적이었다. 대신에, 이들 종양은 종래의 신보조 및 보조 화학요법 처방으로 치료하는데 이러한 처방은 효능이 제한적이며 세포독성 부작용이 많다. 또한, 이러한 화학요법 처방은 종양의 약물 내성을 유도할 수 있으며, TN 유방암은 치료 후 3년 내 재발 위험이 다른 유방암종보다 더 높다.
BL 아데노이드 담낭암은 보다 우수한 임상 결과를 보이므로 치료제의 제조에 이용되나, 기저형 유방암은 치료가 어렵고 예후가 나쁘다.
상술한 내용을 감안하여, 3중 음성 유방암과 BL 유방암종을 치료하기 위한 또 다른 치료사양과 방법이 여전히 요구된다.
여기서는 3중 음성 유방암(예컨대, 종양) 및 기저형 유방암(예컨대, 종양)을 치료하는 방법과 이러한 방법에 이용할 수 있는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다. 이 방법과 조성물은, 적어도 부분적으로, ErbB3 저해시 TN 유방암 세포와 BL 유방암 세포의 성장을 억제할 수 있다는 발견에 기초한다. 특히, 항-ErbB3 항체의 투여시 체내 TN 유방암 세포의 성장을 억제하는 것으로 확인된다.
따라서, TN 또는 BL 유방암 치료에서의 ErbB3 저해제의 용도 (예컨대, 의약 제조시의 이들의 용도)를 제공한다. 또 다른 측면에서, TN 유방암 종양 혹은 BL 유방암 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공하며 이는 종양을 유효량의 ErbB3 저해제와 접촉시키는 단계를 포함하는 방법이다. 또 다른 측면에서, TN 유방암 종양이나 BL 유방암 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 ErbB3 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 또 다른 측면에서, TN 유방암 종양이나 BL 유방암 종양의 환자를 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 유효량의 ErbB3 저해제를 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이다. 그 밖의 또 다른 측면에서, 환자의 유방암 종양 혹은 BL 유방암 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은 3중 음성 유방암 종양이나 BL 유방암 종양이 있는 환자를 선택하는 단계; 및 이 환자에게 유효량의 ErbB3 저해제를 투여하는 단계를 포함하는 방법이다.
하나의 예시적인 구현예에서, ErbB3 저해제는 항-ErbB3 항체이다. ErbB3 항체의 한 예는 서열번호 1 및 2에 각각 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열을 가진 MM-121(Ab #6)이다. ErbB3 항체의 또 다른 예로서, 선택적으로 각각 서열번호 3 내지 5로 나타낸 바와 같이 아미노 말단에서 카복시 말단의 순서로 VH CDR 1, 2 및 3 서열을 갖고; 또한, 선택적으로, 각각 서열번호 6 내지 8로 나타낸 바와 같이 아미노 말단에서 카복시 말단의 순서로 VL CDR 1, 2 및 3을 갖는 항체를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 Ab#3(각각 서열번호 9 및 10에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열 포함), Ab#14(각각 서열번호 17 및 18에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열 포함), Ab#17(각각 서열번호 25 및 26에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열 포함) 또는 Ab#19(각각 서열번호 33 및 34에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열 포함) 등이다. 그 밖의 또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 mAb 1B4C3, mAb 2D1D12, AMG-888 및 인간화 mAb 8B8로 이루어진 군에서 선택된다. 또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체를 투여하면 종양의 성장이나 침입성 혹은 전이를 저해한다.
본원에서 제공하는 방법은 다양한 조직병리학적 표현형의 TN 유방암을 치료하는데 이용할 수 있다. 예를 들어, 한 구현예에서, 3중 음성 유방암 종양은 기저형 표현형을 갖는 것을 조직병리학적인 특징으로 한다. 또 다른 구현예에서, TN 유방암 종양은 BL 이외의 표현형을 갖는 것을 조직병리학적 특징으로 한다.
상술한 방법 및 조성물에서, ErbB3 저해제는 약제학적으로 수용가능한 담체를 함유한 제형에 포함된다.
또 다른 측면에서, 본원에서 제공한 치료방법은 또한 환자에게 ErbB3 저해제 이외의 적어도 하나의 부가적인 항암제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 한 구현예에서, 상기의 적어도 하나의 부가적인 항암제는 적어도 하나의 화학치료용 약물, 예를 들어, 백금계 화학치료 약물, 탁산, 티로신 키나제 저해제 및 이들의 조합물로 이루어진 군에서 선택된 약물을 포함한다. HER22+를 시험할 TN 유방암 서브군에서, 트라스투주맙, 페르투주맙 혹은 라파티닙 같은 항-HER2 작용제를 이용한 치료는 항-ErbB3 항체와 병용하여 사용하면 유익하다. 따라서, 또 다른 측면에서, 본원에서 제공하는 치료방법은 환자에게 유효량의 적어도 하나의 부가적인 항암제, 즉, 항-HER2 작용제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 이러한 항-HER2 작용제는 공지되어 있으며, 미국 특허 제5,977,322호에 개시된 C6.5(및 이의 수많은 유도체), 미국 특허 제6,054,297호에 개시된 트라스투주맙, 또한 미국 특허 제6,949,245호에 개시된 페르투주맙 등의 하나 이상의 항-ErbB2 항체; 및 라파티닙 (또한 EGFR 티로신 키나제를 저해함) 및 AG879 등의 소분자형 항-HER2를 포함하기도 한다.
또 다른 구현예에서, 상기의 적어도 하나의 부가적인 항암제는 EGFR 저해제, 예컨대, 항-EGFR 항체나 소분자형 EGFR 신호발생 저해제를 포함한다. 예시적인 항-EGFR 항체는 세툭시맙을 포함한다. 항-VEGF 항체의 또 다른 예로서, 마투주맙, 파니투무맙, 니모투주맙 및 mAb 806 등을 포함한다. 예시적인 소분자형 EGFR 신호발생 저해제는 게피티닙을 포함한다. 유용한 소분자형 EGFR 신호발생 저해제의 다른 예로서 라파티닙, 카네르티닙, 에를로티닙 HCL, 펠리티닙, PKI-166, PD158780 및 AG 1478 등을 포함한다.
그밖의 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 부가적인 항암제는 VEGF 저해제를 포함한다. 예시적인 VEGF 저해제는 항-VEGF 항체, 예컨대, 베바시주맙 항체 등을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체와 적어도 하나의 부가적인 항암제를 투여하면 종양의 성장이나 침입 혹은 전이가 저해된다.
또 다른 측면에서, 환자의 BL 유방암이나 TN 유방암을 치료하는 방법은 상기 환자에게 MM-121 및 파클리탁셀로 구성된 조합물을 투여하는 단계를 포함한다. 한 구현예에서, 상기 조합물은 TN 혹은 BL 유방암의 치료에 치료 상승효과를 나타낸다. 어떤 실시예에서, 상기 조합물은 적어도 2.8, 적어도 2.9 혹은 적어도 3.0의 log10 세포사망(혹은 대수 사망) 효능을 나타낸다. 또 다른 측면에서, 상기 조합물은 이 조합물을 구성하는 각각의 작용제로부터 얻는 개선효과와 비교 시, 종양 성장 억제에 있어서 적어도 더 부가적인 개선효과를 제공한다.
또 다른 구현예에서, MM-121 및 파클리탁셀의 조합물로 구성된 조성물을 제공하며 이 조합물은 TN 혹은 BL 유방암의 치료에 있어서 치료 상승효과를 나타낸다. 어떤 실시예에서, 상기 조성물은 적어도 2.8, 적어도 2.9 혹은 적어도 3.0의 log10 세포사망 효능을 나타낸다.
또한 복합 약제조성물을 함유하는 키트가 제공된다.
도 1은 MM-121 혹은 비히클 대조군으로 치료한 NMR1 누드 마우스(nude mice)에서, 무작위추출 후의 시간(일수)(X 축)에 대하여 작성한 MAXF449 이종이식 종양의 상대적 체적률(%)(Y 축-초기 종양 체적에 대해 표준화됨)을 도시한 그래프로, TGI=200%이다.
도 2는 MM-121 혹은 비히클 대조군으로 치료한 Balb/c 누드 마우스에서, MDA-MB-231 세포 주입 후의 시간(일수)(X 축)에 대하여 작성한 MDA-MB-231 이종이식 종양의 변화율(%)(Y 축-초기 종양 체적에 대해 표준화됨)을 도시한 그래프이다. 백색 시간점 사각형 혹은 원형으로 된 곡선은 MM-121로 치료한 마우스를 나타낸다. 또한 흑색 시간점 사각형 혹은 원형으로 된 곡선은 비히클 대조군을 나타낸다. 삽입부의 "mp"는 MDA-MB-231 세포를 유방의 지방대에 주입한 경우를 나타내며 "sc"는 MDA-MB-231 세포를 옆구리에 피하주사한 것을 나타낸다.
도 3은 Balb/c 누드 마우스의 유방 지방대에 MDA-NB-231 세포를 주입한 후 제28일에 시작한, 시간(일수)(X축)에 대하여 작성한 MDA-MB-231 종양 체적(㎣)(Y축)을 도시한 그래프이다. 치료는 MM-121(150㎍/마우스), 파클리탁셀(5㎎/㎏), MM-121(150㎍/마우스)와 파클리탁셀(5㎎/㎏)의 조합물, 혹은 비히클 대조군을 이용하여 실시했다. 도면에서 사용된 표기에서 "mpk"= ㎎/㎏이다.
