TW202011946A - 以bet抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本發明係關於尤其針對多發性骨髓瘤之以BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合療法。

Description

以BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合療法
本發明係關於尤其針對多發性骨髓瘤之以BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合療法。
多發性骨髓瘤(MM)係一種使人虛弱之惡性病，其係在意義不明的單株丙種球蛋白病(MGUS)至漿細胞白血病之範圍內之一系列疾病之一部分。在1848年首次闡述MM，其特徵在於惡性漿細胞之增生及隨後單株副蛋白(M蛋白)之過多。
MM之呈現可在無症狀至嚴重症狀性之範圍內，其中併發症需要緊急治療。全身性疾病(ailment)包括出血、感染及腎衰竭；可出現病理性骨折及脊髓壓迫。
後生失調在推動各種血液惡性病中所見之異常基因表現模式中起重要作用。由於許多後生改變係可逆的，因此該等因素作為潛在抗腫瘤靶標已引起極大關注。一個所關注之重要臨床臨床特定靶標係溴結構域及額外末端(BET)蛋白質家族，其包括BRD2、BRD3、BRD4及睪丸特異性BRDT。溴結構域(BRD)係對結合至乙醯化基序具有高親和力之蛋白質結構域，包括染色質內之乙醯化組織蛋白) BET蛋白家族結合至乙醯化染色質並調節基因轉錄。
對BET蛋白與乙醯化染色質間之相互作用的選擇性抑制在急性白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤(MM)之臨床前模型中產生顯著活性。靶向BET蛋白可特定地靶向致癌基因及疾病發展及進展至關重要之基因的轉錄。
細胞蛋白質之降解係經嚴格調節且複雜的過程，其在調節細胞功能及維持恆定方面起重要作用。泛素-蛋白酶體路徑(UPP)代表細胞內蛋白質降解之主要路徑。大多數蛋白質係藉助此路徑降解，包括參與調節許多細胞及生理功能(例如細胞週期、細胞凋亡、轉錄、DNA修復、蛋白質品質控制及抗原)之彼等。
UPP路徑內之缺陷與許多疾病(包括癌症)相關聯；因此，此路徑之抑制劑將阻止惡性細胞增生。蛋白酶體抑制劑係阻斷蛋白酶體之適當作用(即，促細胞凋亡因子(例如p53蛋白質)之降解)之藥物，此使得贅瘤細胞中程式性細胞死亡之活化依賴於促細胞凋亡路徑之抑制。
已驚訝地發現，BET抑制劑與蛋白酶體抑制劑之組合顯示對抗多發性骨髓瘤之效能顯著增強，導致明顯的腫瘤消退。令人驚訝的是，利用此組合產生之腫瘤消退大於加和，即，優於由該兩種組分中之每一者單獨所誘導之累積抗腫瘤效能。
因此，本發明具體而言係關於： 一種BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其用作藥劑； 一種BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其用於治療多發性骨髓瘤； 根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)、INCB-054329、INCB-057643、GSK525762、GS-5829、CPI-0610、比拉瑞塞(Birabresib)、PLX51107、ABBV-075、BI 894999、FT-1101、ZEN-3694、GSK-2820151或BMS-986158； 根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)； 根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、阿西佐米(ixazomib)、奧普佐米(oprozomib)、德蘭佐米(delanzomib)或馬瑞佐米(marizomib)。
根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米； 根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該BET抑制劑係皮下投與； 根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該蛋白酶體抑制劑係靜脈內投與； 根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其包含一或多種額外的其他細胞毒性劑、化學治療劑或抗癌劑； 根據本發明使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其包含增強該等藥劑之效果之離子化輻射； 一種醫藥組合物，其包含BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑及一或多種醫藥上可接受之賦形劑； 