CZ20004224A3 - Neradioaktivně značený inhibitor proteinového tyrosinkinázového receptoru - Google Patents
Neradioaktivně značený inhibitor proteinového tyrosinkinázového receptoru Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20004224A3 CZ20004224A3 CZ20004224A CZ20004224A CZ20004224A3 CZ 20004224 A3 CZ20004224 A3 CZ 20004224A3 CZ 20004224 A CZ20004224 A CZ 20004224A CZ 20004224 A CZ20004224 A CZ 20004224A CZ 20004224 A3 CZ20004224 A3 CZ 20004224A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- inhibitor
- egfr
- family
- ata ata
- tyrosine kinase
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 64
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title claims description 16
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title claims description 16
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims abstract description 34
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 claims abstract description 7
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 claims description 45
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims description 16
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 14
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 claims description 12
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims description 12
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims description 12
- 150000003384 small molecules Chemical group 0.000 claims description 12
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims description 11
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 claims description 10
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 claims description 10
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 claims description 10
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 claims description 10
- 230000012010 growth Effects 0.000 claims description 5
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 claims description 5
- 108091007491 NSP3 Papain-like protease domains Proteins 0.000 claims description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000003128 head Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 claims description 4
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 3
- 102100023593 Fibroblast growth factor receptor 1 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710182386 Fibroblast growth factor receptor 1 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100023600 Fibroblast growth factor receptor 2 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710182389 Fibroblast growth factor receptor 2 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 claims description 2
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 claims description 2
- 101710182387 Fibroblast growth factor receptor 4 Proteins 0.000 claims description 2
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 claims description 2
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 claims description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 claims 14
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 claims 14
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical group FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 14
- 101001034652 Homo sapiens Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 claims 3
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 claims 3
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 claims 2
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 claims 2
- 101150038994 PDGFRA gene Proteins 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 4
- 229940124617 receptor tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 2
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 abstract 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 abstract 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 abstract 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 34
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 24
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 16
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 12
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 9
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 8
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 7
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- -1 IgM Proteins 0.000 description 6
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 6
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000002710 external beam radiation therapy Methods 0.000 description 4
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 102000013275 Somatomedins Human genes 0.000 description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 2
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 2
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N iodane Chemical compound [125IH] XMBWDFGMSWQBCA-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 2
- 229940044173 iodine-125 Drugs 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000017363 positive regulation of growth Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 2
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 101000851176 Homo sapiens Pro-epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 102000038455 IGF Type 1 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010031794 IGF Type 1 Receptor Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000001393 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010068588 Platelet-Derived Growth Factor alpha Receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000001256 adenosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- LXQXZNRPTYVCNG-YPZZEJLDSA-N americium-241 Chemical compound [241Am] LXQXZNRPTYVCNG-YPZZEJLDSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003305 autocrine Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008238 biochemical pathway Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N cesium-137 Chemical compound [137Cs] TVFDJXOCXUVLDH-RNFDNDRNSA-N 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 229940030792 clinac Drugs 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N gold-198 Chemical compound [198Au] PCHJSUWPFVWCPO-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N iridium-192 Chemical compound [192Ir] GKOZUEZYRPOHIO-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 238000009521 phase II clinical trial Methods 0.000 description 1
- 238000003566 phosphorylation assay Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 229940083082 pyrimidine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical class N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052705 radium Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N radium atom Chemical compound [Ra] HCWPIIXVSYCSAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052704 radon Inorganic materials 0.000 description 1
- SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N radon atom Chemical compound [Rn] SYUHGPGVQRZVTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004565 tumor cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká inhibice růstu nádorů u lidských pacientů, kdy se užívá účinné kombinace ozařování a podávání neradioaktivně značeného inhibitoru proteinového tyrosinkinázového receptoru, jehož nadměrná exprese vede ke vzniku nádorů.
Dosavadní stav techniky
Normální buňky proliferují pomocí vysoce řízené aktivace receptorů růstových faktorů svými příslušnými ligandy. Příklad těchto receptorů jsou tyrosinkinázové receptory růstového faktoru.
Rakovinné buňky také proliferují díky aktivaci receptorů růstových faktorů, ale ztrácejí pečlivou kontrolu normální proliferace. Ztráta kontroly může být způsobena četnými faktory, jako například autokrinní sekrecí růstových faktorů, zvýšenou expresí receptorů a autonomní aktivací biochemických drah regulovaných růstovými faktory.
Některé příklady receptorů zapojených do vzniku nádorů jsou receptor pro epidermální růstový faktor (EGFR), receptor pro destičkový růstový faktor (PDGFR), růstový faktor podobný inzulínu (IGFR), nervový růstový faktor (NGFR) a fibroblastový růstový faktor (FGF).
Členy rodiny receptorů epidermálního růstového faktoru (EGF) jsou obzvláště důležité tyrosinkinázové receptory růstového faktoru sdružené se vznikem nádorů epidermálních buněk. První člen receptorové rodiny EGF, který byl objeven, byl glykoprotein mající zjevnou molekulovou hmotnost přibližně 165 kD. Tento glykoprotein, který byl popsán autory Mendelsohn • · · · • · · • · · · fa
Χ/νν'Κ r
et al., patent Spojených Států č. 4 943 533, je znám jako receptor EGF (EGFR) a také jako lidský EGF receptor 1 (HER-1).
• · • · · • · · ·· ·· ··
EGFR je nadměrně exprimován na mnoha typech epidermoidních nádorových buněk. EGF a transformující růstový faktor alfa (TGF-alfa) jsou dva známé ligandy pro EGFR. Příklady nádorů, které exprimují EGF receptory, karcinomy plic, prsu, hlavy Amplifikace. a/nebo nadměrná zahrnují glioblastomy, a také a krku a močového měchýře. exprese receptorů EGF na membránách nádorových buněk je spojena se špatnou prognózou.
V léčbě rakoviny byl již učiněn určitý pokrok. Použitelné léčby zahrnují ty, které spoléhají na programovanou smrt buněk, které prodělaly poškození DNA. Programovaná smrt buněk je známa pod termínem apoptóza.
Léčení rakoviny tradičně zahrnuje chemoterapii nebo radiační terapii. Některé příklady chemoterapeutik zahrnují doxorubicin, cis-platinu a taxol externími paprsky nebo ze zdroje pacienta, tj. brachyterapie.
Další typ léčení zahrnuje inhibitory růstových faktorů nebo receptorů růstových faktorů, které jsou zapojeny do buněčné proliferace. Tyto inhibitory neutralizují aktivitu růstového faktoru nebo receptorů a inhibují růst nádorů, které exprimují receptor.
Například patent Spojených Států č. 4 943 533 popisuje myší monoklonální protilátku nazývanou 225, která se váže na receptor EGF. Patent je udělen. University of California a exkluzivně poskytnuta firmě
Protilátka 225 je schopná pěstovaných buněčných nádorových linií exprimujících EGFR, jakož i růst těchto nádorů in vivo, když jsou pěstovány jako xenoimplantáty na nahých myších. (Viz Masui et al., Cancer Res., 44, 5592-5598, 1986).
Záření může být buď umístěného do organismu
ImClone Systems inhibovat růst licence je Incorporated.
Podobně Prewet et al. publikovali inhibici nádorové progrese u dobře zavedených xenoimplantátů nádoru prostaty na myších s chimérickou formou anti-EGFR monoklonální protilátky 225 uvedené výše. Chimérická forma je nazývána c225. (Journal of Immunotherapy, 19, 419-427, 1997).
Φ
Nevýhoda používání myších monoklonálních protilátek v lidské terapii je možnost protimyší protilátkové odpovědi (HAMA) člověka vyvolaná přítomností myších sekvencí Ig. Tato nevýhoda může být minimalizována nahrazením celé konstantní oblasti myší (nebo jiného savce než člověka) protilátky lidskou konstantní oblastí. Náhrada konstantních oblastí myší protilátky lidskými sekvencemi je obvykle nazývána chimérizace (tj. vytváření chimérických protilátek).
