CN102858335B - Erbb3抑制剂在三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌治疗中的用途 - Google Patents

Erbb3抑制剂在三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌治疗中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供抑制三阴性乳腺肿瘤和基底样乳腺肿瘤的生长的方法，所述方法是通过将肿瘤细胞与ErbB3抑制剂，例如抗ErbB3抗体接触来进行。还提供用于治疗患者的三阴性乳腺癌或基底样乳腺癌的方法，所述方法是通过向所述患者施用ErbB3抑制剂，例如抗ErbB3抗体来进行。所述治疗方法可以进一步包括选择患有三阴性乳腺癌或基底样乳腺癌的患者，然后向所述患者施用ErbB3抑制剂。所述治疗方法还可以进一步包括向所述患者施用至少一种与ErbB3抑制剂组合的其它抗癌剂。

Description

ERBB3抑制剂在三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌治疗中的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2010年3月11日提交的题为“Use of ErbB3 Inhibitors in theTreatment of Triple Negative and Basal-Like Breast Cancers”的美国临时专利申请号61/312895的优先权，该临时申请据此以引用的方式整体并入本文。
背景
在妇女中，乳腺癌属于最为常见的癌症并且是癌症死亡中列第5位的最常见病因。由于乳腺癌的异质性，10年无疾病进展的存活率可随疾病阶段和类型而在98％与10％之间广泛地变动。不同类型的乳腺癌可具有显著不同的生物学特性与临床表现。因此，对患者的乳腺癌进行分类已成为用于确定治疗方案的重要组成部分。例如，在根据组织学类型和等级进行分类的同时，现今针对激素受体(雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR))的表达以及针对HER2(ErbB2)的表达对乳腺癌进行常规评估，这是因为当前可利用许多靶向于激素受体或所述HER2受体的治疗形式。ER和PR均是核受体(其主要定位于细胞核，尽管其也可见于细胞膜)并且已开发出靶向ER和/或PR的小分子抑制剂。HER2或2型人表皮生长因子受体是正常情况下定位于所述细胞表面上的受体，并且已开发出靶向HER2的抗体作为治疗剂。HER2是EGFR家族(该EGFR家族还包括HER1(EGFR)、HER3(ErbB3)以及HER4(ErbB4))中唯一不能独立地结合激活配体的成员。因此，仅在与另一个EGFR家族成员(如HER3)一起合并成异源二聚体受体复合体时，HER2才作为受体发挥功能。被分类为表达雌激素受体的癌症(雌激素受体阳性或ER+肿瘤)可使用如他莫昔芬(tamoxifen)的ER拮抗剂进行治疗。类似地，被分类为表达高水平HER2受体的乳腺癌可使用如曲妥珠单抗(trastuzumab)的抗HER2抗体进行治疗，或使用如拉帕替尼(lapatinib)的HER2活性受体酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。
三阴性(TN)乳腺癌是用于命名一种已知的临床相关的乳腺癌亚型的术语，所述乳腺癌亚型约占全部乳腺癌病例的15％。TN肿瘤对于ER和PR的表达得分为阴性(即，使用常规组织病理学方法和标准)并且不表达扩增水平的HER2(即，它们为ER-、PR-、HER2-)。TN乳腺癌主要但非唯一地包括一种在分子学上和组织病理学上独特的乳腺癌亚型，其称为基底样(BL)亚型。该BL亚型的特征还在于表达细胞角蛋白(例如，CK、CK5/6、CK14、CK17)以及乳腺的正常基底/肌上皮细胞中可见的其它蛋白质。然而，除所述BL亚型外，某些其它类型的乳腺癌也可表现出三阴性(TN)表型，所述乳腺癌包括一些“正常乳腺样”、化生性癌、髓样癌以及涎腺样肿瘤。此外，TN乳腺癌在BRCA1突变存在的情况下以及在非洲裔美国或西班牙裔的绝经前女性中更频繁地出现。TN肿瘤一般会表现出极具侵袭性的行为，相对其它乳腺癌类型来说复发后存活时间更短并且总体存活率较低。
并非所有的乳腺癌都是TN。基底样乳腺癌是异质性肿瘤类型，其最多占全部乳腺癌的15％并且表现出侵袭性临床行为，使得其特别难于被成功治疗。大部分的BL乳腺癌都是ER-、PR-以及低HER2(HER21+或HER2阴性)的。此外，所述乳腺癌一般会表达正常乳腺基底(肌上皮)细胞中常见的蛋白质。这些蛋白质包括高分子量细胞角蛋白(例如5/6、8、14、17和18)、p-钙黏着蛋白、窖蛋白1和2、巢蛋白、αB晶体蛋白以及EGFR。此外，BL肿瘤细胞一般缺乏胜任同源重组DNA修复的能力。
在组织学上，大多数BL乳腺癌属于IDC-NST类型，组织学等级高并且表现出非常高的细胞分裂指数。所述乳腺癌一般还具有中心坏死区或纤维化区、推挤性边缘、显著的淋巴细胞浸润以及典型/非典型髓样特征，并且通常表现出类似于人乳头瘤病毒诱发的头颈部鳞状上皮细胞癌的特征。
乳腺的髓样癌与非典型髓样癌、化生性癌、分泌性癌、肌上皮癌以及腺样囊性癌中的大部分也表现出BL特征。
由于TN乳腺癌细胞中缺乏对激素受体或显著量HER2的表达，所以治疗的选择非常受限，这是因为肿瘤对靶向ER(例如他莫昔芬、芳化酶抑制剂)或HER2(例如曲妥珠单抗)的治疗并无反应。不同于此，这些肿瘤是使用常规的新辅助化疗与辅助化疗方案进行治疗，所述治疗方案的疗效有限并且具有很多毒副作用。此外，这些化疗方案可导致肿瘤的抗药性，并且在治疗的前三年中TN乳腺癌的疾病复发风险高于其它类型的乳腺癌。
基底样乳腺癌也难以治疗并且与不良预后相关，尽管BL腺样囊性癌通常与较好的临床结果相关。其用于制造的用途。
鉴于前述内容，对用于治疗三阴性乳腺癌和BL乳腺癌的其它治疗选择及方法存在需求。
概述
本文提供了用于治疗三阴性乳腺癌(例如，肿瘤)和基底样乳腺癌(例如，肿瘤)的方法，以及可被用于这些方法中的药物组合物。所述方法和组合物是至少部分地基于以下发现：ErbB3抑制可遏制TN乳腺癌细胞和BL乳腺癌细胞的生长。具体来说，抗ErbB3抗体的施用被证实在体内遏制了TN乳腺癌细胞的生长。
因此，提供了ErbB3抑制剂用于TN或BL乳腺癌治疗的用途(例如，其用于药剂制备的用途)。另一方面，提供了遏制TN乳腺癌肿瘤或BL乳腺癌肿瘤生长的方法，所述方法包括将所述肿瘤与有效量的ErbB3抑制剂接触。另一方面，提供了遏制患者的TN乳腺癌肿瘤或BL乳腺癌肿瘤生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制剂。又一方面，提供了治疗患者的TN乳腺癌肿瘤或BL乳腺癌肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制剂。又一方面，提供了治疗患者的乳腺癌肿瘤或BL乳腺癌肿瘤的方法，所述方法包括：选择患有三阴性乳腺癌肿瘤或BL乳腺癌肿瘤的患者；以及向所述患者施用有效量的ErbB3抑制剂。
