JP7468829B2 - 癌を処置するための、癌治療剤と組み合わせたIRE1α阻害剤 - Google Patents
癌を処置するための、癌治療剤と組み合わせたIRE1α阻害剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7468829B2 JP7468829B2 JP2021503583A JP2021503583A JP7468829B2 JP 7468829 B2 JP7468829 B2 JP 7468829B2 JP 2021503583 A JP2021503583 A JP 2021503583A JP 2021503583 A JP2021503583 A JP 2021503583A JP 7468829 B2 JP7468829 B2 JP 7468829B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- paclitaxel
- formula
- compound
- pharma
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 145
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 title claims description 123
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 64
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title description 23
- 108091006081 Inositol-requiring enzyme-1 Proteins 0.000 title description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 191
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 146
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 146
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 146
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 129
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 124
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 63
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 60
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 44
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 44
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 claims description 40
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 claims description 40
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 35
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 claims description 34
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 claims description 32
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical group C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 claims description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 22
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 22
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 20
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 20
- 201000010915 Glioblastoma multiforme Diseases 0.000 claims description 19
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 claims description 14
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 13
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 12
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 8
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 3
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 claims 3
- IFDGMRMUJYGWQQ-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxy-6-methoxy-4-methyl-3-(2-morpholin-4-yl-2-oxoethyl)-2-oxochromene-8-carbaldehyde Chemical compound O=C1OC=2C(C=O)=C(O)C(OC)=CC=2C(C)=C1CC(=O)N1CCOCC1 IFDGMRMUJYGWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 238000000034 method Methods 0.000 description 95
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 68
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 66
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 62
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 62
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 59
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 56
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 50
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 46
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 46
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 44
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 44
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 42
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 30
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 28
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 28
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 25
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 25
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 24
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 24
- -1 heteroatom radical Chemical class 0.000 description 24
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 23
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 23
- 210000002472 endoplasmic reticulum Anatomy 0.000 description 22
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 21
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 21
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 21
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 21
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 21
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 21
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 20
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 20
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 17
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 17
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 17
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 16
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 16
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 16
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 15
- 229950007866 tanespimycin Drugs 0.000 description 15
- AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N tanespimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](OC)C[C@H](C)CC2=C(NCC=C)C(=O)C=C1C2=O AYUNIORJHRXIBJ-TXHRRWQRSA-N 0.000 description 15
- 229940122815 Aromatase inhibitor Drugs 0.000 description 14
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 14
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 14
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 14
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 14
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 14
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 13
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 13
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 13
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 13
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 13
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 13
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 13
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 13
- 229960004671 enzalutamide Drugs 0.000 description 13
- WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N enzalutamide Chemical compound C1=C(F)C(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C)(C)C(=O)N(C=2C=C(C(C#N)=CC=2)C(F)(F)F)C1=S WXCXUHSOUPDCQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 13
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 12
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 12
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 12
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 12
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 12
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 12
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 11
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 11
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 11
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 11
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 11
- 102100032187 Androgen receptor Human genes 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 10
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 10
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 10
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 10