Chimérizační postup může být ještě účinnější nahrazením také variabilních oblastí rámce myší protilátky odpovídajícími lidskými sekvencemi. Variabilní oblasti rámce jsou variabilní oblasti protilátky jiné, než jsou hypervariabilní oblasti. Hypervariabilní oblasti jsou také známy jako oblasti určující komplementaritu (CDR).
Nahrazení konstantních oblastí a variabilních oblastí rámce lidskými sekvencemi se obvykle nazývá humanizace. Humanizovaná protilátka je tím méně imunogenní (tj. vyvolává menší reakci HAMA), čím více myších sekvencí je nahrazeno lidskými sekvencemi. Naneštěstí čím více oblastí myší protilátky je nahrazeno lidskými sekvencemi, tím více se zvyšují jak výdaje, tak vynaložené úsilí.
Další přístup ke snižování imunogeničnosti protilátek je použití protilátkových fragmentů. Například článek (AboudPirak et al., Journal of the National Cancer Institute, 80, 1605-1611, 1988) srovnává protinádorový účinek protilátky proti EGF receptoru nazývané 108.4 s fragmenty protilátky. Model nádoru byl založen na buňkách KB coby xenoimplantátů nahých myší. KB buňky pocházejí z lidských epidermoidních karcinomů úst a exprimují zvýšené hladiny receptorů EGF.
Aboud-Pirak et al. zjistili, že jak protilátka, tak bivalentní F(abD)2 fragment zpomalovaly růst nádorů in vivo, ačkoliv F(abD)2 fragment byl méně účinný. Monovalentní Fab fragment protilátky, jehož schopnost vázat receptor sdružený s buňkami byly zachována, ale nádorový růst nezpomaloval.
Byly také učiněny pokusy zlepšit léčbu rakoviny kombinací některých technik uvedených výše. Například Baselga et al. publikovali protinádorové účinky chemoterapeutika doxorubicinu s anti-EGFR monoklonálními protilátkami (Journal of the National Cancer Institute, 85, 1327-1333, 1993).
Jiní se pokusili zvýšit senzitivitu nádorových buněk na ozáření kombinací záření s adjuvans. Například Bonnen, patent Spojených Států č. 4 846 782, publikovali zvýšenou senzitivitu lidských karcinomů k ozařování, když bylo záření spojeno s podáváním interferonu. Snelling et al. publikovali malé zlepšení v radiační léčbě pacientů s astrocytomy s anaplastickými ložisky, když bylo ozařování kombinováno s anti-EGFR monoklonální protilátkou radioaktivně značenou jodem-125 ve fázi II klinických zkoušek. (Viz Hybridoma, 14, 111-114, 1995) .
Podobně Balaban et al. hlásili schopnost anti-EGFR monoklonálních protilátek senzibilizovat xenoimplantáty lidského spinocelulárního karcinomu na myších k záření, když radiační léčbě předcházelo podávání anti-EGFR protilátky nazývané LA22. (Viz Biochimica et Biophysica Acta, 1314, 147156, 1996). Saleh et al. také publikovali lepší kontrolu nádorů in vivo u myší, když radiační terapie byla zesílena anti-EGFR monoklonálními protilátkami. Saleh et al. uzavřeli, že další studie ... mohou vést k novému kombinovanému způsobu RT/Mab léčení. (Viz abstrakt 4197, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37, 612, 1996) .
Zatímco některé studie popisovaly výše navržené další pokusy u lidí, hlášené výsledky jsou na myších modelech. Tyto modely neposkytují bezpodmínečně rozumné očekávání úspěchu u lidí. Jak bylo konstatováno v New York Times 3. května, 1998, ve vztahu k senzačnímu úspěchu publikovanému Judahem Folkmanem v léčení nádorů na myších angiostatinem a endostatinem: „Dokud je neužívají pacienti, řekl, je nebezpečné činit předčasné prognózy. Vše co vím, řekl Dr. Folkman, je to, že když máte • · ···a rakovinu a jste myš, můžeme o vás dobře pečovat, (viz strana 1, New York Times 3. května, 1998).
Rakovina zůstává závažným zdravotním problémem. Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout zlepšený způsob léčení určitých druhů karcinomů u lidí.
Podstata vynálezu
Tohoto a dalších cílů, jak je odborníkovi zjevné, bylo dosaženo novým způsobem inhibice růstu nádorů u lidských pacientů. Vynález se tedy týká léčení účinným množstvím kombinace ozařování značeného inhibitoru proteinového tyrosinkinázového receptoru, jehož nadměrná exprese vede ke vzniku nádorů.
lidských pacientů a neradioaktivně příklady které mohou
Předkládaný vynález se týká zlepšeného způsobu léčby nádorů, obzvláště maligních nádorů, u lidských pacientů, kteří mají karcinom nebo jsou v riziku vzniku karcinomu. Typy nádorů, které mohou být léčeny podle vynálezu, jsou nádory, které nadměrně exprimují jeden nebo více tyrosinkinázových receptorů růstového faktoru. Některé tyrosinkinázového receptoru růstového faktoru, vést ke vzniku nádoru, jestliže jsou nadměrně exprimovány, zahrnují rodinu receptorů EGFR, rodinu receptorů PDGFR, rodinu receptorů IGFR, rodinu receptorů NGFR, rodinu receptorů TGF a rodinu receptorů FGFR.
Rodina receptorů EGFR zahrnuje EGFR, který je v literatuře nazýván také HER1, HER2, který je v literatuře nazýván také Neu, c-erbB-2 a pl85erbB-2, erbB-3 a erbB-4. V tomto popisu se EGFR vztahuje k rodině receptorů EGFR. Specifický člen rodiny receptorů EGFR, který se také jmenuje EGFR, bude nazýván EGFR/HER1.
Rodina receptorů PDGFR zahrnuje PDGFRoí a PDGFR£. Rodina receptorů IGF zahrnuje IGFR-1. Členové rodiny FGFR zahrnují • · * * ·» «· · • · · · · · · · ·« •••a ·· · ·· « • · ··· a · · a · · ··· ··· · · « ·· aa ···» · · ·· ·
FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 a FGFR-4. Rodina receptorů TGFR zahrnuje TGFRa a TGFR£.
Každý typ nádoru, který nadměrně exprimuje alespoň jeden tyrosinkinázový receptor růstového faktoru, jehož nadměrná exprese vede ke vzniku nádorů, může být léčen způsobem podle tohoto vynálezu. Tyto typy nádorů zahrnují karcinomy, gliomy, sarkomy, adenokarcinomy, adenosarkomy a adenomy.
Tyto nádory se mohu objevit potenciálně ve všech částech lidského těla, včetně každého orgánu. Nádory se mohou například vyskytovat v prsu, plicích, tlustém střevě, ledvinách, močovém měchýři, na hlavě a krku, vaječnících, prostatě, mozku, pankreatu, kůži, kostech, kostní dřeni, krvi, thymu, děloze, varlatech, čípku děložním a játrech. Například nádory, které nadměrně exprimují receptor EGF, zahrnují nádory prsu, plic, tlustého střeva, ledvin, močového měchýři, hlavy a krku, zejména spinocelulární karcinom hlavy a krku, vaječníků, prostaty a mozku.
Nádory jsou léčeny kombinací radiační terapie a neradioaktivně značeného inhibitoru proteinového tyrosinkinázového receptoru růstového faktoru. Pro účely tohoto popisu inhibice tyrosinkinázového receptoru růstového faktoru znamená, že růst buněk, které nadměrně exprimují tyto receptory, je inhibován.
Není předpokládán žádný konkrétní mechanismus inhibice. Nicméně tyrosinkinázové receptory růstového faktoru jsou obecně aktivovány prostřednictvím fosforylace. V souladu s tím jsou testy fosforylace užitečné pro předpovídání inhibitorů použitelných podle předkládaného vynálezu. Některé použitelné testy tyrosinkinázové aktivity jsou popsány v práci autorů Pánek et al. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 1433-1444, 1997) a Batley et al. (Life Sciences, 62, 143-150, 1998). Popis těchto testů je zahrnut formou odkazu.
