DE10297379T5

DE10297379T5 - Kombinationstherapie zur Krankheitsbehandlung

Info

Publication number: DE10297379T5
Application number: DE10297379T
Authority: DE
Inventors: Birgit C. Arlington Schultes; Christopher F. Charlestown Nicodemus; Antoine Edmonton Noujaim
Original assignee: Altarex Medical Corp
Current assignee: Altarex Medical Corp
Priority date: 2001-10-26
Filing date: 2002-10-28
Publication date: 2004-10-14
Also published as: WO2003034977A2; NO20042166L; AT500649A1; WO2003034977A3; AU2002358246B2; CA2464947C; CA2464947A1; GB2397018A; GB2397018B; CH696871A5; GB0409191D0; ES2304264A1

Abstract

Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend die gleichzeitige Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers und eines chemotherapeutischen Arzneimittels an einen Patienten, der an Krebs erkrankt ist.

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG Gebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Immunologie. Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung von Immuntherapie in Kombination mit Chemotherapie.
Zusammenfassung des verwandten Stands der Technik
Trotz des Fortschritts, den die moderne Medizin bei der Behandlung von Krebs erzielt hat, bleibt das erneute Auftreten von Krebs eine Sorge. Für eine Mehrheit von Krebsarten umfasst eine typische Behandlung Chirurgie, gefolgt von Chemotherapie in hohen Dosierungen. Eine Mehrzahl dieser Patienten erleidet einen Rückfall und spricht auf andere chemotherapeutische Behandlungen nicht an. Diese Patienten machen dann von experimentellen Behandlungen oder Rettungsbehandlungen Gebrauch.
Derzeitige experimentelle Protokolle konzentrieren sich auf eine Mischung von Chemotherapien, in einem Versuch, Resistenzprobleme zu überwinden. Die meisten dieser Behandlungen führen zu schwerwiegenden Bluttoxizitäten wie etwa Neutropenie und Thrombozytopenie. Andere für den Patienten schwerwiegende und frustrierende Symptome umfassen Haaraus fall und Übelkeit. Forscher suchen nunmehr nach Wegen, das Immunsystem durch weniger toxische Mittel zu verstärken, dabei immer noch den Krebs zu eliminieren.
Viele haben sich der Verwendung von Chemotherapie in Verbindung mit Behandlungen mit Antikörper zugewandt. Viele von diesen haben ebenfalls ähnliche Toxizitäten wie die Chemotherapie gezeigt.
Somit bleibt ein Bedarf, neue Behandlungen zu identifizieren, die nicht nur die anfänglichen Symptome einer Krankheit behandeln, sondern auch ein erneutes Auftreten dieser Symptome abmildern und/oder verhindern.
KURZE ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend die gleichzeitige Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers und eines chemotherape8utischen Arzneimittels an einen Patienten, der an Krebs erkrankt ist. Bevorzugt ist der Patient ein Mensch.
In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend chirurgische Krebsentfernung, die gleichzeitige Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels und eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg.
In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend chirurgische Krebsentfernung, die Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in den Wochen 1, 3, 5, 9, gefolgt von der gleichzeitigen Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels und eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in Woche 12, in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg.
In einem vierten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Induzieren einer Wirtsimmunreaktion in einem Patienten gegen ein in vivo Tumorantigen mit mehreren Epitopen bereit, wobei das Antigen keine effektive Wirtsimmunreaktion hervorruft, umfassend das gleichzeitige Verabreichen an den Patienten eines chemotherapeutischen Arzneimittels und einer Zusammensetzung, umfassend ein Bindemittel, das spezifisch an ein erstes Epitop auf dem Antigen bindet, und Zulassen, dass das Bindemittel ein Bindemittel/Antigen-Paar bildet, wobei eine Wirtsimmunreaktion gegen ein zweites Epitop auf dem Antigen hervorgerufen wird.
In einem fünften Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend das gleichzeitige Verabreichen eines chemotherapeutischen Arzneimittels, eines Bindemittels und eines Antigens.
In einem sechsten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Induzieren einer Wirtsimmunreaktion in einem Patienten gegen ein in vivo Tumorantigen mit mehreren Epitopen bereit, wobei das Antigen keine effektive Wirtsimmunreaktion hervorruft, umfassend das gleichzeitige Verabreichen an den Patienten eines chemotherapeutischen Arzneimittels und einer Zusammensetzung, umfassend ein Bindemittel, das in einer Menge von 0,1 μg bis 2 mg pro kg Körpergewicht des Wirts vorhanden ist, und wobei das Bindemittel spezifisch an ein Epitop auf dem Antigen bindet und eine effektive Wirtsimmunreaktion gegen ein zweites Epitop auf dem Antigen hervorgerufen wird.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
1 ist eine Tabelle, welche die Ergebnisse von drei klinischen Studien zeigt, bei denen Alt-2 gleichzeitig mit einem chemotherapeutischen Arzneimittel verabreicht wird.
2 ist ein Diagramm, welches eine nicht-einschränkende Ausführungsform der Erfindung zeigt.
3 ist ein Graph, welcher den Zahlenunterschied zwischen Ab2-Respondern (weiße Quadrate) (effektive Immunreaktion) und Ab2-Nichtrespondern (schwarze Quadrate) (nicht effektive Immunreaktion) im Zeitverlauf zeigt.
4 ist eine Tabelle, welche die unterschiedlichen Krankheitscharakteristika von Ab2-Respondern und Ab2-Nichtrespondern zeigt.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Die vorliegende Erfindung rührt von der Entdeckung her, dass eine Kombination von Immuntherapie mit herkömmlicher Chemotherapie und/oder Radiotherapie das erneute Auftreten von Krebs abmildert und/oder verhindert. Die Gegenwart einer Wirtsreaktion in einem Patienten gegen einen xenotypischen Antikörper wird eine Immunreaktion stimulieren. Die Erfinder haben diese Entdeckung ausgenützt um Therapeutika zu entwickeln, enthaltend Bindemittel, die in Immuntherapie nützlich sind, und chemotherapeutische oder radiotherapeutische Arzneimittel, sowie Verfahren zur Verwendung dieser Therapeutika. Die hierin zitierten Patente und Veröffentlichungen geben das Niveau des Fachwissens auf diesem Gebiet wieder und werden hiermit in ihrer Gesamtheit aufgenommen, im gleichen Ausmaß, wie wenn bei jedem bzw. jeder spezifisch und individuell angegeben werden würde, dass es bzw. sie durch Bezugnahme aufgenommen wird. Im Falle eines Konflikts zwischen einem zitierten Dokument und dieser Beschreibung ist diese Beschreibung maßgeblich.
Gemäß einem ersten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend die gleichzeitige Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers und eines chemotherapeutischen Arzneimittels an einen Patienten, der an Krebs erkrankt ist. In manchen Ausführungsformen der Erfindung legt die Bindung des xenotypischen monoklonalen Antikörpers an ein erstes Einzelepitop ein zweites gesondertes Epitop auf dem Antigen frei. In manchen Ausführungsformen der Erfindung bildet der xenotypische monoklonale Antikörper, wenn an das Antigen gebunden, einen immunogenen Komplex. Beispiele für xenotypische monoklonale Antikörper ("MAb") umfassen bevorzugt IgG1-Antikörper, Chimäre monoklonale Antikörper ("C-MAb"), humanisierte Antikörper, gentechnisch konstruierte monoklonale Antikörper ("G-MAb"), Fragmente von monoklonalen Antikörpern (umfassend, aber nicht beschränkt auf "F(Ab)₂", "F(Ab)" und "Dab"), und Einzelketten, welche den reaktiven Anteil von monoklonalen Antikörpern repräsentieren ("SC-MAb"). Das Bindemittel kann markiert oder nicht markiert sein.
Wenn der Patient ein Mensch ist, umfassen bevorzugte xenotypische monoklonale Antikörper ohne Einschränkung monoklonale Antikörper aus Maus. Besonders bevorzugte monoklonale Antikörper aus Maus umfassen Alt-1 (IgG1 aus Maus, bindet spezifisch an MUC-1; ATCC Nr. PTA-975; American Type Culture Collection, Manassas, VA), Alt-2 (OvaRex^® mAb 843.13, IgG1 aus Maus; bindet spezifisch an CA125; ATCC Nr. PTA-1883), Alt3 (IgG3 aus Maus, bindet spezifisch an CA19.9; ATCC Nr. PTA-2691), Alt-4 (IgM aus Maus, bindet spezifisch an CA19.9; RTCC Nr. PTA-2692), Alt-5 (IgG1 aus Maus, bindet spezifisch an CA19.9; ATCC Nr. PTA-2690), und Alt-6 (IgG1 aus Maus, bindet spezifisch an Prostata-spezifisches Antigen (PSA); ATCC Nr. HB-12526).
Die erfindungsgemäßen Verfahren sind geeignet, um Patienten, die an Krebs erkrankt sind, einen therapeutischen Nutzen bereitzustellen. Wie hierin verwendet bedeutet der Begriff "Krebs" einen Zustand, bei dem eine Zelle im Körper eines Patienten eine abnormale, unkontrollierte Proliferation eingeht. Die abnormale Zelle kann proliferieren, so dass ein fester Tumor gebildet wird, oder kann proliferieren, so dass eine Vielzahl von Zellen gebildet wird (z. B. Leukämie). Es ist zu bemerken, dass der Begriff die normale Proliferation einer Zelle, wie etwa einer Stammzelle oder eines Spermatozyten nicht umfasst, da Krebs die abnormale, unkontrollierte Proliferation einer Zelle eines Patienten ist.
Unter "Behandeln eines Patienten, der an Krebs erkrankt ist", wird verstanden, dass die Symptome des Patienten nach einer Behandlung gemäß der Erfindung abgemildert sind. In einem nicht einschränkenden Beispiel wird ein Patient behandelt, der an einem in hohem Maße metastasierenden Krebs (z. B. Brustkrebs) erkrankt ist, wobei entweder keine zusätzliche Metastasen auftreten oder deren Anzahl im Vergleich mit einem Patienten, der keine Behandlung erhält, verringert ist. In einem anderen nicht einschränkenden Beispiel wird ein Patient behandelt, bei dem die Größe des festen Tumors des Patienten entweder verringert wird oder dessen Größe im Vergleich mit einem Patienten, der keine Behandlung erhält, nicht zunimmt. In einem nochmals anderen nicht einschränkenden Beispiel steigt die Anzahl von Krebszellen (z. B. Leukämiezellen) in einem behandelten Patienten entweder nicht an, oder sie ist im Vergleich zu der Anzahl von Krebszellen in einem Patienten, der keine Behandlung erhält, verringert. In bevorzugten Ausführungsformen ist der Patient ein Mensch.
Es wird erkannt werden, dass ein "Patient, der an Krebs erkrankt ist", gemäß der Erfindung das mutierte Protein exprimieren kann und dennoch nicht für die Krankheit symptomatisch sein muss. Beispielsweise, wenn der Krebs ein Kolonkrebs ist (der mit dem mutierten K-ras Protein assoziiert ist), ist ein Patient mit einem mutierten K-ras Protein in manchen Zellen des Kolons ein Patient gemäß der Erfindung, obwohl der Patient noch nicht symptomatisch für Kolonkrebs sein muss. "Mit einem mutierten Protein assoziiert" bedeutet, dass in einer Mehrzahl von Patienten Krankheitsanzeichen oder -symptome vorhanden sind, wenn das mutierte Protein in dem Körper des Patienten vorhanden ist, aber wobei keine Krankheitsanzeichen oder -symptome vorhanden sind, wenn das mutierte Protein nicht in dem Körper des Patienten vorhanden ist. "Krankheitsanzeichen oder -symptome" sind klinisch anerkannte Manifestationen oder Indikationen einer Krankheit.
Bevorzugt umfassen die therapeutischen Zusammensetzungen der Erfindung weiterhin einen pharmazeutisch akzeptablen Träger. Unter einem "pharmazeutisch akzeptablen Träger" wird ein Träger verstanden, der für den Patienten, dem er verabreicht wird, physiologisch akzeptabel ist. Ein Beispiel für einen pharmazeutisch akzeptablen Träger ist physiologische Salzlösung. Andere pharmazeutisch akzeptable Träger und deren Formulierungen sind gut bekannt und allgemein beschrieben in beispielsweise Remington's pharmaceutical Sciences (18. Ausgabe, Hrsg. A. Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990).
"Verabreichen" wie hierin verwendet bedeutet das Liefern der Zusammensetzung an den Patienten in einer Weise, welche dazu führt, dass die Zusammensetzung innerhalb des Körpers des Patienten ist. Eine derartige Verabreichung kann durch jeden Weg erfolgen, umfassend ohne Einschränkung parenteral, subkutan, intradermal, intravenös, intraarteriell, intraperitoneal und intramuskulär.
In bestimmten Ausführungsformen der Erfindung ist das verwendete chemotherapeutische Arzneimittel kommerziell erhältlich. Einige nicht einschränkende Beispiele umfassen Carboplatin, Cisplatin, Docetaxel, Paclitaxel, Doxorubicin, HCL-Liposomeninjektion, Topotecan, Hydrochlorid, Gemcitabin, Cyclophosphamid und Etoposid oder jede Kombination davon.
In bevorzugten Ausführungsformen wird das chemotherapeutische Arzneimittel innerhalb einer Woche vor oder nach dem monoklonalen Antikörper aus Maus verabreicht.
In einem zweiten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend Chirurgie, Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels, Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg, verabreicht durch intravenöse Infusion über 20 Minuten während der Wochen 1, 3, 5, 9, danach alle 8 Wochen, gefolgt von Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels innerhalb von 5 Tagen der Verabreichung des Bindemittels.
In bestimmten nicht einschränkenden Ausführungsformen der Erfindung wird der xenotypische Antikörper, z. B. Alt-2, als eine 2 mg Dosis aufgelöst in 50 ml Salzlösung verabreicht und langsam mittels Infusion bevorzugt über annähernd 20 Minuten verabreicht. Wenn eine allergische Reaktion oder eine andere Reaktion auftritt, welche die vollständige Verabreichung der Dosis limitieren kann, dann kann zu diesem Zeitpunkt eine niedrigere Dosis verwendet werden, oder mit nachfolgenden Behandlungen, so dass der erwartete Dosisbereich 1–2 mg pro Behandlung betragen würde. Üblicherweise wird eine Prämedikation mit 25 bis 50 mg Diphenhydramin oral oder intravenös verabreicht, um das Risiko von allergischen Reaktionen gegen das Protein zu verringern. Der verwendete Behandlungsplan für eine Kombination von Alt-2 und Chemotherapie umfasst die Verabreichung von Alt-2 in der vorstehenden Dosis in den Wochen 1, 3, 5, 7, 9, wobei Chemotherapie mit Alt-2 in den Wochen 12 bis 26 verabreicht wird. Mit Alt-2 kann begonnen werden nach der Erholung von einer beliebigen erforderlichen Chirurgie, die vor der Chemotherapie durchgeführt wird, und sie wird danach fortgesetzt bis zum und während des Behandlungszeitraums der Chemotherapie. Die Chemotherapie kann in Zyklen von 3–4 Wochen gegeben werden, oder anderen Behandlungsplänen, gemäß dem behandelnden Arzt und üblicher klinischer Praxis. Die Chemotherapie kann für bis zu sechs Zyklen fortgesetzt werden, gefolgt von der Verabreichung des xenotypischen Antikörpers alle zwölf Wochen für bis zu zwei Jahre.
In einem dritten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend Chirurgie, gefolgt innerhalb von sieben Tagen durch eine Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg, verabreicht durch intravenöse Infusion über 20 Minuten während der Wochen 1, 3, 5, 9, danach alle 8 Wochen, mit gleichzeitiger Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels in Woche 3 oder danach.
In einem anderen nicht einschränkenden Beispiel wird der Antikörper aus Maus in Woche 1 verabreicht, nachdem Standardchirurgie abgeschlossen wurde, aber Chemotherapie noch nicht begonnen hat. Der Antikörper aus Maus wird in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg, durch eine 20-minütige intravenöse Infusion verabreicht, gefolgt von einer zweiten Behandlung und gleichzeitiger Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels in Woche 6 und später. "Gleichzeitige Verabreichung" bedeutet eine Verabreichung in einem relativ kurzen Zeitraum zueinander. Bevorzugt beträgt ein derartiger Zeitraum weniger als 2 Wochen, stärker bevorzugt weniger als 7 Tage, am meisten bevorzugt weniger als 1 Tag und die Verabreichung könnte sogar simultan erfolgen.
Die erwarteten Überlebensdauern ohne ein Fortschreiten der Krankheit können in Monaten bis Jahren gemessen werden, in Abhängigkeit von Prognosefaktoren, umfassend die Anzahl von Rückfällen, das Krankheitsstadium und andere Faktoren. Die Überlebensdauern insgesamt werden ebenfalls in Monaten bis Jahren gemessen. Es wird erwartet, dass bei Eierstockkrebs die Zugabe des xenotypischen monoklonalen Antikörpers Alt-2 die Zeitdauer erhöhen wird, bis ein erneutes Auftreten oder ein Fortschreiten der Krankheit erfolgt, und auch die Überlebensdauer verlängern könnte. Jede Verbesserung von 2 Monaten oder länger wird üblicherweise als klinisch bedeutsam erachtet.
In einem vierten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Induzieren einer Wirtsimmunreaktion in einem Patienten gegen ein in vivo in dem Serum des Wirts vorhandenes Tumorantigen mit mehreren Epitopen bereit, wobei das Antigen keine Wirtsimmunreaktion hervorruft, umfassend das Verabreichen an den Patienten eines chemotherapeutischen Arzneimittels und einer Zusammensetzung, umfassend ein Bin demittel, das spezifisch an ein Epitop auf dem Antigen bindet, und Zulassen, dass das Bindemittel ein Bindemittel/Antigen-Paar bildet, wobei eine Wirtsimmunreaktion gegen ein zweites Epitop auf dem Antigen hervorgerufen wird. Beispiele für Antigene mit mehreren Epitopen sind beschrieben in Nicodemus C. F. et al., Expert Rev. Vaccines 1(1), 34–48 (2002); Qi et al., Hybridoma and Hybridomics 20, 313–323 (2001); und Berlyn et al., Clin. Immunol. 101, 276–283 (2001), und durch Bezugnahme hierin aufgenommen.
Ein "Bindemittel", wie hierin verwendet, bezeichnet eine Komponente eines Bindepaars, umfassend ein immunologisches Paar, z. B. eine Bindegruppierung, welche ein Antigen binden kann, bevorzugt ein Einzelepitop, das auf dem Antigen, wie etwa einem vorbestimmten Tumorantigen, exprimiert ist. In manchen Ausführungsformen der Erfindung legt die Bindung eines ersten Einzelepitops ein zweites gesondertes Epitop auf dem Antigen frei. In manchen Ausführungsformen der Erfindung bildet das Bindemittel, wenn an das Antigen gebunden, einen immunogenen Komplex. Beispiele für Bindemittel umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Antikörper, monoklonale Antikörper ("MAb"), bevorzugt IgG1-Antikörper, chimäre monoklonale Antikörper ("C-MAb"), humanisierte Antikörper, gentechnisch konstruierte monoklonale Antikörper ("G-MAb"), Fragmente von monoklonalen Antikörpern (umfassend, aber nicht beschränkt auf "F(Ab)₂", "F(Ab)" und "Dab"), Einzelketten, welche den reaktiven Anteil von monoklonalen Antikörpern repräsentieren ("SC-MAb"), Antigenbindende Peptide, Tumor-bindende Peptide, ein Protein, umfassend Rezeptorproteine, Peptid, Polypeptid, Glycoprotein, Lipoprotein oder dergleichen, z. B. Wachstumsfaktoren, Lymphokine und Cytokine, Enzyme, Immunmodulatoren, Hormone, beispielsweise Somatostatin, jedes der vorstehenden, gebunden an ein Protein, welches eine Effektorfunktion vermit telt, und Verbindungen, welche jedes der Vorstehenden nachahmen, oder Fragmente von jedem der Vorstehenden. Das Bindemittel kann markiert oder nicht markiert sein.
Bevorzugte Bindemittel der Erfindung sind monoklonale Antikörper. Wenn der Patient ein Mensch ist, umfassen diese xenotypischen monoklonalen Antikörper ohne Einschränkung monoklonale Antikörper aus Maus. Besonders bevorzugte monoklonale Antikörper aus Maus umfassen Alt-1 (IgG1 aus Maus, bindet spezifisch an MUC-1; ATCC Nr. PTA-975; American Type Culture Collection, Manassas, VA), Alt-2 (OvaRex^® mAb B43.13, IgG1 aus Maus; bindet spezifisch an CA125; ATCC Nr. PTA-1883), Alt-3 (IgG3 aus Maus, bindet spezifisch an CA19.9; ATCC Nr. PTA-2691), Alt-4 (IgM aus Maus, bindet spezifisch an CA19.9; ATCC Nr. PTA-2692), Alt-5 (IgG1 aus Maus, bindet spezifisch an CA19.9; ATCC Nr. PTA-2690), und Alt-6 (IgG1 aus Maus, bindet spezifisch an Prostata-spezifisches Antigen (PSA); ATCC Nr. HB-12526).
Ein "in vivo Tumorantigen mit mehreren Epitopen" ist ein Antigen, das mehrere Epitope an seiner Oberfläche präsentiert. Einige nicht einschränkende Beispiele für derartige Antigene umfassen CA125, MUC-1, PSA, CA19.9 und TAG-72.
"Induzieren einer Wirtsimmunreaktion" bedeutet, dass der Patient eine Abmilderung oder Verringerung von Krankheitsanzeichen oder -symptomen erfährt, und umfasst spezifisch, ohne Einschränkung, eine Verlängerung der Überlebensdauer. In bestimmten bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren wird eine CD8+ IFN-γ produzierende T-Zelle aktiviert, wobei in dem Patienten, dem der monoklonale Antikörper aus Maus verabreicht worden ist, eine Immunreaktion von cytotoxischen T-Lymphozyten (CTL) induziert wird. In bestimmten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Ver fahren wird eine CD4+ IFN-γ produzierende T-Zelle aktiviert, wobei in dem Patienten, dem die Zusammensetzung verabreicht worden ist, eine Immunreaktion von Helfer-T-Zellen induziert wird. Diese aktivierten, CD4+ IFN-γ produzierenden T-Zellen (d. h. Helfer-T-Zellen) stellen die immunologische Unterstützung bereit (z. B. durch die Freisetzung von Cytokinen), um nicht nur CTL zu induzieren und aufrecht zu halten, sondern auch eine humorale Immunreaktion, welche durch B-Zellen vermittelt wird. Somit wird in bestimmten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verfahren in dem Patienten, dem die Zusammensetzung verabreicht worden ist, eine humorale Reaktion gegen das Antigen aktiviert.
Eine Aktivierung von CD8+ und/oder CD4+ IFN-γ produzierenden T-Zellen bedeutet, dass T-Zellen, welche IFN-γ produzieren können, dazu veranlasst werden, tatsächlich IFN-γ zu produzieren oder ihre Produktion an IFN-γ zu erhöhen. Eine "CTL-Induktion" bedeutet, dass verursacht wird, dass potentiell cytotoxische T-Lymphozyten tatsächlich eine Antigen-spezifische Cytotoxizität zeigen. Eine "Antigen-spezifische Cytotoxizität" bedeutet eine Cytotoxizität gegen eine Zelle, welche ein Antigen präsentiert, welches mit dem Antigen assoziiert ist, das mit dem Krebs assoziiert ist, welche größer ist als gegen ein Antigen, das nicht mit dem Krebs assoziiert ist. "Cytotoxizität" bezeichnet die Fähigkeit des cytotoxischen T-Lymphozyten, die Zielzelle abzutöten. Bevorzugt ist eine derartige Antigen-spezifische Cytotoxizität mindestens 3-fach, stärker bevorzugt 10-fach größer, stärker bevorzugt mehr als 100-fach größer als die Cytotoxizität gegen eine Zelle, welche nicht das mit dem Krebs assoziierte Antigen präsentiert.
In einem fünften Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zur Behandlung von Krebs bereit, umfassend das gleichzeitige Verabreichen eines chemotherapeutischen Arzneimittels, eines Bindemittels und eines Antigens.
In einem sechsten Aspekt stellt die Erfindung ein Verfahren zum Induzieren einer Wirtsimmunreaktion in einem Patienten gegen ein in vivo Tumorantigen mit mehreren Epitopen bereit, wobei das Antigen keine effektive Wirtsimmunreaktion hervorruft, umfassend das gleichzeitige Verabreichen an den Patienten eines chemotherapeutischen Arzneimittels und einer Zusammensetzung, umfassend ein Bindemittel, das in einer Menge von 0,1 μg bis 2 mg pro kg Körpergewicht des Wirts vorhanden ist, und wobei das Bindemittel spezifisch an ein Epitop auf dem Antigen bindet und eine effektive Wirtsimmunreaktion gegen ein zweites Epitop auf dem Antigen hervorgerufen wird.
Beispiel I
Klinische und immunologische Ergebnisse von Patienten mit erneut auftretendem Eierstockepithelkrebs (EOC, epithelial ovarian cancer) nach Behandlung mit B43.13 und Chemotherapie (CT)
Immunologische und klinische Zwischenergebnisse aus der Studie OVA-Gy-12
Patienten mit einem Rückfall nach Platintherapie und einer ersten Chirurgie wurden eingeschrieben, wenn sie Kandidaten für eine zweite Chirurgie und eine fortgesetzte Chemotherapie waren. Alt-2 wurde durch 20-minütige Infusion in den Wochen 1, 3 , 5 und 9 vor dem Beginn der Chemotherapie verabreicht, und danach optional alle 8 Wochen × 2 Dosismengen fortgesetzt, gleichzeitig mit Chemotherapie in den Wochen 12 und 26. Humorale Immunreaktionen, umfassend die Antikörper HAMA, Abt und CA125, wurden als Basislinie und seriell gemessen. Unter Verwendung des gamma-Interferon-ELISPOT-Assays wurden T-Zell-Reaktionen auf eine Aktivierung durch Rlt-2, CA125 oder autologen Tumor bewertet.
20 Patienten wurden eingeschrieben, der mittlere Nachuntersuchungszeitraum betrug 6 Monate und reichte bis zu 2 Jahren. Alt-2 wurde gut vertragen und erzeugte keine schwerwiegenden Arzneimittel-verwandten ungünstigen Reaktionen. In 14 von 19 auswertbaren Patienten (71%) wurden robuste humorale Treatment-Emergent-Reaktionen gegen die konstante (HAMA) und variable Region des Antikörpers (Ab2) beobachtet. Bisher zeigten 5 von 8 getesteten Patienten (62,5%) funktional aktive T-Zellen, stimuliert durch CA125 oder durch autologen Tumor. T-Zell-Reaktionen auf Alt-2 wurden in 4 Patienten gezeigt. Die T-Zell-Reaktionen waren MHC Klasse I und II restringiert, was auf die Aktivierung von CTL (cytotoxischen T-Lymphozyten) und T-Helferzellen hindeutet. Die Immunreaktionen wurden üblicherweise in Woche 12 nach 4 Dosismengen induziert, und wurden im Allgemeinen in Patienten aufrecht erhalten, die eine Kombinationsbehandlung mit Alt-2 und Chemotherapie fortsetzten. 75% sind noch am Leben, und nach 120 Wochen ist eine mittlere Überlebensdauer nicht erreicht worden.
Schlussfolgerung: Alt-2 wird gut vertragen und induziert multiple Antigen-spezifische Immunreaktionen, auch bei Kombination mit Chemotherapie. Für EOC im fortgeschrittenen Stadium gehören diese Daten zu den ersten, welche die Induktion von Tumor-spezifischen T-Zellen zeigen.
Zusammenfassung
Offenbart sind Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend das Verabreichen eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers und eines chemotherapeutischen Arzneimittels an einen Patienten, der an Krebs erkrankt ist. Ebenfalls offenbart ist ein Verfahren zum Induzieren einer Wirtsimmunreaktion in einem Patienten gegen ein in vivo in dem Serum des Wirts vorhandenes Tumorantigen mit mehreren Epitopen, wobei das Antigen keine Wirtsimmunreaktion hervorruft, umfassend das Verabreichen an den Patienten eines chemotherapeutischen Arzneimittels und einer Zusammensetzung, umfassend ein Bindemittel, das spezifisch an ein erstes Epitop auf dem Antigen bindet, und Zulassen, dass das Bindemittel ein Bindemittel/Antigen-Paar bildet, wobei eine Wirtsimmunreaktion gegen ein zweites Epitop auf dem Antigen hervorgerufen wird.

Claims

Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend die gleichzeitige Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers und eines chemotherapeutischen Arzneimittels an einen Patienten, der an Krebs erkrankt ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der xenotypische monoklonale Antikörper aus Maus ist.
Verfahren nach Anspruch 2, wobei der Antikörper aus der Gruppe, bestehend aus Alt-1, Alt-2, Alt-3, Alt-4, Alt-5 und Alt-6, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei der Patient ein Mensch ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, wobei das Chemotherapeutikum innerhalb einer Woche vor dem monoklonalen Antikörper aus Maus verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, wobei das Chemotherapeutikum innerhalb einer Woche nach dem monoklonalen Antikörper verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 1 oder 3, wobei der Antikörper in einer Dosis von kleiner oder gleich 2 mg verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 2, weiterhin umfassend chirurgische Krebsentfernung.
Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend chirurgische Krebsentfernung, die gleichzeitige Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels und die Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei der monoklonale Antikörper aus der Gruppe, bestehend aus Alt-1, Alt-2, Alt-3, Alt-4, Alt-5 und Alt-6, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei der Antikörper mittels einer 20-minütigen intravenösen Infusion verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das chemotherapeutische Arzneimittel innerhalb von sieben Tagen vor der Verabreichung des monoklonalen Antikörpers verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das chemotherapeutische Arzneimittel innerhalb von sieben Tagen nach der Verabreichung des monoklonalen Antikörpers verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 12 oder 13, wobei das chemotherapeutische Arzneimittel alle vier Wochen für sechs Zyklen verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 14, wobei das Verfahren weiterhin den Schritt des Verabreichens des xenotypischen mo noklonalen Antikörpers alle zwölf Wochen für bis zu zwei Jahre umfasst.
Verfahren nach Anspruch 15, wobei der xenotypische monoklonale Antikörper und das chemotherapeutische Arzneimittel in den Wochen 1, 4 und 8 verabreicht werden,. gefolgt von weiterer Verabreichung des chemotherapeutischen Arzneimittels alleine in den Wochen 12 und 16, gefolgt von gleichzeitiger Verabreichung des chemotherapeutischen Arzneimittels und des xenotypischen monoklonalen Antikörpers in Woche 20.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei die gleichzeitige Verabreichung des xenotypischen monoklonalen Antikörpers und des chemotherapeutischen Arzneimittels in Woche 1 stattfindet, gefolgt von Verabreichung des chemotherapeutischen Arzneimittels in Woche 4, wiederholt für sechs Zyklen, und gefolgt von Verabreichen des xenotypischen monoklonalen Antikörpers alle zwölf Wochen für bis zu zwei Jahre.
Verfahren zur Behandlung von Krebs in einem Patienten, umfassend chirurgische Krebsentfernung, die Verabreichung eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in den Wochen 1, 3, 5, 7 und 9, gefolgt von gleichzeitiger Verabreichung eines chemotherapeutischen Arzneimittels und eines xenotypischen monoklonalen Antikörpers in einer Dosis von kleiner oder gleich 2 mg in Woche 12.
Verfahren nach Anspruch 13, wobei die gleichzeitige Verabreichung des chemotherapeutischen Arzneimittels und des xenotypischen monoklonalen Antikörpers alle vier Wochen für bis zu 6 Zyklen wiederholt wird.
Verfahren nach Anspruch 14, weiterhin umfassend den Schritt des Verabreichens des xenotypischen monoklonalen Antikörpers alle zwölf Wochen für bis zu zwei Jahre.
Verfahren nach Anspruch 11, wobei der monoklonale Antikörper aus der Gruppe, bestehend aus Alt-1, Alt-2, Alt-3, Alt-4, Alt-5 und Alt-6, ausgewählt wird.
Verfahren zum Induzieren einer Wirtsimmunreaktion in einem Patienten gegen ein in vivo Tumorantigen mit mehreren Epitopen, wobei das Antigen keine effektive Wirtsimmunreaktion hervorruft, umfassend das gleichzeitige Verabreichen an den Patienten eines chemotherapeutischen Arzneimittels und einer Zusammensetzung, umfassend ein Bindemittel, das spezifisch an ein erstes Epitop auf dem Antigen bindet, und Zulassen, dass das Bindemittel ein Bindemittel/Antigen-Paar bildet, wobei eine Wirtsimmunreaktion gegen ein zweites Epitop auf dem Antigen hervorgerufen wird.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei der xenotypische monoklonale Antikörper aus Maus ist.
Verfahren nach Anspruch 23, wobei der Antikörper aus der Gruppe, bestehend aus Alt-1, Alt-2, Alt-3, Alt-4, Alt-5 und Alt-6, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Patient ein Mensch ist.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das chemotherapeutische Arzneimittel innerhalb einer Woche vor dem monoklonalen Antikörper aus Maus verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei das chemotherapeutische Arzneimittel innerhalb einer Woche nach dem monoklonalen Antikörper verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 22, wobei der Antikörper in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 22, weiterhin umfassend chirurgische Krebsentfernung.
Verfahren zur Behandlung von Krebs, umfassend das gleichzeitige Verabreichen eines chemotherapeutischen Arzneimittels, eines Bindemittels und eines Antigens.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei das Bindemittel ein monoklonaler Antikörper aus Maus ist.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Antikörper aus der Gruppe, bestehend aus Alt-1, Alt-2, Alt-3, Alt-4, Alt-5 und Alt-6, ausgewählt wird.
Verfahren nach Anspruch 30, wobei der Patient ein Mensch ist.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Chemotherapeutikum innerhalb einer Woche vor dem monoklonalen Antikörper aus Maus verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei das Chemotherapeutikum innerhalb einer Woche nach dem monoklonalen Antikörper verabreicht wird.
Verfahren nach Anspruch 31, wobei der Antikörper in einer Dosis von gleich oder kleiner 2 mg verabreicht wird.
Verfahren zum Induzieren einer Wirtsimmunreaktion in einem Patienten gegen ein in vivo Tumorantigen mit mehreren Epitopen, wobei das Antigen keine effektive Wirtsimmunreaktion hervorruft, umfassend das gleichzeitige Verabreichen an den Patienten eines chemotherapeutischen Arzneimittels und einer Zusammensetzung, umfassend ein Bindemittel, das in einer Menge von 0,1 μg bis 2 mg pro kg Körpergewicht des Wirts vorhanden ist, und wobei das Bindemittel spezifisch an ein Epitop auf dem Antigen bindet und eine effektive Wirtsimmunreaktion gegen ein zweites Epitop auf dem Antigen hervorgerufen wird.