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 10
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 10
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 10
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 10
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 10
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 10
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 10
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 9
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 9
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 9
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 9
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 9
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 9
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 9
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 9
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 9
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 9
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 9
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010062904 Hormone-refractory prostate cancer Diseases 0.000 description 8
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 8
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 8
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 8
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 8
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 8
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 8
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 8
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 8
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 7
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 7
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 7
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 7
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- 239000002525 vasculotropin inhibitor Substances 0.000 description 7
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 7
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 7
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 6
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 6
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 6
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 6
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 6
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 6
- 206010061534 Oesophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 208000036765 Squamous cell carcinoma of the esophagus Diseases 0.000 description 6
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 6
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 6
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 6
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 6
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 6
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 6
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 6
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 6
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000007276 esophageal squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 6
- 102000004632 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Human genes 0.000 description 6
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003668 hormone analog Substances 0.000 description 6
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 6
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 6
- MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N ixazomib Chemical compound CC(C)C[C@@H](B(O)O)NC(=O)CNC(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl MXAYKZJJDUDWDS-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 6
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 6
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 6
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 6
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 6
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 6
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 6
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 230000004906 unfolded protein response Effects 0.000 description 6
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 6
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 6
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 5
- 101000666295 Homo sapiens X-box-binding protein 1 Proteins 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003481 heat shock protein 90 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 5
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 5
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 4
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 4
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 4
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical class CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N AP 23573 Chemical compound C1C[C@@H](OP(C)(C)=O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 BUROJSBIWGDYCN-GAUTUEMISA-N 0.000 description 4
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 4
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical class C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 4
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 4
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 4
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 4
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 102000011724 DNA Repair Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108010076525 DNA Repair Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 4
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100030013 Endoribonuclease Human genes 0.000 description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 4
- 101710196208 Fibrinolytic enzyme Proteins 0.000 description 4
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 4
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 4
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 4
- 101001010783 Homo sapiens Endoribonuclease Proteins 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 4
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 4
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N Nocodazole Chemical compound C1=C2NC(NC(=O)OC)=NC2=CC=C1C(=O)C1=CC=CS1 KYRVNWMVYQXFEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000027190 Peripheral T-cell lymphomas Diseases 0.000 description 4
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 4
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 208000031672 T-Cell Peripheral Lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 4
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229960001686 afatinib Drugs 0.000 description 4
- ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N afatinib Chemical compound N1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 ULXXDDBFHOBEHA-CWDCEQMOSA-N 0.000 description 4
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 4
- 230000002095 anti-migrative effect Effects 0.000 description 4
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 4
- 239000003080 antimitotic agent Substances 0.000 description 4
- 229940045688 antineoplastic antimetabolites pyrimidine analogues Drugs 0.000 description 4
- 229960000817 bazedoxifene Drugs 0.000 description 4
- UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N bazedoxifene Chemical compound C=1C=C(OCCN2CCCCCC2)C=CC=1CN1C2=CC=C(O)C=C2C(C)=C1C1=CC=C(O)C=C1 UCJGJABZCDBEDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 4
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 4
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 4
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 4
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 4
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 4
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 4
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 4
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 210000003483 chromatin Anatomy 0.000 description 4
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 4
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 4
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 4
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 4
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 4
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 4
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 4
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 4
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 4
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 4
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 4
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 4
- ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N genistein 7-O-beta-D-glucoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=C2C(=O)C(C=3C=CC(O)=CC=3)=COC2=C1 ZCOLJUOHXJRHDI-CMWLGVBASA-N 0.000 description 4
- 229950006304 gilteritinib Drugs 0.000 description 4
- GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N gilteritinib Chemical compound N1=C(NC2CCOCC2)C(CC)=NC(C(N)=O)=C1NC(C=C1OC)=CC=C1N(CC1)CCC1N1CCN(C)CC1 GYQYAJJFPNQOOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 4
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000005556 hormone Chemical class 0.000 description 4
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 4
- 239000002944 hormone and hormone analog Substances 0.000 description 4
- 102000048372 human XBP1 Human genes 0.000 description 4
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- 229960003648 ixazomib Drugs 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 description 4
- 208000020968 mature T-cell and NK-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 4
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 4
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 4
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 4
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 4
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 4
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 4
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 description 4
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 description 4
- 229950006344 nocodazole Drugs 0.000 description 4
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 4
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 4
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 4
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 4
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 4
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001302 ridaforolimus Drugs 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 4
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 4
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 4
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 3
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 3
- 108010083644 Ribonucleases Proteins 0.000 description 3
- 102000006382 Ribonucleases Human genes 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 108010035430 X-Box Binding Protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 102000008165 X-Box Binding Protein 1 Human genes 0.000 description 3
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- DTTONLKLWRTCAB-UDFURZHRSA-N (1s,3e,5r,7r)-3-[(3,4-dihydroxyphenyl)-hydroxymethylidene]-6,6-dimethyl-5,7-bis(3-methylbut-2-enyl)-1-[(2s)-5-methyl-2-prop-1-en-2-ylhex-4-enyl]bicyclo[3.3.1]nonane-2,4,9-trione Chemical compound O=C([C@@]1(C(C)(C)[C@H](CC=C(C)C)C[C@](C2=O)(C1=O)C[C@H](CC=C(C)C)C(C)=C)CC=C(C)C)\C2=C(\O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 DTTONLKLWRTCAB-UDFURZHRSA-N 0.000 description 2
- ZVAGBRFUYHSUHA-LZOXOEDVSA-N (2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-dimethyl-1h-pyrrol-2-yl)methylidene]-4-methoxypyrrol-2-ylidene]indole;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.COC1=C\C(=C/2N=C3C=CC=CC3=C\2)N\C1=C/C=1NC(C)=CC=1C ZVAGBRFUYHSUHA-LZOXOEDVSA-N 0.000 description 2
- KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N (3e)-4-amino-5-fluoro-3-[5-(4-methylpiperazin-1-yl)-1,3-dihydrobenzimidazol-2-ylidene]quinolin-2-one Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CC=C(N\C(N2)=C/3C(=C4C(F)=CC=CC4=NC\3=O)N)C2=C1 KCOYQXZDFIIGCY-CZIZESTLSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-amino-3-methoxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC3=CC=CC=C3C(=O)C=2)=C1N QFWCYNPOPKQOKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 25-hydroxycholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@@H](CCCC(C)(C)O)C)[C@@]1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-ZHHJOTBYSA-N 0.000 description 2
- INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 25epsilon-Hydroxycholesterin Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCCC(C)(C)O)C)C1(C)CC2 INBGSXNNRGWLJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(N)=C1 GSCPDZHWVNUUFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAUJLFPWRFHSNE-FEHIUCOBSA-O 6-[[(4E,6Z,8S,9S,10E,12S,13R,14S,16R)-9-carbamoyloxy-13-hydroxy-8,14-dimethoxy-4,10,12,16-tetramethyl-3,20,22-trioxo-2-azabicyclo[16.3.1]docosa-1(21),4,6,10,18-pentaen-19-yl]amino]hexyl-triphenylphosphanium Chemical compound C([C@@H](C)C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)/C=C(C)/[C@H](OC(N)=O)[C@@H](OC)\C=C/C=C(C)/C(=O)NC(=CC1=O)C2=O)O)OC)C2=C1NCCCCCC[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 OAUJLFPWRFHSNE-FEHIUCOBSA-O 0.000 description 2
- RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 7-cyclopentyl-n,n-dimethyl-2-[(5-piperazin-1-ylpyridin-2-yl)amino]pyrrolo[2,3-d]pyrimidine-6-carboxamide Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(C(=O)N(C)C)=CC2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 RHXHGRAEPCAFML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 2
- 208000002008 AIDS-Related Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N AZD4547 Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(CCC=2NN=C(NC(=O)C=3C=CC(=CC=3)N3C[C@@H](C)N[C@@H](C)C3)C=2)=C1 VRQMAABPASPXMW-HDICACEKSA-N 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 2
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000016683 Adult T-cell leukemia/lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 2
- 238000011729 BALB/c nude mouse Methods 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N BGJ-398 Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=CC(N(C)C(=O)NC=2C(=C(OC)C=C(OC)C=2Cl)Cl)=NC=N1 QADPYRIHXKWUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940122035 Bcl-XL inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229940123711 Bcl2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 2