Ve výhodném provedení existuje synergický účinek, když jsou nádory lidských pacientů léčeny kombinací inhibitoru • » • · • · · ·* · · tyrosinkinázového receptoru růstového faktoru a ozařováním, jak je zde popsáno. Jinými slovy, inhibice růstu nádorů kombinovanou léčbou inhibitorem a ozařováním je lepší, než by se dalo očekávat u léčby samotným inhibitorem nebo samotným ozařováním. Synergie může být ukázána například větší inhibicí nádorového růstu kombinovanou léčbou, než by byla očekávána při léčbě samotným inhibitorem nebo ozařováním. Synergie je výhodně demonstrována remisí rakoviny při kombinované léčbě inhibitorem a ozařováním, kde nebyla remise očekávána při léčbě samotným inhibitorem nebo samotným ozařováním.
Zdroj záření může být buď externí nebo interní vzhledem k léčenému pacientovi. Když je pro pacienta zdroj externí, terapie je známa jako radiační terapie externím paprskem (EBRT). Když je zdroj záření pro pacienta vnitřní, léčba se nazývá brachyterapie (BT).
Ozařování je podáváno dobře známými standardními způsoby pomocí standardního zařízení vyrobeného pro tento účel, jako například přístroj AECL Theratron a Varian Clinac. Dávka záření závisí na četných faktorech, jak je známo. Tyto faktory zahrnují léčený orgán, v cestě záření, které by mohly být neprozřetelně nepříznivě postiženy, tolerance pacienta na léčbu zářením a oblast těla, a 100' Gy, které byly v oboru dobře zdravé orgány
| která potřebuje | léčbu. | Dávka je typicky | mezi 1 | |
| zejména mezi | 2 a | 80 | Gy. Některé | dávky, |
| publikovány, zahrnují 35 | Gy | pro míchu, 15 | Gy pro | |
| Gy pro játra a | 65 až | 80 | Gy pro prostatu. Je |
ale nutné zdůraznit, že vynález není omezován žádnou konkrétní dávkou. Dávka bude určena ošetřujícím lékařem podle konkrétních faktorů v dané situaci, včetně faktorů uvedených výše.
Vzdálenost mezi zdrojem externího záření a místem vstupu do pacienta může být jakákoliv vzdálenost, která představuje přijatelný kompromis mezi usmrcením cílových buněk a minimalizací vedlejších účinků. Typicky je zdroj externího záření mezi 70 a 100 cm od místa vstupu do pacienta.
• »
Brachyterapie se obecně provádí umístěním zdroje záření do pacienta. Typicky je zdroj záření umístěn 0 až 3 cm od léčené tkáně. Známé techniky zahrnují intersticiální, interkavitární a povrchovou brachyterapii. Radioaktivní zdroj může být implantován permanentně nebo dočasně. Některé typické radioaktivní atomy, které jsou používány v permanentních implantátech, obsahují jod-125 a radon. Některé typické radioaktivní atomy, které jsou používány pro dočasné implantáty, zahrnují radium, cesium-137 a iridium-192. Některé další radioaktivní atomy, které jsou používány vbrachyterapii, zahrnují americium-241 a zlato-198.
Dávka záření pro brachyterapii může být stejná, jako dávka uvedená výše pro radiační terapii externím paprskem. Při určování dávky pro brachyterapii je nutno brát do úvahy kromě faktorů uvedených výše pro určování dávky pro radiační terapii externím paprskem také povahu použitého radioaktivního atomu.
Inhibitor tyrosinkinázového receptorů růstového faktoru je podáván před, v průběhu nebo po zahájení radiační terapie, a také může být použita jakákoliv kombinace, tj . před a v průběhu léčby, před a po léčbě, v průběhu a po léčbě nebo před, v průběhu a po zahájení radiační terapie. Protilátka je typicky podávána mezi 1. a 30. dnem, výhodně mezi 3. a 20. dnem, výhodněji mezi 5. a 12. dnem před zahájením radiační terapie a/nebo ukončením radiační.terapie externím paprskem.
Ve způsobu podle vynálezu je použitelný každý neradioaktivně značený inhibitor tyrosinkinázového receptorů růstového faktoru, jehož nadměrná exprese může dávat vznik nádorům. Typy nádorů, které nadměrně exprimují tyto receptory byly uvedeny výše. Inhibitory mohou být biologické molekuly nebo malé molekuly.
Biologické inhibitory zahrnují proteiny nebo molekuly nukleové kyseliny, které inhibují růst buněk nadměrně exprimujících tyrosinkinázový receptor růstového faktoru. Nejtypičtěji biologické molekuly jsou protilátky nebo jejich funkční ekvivalenty.
*·· · · · · ···· • · · · · · · · · · « • ·· · · * * 9> ·· · · • · · · · · · « « e »« ·· ·» ·»·» ·· ·«·
Funkční ekvivalenty protilátek mají vazebné vlastnosti srovnatelné s vlastnostmi protilátek a inhibují růst buněk, které nadměrně exprimují tyrosinkinázové receptory růstového faktoru. Tyto funkční ekvivalenty zahrnují například chimérizované, humanizované a jednořetězcové protilátky, jakož i jejich fragmenty.
Funkční ekvivalenty protilátek zahrnují polypeptidy s aminokyselinovými sekvencemi v podstatě stejnými, jako jsou aminokyselinové sekvence variabilních nebo hypervariabilních oblastí protilátek podle vynálezu. Termín „v podstatě stejná aminokyselinová sekvence je zde definován jako sekvence s alespoň 70 %, výhodně alespoň přibližně 80 % a nejvýhodněji alespoň přibližně 90 % homologie s jinou aminokyselinovou sekvencí, jak je určeno vyhledávací metodou FASTA podle autorů Pearsona a Lipmana (Proč. Nati. Acad. Sci. USA, 85, 2444-2448, 1988) . Molekuly DNA, které kódují funkční ekvivalenty protilátek se typicky vážou za stringentních podmínek k DNA protilátek.
Funkční ekvivalent protilátek je výhodně chimérizovaná nebo humanizovaná protilátka. Chimérizovaná protilátka obsahuje variabilní oblast protilátky jiné než lidského původu a konstantní oblast lidské protilátky. Humanizovaná protilátka obsahuje hypervariabilní oblast (CDR) protilátky jiné než lidského původu. Variabilní oblast jiná než hypervariabilní oblast, např. variabilní oblast rámce, a konstantní oblast humanizované protilátky jsou oblasti z lidské protilátky.
Pro účely této přihlášky mohou vhodné variabilní a hypervariabilní oblasti protilátek jiných než lidského původu pocházet z protilátek produkovaných jakýmkoliv savcem kromě člověka, ve kterém se vytvářejí monoklonální protilátky. Vhodné příklady savců kromě člověka zahrnují například králíky, laboratorní potkany, myši, koně, kozy nebo primáty. Přednost se dává myším.
Funkční ekvivalenty dále zahrnují fragmenty protilátek s vazebnými vlastnosti, které jsou stejné nebo srovnatelné • · « · • · s vlastnostmi celé protilátky. Vhodné fragmenty protilátky zahrnují každý fragment, který obsahuje dostatečnou část hypervariabilní (tj. určující komplementaritu) oblasti, aby se vázal specificky a s dostatečnou afinitou k tyrosinkinázovému receptoru růstového faktoru, aby se inhiboval růst buněk nadměrně exprimujících tyto receptory.
Tyto fragmenty mohou například obsahovat jeden nebo oba Fab fragmenty nebo F(abD>2 fragment. Výhodně protilátkové fragmenty obsahují všech šest oblastí určujících komplementaritu celé protilátky, ačkoliv jsou také zahrnuty funkční fragmenty obsahující méně než všechny tyto oblasti, jako například tři, čtyři nebo pět CDR.