도 4는 Balb/c 누드 마우스의 유방 지방대에 MDA-NB-231 세포를 주입한 후 제28일에 개시한, 시간(일수)(X축)에 대해 작성한 MDA-MB-231 종양 체적(㎣)(Y축)을 도시한 그래프는 나타낸다. 도 4a는 MM-121, 세툭시맙 혹은 파클리탁셀; MM-121과 세툭시맙; 및 MM-121, 세툭시맙과 파클리탁셀의 3중 조합물을 이용했을 때의 각각의 치료결과를 도시한다. 도 4b는 MM-121, 에를로티닙, MM-121과 에를로티닙, 또는 MM-121, 에를로티닙과 파클리탁셀의 3중 조합물을 이용했을 때의 각각의 치료결과를 도시한다.
본원은 3중 음성 및 기저형 유방암을 치료하는 방법과 이러한 방법을 실행할 때 이용할 수 있는 약제학적 조성물을 제공한다. 후속의 실시예에서 상세히 기술하는 바와 같이, ErbB3 저해제 특히 항-ErbB3 항체는 체내 TN 유방암 세포의 성장을 억제할 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, ErbB3 저해제를 이용하여 TN 유방암 및 BL 유방암의 성장을 억제하는 방법, 및 환자의 상기 유방암을 치료하는 방법을 제공한다.
졍의:
여기서 사용하는 용어 중 "3중 음성" 이나 "TN"은 종양(예컨대, 암종), 일반적으로는, 핵 수용체(즉, 세포핵에 대부분 존재하는)인 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체(PR)에 대하여 종양 세포가 음성으로 평가되는 (즉, 종래의 조직병리학적 방법에 따라) 유방종양을 말하며, 이때의 종양세포는 정상적으로는 세포 표면에 존재하는 수용체인 상피세포 성장인자 제2형 수용체(HER2 또는 ErbB2)에 관하여 증폭되지 않는다. 표준 면역조직화학적 기술로 ER 및 PR 발현을 위해 염색한 종양 세포핵이 5% 미만인 경우, 이들 종양 세포는 ER 및 PR의 발현에 있어서 음성으로 간주한다. 종양 세포는 또한, 폴리클로날 항-HER2 1차 항체를 이용한 반-정량적 면역조직화학 분석법인 HercepTest(상표명) 키트(Kit)(코드번호 K5204, Dako North America, Inc., 캘리포니아주의 카핀테리아시에 소재)로 시험했을 때 시험 결과가 3+를 획득하거나 또는 시험 HER2가 형광 동소 교잡법(FISH)에서 양성으로 나타날 경우, HER2에 관하여 대량 증폭하는 것으로 판단된다("HER23+++"). 여기서 말한 바와 같이, 종양 세포는 0, 1+ 혹은 2+의 시험결과를 획득하거나 이들이 HER2 FISH 음성일 경우 HER2 과발현에 관하여 음성으로 간주한다.
또한, "3중 음성 유방암(들)" 또는 "TN 유방암(들)" 등의 용어는 조직병리학적 표현형이 각기 다른 암종을 포함한다. 예를 들어, 일부의 TN 유방암은 "기저형"("BL")으로 분류되며, 암 내부의 신생물 세포가 대체로 유방의 정상 기저세포/근상피세포에서 확인된 유전자, 예컨대, 고분자량 기저 사이토케라틴(CK, CK5/6, CK14, CK17), 비멘틴, p-카드헤린, αB 크리스탈린, 파신, 또한 카베올린 1 및 2을 발현한다. 그러나, 또 다른 TN 유방암은 상이한 조직병리학적 표현형을 갖고 있으며 그의 예로서, 유방의 비특정 형태의 고등급 침입성 유관 암종, 후형질 암종, 골수 암종 및 타액선형 종양 등을 포함한다.
"ErbB3", "HER3", "ErbB3 수용체" 및 "HER3 수용체" 등은 여기서 상호 교환적으로 사용되는 용어로서, 미국 특허 제5,480,968호에 개시된 바와 같은 인간 ErbB3 단백질을 의미한다.
여기서 "ErbB3 저해제"라는 용어는 ErbB3의 활성을 저해, 하향완화, 억제 혹은 하향조절하는 치료제를 포함하는 것으로 한다. 이 용어는 소분자형 저해제 같은 화학적 화합물 및, 항체, 간섭 RNA(shRNA,siRNA), 가용성 수용체 등의 생물학적 작용제를 포함하는 것으로 한다.
여기서 "항체"는 면역글로불린 유전자나 면역글로불린 유전자의 절편에 의해 암호화된 결합 도메인을 포함한 하나 이상의 폴리펩티드로 구성되는 단백질이며, 이때의 단백질은 면역특이적으로 항원에 결합한다. 인지된 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론 및 뮤(mu) 상수 영역과 더불어. 각종 면역글로불린 가변영역 유전자를 포함한다. 경사슬은 카파나 람다로 분류되고, 중사슬은 감마, 뮤, 알파 혹은 엡실론으로 분류되는데 이는 면역글로불린의 종류로서 각각 IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE 로 정의한다. 전형적인 면역글로불린 구조 단위는 동일한 2쌍의 폴리펩티드 사슬로 이루어진 테트라머를 포함하며, 각 쌍은 하나의 "경사슬(약 25 kD)" 및 하나의 "중사슬(약 50 내지 70 kD)"을 갖는다. "VL" 및 "VH"은 각각 이들 경사슬과 중사슬을 의미한다.
항체는 완전한 면역글로불린과 항원-결합 절편을 포함하며, 이는 각종 펩티다제로 소화시켜 생성하거나 혹은 화학적인 방식이나 재조합 DNA 발현 기술을 통해 신규 합성한다. 이러한 절편은, 예를 들어, F(ab)2 다이머 및 Fab 모노머를 포함한다. 유용한 항체는 단일 사슬 항체(단일 폴리펩티드 사슬로 존재하는 항체), 예를 들어, 단일 사슬 Fv 항체(scFv)를 포함하며 여기서 VH 및 VL 사슬은 서로 연결되어 (직접 혹은 펩티드 링커를 통해) 연속의 폴리펩티드를 형성한다.
"면역특이적" 혹은 "면역특이적으로"란 면역글로불린 유전자나 면역글로불린 유전자의 절편에 의해 실질적으로 암호화된 도메인을 경유하여 관심대상인 하나 이상의 단백질의 에피토프에 결합하는 항체를 말한다. 그러나 이는 실질적으로, 항원 분자 혼합군을 함유하는 샘플 내에서 다른 분자를 인지 및 이에 결합하지 않는다. 일반적으로 표면 플라스몬 공명 분석이나 세포결합 분석으로 측정했을 때, 항체는 면역특이적으로 50nM을 넘지 않는 Kd 값을 갖는 동종의 항원에 면역특이적으로 결합한다. 이러한 분석법을 이용하는 것은 당해 분야에 공지되어 있으며 하기의 실시예 3에서 개시한다.
"항-ErbB3 항체"는 면역특이적으로 ErbB3의 세포 외부 도메인에 결합하는 항체이고 "항-ErbB2 항체"는 면역특이적으로 ErbB2의 세포 외부 도메인에 결합하는 항체이다. 항체는 분리 항체일 수 있다. 이와 같은 ErbB3이나 ErB2에 대한 결합은, 표면 플라스몬 공명 분석 혹은 세포결합 분석으로 측정시, 50 nM 이하의 Kd 값을 나타낸다. 항-ErbB3 항체는 분리 항체일 수 있다. 예시적인 항-ErbB3 항체는 EGF형 리간드 매개의 ErbB3 포스포릴화를 저해한다. EGF형 리간드는 EGF, TGFα, 베타셀룰린, 헤파린-결합 상피 성장 인자, 비레굴린, 에피젠, 에피레굴린, 암피레굴린 등을 포함하며, 이들은 일반적으로 ErbB1에 결합하고 ErbB3과 ErbB1의 이종이합체화를 유발한다.
여기서 사용하는 "EGFR 저해제" 라는 용어는 EGFR 신호발생 활성을 저해, 하향완화, 억제 혹은 하향조절하는 치료제를 포함하는 것으로 한다. 이 용어는 소분자 저해제(예컨대, 소분자형 티로신 키나제 저해제) 같은 화학 화합물 및, 항체, 간섭 RNA(shRNA,siRNA), 가용성 수용체 등의 생물학적 작용제를 포함하는 것으로 한다.
여기서 사용하는 "VEGF 저해제" 라는 용어는 VEGF 신호발생 활성을 저해, 하향완화, 억제 혹은 하향조절하는 치료제를 포함하는 것으로 한다. 이 용어는 소분자 저해제(예컨대, 소분자형 티로신 키나제 저해제) 같은 화학적 화합물 및, 항체, 간섭 RNA(shRNA,siRNA), 가용성 수용체 등의 생물학적 작용제를 포함하는 것으로 한다.
"억제하다", "억제", "저해하다" 및 "저해" 등의 여기서 상호교환적으로 사용되는 용어는, 생물학적 활성(예컨대, 종양세포 성장)의 전면 차단을 비롯한 해당 활성의 통계적으로 유의한 수준의 감소를 의미한다. 예를 들어, "저해"는 생물학적 활성의 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100%의 감소를 의미할 수 있다.
"환자"는 예방 혹은 치료적 처치를 수용할 인간 혹은 다른 포유동물을 포함한다.