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012275 CTLA-4 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101100452784 Caenorhabditis elegans ire-1 gene Proteins 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007953 Central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QDKLRKZQSOQWJQ-JGWHSXGBSA-N Garcinol Natural products O=C([C@@]1(C(C)(C)[C@@H](CC=C(C)C)C[C@](C=2O)(C1=O)C[C@H](CC=C(C)C)C(C)=C)CC=C(C)C)C=2C(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QDKLRKZQSOQWJQ-JGWHSXGBSA-N 0.000 description 2
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 2
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 2
- 241000714260 Human T-lymphotropic virus 1 Species 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010025312 Lymphoma AIDS related Diseases 0.000 description 2
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 239000012661 PARP inhibitor Substances 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229940121906 Poly ADP ribose polymerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 208000033759 Prolymphocytic T-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 2
- MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N Proscillaridin Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C=C2CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C5=COC(=O)C=C5)[C@@]4(C)CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1 MYEJFUXQJGHEQK-ALRJYLEOSA-N 0.000 description 2
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 2
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 208000026651 T-cell prolymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 2
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 2
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000006966 adult T-cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940046836 anti-estrogen Drugs 0.000 description 2
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 2
- HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N chembl3137320 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]([C@H](N1)C=2C=CC(F)=CC=2)C2=NNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HWGQMRYQVZSGDQ-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 2
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960002768 dipyridamole Drugs 0.000 description 2
- IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N dipyridamole Chemical compound C=12N=C(N(CCO)CCO)N=C(N3CCCCC3)C2=NC(N(CCO)CCO)=NC=1N1CCCCC1 IZEKFCXSFNUWAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950005778 dovitinib Drugs 0.000 description 2
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 2
- 229950004444 erdafitinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 2
- UVBUBMSSQKOIBE-DSLOAKGESA-N fumonisin B1 Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)CC(=O)O[C@H]([C@H](C)CCCC)[C@@H](OC(=O)C[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)C[C@@H](C)C[C@H](O)CCCC[C@@H](O)C[C@H](O)[C@H](C)N UVBUBMSSQKOIBE-DSLOAKGESA-N 0.000 description 2
- QZIADBYRQILELJ-UHFFFAOYSA-N fumonisin B1 Natural products CCCCC(C)C(OC(=O)CC(CC(=O)O)C(=O)O)C(C)(CC(C)CC(O)CCCCC(O)CC(O)C(C)N)OC(=O)CC(CC(=O)O)C(=O)O QZIADBYRQILELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMFLOMBYUXRHIL-UHFFFAOYSA-N garcifuran-A Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=C3C=COC3=CC=2)O)=C1 LMFLOMBYUXRHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 2
- GRBCIRZXESZBGJ-UHFFFAOYSA-N guttiferone F Natural products CC(=CCCC(C(=C)C)C12CC(CC=C(C)C)C(C)(C)C(CC=C(C)C)(C(=O)C(=C1O)C(=O)c3ccc(O)c(O)c3)C2=O)C GRBCIRZXESZBGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 2
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 2
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003784 lenvatinib Drugs 0.000 description 2
- WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N lenvatinib Chemical compound C=12C=C(C(N)=O)C(OC)=CC2=NC=CC=1OC(C=C1Cl)=CC=C1NC(=O)NC1CC1 WOSKHXYHFSIKNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N monorden Natural products CC1CC2OC2C=C/C=C/C(=O)CC3C(C(=CC(=C3Cl)O)O)C(=O)O1 VYGYNVZNSSTDLJ-HKCOAVLJSA-N 0.000 description 2
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 2
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 description 2
- OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N n'-(3,5-dimethoxyphenyl)-n'-[3-(1-methylpyrazol-4-yl)quinoxalin-6-yl]-n-propan-2-ylethane-1,2-diamine Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(N(CCNC(C)C)C=2C=C3N=C(C=NC3=CC=2)C2=CN(C)N=C2)=C1 OLAHOMJCDNXHFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004847 navitoclax Drugs 0.000 description 2
- JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N navitoclax Chemical compound C([C@@H](NC1=CC=C(C=C1S(=O)(=O)C(F)(F)F)S(=O)(=O)NC(=O)C1=CC=C(C=C1)N1CCN(CC1)CC1=C(CCC(C1)(C)C)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CSC=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 JLYAXFNOILIKPP-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- 208000025402 neoplasm of esophagus Diseases 0.000 description 2
- 208000014500 neuronal tumor Diseases 0.000 description 2
- 229940030115 ninlaro Drugs 0.000 description 2
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000062 no-observed-adverse-effect level Toxicity 0.000 description 2
- 229960005554 obatoclax mesylate Drugs 0.000 description 2
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 2
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000016800 primary central nervous system lymphoma Diseases 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960003584 proscillaridin Drugs 0.000 description 2
- MYEJFUXQJGHEQK-UHFFFAOYSA-N proscillaridin A Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C=C2CCC3C4(O)CCC(C5=COC(=O)C=C5)C4(C)CCC3C2(C)CC1 MYEJFUXQJGHEQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N radicicol Chemical compound C1CCCC(=O)C[C@H]2[C@H](Cl)C(=O)CC(=O)[C@H]2C(=O)O[C@H](C)C[C@H]2O[C@@H]21 AECPBJMOGBFQDN-YMYQVXQQSA-N 0.000 description 2
- 229930192524 radicicol Natural products 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 2
- 229950003687 ribociclib Drugs 0.000 description 2
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 2
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 208000014680 small intestine neoplasm Diseases 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 2
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 229960004066 trametinib Drugs 0.000 description 2
- LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N trametinib Chemical compound CC(=O)NC1=CC=CC(N2C(N(C3CC3)C(=O)C3=C(NC=4C(=CC(I)=CC=4)F)N(C)C(=O)C(C)=C32)=O)=C1 LIRYPHYGHXZJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N trans-Zearalenon Natural products O=C1OC(C)CCCC(=O)CCCC=CC2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 208000025444 tumor of salivary gland Diseases 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 2
- 208000024719 uterine cervix neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 2
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N venetoclax Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C=1CC(C)(C)CCC=1CN(CC1)CCN1C(C=C1OC=2C=C3C=CNC3=NC=2)=CC=C1C(=O)NS(=O)(=O)C(C=C1[N+]([O-])=O)=CC=C1NCC1CCOCC1 LQBVNQSMGBZMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001183 venetoclax Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N wortmannin Natural products COCC1OC(=O)C2=COC(C3=O)=C2C1(C)C1=C3C2CCC(=O)C2(C)CC1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N wortmannin Chemical compound C1([C@]2(C)C3=C(C4=O)OC=C3C(=O)O[C@@H]2COC)=C4[C@@H]2CCC(=O)[C@@]2(C)C[C@H]1OC(C)=O QDLHCMPXEPAAMD-QAIWCSMKSA-N 0.000 description 2
- MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N zearalenone Chemical compound O=C1O[C@@H](C)CCCC(=O)CCC\C=C\C2=CC(O)=CC(O)=C21 MBMQEIFVQACCCH-QBODLPLBSA-N 0.000 description 2
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 2
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxybenzenecarbothioamide Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(N)=S WEEMDRWIKYCTQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDGUGZTYGWUUSG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-[[2,5-dimethoxy-4-[(4-nitrophenyl)diazenyl]phenyl]diazenyl]-n-methylanilino]butanoic acid Chemical compound COC=1C=C(N=NC=2C=CC(=CC=2)N(C)CCCC(O)=O)C(OC)=CC=1N=NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UDGUGZTYGWUUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- 101100103129 Arabidopsis thaliana XPB1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000011725 BALB/c mouse Methods 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 108700039887 Essential Genes Proteins 0.000 description 1
- 102000044168 Fibroblast Growth Factor Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 240000008474 Pimenta dioica Species 0.000 description 1
- 235000006990 Pimenta dioica Nutrition 0.000 description 1
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 208000009359 Sezary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021388 Sezary disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011717 athymic nude mouse Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000004637 cellular stress Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 229960005542 ethidium bromide Drugs 0.000 description 1
- ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N ethidium bromide Chemical compound [Br-].C12=CC(N)=CC=C2C2=CC=C(N)C=C2[N+](CC)=C1C1=CC=CC=C1 ZMMJGEGLRURXTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 231100000722 genetic damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006685 micro-environmental stress Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 210000000944 nerve tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003762 quantitative reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008261 resistance mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960002385 streptomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000005909 tumor killing Effects 0.000 description 1
- 238000013414 tumor xenograft model Methods 0.000 description 1
- 238000001521 two-tailed test Methods 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N vinblastine Chemical compound C([C@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-CFWMRBGOSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
- A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
- A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
癌性腫瘍を処置するための、IRE1α阻害剤及び1つ又は複数の追加の癌治療剤を含む医薬組合せ、それを含有する医薬組成物、並びにそれらを使用した癌性腫瘍を処置するための方法が提供される。
癌又は癌性腫瘍は、先進国で2番目に多い死因であり、本年、米国では500,000人を超える人が死亡すると予想される。高性能の早期検出技術にもかかわらず、新たな治療法及び改善された転帰、新たな処置が、患者の生活を改善するために依然として必要とされる。この目的に向けたそのような分野の1つは、複数のウィークポイント、又は複数の発癌性ドライバーに基づいて標的癌に対する組合せ療法を使用することである。癌は、最初は処置に応答するが、癌幹細胞の生き残りの耐性及び再生のため、癌が再発することがきわめて多い。手術、化学療法及び放射線療法といった、完全な反応又は「治癒」を引き起こさないことがある昔からの癌対処方法は、現在、標的療法及び免疫療法と組み合わせて、それらを単一の手段として使用することと比べて、患者の生存転帰を改善することができる。
ある態様では、
(a)式(I)
(式中、
R3及びR4は、独立して、水素であるか、又は(1)N、O及びSからなる群から独立的に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有するC1~C6炭化水素鎖、並びに、(2)N、O及びSからなる群から独立的に選択される1又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有するC3~10シクロアルキルからなる群から選択される1個又は複数の置換基で、任意選択で置換されているC1~6アルコキシルであり、
R5は、水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル又はC1~6アルキルアミノであり、
R6は、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシルアルキル、C1~6アルコキシルC1-6アルキル、
からなる群から独立的に選択される1、2又は3個の置換基で置換されているC1~6アルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシルC1~6アルキル、ペルフルオロC1~6アルコキシルC1~6アルキルであり、又は
R9及びR10は、それらが付着している窒素原子と共に、N、O及びSからなる群から独立的に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する3~10員環ヘテロ環を形成し、ヘテロ環は、C1~6アルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アルコキシルからなる群から独立的に選択される1、2又は3個の置換基で、任意選択で置換されている)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
(b)1つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む医薬組合せが提供される。
定義
別途定めのない限り、本明細書で使用される用語及び語句は、以下の意味を有する。特定の用語又は語句は、詳細に定義されていない場合、不明瞭又は不特定と考えないものとする。これは、当業界で一般的な意味に従って理解されるべきである。本明細書で使用される商品名は、対応する製品又は活性成分を指す。
本発明者らは、癌を処置するための少なくとも1つの有益な効果が、式(I)の化合物としてIRE1α阻害剤、又はその薬学的に許容できる塩が、併用療法で、例えば本明細書で挙げられる1つ又は複数の追加の癌治療剤と用いられる場合に観察されることを思いがけず見出した。
(a)式(I)
(式中、
R3及びR4は、独立して、水素であるか、又は(1)N、O及びSからなる群から独立的に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有するC1~C6炭化水素鎖、並びに、(2)N、O及びSからなる群から独立的に選択される1又は2個のヘテロ原子を任意選択で含有するC3~10シクロアルキルからなる群から選択される1個又は複数の置換基で、任意選択で置換されているC1~6アルコキシルであり、
R5は、水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシル又はC1~6アルキルアミノであり、
R6は、C1~6アルコキシル、C1~6ヒドロキシルアルキル、C1~6アルコキシルC1-6アルキル、
からなる群から独立的に選択される1、2又は3個の置換基で置換されているC1~6アルキルであり、
R9及びR10は、独立して、水素、C1~6アルキル、C1~6アルコキシルC1~6アルキル、ペルフルオロC1~6アルコキシルC1~6アルキルであり、又は、
R9及びR10は、それらが付着している窒素原子と共に、N、O及びSからなる群から独立的に選択される1、2、3又は4個のヘテロ原子を含有する3~10員環ヘテロ環を形成し、ヘテロ環は、C1~6アルキル、C1~6アルキルアミノ、C1~6アルコキシルからなる群から独立的に選択される1、2又は3個の置換基で、任意選択で置換されている)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
(b)1つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む医薬組合せが提供される。
で置換され、R9及びR10は、それらが付着している窒素原子と共に、N及びOからなる群から独立的に選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する6員環ヘテロ環(特にモルホリン)を形成するC1~6アルキル(特にC1アルキル)である。
本発明の特定の実施形態では、式(I)の化合物は、以下の式(II)
を有する。
(1)ERストレスを誘導すること、
(2)IRE-1α発現を誘導又は上方調節すること、
(3)XBP1スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び
(4)IRE-1αが発現される場合、有効性が低いこと
の少なくとも1つを有する。
1)微小管攪乱物質、例えばタキサン(例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル)、エリブリン、ビンクリスチン(vincristin)、ビンブラスチン(vinblastin)、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン(例えばテニポシド)を含む細胞傷害性化学療法剤、
2)代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体(例えば5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン)、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び2-クロロデオキシアデノシン)及び葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、
3)抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド(例えばエリブリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン)、
4)アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソウレア(例えばカルムスチン(BCNU)及び類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン-ダカルバジン(dacarbazinine)(DTIC)及びテモゾロミド、
5)DNA損傷剤、例えばアムサクリン、ブスルファン、カンプトテシン、イリノテカン(CPT-11)、トポテカン、クロランブシル、シクロホスファミド、シトキサン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド(iphosphamide)、メクロレタミン(merchlorethamine)、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド及びエトポシド(VP16)、
6)抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びマイトマイシン、
7)白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、
8)ボルテゾミブ([(1R)-3-メチル-1-[[(2S)-1-オキソ-3-フェニル-2-[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]ボロン酸、MG-341、ベルケイド(登録商標))、MG-132(N-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-L-ロイシル-N-[(1S)-1-ホルミル-3-メチルブチル]-L-ロイシンアミド)、カルフィルゾミブ(カイプロリス(Kyprolis)(登録商標))及びイキサゾミブ(ニンラーロ(Ninlaro)(登録商標))を含むプロテアソーム阻害剤、
9)ゲルダナマイシン、ラディシコール、17AAG及びガミトリニブを含むHSP90阻害剤、
10)エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤(例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン)、アンドロゲン受容体阻害剤(例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド)及びアンドロゲン生合成酵素阻害剤(例えばアビラテロン)を含むホルモン及びホルモン類似体、