在一个示例性实施方案中，所述ErbB3抑制剂是抗ErbB3抗体。一种示例性抗ErbB3抗体是MM-121(Ab#6)，其包含分别如SEQ ID NO：1和2中所示的VH和VL序列。另一种示例性抗ErbB3抗体是包含分别如SEQ ID NO：3-5中所示的VH CDR1、2和3序列(任选为氨基末端至羧基末端的顺序)及分别如SEQ ID NO：6-8中所示的VL CDR1、2和3序列(任选为氨基末端至羧基末端的顺序)的抗体。在其它实施方案中，所述抗ErbB3抗体是Ab#3(其包含分别如SEQ ID NO：9和10中所示的VH和VL序列)、Ab#14(其包含分别如SEQ IDNO：17和18中所示的VH和VL序列)、Ab#17(其包含分别如SEQ ID NO：25和26中所示的VH和VL序列)或Ab#19(其包含分别如SEQ ID NO：33和34中所示的VH和VL序列)。在其它实施方案中，所述抗ErbB3抗体选自由mAb1B4C3、mAb 2D1D12、AMG-888以及人源化mAb 8B8组成的组。在另一实施方案中，所述抗ErbB3抗体的施用抑制了所述肿瘤的生长或侵袭或转移。
本文所提供的方法可用于治疗多种不同组织病理表型的TN乳腺癌。例如，在一实施方案中，所述三阴性乳腺癌肿瘤在组织病理学上的特征在于具有基底样表型。在另一实施方案中，所述TN乳腺癌肿瘤在组织病理学上的特征在于具有不同于BL的表型。
在前述每种方法和组合物中，可将所述ErbB3抑制剂包含于制剂之中，所述制剂包含药学上可接受的载体。
另一方面，本文提供的治疗方法进一步包括向患者施用至少一种其它抗癌剂，该其它抗癌剂不是ErbB3抑制剂。在一实施方案中，所述至少一种其它抗癌剂包含至少一种化疗药物，如选自由以下组成的组的药物：铂基化疗药物、紫杉烷、酪氨酸激酶抑制剂及其组合。现今已观察到，在测试了HER22+的TN乳腺癌亚组中，使用抗HER2剂(如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗(pertuzumab)或拉帕替尼)进行的治疗在与抗ErbB3抗体组合使用时可提供益处。因此，另一方面，本文提供的治疗方法进一步包括向患者施用有效量的至少一种其它抗癌剂，该其它抗癌剂为抗HER2剂。这些抗HER2剂是众所周知的并且可包括一种或多种抗ErbB2抗体，如美国专利5,977,322中所描述的C6.5(及其多种衍生物)、如美国专利6,054,297中所描述的曲妥珠单抗以及如美国专利6,949,245中所描述的帕妥珠单抗；以及小分子抗HER2剂，如拉帕替尼(其还抑制EGFR酪氨酸激酶)和AG879。
在另一实施方案中，所述至少一种其它抗癌剂包含EGFR抑制剂，如抗EGFR抗体或EGFR信号转导的小分子抑制剂。一种示例性抗EGFR抗体包含西妥昔单抗(cetuximab)。抗EGFR抗体的其它实例包括马妥珠单抗(matuzumab)、帕尼单抗(panitumumab)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)和mAb806。EGFR信号转导的一种示例性小分子抑制剂包含吉非替尼(gefitinib)。EGFR信号转导的可用小分子抑制剂的其它实例包括拉帕替尼、卡奈替尼(canertinib)、盐酸埃罗替尼(erlotinib HCL)、培利替尼(pelitinib)、PKI-166、PD158780以及AG 1478。
在又一实施方案中，所述至少一种其它抗癌剂包含VEGF抑制剂。一种示例性VEGF抑制剂包含抗VEGF抗体，如贝伐单抗(bevacizumab)抗体。
在另一实施方案中，所述抗ErbB3抗体与所述至少一种其它抗癌剂的施用抑制了所述肿瘤的生长或侵袭或转移。
另一方面，治疗患者的TN乳腺癌或BL乳腺癌的方法包括向所述患者施用包含MM-121和紫杉醇的组合。在一实施方案中，所述组合在TN或BL乳腺癌的治疗中表现出治疗性协同作用。在一些实施例中，所述组合实现至少2.8、至少2.9或至少3.0的log10细胞杀伤值。在其它方面，所述组合提供了肿瘤生长抑制的改善，所述改善与通过所述组合中的各种单一药剂所获得的改善相比至少是约为药剂的加和性改善。
在另一实施方案中，提供了包含MM-121和紫杉醇的组合的组合物，其中所述组合在TN或BL乳腺癌的治疗中表现出治疗性协同作用。在一些实施例中，所述组合物实现至少2.8、至少2.9或至少3.0的log10细胞杀伤值。
还提供了含有所述组合的药物组合物的试剂盒。
附图简述
图1是示出了在使用MM-121或媒介物对照进行治疗的NMRI裸小鼠中，相对MAXF449异种移植肿瘤体积(％)(Y轴—根据初始肿瘤体积进行了归一化)对随机化后的天数时间(X轴)所绘制的图。TGI＝200％。
图2是示出了在使用MM-121或媒介物对照进行治疗的Balb/c裸小鼠中，MDA-MB-231异种移植肿瘤体积的百分比变化(Y轴—根据初始肿瘤体积进行了归一化)对MDA-MB-231细胞注射后的天数时间(X轴)所绘制的图。带有空心时间点正方形或圆圈的曲线表示使用MM-121治疗的小鼠。带有实心时间点正方形或圆圈的曲线表示使用媒介物对照治疗的小鼠。在插图中，“mp”表示将所述MDA-MB-231细胞注射入乳腺脂肪垫(mammary fat pad)中，而“sc”表示将所述MDA-MB-231细胞皮下注射入侧腹中。
图3是示出了以mm3计的MDA-MB-231肿瘤体积(Y轴)对将MDA-MB-231细胞注射入Balb/c裸小鼠的乳腺脂肪垫后28天起开始计算的天数时间(X轴)所绘制的图示。使用MM-121(每只小鼠150μg)、紫杉醇(5mg/kg)、MM-121(每只小鼠150μg)和紫杉醇(5mg/kg)的组合、或媒介物对照进行治疗。在图中使用时，“mpk”＝mg/kg。
图4是示出了以mm3计的MDA-MB-231肿瘤体积(Y轴)对将MDA-MB-231细胞注射进入Balb/c裸小鼠的乳腺脂肪垫后28天起开始的天数时间(X轴)所绘制的图示。图4A描绘使用MM-121、西妥昔单抗或紫杉醇；MM-121和西妥昔单抗；以及MM-121、西妥昔单抗以及紫杉醇的三重组合进行的治疗。图4B描绘使用MM-121、埃罗替尼、MM-121与埃罗替尼，或MM-121、埃罗替尼以及紫杉醇的三重组合进行的治疗。
详述
本文提供了用于治疗三阴性乳腺癌和基底样乳腺癌的方法，以及可用于实施这些方法的药物组合物。如实施例中进一步所述，现已证实ErbB3抑制剂，特别是抗ErbB3抗体，能够在体内遏制TN乳腺癌细胞的生长。因此，本文提供了使用ErbB3抑制剂遏制TN乳腺癌和BL乳腺癌生长的方法，以及治疗患者的这类乳腺癌的方法。
