JP2021521219A - Bet阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を用いる併用療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を用いた併用療法、特に多発性骨髄腫の併用療法を対象にする。【選択図】なし
Description
本発明は、BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を用いる併用療法、特に多発性骨髄腫の併用療法を対象にする。
多発性骨髄腫(MM)は、意義不明の単クローン性高ガンマグロブリン血症(MGUS)から形質細胞性白血病に及ぶ広範な疾患の一部である衰弱性の悪性腫瘍である。MMは、1848年に初めて記述され、悪性形質細胞の増殖およびその後のモノクローナルパラタンパク質(Mタンパク質)の過多を特徴とする。
MMの提示は、無症状から重度症状までおよび、緊急治療を必要とする合併症を伴うことがある。全身性疾患としては、出血、感染、および腎不全が挙げられる。病的骨折および脊髄圧迫が起こることがある。
後成的調節不全は、様々な血液学的悪性腫瘍に見られる異常な遺伝子発現パターンを推進する際に重要な役割を果たす。多くの後成的変化は可逆的であるので、これらの因子は潜在的な抗腫瘍性標的として大きな注目を集めてきた。重要な臨床的関心の対象となる特定の1つの標的は、タンパク質のブロモドメインおよび末端外(BET)ファミリーであり、それには、BRD2、BRD3、BRD4、および精巣特異BRDTが含まれる。ブロモドメイン(BRD)は、クロマチン内のアセチル化ヒストンタンパク質を含めて、アセチル化モチーフに結合するための親和性が高いタンパク質ドメインである。タンパク質のBETファミリーは、アセチル化クロマチンに結合し、遺伝子転写を調節する。
BETタンパク質とアセチル化クロマチンとの間の相互作用の選択的阻害は、急性白血病、リンパ腫、および多発性骨髄腫(MM)の前臨床モデルにおいて著しい活性をもたらした。BETタンパク質を標的にすることは、がん遺伝子および疾患の発症および進行に重大な遺伝子の転写を特異的に標的にすることができる。
細胞タンパク質の分解は、細胞機能を調節し、恒常性を維持する際に中心的役割を果たす緻密に調節された複雑なプロセスである。ユビキチン−プロテアソーム経路(UPP)は、細胞内タンパク質分解の主要経路を表す。細胞周期、アポトーシス、転写、DNA修復、タンパク質の品質管理および抗原など多数の細胞機能および生理的機能の調節に関与するものを含めて、タンパク質の大部分は、この経路を通して分解される。
UPP経路内の欠陥は、がんを含めて、いくつかの疾患に関連している。したがって、この経路の阻害剤は、悪性細胞が増殖するのを防止すべきである。プロテアソーム阻害剤は、プロテアソームの適切な作用、すなわちp53タンパク質などのアポトーシス促進因子の分解をブロックし、アポトーシス促進経路の抑制に依存している腫瘍性細胞におけるプログラム細胞死の活性化を可能にする薬物である。
驚くべきことに、BET阻害剤とプロテアソーム阻害剤の組み合わせは、多発性骨髄腫に対して著しく増強された有効性を示し、明らかな腫瘍縮小をもたらすことが見出された。驚くべきことに、この組み合わせによる腫瘍縮小は、相加的な縮小にとどまらず、すなわち2つの成分のそれぞれによって別々に誘導された抗腫瘍効果の累積よりも優れている。
したがって、本発明は、特に以下に関する:
医薬としての使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
多発性骨髄腫の治療における使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)、INCB−054329、INCB−057643、GSK525762、GS−5829、CPI−0610、ビラブレシブ、PLX51107、ABBV−075、BI 894999、FT−1101、ZEN−3694、GSK−2820151またはBMS−986158である、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)である、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤が、皮下投与のためのものである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
プロテアソーム阻害剤が、静脈内投与のためのものである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
1種または複数の追加の他の細胞傷害性剤、化学療法剤または抗がん剤を含む、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の効果を増強させる電離放射線を含む、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤ならびに1種または複数の薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物;
多発性骨髄腫の治療における使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤ならびに1種または複数のその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物;
多発性骨髄腫の治療用医薬を製造するためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の使用;
多発性骨髄腫の治療におけるBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の使用;
多発性骨髄腫の治療方法であって、多発性骨髄腫の治療を必要とする患者にBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を投与することを含む方法;
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の同時(simulatneous)、個別または逐次投与のための、前記BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を含むキット;
BET阻害剤が、皮下投与のためのものであり、プロテアソーム阻害剤が、静脈内投与のためのものである、本発明によるキット;
多発性骨髄腫の治療における使用のための、本発明によるキット;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)、INCB−054329、INCB−057643、GSK525762、GS−5829、CPI−0610、ビラブレシブ、PLX51107、ABBV−075、BI 894999、FT−1101、ZEN−3694、GSK−2820151またはBMS−986158である、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)である、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット;