11)アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、アナストロゾール、
12)アスピリン、COX-2阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブを含むフィブリン溶解酵素物質(例えば組織プラスミノーゲン活性化物質、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ)、
13)抗遊走剤、例えばソマトスタチン、ウォルトマンニン及びPD98059、
14)分泌抑制剤、例えばブレフェルジン、
15)シクロスポリン、タクロリムス(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルを含む免疫抑制薬、
16)抗血管新生化合物(例えばTNP470、ゲニステイン)及び血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤、例えばZD6474、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、
17)線維芽細胞成長因子(FGF/FGFR)阻害剤、例えばBGJ398、AZD4547、ドビチニブ、レンバチニブ、JNJ-42756493、GP369、BAY1187982、
18)上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、
19)トラスツズマブ(ハーセプチン(HERCEPTIN)(登録商標))、ベバシズマブ(アバスチン(AVASTIN)(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(ERBITUX)(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(RITUXAN)(登録商標))を含む抗体、
20)CTLA4阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、
21)細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、例えばトレチノイン、リボシクリブ、パルボシクリブ、
22)ラパマイシン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスを含むmTOR阻害剤、
23)コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン(methylpednisolone)、プレドニゾン及びプレドニゾロン(prenisolone)を含む副腎皮質ステロイド、
24)成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ラパチニブ、トラメチニブ、テモゾロミド、
25)ミトコンドリア機能不全誘導物質、例えばα-トコフェロール、Bcl-2及びBcl-XL阻害剤、例としてベネトクラクス、ABT-737、ナビトクラクス、オバトクラクスメシレート、
26)カスパーゼ活性化物質、例えば25-ヒドロキシコレステロール、マイトマイシンC、プロスシラリジンA、ゼアラレノン、フモニシンB1、ガルシノール、
27)PARP阻害剤、例えば3-アミノベンズアミド、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブを含むクロマチン攪乱物質及びDNA修復酵素阻害剤、
28)HDAC阻害剤、例えば17-AAG(タネスピマイシン(TANESPIMYCIN)(登録商標))、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(サハ(SAHA)(登録商標))、
29)イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブを含むBcr-Abl阻害剤
30)ギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブを含むFMS様チロシンキナーゼ3(Flt3)阻害剤。
Bcr-Abl阻害剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、特にニロチニブ、ダサチニブ、
FMS様チロシンキナーゼ3(Flt3)阻害剤、例えばギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、特にレスタウルチニブ、
抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤、例えばTNP470、ゲニステイン、ZD6474、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、バタラニブ、特にソラフェニブ、バタリニブ(vatalinib)、
上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、特にゲフィチニブ、
mTOR阻害剤、例えばアパマイシン(apamycin)、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、特にテムシロリムス、
HDAC阻害剤、例えば17-AAG(タネスピマイシン(登録商標))、ボリノスタット(サハ(登録商標))、特にボリノスタット、
細胞傷害性化学療法剤、例えば微小管攪乱物質、例としてタキサン(例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル)、エリブリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン(例えばテニポシド)、特にタキサン(例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル)及びエリブリン、
代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体(例えば5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン)、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び2-クロロデオキシアデノシン)、並びに葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、特にゲムシタビン及び5-フルオロウラシル、
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、MG-132、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、特にボルテゾミブ、
エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤(例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン)、アンドロゲン受容体阻害剤(例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド)、アンドロゲン生合成酵素阻害剤(例えばアビラテロン)、特にタモキシフェン、エンザルタミド及びアビラテロンを含むホルモン及びホルモン類似体、
ナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソウレア(例えばカルムスチン(BCNU)及び類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン-ダカルバジン(DTIC)及びテモゾロミド、特にシクロホスファミド及びテモゾロミドを含むアルキル化剤、
抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びマイトマイシン、特にドキソルビシン、
白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、特にカルボプラチン、
アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール及びアナストロゾール、特にレトロゾールからなる群から選択される。
式(I)(例えば式II)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び(1つ又は複数の)追加の癌治療剤を含む本発明による医薬組合せに関して、以下の実施形態が包含され、例示される。
好ましい実施形態では、式(II)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びVEGF阻害剤を含む医薬組合せが提供される。より好ましい実施形態では、式(II)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及びソラフェニブを含む医薬組合せが提供される。
本発明による医薬組合せは、1つ又は複数の医薬として許容できる担体をさらに含み得る。医薬組合せが、特有の形態、例えば医薬組成物又は混合物で提供されるある実施形態では、そこに含有される化合物又は作用剤(複数可)は、同時、個別又は順次の使用のために、同一の医薬として許容できる担体と組み合わせられる。したがって、本発明による医薬組合せを含む医薬組成物が提供される。
本発明による別の態様では、癌性腫瘍を処置するための方法であって、それを必要とする対象に、有効量の本発明による医薬組合せを投与するステップを含む、方法が提供され、医薬組合せに含まれる活性剤は、上で定義した通りである。
(a)式(I)
(式中、R3、R4、R5及びR6は、上で定義した通りである)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
(b)1つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む。
(式中、R3、R4、R5及びR6は、上で定義した通りである)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
1つ又は複数の追加の癌治療剤を投与するステップを含む、方法が提供される。
(式中、R3、R4、R5及びR6は、上で定義した通りである)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩を、癌治療剤と組み合わせて適用するステップを含む、方法が提供される。
(式中、R3、R4、R5及びR6は、上で定義した通りである)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、又はそのような作用剤を含む医薬組合せの使用が提供され、薬は、1つ又は複数の癌治療剤と組み合わせて使用するためのものである。
(1)ERストレスを誘導すること、
(2)IRE-1α発現を誘導又は上方調節すること、
(3)XBP1スプライシングを誘導又は上方調節すること、及び
(4)IRE-1αが発現される場合、有効性が低いこと
の少なくとも1つを有する。
1)微小管攪乱物質、例えばタキサン(例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル)、エリブリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン(例えばテニポシド)を含む細胞傷害性化学療法剤、
2)代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体(例えば5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン)、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び2-クロロデオキシアデノシン)及び葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、
3)抗有糸分裂剤、例えばビンカアルカロイド(例えばエリブリン、ビンブラスチン、ビンクリスチン及びビノレルビン)、
4)アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソウレア(例えばカルムスチン(BCNU)及び類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン-ダカルバジン(DTIC)及びテモゾロミド、
5)DNA損傷剤、例えばアムサクリン、ブスルファン、カンプトテシン、イリノテカン(CPT-11)、トポテカン、クロランブシル、シクロホスファミド、シトキサン、ヘキサメチルメラミンオキサリプラチン、イホスファミド、メクロレタミン、マイトマイシン、ミトキサントロン、ニトロソウレア、プリカマイシン、プロカルバジン、テニポシド、トリエチレンチオホスホルアミド及びエトポシド(VP16)、
6)抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びマイトマイシン、
7)白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、
8)ボルテゾミブ([(1R)-3-メチル-1-[[(2S)-1-オキソ-3-フェニル-2-[(ピラジニルカルボニル)アミノ]プロピル]アミノ]ブチル]ボロン酸、MG-341、ベルケイド(登録商標))、MG-132(N-[(フェニルメトキシ)カルボニル]-L-ロイシル-N-[(1S)-1-ホルミル-3-メチルブチル]-L-ロイシンアミド)、カルフィルゾミブ(カイプロリス(登録商標))及びイキサゾミブ(ニンラーロ(登録商標))を含むプロテアソーム阻害剤、
9)ゲルダナマイシン、ラディシコール、17AAG及びガミトリニブを含むHSP90阻害剤、
10)エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤(例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン)、アンドロゲン受容体阻害剤(例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド)及びアンドロゲン生合成酵素阻害剤(例えばアビラテロン)を含むホルモン及びホルモン類似体、
11)アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール、アナストロゾール、
12)アスピリン、COX-2阻害剤、ジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、アブシキシマブを含むフィブリン溶解酵素物質(例えば組織プラスミノーゲン活性化物質、ストレプトキナーゼ及びウロキナーゼ)、
13)抗遊走剤、例えばソマトスタチン、ウォルトマンニン及びPD98059、
14)分泌抑制剤、例えばブレフェルジン、
15)シクロスポリン、タクロリムス(FK-506)、シロリムス(ラパマイシン)、アザチオプリン、ミコフェノール酸モフェチルを含む免疫抑制薬、
16)抗血管新生化合物(例えばTNP470、ゲニステイン)及び血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤、例えばZD6474、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、
17)線維芽細胞成長因子受容体(FGF/FGFR)阻害剤、例えばBGJ398、AZD4547、ドビチニブ、レンバチニブ、JNJ-42756493、GP369、BAY1187982、
18)上皮成長因子(EGFR)阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、
19)トラスツズマブ(ハーセプチン(登録商標))、ベバシズマブ(アバスチン(登録商標))、セツキシマブ(アービタックス(登録商標))、リツキシマブ(リツキサン(登録商標))を含む抗体、
20)CTLA4阻害剤を含むチェックポイント阻害剤、
21)細胞周期阻害剤及び分化誘導物質、例えばトレチノイン、リボシクリブ、パルボシクリブ、
22)ラパマイシン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムスを含むmTOR阻害剤、
23)コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン及びプレドニゾロンを含む副腎皮質ステロイド、