一種醫藥組合物，其包含BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑及一或多種其醫藥上可接受之鹽，其用於治療多發性骨髓瘤； 一種BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之用途，其用於製造用於治療多發性骨髓瘤之藥劑； 一種BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之用途，其用於治療多發性骨髓瘤； 一種多發性骨髓瘤之治療方法，其包含向需要其之患者投與BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑； 一種包含BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之套組，其用於同時、分開或依序投與該BET抑制劑及該蛋白酶體抑制劑； 根據本發明之套組，其中該BET抑制劑係皮下投與且該蛋白酶體抑制劑係靜脈內投與； 根據本發明之套組，其用於治療多發性骨髓瘤； 根據本發明之醫藥組合物、用途、方法或套組，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)、INCB-054329、INCB-057643、GSK525762、GS-5829、CPI-0610、比拉瑞塞、PLX51107、ABBV-075、BI 894999、FT-1101、ZEN-3694、GSK-2820151或BMS-986158； 根據本發明之醫藥組合物、用途、方法或套組，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)； 根據本發明之醫藥組合物、用途、方法或套組，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米、阿西佐米、奧普佐米、德蘭佐米或馬瑞佐米；及 根據本發明之醫藥組合物、用途、方法或套組，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米。
因此，本發明之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑係組合投與。
因此，本發明係關於根據本發明組合使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑。
因此，本發明係關於作為藥劑組合使用、尤其組合用於治療多發性骨髓瘤之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑。
在一個實施例中，BET抑制劑係係選自WO 2011/143669中所述化合物之化合物。產生該等BET抑制劑之方法亦揭示於WO 2011/143669中。
最佳地，BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(如以下式中)或其鹽。WO 2011/143669之實例JQ35闡述其製備方法。
較佳BET抑制劑繪示於下式中：
Figure 02_image001
以上BET抑制劑亦稱為RG6146、JQ35或TEN-010。
在一個實施例中，蛋白酶體抑制劑係選自US 6,713,446 B2或US 6,958,319 B2中所述化合物之化合物。產生該等蛋白酶體抑制劑之方法亦揭示於US 6,713,446 B2或6958319 B2中。
最佳地，蛋白酶體抑制劑係[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-3-苯基-2-(吡嗪-2-羰基胺基)丙醯基]胺基]丁基]
Figure 108113176-A0304-12-01
酸，亦稱為N-(2-吡嗪)羰基-L-苯丙胺酸-L-白胺酸
Figure 108113176-A0304-12-01
酸，如下文式中。其係作為D-甘露醇
Figure 108113176-A0304-12-01
酸酯調配。US 6,713,446 B2闡述製備該蛋白酶體抑制劑之方法。
較佳蛋白酶體抑制劑繪示於下式中：
Figure 02_image003
上述蛋白酶體抑制劑亦稱為硼替佐米或PS-341且以商標名Velcade、Neomib及Bortecad獲得。
根據本發明，術語「BET抑制劑」係指阻止BET蛋白質活性之藥劑，其中IC50 為約0.001 μM至約2 μM。
根據本發明，術語「蛋白酶體抑制劑」係指阻止蛋白酶體蛋白質活性之藥劑，其中IC50 為約0.001 μM至約2 μM。
「鹽」係指化合物之鹽作為醫藥上可接受之鹽。該等鹽可由以下各項例示：與鹼金屬(鉀、鈉及諸如此類)之鹽、與鹼土金屬(鈣、鎂及諸如此類)之鹽、銨鹽、與醫藥上可接受之有機胺(四甲基銨、三乙胺、甲胺、二甲胺、環戊胺、苄胺、苯乙胺、六氫吡啶、單乙醇胺、二乙醇胺、參(羥基甲基)胺基甲烷、離胺酸、精胺酸、N-甲基-D-葡萄糖胺及諸如此類)之鹽及酸加成鹽(無機酸鹽(鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽及諸如此類)及有機酸鹽(乙酸鹽、三氟乙酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、葡萄糖酸鹽及諸如此類))。