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブである、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット;
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット。
医薬としての使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
多発性骨髄腫の治療における使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)、INCB−054329、INCB−057643、GSK525762、GS−5829、CPI−0610、ビラブレシブ、PLX51107、ABBV−075、BI 894999、FT−1101、ZEN−3694、GSK−2820151またはBMS−986158である、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)である、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤が、皮下投与のためのものである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
プロテアソーム阻害剤が、静脈内投与のためのものである、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
1種または複数の追加の他の細胞傷害性剤、化学療法剤または抗がん剤を含む、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の効果を増強させる電離放射線を含む、本発明による使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤;
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤ならびに1種または複数の薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物;
多発性骨髄腫の治療における使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤ならびに1種または複数のその薬学的に許容される塩を含む薬学的組成物;
多発性骨髄腫の治療用医薬を製造するためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の使用;
多発性骨髄腫の治療におけるBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の使用;
多発性骨髄腫の治療方法であって、多発性骨髄腫の治療を必要とする患者にBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を投与することを含む方法;
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の同時(simulatneous)、個別または逐次投与のための、前記BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を含むキット;
BET阻害剤が、皮下投与のためのものであり、プロテアソーム阻害剤が、静脈内投与のためのものである、本発明によるキット;
多発性骨髄腫の治療における使用のための、本発明によるキット;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)、INCB−054329、INCB−057643、GSK525762、GS−5829、CPI−0610、ビラブレシブ、PLX51107、ABBV−075、BI 894999、FT−1101、ZEN−3694、GSK−2820151またはBMS−986158である、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット;
BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)である、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット;
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブである、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット;
プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、本発明による薬学的組成物、使用、方法またはキット。
したがって、本発明によるBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤は組み合わせて投与される。
したがって、本発明は、本発明による組み合わせて使用するためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤に関する。
したがって、本発明は、医薬として組み合わせて使用するための、特に多発性骨髄腫の治療において組み合わせて使用するためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤に関する。
一実施形態において、BET阻害剤は、WO2011/143669に記載されている化合物から選択される化合物である。前記BET阻害剤を生成する方法もWO2011/143669に開示されている。
最も好ましくは、BET阻害剤は、以下の式のような2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド、またはその塩である。WO2011/143669の実施例JQ35は、その調製方法について記載している。
上記のBET阻害剤は、RG6146、JQ35またはTEN−010としても知られている。
一実施形態において、プロテアソーム阻害剤は、US6,713,446 B2またはUS6,958,319 B2に記載されている化合物から選択される化合物である。前記プロテアソーム阻害剤を生成する方法も、US6,713,446 B2または6958319 B2に開示されている。