여기서 사용하는 "치료하다", "치료하는" 및 "치료" 등의 용어는 여기서 기술한 치료 혹은 예방적 방법을 말한다. 이 "치료" 방법은, 본원에서 제공한 ErbB3 저해제를 환자, 예를 들어, TN 혹은 BL 유방암 종양 환자에게 투여하여 질환이나 질병 혹은 재발된 질환이나 질병의 중증도를 예방, 치료, 지연, 감소시키거나 하나 이상의 증상을 완화하기 위해, 또는 이러한 치료를 하지 않았을 때 예상되는 정도를 초과하여 환자의 생존을 연장하기 위해 사용한다.
여기서 "유효량"은 TN 혹은 BL 유방암의 치료, 예측 혹은 진단을 수행하기에 충분한 정도의 ErbB3 저해제, 예컨대, 항-ErbB3 같은 작용제의 양을 말한다. 치료학적인 유효량은 치료할 환자 및 질환의 상태, 환자의 체중과 연령, 질환 상태의 중증도, 투여 방식 등에 따라 다르며, 이들은 당해 분야의 통상의 기술을 가진 자가 용이하게 결정할 수 있다. 투여 용량은 예를 들면, 본원에서 제공한 항체 혹은 이의 항원 결합부위에 관하여, 약 1ng 내지 약 10,000㎎, 약 5ng 내지 약 9,500㎎, 약 10ng 내지 약 9,000㎎, 약 20ng 내지 약 8,500㎎, 약 30ng 내지 약 7,500㎎, 약 40ng 내지 약 7,000㎎, 약 50ng 내지 약 6,500㎎, 약 100ng 내지 약 6,000㎎, 약 200ng 내지 약 5,500㎎, 약 300ng 내지 약 5,000㎎, 약 400ng 내지 약 4,500㎎, 약 500ng 내지 약 4,000㎎, 약 1㎍ 내지 약 3,500㎎, 약 5㎍ 내지 약 3,000㎎, 약 10㎍ 내지 약 2,600㎎, 약 20㎍ 내지 약 2,575㎎, 약 30㎍ 내지 약 2,550㎎, 약 40㎍ 내지 약 2,500㎎, 약 50㎍ 내지 약 2,425㎎, 약 300㎍ 내지 약 2,000㎎, 약 400㎍ 내지 약 1,175㎎, 약 500㎍ 내지 약 1,150㎎, 약 0.5㎎ 내지 약 1,125㎎, 약 1㎎ 내지 약 1,100㎎, 약 1.25㎎ 내지 약 1,075㎎, 약 1.5㎎ 내지 약 1,050㎎, 약 2.0㎎ 내지 약 1,025㎎, 약 2.5㎎ 내지 약 1,000㎎, 약 3.0㎎ 내지 약 975㎎, 약 3.5㎎ 내지 약 950㎎, 약 4.0㎎ 내지 약 925㎎, 약 4.5㎎ 내지 약 900㎎, 약 5㎎ 내지 약 850㎎, 약 10㎎ 내지 약 850㎎, 약 20㎎ 내지 약 825㎎, 약 30㎎ 내지 약 800㎎, 약 40㎎ 내지 약 775㎎, 약 50㎎ 내지 750㎎, 약 100㎎ 내지 약 725㎎, 약 200㎎ 내지 약 700㎎, 약 300㎎ 내지 약 675㎎, 약 400㎎ 내지 약 650㎎, 약 500㎎, 또는 약 525㎎ 내지 약 625㎎의 범위일 수 있다. 투약은, 예를 들어, 매주, 격주, 3주마다, 4주마다, 5주마다 혹은 6주마다 행할 수 있다. 투약 처방은 최적의 치료반응을 제공하도록 조정할 수 있다. 유효량은 또한 작용제의 독성 혹은 유해한 영향(부작용)이 최소화 및/또는 유익한 효과가 이를 능가하는 정도의 양이다. MM-121의 경우, 적합한 양 또는 매주 약 6㎎/㎏이나 12㎎/㎏, 혹은 2주마다 12㎎/㎏이나 24㎎/㎏의 양으로 정맥 투여한다. 또 다른 투약 처방은 다음과 같다.
"항암제" 및 "항신생물제"는 암 성장 같은 악성종양을 치료하는데 이용하는 약물을 말한다. 약물 치료를 단독으로 행하거나 또는 외과수술 혹은 방사선 치료등의 다른 치료와 병용하여 행할 수도 있다.
다양한 측면과 구현예를 다음의 후속 단원에서 더욱 상세히 기술한다.
I. ErbB3 저해제
여기서 상세히 기술하는 바와 같이, 본원에서 제공하는 방법과 조성물은 하나 이상의 ErbB3 저해제의 용도를 수반한다.
한 구현예에서, ErbB3 저해제는 항-ErbB3 항체, 예컨대, 모노클로날 항체이다. 예시적인 항-ErbB3 모노클로날 항체는, WO 2008/100624 및 미국 특허 제 7,846,440호에 개시된 것으로서, 각각 서열번호 1 및 2로 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열을 갖는 MM-121이다. 이와 별도로, 항-ErbB3 모노클로날 항체는 ErbB3에 대한 결합에 있어 MM-121과 경쟁하는 항체이다. 또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 MM-121의 VH 및 VL CDR 서열을 가진 항체이며 이들 서열은 각각 서열번호 3 내지 5(VH CDR 1, 2, 3) 및 서열번호 6 내지 8(VL CDR 1, 2, 3)로 나타낸다. 항-ErbB3 항체의 또 다른 예로는 Ab #3, Ab #14, Ab #17 및 Ab #19 등을 포함하며, 이들 역시 WO 2008/100624에 개시되어 있고 서열번호 9 및 10, 17 및 18, 25 및 26, 또한 33 및 34에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열을 갖는다. 또 다른 구현예에서, 항 ErbB3 항체는 Ab#3의 VH 및 VL CDR 서열(각각 서열번호 11 내지 13 및 14 내지 18로 나타냄)을 갖는 항체, Ab#14의 VH 및 VL CDR 서열(각각 서열번호 19 내지 21 및 22 내지 24로 나타냄)을 갖는 항체, Ab#17의 VH 및 VL CDR 서열(각각 서열번호 27 내지 29 및 30 내지 32로 나타냄)을 갖는 항체, 또는 Ab#19의 VH 및 VL CDR 서열(각각 서열번호 35 내지 37 및 38 내지 40으로 나타냄)을 갖는 항체이다.
이와 별도로, 항-ErbB3 항체는 서열번호 41의 92번 내지 104번 잔사를 함유한 인간 ErbB3의 에피토프를 결합시키는 모노클로날 항체나 이의 항원 결합부위이며,암세포 발현 ErbB3의 증식을 저해하는 특성이 있다. 암세포는 MALME-3M 세포, AdrR 세포 혹은 ACHN 세포일 수 있으며, 대조군과 비교시, 증식 작용이 적어도 10% 감소된다. 또 다른 구현예에서, 상기 분리된 모노클로날 항체나 이의 항원 결합부위는 서열번호 41의 92번 내지 104번 및 129번 잔사를 함유한 에피토프를 결합시킨다.
유용한 항-ErbB3 항체의 다른 실시예는 Ullrich et al.의 미국 특허 출원 공보 제20040197332호에 개시된 항체 1B4C3 및 2D1D12(U3 Pharma AG), 또한 Akita et al.의 미국 특허 제5,968,511호에 개시된 AMG-888(U3 Pharma AG 및 A㎎en) 및 8B8 등의 모노클로날 항체(인간화 변형물 포함)를 포함한다.
또 다른 구현예에서, 항-ErbB3 항체는 2개 이상의 항-ErbB3 항체의 혼합물이나 칵테일을 포함할 수 있으며 이들 각각은 ErbB3 상에서 상이한 에피토프에 결합한다. 한 구현예에서, 상기의 혼합물이나 칵테일은 3개의 항-ErbB3 항체를 포함하며 이들 각각은 ErbB3 상에서 또 다른 에피토프에 결합한다.
또 다른 구현예에서, ErbB3 저해제는 ErbB3의 발현이나 활성을 저해하는 RNA 분자 등의 핵산 분자를 포함한다. ErbB3의 RNA 길항제는 당해 기술에 공지되었다(예컨대, 미국 특허 출원공보 제20080318894호 참조). 또한, ErbB3에 특이적인 간섭 RNA, 예를 들어, 특히 ErbB3의 발현 및/또는 활성을 특이적으로 저해하는 shRNA 또는 siRNA는 당해 기술에 공지되었다.
그 밖의 또 다른 구현예에서, ErbB3 저해제는 ErbB3 경로를 통한 신호발생을 저해하는 가용성의 ErbB3 수용체를 포함한다. 이러한 가용성 ErbB3 분자는 당해 기술에 공지되었다(예컨대, Maihle et al.의 미국 특허 제7,390,632호, 미국 특허 출원공보 제20080274504호 및 미국 특허 출원공보 제20080261270호, 및 Zhou의 미국 특허 출원공보 제20080057064호 참조).
II. 방법
일 측면에서, TN 유방암 혹은 BL 유방암을 치료하기 위한 약제의 제조에 ErbB3 저해제를 사용하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 3중 음성 유방암 세포의 성장을 억제하는 방법을 제공하며 이 방법은 세포를 유효량의 ErbB3 저해제에 접촉하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, 환자의 TN 혹은 BL 유방암 종양의 성장을 억제하는 방법을 제공하며 이 방법은 환자에게 유효량의 ErbB3 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, TN 혹은 BL 유방암 종양을 치료하는 방법을 제공하며 이 방법은 환자에게 유효량의 ErbB3 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
그 밖의 또 다른 측면에서, 환자의 유방암 종양을 치료하는 방법을 제공하며, 이 방법은
TN 혹은 BL 유방암 종양이 있는 환자를 선택하는 단계; 및
이 환자에게 유효량의 ErbB3 저해제를 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 측면에서, TN 혹은 BL 유방암 종양이 있는 환자는 현재 출원 중인 국제출원 PCT/US2009/054051에 기술된 선별법을 이용하여 선택한 환자이다.