「IC50 」係指抑制50%之特定所量測活性時所需具體化合物之濃度。
術語「組合」、「共同投與(co-administration, co-administering)」係指在一或多個調配物中投與根據本發明BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑。共同投與可同時或以任一順序依序實施，其中較佳在一段時間內存在兩種(或所有)活性劑同時發揮其生物活性。BET抑制劑與蛋白酶體抑制劑可同時或依序共同投與。在依序共同投與兩種治療劑時，劑量可例如在同一天分成三次分開投與，或可在第1天投與其中一種藥劑，且在第2天至第7天，較佳在第2天至第4天共同投與第二及第三藥劑。因此，在一個實施例中，術語「依序」意指在投與第一組分之後7天內，較佳在投與第一組分之後4天內；且術語「同時」意指在同一時間或同一天。就BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之維持劑量而言，術語「共同投與」意指若治療週期適於兩種藥物(例如每週)，則可同時共同投與維持劑量。或者，可(例如)每第一天至第三天投與組分中之一者(蛋白酶體抑制劑或BET抑制劑)且可每週投與第二組分。或者，在一天或在若干天內依序共同投與維持劑量。
不言而喻，抑制劑係以「治療有效量」(或簡稱「有效量」)投與患者，所述「治療有效量」係將引起研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫生正尋求的組織、系統、動物或人類之生物或醫學反應之各別化合物或組合之量。
BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑共同投與之量及共同投與之時間將取決於所治療患者之類型(物種、性別、年齡、體重等)及狀況以及所治療疾病或病況之嚴重度。
BET抑制劑較佳皮下投與。
下文所指示之BET抑制劑日劑量係投藥日之日劑量。
BET抑制劑較佳以約0.3 mg/kg/d與約0.65 mg/kg/d之間之劑量投與。
BET抑制劑較佳每3週連續14天每天投與(即，2週投藥，1週休息)。
BET抑制劑較佳以約0.3 mg/kg/d與約0.65 mg/kg/d之間之劑量皮下投與。
BET抑制劑較佳每3週連續14天(即，2週投藥，1週休息)以約0.3 mg/kg/d與約0.65 mg/kg/d之間之劑量皮下投與。
BET抑制劑較佳為RG6146。
BET抑制劑、尤其RG6146之投與可中斷長達3週，即1、2或3週。
蛋白酶體抑制劑較佳藉由皮下或靜脈內注射(i.v.)投與。
下文所指示之蛋白酶體抑制劑日劑量係投藥日之日劑量。
蛋白酶體抑制劑較佳在投藥日以每天約0.7 mg/m2 與1.3 mg/m2 (體表面積)之間之劑量投與。
1.3 mg/m2 之劑量係較佳的。然而，若隨時間不能耐受1.3 mg/m2 之劑量(例如，在累積毒性之情形中)，可使用更低劑量，例如約0.7 mg/m2 或約1.0 mg/m2 。
蛋白酶體抑制劑較佳在投藥日以每天約0.7 mg/m2 與1.3 mg/m2 之間之劑量i.v.投與。
蛋白酶體抑制劑可有利地每週兩次投與達兩週，有利地在21天治療週期中之第1天、第4天、第8天及第11天投與。此3週時期被視為治療週期。建議患者在確認完全反應之後接受2個週期之蛋白酶體抑制劑。亦建議未達成完全緩解之反應患者接受總共8個週期之蛋白酶體抑制劑療法。
連續劑量之蛋白酶體抑制劑之間較佳應間隔至少72小時。
蛋白酶體抑制劑較佳為硼替佐米。
BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之投與週期較佳在同一天開始。
取決於疾病之類型及嚴重度，可投與以下量：在投藥日，約0.3 mg/kg/d至約0.65 mg/kg/d之BET抑制劑，較佳RG6146；在投藥日，約0.7 mg/m2 /d至約1.3 mg/m2 /d (體表面積)之蛋白酶體抑制劑，較佳硼替佐米。
特別有利的組合係約0.3 mg/kg/d至約0.65 mg/kg/d之BET抑制劑，較佳RG6146，每3週連續14天每天一次(即，2週投藥，1週休息)；約0.7 mg/m2 /d至約1.3 mg/m2 /d之蛋白酶體抑制劑，較佳硼替佐米，每3週每週兩次達兩週。
其他特別有利的組合係約0.3 mg/kg/d至約0.65 mg/kg/d之BET抑制劑，較佳RG6146，皮下，每3週連續14天每天一次(即，2週投藥，1週休息)；約0.7 mg/m2 /d至約1.3 mg/m2 /d之蛋白酶體抑制劑，較佳硼替佐米，皮下或靜脈內，每3週每週兩次達兩週(即，2週投藥，1週休息)。