最も好ましくは、プロテアソーム阻害剤は、以下の式のような[(1R)−3−メチル−1−[[(2S)−3−フェニル−2−(ピラジン−2−カルボニルアミノ)プロパノイル]アミノ]ブチル]ボロン酸、別名N−(2−ピラジン)カルボニル−L−フェニルアラニン−L−ロイシンボロン酸である。それは、D−マンニトールボロン酸エステルとして製剤化されている。US6,713,446 B2は、前記プロテアソーム阻害剤の調製方法について記載されている。
上記のプロテアソーム阻害剤は、別名ボルテゾミブまたはPS−341であり、商品名Velcade、NeomibおよびBortecadで入手可能である。
本発明による「BET阻害剤」という用語は、IC50が約0.001μM〜約2μMであるBETタンパク質の活性を妨げる薬剤を指す。
本発明による「プロテアソーム阻害剤」という用語は、IC50が約0.001μM〜約2μMであるプロテアソームの活性を妨げる薬剤を指す。
「塩」は、薬学的に許容される塩として化合物の塩を指す。そのような塩は、アルカリ金属(カリウム、ナトリウムなど)との塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウムなど)との塩、アンモニウム塩、薬学的に許容される有機アミン(テトラメチルアンモニウム、トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミンなど)との塩、および酸付加塩(無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、ホスフェート、硝酸塩など)および有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩など))によって例示することができる。
「IC50」は、測定された比活性の50%を阻害するのに必要とされた特定の化合物の濃度を指す。
「組み合わせ」、「共投与」または「共投与すること」という用語は、本発明によるBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の1種または数種の製剤での投与を指す。共投与は、同時投与またはどちらの順序でも逐次投与とすることができ、両方(またはすべての)活性薬剤がそれらの生物活性を同時に発揮する期間が存在することが好ましい。BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤は、同時または逐次に共投与することができる。治療剤が逐次に共投与されるとき、用量を、例えば同日に3回の個別投与で投与することができ、または薬剤の1つを1日目に投与することができ、第2および第3の薬剤を2日目〜7日目、好ましくは2日目〜4日目に共投与することができる。したがって、一実施形態において、「逐次に」という用語は、第1の成分の投与後7日以内、好ましくは第1の成分の投与後4日以内を意味し、「同時に」という用語は、同時にまたは同日にを意味する。BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の維持量に関連して「共投与」という用語は、治療サイクル、例えば週に1回が両薬物に適している場合、維持量を同時に共投与できることを意味する。または、成分の1つ(プロテアソーム阻害剤もしくはBET阻害剤)を例えば1日ごと〜3日ごとに投与することができ、第2の成分を週に1回投与することができる。または、維持量を1日以内もしくは数日以内に逐次に共投与する。
阻害剤が、研究者、獣医、医師または他の臨床医によって求められている組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的奏効を誘発するそれぞれの化合物または組み合わせの量である「治療的有効量」(または単に「有効量」)で患者に投与されることは自明である。
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の共投与の量ならびに共投与のタイミングは、治療されている患者のタイプ(種、性別、年齢、体重など)および状態ならびに治療されている疾患または状態の重症度によって決まる。
BET阻害剤は、好ましくは皮下投与される。
以下に示すBET阻害剤の1日用量は、投与日における1日用量である。
BET阻害剤は、好ましくは約0.3mg/kg/日〜約0.65mg/kg/日の用量を投与される。
BET阻害剤は、好ましくは3週ごとに続けて14日間毎日投与される(すなわち、2週間投薬、1週間休薬)。
BET阻害剤は、好ましくは約0.3mg/kg/日〜約0.65mg/kg/日の用量を皮下投与される。
BET阻害剤は、好ましくは約0.3mg/kg/日〜約0.65mg/kg/日の用量を3週ごとに続けて14日間皮下投与される(すなわち、2週間投薬、1週間休薬)。
BET阻害剤は、好ましくはRG6146である。
BET阻害剤、特にRG6146の投与は、最大で3週間、すなわち1、2または3週間中断することができる。
プロテアソーム阻害剤は、好ましくは皮下または静脈内(i.v.)注射によって投与される。
以下に示すプロテアソーム阻害剤の1日用量は、投与日における1日用量である。
プロテアソーム阻害剤は、好ましくは投与日において1日当たり約0.7mg/m2〜1.3mg/m2(体表面積)の用量を投与される。
1.3mg/m2の用量が好ましい。しかし、1.3mg/m2の用量によって、時間とともに例えば蓄積毒性について忍容性が認められない場合、例えば約0.7mg/m2または約1.0mg/m2のようなより低い用量を使用することができる。
プロテアソーム阻害剤は、好ましくは投与日において1日当たり約0.7mg/m2〜1.3mg/m2の用量を静脈内投与される。
プロテアソーム阻害剤(proeasome inhibotor)は、有利には週に2回、2週間投与することができ、有利には21日治療サイクルで1、4、8、および11日目に投与することができる。この3週間は、治療サイクルとみなされる。患者は、完全奏効を確認した後に2サイクルのプロテアソーム阻害剤を受けることが推奨される。完全寛解を達成しない奏効患者は、合計8サイクルのプロテアソーム阻害剤療法を受けることも推奨される。
プロテアソーム阻害剤の連続した投与間で、少なくとも72時間が好ましくは経過すべきである。
プロテアソーム阻害剤は、好ましくはボルテゾミブである。
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の投与サイクルは、好ましくは同日に開始される。
疾患のタイプおよび重症度に応じて、以下の量を投与することができる:BET阻害剤、好ましくはRG6146を、投与日において約0.3mg/kg/日〜約0.65mg/kg/日;好ましくはボルテゾミブを、投与日において約0.7mg/m2/日〜約1.3mg/m2/日(体表面積)。
特定の有利な組み合わせは、約0.3mg/kg/日〜約0.65mg/kg/日のBET阻害剤、好ましくはRG6146を3週ごとに続けて14日間毎日投与(すなわち、2週間投薬、1週間休薬);約0.7mg/m2/日〜約1.3mg/m2/日のプロテアソーム阻害剤、好ましくはボルテゾミブを3週ごとに週に2回、2週間投与である。