3중 음성 유방암 세포 또는 3중 음성 유방암 종양이 있는 환자는, 당해 기술에 공지된 표준방법에 따라 확인 식별할 수 있다. 예를 들어, 면역조직화학적(IHC) 염색은 생검 분석에서 일상적으로 이용되며, 포르말린-고정 및 파라핀-충전된 조직(예컨대, 조직학적 평가를 위해 일상적으로 처리한 유방암 조직)에서 얻은 분할편으로 ER, PR 및 HER2의 검출, 국소화 및 상대적 정량화가 가능하다. TN 종양의 식별에 관련하여, 5% 미만의 종양 세포핵이 염색될 경우 ER 및 PR 각각에 대해 음성으로 간주한다. ER의 IHC 염색에 이용된 1차 항체는, 예컨대, 1D5(Chemicon, 캘리포니아주의 테메큘라시에 소재, 카탈로그 번호 IHC 2055)이다. PR의 IHC 염색에 이용된 1차 항체는, 예컨대, PgR636(Thermo Fisher Scientific, 캘리포니아주의 프리몬트시에 소재, 카탈로그 번호 MS-1882-R7) 혹은 PgR1294(Dako North America, Inc., 캘리포니아주의 카핀테리아시에 소재, 코드 M3568)이다. ErbB2 IHC 분석은, 예컨대, 조직학적 평가를 위해 일상적으로 처리한 유방암 조직에서 HER2 단백질의 과발현을 측정하는 폴리크로날 항-HER2 1차 항체를 이용한 반-정량적 IHC 분석기구인 HercepTestt(상표명) 키트(Dako North America, Inc., 캘리포니아주의 카핀테리아시에 소재, 코드 K5204)를 이용하는 것이며, 이 기구는 제조사의 지시에 따라 사용한다. TN 종양의 식별에 관련하여, 0 내지 1+의 시험결과는 Her2 음성으로 판단한다.
한 구현예에서, 3중 음성 유방암 종양은 기저형 표현형을 갖는 조직병리학적 특징이 있다. 또 다른 구현예에서, 3중 음성 유방암 종양은 기저형 이외의 표현형을 갖는 조직병리학적 특징이 있다. BL 이외의 TN 유방암 조직병리학적 표현형의 예로는, 유방의 비특정형의 고등급 침입성 유관 암종, 후형질 암종, 골수 암종 및 타액선형 종양 등을 포함한다.
일 측면에서, ErbB3 저해제로 치료할 TN 혹은 BL 유방암은 ErbB1(EGFR), ErbB3 및 헤레굴린(HRG)을 함께 발현한다. EGFR 및 HRG 발현은 항-EGFR 항체, 항-ErbB3 항체 또는 항-HRG 항체를 이용하여 RT-PCR, 또는 ELISA 분석이나 포르말린-고정 및 파라핀-충전된 조직(예컨대, 조직학적 평가를 위해 일상적으로 처리한 유방암 조직)의 면역조직화학적 염색 등의 표준 면역분석 기술로 식별할 수 있다. 본 명세서의 기술에 따라 치료할 종양의 또 다른 특징은, PCT 출원 제PCT/US2009/054051호에 대한 우선권을 주장하는 현재 출원중인 미국 특허 공보 제20110027291호에 개시되어 있다.
한 구현예에서, 환자에게 투여한 ErbB3 저해제는 항-ErbB3 항체이다. 예시적인 항-ErbB3 항체는, 서열번호 1 및 2에 나타낸 바와 같은 VH 및 VL 서열을 갖는 MM-121, 서열번호 3 내지 5로 나타낸 VH CDR 1, 2 및 3 서열, 서열번호 6 내지 8로 나타낸 Vl CDR 1, 2 및 3 서열(즉, MM-121의 VH 및 VL CDR)을 갖는 항체 등이다. 또 다른 비제한적인 예시의 항-ErbB3 항체 및 그외 다른 형태의 ErbB3 저해제가 상기의 소단원 I에 상세히 기술되어 있다.
ErbB3 저해제는 환자에게 저해제를 효과적으로 전달하는데 적합한 경로를 통해 환자에게 투여할 수 있다. 예를 들어, 다수의 소분자형 저해제는 경구 투여에 적합하다. 항체 및 기타의 생물학적 작용제는 일반적으로 비경구 투여하며, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 피하 혹은 근육내로 투여한다. 본원에서 제공된 방법에 사용하기 적합한 각종 투여 경로, 투약량 및 약제학적 제형을 이하 더 상세히 기술한다.
III. 약제 조성물
또 다른 측면에서, 본원에 개시된 방법에서 사용할 수 있는 약제 조성물, 즉, TN 혹은 BL 유방암 종양을 치료할 약제 조성물을 제공한다.
한 구현예에서, TN 유방암 치료를 위한 약제 조성물은 ErbB3 저해제와 약제학적 담체를 포함한다. ErbB3 저해제는 약제학적 담체와 함께 제형화하여 약제 조성물을 형성할 수 있다. 또한, 약제 조성물은 예를 들어 TN 혹은 BL 유방암 종양 환자의 치료를 위한 조성물의 사용 설명서를 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 조성물 내의 ErbB3 저해제는 항-ErbB3 항체, 예컨대, MM-121 또는 MM-121에 존재하는 것과 동일한 순서로 항체 내에 MM-121의 VH 및 VL CDR이 함유된 항체이며 따라서 ErbB3의 면역특이적 결합을 제공한다. 또 다른 비제한적인 예시의 항-ErbB3 항체 및 그외 다른 형태의 ErbB3 저해제는 상기의 소단원 I에 상세히 기술되어 있다.
여기에 사용된 "약제학적으로 수용가능한 담체"는 임의의 용매, 분산 매질, 코팅물, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충제, 또한 생리학적 친화성이 있는 기타의 부형제를 포함한다. 바람직하게, 담체는 비경구, 경구 혹은 국소적 투여에 적합하다. 투여 경로에 따라서, 활성 화합물, 예컨대, 소분자형 혹은 생물학적 작용제는 화합물을 비활성화할 산의 작용 및 다른 자연적 조건으로부터 화합물을 보호하기 위한 재료로 코팅할 수 있다.
약제학적으로 수용가능한 담체는 멸균 수용액이나 분산액 및 멸균 주사액이나 분산액의 임시조제용 멸균분말, 또한 태블릿, 환제, 캡슐 등의 제조를 위한 종래의 부형제를 포함한다. 이러한 매질 및 약제학적 활성 물질의 제형을 위한 작용제를 사용하는 것은 당해 기술에 공지되어 있다. 종래의 매질이나 작용제가 활성 화합물과 비친화적인 경우를 제외하고, 이것을 본원에서 제공한 약제학적 조성물에 사용하는 것을 생각할 수 있다. 보충용 활성 화합물을 또한 상기의 조성물에 첨가할 수도 있다.
약제학적으로 수용가능한 담체는 약제학적으로 수용가능한 항산화제를 포함할 수 있다. 약제학적으로 수용가능한 항산화제의 예는: (1) 아스코르빈산, 시스테인 히드로클로라이드, 중황산나트륨, 메타중아황산나트륨 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸레이트화 하이드록시아니솔(BHA), 부틸레이트화 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 같은 지용성 항산화제; 또한 (3) 시트르산, 에틸렌다이아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 같은 메타 킬레이트제 등을 포함한다.
본원에서 제공한 약제학적 조성물에 사용가능한 적절한 수성 및 비수성 담체의 예를 들면, 물, 에탄올, 폴리올(글라이세롤, 프로필렌글라이콜, 폴리에틸렌글라이콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 또한 올레산에틸 등의 주사형 유기산 에스테르류 등을 포함한다. 필요할 경우, 레시틴 같은 코팅물질을 사용하거나, 분산물의 경우 원하는 입자크기를 유지하거나, 또한 계면활성제를 사용함으로써 적절한 유동성을 유지할 수 있다. 다수의 경우에서, 조성물은 예컨대 당, 만니톨 같은 다가알코올, 소르비톨, 염화나트륨 같은 등장제를 포함하는 것이 유용할 것이다. 주사용 조성물의 흡수 연장은 조성물에 흡수 지연제, 예를 들어,모노스테아레이트염 및 젤라틴을 포함시키는 것으로 달성될 수 있다.
이들 조성물은 또한 보존제, 흡수제, 유화제 및 분산제 등의 기능성 부형제를 함유한다.
치료 조성물은 통상적으로 제조 및 보관 조건하에서 멸균, 비-발열성 및 안정성이어야 한다. 이 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 리포좀 혹은 고 약물 농도에 적합한 그 밖의 규칙적인 구조로 제형화 할 수 있다.
멸균 주사액은 요구량의 활성 화합물을, 필요시 위에서 열거한 각 성분 혹은이들의 조합물과 함께, 적절한 용매에 혼합한 뒤 이를 예컨대 미세여과 등에 따라 여과함으로써 조제할 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산매질 및 필요시 상기 열거된 기타의 성분들을 함유하는 멸균 비히클에 혼합하여 조제한다. 멸균 주사액 제조용 멸균분말의 경우, 상기 조제방법은 활성 성분 및, 필요시, 상술한 멸균여과 용액으로부터 선택된 부가적인 성분으로 된 분말을 수득하기 위한 진공건조 및 냉동-건조(동결건조)를 포함한다. 활성 작용제는 멸균 조건하에 부가적인 약제학적 수용가능한 담체, 및 필요 시 보존제, 완충제 혹은 추진제와 함께 혼합할 수 있다.