在上述劑量方案中，BET抑制劑、尤其RG6146之投與可中斷長達3週，即1、2或3週。
當共同投與化學治療劑時，推薦劑量可有所變化。
本發明可用於阻止或減少遭受多發性骨髓瘤之此一患者中的轉移或進一步散播。本發明可用於增加此一患者之存活持續時間、增加此一患者之無進展存活、增加反應之持續時間，此導致所治療患者之統計上顯著且臨床上有意義之改善，如藉由存活持續時間、無進展存活、反應率或反應持續時間所量測。在較佳實施例中，本發明可用於增加一組患者之反應率。
在本發明上下文中，可使用額外的其他細胞毒性劑、化學治療劑或抗癌劑或增強該等藥劑之效應的化合物或離子化輻射(例如細胞介素)。該等分子適於以對所期望目的有效之量以組合形式存在。
該等額外藥劑包括(例如)：烷基化劑或具有烷基化作用之藥劑，例如環磷醯胺(CTX；例如，癌得星(cytoxan)®)、氮芥苯丁酸(CHL；例如，瘤克寧(leukeran)®)、順鉑(cisplatin)(CisP；例如，鉑帝爾(platinol)®)、白消安(busulfan)(例如馬利蘭(myleran)®)、美法侖(melphalan)、卡莫司汀(carmustine)(BCNU)、鏈佐黴素(streptozotocin)、三乙烯三聚氰胺(TEM)、絲裂黴素C (mitomycin C)及諸如此類；抗代謝物，例如胺甲喋呤(MTX)、依託泊苷(etoposide)(VP16；例如，滅必治(vepesid)®)、6-巰嘌呤(6MP)、6-硫鳥嘌呤(6TG)、阿糖胞苷(Ara-C)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)(5-FU)、卡培他濱(capecitabine)(例如，截瘤達(Xeloda)®)、達卡巴嗪(dacarbazine)(DTIC)及諸如此類；抗生素，例如放線菌素D、多柔比星(doxorubicin)(DXR；例如，阿德力黴素(adriamycin)®)、道諾黴素(daunorubicin) (道諾黴素(daunomycin))、博來黴素(bleomycin)、光輝黴素(mithramycin)及諸如此類；生物鹼，例如長春花生物鹼(vinca alkaloids)，例如長春新鹼(vincristine)(VCR)、長春鹼(vinblastine)及諸如此類；及其他抗腫瘤劑，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)(例如紫杉醇(taxol)®)及太平洋紫杉醇衍生物、細胞生長抑制劑；糖皮質激素，例如地塞米松(dexamethasone)(DEX；例如，德卡德隆(decadron)®)；及皮質類固醇，例如普賴松(prednisone)；核苷酶抑制劑，例如羥基脲；胺基酸消耗酶，例如天冬醯胺酶、甲醯四氫葉酸及其他葉酸衍生物；及類似的多種抗腫瘤劑。以下藥劑亦可用作額外藥劑：阿米福汀(amifostine) (例如益護爾(ethyol)®)、放線菌素D、甲基二氯乙基胺(氮芥(nitrogen mustard))、鏈脲黴素(streptozocin)、環磷醯胺、洛莫司汀(lomustine) (CCNU)、脂質多柔比星(doxorubicin lipo)(例如多克希爾(doxil)®)、吉西他濱(gemcitabine) (例如健擇(gemzar)®)、脂質道諾黴素(例如，道諾黴素脂質體(daunoxome)®)、丙卡巴肼(procarbazine)、絲裂黴素(mitomycin)、多西他賽(docetaxel) (例如剋癌易(taxotere)®)、阿地介白素(aldesleukin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、克拉屈濱(cladribine)、喜樹鹼(camptothecin)、CPT 11 (伊立替康(irinotecan))、10-羥基7-乙基-喜樹鹼(SN38)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、異環磷醯胺、伊達比星(idarubicin)、美司鈉(mesna)、干擾素β、干擾素α、米托蒽醌(mitoxantrone)、托泊替康(topotecan)、柳培林(leuprolide)、甲地孕酮(megestrol)、美法侖(melphalan)、巰嘌呤、普卡黴素(plicamycin)、米托坦(mitotane)、培門冬酶、噴司他汀(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、他莫昔芬(tamoxifen)、替尼泊苷(teniposide)、睪內酯、硫鳥嘌呤、噻替派(thiotepa)、尿嘧啶氮芥、長春瑞濱(vinorelbine)或氮芥苯丁酸。
上述細胞毒性劑及抗癌劑以及抗增生靶標特異性抗癌藥物(例如蛋白激酶抑制劑)在化學療法方案中之使用通常已在癌症療法領域中充分描述，且其在本文中之使用歸入關於監測耐受性及有效性且用於控制投與途徑及劑量之相同考慮因素，並伴有一些調整。舉例而言，細胞毒性劑之實際劑量可端視藉由使用組織培養方法測定之患者的培養細胞反應而變化。通常，與在沒有額外的其他藥劑之情形中所用之量相比，劑量將降低。