さらなる特定の有利な組み合わせは、約0.3mg/kg/日〜約0.65mg/kg/日のBET阻害剤、好ましくはRG6146を3週ごとに続けて14日間毎日皮下投与(すなわち、2週間投薬、1週間休薬);約0.7mg/m2/日〜約1.3mg/m2/日のプロテアソーム阻害剤、好ましくはボルテゾミブを3週ごとに週に2回、2週間皮下または静脈内投与(すなわち、2週間投薬、1週間休薬)である。
上記の投与計画では、BET阻害剤、特にRG6146の投与は、最大で3週間、すなわち1、2または3週間中断することができる。
推奨用量は、化学療法剤のさらなる共投与が行われるとき、変わり得る。
本発明は、多発性骨髄腫に苦しむそのような患者において転移またはさらなる伝搬を防止または低減するのに有用である。本発明は、そのような患者の生存期間を増加させ、そのような患者の無増悪生存期間を増加させ、奏効期間を増加させ、治療された患者を生存期間、無増悪生存期間、奏効率または奏効期間によって測定して、統計学的に有意にかつ臨床的に有意義に改善させるのに有用である。好ましい実施形態において、本発明は、一群の患者において奏効率を増加させるのに有用である。
本発明の文脈の中で、追加の他の細胞傷害性剤、化学療法剤もしくは抗がん剤、またはそのような薬剤(例えば、サイトカイン)の効果を増強する化合物もしくは電離放射線を使用することができる。そのような分子は、好適には所期の目的に有効な量が組み合わせで存在する。
そのような追加の薬剤としては、例えば、シクロホスファミド(CTX;例えばシトキサン(登録商標))、クロラムブシル(CHL;例えばロイケラン(登録商標))、シスプラチン(CisP;例えばプラチノール(登録商標))、ブスルファン(例えばミレラン(登録商標))、メルファラン、カルムスチン(BCNU)、ストレプトゾトシン、トリエチレンメラミン(TEM)、マイトマイシンCなどのアルキル化剤またはアルキル化作用を有する薬剤;メトトレキセート(MTX)、エトポシド(VP16;例えばベプシド(登録商標))、6−メルカプトプリン(6MP)、6−チオグアニン(thiocguanine)(6TG)、シタラビン(Ara−C)、5−フルオロウラシル(5−FU)、カペシタビン(例えばゼローダ(登録商標))、ダカルバジン(DTIC)などの代謝拮抗剤;アクチノマイシンD、ドキソルビシン(DXR;例えばアドリアマイシン(登録商標))、ダウノルビシン(ダウノマイシン)、ブレオマイシン、ミトラマイシンなどの抗生物質;ビンクリスチン(VCR)、ビンブラスチンなどのビンカアルカロイドなどのアルカロイド;ならびに、パクリタキセル(例えばタキソール(登録商標))やパクリタキセル誘導体などの他の抗腫瘍剤、細胞増殖抑制剤、デキサメタゾン(DEX;例えばデカドロン(登録商標))などのグルココルチコイドおよびプレドニゾンなどのコルチコステロイド、ヒドロキシウレアなどのヌクレオシド酵素阻害剤、アスパラギナーゼ、ロイコボリンや他の葉酸誘導体などのアミノ酸除去酵素、および同様の多様な抗腫瘍剤が挙げられる。以下の薬剤も追加の薬剤として使用することができる:アミホスチン(arnifostine)(例えばエチオール(登録商標))、ダクチノマイシン、メクロレタミン(ナイトロジェンマスタード)、ストレプトゾシン、シクロホスファミド、ロムスチン(CCNU)、ドキソルビシンリポ(例えばドキシル(登録商標))、ゲムシタビン(例えばジェムザール(登録商標))、ダウノルビシンリポ(例えばダウノキソーム(登録商標))、プロカルバジン、マイトマイシン、ドセタキセル(例えばタキソテール(登録商標))、アルデスロイキン、カルボプラチン、オキサリプラチン、クラドリビン、カンプトテシン、CPT 11(イリノテカン)、10−ヒドロキシ7−エチル−カンプトテシン(SN38)、フロクスウリジン、フルダラビン、イホスファミド、イダルビシン、メスナ、インターフェロンβ、インターフェロンα、ミトキサントロン、トポテカン、ロイプロリド、メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、プリカマイシン、ミトタン、ペグアスパルガーゼ、ペントスタチン、ピポブロマン、プリカマイシン、タモキシフェン、テニポシド、テストラクトン、チオグアニン、チオテパ、ウラシルマスタード、ビノレルビンまたはクロラムブシル。
化学療法レジメンにおけるプロテインキナーゼ阻害剤のような上記の細胞傷害性および抗がん剤ならびに抗増殖性標的特異性抗がん薬の使用は、一般に、がん療法の技術分野において特徴がはっきりとしており、本明細書におけるそれらの使用は、耐性および有効性の監視ならびに投与経路および投与量の制御について、いくらか調整して同様に考慮される。例えば、細胞傷害性剤の実際の投与量は、組織培養法を使用して決定された患者の培養細胞応答に応じて、変わり得る。一般に、投与量は、追加の他の薬剤の非存在下で使用される量と比べて低減される。
有効な細胞傷害性剤の典型的な投与量は、製造者によって推奨された範囲とすることができ、インビトロ応答または動物モデルにおける応答によって示された場合、最大約1桁の濃度または量を低減することができる。したがって、実際の投与量は、医師の判断、患者の状態、および初代培養悪性細胞もしくは組織培養された組織試料のインビトロ応答性または適切な動物モデルにおいて観察された応答に基づく治療方法の有効性によって決まる。
本発明の文脈の中で、電離放射線の有効量が実施されてもよく、かつ/または放射性薬品が使用されてもよい。放射線源は、治療されている患者の外部または内部とすることができる。放射線源が患者の外部である場合、治療は外部照射療法(EBRT)として知られている。放射線源が患者の内部である場合、治療は近接照射療法(BT)と呼ばれる。本発明の文脈の中で使用される放射性原子は、ラジウム、イットリウム−90、セシウム−137、イリジウム−192、アメリシウム−241、金−198、コバルト−57、銅−67、テクネチウム−99、ヨウ素−123、ヨウ素−131、およびインジウム−111を含むがこれらに限定されない群から選択することができる。
放射線療法は、切除不能もしくは手術不能な腫瘍および/または腫瘍転移を制御する標準的治療である。放射線療法を化学療法と組み合わせると、改善された結果が認められた。放射線療法は、標的領域に送達された高線量放射線が腫瘍と正常組織の両方で生殖細胞の死をもたらすという原理に基づいている。放射線投与レジメンは、一般に放射線吸収線量(Gy)、時間および断片化の点から定義され、がん専門医によって注意深く規定されなければならない。患者が受ける放射線量は、様々な考慮すべき事柄によって決まるが、最も重要な2点は、身体の他の重要な構造または器官に対する腫瘍の位置と腫瘍が広がる範囲である。放射線療法を受ける患者に対する典型的な治療過程は、患者に1日1回画分約1.8〜2.0Gyを週に5日投与して、総線量10〜80Gyとする、1〜6週間にわたる治療スケジュールである。本発明の好ましい実施形態において、ヒト患者における腫瘍を本発明の併用療法と放射線で治療すると、相乗効果がある。換言すれば、本発明の組み合わせを含む薬剤による腫瘍増殖の阻害は、放射線と組み合わせ、場合により追加の化学療法剤または抗がん剤と組み合わせると増強される。アジュバント放射線療法のパラメーターは、例えばWO99/60023に含まれている。