Výhodné fragmenty jsou jednořetězcové protilátky nebo Fv fragmenty. Jednořetězcové protilátky jsou polypeptidy, které obsahují alespoň variabilní oblast těžkého řetězce protilátky spojenou s variabilní oblastí lehkého řetězce, se vzájemně propojující spojkou nebo bez ní. Tudíž Fv fragment obsahuje celé kombinační místo protilátky. Tyto řetězce mohou být tvořeny v bakteriích nebo v eukaryotických buňkách.
Protilátky a funkční ekvivalenty mohou být členy každé třídy imunoglobulinů, jako např. : IgG, IgM, IgA, IgD nebo IgE a jejich podtříd. Výhodné protilátky jsou členy podtřídy IgGl. Funkční ekvivalenty mohou také být kombinací jakékoliv z výše uvedených tříd a podtříd.
Protilátky k požadovanému receptoru mohou být připraveny metodami, které jsou v oboru dobře známy. Receptory jsou buď dostupné komerčně nebo mohou být izolovány známými metodami. Například metody pro izolaci a purifikaci EGFR lze nalézt v práci Spady (patent Spojených Států č. 5 646 153, počínaje sloupcem 41, řádkem 55) . Metody pro izolaci a purifikaci FGFR lze nalézt v práci Williamse et al. (patent Spojených Států č. 5 707 632 v příkladech 3 a 4) . Metody pro izolaci a purifikaci EGFR a FGFR popsané v patentech autorů Spada a Williams jsou zahrnuty formou odkazu.
• e • ·
Metody pro přípravu monoklonálních protilátek zahrnují imunologickou metodu popsanou autory Kohler a Milstein (Nátuře, 256, 495-497, 1975) a Campbell („Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas, Burdon et al., Eds., Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, díl 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985). Je také vhodná metoda rekombinantní DNA popsaná autory Huse et al. (Science, 246, 1275-1281, 1989).
Ve stručnosti, aby se vytvořily monoklonální protilátky, je do hostitelského savce inokulován receptor nebo fragment receptorů, jak byly popsány výše, a pak je volitelně podána druhá (zesilovací) injekce. Aby byl použitelný, musí fragment receptorů obsahovat postačující aminokyselinové zbytky pro definici epitopu detekované molekuly. Jestliže je fragment příliš krátký na to, aby byl imunogenní, může být konjugován k molekule nosiče. Některé vhodné molekuly nosičů zahrnují hemocyanin přílipky a bovinní sérový albumin. Konjugace se může provádět metodami v oboru známými. Jedna tato metoda spojuje cysteinový zbytek k fragmentu s cysteinovým zbytkem na molekule nosiče.
Několik dní po konečné zesilovací dávce se naočkovaným savcům odebírají sleziny. Buněčné suspenze ze slezin jsou fúzovány s nádorovými buňkami. '.Výsledné hybridomové buňky, které exprimují protilátky, jsou izolovány, pěstovány a udržovány ve tkáňové kultuře.
Vhodné monoklonální protilátky, jakož i tyrosinkinázové receptory růstového faktoru, pro tvorbu monoklonálních protilátek, jsou také dostupné z komerčních zdrojů, například od firem Upstate Biotechnology, Santa Cruz Biotechnology of Santa Cruz, Kalifornie, Transduction Laboratories of Lexington, Kentucky, R&D Systems lne of Minneapolis, Minnesota, a Dako Corporation of Carpinteria, Kalifornie.
Metody přípravy chimérických a humanizovaných protilátek jsou v oboru také známy. Například metody pro přípravu • · · » » · ·»» · · <
implantování protilátky, chimérických protilátek zahrnují metody popsané v patentech Spojených Států autory Boss (Celltech) a Cabilly (Genentech). (Viz patenty Spojených Států č. 4 816 397 a 4 816 567, v daném pořadí). Metody pro tvorbu humanizovaných protilátek jsou popsány například v práci Wintera (patent Spojených Států č. 5 225 539).
Výhodná metoda humanizace protilátek je nazýván CDR. Při implantování CDR jsou oblasti myší které jsou přímo zapojeny do vazby antigenů, oblasti určující komplementaritu čili CDR, implantovány do lidských variabilních oblastí za vzniku „přetvořených lidských variabilních oblastí. Tyto plně humanizované variabilní oblasti jsou pak připojeny k lidským konstantním oblastem za vzniku úplných „plně humanizovaných protilátek.
Aby se vytvořily plně humanizované protilátky, které dobře vážou antigen, je výhodné navrhovat přetvářené lidské variabilní oblasti pečlivě. Lidské variabilní oblasti, do kterých budou implantovány CDR, by měly být pečlivě vybrány, a je obvykle nezbytné učinit několik změn aminokyselin na kritických pozicích v oblasti rámce (FR) lidských variabilních oblastí.
Například přestavěné lidské variabilní oblasti mohou obsahovat až deset změn v aminokyselinách ve FR vybrané variabilní oblasti lidského lehkého řetězce a až dvanáct změn v aminokyselinách ve FR vybrané variabilní oblasti lidského těžkého řetězce. Sekvence DNA kódující geny těchto přestavěných variabilních oblastí lidských těžkých a lehkých řetězců jsou připojeny k sekvencím DNA kódujícím geny konstantních oblastí lidských těžkých a lehkých řetězců, výhodně yl a k, v příslušném pořadí. Přestavěná humanizovaná protilátka je pak exprimována v savčích buňkách a její afinita k jejímu cíli je srovnána s afinitou odpovídající myší protilátky a chimérické protilátky.
Metody výběru zbytků humanizované protilátky, které mají být substituovány a pro tvorbu substitucí, jsou v oboru známy.
• 0 · *000 ···»
0 ··· 0 0 »040 ♦ 00 0·0 0 000 0 · •000 000 0 0 «
0> «0 0000 00 00« (Viz například Co et al., Nátuře, 351, 501-502, 1992, Queen et al., Proč. Nati. Acad. Sci., 86, 10029-10030, 1989, a Rodrigues et al., Int. J. Cancer, Supplement 7, 45-50, 1992) . Metoda humanizace a přestavění anti-EGFR monoklonální protilátky 225 byla popsána Goldsteinem et al., v přihlášce PCT WO 96/40210. Tato metoda může být použita pro humanizaci a přestavbu protilátek proti jiným tyrosinkinázovým receptorům růstového faktoru.
Metody tvoření jednořetězcových protilátek jsou v oboru také známy. Některé vhodné příklady jsou popsané Welsem et al. v evropské patentové přihlášce 502 812 a Int. J. Cancer, 60, 137-144, 1995).
Další metody produkce funkčních ekvivalentů popsaných výše jsou popsány v PCT přihlášce WO 93/21319, evropské patentové přihlášce 239 400, PCT přihlášce WO 89/09622, evropské patentové přihlášce 338 745, patentu Spojených Států č. 5 658 570, patentu Spojených Států č. 5 693 780 a evropské patentové přihlášce EP 332 424.
Výhodné protilátky jsou ty, které inhibují EGF receptor. Výhodné EGFR protilátky jsou chimérizované, humanizované a jednořetězcové protilátky pocházející z myší protilátky nazývané 225, která je popsána v patentu Spojených Států č. 4 943 533. Patent je udělen University of California a licence je exkluzivně udělena firmě ImClone Systems Incorporated.
Protilátka 225 je schopná inhibovat in vitro růst pěstovaných nádorových buněk exprimujících EGFR/HER1, a také in vivo, když jsou pěstovány jako xenoimplantáty v nahých myších. (Viz Masui et al., Cancer Res., 44, 5592-5598, 1986). Nověji léčebný režim kombinující 225 a doxorubicin nebo cis-platinu projevoval terapeutickou synergii v několika dobře ustanovených myších modelech lidských xenoimplantátů. (Basalga et al., J. Nati. Cancer Inst., 85, 1327-1333, 1993).