미생물은, 상술한 멸균법 및, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등의 다양한 항균제 및 항진균제를 첨가함으로써 확실하게 방지된다. 또한, 당, 염화나트륨 등의 등장제를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 수 있다. 덧붙여서, 주사 약제형의 흡수 연장은 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴 등의 흡수를 지연하는 작용제를 첨가함으로써 달성될 수 있다.
ErbB3 저해제를 포함한 약제 조성물은 단독 투여하거나 혹은 병용요법으로 투여할 수 있다. 예를 들어 병용요법은 하기의 서브부문 IV에서 더 상세히 검토할 ErbB3 저해제 및 당해 기술에서 공지된 하나 이상의 화학치료제 같은 적어도 하나 이상의 또 다른 치료제를 포함한, 본원에서 제공한 조성물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물의 투여는 또한 방사선 요법 및/또는 수술과 함께 시행할 수 있다.
투약량 처방은 최적의 반응(예컨대, 치료반응)을 제공하도록 조정한다. 예를 들어 1정의 알약을 투여하거나, 수개로 나눈 약량을 시간에 따라 투여하거나, 응급적인 치료 상황 시 지시에 따라 비례적으로 감소 혹은 증가시킬 수 있다.
항체 투여 시 예시적인 투약량의 범위는: 10 내지 1000㎎(항체)/kg(환자의 체중), 10 내지 800㎎/㎏, 10 내지 600㎎/㎏, 10 내지 400㎎/㎏, 10 내지 200㎎/㎏, 30 내지 1000㎎/㎏, 30 내지 800㎎/㎏, 30 내지 600㎎/㎏, 30 내지 400㎎/㎏, 30 내지 200㎎/㎏, 50 내지 1000㎎/㎏, 50 내지 800㎎/㎏, 50 내지 600㎎/㎏, 50 내지 400㎎/㎏, 50 내지 200㎎/㎏, 100 내지 1000㎎/㎏, 100 내지 900㎎/㎏, 100 내지 800㎎/㎏, 100 내지 700㎎/㎏, 100 내지 600㎎/㎏, 100 내지 500㎎/㎏, 100 내지 400㎎/㎏, 100 내지 300㎎/㎏ 및 100 내지 200㎎/㎏를 포함한다. 예시적인 투약 스케줄은 3일마다 1회, 5일마다 1회, 7일마다 1회(즉, 1주에 1회), 10일마다 1회, 14일마다 1회(즉, 2주에 1회), 21일마다 1회(즉, 3주에 1회), 28일마다 1회(즉, 4주에 1회) 및 1개월에 1회 등을 포함한다.
비경구 조성물은 투여 용이성 및 투약량의 균일성을 위해 단위 투약형태로 제형화하는 것이 유리하다. 여기서 말하는 단위 투약형태는 치료할 환자에 대한 단위 투약량에 적합한 개별 단위체를 말한다; 이때의 각 단위체는 원하는 치료효과를 실현하도록 산출된 예정량의 활성제를, 필요한 약제학적 담체와 함께 함유한다. 단위 투약형태에 대한 세부사항은 (a) 활성 화합물의 특성 및 달성하고자 하는 구체적인 치료효과, 및 (b) 개별 대상의 민감성을 치료할 활성 화합물을 합성하는 종래 기술의 한계 등에 좌우되며 이에 따라 결정된다.
여기서 개시한 약제 조성물에 함유된 활성 성분의 실제 투약량 레벨은, 특정 환자, 조성물 및 투여 방식 등에 관련하여 환자에 대한 독성 없이 원하는 치료반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 얻기 위해 다르게 할 수 있다. 여기서, 투여에 관련하여 사용하는 "비경구"라는 용어는 장관 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 대개는 주사 방식을 말하며, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막공간내, 피막내, 안와, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추관내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 등을 포함한다.
여기서 사용되는 "비경구 투여" 및 "비경구적으로 투여된" 등의 용어는 장관(즉, 소화관 경유) 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 대체로 주사나 주입 투여 방식을 말하며, 비제한적으로, 정맥내, 근육내, 동맥내, 수막공간내, 피막내, 안와, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척추관내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입 등을 포함한다. 정맥내 주사 및 주입은 종종 항체 투여용으로 이용되지만, 단 이로써 한정되지는 않는다.
본원에서 제공하는 작용제는 약제로서 인간 혹은 동물에 투여할 때, 단독으로 또는, 예를 들어, 0.001 내지 90%(예컨대, 0.005 내지 70%, 예, 0.01 내지 30%)의 활성 성분을 약제학적으로 수용가능한 담체와 조합하여 함유하는 약제 조성물로서 제공할 수 있다.
IV. 병용 요법
어떤 구현예에서, TN 유방암 세포의 억제 혹은 TN 유방종양이나 BL 유방종양 환자의 치료를 목적으로 본원에서 제공하는 방법 및 용도는 ErbB3 저해제와 또한 ErbB3 저해제가 아닌 적어도 하나의 부가적인 항암제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
한 구현예에서, 상기의 적어도 하나의 부가적인 항암제는 적어도 하나의 화학치료 약물을 포함한다. 이러한 화학치료 약물의 비제한적인 예로서, 백금계 화학치료 약물(예컨대, 시스플라틴, 카보플라틴), 탁산(예컨대, 파클리탁셀(탁솔(등록상표)), 도세탁셀(탁소테레(등록상표)), 엔도TAG-1(상표명)(양전하 지질계 착염의 제형; 메디젠), 아브락산(등록상표)(알부민에 결합된 파클리탁셀 제형), 티로신 키나제 저해제(예컨대, 이마티닙/Gleevec(등록상표), 수니티닙/Sutent(등록상표), 다사티닙/Sprycel(등록상표)), 및 이들의 조합물을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 부가적인 항암제는 EGFR 저해제, 예를 들어, 항-EGFR 항체 또는 소분자형 EGFR 신호발생 저해제 등을 포함한다. 예시적인 항-EGFR 항체는 세툭시맙(Erbitux(등록상표))이다. 세툭시맙은 임클론 시스템스 인코포레이티드사(ImClone Systems Incorporated)에서 시판하고 있다. 항-EGFR 항체의 다른 예로는, 마투주맙(EMD 72000); 파니투무맙(Vectibix(등록상표); 암젠); 니모투주맙(TheraCIM(상표명)) 및 mAb 806 등을 포함한다. 예시적인 소분자형 EGFR 신호발생 경로 저해제는 게피티닙(Iressa(등록상표))이며 이는 AstraZeneca 및 Teva사에서 시판한다. 소분자형 EGFR 신호발생 경로 저해제의 또 다른 예로는, 에를로티닙 HCL(OSI-774; Tarceva(등록상표), OSI Pharma); 라파티닙(Tykerb(등록상표), 글락소스미스클라인); 카네르티닙(카네르티닙 다이하이드로클로라이드; 파이저); 펠리티닙(파이저); PKI-166(노바르티스); PD158780; 및 AG 1478(4-(3-클로로아닐리노)-6,7-다이메톡시퀴나졸린) 등을 포함한다.
또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 부가적인 항암제는 VEGF 저해제를 포함한다. 예시적인 VEGF 저해제는 항-VEGF 항체, 예컨대 베바시주맙(Avastatin(등록상표); 제넨테크)를 포함한다.
그 밖의 또 다른 구현예에서, 적어도 하나의 부가적인 항암제는 항-ErbB2 항체를 포함한다. 적절한 항-ErbB2 항체는 트라스투주맙 및 페르투주맙을 포함한다.
일 측면에서, 본 발명에 따른 조합물의 개선된 효능은 치료 상승효과를 달성함으로써 입증할 수 있다.
소정 약량의 2가지 산물의 조합물이 상기 두 산물을 각각 상기의 약량으로 단독 사용시의 최대 수준보다 더욱 효과적일 때, "치료 상승효과" 라는 용어를 사용한다. 한 실시예에서 치료 상승효과는, 파라미터 종양 체적에서 반복 측정시(예컨대, 시간 인자)의 변화에 대한 이원 분석에서 얻은 추정치를 이용하여, 조합물을 가장 우수한 단일 작용제와 비교함으로써 평가할 수 있다.
"부가적인"이란 용어는 소정 약량의 2가지 이상의 산물의 조합물이 이들 2가지 이상의 산물 각각에서 얻는 효능의 합과 동등한 효능이 있을 경우를 말하며, 반면 "초부가적인" 이란 조합물이 2가지 이상의 산물 각각에 의해 얻은 효능의 합보다 더 큰 효능이 있는 경우를 말한다.
효과(조합물의 효과를 포함함)를 정량화할 수 있는 또 다른 방법은 log10 세포사망을 계산하는 것이며 이는 다음의 식에 따라 결정된다:
log10 세포사망 = T - C(일수)/3.32 × Td
여기서, T-C는 세포 성장 지연을 나타내며, 이는 치료군(T)의 종양 및 대조군(C)의 종양에 있어서, 예정치(예를 들어, 1g 또는 10 ㎖)에 도달한 평균시간(일수)이며, Td 는 대조군 동물에서 종양 체적이 2배에 달할 때까지의 시간(일수)를 나타낸다. 이 방법을 적용할 때, log10 세포사망이 0.7에 상당하거나 이보다 클 경우 해당 물질은 활성이 있는 것으로 간주한다. 또한 log10 세포사망이 2.8 이상인 경우 이 물질은 매우 큰 활성을 갖는 것으로 간주한다.