本明細書で用いられているように、「薬学的に許容される担体」または「薬学的に許容される添加物」は、溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤、ならびに医薬品投与と適合する他の材料および化合物を含めて、医薬品投与と適合するすべての材料を含むことを意図する。いずれか通常の媒体または薬剤が活性化合物と非相溶である場合を除いて、本発明の組成物におけるその使用が考慮される。補助的活性化合物を組成物に組み込むこともできる。
薬学的組成物は、本発明によるBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を薬学的に許容される無機もしくは有機の担体または添加剤と処理することによって得ることができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩などを、例えばそのような担体として、錠剤、コーティング錠、ドラジェおよび硬ゼラチンカプセル剤のために使用することができる。軟ゼラチンカプセル剤に適した担体は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオールなどである。しかし、活性物質の性質にもよるが、軟ゼラチンカプセル剤の場合、担体は通常必要とされない。溶液剤およびシロップ剤の生成に適した担体は、例えば、水、ポリオール、グリセロール、植物油などである。坐剤に適した担体は、例えば、天然油または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオールなどである。
さらに、薬学的組成物は、防腐剤、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、矯味矯臭剤、浸透圧を変動させるための塩、バッファー、マスキング剤または抗酸化剤を含むことができる。それらは、さらに他の治療上有益な物質を含むこともできる。
BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の単独または組み合わせの薬学的組成物は、所望の純度を有する活性成分をオプションの薬学的に許容される担体、添加物または安定剤と混合することによって、貯蔵用に凍結乾燥製剤または水溶液の形で調製することができる(Remington’s Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980))。許容される担体、添加物、または安定剤は、使用される投与量および濃度でレシピエントに無毒であるものである。許容される担体、添加物、または安定剤としては、ホスフェート、シトレート、および他の有機酸などのバッファー;アスコルビン酸およびメチオニンを含めて、抗酸化剤;防腐剤(オクタデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド;ヘキサメトニウムクロライド;ベンザルコニウムクロライド、ベンゼトニウムクロライド;フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;メチルまたはプロピルパラベンなどのアルキルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾールなど);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンなどのタンパク質;ポリビニルピロリドンなどの親水性ポリマー;グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジンなどのアミノ酸;グルコース、マンノース、またはデキストリンを含めて、単糖類、二糖類、および他の炭水化物;EDTAなどのキレート剤;ショ糖、マンニトール、トレハロースまたはソルビトールなどの糖類;ナトリウムなどの塩形成対イオン;金属錯体(例えばZn−タンパク質複合体);ならびに/またはTWEEN(商標)、PLURONICS(商標)またはポリエチレングリコール(PEG)などの非イオン界面活性剤が挙げられる。
BET阻害剤の薬学的組成物およびプロテアソーム阻害剤の薬学的組成物としては、経口、経鼻、局所(頬側および舌下を含む)、直腸、腟内および/または非経口投与に適しているものが挙げられる。組成物は、簡便には単位投与形態で提示することができ、薬学の技術分野において周知のいかなる方法でも調製することができる。担体材料と組み合わせて、単一投与形態を生成することができる活性成分の量は、治療されている宿主および特定の投与様式に応じて変わる。担体材料と組み合わせて、単一投与形態を生成することができる活性成分の量は、一般に治療的効果を生じるプロテアソーム阻害剤またはBET阻害剤の量である。一般に、この量は、100%のうち、約1%〜約90%、好ましくは約5%〜約70%、最も好ましくは約10%〜約30%に及ぶ活性成分の量である。これらの組成物を調製する方法は、プロテアソーム阻害剤またはBET阻害剤を担体および場合により1種または複数の副成分と会合させるステップを含む。一般に、薬学的組成物は、プロテアソーム阻害剤およびBET阻害剤を液体担体もしくは微粉固体担体、または両方と均一かつ密接に会合させ、次いで必要なら生成物を造形することによって調製することができる。経口投与に適した薬学的組成物は、カプセル剤、カシェ剤、サシェ剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ剤(フレーバー付き基剤、通常ショ糖およびアカシアまたはトラガカントを使用)、散剤、顆粒剤、または水性もしくは非水性液体中の溶液剤もしくは懸濁剤の形、あるいは水中油型もしくは油中水型液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ剤、または香錠(ゼラチンやグリセリン、またはショ糖やアカシアなどの不活性基剤を使用)および/または洗口剤などとしての形をとることができ、それぞれ、活性成分として所定量のプロテアソーム阻害剤およびBET阻害剤を含む。プロテアソーム阻害剤およびBET阻害剤は、ボーラス剤、舐剤またはペースト剤として投与することもできる。
本発明のさらなる実施形態において、BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤は、1または2つの別個の薬学的組成物に製剤化される。