Chimérizované, humanizované a jednořetězcové protilátky pocházející z myší protilátky 225 mohou být tvořeny z protilátky 225, která je dostupná z ATCC. Nebo mohou být * · · * · · « » · · · ♦ · ♦·· · · 9 9 9 9
9 9 9 9 4 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 99 9999 99 999 různé fragmenty potřebné pro přípravu chimérizovaných, humanizovaných a jednořetězcových protilátek 225 syntetizovány ze sekvencí poskytnutých Welsem et al. (Int. J. Cancer, 60, 137-144, 1995). Chimérizovaná protilátka 225 (c225) může být tvořena podle metod popsaných výše. Humanizovaná protilátka 225 může být připravena podle metody popsané v příkladu IV PCT přihlášky WO 96/40210, která je zahrnuta v odkazech. Jednořetězcové protilátky 225 (Fv225) mohou být tvořeny podle metod popsaných Welsem et al. (Int. J. Cancer, 60, 137-144,
1995) a v evropské patentové přihlášce 502 812.
Sekvence hypervariabilních (CDR) oblastí lehkého a těžkého řetězce jsou reprodukovány níže. Aminokyselinová sekvence je uvedena pod nukleotidovou sekvencí.
Hypervariabilní oblasti těžkého řetězce (VH) :
CDR1
AACTATGGTGTACAC (SEKVENCE ID. Č. 1)
N Y G V H (SEKVENCE ID. Č. 2)
CDR2
GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC (SEK. ID. Č . 3 )
| VIWSGGNTDYNT | P F T | (SEK.ID. Č.4) |
| CDR3 | ||
| GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC | (SEKVENCE ID. | Č. 5) |
| ALTYYDYE FAY | (SEKVENCE ID. | Č. 6) |
Hypervariabilní oblasti lehkého řetězce (VL):
CDR1
AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC (SEKVENCE ID. Č. 7)
RASQSIGTNIH (SEKVENCE ID. Č. 8)
CDR2
GCTTCTGAGTCTATCTCT (SEKVENCE ID. Č. 9)
A S E S I S (SEKVENCE ID. Č. 10)
CDR3
CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG (SEKVENCE ID. Č. 11)
QQNNNWPTT (SEKVENCE ID. Č. 12)
Kromě biologických molekul uvedených výše mohu být inhibitory použitelné podle předkládaného vynálezu také malé molekuly. Pro účely tohoto popisu malé molekuly zahrnují každou organickou nebo anorganickou molekulu, jinou než biologickou molekulu, která inhibuje růst buněk, které nadměrně exprimují alespoň jeden tyrosinkinázový receptor růstového faktoru. Malé molekuly mají typicky molekulovou hmotnost menší než 500, výhodněji menší než 450. Většina malých molekul jsou organické molekuly, které obvykle obsahují atomy uhlíku, vodíku, a volitelně kyslíku, dusíku a/nebo síry.
Četné malé molekuly byly popsány jako použitelné inhibovat EGFR. Například Spada et al., patent Spojených Států č. 5 656 655, popisuje heteroarylové sloučeniny substituované styrylem, které inhibují EGFR. Heteroarylové skupina je monocyklický kruh s jedním nebo dvěma heteroatomy nebo bicyklický kruh s 1 až přibližně 4 heteroatomy, sloučenina je volitelně substituovaná nebo polysubstituovaná. Sloučeniny popsané • · · · · «
656 655 jsou zde zahrnuty v patentu Spojených Států č. formou odkazu.
Spada et al., popisuje bis-mono5 656 655, heteroarylové patent Spojených Států č a/nebo bicyklické arylové karbocyklické a heterokarbocyklické sloučeniny, které inhibují EGFR a/nebo PDGFR. Sloučeniny popsané v patentu Spojených Států č. 5 646 153 jsou zde zahrnuty v odkazech.
Bridges et al., patent Spojených Států č. 5 679 683, popisují tricyklické pyrimidinové sloučeniny, které inhibují EGFR. Sloučeniny jsou fúzované heterocyklické pyrimidinové deriváty popsané ve sloupci 3, řádek 35, až ve sloupci 5, řádek 6. Popis těchto sloučenin ve sloupci 3, řádek 35, až ve sloupci 5, řádek 6, je zde zahrnut v odkazech.
Barker, patent Spojených Států č. 5 616 582, popisuje chinazolinové deriváty, které působí receptor inhibičně. Sloučeniny popsané
Států č. 5 616 582 jsou zde zahrnuty v odkazech.
Fry et al. (Science, 265, 1093-1095, 1994) popisuje sloučeninu, která má strukturu inhibující EGFR. Struktura je ukázána na obrázku 1. Sloučenina ukázaná na obrázku 1 z článku autorů Fry et al. je zde zahrnuta v odkazech.
al. popisují tyrfostiny, které inhibují Sloučeniny popsané v článku autorů Osherov et al., a obzvláště ty uvedené v.tabulce I, II, III a IV jsou zde zahrnuty v odkazech.
Levitzki et al., patent Spojených Států č. 5 196 446, popisuje heteroaryletendiylové nebo heteroaryletendiylarylové sloučeniny, které inhibují EGFR. Sloučeniny popsané v patentu Spojených Států č. 5 196 446 od sloupce 2, řádku 42 do sloupce 3, řádku 40 jsou zde zahrnuty v odkazech.
Batley et al. (Life Sciences, 62, 143-450, 1998) popisují sloučeninu nazývanou PD161570, která inhibuje členy rodiny receptorů FGF. PD161570 je identifikována jako t-butyl-3(6(2, 6-dichlorofenyl) -2- (4-dietylamino-butylamino) -pyrido (2,3d)pyrimidin-7-yl)urea mající strukturu ukázanou na obrázku 1 na tyrosinkinázový v patentu Spojených
Osherov et EGFR/HER1 a HER2 • ··· na straně 146. Sloučenina popsaná na obrázku 1 na straně 146 článku autorů Batley et al. (Life Sciences, 62, 143-450, 1998) je zde zahrnuta v odkazech.
Pánek et al. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 1433-1444, 1997) popisuje sloučeninu nazývanou PD166285, která inhibuje rodiny receptorů EGFR, PDGFR a FGFR. PD166285 je identifikována jako 6-(2,6dichlorofenyl)-2-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenylamino) -8-metyl8H-pyridol(2,3-d)pyrimidin-7-on mající strukturu ukázanou na obrázku 1 na straně 1436. Sloučenina popsaná na obrázku 1 na straně 1436 článku autorů Pánek et al. je zde zahrnuta v odkazech.
Parrizas et al. (Endokrinology, 138, 1427-1433) popisují tyrfostiny, které inhibují receptor IGF-1. Sloučeniny popsané v článku autorů Parrizas et al., zejména ty v tabulce 1 na straně 1428, jsou zde zahrnuty v odkazech.
Podávání malých molekul a biologických léků lidským pacientům je uskutečňováno způsoby v oboru známými. Co se týče malých molekul, jsou tyto způsoby popsány autorem Spada, patent Spojených Států č. 4 646 153, ve sloupci 57, řádek 47 až sloupci 59, řádek 67. Tento popis podávání malých molekul je zde zahrnut v odkazech.
Biologické molekuly, výhodně protilátky a funkční ekvivalenty protilátek, významně inhibují růst nádorových buněk při podávání lidskému pacientovi v účinném množství v kombinaci s ozařováním, jak je popsáno výše. Optimální dívka protilátek a funkčních ekvivalentů protilátek může být určena lékaři na základě velkého počtu parametrů zahrnujících například věk, pohlaví, hmotnost, závažnost léčeného stavu, podávanou protilátku a způsob podávání. Obecně je žádoucí sérová koncentrace polypeptidů a protilátek, která umožňuje saturaci cílového receptorů. Například je normálně postačující koncentrace v nadbytku přibližně 0,1 nM. Například dávka 100
| ·· • • | • • | 4« « ··· | 99 9 9 9 9 | ·· • | • • | • · 9 · « · | 9 9 | |
| • | ||||||||
| 4 | • | • | • | 9 4 | • | • · | ||
| • · | 9 9 | • · | ··· | • | • 9 | 9 9 |
mg/m2 C225 poskytuje sérovou koncentraci přibližně 20 nM po přibližně osm dnů.
Jako hrubé vodítko, dávky protilátek mohou být podávány týdně v množství 10-300 mg/m2. Odpovídající dávka protilátkových fragmentů může být použita v častějších intervalech, aby se udržela sérová hladina v nadbytku koncentrace, která umožňuje saturaci receptorů.
Některé vhodné způsoby podávání zahrnují intravenózní, subkutánní a intramuskulární podávání. Dává se přednost intravenóznímu podávání.
Peptidy a protilátky podle vynálezu mohou být podávány spolu s dalšími farmaceuticky přijatelnými složkami. Tyto složky například zahrnují adjuvans, jako například BCG, stimulátory imunitního systému a chemoterapeutika, jako například ty uvedené výše.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Klinická zkouška
V klinické zkoušce byli lidé léčeni anti-EGFR chimérickou monoklonální protilátkou c225 v uvedených dávkách spolu s 2 Gy (na frakci) ozařování externím paprskem denně, pět dnů v týdnu, sedm týdnů, celkem 70 Gy. Výsledky jsou ukázány v tabulce, kde CR znamená kompletní odpověď, PR znamená částečnou odpověď a TBD znamená, že bude určeno.
• · • ·
Tabulka
Klinická odpověď
| Pacient | Dávka (mg/m2) | Klinická odpověď (somatické vyšetření) | Celková odpověď* |
| 1 | 100 | CR | PR |
| 2 | 100 | CR | CR |
| 3 | 100 | CR | CR |
| 4 | 200 | CR | CR |
| 5 | 200 | CR | CR |
| 6 | 200 | CR | PR |
| 7 | 400/200 | PR | CR |
| 8 | 400/200 | CR | CR |
| 9 | 400/200 | CR | PR |
| 10 | 500/250 | CR | PR |
| 11 | 500/250 | CR | PR |
| 12 | 500/250 | CR | TBD |
* nepřerušené rentgenografické sledování
Poznámka k provedení vynálezu
Vynález nárokovaný v této přihlášce může být uskutečněn dle výše uvedeného popisu a snadno dostupných literárních údajů a výchozích materiálů. Nicméně původci dne 13. května 1998 znovu uložili hybridomovou buněčnou linii, která produkuje myší monoklonální protilátku nazývanou m225 v American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md, 20852 USA (ATCC). Tato protilátka byla původně uložena jako depozit k patentu Spojených Států č. 4 943 533 Mendelsohna et al., pod přístupovým číslem HB8508.
Tento opětný depozit byl učiněn v souladu s Budapešťskou smlouvou (Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposes of Patent toto ·· *· • ·· ··· • · · ·· · · to ·· ··· · · • · · to · · · • · ♦· ·· · ··
Proceduře). To zaručuje udržování životaschopné tkáňové kultury pro třicet (30) let od data depozitu. Organismus bude přístupný od ATCC za podmínek Budapešťské smlouvy a podléhá dohodě mezi přihlašovateli a ATCC, která zaručuje neomezenou dostupnost po vydání relevantního patentu Spojených Států. Dostupnost uložených kmenů není zamýšlena jako licence k uskutečnění vynálezu, což by bylo v protikladu k právům uděleným úřady jakéhokoliv státu v souladu s jeho patentovými zákony.
Claims (6)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Neradioaktivně značený inhibitor proteinového tyrosinkinázového receptoru, jehož nadměrná exprese může vést ke vzniku nádorů, v účinném množství, pro použití v kombinaci s účinným množstvím ozařováním pro inhibici růstu nádorů u lidských pacientů.
- 2. Inhibitor podle nároku 1, kde inhibitor je monoklonální protilátka nebo fragment, který obsahuje její hypervariabilní oblast.
- 3. Inhibitor podle nároku 2, kde monoklonální protilátka je chimérizovaná nebo humanizovaná protilátka.
- 4. Inhibitor podle nároku 1, kde inhibitor je malá molekula.
- 5. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kde proteinový tyrosinkinázový receptor je EGFR, PDGFR, TGF, IGFR, NGFR nebo FGFR.
- 6. Inhibitor podle nároku 5, kde tyrosinkinázový receptor růstového faktoru je člen rodiny EGFR.
7. Inhibitor EGFR/HER1. podle nároku 6, kde člen rodiny EGFR je 8 .' HER2 . Inhibitor podle nároku 6, kde člen rodiny EGFR je 9. Inhibitor podle nároku 6, kde člen rodiny EGFR je erbB3.10. erbB4. Inhibitor podle nároku 6, kde člen rodiny EGFR je 11. Inhibitor • podle nároku 5, kde tyrosinkinázový receptor růstového faktoru je člen rodiny PDGFR. ♦ 12 . Inhibitor podle nároku 11, kde člen rodiny PDGFR je » * PDGFRa. 13 . Inhibitor podle nároku 11, kde člen rodiny PDGFR je PDGFR/?. 14 . Inhibitor podle nároku 5, kde tyrosinkinázový receptor růstového faktoru je člen rodiny FGFR. 15. Inhibitor podle nároku 14, kde člen rodiny FGFR je FGFR-1. 16. Inhibitor podle nároku 14, kde člen rodiny FGFR je FGFR-2. 17. Inhibitor podle nároku 14, kde člen rodiny FGFR je / FGFR-3. 18. Inhibitor podle nároku 14, kde člen rodiny FGFR je FGFR-4. 19. Inhibitor podle nároku 5, kde tyrosinkinázový receptor růstového faktoru je člen rodiny IGFR. 20. Inhibitor podle nároku 19, kde člen rodiny IGFR je IGFR-1. 21. Inhibitor podle nároku 5, kde tyrosinkinázový receptor růstového faktoru je člen rodiny TGF.• 00 0 0 0 0 · 0 • · 0 ·22. Inhibitor podle nároku 5, kde receptor růstového faktoru je NGFR.23. Inhibitor podle nároku 2, kde protilátka je specifická pro EGFR/HER1.24. Inhibitor podle nároku 23, kde protilátka inhibuje fosforylaci EGFR/HER1.25. Inhibitor podle nároku 3, kde tyrosinkinázový monoklonální monoklonální protilátka je specifická pro EGFR/HER1.26. Inhibitor podle nároku 25, kde protilátka inhibuje fosforylaci EGFR/HER1.27. Inhibitor podle nároku 4, kde malá molekula je specifická pro EGFR.28. inhibuj e Inhibitor fosforylaci podle EGFR. nároku 2 7, kde malá molekula 29. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 28, nádory nadměrně exprimuj£ EGFR/HER1.30. Inhibitor podle nároku 29, kde nádory jsou nádory prsu, plic, tlustého střeva, ledvin, močového měchýře, hlavy a krku, vaječníků, prostaty a mozku.31. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde inhibitor je podáván před ozařováním.32. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde inhibitor je podáván v průběhu ozařování.« ta ·* « · ·· ta ··· ta · tata · · ta · ···· · « ·· · ···· ta · · » · · ··· · · »»· ···· ·· «·· ··· ·· ··· 2433. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde inhibitor je podáván po ozařování.34. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde inhibitor je podáván před ozařováním a v průběhu ozařování.35. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde inhibitor je podáván v průběhu ozařování a po ozařování.36. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde inhibitor je podáván před ozařováním a po ozařování.37. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 30, kde inhibitor je podáván před ozařováním, v průběhu ozařování a po ozařování.38. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37, kde zdroj záření je vzhledem k lidskému pacientovi vnější zdroj.39. Inhibitor podle kteréhokoliv z nároků 1 až 37, kde zdroj záření je vzhledem k lidskému pacientovi vnitřní zdroj.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US8561398P | 1998-05-15 | 1998-05-15 | |
| US7961298A | 1998-05-15 | 1998-05-15 | |
| US20613898A | 1998-12-07 | 1998-12-07 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20004224A3 true CZ20004224A3 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=27373511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20004224A CZ20004224A3 (cs) | 1998-05-15 | 1999-05-14 | Neradioaktivně značený inhibitor proteinového tyrosinkinázového receptoru |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1080113A4 (cs) |
| JP (1) | JP2002515511A (cs) |
| KR (1) | KR20010071271A (cs) |
| CN (1) | CN1314917A (cs) |
| AU (1) | AU4079999A (cs) |
| BR (1) | BR9910511A (cs) |
| CA (1) | CA2332331A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20004224A3 (cs) |
| HK (1) | HK1040720A1 (cs) |
| IL (1) | IL139707A0 (cs) |
| MX (1) | MXPA00011248A (cs) |
| PL (1) | PL348634A1 (cs) |
| SK (1) | SK17282000A3 (cs) |
| WO (1) | WO1999060023A1 (cs) |
Families Citing this family (79)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6407213B1 (en) | 1991-06-14 | 2002-06-18 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| US6800738B1 (en) | 1991-06-14 | 2004-10-05 | Genentech, Inc. | Method for making humanized antibodies |
| US6417168B1 (en) | 1998-03-04 | 2002-07-09 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
| EP1745799B1 (en) | 1998-03-04 | 2015-09-02 | The Trustees of The University of Pennsylvania | Compositions and methods of treating tumors |
| US6706721B1 (en) | 1998-04-29 | 2004-03-16 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate |
| AU780454B2 (en) | 1999-06-03 | 2005-03-24 | Jessie L.S. Au | Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death |
| GB9925958D0 (en) * | 1999-11-02 | 1999-12-29 | Bundred Nigel J | Therapeutic use |
| US7087613B2 (en) | 1999-11-11 | 2006-08-08 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride |
| UA74803C2 (uk) | 1999-11-11 | 2006-02-15 | Осі Фармасьютікалз, Інк. | Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування |
| EP1311291A4 (en) * | 2000-08-09 | 2007-07-25 | Imclone Systems Inc | TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES USING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS |
| CU22979A1 (es) * | 2000-12-08 | 2004-09-09 | Centro Inmunologia Molecular | Combinación inmunoterapéutica para el tratamiento de tumores que sobre-expresan receptores con actividad quinasa en residuos de tirosina |
| AU2002239486A1 (en) * | 2000-12-08 | 2002-06-18 | Uab Research Foundation | Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody |
| US7081454B2 (en) | 2001-03-28 | 2006-07-25 | Bristol-Myers Squibb Co. | Tyrosine kinase inhibitors |
| WO2003075840A2 (en) | 2002-03-04 | 2003-09-18 | Imclone Systems Incorporated | Human antibodies specific to kdr and uses thereof |
| DE60318561T2 (de) * | 2002-04-02 | 2009-01-08 | Nerviano Medical Sciences S.R.L., Nerviano | Kombinierte tumortherapie auf der basis von distamycin-acryloyl derivaten und radiotherapie |
| NZ554740A (en) | 2002-05-24 | 2009-01-31 | Schering Corp | Neutralizing human anti-IGFR antibody |
| WO2005016970A2 (en) | 2003-05-01 | 2005-02-24 | Imclone Systems Incorporated | Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor |
| EP1638600A4 (en) | 2003-06-09 | 2008-06-11 | Samuel Waksal | PROCESS FOR INHIBITING RECEPTOR TYROSINE KINASES WITH AN EXTRACELLULAR ANTAGONIST AND AN INTRA CELLULAR ANTAGONIST |
| US7312215B2 (en) | 2003-07-29 | 2007-12-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors |
| RS20060099A (en) | 2003-08-13 | 2008-08-07 | Pfizer Products Inc., | Modified human igf-1r antibodies |
| CA2545755A1 (en) | 2003-11-12 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Plasmid system for multigene expression |
| TW200526684A (en) | 2003-11-21 | 2005-08-16 | Schering Corp | Anti-IGFR1 antibody therapeutic combinations |
| PT1735348E (pt) * | 2004-03-19 | 2012-07-24 | Imclone Llc | Anticorpo anti-receptor do factor de crescimento humano |
| EP1758601A1 (en) | 2004-06-03 | 2007-03-07 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Treatment with cisplatin and an egfr-inhibitor |
| RU2342159C2 (ru) | 2004-07-16 | 2008-12-27 | Пфайзер Продактс Инк. | Комбинированная терапия негематологических злокачественных опухолей с использованием анти-igf-1r-антитела |
| MX2007006640A (es) | 2004-12-03 | 2007-06-19 | Schering Corp | Biomarcadores para la preseleccion de pacientes para la terapia con anti-receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina. |
| MY146381A (en) | 2004-12-22 | 2012-08-15 | Amgen Inc | Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies |
| PL2100618T3 (pl) | 2005-06-17 | 2014-07-31 | Imclone Llc | Przeciwciało anty-PDGFR alfa do zastosowania w leczeniu przerzutowego raka kości |
| WO2007035744A1 (en) | 2005-09-20 | 2007-03-29 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2625440C (en) | 2005-10-11 | 2023-06-13 | Micromet Ag | Compositions comprising cross-species-specific antibodies and uses thereof |
| TW200812615A (en) | 2006-03-22 | 2008-03-16 | Hoffmann La Roche | Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2 |
| CL2007002404A1 (es) | 2006-08-21 | 2008-04-18 | Hoffmann La Roche | Uso de un anticuerpo anti-vegf (factor de crecimiento endotelial vascular) para el tratamiento de un paciente que padece una recaida de cancer her2 positivo durante o despues del tratamiento con un anticuerpo anti-her2. |
| HRP20131113T1 (hr) | 2007-02-16 | 2014-01-17 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Protutijela protiv erbb3 i njihova uporaba |
| MX2009010611A (es) * | 2007-04-03 | 2010-03-26 | Micromet Ag | Enlazadores biespecificos, especificos para especies. |
| WO2009030368A1 (en) | 2007-09-05 | 2009-03-12 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with type i and type ii anti-cd20 antibodies |
| US20090098118A1 (en) | 2007-10-15 | 2009-04-16 | Thomas Friess | Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent |
| AR071891A1 (es) | 2008-05-30 | 2010-07-21 | Imclone Llc | Anticuerpos humanos anti-flt3 (receptor tirosina cinasa 3 tipo fms humano) |
| AU2009281721A1 (en) | 2008-08-15 | 2010-02-18 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Methods and systems for predicting response of cells to a therapeutic agent |
| JP2012518657A (ja) | 2009-02-25 | 2012-08-16 | オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー | 併用抗癌治療 |
| WO2010099137A2 (en) | 2009-02-26 | 2010-09-02 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | In situ methods for monitoring the emt status of tumor cells in vivo |
| WO2010107968A1 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Combination cancer therapy comprising administration of an egfr inhibitor and an igf-1r inhibitor |
| KR20150036824A (ko) | 2009-03-20 | 2015-04-07 | 제넨테크, 인크. | 이중특이적 항-ｈｅｒ 항체 |
| US20100247484A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-09-30 | Heinrich Barchet | Combination therapy of an afucosylated antibody and one or more of the cytokines gm csf, m csf and/or il3 |
| EP2236139A1 (en) | 2009-03-31 | 2010-10-06 | F. Hoffmann-La Roche AG | Combination therapy of erlotinib with an anti-IGF-1R antibody, which does not inhibit binding of insulin to the insulin receptor |
| CN102470172B (zh) | 2009-08-14 | 2014-09-24 | 罗切格利卡特公司 | 无岩藻糖基化cd20抗体与氟达拉滨和/或米托蒽醌的联合疗法 |