이 방법을 이용하면, 함유된 구성분 각각이 일반적으로 최대 내약량에 상당하거나 이보다 적은 양으로 존재하는 것으로서 자체 최대 내약량으로 사용된 조합물은, 단독 투여시 가장 우수한 구성분의 log10 세포사망의 값보다 더 높은 log10 세포사망일 때, 치료 상승효과를 나타낸다. 예시의 경우에서, 조합물의 log10 세포사망이 이 조합물의 가장 우수한 구성분의 log10 세포사망의 값을 적어도 하나의 log 세포사망만큼 초과한다.
실시예
실시예 1 : 3중 음성 인간 유방암 이종이식편 MAXF449에 대한 MM-121 효과
종양이 있는 마우스에 대한 MM-121 치료의 항종양 효능과 내성을, NMRI 누드 마우스의 3중 음성 인간 유방 암종 이종이식편 MAXF449(ONCOTEST GmbH, 독일 프라이부르크시에 소재)을 이용하여 분석한다. MAXF449는 누드 마우스에서 일련의 경로로 피하 주사하여 형성된 인간종양 외식편이다(고체 침입성 유관인 외식편에 대해 조직학적으로 설명되었으나 명확하지 않다). 이들 실시예에서 이용된 MAXF449 세포는 상기 경로를 22회 통과했다. NMRI 누드 마우스는 타코닉 농장, Charles River Laboratories International 또는 Harlan Laboratories에서 구한다. 이 마우스를 환경제어실에 설치한 테크니플래스트 인디비주얼리 벤틸레이티드(Tecniplast Individually Ventilated) 폴리카보네이트(마크로론) 우리(IVC)에 넣어 먹이와 산성수를 자유 공급한다.
단일치료법의 항종양 효능을 연구하기 위해, MM-121 혹은 비히클 대조군(100㎕)은 종양이 있는 마우스에게 IP(복강내) 주사를 통해 3일마다 1마리당 600 g의 양으로 (PBS에 용해된 6 ㎎/㎖의 MM-121 용액) 제공된다. 대조군 마우스는 PBS 비히클만 수용한다. 항체 치료한 마우스와 비히클 대조군 마우스 사이의 종양 성장을 비교하여 효능을 측정하고, 비히클 대조군 마우스는 상대적 종양 체적 중간값의 실험군 대 대조군의 비율(T/C 값)로 표현한다. 50% 이하의 최소 T/C 값은 치료효과를 평가하는데 필수인 값이다. 대조군과 실험군은 각각 1개의 종양을 가진 10마리의 마우스를 포함한다. 무작위추출법에 사용할 유사한 크기의 종양을 가진 30마리의 마우스를 준비하기 위해, 40마리의 마우스에 대해 종양을 1개씩 편측 이식한다.
마우스는 무작위 추출하고 충분한 수의 개별 종양이 약 200㎣의 부피로 성장했을 때 치료를 개시한다. 디지탈 캘리퍼 측정법으로 종양을 측정하고(L×W) 종양 체적은 식 Pi/6(W2×L)을 이용하여 계산한다. 1차 약량을 제0일(무작위 추출일) 혹은 하루 뒤에 투여한다.
최종 약량을 투여하고 대략 24시간 뒤에 모든 마우스에게서 채혈하여 혈청을 준비한다; 또한 급속냉동 및 FFPE 용도로 동일한 마우스로부터 종양을 수거한다 (각각 1/2 종양).
동물 실험에 관한 규정에 따라, 종양 체적이 1800㎣을 초과할 경우 (마우스당 1개의 종양) 마우스를 희생시킨다. 마우스를 모니터하고 종양이 이 크기까지 성장할 때까지 단 60일을 초과하지 않는 기간까지 투약한다. 그 후, 시료 수집을 위해 마우스들을 희생시킨다.
연구 종료시, 최종 약량을 투여하고 대략 24시간 후에 모든 연구대상 마우스에게서 혀밑 채혈하여 혈청 제조를 위한 최대량의 혈액을 수득한다. 혈청을 2개의 시험관에 각 관당 250㎕의 양으로 분취한다.
또한, 마우스 전체의 종양을 절제하여 지체 없이 액상 질소에 급속냉동(snap-freezing)시키고(1/2 종양, 시료 보관용 COVARIS 백을 준비함) 또한 10% 완충 포르말린에 24시간 이내로 고정한 후, 탈수 및 파라핀 충전한다(FFPE, 1/2 종양).
동물의 무게 및 종양 직경(W 및 L)은 주 2회 측정하고 종양 체적은 식 Pi/6(W2×L)를 이용하여 계산한다. 종양 성장 곡선을 작성한다. 종양 억제 및 2배 및 4배 시간 동안의 절대 성장지연을 계산한다.
실질적으로 여기서 개시한 바와 같이 행한 실험의 결과를 도 1에 나타낸다. MM-121 치료로 종양 성장이 억제 혹은 중지되었으며, 종양의 크기를 감소시킨 경우도 있다. 상기의 인간 3중 음성 종양 이종이식편의 TGI(종양성장 억제)는 약 200%로 계산되었다.
실시예 2: 3중 음성 인간 유방암 이종이식편 MDA-MB-231에 대한 MM-121 효과
Balb/c 누드 마우스를 전신 마취한 상태에서 107 MDA-MB-231 인간 3중 음성 유방암 세포(ATCC)를 옆구리나 유방 지방대에 피하주사한다. 종양이 생성된 마우스(즉, 세포 주사 뒤 7일 내지 10일간 종양 성장한 후)에 대해, 실시예 1에 개시된 바와 같이, 3일 간격으로 PBS나 MM-121를 600㎍ MM-121/마우스의 양으로 IP(복강내 주사) 처리한다. 종양 체적은 실시예 1에 개시된 바와 같이 주당 2회 측정한다.
실질적으로 상술한 바와 같이 실행한 실험의 결과를 도 2에 나타낸다. 본 실험에서 MM-121 치료로 인간 3중 음성 유방암 종양 성장을 실질적으로 완전히 중지시켰다.
실시예 3 : 결합 친화도(K P ) 측정
항-ErbB 항체의 해리상수는 2가지의 독립된 방법,즉, 표면 플라스몬 공명 분석 및 세포결합 분석 중 어느 하나 혹은 양측을 이용하여 측정할 수 있다.
표면 플라스몬 공명 분석
Wassaf et al. (2006)(Analytical Biochem., 351:241-253)에 기술된 바와 같이 표면 플라스몬 공명 분석을 행한다. 실행법 중 하나는 재조합 ErbB 단백질을 분석제로 또한 리간드로 항-ErbB 항체를 사용한 BIACORE 3000 기기(GE 헬스케어)를 이용하는 것이다. KD 값은 식 K = Kd/Ka 의 식에 기초하여 계산한다.
세포결합 분석
세포결합 분석은 ErbB3 결합에 대하여 MALME-3M 세포(ATCC)를 이용하여 실시한다. 이 분석은 실질적으로 다음과 같이 수행한다.
세포는 2㎖의 트립신-EDTA + 2㎖의 RMPI + 5mM EDTA으로 실온에서 5분간 분리한다. 완전 RPMI(10㎖)를 즉시 트립신 분해된 세포에 가하여 천천히 재현탁하고 이를 벡크맨 테이블형 원심분리기에서 1100rpm으로 5분간 회전시킨다. 세포를 BD 염색 완충액(PBS + 2% FBS + 0.1% 아자이드화 나트륨, 벡톤 디킨슨)에서 2×106 세포/㎖의 원심분리속도로 재현탁하고 50 ㎕(1×105 세포)의 분취물을 96-웰 적정판에 펼쳐 바른다.
BD 염색 완충액에 용해한 150㎕의 200nM 항-ErbB 항체 용액을 준비하여 75㎕의 BD 염색 완충액에 넣어 2배로 희석한다. 희석된 항체의 농도는 200nM 내지 0.4nM의 범위로 했다. 각기 다른 단백질 희석물의 50㎕ 분취물을 직접 50㎕의 세포 현탁물에 직접 첨가하여 항체의 최종 농도를 각각 100nM, 50nM, 25nM, 12nM, 6nM, 3nM, 1.5nM, 0.8nM, 0.4nM 및 0.2nM으로 했다.
96-웰 플레이트의 분취 세포를 플랫폼 쉐이커에서 단백질 희석액을 이용하여 실온에서 30분간 배양하고 300㎕의 BD 염색 완충액으로 3회 세척한다. 다음, 세포를 냉장실 안의 플랫폼 쉐이커 상에서 45분간 100㎕의 2차 항체(예컨대, BD 염색 완충액에 용해한 알렉사 647-라벨의 염소 항인간 IgG의 1:750 희석액)로 배양한다. 마지막으로, 세포를 2회 세척하고 펠릿화 한 후 250㎕의 BD 염색 완충액 + 0.5㎍/㎖ 요오드화프로피듐에 재현탁한다. FL4 채널을 이용한 FACSCALIBUR 유동 세포측정기에서 10,000개의 세포를 분석한다. MFI 값 및 이에 상응하는 항-ErbB 항체의 농도는 y축 및 x축 상에 각각 그래프로 나타낸다. 분자의 KD는 비선형 회귀 곡선에 대한 단일위치(one-site) 결합 모델을 이용한 GraphPad PRISM 소프트웨어로 측정한다.
KD 값은 다음의 식, Y = Bmax * X/KD + X (Bmax = 포화 시의 형광도, X = 항체 농도, Y = 결합도)에 기초하여 계산한다.
실시예 4: MM-121 및 파클리탁셀을 이용한 병용 치료에 따른 체내 종양 성장의 억제
방법:
Balb/c 누드 마우스(암컷, 4 내지 5주 연령, 찰스 리버 연구소)에 대해 10×106개의 세포를 유방 패드 내의 같은 자리에 이식한다. 유사한 종양크기 분포를 가진 각각 10마리의 마우스로 된 4개 그룹으로 무작위 추출하기 앞서서, 종양이 평균 100㎣ 크기에 도달하게 한다. 각 마우스 그룹을 1) MM-121(150㎍/마우스, ip., Q3D), 2) 비히클 대조군(PBS, ip.), 3) 파클리탁셀(5㎎/㎏ LC 연구소) 또는 4) 파클리탁셀(5㎎/㎏) 및 MM-121(150㎍/마우스)로 치료한다. 치료를 4주간 계속한다. 종양을 주 2회 측정하고 종양 체적을 p/6 ×길이×폭2으로 계산하며, 이때의 폭은 더 짧은 측정값이다.
결과:
상술한 방법 혹은 이를 소폭 변형한 방법을 이용하여, MDA-MB-231 3중 음성 유방암 이종이식편 모델에서 MM-121과 파클리탁셀의 조합물을 체내 연구했다. 준-최적 약량의 MM-121, 파클리탁셀, MM-121과 파클리탁셀의 조합물 또는 비히클 제어군을 이용하여 마우스를 치료했다(도 3). MM-121 및 파클리탁셀이 각각 체내 종양성장을 억제하였으나, MM-121와 파클리탁셀의 병용치료를 받은 마우스는 이들 각각의 개별 치료에서 얻은 결과와 비교시 종양성장 억제효과가 더 개선된 것으로 나타났다. 종양성장 억제의 개선은 치료 상승효과를 나타냈으며, 상기 조합물에 함유된 각 단일 작용제들로부터 얻은 개선과 비교시, 적어도 부가적인 효과 수준이었다.
표 1은 도 3을 작성하는데 이용하는 데이터를 나타낸다. 표 2는 도 3에 도시한 동일한 실험에서 얻은 데이터를 이용하여 초기 종양 체적에 대해 표준화한 종양 체적의 평균 변화율(%)을 나타낸다.
도 3의 작성에 사용한 데이터 - 평균 종양 체적(㎣)
비히클 평균 104.4 137.1 144.5 229.5 253.7 291.0
MM121 150㎍ 평균 99.4 115.5 137.5 180.4 187.2 242.7
파클리탁셀 5 ㎎/㎏ 평균 97.9 113.5 144.6 166.2 178.8 202.2
MM121 150㎍+파클리탁셀 5 ㎎/㎏ 평균 96.2 100.8 98.3 104.1 113.0 121.6
실시예 5: MM-121과 표적치료 및 체내 화학치료의 병용
방법:
Balb/c 누드 마우스(암컷, 4 내지 5주 연령, 찰스 리버 연구소)에 대해 10×106개의 세포를 유방 패드 내의 같은 자리에 이식한다. 유사한 종양크기 분포를 가진 각각 8마리의 마우스로 된 9개 그룹으로 무작위 추출하기에 앞서 종양이 평균 150㎣ 크기에 도달하게 한다. 각 마우스 그룹을 (1) MM-121(300㎍/마우스, ip., Q3D), (2) 비히클 대조군(PBS, ip.), (3) 파클리탁셀(10㎎/㎏, LC 연구소), (4) 에를로티닙(50㎎/㎏ PO 5XQD) 또는 (5) 세툭시맙(2㎎/㎏ Q3D)으로 치료하거나, 혹은 (6) 에를로티닙(50㎎/㎏)과 MM-121(300㎍/마우스), (7) 세툭시맙(2㎎/㎏)과 MM-121(300㎍/마우스), (8) 에를로티닙(50㎎/㎏), MM-121(300㎍/마우스) 및 파클리탁셀(10㎎/㎏) 또는 (9) 세툭시맙(2㎎/㎏), MM-121(300㎍/마우스) 및 파클리탁셀(10㎎/㎏)의 조합물을 이용하여 치료한다. 치료를 4주간 계속한다. 종양을 주 2회 측정하고 종양 체적을 p/6 ×길이×폭2으로 계산하며 이때의 폭은 더 짧은 측정값이다.
결과: 다른 작용제와 병용할 때 종양성장을 억제하는 MM-121의 효능을 시험하기 위하여, 상술한 방법 혹은 이를 소폭 변형한 방법을 이용하여 MDA-MB-231 3중 음성 유방암 이종이식편 모델에서 이들 조합물을 체내 시험했다. 마우스를 MM-121 (조합물 내의 준-최적 약량으로 투여), 세툭시맙, 파클리탁셀, MM-121, 세툭시맙, 또한 MM-121, 세툭시맙과 파클리탁셀의 3중 조합물로 치료했다. 도 4a에서 보는 바와 같이, MM-121 및 세툭시맙의 병용치료는 이들 작용제를 각각 단독으로 사용시보다 종양성장을 훨씬 더 많이 억제하였으며 적어도 제39일이 되기 전까지 종양 성장이 사실상 중지되었다. 성장률 감소는 치료 상승효과를 입증했으며 또한, 단일 치료시 달성된 성장률 감소와 비교할 때, 적어도 부가적인 성장 감소 효과를 나타낸 경우도 있다. 파클리탁셀의 첨가로 MM-121 및 세툭시맙의 효과가 더 향상하지는 않았다. 다음, 마우스를 MM-121, 에를로티닙, MM-121과 에를로티닙, 또는 MM-121, 에를로티닙과 파클리탁셀의 3중 조합물로 치료했다. 도 4b에서 보는 바와 같이, MM-121을 에를로티닙과 병용하여 사용시 이들 중 어느 한 작용제를 단독으로 사용하여 치료한 경우와 비교할 때 종양 성장률에 관련한 통계상 의미있는 효과는 나타나지 않았다. 반대로, MM-121, 에를로티닙 및 파클리탁셀의 3중 조합물은 종양 성장률이 현저히 감소한 결과를 가져왔으며 적어도 제39일이 되기 전까지 사실상 종양 성장이 중지되었다. 성장률 감소는 치료 상승효과를 입증했으며 또한, 단일 혹은 이중 치료시 얻은 성장률 감소와 비교할 때, 적어도 부가적인 성장 감소 효과를 나타낸 경우도 있다. 파클리탁셀의 첨가로 MM-121 및 세툭시맙의 효과가 더 향상하지는 않았다.
표 3은 도 4a 및 도 4b를 작성하는데 이용한 데이터를 나타낸다. 표 4는 도 4a 및 4b에 도시한 동일한 실험으로부터 얻은 데이터를 이용하여 초기 종양 체적에 대해 표준화한 종양 체적의 평균 변화율(%)을 나타낸다.
도 4a 및 도 4b의 작성에 사용한 데이터 - 평균 종양 체적(㎣)
일수 28 32 36 39 43 46 49 53
PBS 163.7 199.0 242.8 304.5 369.4 423.4 458.4 490.7
MM 121 300 ㎍ 178.6 197.3 219.1 257.8 269.4 291.4 351.3 425.0
에를로티닙 50 ㎎/㎏ 172.1 182.1 216.1 273.2 252.8 245.6 303.1 327.4
세툭시맙 2 ㎎/㎏ 172.4 210.6 245.0 269.2 296.3 279.7 283.5 358.1
MM 121 + 에를로티닙 170.6 215.5 221.8 261.7 272.5 255.3 305.2 378.3
파클리탁셀 10 ㎎/㎏ 155.2 167.0 182.4 216.6 228.1 247.0 292.6 383.5
MM 121 + 세툭시맙 152.5 149.6 171.6 169.1 196.6 171.2 182.9 241.2
MM 121 + 에를로티닙 + 파클리탁셀 164.8 149.3 139.8 146.5 156.7 163.4 202.9 264.5
MM 121 + 세툭시맙 + 파클리탁셀 176.3 158.5 147.8 160.4 154.4 163.4 203.4 247.7
등가물
당해 분야의 지식을 가진 자라면, 일상적 실험 이상의 실험을 사용하지 않아도 여기서 기술한 특정 구현예의 다수의 등가물이 가능함을 인정 혹은 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 하기의 특허청구범위에 포함되는 것으로 본다. 종속항에 개시된 구현예의 조합도 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 간주한다.
참조문헌 수록
여기에서 언급한 모든 등록 특허, 특허출원 및 공보는 이들의 내용 전반을 본원에 참조로서 수록한다.
서열목록의 요약
Figure 112012079770748-pct00001
Figure 112012079770748-pct00002
Figure 112012079770748-pct00003
Figure 112012079770748-pct00004
Figure 112012079770748-pct00005
Figure 112012079770748-pct00006
SEQUENCE LISTING <110> MERRIMACK PHARMACEUTICALS, INC. <120> USE OF ERBB3 INHIBITORS IN THE TREATMENT OF TRIPLE NEGATIVE AND BASAL-LIKE BREAST CANCERS <130> MMJ-024PC <140> PCT/US2011/028129 <141> 2011-03-11 <150> 61/312,895 <151> 2010-03-11 <160> 41 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 119 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Val Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Ser Ser Ser Gly Gly Trp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Thr Arg Gly Leu Lys Met Ala Thr Ile Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 2 <211> 111 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gln Ser Ala Leu Thr Gln Pro Ala Ser Val Ser Gly Ser Pro Gly 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Asp Arg Ile Ser 50 55 60 Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg 65 70 75 80 Ser Glu Asp Glu Ala Glu Tyr His Cys Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu 85 90 95 Ser Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 110 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 11 Ala Tyr Asn Met Arg 1 5 <210> 12 <211> 17 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 12 Val Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ala Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 13 <211> 9 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 13 Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 <210> 14 <211> 13 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 14 Ser Gly Ser Asp Ser Asn Ile Gly Arg Asn Tyr Ile Tyr 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 15 Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser 1 5 <210> 16 <211> 11 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 16 Gly Thr Trp Asp Asp Ser Leu Ser Gly Pro Val 1 5 10 <210> 17 <211> 122 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 17 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu 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565 570 575 Ala Lys Gly Pro Ile Tyr Lys Tyr Pro Asp Val Gln Asn Glu Cys Arg 580 585 590 Pro Cys His Glu Asn Cys Thr Gln Gly Cys Lys Gly Pro Glu Leu Gln 595 600 605 Asp Cys Leu Gly Gln Thr Leu Val Leu Ile Gly Lys Thr His Leu Thr 610 615 620 Met Ala Leu Thr Val Ile Ala Gly Leu Val Val Ile Phe Met Met Leu 625 630 635 640 Gly Gly Thr Phe Leu Tyr Trp Arg Gly Arg Arg Ile Gln Asn Lys Arg 645 650 655 Ala Met Arg Arg Tyr Leu Glu Arg Gly Glu Ser Ile Glu Pro Leu Asp 660 665 670 Pro Ser Glu Lys Ala Asn Lys Val Leu Ala Arg Ile Phe Lys Glu Thr 675 680 685 Glu Leu Arg Lys Leu Lys Val Leu Gly Ser Gly Val Phe Gly Thr Val 690 695 700 His Lys Gly Val Trp Ile Pro Glu Gly Glu Ser Ile Lys Ile Pro Val 705 710 715 720 Cys Ile Lys Val Ile Glu Asp Lys Ser Gly Arg Gln Ser Phe Gln Ala 725 730 735 Val Thr Asp His Met Leu Ala Ile Gly Ser Leu Asp His Ala His Ile 740 745 750 Val Arg Leu Leu Gly Leu Cys Pro Gly Ser Ser Leu Gln Leu Val Thr 755 760 765 Gln Tyr Leu Pro Leu Gly Ser Leu Leu Asp His Val Arg Gln His Arg 770 775 780 Gly Ala Leu Gly Pro Gln Leu Leu Leu Asn Trp Gly Val Gln Ile Ala 785 790 795 800 Lys Gly Met Tyr Tyr Leu Glu Glu His Gly Met Val His Arg Asn Leu 805 810 815 Ala Ala Arg Asn Val Leu Leu Lys Ser Pro Ser Gln Val Gln Val Ala 820 825 830 Asp Phe Gly Val Ala Asp Leu Leu Pro Pro Asp Asp Lys Gln Leu Leu 835 840 845 Tyr Ser Glu Ala Lys Thr Pro Ile Lys Trp Met Ala Leu Glu Ser Ile 850 855 860 His Phe Gly Lys Tyr Thr His Gln Ser Asp Val Trp Ser Tyr Gly Val 865 870 875 880 Thr Val Trp Glu Leu Met Thr Phe Gly Ala Glu Pro Tyr Ala Gly Leu 885 890 895 Arg Leu Ala Glu Val Pro Asp Leu Leu Glu Lys Gly Glu Arg Leu Ala 900 905 910 Gln Pro Gln Ile Cys Thr Ile Asp Val Tyr Met Val Met Val Lys Cys 915 920 925 Trp Met Ile Asp Glu Asn Ile Arg Pro Thr Phe Lys Glu Leu Ala Asn 930 935 940 Glu Phe Thr Arg Met Ala Arg Asp Pro Pro Arg Tyr Leu Val Ile Lys 945 950 955 960 Arg Glu Ser Gly Pro Gly Ile Ala Pro Gly Pro Glu Pro His Gly Leu 965 970 975 Thr Asn Lys Lys Leu Glu Glu Val Glu Leu Glu Pro Glu Leu Asp Leu 980 985 990 Asp Leu Asp Leu Glu Ala Glu Glu Asp Asn Leu Ala Thr Thr Thr Leu 995 1000 1005 Gly Ser Ala Leu Ser Leu Pro Val Gly Thr Leu Asn Arg Pro Arg 1010 1015 1020 Gly Ser Gln Ser Leu Leu Ser Pro Ser Ser Gly Tyr Met Pro Met 1025 1030 1035 Asn Gln Gly Asn Leu Gly Glu Ser Cys Gln Glu Ser Ala Val Ser 1040 1045 1050 Gly Ser Ser Glu Arg Cys Pro Arg Pro Val Ser Leu His Pro Met 1055 1060 1065 Pro Arg Gly Cys Leu Ala Ser Glu Ser Ser Glu Gly His Val Thr 1070 1075 1080 Gly Ser Glu Ala Glu Leu Gln Glu Lys Val Ser Met Cys Arg Ser 1085 1090 1095 Arg Ser Arg Ser Arg Ser Pro Arg Pro Arg Gly Asp Ser Ala Tyr 1100 1105 1110 His Ser Gln Arg His Ser Leu Leu Thr Pro Val Thr Pro Leu Ser 1115 1120 1125 Pro Pro Gly Leu Glu Glu Glu Asp Val Asn Gly Tyr Val Met Pro 1130 1135 1140 Asp Thr His Leu Lys Gly Thr Pro Ser Ser Arg Glu Gly Thr Leu 1145 1150 1155 Ser Ser Val Gly Leu Ser Ser Val Leu Gly Thr Glu Glu Glu Asp 1160 1165 1170 Glu Asp Glu Glu Tyr Glu Tyr Met Asn Arg Arg Arg Arg His Ser 1175 1180 1185 Pro Pro His Pro Pro Arg Pro Ser Ser Leu Glu Glu Leu Gly Tyr 1190 1195 1200 Glu Tyr Met Asp Val Gly Ser Asp Leu Ser Ala Ser Leu Gly Ser 1205 1210 1215 Thr Gln Ser Cys Pro Leu His Pro Val Pro Ile Met Pro Thr Ala 1220 1225 1230 Gly Thr Thr Pro Asp Glu Asp Tyr Glu Tyr Met Asn Arg Gln Arg 1235 1240 1245 Asp Gly Gly Gly Pro Gly Gly Asp Tyr Ala Ala Met Gly Ala Cys 1250 1255 1260 Pro Ala Ser Glu Gln Gly Tyr Glu Glu Met Arg Ala Phe Gln Gly 1265 1270 1275 Pro Gly His Gln Ala Pro His Val His Tyr Ala Arg Leu Lys Thr 1280 1285 1290 Leu Arg Ser Leu Glu Ala Thr Asp Ser Ala Phe Asp Asn Pro Asp 1295 1300 1305 Tyr Trp His Ser Arg Leu Phe Pro Lys Ala Asn Ala Gln Arg Thr 1310 1315 1320

Claims (53)

  1. ErbB3 저해제를 포함하고 상기 ErbB3 저해제는 항-ErbB3 항체인, 3중 음성 유방암 종양의 치료를 위한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 항-ErbB3 항체가 아미노 말단에서 카복시 말단의 순서로 서열번호 3으로 나타낸 바와 같은 VH CDR1 서열, 서열번호 4로 나타낸 바와 같은 VH CDR2 서열 및 서열번호 5로 나타낸 바와 같은 VH CDR3 서열, 및 아미노 말단에서 카복시 말단의 순서로 서열번호 6으로 나타낸 바와 같은 VL CDR1 서열, 서열번호 7로 나타낸 바와 같은 VL CDR2 서열 및 서열번호 8로 나타낸 바와 같은 VL CDR3 서열을 포함하는 것인 약학 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 항-ErbB3 항체가
    (a) 서열번호 1로 나타낸 바와 같은 VH 서열 및 서열번호 2로 나타낸 바와 같은 VL 서열을 포함하는 항체;
    (b) 서열번호 9로 나타낸 바와 같은 VH 서열 및 서열번호 10으로 나타낸 바와 같은 VL 서열을 포함하는 항체;
    (c) 서열번호 17로 나타낸 바와 같은 VH 서열 및 서열번호 18로 나타낸 바와 같은 VL 서열을 포함하는 항체; 및
    (d) 서열번호 25로 나타낸 바와 같은 VH 서열 및 서열번호 26으로 나타낸 바와 같은 VL 서열을 포함하는 항체
    로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 3중 음성 유방암 종양이 기저형 표현형을 갖는 것을 조직병리학적 특징으로 하는 것인 약학 조성물.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 3중 음성 유방암 종양이 기저형 이외의 표현형을 갖는 것을 조직병리학적 특징으로 하는 것인 약학 조성물.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 하나의 부가적인 항암제를 더 포함하고, 상기 적어도 하나의 부가적인 항암제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 에를로티닙 또는 항-EGFR 항체인 약학 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 항-EGFR 항체가 세툭시맙, 마투주맙, 파니투무맙, 니모투주맙 및 mAb(monoclonal antibody) 806으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 약학 조성물.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 3중 음성 유방암 종양이, 종양 세포가 에스트로겐 수용체(ER) 및 프로게스테론 수용체에 대해 음성으로 판정되고 폴리클로날 항-HER2 1차 항체를 이용하는 반-정량적 면역조직화학적 분석법을 이용해서 0, 1+, 또는 2+의 시험결과를 취득하는 종양인 약학 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 종양 세포가 HER2 유전자 증폭에 관해 형광 동소 교잡법(FISH) 음성인 약학 조성물.
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