活性成分は、例えばコアセルベーション技法または界面重合(interracial polymerization)によって調製されたマイクロカプセル、例えば、コロイド状薬物送達システム(例えば、リポソーム、アルブミンミクロスフェア、マイクロエマルジョン、ナノ粒子およびナノカプセル)またはマクロエマルジョン中におけるそれぞれヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチンマイクロカプセルおよびポリ(メチルメタクリレート)マイクロカプセルに封入することもできる。そのような技法は、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 16th edition, Osol, A. (ed.) (1980)に開示されている。
徐放性製剤を調製することができる。徐放性製剤の好適な例としては、抗体を含む固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられる。そのマトリックスは、造形品、例えばフィルム、またはマイクロカプセルの形をとる。徐放性マトリックスの例としては、ポリエステル、ヒドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸(US3,773,919)、L−グルタミン酸とγ−エチル−L−グルタメートの共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、LUPRON DEPOT(商標)(乳酸−グリコール酸共重合体および酢酸ロイプロリドから構成される注射可能なミクロスフェア)などの分解性乳酸−グリコール酸共重合体、およびポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。
インビボ投与に使用される製剤は、無菌でなければならない。これは、滅菌濾過膜を通して濾過することにより容易に達成される。
以下の実施例および図面は、本発明を説明するために記載されるものであって、限定するものではない。
実施例1:インビボ抗腫瘍効果(MM1s)
BET阻害剤RG6146とプロテアソーム(porteosome)阻害剤ボルテゾミブとの組み合わせのインビボ抗腫瘍効果をMM1S MM異種移植片に対して評価した。
BET阻害剤RG6146とプロテアソーム(porteosome)阻害剤ボルテゾミブとの組み合わせのインビボ抗腫瘍効果をMM1S MM異種移植片に対して評価した。
試験剤
BET阻害剤RG6146は、Roche社(Basel, Switzerland)から粉末で提供され、使用前に再懸濁した。プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブは、MedChem Express社(NJ, USA)によって提供され、使用前に製剤化した。
BET阻害剤RG6146は、Roche社(Basel, Switzerland)から粉末で提供され、使用前に再懸濁した。プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブは、MedChem Express社(NJ, USA)によって提供され、使用前に製剤化した。
細胞株および培養条件
元のMM1sヒト多発性骨髄腫細胞株(MM)をATCC(Manassas, VA, USA)から購入した。プロトコールに従って、TAP CompacT CellBase Cell Culture Roboterによって、移植のための腫瘍細胞の拡大を行った。腫瘍細胞株を、RPMI 1640培地、FCS10%およびL−グルタミン2mMで、37℃、5%CO2の水飽和雰囲気中、常套的に培養した。トリプシン/EDTA 1×を用いて、2回/週スプリットして、培養継代を行って、継代2を移植に使用した。
元のMM1sヒト多発性骨髄腫細胞株(MM)をATCC(Manassas, VA, USA)から購入した。プロトコールに従って、TAP CompacT CellBase Cell Culture Roboterによって、移植のための腫瘍細胞の拡大を行った。腫瘍細胞株を、RPMI 1640培地、FCS10%およびL−グルタミン2mMで、37℃、5%CO2の水飽和雰囲気中、常套的に培養した。トリプシン/EDTA 1×を用いて、2回/週スプリットして、培養継代を行って、継代2を移植に使用した。
動物
到着時に5〜6週齢の雌性CIEA NOGマウス(Taconic社)を、明確なガイドラインに従って、12時間明/12時間暗の1日サイクルで、特定の病原体がない条件下に維持した。実験的研究プロトコールは地方自治体によって審査され、承認された。到着後、動物を動物施設で1週間維持して、新しい環境に慣れさせ、観察した。継続的な健康状態監視を定期的に実施した。食餌およびオートクレーブ水を自由摂取させた。
到着時に5〜6週齢の雌性CIEA NOGマウス(Taconic社)を、明確なガイドラインに従って、12時間明/12時間暗の1日サイクルで、特定の病原体がない条件下に維持した。実験的研究プロトコールは地方自治体によって審査され、承認された。到着後、動物を動物施設で1週間維持して、新しい環境に慣れさせ、観察した。継続的な健康状態監視を定期的に実施した。食餌およびオートクレーブ水を自由摂取させた。
監視
動物を、臨床症状、および有害作用の検出のために毎日制御した。実験全体を通して監視するために、動物の体重を記録した。
動物を、臨床症状、および有害作用の検出のために毎日制御した。実験全体を通して監視するために、動物の体重を記録した。
動物の処置
腫瘍サイズの中央値が約100mm3であったランダム化後に、動物の処置を開始した。ビヒクルを14〜28日目に1日1回(QD)腹腔内投与した。BET阻害剤RG6146の30mg/kgを腹腔内投与する処置を単一薬剤として、また組み合わせて14〜28日目に行った。最後に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgを、単一薬剤として、また組み合わせて、週2回、2週間静脈内投与した。
腫瘍サイズの中央値が約100mm3であったランダム化後に、動物の処置を開始した。ビヒクルを14〜28日目に1日1回(QD)腹腔内投与した。BET阻害剤RG6146の30mg/kgを腹腔内投与する処置を単一薬剤として、また組み合わせて14〜28日目に行った。最後に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgを、単一薬剤として、また組み合わせて、週2回、2週間静脈内投与した。
抗腫瘍効果
MM1sヒトMM細胞をマトリゲルで雌性CIEA−NOGマウスに皮下接種した。担腫瘍マウスを14日後に指定の試験群にランダム化し、化合物処置を開始した。腫瘍保有動物を、ビヒクル対照、BET阻害剤RG6146の30mg/kg、またはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgで、単一薬剤として、またそれらの組み合わせで処置した。結果として、単一薬剤として投与されたRG6146は、MM1s異種移植片に対して有意な抗腫瘍効果を示したが、ボルテゾミブはわずかに活性であった。簡潔に言えば、BET阻害剤RG6146での処置は、対照と比べて、MM1s異種移植片に対して腫瘍増殖阻害83%の強力で有意な有効性をもたらした。これとは対照的に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブでの処置後には、低活性(TGI 29%)が認められた一方、BET阻害剤RG6146+プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを含む2剤併用群での処置後には優れた有効性が達成された。
MM1sヒトMM細胞をマトリゲルで雌性CIEA−NOGマウスに皮下接種した。担腫瘍マウスを14日後に指定の試験群にランダム化し、化合物処置を開始した。腫瘍保有動物を、ビヒクル対照、BET阻害剤RG6146の30mg/kg、またはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgで、単一薬剤として、またそれらの組み合わせで処置した。結果として、単一薬剤として投与されたRG6146は、MM1s異種移植片に対して有意な抗腫瘍効果を示したが、ボルテゾミブはわずかに活性であった。簡潔に言えば、BET阻害剤RG6146での処置は、対照と比べて、MM1s異種移植片に対して腫瘍増殖阻害83%の強力で有意な有効性をもたらした。これとは対照的に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブでの処置後には、低活性(TGI 29%)が認められた一方、BET阻害剤RG6146+プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを含む2剤併用群での処置後には優れた有効性が達成された。
さらに詳細に、2剤併用の手法は、腫瘍縮小を実質的に誘導し、その腫瘍縮小が最終的に50%に達した。MM1s異種移植片の腫瘍縮小について2剤併用群の強力な有効性は、それぞれの単一薬剤群と比べて、相加的有効性を超えるものであった。
実施例2:インビボ抗腫瘍効果(OPM−2)
BET阻害剤RG6146とプロテアソーム(porteosome)阻害剤ボルテゾミブとの組み合わせのインビボ抗腫瘍効果をOPM−2 MM異種移植片に対して評価した。
BET阻害剤RG6146とプロテアソーム(porteosome)阻害剤ボルテゾミブとの組み合わせのインビボ抗腫瘍効果をOPM−2 MM異種移植片に対して評価した。
試験剤
BET阻害剤RG6146は、Roche社(Basel, Switzerland)から粉末で提供され、使用前に再懸濁した。プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブは、MedChem Express社(NJ, USA)によって提供され、使用前に製剤化した。
BET阻害剤RG6146は、Roche社(Basel, Switzerland)から粉末で提供され、使用前に再懸濁した。プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブは、MedChem Express社(NJ, USA)によって提供され、使用前に製剤化した。
細胞株および培養条件
元のOPM−2ヒト多発性骨髄腫細胞株(MM)をATCC(Manassas, VA, USA)から購入した。プロトコールに従って、TAP CompacT CellBase Cell Culture Roboterによって、移植のための腫瘍細胞の拡大を行った。腫瘍細胞株を、RPMI 1640培地、FCS10%およびL−グルタミン2mMで、37℃、5%CO2の水飽和雰囲気中、常套的に培養した。トリプシン/EDTA 1×を用いて、2回/週スプリットして、培養継代を行って、継代2を移植に使用した。
元のOPM−2ヒト多発性骨髄腫細胞株(MM)をATCC(Manassas, VA, USA)から購入した。プロトコールに従って、TAP CompacT CellBase Cell Culture Roboterによって、移植のための腫瘍細胞の拡大を行った。腫瘍細胞株を、RPMI 1640培地、FCS10%およびL−グルタミン2mMで、37℃、5%CO2の水飽和雰囲気中、常套的に培養した。トリプシン/EDTA 1×を用いて、2回/週スプリットして、培養継代を行って、継代2を移植に使用した。
動物
到着時に6〜7週齢の雌性Scidベージュマウス(Charles River社)を、明確なガイドラインに従って、12時間明/12時間暗の1日サイクルで、特定の病原体がない条件下に維持した。実験的研究プロトコールは地方自治体によって審査され、承認された。到着後、動物を動物施設で1週間維持して、新しい環境に慣れさせ、観察した。継続的な健康状態監視を定期的に実施した。食餌およびオートクレーブ水を自由摂取させた。
到着時に6〜7週齢の雌性Scidベージュマウス(Charles River社)を、明確なガイドラインに従って、12時間明/12時間暗の1日サイクルで、特定の病原体がない条件下に維持した。実験的研究プロトコールは地方自治体によって審査され、承認された。到着後、動物を動物施設で1週間維持して、新しい環境に慣れさせ、観察した。継続的な健康状態監視を定期的に実施した。食餌およびオートクレーブ水を自由摂取させた。
監視
動物を、臨床症状、および有害作用の検出のために毎日制御した。実験全体を通して監視するために、動物の体重を記録した。
動物を、臨床症状、および有害作用の検出のために毎日制御した。実験全体を通して監視するために、動物の体重を記録した。
動物の処置
腫瘍サイズの中央値が約115mm3であったランダム化後に、動物の処置を開始した。ビヒクルを17〜31日目に1日1回(QD)腹腔内投与した。BET阻害剤RG6146の30mg/kgを腹腔内投与する処置を単一薬剤として、また組み合わせて17〜31日目に行った。最後に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgを、単一薬剤として、また組み合わせて、週2回、2週間静脈内投与した。
腫瘍サイズの中央値が約115mm3であったランダム化後に、動物の処置を開始した。ビヒクルを17〜31日目に1日1回(QD)腹腔内投与した。BET阻害剤RG6146の30mg/kgを腹腔内投与する処置を単一薬剤として、また組み合わせて17〜31日目に行った。最後に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgを、単一薬剤として、また組み合わせて、週2回、2週間静脈内投与した。
抗腫瘍効果