有效細胞毒性劑之典型劑量可在製造商推薦之範圍中，並且在由活體外反應或動物模型中之反應指示之情形中，劑量可降低高達約一個數量級之濃度或量。因此，實際劑量將取決於醫師之判斷、患者之狀況、及治療方法之效力，其基於原代培養之惡性細胞或組織培養之組織樣品的活體外反應性，或在合適動物模型中觀察到之反應。
在本發明上下文中，可實施有效量之離子化輻射及/或可使用放射性醫藥。輻射源可在所治療患者之外部或內部。當輻射源在患者外部時，療法稱為外線束放射療法(EBRT)。當輻射源在患者內部時，治療稱作近接治療(BT)。本發明上下文中使用之放射性原子可選自包括(但不限於)以下之群：鐳、釔-90、銫-137、銥-192、鋂-241、金-198、鈷-57、銅-67、鍀-99、碘-123、碘-131及銦-111。
放射療法係用於控制不可切除或不能手術之腫瘤及/或腫瘤轉移之標準治療。當放射療法與化學療法組合時，已看到改善之結果。放射療法係基於如下原則：遞送至靶標區域之高劑量輻射將導致腫瘤及正常組織兩者中之生殖細胞(productive cell)死亡。輻射劑量方案一般在輻射吸收劑量(Gy)、時間及分次(fractionation)方面限定，且必須由腫瘤醫師小心限定。患者接受之輻射量將取決於各種考慮因素，但兩個最重要因素係腫瘤相對於身體之其他重要結構或器官之位置及腫瘤已經擴散之程度。經歷放射療法之患者的典型治療過程將係在1至6週時期內之治療排程表，其中10與80 Gy之間之總劑量以約1.8至2.0Gy之單一每日分數一週5天施加給患者。在本發明之較佳實施例中，當利用本發明之組合治療及輻射治療人類患者中的腫瘤時存在協同作用。換言之，在與輻射、視情況額外化學治療劑或抗癌劑組合時，借助構成本發明組合之藥劑對腫瘤生長之抑制得到增強。例如，輔助輻射療法之參數含於WO 99/60023中。
如本文所用，「醫藥上可接受之載劑」或「醫藥上可接受之賦形劑」意欲包括與醫藥投與相容之任何及所有材料，包括溶劑、分散介質、塗層、抗細菌劑及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及與醫藥投與相容之其他材料或化合物。除非任何習用介質或藥劑與活性化合物不相容，否則將預期其在本發明組合物中之使用。亦可將補充活性化合物併入組合物中。
醫藥組合物可藉由將本發明之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑與醫藥上可接受之無機或有機載劑或賦形劑一起處理來獲得。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽及諸如此類皆可用作諸如錠劑、包衣錠劑、糖衣丸及硬明膠膠囊之載劑。軟明膠膠囊之適宜載劑係(例如)植物油、蠟、脂肪、半固體及液體多元醇及諸如此類。然而，端視活性物質之性質而定，在軟明膠膠囊之情形下，通常不需要載劑。用於產生溶液及糖漿之適宜載劑係(例如)水、多元醇、甘油、植物油及諸如此類。栓劑之適宜載劑係(例如)天然或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇及諸如此類。
此外，該等醫藥組合物可包含防腐劑、增溶劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、用於改變滲透壓之鹽、緩衝液、掩蔽劑或抗氧化劑。其亦可包含其他有治療價值的物質。
BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑單獨或組合之醫藥組合物可藉由將具有期望純度之活性成分與可選醫藥上可接受之載劑、賦形劑或穩定劑混合，製成凍乾調配物或水溶液之形式，以供儲存(Remington's Pharmaceutical Sciences 第16版, Osol, A. (編輯) (1980))。可接受之載劑、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒，且包括緩衝劑，如：磷酸鹽、檸檬酸鹽及其他有機酸；抗氧化劑，包括抗壞血酸及甲硫胺酸；防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨；氯化六甲雙銨；苯紮氯銨(benzalkonium chloride)；苄索氯銨(benzethonium chloride)；苯酚；丁醇或苄醇；對羥基苯甲酸烷基酯，如：對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯；兒茶酚；間苯二酚；環己醇；3-戊醇；及間甲酚)；低分子量(少於約10個殘基)多肽；蛋白質，例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白；親水性聚合物，例如聚乙烯基吡咯啶酮；胺基酸，例如甘胺酸、麩醯胺酸、天門冬醯胺酸、組胺酸、精胺酸或離胺酸；單糖、二糖及其他碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合劑，例如EDTA；糖，例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨醇；成鹽抗衡離子，例如鈉；金屬複合物(例如，Zn-蛋白質複合物)；及/或非離子型表面活性劑，例如TWEEN™、PLURONICS™或聚乙二醇(PEG)。
BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑之組合物包括彼等適於經口、經鼻、局部(包括經頰及舌下)、經直腸、經陰道及/或非經腸投與者。組合物可方便地以單位劑型存在，且可藉由製藥領域熟知之任何方法來製備。可與載劑材料組合以產生單一劑型之活性成分之量將端視所治療主體以及具體投與方式而有所變化。可與載劑材料組合產生單一劑型之活性成分之量通常將為產生治療效應之蛋白酶體抑制劑或BET抑制劑之量。通常，以百分比計，此量範圍為介於約1%至約90%之活性成分，較佳約5%至約70%，最佳約10%至約30%之間。製備該等組合物之方法包括使蛋白酶體抑制劑或BET抑制劑與載劑及視情況選用之一或多種輔助成分組合在一起之步驟。通常，該等醫藥組合物可藉由以下方式來製備：使蛋白酶體抑制劑及BET抑制劑與液體載劑或微細固體載劑或二者均勻且充分地組合，且然後若需要使產物成型。適於經口投與之醫藥組合物可呈以下形式：膠囊、糯米紙囊劑、扁囊劑、丸劑、錠劑、含錠(使用矯味基質，通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)、粉末、顆粒；或作為存於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或作為水包油型或油包水型液體乳液；或作為酏劑或糖漿劑；或作為軟錠劑(使用惰性基質，例如明膠及甘油，或蔗糖及阿拉伯膠)及/或作為漱口劑及諸如此類，每一者皆含有預定量之蛋白酶體抑制劑及BET抑制劑作為活性成分。蛋白酶體抑制劑及BET抑制劑亦可作為彈丸、舐劑或糊劑投與。
在本發明之其他實施例中，BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑調配於一個或兩個分開的醫藥組合物中。
在膠體藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米膠囊)或粗乳液中，活性成分亦可包埋於(例如)分別藉由凝聚技術或藉由界面聚合製備之微膠囊(例如，羥甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊)中。該等技術揭示於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第16版, Osol, A. (編輯) (1980)中。
可製備持續釋放製劑。持續釋放製劑之適宜實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物件形式，例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(甲基丙烯酸2-羥乙基酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(US 3,773,919)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸酯之共聚物、不可降解之乙烯-乙酸乙烯酯、可降解之乳酸-乙醇酸共聚物(例如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)組成之可注射微球體))，及聚-D-(-)-3-羥丁酸。
用於活體內投與之調配物必須無菌。此易於藉由過濾經由無菌過濾膜達成。
提供以下實例及圖以說明本發明且並不限制特徵。
實例 實例 1 ：活體內抗腫瘤效能 (MM1s) 評估BET抑制劑RG6146與蛋白酶體抑制劑硼替佐米之組合對抗MM1S MM異種移植物之活體內抗腫瘤效能。
測試藥劑 BET抑制劑RG6146係作為粉末自Roche, Basel, 瑞士(Switzerland)提供並在使用前重新懸浮。蛋白酶體抑制劑硼替佐米係由MedChem Express, NJ, USA提供且在使用前調配。
細胞系及培養條件 原始MM1s人類多發性骨髓瘤細胞系(MM)係自ATCC (Manassas, VA, USA)購得。用於移植之腫瘤細胞之增殖係由TAP CompacT CellBase細胞培養機器人根據方案來實施。腫瘤細胞系係在RPMI 1640培養基、FCS 10%及L-麩醯胺酸2 mM中在37℃在水飽和之氣氛中在5 % CO2 中按慣例培養。培養物傳代係利用胰蛋白酶/EDTA 1x分裂兩次/週來實施且第2代用於移植。
動物 雌性CIEA NOG小鼠(Taconic)在到達時5-6週齡，根據規定指南(committed guidelines)將其在無特異病原體條件以及每日12h明/12h暗循環下飼養。實驗研究方案已經地方政府審核並批准。到達後，動物在動物設施中飼養一週以適應新環境並觀察。定期進行連續健康監測。提供食物及滅菌飲用水以供自由採食。
監測 每天控制動物之臨床症狀且檢測不利效應。對於整個監測，記錄動物之試驗體重。
動物治療 在平均腫瘤大小為約100 mm3 時，在隨機化後開始動物治療。在D14-28每天一次(QD) ip投與媒劑。以30 mg/kg之BET抑制劑RG6146 ip治療係作為單一藥劑及組合在D14-28實施。最後，蛋白酶體抑制劑硼替佐米係以0.5 mg/kg作為單一藥劑及組合每週一次iv給予達兩週。
抗腫瘤效能 將MM1s人類MM細胞利用基質膠s.c.接種於雌性CIEA-NOG小鼠上。14天後，將帶有腫瘤之小鼠隨機化至指定研究組並起始化合物治療。帶有腫瘤之動物利用媒劑對照、利用30 mg/kg之BET抑制劑RG6146或利用0.5 mg/kg之蛋白酶體抑制劑硼替佐米作為單一藥劑及其組合進行治療。因此，作為單一藥劑給予之RG6146展現針對MM1s異種移植物之顯著抗腫瘤效能，而硼替佐米稍微有活性。簡言之，利用BET抑制劑RG6146治療產生顯著效能，其中與對照相比，對MM1s異種移植物具有83%之腫瘤生長抑制。與此相比，利用蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療後注意到低活性(29% TGI)，而在利用包括BET抑制劑RG6146加蛋白酶體抑制劑硼替佐米之雙重組合組治療後達成優良效能。
更詳細地，雙重組合方法實質上誘導腫瘤消退，最終達到50%。與各別單一藥劑臂相比，具有MM1s異種移植物之腫瘤消退的雙重組合臂之強效能大於加和。
結果由下表1及圖1說明。表 1 ： BETi RG6146 及蛋白酶體抑制劑硼替佐米之效能 ( 第 28 天 )
Figure 108113176-A0304-0001
 TCR：治療與對照比率；pTCR：非參數腫瘤控制率；CI：信賴區間；QD：每天；Q7D：每七天；TGI：腫瘤生長抑制
實例 2 ：活體內抗腫瘤效能 (OPM-2) 評估BET抑制劑RG6146與蛋白酶體抑制劑硼替佐米之組合對抗OPM-2 MM異種移植物之活體內 抗腫瘤效能。
測試藥劑 BET抑制劑RG6146係作為粉末自Roche, Basel, 瑞士提供並在使用前重新懸浮。蛋白酶體抑制劑硼替佐米係由MedChem Express, NJ, USA提供且在使用前調配。
細胞系及培養條件 原始OPM-2人類多發性骨髓瘤細胞系(MM)係自ATCC (Manassas, VA, USA)購得。用於移植之腫瘤細胞之增殖係由TAP CompacT CellBase細胞培養機器人根據方案來實施。腫瘤細胞系係在RPMI 1640培養基、FCS 10%及L-麩醯胺酸2 mM中在37℃在水飽和之氣氛中在5 % CO2 中按慣例培養。培養物傳代係利用胰蛋白酶/EDTA 1x分裂兩次/週來實施且第2代用於移植。
動物 雌性Scid米色小鼠(Charles River)在到達時6-7週齡，根據規定指南將其在無特異病原體條件以及每日12h明/12h暗循環下飼養。實驗研究方案已經地方政府審核並批准。到達後，動物在動物設施中飼養一週以適應新環境並觀察。定期進行連續健康監測。提供食物及滅菌飲用水以供自由採食。
監測 每天控制動物之臨床症狀且檢測不利效應。對於整個監測，記錄動物之試驗體重。
動物治療 在平均腫瘤大小為約115 mm3 時，在隨機化後開始動物治療。在D17-31每天一次(QD) ip投與媒劑。以30 mg/kg之BET抑制劑RG6146 ip治療係作為單一藥劑及組合在D17-31實施。最後，蛋白酶體抑制劑硼替佐米係以0.5 mg/kg作為單一藥劑及組合每週一次iv給予達兩週。
抗腫瘤效能 將OPM-2人類MM細胞利用基質膠s.c.接種於雌性Scid米色小鼠上。17天後，將帶有腫瘤之小鼠隨機化至指定研究組並起始化合物治療。帶有腫瘤之動物利用媒劑對照、利用30 mg/kg之BET抑制劑RG6146或利用0.5 mg/kg之蛋白酶體抑制劑硼替佐米作為單一藥劑及其組合進行治療。因此，作為單一藥劑給予之RG6146展現針對OPM-2異種移植物之顯著抗腫瘤效能，而硼替佐米具有較少活性。簡言之，利用BET抑制劑RG6146治療產生顯著效能，其中與對照相比，對OPM-2異種移植物具有85%之腫瘤消退，且10隻小鼠中的5隻具有完全腫瘤緩解。與此相比，利用蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療後注意到低活性(60% TGI)，而在利用包括BET抑制劑RG6146加蛋白酶體抑制劑硼替佐米之雙重組合組治療後達成優良效能。
更詳細地，雙重組合方法在所有小鼠中實質上誘導腫瘤消退及完全腫瘤緩解(10/10無腫瘤)。與各別單一藥劑臂相比，具有OPM-2異種移植物之腫瘤消退的雙重組合臂之強效能大於加和。
結果由下表2及圖2說明。表 2 ： BETi RG6146 及蛋白酶體抑制劑硼替佐米之效能 ( 第 31 天 )
Figure 108113176-A0304-0002
 TCR：治療與對照比率；pTCR：非參數腫瘤控制率；CI：信賴區間；QD：每天；Q7D：每七天；TGI：腫瘤生長抑制
圖1：與媒劑及單一療法相比，利用RG6146與硼替佐米之雙重組合之抗腫瘤療法效能(MM1S) (第14-28天)。 圖2：與媒劑及單一療法相比，利用RG6146與硼替佐米之雙重組合之抗腫瘤療法效能(OPM-2) (第17-31天)。

Claims (18)

  1. 一種BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其用作藥劑。
  2. 一種BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其用於治療多發性骨髓瘤。
  3. 如請求項1或2使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)、INCB-054329、INCB-057643、GSK525762、GS-5829、CPI-0610、比拉瑞塞(Birabresib)、PLX51107、ABBV-075、BI 894999、FT-1101、ZEN-3694、GSK-2820151或BMS-986158。
  4. 如請求項1或2使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)。
  5. 如請求項1或2使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、阿西佐米(ixazomib)、奧普佐米(oprozomib)、德蘭佐米(delanzomib)或馬瑞佐米(marizomib)。
  6. 如請求項1或2使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米。
  7. 如請求項1或2使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該BET抑制劑係皮下投與。
  8. 如請求項1或2使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其中該蛋白酶體抑制劑係皮下或靜脈內投與。
  9. 如請求項1或2使用之BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其包含一或多種額外的其他細胞毒性劑、化學治療劑或抗癌劑。
  10. 一種醫藥組合物，其包含BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑及一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
  11. 一種BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑用於製造藥劑之用途，該藥劑用於治療多發性骨髓瘤。
  12. 一種套組，其包含BET抑制劑及蛋白酶體抑制劑，其用於同時、分開或依序投與該BET抑制劑及該蛋白酶體抑制劑。
  13. 如請求項12之套組，其中該BET抑制劑係皮下投與且該蛋白酶體抑制劑係皮下或靜脈內投與。
  14. 如請求項12或13之套組，其用於治療多發性骨髓瘤。
  15. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物、用途或套組，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)、INCB-054329、INCB-057643、GSK525762、GS-5829、CPI-0610、比拉瑞塞、PLX51107、ABBV-075、BI 894999、FT-1101、ZEN-3694、GSK-2820151或BMS-986158。
  16. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物、用途或套組，其中該BET抑制劑係2-[(S)-4-(4-氯-苯基)-2,3,9-三甲基-6H-1-硫雜-5,7,8,9a-四氮雜-環戊并[e]薁-6-基]-N-[3-(4-甲基-六氫吡嗪-1-基)-丙基]-乙醯胺(RG6146)。
  17. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物、用途或套組，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米、卡非佐米、阿西佐米、奧普佐米、德蘭佐米或馬瑞佐米。
  18. 如請求項10至13中任一項之醫藥組合物、用途或套組，其中該蛋白酶體抑制劑係硼替佐米。
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