| TWI409079B (zh) | 2009-08-14 | 2013-09-21 | Roche Glycart Ag | 非典型岩藻醣化ｃｄ２０抗體與苯達莫斯汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之組合療法 |
| AR078161A1 (es) | 2009-09-11 | 2011-10-19 | Hoffmann La Roche | Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento. |
| US20110275644A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-11-10 | Buck Elizabeth A | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| CA2783665A1 (en) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors |
| ES2535503T3 (es) | 2010-03-11 | 2015-05-12 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Uso de inhibidores de ErbB3 en el tratamiento del cáncer de mama triple negativo |
| MX342590B (es) | 2010-04-27 | 2016-10-05 | Roche Glycart Ag | Terapia de combinacion de un anticuerpo cd20 afucosilado con un inhibidor mtor. |
| AR082693A1 (es) | 2010-08-17 | 2012-12-26 | Roche Glycart Ag | Terapia de combinacion de un anticuerpo anti-cd20 afucosilado con un anticuerpo anti-vegf |
| TW201302793A (zh) | 2010-09-03 | 2013-01-16 | Glaxo Group Ltd | 新穎之抗原結合蛋白 |
| RU2013131444A (ru) | 2010-12-16 | 2015-01-27 | Рош Гликарт Аг | Сочетанная терапия афукозилированным антителом к cd20 и ингибитором mdm2 |
| JP2014510265A (ja) | 2011-02-02 | 2014-04-24 | アムジェン インコーポレイテッド | Ｉｇｆ−１ｒの阻害に関する方法および組成物 |
| WO2012116040A1 (en) | 2011-02-22 | 2012-08-30 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma |
| WO2012129145A1 (en) | 2011-03-18 | 2012-09-27 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Nscle combination therapy |
| SG194111A1 (en) | 2011-04-07 | 2013-11-29 | Amgen Inc | Novel egfr binding proteins |
| EP2702173A1 (en) | 2011-04-25 | 2014-03-05 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment |
| CA2852127C (en) | 2011-11-11 | 2020-10-27 | Duke University | Combination drug therapy for the treatment of solid tumors |
| US20130302274A1 (en) | 2011-11-25 | 2013-11-14 | Roche Glycart Ag | Combination therapy |
| CN104136464A (zh) * | 2012-02-23 | 2014-11-05 | U3制药有限公司 | 用于调节放射敏感性的her3抑制剂 |
| AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
| WO2013152252A1 (en) | 2012-04-06 | 2013-10-10 | OSI Pharmaceuticals, LLC | Combination anti-cancer therapy |
| MX2015002947A (es) | 2012-09-07 | 2015-09-23 | Genentech Inc | Terapia de combinacion de un anticuerpo ant-cd20 tipo ii con un inhibidor blc-2 selectivo. |
| AR094403A1 (es) | 2013-01-11 | 2015-07-29 | Hoffmann La Roche | Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3 |
| WO2015100459A2 (en) | 2013-12-27 | 2015-07-02 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies |
| CA2943329A1 (en) | 2014-03-24 | 2015-10-01 | Genentech, Inc. | Cancer treatment with c-met antagonists and correlation of the latter with hgf expression |
| US10184006B2 (en) | 2015-06-04 | 2019-01-22 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors |
| CN113607945B (zh) | 2015-07-07 | 2025-01-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 抗HER2抗体-药物缀合物和Bcl-2抑制剂的组合疗法 |
| MX2018006781A (es) | 2015-12-03 | 2018-11-09 | Agios Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de mat2a para el tratamiento del cancer que no expresen mtap. |
| WO2017125429A1 (en) | 2016-01-18 | 2017-07-27 | Institut National De La Santé Et De La Recherche Médicale (Inserm) | The use of a temporary inhibitor of p53 for preventing or reducing cancer relapse |
| CN116333130A (zh) | 2016-05-24 | 2023-06-27 | 英斯梅德股份有限公司 | 抗体及其制备方法 |
| WO2019020610A1 (en) | 2017-07-26 | 2019-01-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | POLYTHERAPY USING BET INHIBITOR AND BCL-2 INHIBITOR |
| CN110869391A (zh) | 2017-07-26 | 2020-03-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用BET抑制剂,Bcl-2抑制剂和抗CD20抗体的组合疗法 |
| WO2019062755A1 (en) * | 2017-09-29 | 2019-04-04 | Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. | BISPECIFIC ANTIBODIES DIRECTED AGAINST EGFR AND PD-1 |
| JP2021521219A (ja) | 2018-04-18 | 2021-08-26 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | Ｂｅｔ阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を用いる併用療法 |
| WO2020234445A1 (en) | 2019-05-23 | 2020-11-26 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor |
| WO2021155006A1 (en) | 2020-01-31 | 2021-08-05 | Les Laboratoires Servier Sas | Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4128089A (en) * | 1988-09-15 | 1990-03-22 | Rorer International (Overseas) Inc. | Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same |
| EP0831880A4 (en) * | 1995-06-07 | 2004-12-01 | Imclone Systems Inc | ANTIBODIES AND FRAGMENTS OF ANTIBODIES INHIBITING TUMOR GROWTH |
| US5760041A (en) * | 1996-02-05 | 1998-06-02 | American Cyanamid Company | 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors |
-
1999
- 1999-05-14 CZ CZ20004224A patent/CZ20004224A3/cs unknown
- 1999-05-14 CN CN99808614A patent/CN1314917A/zh active Pending
- 1999-05-14 EP EP99924253A patent/EP1080113A4/en not_active Withdrawn
- 1999-05-14 HK HK02102068.1A patent/HK1040720A1/zh unknown
- 1999-05-14 MX MXPA00011248A patent/MXPA00011248A/es unknown
- 1999-05-14 SK SK1728-2000A patent/SK17282000A3/sk unknown
- 1999-05-14 CA CA002332331A patent/CA2332331A1/en not_active Abandoned
- 1999-05-14 AU AU40799/99A patent/AU4079999A/en not_active Abandoned
- 1999-05-14 KR KR1020007012832A patent/KR20010071271A/ko not_active Ceased
- 1999-05-14 BR BR9910511-0A patent/BR9910511A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-05-14 PL PL99348634A patent/PL348634A1/xx unknown
- 1999-05-14 JP JP2000549641A patent/JP2002515511A/ja active Pending
- 1999-05-14 IL IL13970799A patent/IL139707A0/xx unknown
- 1999-05-14 WO PCT/US1999/010741 patent/WO1999060023A1/en not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL348634A1 (en) | 2002-06-03 |
| CA2332331A1 (en) | 1999-11-25 |
| IL139707A0 (en) | 2002-02-10 |
| JP2002515511A (ja) | 2002-05-28 |
| WO1999060023A1 (en) | 1999-11-25 |
| EP1080113A4 (en) | 2002-04-17 |
| BR9910511A (pt) | 2001-11-20 |
| SK17282000A3 (sk) | 2002-04-04 |
| KR20010071271A (ko) | 2001-07-28 |
| AU4079999A (en) | 1999-12-06 |
| EP1080113A1 (en) | 2001-03-07 |
| HK1040720A1 (zh) | 2002-06-21 |
| MXPA00011248A (es) | 2004-09-06 |
| CN1314917A (zh) | 2001-09-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20004224A3 (cs) | Neradioaktivně značený inhibitor proteinového tyrosinkinázového receptoru | |
| US20040057950A1 (en) | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases | |
| AU782994C (en) | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists | |
| AU2006332212B2 (en) | Combination therapy using anti-EGFR and anti-HER2 antibodies | |
| CN116731179A (zh) | 抗ror1抗体及其制备和使用方法 | |
| US20030202973A1 (en) | Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists | |
| KR20050057631A (ko) | 2특이적 항-ｅｒｂ-ｂ 항체 및 종양 치료법에서의 이들의용도 | |
| KR20140026337A (ko) | Ｐａｎ―ｈｅｒ 항체 조성물 | |
| US9358288B2 (en) | Antibody combinations and use of same for treating cancer | |
| AU2004200705A1 (en) | Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases | |
| CN114685674B (zh) | 一种抗体融合蛋白及其应用 |