定义：
本文所使用的术语“三阴性”或“TN”指的是肿瘤(例如，癌瘤)，一般是乳腺肿瘤，其中所述肿瘤细胞对于雌激素受体(ER)和孕酮受体(PR)的得分为阴性(即，使用常规组织病理学方法)，雌激素受体与孕酮两者均为核受体(即，其主要定位于细胞核)，并且所述肿瘤细胞对于2型表皮生长因子受体(HER2或ErbB2)并无扩增，该2型表皮生长因子受体为正常情况下定位于所述细胞表面的受体。如果使用标准的免疫组织化学技术低于5％的所述肿瘤细胞核受到针对ER和PR表达的染色，则所述肿瘤细胞被认为对于ER和PR表达呈阴性。当使用HercepTestTM Kit(Code K5204，Dako North America，Inc.，Carpinteria，CA)进行测试时，如果其产生了3+得分的测试结果或者通过荧光原位杂交(FISH)的HER2测试呈阳性，则肿瘤细胞被认为对于HER2(“HER23+”)是高度扩增的，所述HercepTestTM Kit是一种使用多克隆抗HER2一级抗体进行的半定量免疫组织化学分析。如本文所使用，如果肿瘤细胞产生了0或1+、或2+得分的测试结果或者如果其呈HER2 FISH阴性，则肿瘤细胞被认为对于HER2过表达呈阴性。
此外，术语“三阴性乳腺癌”或“TN乳腺癌”涵盖了不同组织病理学表型的癌症。例如，某些TN乳腺癌被分类为“基底样”(“BL”)，其中肿瘤细胞表达在乳腺的正常基底/肌上皮细胞中通常可见的基因，如高分子量基底细胞角蛋白(CK、CK5/6、CK14、CK17)、波形蛋白、p-钙黏着蛋白、αB晶体蛋白、fascin蛋白以及窖蛋白1和2。然而，某些其它TN乳腺癌具有不同的组织病理学表型，实例包括无特定类型的高度浸润性导管癌、乳腺化生性癌、乳腺髓样癌以及乳腺涎腺样肿瘤。
本文可互换使用的术语“ErbB3”、“HER3”、“ErbB3受体”和“HER3受体”指的是人ErbB3蛋白，如美国专利号5,480,968中所述。
本文所使用的术语“ErbB3抑制剂”意图包括抑制、下行调制、遏制或下行调控ErbB3活性的治疗剂。术语意图包括化学化合物，如小分子抑制剂的；及生物剂，如抗体、干扰RNA(shRNA、siRNA)，可溶受体等。一种示例性ErbB3抑制剂是抗ErbB3抗体。
本文所使用的“抗体”是由一种或多种多肽所组成的蛋白质，所述多肽包含大致上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段所编码的结合结构域，其中所述蛋白质与抗原进行免疫特异性地结合。已识别的免疫球蛋白基因包括κ、λ、α、γ、δ、ε和μ恒定区基因，以及无数种免疫球蛋白可变区基因。轻链被分类为κ或λ。重链被分类为γ、μ、α、δ、或ε，其又分别定义了所述免疫球蛋白类别IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。典型的免疫球蛋白结构单元包含四聚体，其由相同的两对多肽链组成，每对多肽链都具有一条“轻”链(约25kD)和一条“重”链(约50-70kD)。“VL”和“VH”分别指的是这些轻链和重链。
抗体包括完整的免疫球蛋白以及其抗原结合片段，该抗原结合片段通过使用多种肽酶进行的消化而产生或通过化学方法或使用重组DNA表达技术进行重新合成。这些片段包括例如F(ab)2二聚体和Fab单体。有用的抗体包括单链抗体(以单一多肽链形式存在的抗体)，例如单链Fv抗体(scFv)，其中VH和VL链被连接在一起(直接或通过肽连接子)以形成连续多肽。
“免疫特异性”或“免疫特异性地”指的是通过大致上由免疫球蛋白基因或免疫球蛋白基因片段所编码的结构域结合于目标蛋白质的一种或多种抗原表位的抗体，但该抗体大致上并不识别并结合含有抗原性分子的混合群体的样品中的其它分子。一般来说，抗体以数值不超过50nM的Kd与关联抗原(cognate antigen)免疫特异性地结合，所述Kd通过表面等离子体共振分析或细胞结合分析来测量。这些分析的使用在本领域中是众所周知的并且描述于下文的实施例3中。
“抗ErbB3抗体”是免疫特异性地结合于ErbB3的胞外结构域的抗体，并且“抗ErbB2抗体”免疫特异性地结合于ErbB2的胞外结构域的抗体。所述抗体可以是经过分离的抗体。根据表面等离子体共振分析或细胞结合分析的测量，与ErbB3或ErbB2的这种结合表现出数值不超过50nM的Kd。抗ErbB3抗体可以是经过分离的抗体。示例性抗ErbB3抗体抑制了EGF样配体介导的ErbB3磷酸化。EGF样配体包括EGF、TGFα、β细胞素、肝素结合表皮生长因子、biregulin、epigen、表皮调节素以及双调蛋白，其一般结合于ErbB1并且诱导ErbB1与ErbB3的异源二聚作用。
本文所使用的术语“EGFR抑制剂”意图包括抑制、下行调制、遏制或下行调控EGFR信号转导活性的治疗剂。所述术语意图包括化学化合物，如小分子抑制剂(例如，小分子酪氨酸激酶抑制剂)；以及生物剂，如抗体、干扰RNA(shRNA、siRNA)、可溶受体等。
本文所使用的术语“VEGF抑制剂”意图包括抑制、下行调制、遏制或下行调控VEGF信号转导活性的治疗剂。所述术语意图包括化学化合物，如小分子抑制剂(例如，小分子酪氨酸激酶抑制剂)；以及生物剂，如抗体、干扰RNA(shRNA、siRNA)、可溶受体等。
本文可互换使用的术语“遏制”和“抑制”指的是在生物活性(例如，肿瘤细胞生长)上的任何统计学显著的降低，包括所述活性的完全阻断。例如，“抑制”可以指在生物活性上约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％的降低。
术语“患者”包括接受预防性或治疗性治疗的人或其它哺乳动物。
本文所使用的术语“治疗”指的是治疗性或预防性措施，如本文所描述的那些措施。“治疗”的方法使用的是：向患者施用本文提供的ErbB3抑制剂，例如，向患有TN或BL乳腺癌肿瘤的患者施用本文提供的ErbB3抑制剂，用以预防、治愈、延缓疾病或病症或复发疾病或病症，降低疾病或病症或复发疾病或病症的严重性，或缓解疾病或病症或复发疾病或病症的一种或多种症状，或用以延长患者的存活期使之超出缺乏这一治疗的情况下的预期存活期。
本文所使用的术语“有效量”指的是如ErbB3抑制剂(例如抗ErbB3抗体)的药剂的量，当向患者施用时所述量足以实现对TN或BL乳腺癌的治疗、预后或诊断。治疗有效量将取决于待治疗的患者和疾病病状、所述患者的体重和年龄、所述疾病病状的严重性、施用方式等而进行变动，本领域普通技术人员可容易地确定所述治疗有效量。用于施用的剂量可以例如在以下范围变动：约1ng至约10,000mg、约5ng至约9,500mg、约10ng至约9,000mg、约20ng至约8,500mg、约30ng至约7,500mg、约40ng至约7,000mg、约50ng至约6,500mg、约100ng至约6,000mg、约200ng至约5,500mg、约300ng至约5,000mg、约400ng至约4,500mg、约500ng至约4,000mg、约1μg至约3,500mg、约5μg至约3,000mg、约10μg至约2,600mg、约20μg至约2,575mg、约30μg至约2,550mg、约40μg至约2,500mg、约50μg至约2,475mg、约100μg至约2,450mg、约200μg至约2,425mg、约300μg至约2,000、约400μg至约1,175mg、约500μg至约1,150mg、约0.5mg至约1,125mg、约1mg至约1,100mg、约1.25mg至约1,075mg、约1.5mg至约1,050mg、约2.0mg至约1,025mg、约2.5mg至约1,000mg、约3.0mg至约975mg、约3.5mg至约950mg、约4.0mg至约925mg、约4.5mg至约900mg、约5mg至约875mg、约10mg至约850mg、约20mg至约825mg、约30mg至约800mg、约40mg至约775mg、约50mg至约750mg、约100mg至约725mg、约200mg至约700mg、约300mg至约675mg、约400mg至约650mg、约500mg或约525mg至约625mg的如本文所提供的抗体或其抗原结合部分。给药可以例如每周、每2周、每3周、每4周、每5周或每6周进行。可对剂量方案进行调整以提供最佳治疗反应。有效量还可以是一种使药剂的任何毒性或不良作用(副作用)最小化和/或使有益作用占主导的量。对于MM-121，施用可以是精确地或每周约6mg/kg或12mg/kg静脉内进行，或每两周12mg/kg或24mg/kg静脉内进行。下文描述其它给药方案。
所述术语“抗癌剂”和“抗肿瘤剂”指的是用于治疗恶性肿瘤如癌性生长的药物。药物疗法可单独使用或与如手术或放射疗法的其它治疗组合使用。
以下分部中进一步详细地描述了多个方面和实施方案。
I.ErbB3抑制剂
如本文的进一步详述，本文提供的方法和组合物涉及一种或多种ErbB3抑制剂的使用。
在一个实施方案中，所述ErbB3抑制剂是抗ErbB3抗体，例如单克隆抗体。一种示例性抗ErbB3单克隆抗体是MM-121，其进一步描述于WO2008/100624和美国专利号7,846,440中，并且其具有分别如SEQ ID NO：1和2中所示的VH和VL序列。或者，所述抗ErbB3单克隆抗体是与MM-121竞争结合ErbB3的抗体。在另一实施方案中，所述抗ErbB3抗体是包含分别如SEQ ID NO：3-5(VH CDR1、2、3)和6-8(VL CDR1、2、3)中所示的MM-121的VH和VLCDR序列的抗体。抗ErbB3抗体的其它实例包括Ab#3、Ab#14、Ab#17和Ab#19，其还进一步描述于WO 2008/100624中并且具有分别如SEQID NO：9和10、17和18、25和26以及33和34中所示的VH和VL序列。在另一实施方案中，所述抗ErbB3抗体是包含Ab#3的VH和VL CDR序列(分别示于SEQ ID NO：11-13和14-18中)的抗体或包含Ab#14的VH和VL CDR序列(分别示于SEQ ID NO：19-21和22-24中)的抗体或包含Ab#17的VH和VL CDR序列(分别示于SEQ ID NO：27-29和30-32中)的抗体或包含Ab#19的VH和VL CDR序列(分别示于SEQ ID NO：35-37和38-40中)的抗体。
或者，所述抗ErbB3抗体是结合人ErbB3的抗原表位的单克隆抗体或其抗原结合部分并且其特征在于抑制表达ErbB3的癌细胞的增殖，所述人ErbB3的抗原表位包含SEQ ID NO：41的残基92-104。所述癌细胞可以是MALME-3M细胞、AdrR细胞或ACHN细胞，并且所述增殖相对于对照可降低至少10％。在另一实施方案中，这种经过分离的单克隆抗体或其抗原结合部分结合包含SEQ ID NO：41的残基92-104和129的抗原表位。
可用的抗ErbB3抗体的其它实例包括抗体1B4C3和2D1D12(U3 PharmaAG)，两者均描述于Ullrich等的美国专利申请公布号20040197332中；以及单克隆抗体(包括其人源化变型)，如AMG-888(U3 Pharma AG和Amgen)和8B8，如Akita等的美国专利5,968,511中所述。
在又一实施方案中，所述抗ErbB3抗体可包含两种或更多种抗ErbB3抗体的混合物或调和物(cocktail)，每种抗体结合于ErbB3的不同抗原表位。在一实施方案中，所述混合物或调和物包含3种抗ErbB3抗体，每种抗体结合于ErbB3上的不同抗原表位。
在另一实施方案中，所述ErbB3抑制剂包含核酸分子，如RNA分子，所述核酸分子抑制ErbB3的表达或活性。ErbB3的RNA拮抗剂在本领域中已有描述(参见，例如，美国专利申请公布号20080318894)。此外，对ErbB3特异的干扰RNA，如特异性地抑制ErbB3的表达和/或活性的shRNA或siRNA，在本领域中已有描述。
在又一实施方案中，所述ErbB3抑制剂包含所述ErbB3受体的可溶形式，其抑制了通过所述ErbB3通路进行的信号转导。这些可溶ErbB3分子在本领域中已有描述(参见，例如，均属于Maihle等的美国专利号7,390,632、美国专利申请公布号20080274504以及美国专利申请公布号20080261270，以及Zhou的美国专利申请公布号20080057064)。
II.方法
一方面，提供了ErbB3抑制剂用于制造治疗TN乳腺癌或BL乳腺癌的药剂的用途。
另一方面，提供了遏制三阴性乳腺癌细胞生长的方法，所述方法包括将所述细胞与有效量的ErbB3抑制剂接触。
另一方面，提供了遏制患者的TN或BL乳腺癌肿瘤生长的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制剂。
又一方面，提供了治疗患者的TN或BL乳腺癌肿瘤的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的ErbB3抑制剂。
又一方面，提供了治疗患者的乳腺癌肿瘤的方法，所述方法包括：
选择患有TN和BL乳腺癌肿瘤的患者；以及
向所述患者施用有效量的ErbB3抑制剂。
另一方面，患有TN或BL乳腺癌肿瘤的所述患者是通过使用待决的国际申请PCT/US2009/054051中公开的选择方法而进一步选择的患者。
可通过本领域中众所周知的标准方法完成对三阴性乳腺癌细胞或患有三阴性乳腺癌肿瘤的患者的鉴别。例如，将免疫组织化学(IHC)染色常规地用于活组织切片检查分析并且其实现了在来自甲醛固定石蜡包埋的组织(如，为进行组织学评估而进行常规处理的乳腺癌组织)的切片中对ER、PR和HER2的检测、定位和相对定量分析。在鉴别TN肿瘤的情况下，对于ER和PR各自而言，低于5％的肿瘤细胞核染色被认为是阴性的。用于ER的IHC染色的一级抗体是，例如1D5(Chemicon，Temecula CA，目录号IHC2055)。用于PR的IHC染色的一级抗体是，例如PgR636(Thermo Fisher Scientific，Fremont，CA，目录号MS-1882-R7)或PgR 1294(Dako North America，Inc.，Carpinteria，CA，Code M3568)。所使用的ErbB2 IHC分析是，例如HercepTestTM试剂盒(DakoNorth America，Inc.，Carpinteria，CA，Code K5204)，其为一种使用多克隆抗HER2一级抗体以在进行组织学评估而进行常规处理的乳腺癌组织中测定HER2蛋白过表达的半定量IHC分析，所述试剂盒根据制造商的指导而使用。在鉴别TN肿瘤的情况下，0至1+的测试结果被认为是Her2阴性。
在一实施方案中，所述三阴性乳腺癌肿瘤在组织病理学上的特征在于具有基底样表型。在另一实施方案中，所述三阴性乳腺癌肿瘤在组织病理学上的特征在于具有不同于基底样的表型。不同于BL的TN乳腺癌组织病理学表型的实例包括无特定类型的高度浸润性导管癌、乳腺化生性癌、乳腺髓样癌和乳腺涎腺样肿瘤。
一方面，使用ErbB3抑制剂进行治疗的TN或BL乳腺癌共表达了ErbB1(EGFR)、ErbB3以及heregulin(HRG)。可使用抗EGFR抗体、抗ErbB3抗体或抗HRG抗体，通过RT-PCR或通过标准的免疫分析技术，如ELISA分析或对甲醛固定石蜡包埋的组织(例如，为进行组织学评估而进行常规处理的乳腺癌组织)的免疫组织化学染色而鉴定EGFR和HRG的表达。用于根据本文的公开内容治疗的肿瘤的其它特征被阐述于待决的美国专利公布号20110027291中，该专利要求PCT申请号PCT/US2009/054051的优先权。
在一实施方案中，向患者施用的ErbB3抑制剂是抗ErbB3抗体。一种示例性抗ErbB3抗体是MM-121，其包含分别如SEQ ID NO：1和2中所示的VH和VL序列，或包含分别如SEQ ID NO：3-5中所示的VH CDR1、2和3序列以及分别如SEQ ID NO：6-8中所示的VL CDR1、2和3序列(即，MM-121的VH和VL CDR)的抗体。上文分部I中详述了其它非限制示例性抗ErbB3抗体和其它形式的ErbB3抑制剂。
所述ErbB3抑制剂可通过任何适用于向患者有效递送抑制剂的途径施用于所述患者。例如，许多小分子抑制剂都适用于口服。抗体和其它生物剂一般通过肠胃外施用，例如静脉内、腹腔内、皮下或肌肉内施用。下文进一步详细描述了适用于本文提供的方法的多种施用途径、剂量和药物制剂。
III.药物组合物
另一方面，提供了可用于本文所公开的方法的药物组合物，即，用于治疗TN或BL乳腺癌肿瘤的药物组合物。
在一实施方案中，用于治疗TN乳腺癌的所述药物组合物包含ErbB3抑制剂和药物载体。可将所述ErbB3抑制剂与所述药物载体一起配制成药物组合物。此外，药物组合物可包括例如将所述组合物用于治疗患者的TN和BL乳腺癌肿瘤的指导。
在一实施方案中，所述组合物中的ErbB3抑制剂是抗ErbB3抗体，例如MM-121或包含MM-121的VH和VL CDR的抗体，所述CDR以与其存在于MM-121中相同相对顺序位于所述抗体中从而提供了ErbB3的免疫特异性结合。上文分部I中详述了其它非限制示例性抗ErbB3抗体和其它形式的ErbB3抑制剂。
本文所使用的“药学上可接受的载体”包括任何和所有溶剂、分散介质、涂料、抗细菌及抗真菌剂、等渗及吸收延缓剂、缓冲剂以及生理上可相容的其它赋形剂。优选地，所述载体适用于肠胃外、口腔或局部施用。取决于施用途径，所述活性化合物例如小分子或生物剂可被涂布于某种材料中以保护所述化合物免受酸类或可能使所述化合物失活的其它自然条件的作用。
药学上可接受的载体包括无菌水溶液或分散液和用于无菌可注射溶液或分散液的即时制备的无菌粉末，以及用于制备片剂、丸剂、胶囊等的常规赋形剂。用于配制药学上活性物质的这些介质和药剂的使用在本领域中是已知的。除与所述活性化合物不相容的任何常规介质或药剂之外，涵盖其在本文提供的药物组合物中的用途。还可将补充性活性化合物并入所述组合物中。
药学上可接受的载体可包括药学上可接受的抗氧化剂。药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；以及(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
可用于本文提供的药物组合物的适当水性载体或非水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其适当的混合物，以及可注射的有机酯，如油酸乙酯。当需要时，可通过，例如，通过涂层材料如卵磷脂的使用，通过在分散液的情况下对所需粒径的维持以及通过表面活性剂的使用来维持适当的流动性。很多情况下，在所述组合物中包括等渗剂是有用的，例如，包括糖，多元醇如甘露醇、山梨醇，或者氯化钠。可通过在所述组合物中包含延缓吸收的药剂如单硬脂酸盐和明胶而实现所述可注射组合物的延长吸收。
这些组合物还可含有功能性赋形剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。
治疗组合物一般必须是无菌、无热原并且在制造和储存条件下是稳定的。可将所述组合物配制成为溶液、微乳剂、脂质体或其它适用于高药物浓度的有序结构。
可根据需要通过将所需量的所述活性化合物与上文列举的一种成分或成分的组合并入适当的溶剂，接着灭菌(例如，通过微过滤进行)来制备无菌的可注射溶液。通常，通过将所述活性化合物并入无菌媒介物来制备分散液，所述媒介物含有基本分散介质和来自上文列举的所需的其它成分。对于用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末来说，制备方法包括真空干燥和冷冻干燥(冻干)，其产生了所述活性成分加上来自此前经过无菌过滤的溶液的任何其它所需成分的粉末。可在无菌条件下将所述活性剂与其它药学上可接受载体以及可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂进行混合。
可通过上述灭菌程序以及通过包含多种抗细菌及抗真菌剂来确保防止微生物的存在，所述抗细菌及抗真菌剂例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也希望在所述组合物中包括等渗剂，如糖类、氯化钠等。此外，可通过包括延迟吸收的药剂如单硬脂酸铝和明胶而实现所述可注射药物形式的延长吸收。
包含ErbB3抑制剂的药物组合物可单独施用或以组合疗法施用。例如，所述组合疗法可包括本文提供的包含ErbB3抑制剂以及至少一种或多种其它治疗剂的组合物，该其它治疗剂如本领域中已知的一种或多种化疗剂，其在下文分部IV中进一步详细讨论。药物组合物也可结合放射疗法和/或手术进行施用。