24)成長因子シグナル伝達キナーゼ阻害剤、例えばイマチニブ、エルロチニブ、ソラフェニブ、スニチニブ、ラパチニブ、トラメチニブ、テモゾロミド、
25)ミトコンドリア機能不全誘導物質、例えばα-トコフェロール、Bcl-2及びBcl-XL阻害剤、例としてベネトクラクス、ABT-737、ナビトクラクス、オバトクラクスメシレート、
26)カスパーゼ活性化物質、例えば25-ヒドロキシコレステロール、マイトマイシンC、プロスシラリジンA、ゼアラレノン、フモニシンB1、ガルシノール、
27)PARP阻害剤、例えば3-アミノベンズアミド、オラパリブ、タラゾパリブ、ニラパリブ、ベリパリブ、ルカパリブを含むクロマチン攪乱物質及びDNA修復酵素阻害剤
28)HDAC阻害剤、例えば17-AAG(タネスピマイシン(登録商標))、スベロイルアニリドヒドロキサム酸(サハ(登録商標))、
29)イマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブを含むBcr-Abl阻害剤、
30)ギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブを含むFMS様チロシンキナーゼ3(Flt3)阻害剤。
Bcr-Abl阻害剤、例えばイマチニブ、ニロチニブ、ダサチニブ、ボスチニブ、ポナチニブ、特にニロチニブ、ダサチニブ、
FMS様チロシンキナーゼ3(Flt3)阻害剤、例えばギルテリチニブ、レスタウルチニブ、ミドスタウリン、ニンテダニブ、特にレスタウルチニブ、
抗血管新生化合物及び血管内皮成長因子(VEGF)阻害剤、例えばTNP470、ゲニステイン、ZD6474、スニチニブ、バタラニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、バタラニブ、特にソラフェニブ、バタリニブ、
上皮成長因子受容体(EGFR)阻害剤、例えばアファチニブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、特にゲフィチニブ、
mTOR阻害剤、例えばアパマイシン、エベロリムス、シロリムス、テムシロリムス、リダフォロリムス、特にテムシロリムス、
HDAC阻害剤、例えば17-AAG(タネスピマイシン(登録商標))、ボリノスタット(サハ(登録商標))、特にボリノスタット、
細胞傷害性化学療法剤、例えば微小管攪乱物質、例としてタキサン(例えばパクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル、アルブミン結合パクリタキセル)、エリブリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、エポチロン及びナベルビン、並びにエピポドフィロトキシン(例えばテニポシド)、特にタキサン(パクリタキセル、ドセタキセル、カバジタキセル)、及びエリブリン、
代謝拮抗薬、例えばピリミジン類似体(例えば5-フルオロウラシル、フロキシウリジン、カペシタビン、ゲムシタビン及びシタラビン)、プリン類似体、葉酸アンタゴニスト及び関連阻害剤(例えばメルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン及び2-クロロデオキシアデノシン)及び葉酸類似体(例えばメトトレキサート)、特にゲムシタビン及び5-フルオロウラシル、
プロテアソーム阻害剤、例えばボルテゾミブ、MG-132、カルフィルゾミブ、イキサゾミブ、特にボルテゾミブ、
エストロゲン、ゴセレリン、エストロゲン受容体阻害剤(例えばラロキシフェン、タモキシフェン、バゼドキシフェン)、アンドロゲン受容体阻害剤(例えばビカルタミド、ニルタミド、エンザルタミド)、アンドロゲン生合成酵素阻害剤(例えばアビラテロン)、特にタモキシフェン、エンザルタミド及びアビラテロンを含むホルモン及びホルモン類似体、
ナイトロジェンマスタード(例えばメクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、クロランブシル)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えばヘキサメチルメラミン及びチオテパ)、アルキルスルホネート-ブスルファン、ニトロソウレア(例えばカルムスチン(BCNU)及び類似体、ストレプトゾシン)、トラゼン-ダカルバジン(DTIC)及びテモゾロミド、特にシクロホスファミド及びテモゾロミドを含むアルキル化剤、
抗腫瘍性抗生物質、例えばアクチノマイシン、ダクチノマイシン(アクチノマイシンD)、ダウノルビシン、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、エピルビシン、イダルビシン、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン(ミトラマイシン)及びマイトマイシン、特にドキソルビシン、
白金配位錯体、例えばシスプラチン、カルボプラチン及びオキサリプラチン、特にカルボプラチン、
アロマターゼ阻害剤、例えばレトロゾール及びアナストロゾール、特にレトロゾール、
からなる群から選択される。
(a)式(I)
(式中、R3、R4、R5及びR6は、上で定義した通りである)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び
(b)1つ又は複数の追加の癌治療剤
を含む。
好ましくは、式(I)の化合物は、以下の式(II)
を有する。
本発明による医薬組合せで処置できる癌性腫瘍、又は、癌治療剤の効能が増幅され得る癌性腫瘍は、固形腫瘍及び血液癌を含むが、それらに限定されない。
式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩、及び1つ又は複数の追加の癌治療剤の医薬組合せを使用することにより、癌を処置するための相乗効果が達成され得る。さらに、本発明者らは、カニクイザルモデルに基づいて7日間毒性研究を行い、この研究は、式(I)の化合物、又はその薬学的に許容できる塩としてのOrin1001は、150mg/kg/日の無毒性量(NOAEL)、及び、そのような化合物の良好な安全性プロファイルを指し示す、750mg/kg/日にのぼる5倍の安全マージンを有することを示し、したがってOrin1001は、毒性のような著しい副作用を伴わずに、単体で、又は、他の癌治療剤と組み合わせて比較的高い投与量で使用され得る。したがって、本発明による医薬組合せは、相乗効果及び良好な安全性で、腫瘍成長を阻害する、又は腫瘍を殺す、例えば腫瘍成長を遅延させる、停止する、若しくは無効にすることにより、癌/腫瘍を効率的に処置するために使用され得る。
この方法は、どの哺乳類細胞株にも適用するが、典型的には、EC50ではヒトMM1s骨髄腫細胞に、また、選択された化合物の確認ではRPMI8826形質細胞腫細胞に適用した。簡潔には、標準条件で細胞を成長させ、96ウェル組織培養プレート中に広げた。細胞は、段階希釈を使用して、指し示された濃度を有する化合物で処理した。DTT(ジチオスレイトール)又は化合物を同時に添加し、指し示された時間の処理後に細胞を採取した。DTT単体で処理した細胞は、100%XBP1s陽性対照として使用し、未処理のままの細胞は、ベースラインXBP1sレベルとして使用した。
ヒトXBP1フォワード - GGAAGCCAAGGGGAATGAAGTG(配列番号1)
ヒトXBP1リバース - GGAGATGTTCTGGAGGGGTGAC(配列番号2)
GAPDHフォワード - ATCGTGGAAGGACTCATGACCA(配列番号3)
GAPDHリバース-AGGGATGATGTTCTGGAGAGCC(配列番号4)
スプライシングされていないヒトXBP1プローブ-5’CAL FLURO RED-CACGTAG TCTGAGTGCTGCGGACT-BHQ2 3’(配列番号5)
スプライシングされたヒトXBP1プローブ-5’FAM-CCTGCACCTGCTGCGGACT-BHQ1 3’(配列番号6)
GAPDH プローブ-5’HEX-TCCATGCCATCACTGCCACCCA-BHQ1 3’(配列番号7)
実施例1~12では、様々な化合物を、XBP1sレベルにより測定される細胞株のERストレスに対するそれぞれの誘導についてテストし、結果は、図1~12にそれぞれに示されている。筆者らは、FDAに承認され、XBP1sを誘導できるいくつかのキナーゼ阻害剤として化合物ニロチニブ、ソラフェニブ、ゲフィチニブ、ダサチニブ、並びに臨床後期のキナーゼ阻害剤バタリニブ及びレスタウルチニブ、また、FDAに承認された天然物のmTOR阻害剤テムシロリムス(トリセル(Toricel)(登録商標))、FDAに承認されたHDAC阻害剤ボリノスタット、十分に特徴付けられている微小管攪乱物質パクリタキセル、ヌクレオシド類似体ゲムシタビン、及びHSP90阻害剤17-AAGといった化合物をテストし、これらがいずれも、時間、細胞又は濃度に依存した手段でXBP1sを誘導できることを示した。
実施例14~24は、他の癌治療剤と組み合わせたOrin1001の効能についてのin vivoテストであり、手順は、以下のように要約された。
Orin1001は、ヒト乳腺癌MDA-MB231腫瘍細胞を皮下注入した雌NCr nu/nuマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、パクリタキセルと組み合わせて強制経口投与により投与された。腫瘍成長の初期、中期又は後期段階における、パクリタキセルと組み合わせたOrin1001の効果を評価するために、腫瘍成長の1日目(腫瘍が225~250mm3に到達した場合)、14日目又は28日目に投与を開始した。Orin1001は、60日まで1週間に10mg/kg ivのパクリタキセルと組み合わせて、300mg/kg/日の強制経口投与を経由して投与された(n=10/群)。Orin1001で毒性の臨床徴候は見られなかった。結果は、図14に示されている。
Orin1001は、ヒト乳腺癌MDA-MB231腫瘍細胞を皮下注入した雌NCr nu/nuマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、パクリタキセルと組み合わせて、強制経口投与により投与された(各群においてn=10)。パクリタキセルと組み合わせたOrin1001の効果を評価するために、Orin1001を、60日まで1週間に10mg/kg ivのパクリタキセルと組み合わせて、75、150又は300mg/kg/日の強制経口投与を経由して投与した(n=10/群)。Orin1001で毒性の臨床徴候は見られなかった。結果は、図15に示されている。
Orin1001は、ヒト乳腺癌MCF-7腫瘍細胞を注入した雌NCr nu/nuマウスを使用して、同所性マウス異種移植片モデルにおいて、強制経口投与により単体で、また、タモキシフェンと組み合わせて投与された。腫瘍細胞を埋め込む3日前に、エストロゲンペレット剤を皮下に埋め込んだ。埋め込みに使用される腫瘍細胞は、対数期成長中に採取し、乳房脂肪パッド中に埋め込んだ。腫瘍成長は、平均の大きさが、225~250mm3の標的範囲に及ぶときにモニターした。Orin1001は、300mg/kg/日の強制経口投与を経由して、また、隔日30μgmg/kg scのタモキシフェンと組み合わせて投与した(n=12/群)。結果は、図16に示されている。
Orin1001は、ヒト乳腺癌MCF-7腫瘍細胞を注入した雌NCr nu/nuマウスを使用して、同所性マウス異種移植片モデルにおいて、単体で、及びパクリタキセルと組み合わせて、強制経口投与により投与された。腫瘍細胞埋め込みの3日前に、エストロゲンペレット剤を皮下に埋め込んだ。埋め込みに使用される腫瘍細胞は、対数期成長中に採取し、乳房脂肪パッド中に埋め込んだ。腫瘍成長を、平均の大きさが、225~250mm3の標的範囲に及ぶときにモニターした。Orin1001は、300mg/kg/日の強制経口投与を経由して、また、1週間に10mg/kg ivのパクリタキセルと組み合わせて投与された(n=11/群)。結果は、図17に示されている。
Orin1001は、ヒト卵巣癌A2780腫瘍細胞を皮下注入した雌NCr nu/nuマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、強制経口投与により投与された。動物を4群、強制経口投与により28日間投与されるビヒクル対照、強制経口投与を経由して28日間連続投与される300mg/kg/日のOrin1001、ivにより1週間に15mg/kg投与されるパクリタキセル、又はパクリタキセルと組み合わせて投与されるOrin1001に割り付けた(n=6/群)。研究エンドポイントは、2000mm3の腫瘍体積又は60日のどちらか先に起こった方であり、結果は、図18に示されている。
Orin1001は、ヒト膠芽腫U-87MG腫瘍細胞、多形膠芽腫(GBM)細胞株を皮下注入した雌NCr nu/nuマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、強制経口投与により投与された。動物を4群、強制経口投与により28日間投与されるビヒクル対照、強制経口投与を経由して28日間連続投与される300mg/kg/日のOrin1001、ivにより1週間に15mg/kg投与されるパクリタキセル、又はパクリタキセルと組み合わせて投与されるOrin1001に割り付けた(n=6/群)。研究エンドポイントは、2000mm3の腫瘍体積又は60日のどちらか先に起こった方であり、結果は、図19に示されている。
各動物に対する腫瘍エンドポイントまでの時間(TTE)は、以下の等式を使用してさらに計算した。TTE(日)=log10(エンドポイント体積、mm3)-b/m、式中、bは、対数変換された腫瘍成長データセットの線形回帰により得られた切片であり、mは、線の傾斜である。TTEは、ビヒクル対照、Orin1001単体、パクリタキセル単体、パクリタキセルと組み合わせたOrin1001のそれぞれで、25.9、29.3、30.2及び38.0であった。
Orin1001は、A549ヒト肺癌腫瘍細胞を皮下注入した雌NCr nu/nuマウスを使用した異種移植片マウスモデルにおいて、強制経口投与により投与された。動物を4群、強制経口投与により28日間投与されるビヒクル対照、強制経口投与を経由して28日間連続投与される300mg/kg/日のOrin1001、ivにより1週間に15mg/kg投与されるパクリタキセル、又はパクリタキセルと組み合わせて投与されるOrin1001に割り付けた(n=10/群)。結果は、図20に示されている。
肝臓癌の成長に対するソラフェニブと組み合わせたOrin1001の阻害効果は、雌BALB/c-Nu/Nuマウスを用いた皮下Hep3B(ATCC、Manassas、VA、cat#HB-8064)ヒト肝臓異種移植片モデルにおいてテストした。動物は、Matrigelを使用して皮下に埋め込まれる10×106個Hep3B細胞を受け、6群に割り付けられた(n=10/群)。ソラフェニブは、Bide Pharmatech LTDから購入し、クレモフォール(Cremophor)(登録商標)EL/エタノール(50:50)溶液として製剤化した。Orin1001を、精製水中に微結晶性セルロース及びスクロースを有する懸濁液として製剤化した。ソラフェニブは、22mg/kgの用量で、強制経口投与を経由して15日間、Orin1001は、75mg/kg若しくは150mg/kgで強制経口投与を経由して15日間与えられ、又はOrin1001は、ソラフェニブと組み合わせて投与された。腫瘍体積は、ノギスを使用して測定した。図21によれば、両方の組合せ投与群で、8日目~15日目までに、どちらの単一の処置群と比較しても有意な統計的結果が示された。ソラフェニブ単一処置群と比較した場合、Orin1001(150mg/kg)組合せ群のp値は、0.004(<0.01)である一方、Orin1001(75mg/kg)組合せ群のp値は、<0.0001である。