OPM−2ヒトMM細胞をマトリゲルで雌性Scidベージュマウスに皮下接種した。担腫瘍マウスを17日後に指定の試験群にランダム化し、化合物処置を開始した。腫瘍保有動物を、ビヒクル対照、BET阻害剤RG6146の30mg/kg、またはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgで、単一薬剤として、またそれらの組み合わせで処置した。結果として、単一薬剤として投与されたRG6146は、OPM−2異種移植片に対して有意な抗腫瘍効果を示したが、ボルテゾミブはあまり活性でなかった。簡潔に言えば、BET阻害剤RG6146での処置は、対照と比べて、OPM−2異種移植片に対して腫瘍縮小85%の強力で有意な有効性をもたらし、10匹のマウスのうち5匹は腫瘍が完全寛解した。これとは対照的に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブでの処置後には、低活性(TGI 60%)が認められた一方、BET阻害剤RG6146+プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを含む2剤併用群での処置後には優れた有効性が達成された。
OPM−2ヒトMM細胞をマトリゲルで雌性Scidベージュマウスに皮下接種した。担腫瘍マウスを17日後に指定の試験群にランダム化し、化合物処置を開始した。腫瘍保有動物を、ビヒクル対照、BET阻害剤RG6146の30mg/kg、またはプロテアソーム阻害剤ボルテゾミブの0.5mg/kgで、単一薬剤として、またそれらの組み合わせで処置した。結果として、単一薬剤として投与されたRG6146は、OPM−2異種移植片に対して有意な抗腫瘍効果を示したが、ボルテゾミブはあまり活性でなかった。簡潔に言えば、BET阻害剤RG6146での処置は、対照と比べて、OPM−2異種移植片に対して腫瘍縮小85%の強力で有意な有効性をもたらし、10匹のマウスのうち5匹は腫瘍が完全寛解した。これとは対照的に、プロテアソーム(proteosome)阻害剤ボルテゾミブでの処置後には、低活性(TGI 60%)が認められた一方、BET阻害剤RG6146+プロテアソーム阻害剤ボルテゾミブを含む2剤併用群での処置後には優れた有効性が達成された。
さらに詳細に、2剤併用の手法は、すべてのマウスにおいて腫瘍縮小および腫瘍完全寛解(10匹中10匹に腫瘍がない)を実質的に誘導した。OPM−2異種移植片の腫瘍縮小について2剤併用群の強力な有効性は、それぞれの単一薬剤群と比べて、相加的有効性を超えるものであった。
Claims (21)
- 医薬としての使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- 多発性骨髄腫の治療における使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)、INCB−054329、INCB−057643、GSK525762、GS−5829、CPI−0610、ビラブレシブ、PLX51107、ABBV−075、BI 894999、FT−1101、ZEN−3694、GSK−2820151またはBMS−986158である、請求項1または2に記載の使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブである、請求項1から4のいずれか一項に記載の使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- BET阻害剤が皮下投与のためのものである、請求項1から6のいずれか一項に記載の使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- プロテアソーム阻害剤が皮下または静脈内投与のためのものである、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- 1種または複数の追加の他の細胞傷害性剤、化学療法剤または抗がん剤を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の使用のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤。
- BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤ならびに1種または複数の薬学的に許容される添加物を含む薬学的組成物。
- 多発性骨髄腫の治療用医薬の製造のためのBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の使用。
- 多発性骨髄腫の治療におけるBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の使用。
- 多発性骨髄腫の治療を必要とする患者にBET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を投与することを含む、多発性骨髄腫の治療方法。
- BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤の同時(simulatneous)、個別または逐次投与のための前記BET阻害剤およびプロテアソーム阻害剤を含むキット。
- BET阻害剤が皮下投与のためのものであり、プロテアソーム阻害剤が皮下または静脈内投与のためのものである、請求項12に記載のキット。
- 多発性骨髄腫(multiple myelmoma)の治療における使用のための、請求項12または13に記載のキット。
- BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)、INCB−054329、INCB−057643、GSK525762、GS−5829、CPI−0610、ビラブレシブ、PLX51107、ABBV−075、BI 894999、FT−1101、ZEN−3694、GSK−2820151またはBMS−986158である、請求項10から16のいずれか一項に記載の薬学的組成物、使用、方法またはキット。
- BET阻害剤が、2−[(S)−4−(4−クロロ−フェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−1−チア−5,7,8,9a−テトラアザ−シクロペンタ[e]アズレン−6−イル]−N−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピル]−アセトアミド(RG6146)である、請求項10から17のいずれか一項に記載の薬学的組成物、使用、方法またはキット。
- プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブ、カルフィルゾミブ、イクサゾミブ、オプロゾミブ、デランゾミブまたはマリゾミブである、請求項10から18のいずれか一項に記載の薬学的組成物、使用、方法またはキット。
- プロテアソーム阻害剤がボルテゾミブである、請求項10から19のいずれか一項に記載の薬学的組成物、使用、方法またはキット。
- 以上に記載した発明。
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