对剂量方案进行调节以提供最佳的所需反应(例如，治疗反应)。例如，可施用单一的大丸药，可随时间施用多次分剂量(divided doses)或可根据治疗形势的急迫性所暗示而按比例降低或提高所述剂量。
用于抗体施用的示例性剂量范围包括：10-1000mg(抗体)/kg(患者体重)、10-800mg/kg、10-600mg/kg、10-400mg/kg、10-200mg/kg、30-1000mg/kg、30-800mg/kg、30-600mg/kg、30-400mg/kg、30-200mg/kg、50-1000mg/kg、50-800mg/kg、50-600mg/kg、50-400mg/kg、50-200mg/kg、100-1000mg/kg、100-900mg/kg、100-800mg/kg、100-700mg/kg、100-600mg/kg、100-500mg/kg、100-400mg/kg、100-300mg/kg以及100-200mg/kg。示例性剂量时间表包括每3天一次、每5天一次、每7天一次(即，每周一次)、每10天一次、每14天一次(即，每两周一次)、每21天一次(即，每三周一次)、每28天一次(即，每四周一次)以及每月一次。
为了易于施用和剂量的统一而以单位剂量形式配制肠胃外组合物可能是有利的。本文所使用的单位剂量形式指的是物理上不连续的单位，其适合作为单位计量以用于待治疗的患者；每个单位含有与任何所需药物载体相结合的预定量的活性剂，所述预定量的活性剂根据计算产生所需的治疗效果。单位计量形式的规格决定于并且直接依赖于(a)活性化合物的独有特征以及要实现的特定治疗效果，以及(b)配制这样的活性化合物以治疗个体的敏感性的技术上的固有限制。
可对所述活性成分在本文公开的药物组合物中的实际剂量水平加以变动以在对患者无毒性的情况下获得一定量的活性成分、组合物以及施用模式，所述量可有效实现对特定患者的所需治疗反应。本文在施用的上下文中所使用的“肠胃外”意思是通常通过注射进行的不用于肠道和局部施用的施用模式，并且其包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下的、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内、硬膜外和胸骨内的注射和输注。
本文所使用的词组“肠胃外施用”指的是通常通过注射或输注进行的不同于肠道(即，经由消化道)和局部施用的施用模式，并且其包括但不限于，静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹腔内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下腔、脊柱内、硬膜外和胸骨内的注射和输注。静脉内注射和输注通常(但非唯一地)用于抗体施用。
当本文提供的药剂作为药物施用于人或动物时，其可以单独提供或作为药物组合物来给予，所述药物组合物含有，例如，与药学上可接受的载体进行组合的0.001至90％(例如0.005％至70％、例如0.01至30％)的活性成分。
IV.组合疗法
在特定的实施方案中，本文提供的用于遏制TN乳腺癌细胞生长或用于治疗患有TN乳腺肿瘤或BL乳腺肿瘤的患者的方法和用途可包含ErbB3抑制剂与至少一种非ErbB3抑制剂的其它抗癌剂的施用。
在一实施方案中，所述至少一种其它抗癌剂包含至少一种化疗药物。这些化疗药物的非限制性实例包括铂基化疗药物(例如，顺铂、卡铂)、紫杉烷(例如，紫杉醇(Taxol)、多西他赛(docetaxel)(Taxotere)、EndoTAG-1TM(包囊在带正电脂质基复合物中的紫杉醇的制剂；MediGene)、Abraxane(结合于白蛋白的紫杉醇的制剂))、酪氨酸激酶抑制剂(例如，伊马替尼(imatinib)/格列卫(Gleevec)、舒尼替尼(sunitinib)/Sutent、达沙替尼(dasatinib)/Sprycel)及其组合。
在另一实施方案中，所述至少一种其它抗癌剂包含EGFR抑制剂，诸如抗EGFR抗体或EGFR信号转导的小分子抑制剂。一种示例性抗EGFR抗体是西妥昔单抗(Erbitux)。西妥昔单抗可商购自ImClone Systems Incorporated。抗EGFR抗体的其它实例包括马妥珠单抗(EMD72000)、帕尼单抗(Vectibix；Amgen)、尼妥珠单抗(TheraCIMTM)和mAb 806。所述EGFR信号转导通路的一种示例性小分子抑制剂为吉非替尼(Iressa)，其可商购自AstraZeneca和Teva。所述EGFR信号转导通路的小分子抑制剂的其它实例包括盐酸埃罗替尼(OSI-774；Tarceva，OSI Pharma)；拉帕替尼(Tykerb，Glaxo SmithKline)；卡奈替尼(双盐酸卡奈替尼，Pfizer)；培利替尼(Pfizer)；PKI-166(Novartis)；PD158780；以及AG 1478(4-(3-氯苯胺基)-6，7-二甲氧基喹唑啉)。
在又一实施方案中，所述至少一种其它抗癌剂包含VEGF抑制剂。一种示例性VEGF抑制剂包含抗VEGF抗体，如贝伐单抗(Avastatin；Genentech)。
在又一实施方案中，所述至少一种其它抗癌剂包含抗ErbB2抗体。适当的抗ErbB2抗体包括曲妥珠单抗和帕妥珠单抗。
一方面，根据本发明的组合的改善有效性可通过实现治疗性协同作用而证实。
当给定剂量的两种产品的组合比相同剂量所述两种产品各自单独使用时的最佳情况更为有效的时候，就使用术语“治疗性协同作用”。在一实施例中，可使用获自双因素方差分析的估计值将组合与最佳单一药剂进行比较而评估治疗性协同作用，所述双因素方差分析通过对参数肿瘤体积的重复测量(例如，考虑时间因素)而进行。
所述术语“加和”指的是给定剂量的两种或更多种产品的组合与用所述两种或更多种产品各自所获得的效力的总和同等有效的情况，而术语“超加和”指的是给定剂量的两种或更多种产品的组合比用所述两种或更多种产品各自所获得的效力之和更为有效的情况。
可对有效性(包括组合有效性)进行定量的另一种测量方式是通过计算log10细胞杀伤值，该值是根据以下方程来确定：
log10细胞杀伤值＝T-C(天数)/3.32×Td
其中T-C表示所述细胞生长的延迟，其为治疗组(T)的肿瘤和对照组(C)的肿瘤达到预定值(例如，1g或10mL)所需的平均天数时间，并且Td表示对照动物的肿瘤体积翻倍所必需的天数时间。当应用这一测量方式时，如果log10细胞杀伤值大于或等于0.7，则产品被认为是具有活性的，并且如果log10细胞杀伤值大于2.8，则产品被认为是非常具有活性的。
通过使用这一测量方式，以自身最大耐受剂量下使用的组合在log10细胞杀伤值大于最佳组分单独施用时的log10细胞杀伤值的时候表现出治疗性协同作用，所述组合中每种组分以通常低于或等于其最大耐受剂量的剂量存在。在示例性情况下，在示例性情况下，所述组合的log10细胞杀伤值超出所述组合的最佳组分的log10细胞杀伤值至少一个log细胞杀伤值。
实施例
实施例1：MM-121对于三阴性人乳腺癌异种移植物MAXF449的作用
在NMRI裸小鼠中，使用三阴性人乳腺癌异种移植物
MAXF449(ONCOTEST GmbH，Frieburg，Germany)进行了对带肿瘤小鼠的MM-121治疗的抗肿瘤效力和耐受度的分析。MAXF449是通过在裸小鼠的连续传代中进行的皮下注射而建立的人肿瘤外植体(组织学上将外植体描述为实体浸润性导管瘤，并且未清晰定义)。用于这些实验的所述MAXF449细胞已经传代22次。NMRI裸小鼠获自Taconic farms，Charles River LaboratoriesInternational或Harlan Laboratories。在置于环境控制室内的Tecniplast独立通气聚碳酸酯(Macrolon)笼盒(IVC)中圈养所述小鼠并令其自由获取食物和酸化水。
为研究单一疗法中的抗肿瘤效力，通过每三天进行的IP注射将MM-121或媒介物对照(100μL)以每只小鼠600μg(MM-121为6mg/mL的PBS溶液形式)给予携带肿瘤的小鼠。对照小鼠仅接受所述PBS媒介物。通过在所述抗体治疗小鼠和所述媒介物对照小鼠之间比较肿瘤生长而测定效力，并且所述效力被表示为中值相对肿瘤体积的实验组与对照组比率(T/C值)。低于50％的最低T/C值是将治疗评为有效的前提。所述对照和实验组各包含10只小鼠，其各携带一种肿瘤。为获得携带大小相似肿瘤的30只小鼠以进行随机化，将每种肿瘤单侧植入40只小鼠中。
对小鼠进行了随机化并且当足够数量的个体肿瘤已经生长至体积约200mm3时开始治疗。通过数字测径器测量肿瘤(L×W)并且使用公式Pi/6(W2×L)计算所述肿瘤体积。在第0天(随机化当天)或一天后施用第一次剂量。
施用最后一次剂量后约24小时，对所有小鼠采血以制备血清；此外，从相同的小鼠体内收集肿瘤用于快速冷冻和FFPE(各用1/2肿瘤)。
根据动物实验的法规，在所述肿瘤体积超过1800mm3(每只小鼠一种肿瘤)的情况下处死小鼠。对小鼠进行监测和给药直至它们的肿瘤生长至该大小，但不超过60天。此后将其处死以用于样品收集。
在本研究结束时，最后一次剂量施用后约24小时，对研究中的全部小鼠进行舌下采血以获得最大量的血液用于制备血清。以约250μL每管将血清分装于2个试管内。
此外，立即将全部小鼠的肿瘤切下以急冻于液氮之中(1/2肿瘤，提供了COVARIS袋以用于样品储存)并且用于在10％缓冲甲醛溶液中进行＜24小时的固定，随后进行脱水和石蜡包埋(FFPE，1/2肿瘤)。
每周测量两次动物体重和肿瘤直径(W和L)并且使用公式Pi/6(W2×L)计算肿瘤体积。对肿瘤生长曲线进行作图。计算了对于2和4翻倍时间的肿瘤抑制和绝对生长延迟。
图1中示出了实质上根据描述而进行的实验结果。MM-121治疗抑制了或终止了肿瘤生长，并且在一些情况下降低了肿瘤大小。在这些人三阴性肿瘤异种移植物中的TGI(肿瘤生长抑制)经过计算约为200％。
实施例2：MM-121对于三阴性人乳腺癌异种移植物MDA-MB-231的作用
在全身麻醉下，使用107MDA-MB-231人三阴性乳腺癌细胞(ATCC)对Balb/c裸小鼠在侧腹或向乳腺脂肪垫中进行皮下注射。具有已形成肿瘤(即，在细胞注射后肿瘤生长7-10天后)的小鼠随后使用PBS或MM-121进行IP治疗，所述治疗根据实施例1中的描述每3天以每小鼠600μg MM-121而进行。根据实施例1中的描述每周测量肿瘤体积两次。
图2中示出了实质上根据描述而进行的实验结果。在这些实验中MM-121治疗实质上完全终止了人三阴性乳腺癌肿瘤的生长。
实施例3：结合亲和力(KD)的测量
对于两种独立的技术，即表面等离子体共振分析和细胞结合分析，可使用其中一种或兼用两者而测量抗ErbB抗体的解离常数。
表面等离子体共振分析
根据Wassaf等(2006)Analytical Biochem.，351：241-253中的描述进行所述表面等离子体共振分析。一种实施方法使用了BIACORE 3000设备(GEHealthcare)，该设备使用重组ErbB蛋白作为分析物以及所述抗ErbB抗体作为配体。根据KD＝Kd/Ka公式计算所述KD值。
细胞结合分析
使用MALME-3M细胞(ATCC)对ErbB3结合进行细胞结合分析。所述分析大致根据以下进行。
使用2mL胰蛋白酶-EDTA+2mL RMPI+5mM EDTA在室温下进行5分钟的细胞分离。将完全RPMI(10mL)立即加至所述胰蛋白酶处理的细胞，将其轻柔地重混悬并且在Beckman桌面离心机中以1100rpm离心5分钟。以2×106细胞每ml的浓度将细胞重混悬于BD染色缓冲液中(PBS+2％FBS+0.1％叠氮化钠，Becton Dickinson)并且将50μl(1×105细胞)的等分试样接种于96孔滴度平板中。
制备了150μl处于BD染色缓冲液中的200nM抗ErbB抗体溶液并将其以2倍系列地稀释于75μl BD染色缓冲液中。所述被稀释的抗体浓度介于200nM与0.4nM之间。随后将不同蛋白质稀释液的50μl等分试样直接加入至所述50μl细胞混悬液中以提供100nM、50nM、25nM、12nM、6nM、3nM、1.5nM、0.8nM、0.4nM和0.2nM的抗体终浓度。
在室温下，将所述96孔平板中的等分试样细胞与所述蛋白质稀释液在平台振荡器上孵育30分钟并且使用300μl BD染色缓冲液洗涤3次。随后在冷室中将细胞与100μl二级抗体(如，Alexa 647标记的山羊抗人IgG在BD染色缓冲液中的1∶750稀释液)在平台振荡器上孵育45分钟。最后，洗涤细胞两次，将其离心沉淀并且重混悬于250μl的BD染色缓冲液+0.5μg/ml的碘化丙啶中。在FACSCALIBUR流式细胞仪中使用FL4通道完成了10,000细胞的分析。分别以y-轴和x-轴对MFI值和对应的抗ErbB抗体浓度进行作图。使用GraphPad PRISM软件以用于非线性回归曲线的单位点结合模型测定所述分子的KD。
根据公式Y＝Bmax*X/KD+X(Bmax＝饱和荧光，X＝抗体浓度，Y＝结合程度)计算所述KD值。
实施例4：使用MM-121和紫杉醇的组合治疗抑制体内肿瘤生长
方法：
使用10×106细胞对Balb/c裸小鼠(年龄4-5周的雌性，来自Charles Riverlab)在乳腺垫中进行原位移植。在随机化成每组10只小鼠的4个组之前使肿瘤达到平均100mm3的大小，所述组包含具有相似的肿瘤大小分布的小鼠。使用1)MM-121(150μg/小鼠，ip.，Q3D)或2)媒介物对照(PBS，ip.)或3)紫杉醇(5mgkg LC Labs)或4)紫杉醇(5mg/kg)和MM-121(150μg/小鼠)治疗各组小鼠。治疗持续进行4周。每周对肿瘤测量两次，并且根据p/6×长度×宽度2计算肿瘤体积，其中所述宽度是较短的测量值。
结果：
使用上文所述的方法或对其细微变型在MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植物模型中对所述MM-121与紫杉醇的组合进行了体内研究。使用亚优剂量(sub-optimal dose)的MM-121、紫杉醇以及MM-121与紫杉醇的组合或媒介物对照治疗了小鼠(图3)。尽管MM-121和紫杉醇各自均抑制了肿瘤的体内生长，但是当与各单独治疗所获得的结果相比，接受了MM-121和紫杉醇的组合疗法的小鼠表现出肿瘤生长抑制的改善。肿瘤生长抑制的所述改善表现出治疗性协同作用并且与获自所述组合的各单一药剂的改善相比至少是约为加和的改善。
表1示出了用于生成图3的数据。表2使用来自示于图3中的相同实验的数据示出了肿瘤体积的平均％变化，其根据初始肿瘤体积进行了归一化。
表1.用于生成图3的数据—以mm3计的平均肿瘤体积
实施例5：MM-121组合与体内靶向疗法和化疗的组合
方法：
使用10×106细胞在对Balb/c裸小鼠(年龄4-5周的雌性，来自Charles Riverlab)乳腺垫中进行原位移植。在随机化成每组8只小鼠的9个组之前使肿瘤达到平均150mm3的大小，所述组包含具有相似的肿瘤大小分布的小鼠。使用1)MM-121(300μg/小鼠，ip.，Q3D)或2)媒介物对照(PBS，ip.)或3)紫杉醇(10mg/kg LC Labs)或4)埃罗替尼(50mg/kg PO 5XQD)或5)西妥昔单抗(2mg/kgQ3D)或使用组合疗法：6)埃罗替尼(50mg/kg)和MM-121(300μg/小鼠)，或7)西妥昔单抗(2mg/kg)和MM-121(300μg/小鼠)，或8)埃罗替尼(50mg/kg)和MM-121(300μg/小鼠)和紫杉醇(10mg/kg)，或9)西妥昔单抗(2mg/kg)和MM-121(300μg/小鼠)和紫杉醇(10mg/kg)。治疗持续进行4周。每周对肿瘤测量两次，并且根据p/6×长度×宽度2计算肿瘤体积，其中所述宽度是较短的测量值。
结果：为测试MM-121当与其它药剂组合时抑制肿瘤生长的效力，使用上文所述的方法或对其细微的改动在MDA-MB-231三阴性乳腺癌异种移植物模型中对这些组合进行了体内测试。使用MM-121(在所述组合中以亚优剂量施用)、西妥昔单抗、紫杉醇、MM-121与西妥昔单抗、以及MM-121与西妥昔单抗与紫杉醇的三重组合治疗小鼠。根据图4A所示，使用MM-121和西妥昔单抗进行的组合疗法在高于单独使用各药剂的程度上抑制了肿瘤生长并且基本终止了肿瘤生长直至至少地第39天。生长的降低速度显示了治疗性协同作用，并且在特定的情况下与所述单一疗法所获得的所述降低速度相比至少是约为生长的加和性降低。紫杉醇的加入并未增强MM-121和西妥昔单抗的效果。随后使用MM-121、埃罗替尼、MM-121与埃罗替尼、以及MM-121与埃罗替尼与紫杉醇的三重组合治疗小鼠。根据图4B中所示，与单独使用各药剂进行的治疗相比与埃罗替尼组合的MM-121对于肿瘤生长速度并不具有统计上的显著效果。相反，使用MM-121、埃罗替尼和紫杉醇的三重组合导致了肿瘤生长的显著降低的速度并且实质上终止了肿瘤生长直至至少第39天。生长的降低速度显示了治疗性协同作用，并且在特定的情况下与所述单一或双重疗法所获得的所述降低速度相比至少是约为生长的加和性降低。
表3示出了用于生成图4A和图4B的数据。表4使用来自示于图4A和图4B中的相同实验的数据示出了肿瘤体积的平均百分比(％)变化，其对初始肿瘤体积进行了归一化。
表2.用于生成图4A和图4B的数据—以mm3计的平均肿瘤体积
等效方案
本领域技术人员应了解或仅使用常规实验便可确定本文所述的特定实施方案的许多等效方案。这些等效方案意图由以上权利要求书所涵盖。独立权利要求中公开的实施方案的任何组合被涵盖于本发明的范围之内。
以引用方式并入的内容
本文所引用的每一项授权专利、专利申请和专利公布据此以引用的方式整体并入本文。
序列表概述

Claims (13)

1.ErbB3抑制剂在制备用于治疗三阴性乳腺癌的药剂中的用途，其中所述抑制剂是免疫特异性结合ErbB3的胞外结构域的抗ErbB3抗体，且包含从氨基末端至羧基末端的顺序的如SEQ ID NO:3中所示的VHCDR1序列、如SEQ ID NO:4中所示的VHCDR2序列以及如SEQ ID NO:5中所示的VHCDR3序列，和从氨基末端至羧基末端的顺序的如SEQ ID NO:6中所示的VLCDR1序列、如SEQ ID NO:7中所示的VLCDR2序列以及SEQ ID NO:8中所示的VLCDR3序列。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述三阴性乳腺癌肿瘤在组织病理学上的特征是具有基底样表型。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述三阴性乳腺癌肿瘤在组织病理学上的特征是具有不同于基底样的表型。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述药剂与至少一种其它抗癌剂联合使用。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述其它抗癌剂不是ErbB3抑制剂。
6.如权利要求4或5所述的用途，其中所述至少一种其它抗癌剂选自：铂基化疗药物、紫杉烷、酪氨酸激酶抑制剂、抗EGFR抗体、抗ErbB2抗体、EGFR抑制剂、VEGF抑制剂及其组合。
7.如权利要求6所述的用途，其中所述至少一种其它抗癌剂是紫杉醇。
8.如权利要求6所述的用途，其中所述至少一种其它抗癌剂是抗EGFR抗体。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述抗EGFR抗体选自西妥昔单抗、马妥珠单抗、帕尼单抗、尼妥珠单抗和mAb806。
10.如权利要求6所述的用途，其中所述EGFR抑制剂是EGFR信号转导的小分子抑制剂，所述小分子抑制剂选自吉非替尼、拉帕替尼、卡奈替尼、培利替尼、盐酸埃罗替尼、PKI-166、PD158780以及AG1478。
11.如权利要求6所述的用途，其中所述VEGF抑制剂包含贝伐单抗。
12.如权利要求1所述的用途，其中所述三阴性乳腺癌肿瘤是一种如下肿瘤：其中使用多克隆抗HER2一级抗体进行半定量免疫组织化学分析时，所述肿瘤细胞对于雌激素受体(ER)和孕酮受体的得分为阴性，并且产生了0、1+或2+的测试结果。
13.如权利要求12所述的用途，其中所述肿瘤细胞对于HER2基因扩增为FISH阴性。
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