雌BALB/cヌードマウスにおける、同所性Hep3B-lucヒト肝臓異種移植片モデルでの、ソラフェニブと組み合わせたOrin1001のin vivoでの抗腫瘍の効能をテストした。20μl(PBS:Matrigel=1:1)中のBD Matrigelと混合したHep3B-Luc細胞(WuXi AppTec R&Dセンターにより確立された)を、肝臓の左葉中に注入することにより腫瘍を接種した。Orin1001は、精製水中50%(w/v)スクロース中に、1%(w/v)微結晶性セルロースと溶解したOrin1001で、16mg/mlにて製剤化した。ソラフェニブをクレモフォール(登録商標)EL/エタノール(1:1)及び精製水で製剤化して、9mg/mlの溶液を形成した。動物を4群、強制経口投与により28日間投与されるビヒクル対照、それぞれ80mg/kg/日若しくは45mg/kg/日の用量で、強制経口投与を経由して28日間連続投与されるOrin1001若しくはソラフェニブ、又は、ソラフェニブと組み合わせて投与されるOrin1001に割り付けた(n=10/群)。腫瘍重量を研究の終了時に測定した。T/C重量値(パーセント単位)は、式:T/C重量%=T重量/C重量×100%を使用して計算したが、T重量及びC重量は、それぞれ処置群及びビヒクル対照群の腫瘍平均重量である。Orin1001とソラフェニブとの間における潜在的な相乗効果は、二元ANOVAにより分析した。相乗効果を有すると考えられる組合せ項目では、組合せ群のT/C重量%は、2つの単一薬物群未満でなければならず、p値(二元ANOVA)は、0.05未満でなければならない。表1に示されている結果は、Orin1001とソラフェニブとの間における相乗効果を指し示した。
雌BALB/cヌードマウスに、ヒト肝臓HUH-7細胞(JCRBから)を皮下接種して、肝臓癌の異種移植片モデルを確立した。計画された投与サイクルは、28日であった。動物を4群、1つのビヒクル群、2つの単一処置群(Orin1001を80mg/kg/日q.d.で28日間投与し、ソラフェニブを18.25mg/kg/日q.d.で5日間、次いで25mg/kg/日q.d.で3日間、次いで45mg/kg/日q.d.で20日間の投与レジメンに従って連続的に投与した)、及び1つの組合せ処置群(ソラフェニブを、18.25mg/kg/日q.d.で5日間、次いで25mg/kg/日q.d.で3日間、次いで45mg/kg/日q.d.で20日間の投与レジメンに従って連続的に投与する一方、80mg/kg/日q.d.の用量で28日間投与されるOrin1001と組み合わせた)に割り当てた(n=10/群)。すべてのビヒクル又は投与処置は、強制経口投与を経由して与えられた。ソラフェニブは、コリフォール(Kolliphor)(登録商標)EL/エタノール(2/1、v/v)及び水で製剤化した。Orin1001を、精製水中の微結晶性セルロース及びスクロースで溶解して、懸濁液として形成した。腫瘍体積が2000mm3超に至った場合は、マウスを安楽死させた。そうでなければ、最後の投与後6日目に実験を終わらせた。動物の生存期間の結果は、表2に示されている。ソラフェニブ(18.25/25/45mg/kg)と組み合わせたOrin1001(80mg/kg)は、対照群と比較して、生存率を有意に延長した(ILS(寿命の増加)=35%、p=0.035)。
実施例24では、Orin1001を、エリブリン、ドキソルビシン、シクロホスファミド、5-FU又はカルボプラチンと組み合わせて使用して、三種陰性乳癌を処置した。テストは、MDA-MB231-e551異種移植片モデルで行い、プロトコールは、表3に列挙した。
実施例25は、Orin1001 VSこのシリーズの化合物の先例である、以下に示されている構造の化合物4315の比較PD/PKデータに関連していた。ツニカマイシンは、本明細書ではIRE1を活性化するために使用され、次いでOrin1001(4485とも呼ばれる)又は4315が、活性化効果を阻害するために与えられた。Orin1001は、筆者らの肝臓PDスクリーニングアッセイにおいて、in vivoでのIRE1αの強力な阻害効力を実証した。結果は、図23に示されている。各ゲルパネルは、図にあるように1匹のマウスの肝臓試料を表す。
mXBP-1 458 5’-GAGGCCAAGGGGAGTGGA-3’(カスタム注文、IDT)(配列番号12)
mXBP-1 572 5’-AGATGTTCTGGGGAGGTGACAACT-3’(カスタム注文、IDT)(配列番号13)
mGAPDH 548(カスタム注文、IDT)
mXBP-1 524 UnSp 5’Tex-CACATAGTCTGAGTGTGCTG-3’BHQ-2(カスタム注文、Biosearch Technologies)(配列番号14)
mXBP-1 580 Sp 5’FAM-CCTGCACCTGCTGCGGACT-3’BHQ-1(カスタム注文、Biosearch Technologies)(配列番号15)
mGAPDH 608 5’HEX/3’BHQ-1(カスタム注文、Biosearch Technologies)
酵母tRNA(54016、Invitrogen)
肉薄の96ウェルRTq PCRプレート
Claims (12)
- 前記膠芽腫が、多形膠芽腫である、請求項1に記載の医薬品。
- 前記肝臓腫瘍が、肝細胞癌である、請求項1に記載の医薬品。
- 前記エストロゲン陽性乳癌が、Her2陰性かつエストロゲン陽性転移性乳癌である、請求項1に記載の医薬品。
- 前記癌治療剤と、同時に、個別に、又は順次投与される、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬品。
- 前記エストロゲン陽性乳癌が、Her2陰性かつエストロゲン陽性転移性乳癌である、請求項6に記載のキット又は医薬組成物。
- 前記膠芽腫が、多形膠芽腫である、請求項6に記載のキット又は医薬組成物。
- 前記肝臓腫瘍が、肝細胞癌である、請求項9に記載のキット又は医薬組成物。
- 前記式(II)の化合物又はその薬学的に許容できる塩と前記癌治療剤とが、同時に、個別に、又は順次投与される、請求項6~11のいずれか一項に記載のキット又は医薬組成物。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CNPCT/CN2018/096613 | 2018-07-23 | ||
PCT/CN2018/096613 WO2020019107A1 (en) | 2018-07-23 | 2018-07-23 | IRE1α INHIBITOR IN COMBINATION WITH CANCER THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER TREATMENT |
CNPCT/CN2018/113783 | 2018-11-02 | ||
PCT/CN2018/113783 WO2020087522A1 (en) | 2018-11-02 | 2018-11-02 | IRE1α inhibitor in combination with cancer therapeutic agent for cancer treatment |
PCT/CN2019/097291 WO2020020155A1 (en) | 2018-07-23 | 2019-07-23 | IRE1α INHIBITOR IN COMBINATION WITH CANCER THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER TREATMENT |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2021532115A JP2021532115A (ja) | 2021-11-25 |
JP7468829B2 true JP7468829B2 (ja) | 2024-04-16 |
Family
ID=69180606
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021503583A Active JP7468829B2 (ja) | 2018-07-23 | 2019-07-23 | 癌を処置するための、癌治療剤と組み合わせたIRE1α阻害剤 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20210260069A1 (ja) |
EP (1) | EP3826634A4 (ja) |
JP (1) | JP7468829B2 (ja) |
KR (1) | KR20210036374A (ja) |
CN (1) | CN113164457A (ja) |
AU (1) | AU2019311031A1 (ja) |
CA (1) | CA3106731A1 (ja) |
WO (1) | WO2020020155A1 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11638716B2 (en) | 2017-08-31 | 2023-05-02 | F-star Therapeutics, Inc. | Compounds, compositions, and methods for the treatment of disease |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013525281A (ja) | 2010-04-05 | 2013-06-20 | マンカインド コーポレ−ション | IRE−1αインヒビター |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN103450077B (zh) * | 2007-06-08 | 2016-07-06 | 满康德股份有限公司 | IRE-1α抑制剂 |
CN106974908B (zh) * | 2017-03-02 | 2019-11-12 | 深圳大学 | 含有hdac抑制剂和ire1抑制剂的药物组合物及用途 |
CN106822905B (zh) * | 2017-03-08 | 2019-05-17 | 暨南大学 | 含Survivin抑制剂和IRE1抑制剂的药物及用途 |
CN106822904B (zh) * | 2017-03-08 | 2019-10-25 | 暨南大学 | 含akt抑制剂和ire1抑制剂的药物组合物及其应用 |
-
2019
- 2019-07-23 US US17/261,413 patent/US20210260069A1/en active Pending
- 2019-07-23 KR KR1020217004949A patent/KR20210036374A/ko unknown
- 2019-07-23 JP JP2021503583A patent/JP7468829B2/ja active Active
- 2019-07-23 CA CA3106731A patent/CA3106731A1/en active Pending
- 2019-07-23 AU AU2019311031A patent/AU2019311031A1/en active Pending
- 2019-07-23 CN CN201980063917.7A patent/CN113164457A/zh active Pending
- 2019-07-23 WO PCT/CN2019/097291 patent/WO2020020155A1/en unknown
- 2019-07-23 EP EP19840929.4A patent/EP3826634A4/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013525281A (ja) | 2010-04-05 | 2013-06-20 | マンカインド コーポレ−ション | IRE−1αインヒビター |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ZHAO N et al.,The Journal of clinical investigation,2018年04月,Vol. 128,No. 4,pp.1283-1299. |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP3826634A1 (en) | 2021-06-02 |
EP3826634A4 (en) | 2022-05-04 |
CN113164457A (zh) | 2021-07-23 |
JP2021532115A (ja) | 2021-11-25 |
US20210260069A1 (en) | 2021-08-26 |
AU2019311031A1 (en) | 2021-03-18 |
WO2020020155A1 (en) | 2020-01-30 |
KR20210036374A (ko) | 2021-04-02 |
CA3106731A1 (en) | 2020-01-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20190216755A1 (en) | Combination Therapies Using HDAC Inhibitors | |
CN107249638B (zh) | 阿匹莫德用于治疗肾癌 | |
AU2016297555B2 (en) | Methods for treating cancer using apilimod | |
RU2731908C2 (ru) | Композиции апилимода и способы его использования при лечениии меланомы | |
JP2017503842A (ja) | 癌治療のためのアピリモド(apilimod)組成物 | |
JP7468829B2 (ja) | 癌を処置するための、癌治療剤と組み合わせたIRE1α阻害剤 | |
WO2020019107A1 (en) | IRE1α INHIBITOR IN COMBINATION WITH CANCER THERAPEUTIC AGENT FOR CANCER TREATMENT | |
JP7479292B2 (ja) | 組み合わせ医薬として用いられるezh1/2二重阻害剤を含有する医薬組成物 | |
WO2020087522A1 (en) | IRE1α inhibitor in combination with cancer therapeutic agent for cancer treatment | |
WO2014002922A1 (ja) | 抗癌剤の併用による癌治療方法 | |
TWI837231B (zh) | 含有ezh1/2雙重抑制劑之醫藥組合及其用途 | |
AU2016277929A1 (en) | Combination therapy using belinostat and pralatrexate to treat lymphoma | |
AU2012202000B2 (en) | Combination therapies using HDAC inhibitors | |
AU2015201968A1 (en) | Combination therapies using hdac inhibitors | |
NZ722491B2 (en) | Apilimod compositions and methods for using same |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20210119 |
|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20210119 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220524 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230322 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20230322 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230622 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20230926 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240118 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20240126 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20240305 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20240319 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7468829 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |