KR20180021060A - 항-her2 항체-약물 접합체 및 bcl-2 억제제를 사용한 병용 요법 - Google Patents

항-her2 항체-약물 접합체 및 bcl-2 억제제를 사용한 병용 요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 암, 특히, HER2-발현 암을 앓고 있는 환자의 치료를 위한 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제를 수반하는 병용 요법에 관한 것이다.

Description

항-HER2 항체-약물 접합체 및 BCL-2 억제제를 사용한 병용 요법
서열목록
본 출원은 ASCII 포멧으로 전기적으로 제출된 서열목록을 포함하고, 이는 그 전문이 참조로 포함되어 있다. 2016년 6월 28일에 생성된 상기 ASCII 사본은 GNE-0416-WO.txt로 명명되고, 6,298 바이트 크기이다.
기술분야
본 발명은 암의 치료를 위한 항-HER2 항체-약물 접합체 및 Bcl-2 억제제를 수반하는 병용 요법에 관한 것이다. 특정 구현예에서, 본 발명은 HER2-양성 암, 예컨대 HER2-양성 유방암 또는 위암을 치료하기 위한 트라스투주맙-MCC-DM1 (트라스투주맙 엠탄신; KADCYLA®) 및 선택적 Bcl-2 억제제를 사용하는 방법에 관한 것이다.
항-HER2 항체-약물 접합체
HER2 (ErbB2) 수용체 티로신 키나제는 막관통 수용체의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 계열의 일 요소이다. HER2의 과발현은 인간 유방암 (이하에서 HER2-양성 유방암으로 지칭함)의 대략 20%에서 관측되고, 이들 종양과 관련된 좋지 못한 임상 결과 및 공격적 성장과 관련된다 (문헌 [Slamon et al (1987) Science 235:177-182]). HER2 단백질 과발현은 고정된 종양 블록의 면역조직화학 기반 평가를 사용하여 계측될 수 있다 (Press MF, et al (1993) Cancer Res 53:4960-70).
트라스투주맙 (CAS 180288-69-1, HERCEPTIN®, huMAb4D5-8, rhuMAb HER2, Genentech)은 세포 기반 검정에서 HER2의 세포외 도메인에 고친화도 (Kd = 5 nM)로 선택적으로 결합된 쥣과 항-HER2 항체 (4D5)의 인간화된 버전인 재조합 DNA-유도된, IgG1 카파, 단클론성 항체이다 (US 5677171; US 5821337; US 6054297; US 6165464; US 6339142; US 6407213; US 6639055; US 6719971; US 6800738; US 7074404; 문헌 [Coussens et al (1985) Science 230:1132-9; Slamon et al (1989) Science 244:707-12; Slamon et al (2001) New Engl. J. Med. 344:783-792]). 트라스투주맙이 시험관내 검정 및 동물 모두에서 HER2를 과발현하는 인간 종양 세포의 증식을 억제하는 것으로 나타났다 (Hudziak et al (1989) Mol Cell Biol 9:1165-72; Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother; 37:255-63; Baselga et al (1998) Cancer Res. 58:2825-2831). 트라스투주맙은 항체-의존적 세포 세포독성, ADCC의 매개체이다 (Lewis et al (1993) Cancer Immunol Immunother 37(4):255-263; Hotaling et al (1996) [abstract]. Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD, et al (1997) [abstract]. Proc Am Assoc Cancer Res; 38:602; Sliwkowski et al (1999) Seminars in Oncology 26(4), Suppl 12:60-70; Yarden Y. and Sliwkowski, M. (2001) Nature Reviews: Molecular Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd., Vol. 2:127-137).
HERCEPTIN®은 HER2-과발현 전이성 유방암 (Baselga et al, (1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744)을 가진 환자의 치료를 위해 1998년에 승인되었고, 이는 항-암 요법 이전에 연장되어 투여받았고, 300,000명의 환자에 대해 사용되었다 (Slamon DJ, et al. N Engl J Med 2001;344:783-92; Vogel CL, et al. J Clin Oncol 2002;20:719-26; Marty M, et al. J Clin Oncol 2005;23:4265-74; Romond EH, et al. T N Engl J Med 2005;353:1673-84; Piccart-Gebhart MJ, et　al. N Engl J Med 2005;353:1659-72; Slamon D, et al. [abstract]. Breast Cancer Res Treat 2006, 100 (Suppl　1): 52). 2006년에 FDA는 HER2-양성, 임파선-양성 유방암을 가진 환자의 보조제 치료를 위한 독소루비신, 사이클로포스파마이드 및 파클리탁셀을 포함하는 치료 요법의 일부로서 HERCEPTIN® (트라스투주맙, Genentech Inc.)을 승인하였다.
항체-표적 요법의 대안적인 접근법은 항원-발현 암 세포에의 특이적인 세포독성 약물의 전달을 위한 항체를 이용하는 것이다. 항체-약물 접합체, 또는 ADC는 고도로 강력한 세포독성 약물이 접합되는 단클론성 항체이다. ADC는 전신으로 투여된 항-종양 치료제에 종양 선택성을 부여하는 신규한 접근법을 나타낸다. 종양 특이적 및/또는 과발현된 ADC인 표면 항원을 이용하는 것은 고도로 강력한 세포독성 약물을 종양 세포로의 전달에 집중하도록 설계된다. 이러한 접근법의 잠재성은 유리 약물로서의 이들의 투여에 의해 달성될 수 있는 이러한 제제에 대한 보다 선호되는 치료적 윈도우를 생성하는 것이다.
메이탄시노이드, 항-유사분열 약물 메이탄신의 유도체는 빈카 알카로이드 약물에 유사한 방식으로 결합된다 (Issell BF et al (1978) Cancer Treat. Rev. 5:199-207; Cabanillas F et al. (1979) Cancer Treat Rep, 63:507-9). DM1은 자연 발생 에스테르 안사미토신 P3로부터 유래된 티올-함유 메이탄시노이드이다 (Remillard S, Rebhun LI, Howie GA, et al. (1975) Science 189(4207):1002-1005.3; Cassady JM, Chan KK, Floss HG. (2004) Chem Pharm Bull 52(1):1-26.4). 관련된 식물 에스테르, 메이탄신은 단일 용량으로서 매3주로 또는 3 연속일 동안 2.0 mg/m2의 용량으로 투여되는 대략 800명의 환자에서의 화학치료제로서 연구되었다 (Issell BF, Crooke ST. (1978) Maytansine. Cancer Treat Rev 5:199-207). 전임상 활성에도 불구하고, 임상에서의 메이탄신의 활성은 안전하게 전달될 수 있는 용량에서 보통이다. 용량-제한 독성 (DLT)은 위장과 관련되고, 이는 메스꺼움, 구토, 및 설사 (종종 그 다음 변비)로 이루어진다. 이들 독성은 용량 의존적이나 스케줄 의존적이지 않다. 주변 신경병증 (우세하게 감각적임)이 보고되었고, 기존의 신경병증을 가진 환자에서 가장 분명하였다. 간 아미노기전달효소, 알칼리성 포스파타제, 및 총 빌리루빈의 준임상의 일시적 상승이 기록되었다. 약화, 무기력, 불괘감, 및 불면증을 포함하는 체질적 독성은 일반적이었다. 덜 일반적인 독성은 주입-부위 정맥염 및 온화한 골수억제를 포함하였다. 약물의 추가의 발달은 좁은 치료 윈도우로 인하여 1980년도에 포기되었다.
HER2-양성 유방암의 치료를 위한 트라스투주맙-MCC-DM1 (T-DM1,트라스투주맙 엠탄신, 아도-트라스투주맙 엠탄신, KADCYLA®), 신규한 항체-약물 접합체 (ADC)는 3.5의 평균 약물 하중 (약물 대 항체 비)으로 MCC 링커를 통해 라이신 측쇄에서 트라스투주맙에 접합된 세포독성 약물 DM1 (티올-함유 메이탄시노이드 항-미세소관 제제)으로 구성된다. 종양 세포 상에 발현된 HER2에 결합된 이후, T-DM1은 수용체-매개된 내재화가 진행되고, 이는 세포독성 DM1-함유 이화대사물의 세포내 방출 및 이후의 세포사를 야기한다.
T-DM1 (TDM3569g)의 I상 연구에서 IV 주입에 의해 매 3주 (q3w)로 투여된 T-DM1의 최대 내성 용량 (MTD)은 3.6 mg/kg이었다. DLT (용량-제한 독성)은 4.8 mg/kg으로 치료된 환자에서 일시적 혈소판감소증을 구성한다. 3.6 mg/kg q3w으로의 치료는 잘 허용되고, 상당한 임상 활성과 관련된다. (Krop (2010) J. Clin. Oncol. 28(16):2698-2704). 이러한 동일한 연구는 또한 2.4 mg/kg의 매주 용량는 또한 잘 허용되고, 항-종양 활성을 가지는 것을 나타내었다 (Beeram (2012) Cancer 118(23):5733-5740).
II상 연구 (TDM4374g)는 3.6 mg/kg q3w으로 투여된 T-DM1은 HER2-양성 전이성 유방암을 갖는 고도로 사전치료된 환자 집단에서 단일-제제 항-종양 활성을 가지는 것을 나타내었다. (Krop (2012) 30(26):3234-3241). III상 연구 (TDM4370g)는 3.6 mg/kg q3w로 투여된 T-DM1은 이전에 트라스투주맙 및 탁산으로 치료된 HER2-양성 진전된 유방암을 가진 환자에서의 라파티닙과 함께한 카페시타빈으로의 치료와 비교하여 덜 독성이면서도 상당하게 무진행 생존율 및 전체 생존율을 연장시키는 것을 나타내었다. (Verma (2012) New England Journal of Medicine 367:1783-1791.)
미국 식품 의약국은 이전에 트라스투주맙 및 탁산으로 치료를 받은 HER2-양성, 전이성 유방암을 가진 환자의 치료를 위해 2013년 2월 22일에 상표명 KADCYLA® 하에 시판되는 아도-트라스투주맙 엠탄신을 승인하였다.
Bcl-2 억제제
Bcl-2 계열의 단백질은 진행성 신호에 의해 유발되고, 다중 스트레스 신호에 반응하는 프로그래밍된 세포사를 조절한다 (Cory. S., and Adams, J.M., Nature Reviews Cancer 2 (2002) 647-656; Adams, Genes und Development 17 (2003) 2481-2495; Danial, N.N., and Korsmeyer, S.J., Cell 116 (2004) 205-219). 반면에 세포 생존은 Bcl-2 자체 및 다수의 근사한 관련물 (Bcl-xL, Bcl-W, Mcl-1 및 Al)에 의해 촉진되고, 이는 3 또는 4개의 보존된 Bcl-2 상동성 (BH) 영역을 가지고, 세포자멸사는 2개의 다른 하위-계열에 의해 유도된다. 세포사의 초기 신호는 작은 BH3 상호작용 도메인에서만 일반적인 Bad, Bid, Bim, Puma 및 Noxa를 포함하는 다양한 그룹의 BH3-단독 단백질에 의해 전달된다. (Huang and Strasser, Ce11 103 (2000) 839-842). 그러나, BH1-BH3를 포함하는 Bax 또는 Bak, 다중-도메인 단백질은 세포사 실행에 대해 요구된다. (Cheng, et al., Molecular Cell 8 (2001) 705-711; Wei, M.C., et al., Science 292 (2001) 727-730; Zong, W.X., et al., Genes and Development 15 148 (2001) 1-1486). 활성화되는 경우, 이는 미토콘드리아의 외막을 투과할 수 있고, 세포를 분해하는 카스파제를 활성화는데 필요한 세포사멸 생성 유발 인자 (예를 들면 사이토크롬 C)를 방출할 수 있다 (Wang, K., Genes and Development 15 (2001) 2922-2933; (Adams, 2003 상기); Green, D.R., and Kroemer, G., Science 305 (2004) 626-629).
Bcl-2 계열의 이들 3개의 무리의 구성원들 사이의 상호작용은 세포가 생존하거나 사멸하는지 여부를 나타낸다. 예를 들면, DNA 손상에 대한 반응에서 BH3-단독 단백질이 활성화되는 경우, 이는 이의 생존 조절 관련물 상의 그루부에 이의 BH3 도메인을 통해 결합될 수 있다 (Sattler, et al., Science 275 (1997) 983-986). 그러나, BH3-단독 및 Bcl-2-유사 단백질이 Bax 및 Bak의 활성화를 조절하는 방식은 저조하게 이해된 채로 남아 있다 (Adams, 2003 상기). 대부분의 관심이 Bax에 집중되고 있다. 이러한 가용성 모노머성 단백질 (Hsu, Y.T., et al., Journal of Biological Chemistry 272 (1997) 13289-1 3834; Wolter, K.G., et al., Journal of Cell Biology 139 (1997) 1281-92)은 일반적으로 이의 그루브로 삽입된 이의 막 표적화 도메인을 가지고, 이는 아마도 이의 세포질 국재화의 이유가 될 것이다 (Nechushtan, A., et al., EMBO Journal 18 (1999) 2330- 2341; Suzuki, et al., Cell 103 (2000) 645-654; Schinzel, A., et al., J Cell Bio1 164 (2004) 1021-1032). 다수의 관련없는 펩타이드/단백질이 Bax 활성을 조정하는 것으로 제시되었고, 문헌 [Lucken-Ardjomande, S., and Martinou, J.C., J Cell Sci 118 (2005) 473-483]에 검토되었으나 그의 생리적 관련성은 확립된 채로 유지되었다. 대안적으로, Bax는 특정 BH3-단독 단백질에 의한 직접적인 참여를 통해 활성화될 수 있고 (Lucken-Ardjomande, S., and Martinou, J.C, 2005 상기), Bid, tBid의 절단된 형태가 가장 잘 기록되어 있다 (Wei, M.C., et al., Genes und Development 14 (2000) 2060-2071; Kuwana, T., et al., Cell 111 (2002) 331-342; Roucou, X., et al., Biochemical Journal 368 (2002) 915-921; Cartron, P.F., et al., Mol Cell 16 (2004) 807-818). 임의의 부분에 논의된 바와 같이 (Adams 2003 상기), Bcl-2가 Bax에 직접적으로 결합된 가장 오래된 모델 (Oltvai, Z.N., et al., Cell 74 (1993) 609-619)은 Bax가 세포질성인 한편 Bcl-2가 막 결합되기 때문에 문제가 있고, 이의 상호작용은 세포 용해를 위해 사용되는 제제에 대해 매우 의존적인 것으로 보여진다 (Hsu, Y.T., and Youle, 1997 상기). 그럼에도 불구하고, Bax의 BH3 영역은 Bcl-2와의 회합을 매개할 수 있고 (Zha, H., and Reed, J., Journal of Biological Chemistry 272 (1997) 31482-88; Wang, K., et al., Molecular und Cellular Biology 18 (1998) 6083-6089), Bcl-2는 이종이량체가 검출될 수 없음에도 불구하고 Bax의 올리고머화를 방지하는 것으로 잘 확립되어 있다 (Mikhailov, V., et al., Journal of Biological Chemistry 276 (2001) 18361-18374). 따라서, 생존 촉진 단백질이 Bax 활성화를 직접적으로 또는 간접적으로 억제하는지 여부는 불확실한 것으로 남아 있다.
Bax 및 Bak가 대부분의 상황에서 기능적으로 동등한 것으로 나타나지만 (Lindsten, T., et al., Molecular Cell 6 (2000) 1389-1399; Wei, M.C., et al., 2001 상기), 이의 조절에서의 실질적인 차이는 건강한 세포에서의 이의 상이한 국재화로부터 예상될 것이다. 대개 세포질성인 Bax와 달리, Bak은 미토콘드리아의 외막 및 건강한 세포의 소포체 상에 거주한다 (Wei, M.C., et al., 2000 상기; Zong, W.X., et al., Journal of Ce11 Biology 162 (2003) 59-69). 그럼에도 불구하고, 세포독성 신호의 수용시, Bax 및 Bak 모두는 형태를 변화시키고, Bax는 소기관 막을 전위시키고, 여기서 Bax 및 Bak 모두는 이후 회합될 수 있는 호모-올리고머를 형성하고, 이는 막 투과화를 야기한다 (Hsu, Y.T., et al., PNAS 94 (1997) 3668-3672; Wolter, K.G., et al., 1997 상기; Antonsson, B., et al., Journal of Biological Chemistry 276 (2001) 11615-11623; Nechushtan, A., et al., Journal of Cell Biology 153 (2001) 1265-1276; Wei, M.C., et al., 2001 상기; Mikhailov, V., et al., Journal of Biological Chemistry 278 (2003) 5367-5376).
단백질의 Bcl-2 계열의 생존촉진 구성원을 저해하고, 이에 따라 암의 치료를 위한 유망한 후보자인 다양한 Bcl-2 억제제가 존재한다. 그와 같은 Bcl-2 억제제는 예를 들면 오블리메르센, SPC-2996, RTA-402, 고시폴, AT-101, 오바토클락스 메실레이트, A-371191, A-385358, A-438744, ABT-737, ABT-263 (나비토클락스), AT-101, BL-11, BL-193, GX-15-003, 2-메톡시안티마이신 A3, HA-14-1, KF-67544, 푸르푸로갈린, TP-TW-37, YC-137 및 Z-24이고, 예를 들면 문헌 [Zhai, D., et al., Cell Death and Differentiation 13 (2006) 1419-1421]에 기재되어 있다.
다른 Bcl-2 계열 단백질 및 암 사이의 연결은 또한 잘 확립되어 있고, 충분히 문서로 기록되어 있고 (Strasser, A. 2011 EMBO J. 30, 3667-3683), 다른 Bcl 계열 구성원의 억제제가 또한 공지되어 있다. Bcl-XL-선택적 억제제 A-1155463 및 A-1331852는 예를 들면 문헌 [Leverson et al., Science Translational Medicine Vol 7, Issue 279 279ra40]에 기재되어 있다. Bcl-XL의 선택적 벤조티아졸 하이드라존 억제제는 문헌 [Sleebs et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 5514-5540]에 개시되어 있다. 다른 Bcl-XL 억제제의 설명을 위해 예를 들면 문헌 [Koehler et al., ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 662-667]; 및 [Tao et al, ACS Med. Chem. Lett. 2014, 5, 1088-10]을 참조한다. MCl-1 억제제 및 암 치료제로서의 이의 용도는 예를 들면 문헌 [Leverson et al., Cell Death and Disease (2015) 6, e1590; Bruncko et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 2180-2194; Petros et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 24 (2014) 1484-1488; Abulwerdi et al., Mol Cancer Ther 2014;13:565-5; Abulwerdi et al., J. Med. Chem. 2014, 57, 4111-4133; Burke et al., J. Med. Chem. 2015, 58, 3794-3805; Friberg et al., J. Med. Chem. 2013, 56, 15-30; 및 belmar et al., Pharmacology & Therapeutics 145 (2015) 76-84]에 기재되어 있다. Mcl-1/Bcl-xL 이중 억제제는 문헌 [Tanaka et al., J. Med . Chem . 2013, 56, 9635-9645]에 기재되어 있다.
발명의 요약
일 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 인간에서의 암의 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 이러한 인간에게 유효량의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 Bcl 계열 단백질의 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 인간에서의 암의 치료를 위한 방법에 관한 것으로, 이러한 인간에게 유효량의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제를 투여하는 것을 포함한다.
일 구현예에서, 암은 HER2 양성 암이다.
또 다른 구현예에서, 암은 HER2 양성 유방암 또는 위암이다.
또 다른 구현예에서, HER2-양성 유방암 또는 위암은 2+ 또는 3+의 HER2 면역조직화학 (IHC) 평점 및 ≥2.0의 동일계내 혼성화 (ISH) 증폭 비 (her2:CEP17 동일계내 혼성화 (ISH) 증폭 비)를 가진다.
추가 구현예에서, HER2-양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여된 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성이다.
또 추가의 구현예에서, HER2-양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여된 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 민감성이고, 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합이 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료를 받지 않는 환자에게 투여될 수 있다.
상이한 구현예에서, 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제는 비제한적으로, 단일 제제로서 투여된 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 HER2-양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암에서의 상승작용 활성을 포함하는 상승작용 활성을 나타낸다.
모든 구현예에서, 항-HER2 항체-약물 접합체는 예를 들면 트라스투주맙-MCC-DM1일 수 있다.
모든 구현예에서, 선택적 Bcl-2 억제제는 예를 들면, 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 유효량의 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 인간에서의 HER2 양성 암의 치료를 위한 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 암은 HER2 양성 유방암 또는 위암이다.
또 다른 구현예에서, HER2-양성 유방암 또는 위암은 2+ 또는 3+의 HER2 면역조직화학 (IHC) 평점 및/또는 ≥2.0의 동일계내 혼성화 (ISH) 증폭 비 (her2:CEP17 동일계내 혼성화 (ISH) 증폭 비)를 가진다.
또 다른 구현예에서, HER2 양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여된 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 내성이다.
추가 구현예에서, HER2 양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여된 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 민감성이고, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료를 받지 않는 환자에게 투여될 수 있다.
또 추가의 구현예에서, HER2-양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여된 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 민감성이고, 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합은 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료를 받지 않은 환자에게 투여될 수 있다. 추가 구현예에서, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 비제한적으로 HER2-양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암에서의 상승작용 활성을 포함하는 상승작용 활성을 나타낸다.
또 추가의 구현예에서, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 공동 투여된다.
또 다른 구현예에서, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 동시에 투여된다.
또 다른 구현예에서, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 연속하여 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 Bcl 계열 단백질의 억제제의 조합의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, Bcl 계열 단백질은 Bcl-2 유사 단백질, 예컨대 Mcl-1, Bcl-xl, Bcl-w (BCL2L2), 또는 Bcl-xs, 바람직하게는 Mcl-1 또는 Bcl-xl이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합의 용도에 관한 것이다.
모든 구현예에서, 암은 HER2 양성 암일 수 있다.
모든 구현예에서, 암은 예를 들면 유방암 또는 위암일 수 있다.
모든 구현예에서, HER2 양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여된 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 내성일 수 있다.
모든 구현예에서, HER2-양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여된 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 민감성일 수 있고, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료를 받지 않은 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 암의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 Bcl 계열 단백질의 억제제의 조합의 용도에 관한 것이다.
일 구현예에서, Bcl 계열 단백질은 Bcl-2 유사 단백질, 예컨대 Mcl-1, Bcl-xl, Bcl-w (BCL2L2), 또는 Bcl-xs, 바람직하게는 Mcl-1 또는 Bcl-xl이다.
추가 양태에서, 본 발명은 암의 치료에서 사용을 위한 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합에 관한 것이다.
일 구현예에서, 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합은 암의 치료에 사용하기 위한 것이다.
모든 조합에서, 암은 예를 들면 HER2 양성 암, 예컨대 HER2 양성 유방암 또는 위암일 수 있다.
특정 구현예에서, 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여되는 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체 또는 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 내성이다.
또 다른 구현예에서, HER2-양성 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여되는 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체, 예를 들면 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 민감성일 수 있고, 조합은 항-HER2 항체-약물 접합체, 예를 들면 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료를 받지 않는 환자에게 치료를 위해 사용될 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 HER2-양성 종양의 진단 방법에 관한 것이고, 대조군 샘플에서의 발현 수준에 대해 Bcl-2 유전자 또는 이의 생성물의 HER2-양성 암 발현 수준을 갖는 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 계측하는 단계, 및 상기 종양 샘플에서의 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 발현 수준보다 적어도 2배, 또는 적어도 3배 또는 적어도 4배, 또는 적어도 4배, 또는 적어도 5배 이상 더 큰 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 것으로 상기 암을 진단하는 단계를 포함한다.
추가 양태에서, 본 발명은 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 민감성인 HER2-양성 종양의 진단 방법에 관한 것으로, 대조군 샘플에서의 발현 수준에 대해 Bcl-2 유전자 또는 이의 생성물의 HER2-양성 암 발현 수준을 갖는 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 계측하는 단계, 및 상기 종양 샘플에서의 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 발현 수준보다 2배 미만, 또는 적어도 3배 또는 적어도 4배, 또는 적어도 5배 이상 더 큰 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 것으로 상기 암을 진단하는 단계를 포함한다.
또 추가의 양태에서, 본 발명은 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 내성이거나 또는 민감성인 HER2-양성 종양을 갖는 대상체의 진단 방법으로서, (i) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 얻는 단계, (ii) 대조군 샘플에 비해 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2 유전자 또는 이의 생성물의 발현 수준을 측정하는 단계, 및 (iii) 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2의 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 발현 수준보다 적어도 2배, 또는 적어도 3배 또는 적어도 4배, 또는 적어도 5배 이상 더 큰 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 내성인 것으로 상기 종양을 진단하는 단계, 또는 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2의 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 발현 수준보다 2배 미만, 또는 3배 미만 또는 4배 미만, 또는 5배 미만으로 더 큰 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 민감성인 것으로 상기 종양을 진단하는 단계를 포함한다.
일 구현예에서, 대상체는 인간 환자이다.
또 다른 구현예에서, 대조군 샘플은 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성이지 않은 동일한 세포 유형의 종양 샘플이다.
또 다른 구현예에서, 종양은 유방암 또는 위암이다.
추가 구현예에서, 종양 샘플은 포르말린-고정된, 파라핀-포매된 종양 샘플이다.
모든 구현예에서, 진단 방법은 종양 샘플에서의 HER2 유전자 또는 이의 생성물의 발현 수준을 측정하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
모든 구현예에서, 진단 방법은 종양 샘플에서의 Bcl-2의 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 발현 수준보다 적어도 2배, 또는 적어도 3배 또는 적어도 4배, 또는 적어도 5배 이상 더 큰 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제로의 대상체를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
모든 구현예에서, 진단 방법은 종양 샘플에서의 Bcl-2의 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 발현 수준 보다 2배 미만으로 더 큰 것인 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체로의 상기 환자를 치료하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일 구현예에서, 항-HER2 항체-약물 접합체는 트라스투주맙-MCC-DM1이다.
또 다른 구현예에서, 선택적 Bcl-2 억제제 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
또 다른 양태에서, 본 발명은 Bcl-2 유전자 또는 이의 발현 생성물에 대한 특이적인 결합 상대를 포함하는, 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 HER2 양성 종양의 시험관내 진단 또는 예측에 대한 키트에 관한 것이다.
일 구현예에서, 결합 상대는 항-Bcl-2 항체이다.
또 다른 구현예에서, 결합 상대는 Bcl-2 유전자에 대해 혼성화된 핵산이다.
추가 양태에서, 본 발명은 HER2 발현 암을 가진 환자의 병용 치료를 위한 항-HER2 항체 약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명의 일 구현예에서, 키트는 추가로 약제학적으로 허용가능한 담체를 추가로 포함한다. 키트는 추가로 바람직하게는 별개의 추가 컨테이너에 포함되는 멸균된 희석제를 포함할 수 있다. 키트는 추가로 HER2 발현 암, 예컨대 HER2 발현 유방 또는 위암에 대한 방법으로서의 병용 치료의 사용을 유도하는 인쇄된 설명서를 포함하는 포장 삽입물을 포함할 수 있다.
다른 양태로서, HER2 발현 암은 예를 들면 유방암 또는 위암일 수 있고, 다양한 구현예에서, 항-HER2 항체 약물 접합체는 트라스투주맙-MCC-DM1일 수 있고 및/또는 선택적 Bcl-2 억제제는 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
특정 구현예에서, 치료되는 HER2 발현 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여되는 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체 또는 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 내성이다.
또 다른 구현예에서, HER2 발현 암, 예컨대 유방암 또는 위암은 단일 제제로서 투여되는 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체, 예를 들면 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 민감성일 수 있고, 조합은 항-HER2 항체-약물 접합체, 예를 들면 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료를 받지 않은 환자를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
도 1a 및 1b는 친계 세포에 대한 T-DM1 내성 KPL-4 및 BT-474M1 인간 유방암 세포 (HER2 양성)에서의 Bcl-2 계열 생존 촉진 분자의 발현을 나타낸다. 도 1a는 TaqMan qRT-PCR 분석에 의해 평가된 mRNA 발현을 나타내고; 도 1b는 웨스턴 블랏 분석에 의한 단백질 발현을 나타낸다.
도 2는 T-DM1 + GDC-0199 조합이 KPL-4 T-DM1-내성 인간 유방암 세포에서 상승작용 효과를 가지고, 한편 KPL-4 친계 세포에서 상승작용이 관측되지 않음을 나타내는 세포 생존력 검정의 결과를 나타낸다.
도 3은 카스파제 3 및 7의 활성화를 측정하는 카스파제 활성화 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 약물 처리의 24 시간 시점에서, T-DM1-내성 KPL-4 인간 유방암 세포가 GDC-0199의 존재 하에 T-DM1에 대해 재민감화되고, 반면 24시간에 KPL-4 친계 세포에서 T-DM1 +/- GDC-0199의 효과가 없음을 나타낸다.
도 4a 및 4b는 약물 처리의 48시간 이후 친계 세포에 대한 T-DM1 내성 KPL-4 인간 유방암 세포에서의 카스파제 3 및 7의 활성화를 측정하는 카스파제 활성화 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 T-DM1 단독의 최소 효과를 가지면서 T-DM1에의 GDC-0199의 첨가로의 카스파제 3 및 7 활성화에 있어서의 용량-의존적 증가를 나타낸다. KPL-4 친계 세포에서, T-DM1은 GDC-0199의 첨가시 최소 증가와 함께 카스파제 3 및 7의 강력한 활성화를 유도한다.
도 5a는 1 ug/mL T-DM1 단독으로 또는 48시간 동안 표시된 용량의 GDC-0199와의 조합으로 처리된 클론 #17 T-DM1 내성 KPL-4 인간 유방암 세포주에서의 카스파제 3 및 7의 활성화를 측정하는 카스파제 활성화 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 T-DM1 단독의 최소 효과를 가지면서 T-DM1에의 GDC-0199의 첨가로의 카스파제 3 및 7 활성화에 있어서의 용량-의존적 증가를 나타낸다.
도 5b는 SCID 베이지색 마우스에서 클론 # 17 T-DM1 내성 KPL-4 인간 유방암 이종이식의 종양 성장 (종양 부피에 의해 측정됨)에 대한 T-DM1 (5 mg/kg 1회 투여), GDC-0199 (100 mg/kg qd x 21) 또는 조합의 효과를 나타낸다. 조합 약물 처리는 단일 제제 처리의 활성 없이 종양 정체를 야기한다.
도 6a 및 6b는 0.1 μg/mL 및 1μg/mL T-DM1 농도 각각 단독으로 표시된 농도의 GDC-0199와 조합되는 클론 #8 T-DM1 내성 KPL-4 인간 유방 세포주에서의 카스파제 3 및 7의 활성화를 측정하는 카스파제 활성화 검정의 결과를 나타낸다.
도 6c는 SCID 베이지색 마우스에서의 클론 #8 T-DM1 내성 KPL-4 인간 유방암 이종이식의 종양 성장 (종양 부피에 의해 측정됨)에 대한 T-DM1 (5 mg/kg q3w x 2), GDC-0199 (100 mg/kg qd x 21) 또는 조합의 효과를 나타낸다.
도 7a는 DAB 검출 방법을 사용하는 면역조직화학 (IHC)에 의해 계측되는 포르말린-고정된 파라핀-포매된 T-DM1 내성 KPL-4 이종이식 종양 샘플 (클론 #8 및 #17)에서의 Bcl-2의 발현을 나타낸다.
도 7b는 DAB 검출 방법을 사용하는 면역조직화학 (IHC)에 의해 계측되는 포르말린-고정된 파라핀-포매된 T-DM1 내성 KPL-4 이종이식 종양 샘플(클론 #8 및 #17)에서의 HER2 (ErbB2)의 발현을 나타낸다.
도 8은 GDC-0199, T-DM1 또는 T-DM-1 + GDC-0199로 처리된 클론 #17 KPL-4 T-DM1-내성 이종이식 종양에서의 Bcl-2 및 HER2의 웨스턴 블랏 분석에 의해 측정된 바와 같은 단백질 발현을 나타낸다.
도 9a는 HER2+ MDA-MB-361 유방암 세포 (T-DM1 미성숙 세포)에서의 24시간의 처리 이후에의 9개의 상이한 농도의 T-DM1와 조합되는 5개의 별개의 농도의 GDC-0199 (μM)의 효과를 시험하는, 카스파제 3/7 활성화 발광성 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 시험되는 모든 조합이 T-DM1 단독 보다 더 큰 향상된 세포자멸사를 나타낸다.
도 9b는 HER2+ MDA-MB-361 유방암 세포에서 3개의 상이한 농도의 GDC-0199 (0.63 μM, 1.25 μM, 2.5 μM) 단독 및 T-DM1 (0.1 μg/mL)와 조합되는 효과를 시험하는, 키네틱 카스파제 3/7 활성화 형광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 시험되는 모든 조합이 T-DM1 단독 보다 더 큰 향상된 카스파제 활성화를 나타낸다.
도 10a는 HER2+ HCC1569 유방암 세포 (T-DM1 미성숙 세포)에서의 24시간의 처리 이후에의 9개의 상이한 농도와 조합되는 5개의 별개의 농도의 GDC-0199 (μM)의 효과를 시험하는 카스파제 3/7 활성화 발광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 T-DM1 단독에 의한 세포자멸사의 유도는 없으나 시험되는 모든 조합이 향상된 세포 자멸사를 나타낸다.
도 10b는 HER2+ HCC1569 유방암 세포에서 3개의 상이한 농도의 GDC-0199 (0.63 μM, 1.25 μM, 2.5 μM) 단독 및 T-DM1 (0.1 μg/mL)와 조합되는 효과를 시험하는, 키네틱 카스파제 3/7 형광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 병용 치료로의 용량-의존적 향상된 카스파제 활성화를 나타낸다.
도 11은 HER2+ MDA-MB-361 유방암 이종이식 모델에서의 종양 성장에 대한 T-DM1 (1 mg/kg, 3 mg/kg, 7 mg/kg, iv q3wx1) 및 GDC-0199 (100 mg/kg, po, qd x 21) 단독 또는 조합으로의 효과를 나타낸다. 7 mg/kg T-DM1와 조합되는 GDC-0199로 상당한 종양 성장 지연이 관측되었다.
도 12는 HER2+ 유방암 세포주 BT-474, EFM192A, KPL-4, HCC1569, HCC1954, MDA-361, UACC-812, ZR-75-30에서의 Bcl-2 계열 구성원 (전체 및 포스포-Bcl-2 및 -Bcl-xL, 전체 Mcl-1 및 Bim)에 대한 GDC-0199를 사용하거나 사용하지 않은 T-DM1의 효과의 웨스턴 블랏 분석을 나타낸다.
도 13은 트라스투주맙 경쇄 (서열 식별 번호: 1)의 아미노산 서열을 나타낸다.
도 14는 트라스투주맙 중쇄 (서열 식별 번호: 2)의 아미노산 서열을 나타낸다.
발명의 특정 구현예에 대해 하기에 상세하게 참조가 이루어질 것이고, 이의 예들은 수반된 구조 및 식에 예시되어 있다. 본 발명은 열거된 구현예와 결합하여 기재될 것인 한편, 이들이 이러한 구현예로 발명을 제한하려는 의도가 아님을 이해할 것이다. 반면, 본 발명은 청구항에 의해 한정된 바와 같이 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형, 및 동들물을 포함하는 것으로 의도된다. 당업자는 본 발명의 실시에서 사용될 수 있는 본원에 기재된 것과 유사하거나 또는 동일한 수많은 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 비제한적으로 기재된 방법 및 물질이다.
개시내용에 걸쳐 이용된 모든 참조가 본원에 참조로 그 전문에 명확하게 포함되어 있다. 편입된 문헌, 특허, 및 유사한 것 중 하나 이상이 정의된 용어, 용어 용법, 기재된 기술 등을 포함하여 본 출원과 상이하거나 상충되는 경우, 본 출원이 우선한다.
정의
본원에서의 용어 "항체"는 가장 넓은 의미로 사용되고, 이들이 원하는 항원-결합 활성을 나타내는 한, 비제한적으로 단클론성 항체, 다클론성 항체, 다중특이적 항체 (예를 들면, 이중특이적 항체), 및 항체 단편을 포함하는 다양한 항체 구조를 포괄한다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "단클론성 항체"는 실질적으로 균일한 항체의 집단으로부터 수득한 항체를 지칭하고, 즉, 집단을 포함하는 개개의 항체는 동일하고 및/또는 예를 들면 자연 발생 돌연변이를 포함하거나 또는 단클론성 항체 제조의 제조 과정에서 발생되는 가능한 변이체 항체를 제외하고 동일한 에피토프를 결합하고, 이러한 변이체는 일반적으로 소량으로 존재한다. 다클론성 항체 제조와 대조적으로, 상이한 결정인자 (에피토프)에 대해 유도된 상이한 항체를 전형적으로 포함하는 다클론성 항체 제조와 대조적으로, 단클론성 항체 제조의 각각의 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 유도된다. 따라서, 개질제 "단클론성"은 항체의 실질적으로 균질한 집단으로부터 수득되는 항체의 특성을 나타내고, 임의의 특정한 방법에 의한 항체의 생성을 요구하는 것으로 해석되지 않는다. 예를 들면, 본 발명에 따라 사용되는 단클론성 항체는 비제한적으로 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파아지-디스플레이 방법, 및 모든 또는 일부의 인간 면역글로불린 유전자좌를 포함하는 트랜스제닉 동물을 이용하는 방법을 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있고, 단클론성 항체를 제조하기 위한 그와 같은 방법 및 다른 예시적인 방법은 본원에 기재되어 있다.
본원에서 항체-약물 접합체에 사용되는 항-HER2 항체는 단클론성 항체이다.
용어 "키메라성 항체"는 가변 영역, 즉, 하나의 공급원 또는 종으로부터의 결합 영역 및 일반적으로 재조합 DNA 기법에 의해 제조된 상이한 공급원 또는 종으로부터 유래된 일부의 불변 영역을 포함하는 단클론성 항체를 지칭한다. 쥣과 가변 영역 및 인간 불변 영역을 포함하는 키메라성 항체가 특히 바람직하다. 그와 같은 쥣과/인간 키메라성 항체는 쥣과 면역글로불린 가변 영역을 포함하는 쥣과 면역글로불린 가변 영역을 인코딩한 DNA 세그먼트 및 인간 면역글로불린 불변 영역을 인코딩한 DNA 세그먼트를 포함하는 발현된 면역글로불린 유전자의 생성물이다. 본 발명에 포괄되는 다른 형태의 "키메라성 항체"는 부류 또는 하위부류의 것이 최초 항체의 것으로부터 변형되거나 또는 변화된 것이다. 그와 같은 "키메라성" 항체는 "부류-전환 항체(class-switched antibody)"로 지칭된다. 키메라성 항체를 제조하기 위한 방법은 현재 본 기술분야에 잘 알려진 종래의 재조합 DNA 및 유전자 형질감염기술을 수반한다. 예를 들면 문헌 [Morrison, S.L., et al., Proc. Natl. Acad Sci. USA 81 (1984) 6851-6855]; US 5,202,238 및 US 5,204,244를 참조한다.
용어 "인간화된 항체"는 프레임워크 또는 "상보성 결정 영역" (CDR)이 친계 면역글로불린의 것과 비교되는 바와 같이 상이한 특이성의 면역글로불린의 CDR을 포함하도록 변형되는 항체를 지칭한다. 바람직한 구현예에서, 쥣과 CDR은 "인간화된 항체"를 제조하기 위한 인간 항체의 프레임워크 영역으로 그라프팅된다. 예를 들면 문헌 [Riechmann, L., et al., Nature 332 (1988) 323-327; 및 Neuberger, M.S., et al., Nature 314 (1985) 268-270]을 참조한다. 특히 바람직한 CDR은 키메라성 및 이중작용성 항체에 대해 상기에 알려진 항원 인식 서열을 나타내는 것에 대응된다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 인간 항체는 본 기술분야에 공지되어 있고 (문헌 [van Dijk, M.A., and van de Winkel, J.G., Curr. Opin. Pharmacol. 5 (2001) 368-374]), 파아지 디스플레이를 포함하는 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 이러한 기술을 기준으로, 매우 다양한 표적에 대한 인간 항체가 생성될 수 있다. 인간 항체의 예는 예를 들면 문헌 [Kellermann, S. A., et al., Curr Opin Biotechnol. 13 (2002) 593-597]에 기재되어 있다. 인간 항체를 제조하고 선택하기 위한 파아지 디스플레이 기술의 사용을 대해, 예를 들면 문헌 [Winter et al., Ann Review Immunol, 1994, 12:433-455]을 참조하고, 그리고 형질전환 마우스 유래의 완전 인간 항체의 생성 및 파아지 디스플레이 플랫폼에 대하여, 예를 들어, 문헌 [Lonberg, Current Opinion Immunol, 2008, 20(4):450-459]을 참조한다.
본원에 사용되는 바와 같은 용어 "재조합 인간 항체"는 준비되고, 발현되고, 생성되거나 또는 재조합 수단에 의해 단리된 모든 인간 항체, 예컨대, 예를 들면, 숙주세포 예컨대 NS0 또는 CHO 세포 또는 인간 면역글로불린 유전자에 대해 유전자이식된 동물 (예를 들면, 마우스)로부터 단리된 항체 또는 숙주세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 재조합 인간 항체는 재배열된 형태로의 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 가진다.
본원에서 사용된 바와 같은 "특이적으로 결합" 또는 "~에 특이적으로 결합"은 원치않는 또는 비특이적 표적에의 결합과 구분되는 표적에 충분하게 선택적인 결합을 지칭한다. 일 구현예에서, 표적에 특이적으로 결합하는 항체는 ≤1μM, ≤100 nM, ≤10 nM, ≤1 nM, ≤0.1 nM, ≤0.01 nM, 또는 ≤0.001 nM (예를 들면 10-8 M 이하, 예를 들면 10-8 M 내지 10-13 M, 예를 들면, 10-9 M 내지 10-13 M)의 이 표적에 대한 결합 친화도 (Kd)를 가질 것이다. 또 다른 구현예에서, KD는 10-10 mol/l 이하 (예를 들면 10-12 mol/l)이다. 결합 친화도는 표적 항원을 발현하는 세포에 대한 표준 결합 검정, 예컨대 스캐차드 플롯 분석으로 계측된다.
본원에서 사용되는 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 포함하는 것으로 의도된다. 핵산 분자는 단일가닥 또는 이중-가닥일 수 있다. 일 구현예에서, 이는 이중-가닥 DNA이다.
"불변 도메인"은 항원에의 항체의 결합에 직접적으로 관여하지 않으나 효과기 작용 (ADCC, 보체 결합, 및 CDC)에 관여한다.
용어 "가변 영역" 또는 "가변 도메인"은 항원에의 항체의 결합에 관여하는 항체 중쇄 또는 경쇄의 도메인을 지칭한다. 원상태 항체의 중쇄 및 경쇄 (VH 및 VL, 각각)의 가변 도메인은 일반적으로 유사한 구조를 가지고, 각각의 도메인은 4개의 보존된 프레임워크 영역 (FR) 및 3개의 초가변 영역 (HVR)을 포함한다 (예를 들면, 문헌 [Kindt et al. Kuby Immunology, 6th ed., W.H. Freeman and Co., 페이지 91 (2007)]을 참조한다.)
본원에 사용되는 용어 "초가변 영역" 또는 "HVR"은 서열 ("상보성 결정 영역" 또는 "CDR") 에서 초가변성이고 및/또는 구조적으로 한정된 루프 ("초가변 루프")를 형성하고 및/또는 항원-접촉 잔기 ("항원 접촉")를 포함하는 항체 가변 도메인의 각각의 영역을 지칭한다. 일반적으로, 항체는 6개의 HVR: VH (H1, H2, H3)로 3개 및 VL (L1, L2, L3)로 3개를 포함한다. 본원에서 예시적인 HVR은 하기를 포함한다:
(a) 아미노산 잔기 26-32 (L1), 50-52 (L2), 91-96 (L3), 26-32 (H1), 53-55 (H2), 및 96-101 (H3)에서 발생되는 초가변 루프 (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987));
(b) 아미노산 잔기 24-34 (L1), 50-56 (L2), 89-97 (L3), 31-35b (H1), 50-65 (H2), 및 95-102 (H3)에서 발생되는 CDR (Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991));
(c) 아미노산 잔기 27c-36 (L1), 46-55 (L2), 89-96 (L3), 30-35b (H1), 47-58 (H2), 및 93-101 (H3)에서 발생되는 항원 접촉 (MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996)); 및
(d) HVR 아미노산 잔기 46-56 (L2), 47-56 (L2), 48-56 (L2), 49-56 (L2), 26-35 (H1), 26-35b (H1), 49-65 (H2), 93-102 (H3), 및 94-102 (H3)를 포함하는 (a), (b), 및/또는 (c)의 조합.
본 발명에 따른 용어 "항-HER2 항체"는 HER2 항원에 특이적으로 결합하는 항체이다.
본원에서 정의한 바와 같은 용어 "트라스투주맙", "HERCEPTIN®" 및 "huMAb4D5-8"은 상호교환적으로 사용된다. 이러한 항체는 바람직하게는 도 13 (서열 식별 번호: 1) 및 도 14 (서열 식별 번호. 2)에 각각 나타낸 경쇄 및 중쇄 아미노산 서열을 포함한다.
"에피토프 4D5" 또는 "4D5 에피토프" 또는 "4D5"는 항체 4D5 (ATCC CRL 10463) 및 트라스투주맙이 결합하는 HER2의 세포외 도메인에서의 영역이다. 이러한 에피토프는 HER2의 막관통 도메인에 근접하거나 HER2의 도메인 IV 내에 있다. 4D5 에피토프에 결합하는 항체에 대한 선별을 위해, 예컨대 문헌 [Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)]에 기재된 일상적인 교차-차단 검정(cross-blocking assay)이 수행될 수 있다. 대안적으로, 에피토프 맵핑은 항체가 HER2의 4D5 에피토프 (예를 들면, HER2의 약 잔기 529 이상 내지 약 잔기 625 이하의 영역에서의 임의의 하나 이상의 잔기)에 결합되는지 여부를 평가하기 위해 수행될 수 있다.
"에피토프 2C4" 또는 "2C4 에피토프"는 항체 2C4가 결합되는 HER2의 세포외 도메인에서의 영역이다. 2C4 에피토프에 결합하는 항체를 선별하기 위해서, 예컨대 문헌 [Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Ed Harlow and David Lane (1988)]에 기재된 일상적인 교차-차단 검정이 수행될 수 있다. 대안적으로, 에피토프 맵핑은 항체가 HER2의 2C4 에피토프에 결합되는지 여부를 평가하기 위해 수행될 수 있다. 에피토프 2C4는 HER2의 세포외 도메인에서의 도메인 II로부터의 잔기를 포함한다. 2C4 항체 및 페르투주맙은 도메인 I, II 및 III의 접합에서 HER2의 세포외 도메인에 결합한다 (Franklin et al. Cancer Cell 5:317-328 (2004)).
본원에서 정의된 바와 같은 용어 "T-DM1", "트라스투주맙-MCC-DM1", "아도-트라스투주맙 엠탄신", "트라스투주맙 엠탄신", 및 "KADCYLA®"은 상호 교환적으로 사용되고, 링커 모이어티 MCC를 통해 메이탄시노이드 약물 모이어티 DM1에 연결된 트라스투주맙을 지칭하고, 이는 다양하게 장입되고 부착된 항체-약물 접합체의 모든 혼합물을 포함하고, 여기서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8개의 약물 모이어티는 항체 트라스투주맙에 공유결합된다 (US 7097840; US 2005/0276812; US 2005/0166993).
본원에서 사용되는 용어 "Bcl-2"는 Bcl-2 단백질 (Swiss Prot 식별번호　P10415), 단백질의 Bcl-2 계열의 구성원을 지칭한다 (Cory, S., and Adams, J.M., Nature Reviews Cancer 2 (2002) 647-656; Adams, Genes und Development 17 (2003) 2481-2495; Danial, N.N., 및 Korsmeyer, S.J., Cell 116 (2004) 205-219; Petros, A. M., Biochim Biophys Acta 1644 (2004) 83-94).
본원에서 사용되는 용어 "선택적 Bcl-2 억제제"는 단백질의 Bcl-2 계열의 생존촉진 구성원을 억제하는 폴리펩타이드 및 소분자를 지칭한다. 바람직하게는, 선택적 Bcl-2 억제제는 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 (ABT-199 또는 GDC-0199로도 공지됨), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 화학식 I의 Bcl-2 억제제이고, 이는 국제공개번호 WO2010/0138588 및 미국공개번호 US2010/0305122에 기재되고, 이는 본원에 참조로 포함된다.
Figure pct00001
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
화학식 I
본원에서 "항-종양 제제"는 암을 치료하기 위해 사용되는 약물을 지칭한다. 본원에서 항-종양 제제의 비제한적인 예는 화학요법 제제, HER 이량체화 억제제, HER 항체, 종양 관련 항원에 대해 유도된 항체, 항-호르몬 화합물, 사이토카인, EGFR-표적화된 약물, 항-혈관형성제, 티로신 키나제 억제제, 성장 억제 제제 및 항체, 세포독성 약물, 세포자멸사 유도 항체, COX 억제제, 파르네실 전달효소 억제제, 종양태아 단백질 CA 125를 결합하는 항체, HER2 백신, Raf 또는 ras 억제제, 리포좀 독소루비신, 토포테칸, 탁산, 이중 티로신 키나제 억제제, TLK286, EMD-7200, 페르투주맙, 트라스투주맙, 에를로티닙, 및 베바시주맙을 포함한다.
"화학요법"은 암의 치료에 유용한 화학치료제의 사용이다.
"화학치료제"는 작용 기전과 관계 없이 암의 치료에 유용한 화합물이다. 화학치료제의 부류는 비제한적으로 하기를 포함한다: 알킬화제, 항대사물질, 스핀들 독 식물성 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 항체, 광감작제, 및 키나제 억제제. 화학치료제의 예는 하기를 포함한다: 에를로티닙 (TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀 (TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS 번호 51-21-8), 젬시타빈 (GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS 번호 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴 (시스-디아민, 디클로로백금(II), CAS 번호 15663-27-1), 카보플라틴 (CAS 번호 41575-94-4), 파클리탁셀 (TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, 프린스턴, N.J.), 테모졸로마이드 (4-메틸-5-옥소-2,3,4,6,8-펜타자바이사이클로 [4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔- 9-카복사미드, CAS 번호 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜 ((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸-에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®), 및 독소루비신 (ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD, 및 라파마이신.
화학치료제의 보다 많은 예는 하기를 포함한다: 옥살리플라틴 (ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조밉 (VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트 (SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸 (FEMARA®, Novartis), 이마티닙 메실레이트 (GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (MEK 억제제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 억제제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K 억제제, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 억제제, Novartis), XL-147 (PI3K 억제제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트 (FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린 (폴린산), 라파마이신 (시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티닙 (TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파르닙 (SARASAR™, SCH 66336, Schering Plough), 소라페닙 (NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 게피티닙 (IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸 (CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파르닙 (ZARNESTRA™, Johnson & Johnson), ABRAXANE™ (크레모포어-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 제형 (American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타닙 (rINN, ZD6474, ZACTIMA®, AstraZeneca), 클로르암부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스 (TORISEL®, Wyeth), 파조파닙 (GlaxoSmithKline), 칸포스파마이드 (TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로스포스파마이드 (CYTOXAN®, NEOSAR®); 알킬 설포네이트 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘 예컨대 벤조도파, 카보쿠온, 메투레도파, 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸아멜라민 (알트레타민, 트리에틸렌멜라민, 트리에틸렌포스포르아미드, 트리에틸렌티오포스포르아미드 및 트리메틸로멜라민포함); 아세토게닌 (특히 불라타신 및 불라타시논); 캄프토테신 (합성 유사체 토포테칸 포함); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065 (이의 아도젤레신, 카르젤레신 및 바이젤레신 합성 유사체 포함); 크립토파이신 (특히 크립토파이신 1 및 크립토파이신 8); 돌라스타틴; 듀오카르마이신 (합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1 포함); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕티인; 스폰지스타틴; 질소 머스타드 예컨대 클로르암부실, 클로르나파진, 클로로포스파마이드, 에스트라무스틴, 이포스파마이드, 메클로르에타민, 메클로르에타민 옥사이드 하이드로클로라이드, 멜팔란, 노벰비친, 펜에스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파마이드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴, 및 라님무스틴; 항생제 예컨대 엔디인 항생제 (예를 들면, 칼리키아마이신, 칼리키아마이신 감마1I, 칼리키아마이신 오메가I1 (Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다이네마이신, 다이네마이신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라마이신뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련된 색소단백질 엔디인 항생제 발색단), 아클라시노마이신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 칵티노마이신, 카라비신, 카르미노마이신, 카르지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모폴리노-독소루비신, 시아노모폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신 예컨대 미토마이신 C, 마이코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 페플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항-대사물 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실 (5-FU); 엽산 유사체 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 사이타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록수리딘; 안드로겐 예컨대 칼루스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신성 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파마이드 글리코사이드; 아미노레벌린산; 에닐루라실; 암사크린; 베스트라부실; 비스안트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜신; 디아지쿠온; 엘포르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구아존; 미톡산트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소크산트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 다당류 복합체 (JHS 천연 생성물, Eugene, OR); 라족산; 라이족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아진산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리코테센 (T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가시토신; 아라비노시드 (Ara-C); 사이클로포스파마이드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이트; 백금 유사체 예컨대 시스플라틴 및 카보플라틴; 빈블라스틴; 에토포시드 (VP-16); 이포스파마이드; 미톡산트론; 빈크리스틴; 비노렐빈 (NAVELBINE®); 노반트론; 테니포시드; 데다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈 (XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 억제제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴 (DMFO); 레티노이드 예컨대 레티노산; 및 이의 임의의 약제학적으로 허용가능한염, 산 및 유도체.
용어 "암" 및 "암성"은 전형적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리적 조건을 지칭하거나 또는 이를 기술한다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예는 비제한적으로 암종, 림프종, 모세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함한다. 이러한 암의 보다 특정한 예는 유방암, 편평상피 세포암 (예를 들면, 상피성 편평상피 세포 암), 작은- 세포 폐암, 비-소세포 폐암 ("NSCLC"), 폐의 선암종 및 폐의 편평상피 암종을 포함하는 폐암, 복막암, 간세포 암, 위장암을 포함하는 위 또는 위암, 췌장암, 교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간종양, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막 또는 자궁 암종, 타액샘 암종, 신장 또는 신장암, 전립선암, 외음부 암, 갑상선암, 간 암종, 항문 암종, 음경 암종뿐만 아니라 두경부암을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 암은 유방암이다. 또 다른 바람직한 구현예에서, 암은 위암이다.
"0기", "I기", "II기", "III기", 또는 "IV기", 및 이러한 분류 내의 다양한 하위-단계로서의 종양 또는 암에 대한 참조는 본 기술분야에 공지된 전반적인 병기 그룹화(Overall Stage Grouping) 또는 로마 숫자 병기화(Roman Numeral Staging) 방법을 사용하여 종양 또는 암의 분류를 나타낸다. 암의 실제 단계는 암의 유형에 의존적이지만, 일반적으로, 0기 암은 상피내 병변이고, I기 암은 작은 국소화된 종양이고, II 및 III기 암은 국소 림프절의 연루를 나타내는 국소 진행된 종양이며, IV기 암은 전이성 암을 나타낸다. 각각의 유형의 종양에 대한 구체적 단계는 숙련된 임상의에게 공지되어 있다.
용어 "전이성 유방암"은 혈관 또는 림프관에 의해 암세포가 본래의 부위로부터 신체 내 어디든 하나 이상의 부위로 전달되어 유방 옆 하나 이상의 기관에서 하나 이상의 2차 종양을 형성한 유방암의 상태를 의미한다.
"진행된" 암은 국소 침습 또는 전이에 의해 부위 또는 본래의 기관 밖으로 퍼진 암이다. 따라서, 용어 "진행된" 암은 국소로 진행된 질환과 전이성 질환을 둘 다 포함한다.
"난치성" 암은 화학요법과 같은 항-종양제가 심지어 암 환자에게 투여 중일 때에도 진행되는 암이다. 난치성 암의 예는 백금 난치성인 것이다.
"재발성" 암은 수술과 같은 초기 요법에 대한 반응 후에 초기 부위에서 또는 원위 부위에서 재성장된 것이다.
"국소 재발성" 암은 앞서 치료된 암과 동일한 장소에서 치료 후에 되살아난 암이다.
"수술가능한" 또는 "절제가능한" 암은 원발성 기관에 국한되어 있고 수술(절제)에 적합한 암이다.
비-절제성" 또는 "절제가능하지 않은" 암은 수술에 의해 제거(절제)될 수 없다.
용어 "HER2-양성" 및 "HER2 발현"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. "HER2-양성" 암은 HER2의 정상 수준보다 더 높은 암 세포를 포함한다. HER2-양성암의 예는 HER2-양성 유방암 및 HER2-양성 위암을 포함한다. 선택적으로, HER2-양성은 HER2 과발현 암이며, 그리고 특정 구현예에서, HER2-양성 암은 면역조직화학(IHC) 스코어 2+ 또는 3+ 및/또는 동일계내 혼성화(in situ hybridization: ISH) 증폭비 ≥2.0를 가진다.
동일계내 혼성화 (ISH)를 형광, 발색, 또는 은 검출 시스템 (즉, FISH, CISH, 또는 SISH) 또는 DNA 프로브 또는 CISH 및 SISH 시스템 (밝은 시계 이중 ISH (BDISH) 또는 이중-합텐, 이중-색상 ISH (DDISH))의 조합에 커플링된 DNA 프로브를 사용하여 her2 복제물의 수를 계측한다. ISH는 단지 핵마다의 her2 복제물을 열거하기 위해 단일 프로브를 사용하거나 또는 염색체 17 동원체 프로브 (염색체 열거 프로브 17, CEP17)의 혼성화가 her2:CEP17 비를 계측할 수 있게 하는 이중-프로브 기술로서 수행될 수 있다. 2-프로브 접근법은 동일한 슬라이드 상에서의 2개의 프로브의 공동혼성화와 함께의 이중-색상 기술(dual-color technique)로서, 또는 각각의 프로브가 순차적인 슬라이드 상에서 사용되는 단색 검정으로서 수행될 수 있다. her2:CEP17 비는 때때로 평균 her2 복제수보다 her2 증폭 상태를 더 잘 반영한 것으로 여겨지고, 이는 평균 her2 복제수는 또한 다른 파라미터, 예컨대 종양의 유사분열 지수, 단면 두께, 핵 절단 효과, 및 비정상 염색체 복제수 (이수염색체성)에 의존적이기 때문이다. 어구 "동일계내 혼성화 (ISH) 증폭 비 ≥2.0"는 her2:CEP17 비 ≥2.0인 것을 지칭한다. 추가 세부사항에 대해, 예를 들면 문헌 [Sauter G, et al. Guidelines for human epidermal growth factor receptor 2 testing: biologic and methodologic considerations. J Clin Oncol 2009; 27:1323-1333], 및 문헌 [Hanna et al. Modern Pathology (2014) 27, 4-18]에 의한 검토 논문을 참조한다.
본원에서, "환자" 또는 "대상체"는 인간 환자이다. 환자는 "암 환자", 즉, 하나 이상의 암 증상, 특히 위암 또는 유방암으로 고통받고 있거나 또는 고통받을 위험에 있는 "암 환자"일 수 있다.
"환자 집단"은 암 환자의 그룹을 지칭한다. 이러한 집단은 약물, 예컨대 페르투주맙의 통계적으로 유의한 효능 및/또는 안전성을 입증하기 위해 사용될 수 있다.
"재발" 환자는 관해 후 암의 징후를 갖는 환자이다. 선택적으로, 환자는 보조제 또는 신보조제 요법 후에 재발된다.
"HER 발현, 증폭 또는 활성화를 나타내는" 암 또는 생물학적 샘플은, 진단 시험에서, HER 수용체를 발현시키며(과발현을 포함함), 증폭된 HER 유전자를 가지고/가지거나 다르게는 HER 수용체의 활성화 또는 인산화를 입증하는 것이다.
본원에서 사용되는 용어 "상승작용"은 2종 이상의 단일 제제의 부가적 효과보다 더 효과적인 치료 조합을 지칭하다. 항-Her2 항체-dug 접합체, 예컨대 트라스투주맙-MCC-DM1와 선택적 Bcl-2 억제제 사이의 상승작용의 계측은 본원에 기재된 검정 또는 항암제들 중에 상승작용, 부가작용, 및 길항작용을 정량화하기 위한 표준 프로그램을 이용하는 본 기술분야에 공지된 다른 검정 시스템으로부터 얻은 결과에 기초할 수 있다. 이용되는 프로그램은 바람직하게는 문헌 [Chou and Talalay, in "New Avenues in Developmental Cancer Chemotherapy," Academic Press, 1987, Chapter 2]에 기재된 것이다. 0.8 미만의 조합 지수 (CI) 값은 상승효과를 나타내고, 12 초과의 값은 길항작용을 나타내고, 0.8 내지 1.2의 값은 부가적 효과를 나타낸다. 병용 요법은 "상승효과"를 제공하고, "상승작용", 즉, 함께 사용되는 활성 성분이 개별적으로 화합물을 사용하는 것으로부터 일어나는 효과의 합보다 더 큰 경우에 달성되는 효과를 나타낼 수 있다. 상승작용 효과는 활성 성분이 (1) 조합된 단위 복용 제형으로 공동제형화되어 투여되거나 또는 동시에 전달되는 경우; (2) 별개의 제형으로서 대안적으로 또는 병렬적으로 전달되는 경우; 또는 (3) 일부 다른 요법에 의한 경우에 이루어질 수 있다. 대체 요법으로 전달되는 경우, 상승작용 효과는 화합물이 예를 들면 별개의 주사기로의 상이한 주사에 의해 순차적으로 투여되거나 또는 전달되는 경우에 이루어질 수 있다. 일반적으로, 대체 요법 과정에서, 효과적인 복용량의 각각의 활성 성분이 순차적으로, 즉, 연속으로 적절한 시점에 투여되고, 반면 병용 요법에서, 효과적인 복용량의 2종 이상의 활성 성분이 함께 투여된다.
본원에서 "신보조제 요법" 또는 "수술전 요법"은 수술 전에 제공된 요법을 지칭한다. 신보조제 요법의 목표는 수술의 표준 순서 다음에 전신 요법이 이어진다면 다르게 증식하는 미세전이를 잠재적으로 근절하는 즉각적인 전신 치료를 제공하는 것이다. 신보조제 요법은 또한 종양 크기를 감소시키는 것을 도움으로써, 초기에 절제가능하지 않은 종양의 완전한 절제를 허용하거나 기관 부분 및 그의 기능을 보존할 수 있다. 더 나아가, 신보조제 요법은 후속 치료의 선택을 가이드할 수 있는 약물 효능의 생체내 평가를 허용한다.
본원에서 "보조제 요법"은 질환 재발 위험을 감소시키기 위해 잔여 질환의 증거가 검출될 수 없는 확정적 수술 후에 주어진 요법을 지칭한다. 보조제 요법의 목표는 암의 재발을 방지하는 것, 및 그에 따라 암-관련 사망 기회를 감소시키는 것이다. 본원에서 보조제 요법은 구체적으로는 신보조제 요법을 제외한다.
"확정적 수술"은 해당 용어가 의학적 공동체 내에서 사용되는 것과 같이 사용된다. 확정적 수술은, 예를 들어, 모든 극도로 가시적인 종양의 제거 또는 절제를 야기하는 것을 포함하여, 종양의 제거 또는 절제를 초래하는 절차, 수술 또는 다른 것을 포함한다. 확정적 수술은, 예를 들어, 종양의 완전한 또는 치유적 절제 또는 완전한 전체적인 절제를 포함한다. 확정적 수술은 하나 이상의 병기에서 생기는 절차를 포함하며, 예를 들어, 1회 이상의 수술 또는 다른 절차가 종양의 절제 전에 수행되는 다단계 수술 절차를 포함한다. 확정적 수술은 연루된 기관, 기관 및 조직의 부분뿐만 아니라 주위의 기관, 예컨대 림프절, 기관 또는 조직의 부분을 포함하는 종양을 제거 또는 절제하는 절차를 포함한다. 제거는 종양 세포가 검출되지 않는다고 해도 남아있을 수 있게 불완전할 수 있다.
"생존"은 살아있는 환자를 지칭하며, 무 질환 생존(disease free survival: DFS), 무 진행 생존(progression free survival: PFS) 및 전체 생존(overall survival: OS)을 포함한다. 생존은 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 방법에 의해 추정될 수 있고, 생존의 임의의 차이는 층화된 로그 순위 시험을 이용하여 계산된다.
"무 진행 생존"(PFS)은 치료의 첫 번째 날부터 문서로 기록된 질환 진행(단리된 CNS 진행) 또는 연구 상의 임의의 원인으로부터의 사망까지의, 먼저 일어난 쪽까지의 시간이다.
"무 질환 생존(DFS)"은 치료 시간으로부터 또는 초기 진단으로부터 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 10년 등과 같은 정해진 일정 시간 동안 암의 복귀 없이 살아있는 환자를 지칭한다. 본 발명의 일 양태에서, DFS는 치료의향(intent-to-treat) 원칙에 따라 분석하며, 즉, 환자는 그들에게 부여된 요법에 기반하여 평가된다. DFS의 분석에서 사용되는 사건은 암의 국소, 국부 및 원위 재발, 2차성 암의 발생, 및 선행 사건(예를 들어, 유방암 재발 또는 제2의 원발성 암) 없이 환자에서의 임의의 원인으로부터의 사망을 포함할 수 있다.
"전체 생존"은 치료 시간으로부터 또는 초기 진단으로부터 약 1년, 약 2년, 약 3년, 약 4년, 약 5년, 약 10년 등과 같은 정해진 일정시간 동안 살아있는 환자를 지칭한다. 본 발명의 기초를 이루는 연구에서, 생존 분석을 위해 사용되는 사건은 임의의 원인으로부터의 사망이었다.
"연장된 생존"은 비처리 환자에 대해 또는 대조군 치료 프로토콜에 대해 치료된 환자에서 DFS 및/또는 OS를 증가시키는 것을 의미한다. 생존은 처음 치료 후에 또는 초기 진단 후에 적어도 약 6개월, 또는 적어도 약 1 년, 또는 적어도 약 2년, 또는 적어도 약 3년, 또는 적어도 약 4년, 또는 적어도 약 5년, 또는 적어도 약 10년 등 동안 모니터링된다.
생존 분석에서 "위험률"은 두 생존 곡선 간의 차이의 요약이며, 후속 기간에 걸쳐 대조군에 비교한 치료 시 사망 위험의 감소를 나타낸다. 위험률은 사건 비율에 대한 통계학적 정의이다. 본 발명의 목적을 위해, 위험률은 실험적 아암에서 사건의 확률을 임의의 구체적 시점에 대조군 아암에서의 사건 확률로 나눔으로써 나타내는 바와 같이 정의한다.
"단일요법"은 치료 기간의 과정 동안 암 또는 종양 치료를 위해 단일 치료제만을 포함하는 치료적 요법을 의미한다.
용어 "치료하다" 및 "치료"는 치료적 치료와 예방적 또는 방지적 측정을 둘 다 지칭하되, 원치않는 생리학적 변화 또는 장애, 예컨대 암과 같은 과증식 질환의 성장, 발생 또는 확산을 방지하거나 또는 늦추는(줄이는) 것이 목적이다. 본 발명의 목적을 위해, 유리한 또는 요망되는 임상 결과는 증상의 경감, 질환 정도의 축소, 질환의 안정화된(즉, 악화되지 않는) 상태, 질환 진행의 지연 또는 늦춤, 질환 상태의 개선 또는 완화 및 관해(부분적이든 전체적이든), 검출가능한지 또는 검출가능하지 않은지의 여부를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. "치료"는 또한 치료를 받지 않는다면 예상되는 생존에 비해 연장된 생존을 의미할 수 있다. 치료가 필요한 것은 병태 또는 장애를 이미 지니는 것뿐만 아니라 병태 또는 장애를 갖는 경향이 있는 것 병태 또는 장애가 예방된 것을 포함한다.
용어 "치료 방법" 또는 이의 동의어는, 예를 들면 암에 적용되는 경우, 환자에서의 암 세포의 수를 감소시키거나 근절시키거나, 또는 암의 증상을 완화시키도록 설계되는 작용의 과정 또는 절차를 지칭한다. 암 또는 다른 증식성 장애의 "치료 방법"은 필연적으로 암 세포 또는 다른 장애가 사실상 제거될 것, 세포 또는 장애의 수가 사실상 감소될 것, 또는 암 또는 다른 장애의 증상이 사실상 완화시킬 것을 의미하는 것은 아니다. 종종, 암의 치료 방법은 심지어 낮은 성공 가능성으로, 그러나 환자 병력 및 추정된 생족 기대감을 고려하여 수행될 것이고, 그럼에도 불구하고 작용의 전체적으로 유리한 과정을 유도할 것으로 간주된다.
용어 "공동-투여" 또는 "공동-투여함"은 2개의 별개의 제형으로서 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 투여를 지칭한다. 공동-투여는 동시에 또는 임의의 순서로 순차적일 수 있다. 하나의 추가의 구현예에서, 둘 (또는 모든) 활성제가 동시에 이의 생물학적 활성을 발휘하는 기간이 존재한다. 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제는 동시에 또는 순차적으로 (예를 들면 정맥내 (i.v.)로 연속 주입을 통해 (항체-약물 접합체에 대해 1회 및 마지막으로 Bcl-2 억제제에 대해 1회; 또는 Bcl-2 억제제는 경구로 투여됨) 공동 투여된다. 두 치료제가 순차적으로 공동 투여되는 경우, 제제는 "특정 기간"으로 분리된 2개의 별개의 투여로 투여된다. 용어 특정 기간은 1 시간 내지 15 일의 임의의 시점을 의미한다. 예를 들면, 제제 중 하나는 다른 제제의 투여로부터 약 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 일, 또는 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 시간 내에 투여될 수 있고, 일 구현예에서, 특정 기간은 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1 일, 또는 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2 또는 1 시간이다.
용어 "동시에"는 동시 또는 짧은 기간 이내, 일반적으로 1시간 미만을 의미한다.
1종 이상의 다른 약물과 "동시에" 투여된 약물은 1종 이상의 다른 약물로의 동일한 치료일에, 그리고 임의로 1종 이상의 다른 약물과 동시에 동일한 치료 주기 동안 투여된다. 예로서, 매3주로 주어지는 암 요법에 대해, 동시 투여된 약물은 3주 사이클의 1일차에 각각 투여된다.
본원에 사용되는 투여 기간은 각각의 치료제가 적어도 1회 투여되는 과정에서의 기간을 의미한다. 투여 사이클은 일반적으로 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 또는 30 일이다.
특정 구현예에서, 투여 사이클은 21일 동안의 것이다.
본원에 제공되는 바와 같은 환자에서의 암의 치료 방법의 특정 구현예에서, 본 방법은 환자에 대한 하나 이상의 투여 사이클 동안 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제를 투여하는 것을 포함한다. 일 구현예에서, 하나 이상의 투여 사이클은 각각 적어도 1주 동안 지속된다. 또 다른 구현예에서, 하나 이상의 투여 사이클은 각각 적어도 2주, 3주, 4주, 5주, 6주, 7주, 8주, 9주 이상 동안이다. 일 구현예에서, 각각의 투여 사이클은 3주이다.
바람직한 구현예에서, 항체-약물 접합체는 매 3주 (21-일 주기)로 정맥내 (i.v.) 주입으로서 투여된다.
또 다른 바람직한 구현예에서, 항체-약물 접합체는 KADCYLA® (아도-트라스투주맙 엠탄신)이고, 이는 매 3주 (21-일 주기)로 3.6 mg/kg i.v. 주입으로서 투여된다.
본원에 제공된 치료 방법의 일부 구현예에서, 선택적 Bcl-2 억제제는 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 (GDC-0199)이다. 용량당 환자에게 투여된 GDC-0199의 양은 제1 투여 사이클 동안 10 mg 내지 80 mg의 초기 양으로부터 190 mg 내지 400 mg의 최종 양까지 증가된다. 특정 구현예에서, 환자에게 투여된 용량당 GDC-0199의 양은 50 mg 또는 100 mg로 시작되고, 용량당 300 mg까지 증가된다. 일부 구현예에서, 환자에게 투여된 초기 용량에서의 GDC-0199의 양은 예를 들면, 20 mg 내지 60 mg (예를 들면, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg 또는 60 mg 용량)일 수 있고, 그 다음 100 mg, 200 mg, 300 mg 이상의 GDC-0199가 후속된다.
"이상 반응"은 속성과 상관없이 연구(의학적) 제품 또는 다른 프로토콜-부여 개입의 사용과 일시적으로 관련된 임의의 바람직하지 않은 그리고 의도하지 않은 징후, 증상 또는 질환이며, 하기를 포함한다: AE 보고 기간 전에 존재하지 않은 유방암과 관련된 징후 또는 증상을 포함하는 프로토콜-구체화된 AE 보고 기간 동안 나타난 환자에서 이전에 관찰되지 않은 이상 반응 (AE); 프로토콜-규정 개입(예를 들어,　생검과 같은 침습적 절차)의 결과로서 생기는 합병증; 적용가능하다면, 의약 세척, 실행한 치료 없음 또는 다른 프로토콜-규정 개입과 관련된 연구 치료의 배정 전에 생기는 AE; 중증도 또는 빈도가 악화된 조사자에 의해 판단되거나 또는 프로토콜-구체화된 AE 보고 기간 동안 특성이 변화된 사전 존재하는 의학적 병태(연구 중인 병태 이외).
항체-약물 접합체는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조사된 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의료 반응을 유도할 것인 각 화합물 또는 조합의 양인 "치료적 유효량" (또는 간단하게 "유효량")으로 환자에게 투여되는 것은 자명한 것이다. 치료적 유효량의 제제의 투여는 단일 투여 또는 분할 용량 투여일 수 있다. "분할 용량 투여"는 유효량이 다중 용량, 바람직하게는 2회로 나누어져, 1 또는 2일 이내에 투여되는 것을 의미한다. 예를 들면, 100 mg의 선택적 Bcl-2 억제제가 효과적인 것으로 간주되는 경우, 이는 1회 100 mg 투여 또는 2회 50 mg 투여로 투여될 수 있다. 분할 용량 투여는 때때로 부작용을 감소시키기 위해 투여 기간의 초기에 바람직하다. 유효량의 분할 투여로 투여되는 경우, 이는 여전히 유효량의 1회 투여로 고려된다. 예를 들면, 100 mg이 선택적 Bcl-2 억제제의 유효량이고, 그 양이 2회의 50 mg 용량으로 일정 기간 예를 들면 2 일에 걸쳐 투여되며, 단지 하나의 유효량이 그 기간 동안 투여된다.
본원에서 치료제의 "고정된 " 또는 "고른" 용량은 환자의 체중(WT) 또는 체표면적(BSA)에 투여된 용량을 지칭한다. 따라서 고정된 또는 고른 용량은 ㎎/㎏ 용량 또는 ㎎/㎡ 용량으로서 제공되지 않지만, 오히려 치료제의 절대량으로서 제공된다.
본원에서 "부하" 용량은 일반적으로 환자에게 투여되는 치료제의 초기 용량을 포함하며, 이의 하나 이상의 유지 용량(들)이 이어진다. 일반적으로, 단일 부하 용량이 투여되지만, 다회 부하 용량이 본 명세서에서 상정된다. 보통, 투여되는 부하 용량(들)의 양은 투여되는 유지 용량(들)의 양을 초과하고/하거나 부하 용량(들)은 유지 용량(들)보다 더 빈번하게 투여되어서, 유지 용량(들)에 의해 달성될 수 있는 것보다 더 조기에 치료제의 목적으로 하는 농도를 달성할 수 있다.
본원에서 "유지" 용량은 치료 기간에 걸쳐 환자에게 투여되는 치료제의 1회 이상의 용량을 지칭한다. 보통, 유지 용량은 거리를 둔 치료 간격, 예컨대 대략 매주, 대략 매2주, 대략 매3주, 또는 대략 매4주, 바람직하게는 매3주로 투여된다.
"주입" 또는 "주입하는"은 치료적 목적을 위해 정맥을 통해 신체 내로 약물-함유 용액을 도입하는 것을 지칭한다. 일반적으로 이는 정맥내(IV) 백을 통해 달성된다.
"정맥내 백" 또는 "IV 백"은 환자의 정맥을 통해 투여될 수 있는 용액을 보유할 수 있는 백이다. 일 실시형태에서, 용액은 식염수 용액(예를 들어, 약 0.9% 또는 약 0.45% NaCl)이다. 선택적으로, IV 백은 폴리올레핀 또는 폴리염화비닐로부터 형성된다.
본 발명의 맥락에서, 이러한 제제 (예를 들면 사이토카인)의 효과를 향상시키는 추가의 다른 세포독성, 화학요법 또는 항-암 제제, 또는 화합물이 HER2 발현 암의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 Bcl-2 억제제 병용 치료에 사용될 수 있다. 이와 같은 분자는 의도된 목적을 위해 효과적인 양으로 조합하여 적절하게 존재한다. 바람직하게는, 항-HER2 항체-약물 접합체 및 Bcl-2 억제제 병용 치료는 이러한 제제의 효과를 향상시키는 추가의 다른 세포독성, 화학요법 또는 항-암 제제, 또는 화합물 없이 사용된다.
이러한 제제는 예를 들면 하기를 포함한다: 알킬화제 또는 알킬화 작용을 갖는 제제, 예컨대 사이클로포스파마이드 (CTX; 예를 들면 CYTOXAN®), 클로르암부실 (CHL; 예를 들면 LEUKERAN®), 시스플라틴 (CisP; 예를 들면 PLATINOL®) 부설판 (예를 들면 MYLERAN®), 멜팔란, 카무스틴 (BCNU), 스트렙토조토신, 트리에틸렌멜라민 (TEM), 미토마이신 C 등; 항-대사물, 예컨대 메토트렉세이트 (MTX), 에토포시드 (VP16; 예를 들면 VEPESID®), 6-머캅토퓨린 (6MP), 6-티오크구아닌 (6TG), 사이타라빈 (Ara-C), 5-플루오로우라실 (5-FU), 카페시타빈 (예를 들면 XELODA®), 다카바진 (DTIC) 등; 항생제, 예컨대 악티노마이신 D, 독소루비신 (DXR; 예를 들면 ADRIAMYCIN®), 다우노루비신 (다우노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 등; 알칼로이드, 예컨대 빈카 알카로이드 예컨대 빈크리스틴 (VCR), 빈블라스틴 등; 및 다른 항종양 제제, 예컨대 파클리탁셀 (예를 들면 TAXOL®) 및 파클리탁셀 유도체, 세포증식억제제, 글루코코르티코이드 예컨대 덱사메타손 (DEX; 예를 들면 DECADRON®) 및 코르티코스테로이드 예컨대 프레드니손, 뉴클레오사이드 효소 억제제 예컨대 하이드록시우레아, 아미노산 결핍 효소 예컨대 아스파라기나제, 류코보린 및 다른 엽산 유도체, 및 유사한, 다양한 항종양 제제. 하기 제제가 또한 추가적 제제로서 사용될 수 있다: 아르니포스틴 (예를 들면 ETHYOL®), 닥티노마이신, 메클로르에타민 (질소 머스타드), 스트렙토조신, 사이클로포스파마이드, 로무스틴 (CCNU), 독소루비신 리포 (예를 들면 DOXIL®), 젬시타빈 (예를 들면 GEMZAR®), 다우노루비신 리포 (예를 들면 DAUNOXOME®), 프로카바진, 미토마이신, 도세탁셀 (예를 들면 TAXOTERE®), 알데스류킨, 카보플라틴, 옥살리플라틴, 클라드리빈, 캄프토테신, CPT 11 (이리노테칸), 10-하이드록시 7-에틸-캄프토테신 (SN38), 플록수리딘, 플루다라빈, 이포스파마이드, 이다루비신, 메스나, 인터페론 베타, 인터페론 알파, 미톡산트론, 토포테칸, 류프롤라이드, 메게스트롤, 멜팔란, 머캅토퓨린, 플리카마이신, 미토탄, 페가스파르가스, 펜토스타틴, 피포브로만, 플리카마이신, 타목시펜, 테니포시드, 테스토락톤, 티오구아닌, 티오테파, 우라실 머스타드, 비노렐빈, 클로르암부실. 바람직하게는, 2형 항-CD20 항체 및 Bcl-2 억제제 병용 치료가 이러한 추가적 제제 없이 사용된다.
화학치료 요법에서의 상기 기재된 세포독성 및 항암제뿐만 아니라 항증식성 표적-특이적 항암 약물 유사 단백질 키나제 억제제의 사용은 일반적으로 암 요법 기술분야에서 잘 특성화되어 있고, 본원에서의 이의 용도는 내성 및 유효성을 모니터링하기 위한 그리고 일부 조정되어 투여 경로 및 복용량을 조절하기 위한 동일한 고려사항 하에 포함된다. 예를 들면, 세포독성 약물의 실제의 복용량은 조직배양 방법을 사용하여 계측된 환자의 배양된 세포 반응에 따라 변화될 수 있다. 복용량은 추가적인 다른 제제의 부재 하에 사용된 양과 비교하여 감소될 것이다.
효과적인 세포독성 약물의 전형적인 복용량은 제조자의 권장된 범위 내에 있을 것이고, 동물 모델에서의 반응 또는 시험관내 반응에 의해 표시되는 경우, 최대 10배 농도 또는 양까지 감소될 수 있다. 따라서, 실제의 복용량은 의사의 판단, 환자의 병태, 및 차 배양된 악성 세포 또는 조직배양된 조직 샘플의 시험관내 반응성 또는 적절한 동물 모델에서 관측된 반응에 기초한 치료 방법의 유효성에 좌우될 것이다.
본 발명의 맥락에서, 항-HER2 항체-약물 접합체 및 Bcl-2 억제제 병용 치료 이외에 유효량의 이온화 방사선이 실시될 수 있고 및/또는 방사성의약품이 사용될 수 있다. 방사선 공급원은 치료되는 환자에 대해 외부 또는 내부에 있을 수 있다. 공급원이 환자의 외부에 있는 경우, 요법은 외부 빔 방사선 요법 (EBRT)으로 공지되어 있다. 공급원이 환자의 내부에 있는 경우, 치료는 근접요법 (BT)으로 지칭된다. 본 발명의 맥락에서 사용하기 위한 방사선 원자는 비제한적으로, 라듐, 세슘-137, 이리듐-192, 아메리슘-241, 금-198, 코발트-57, 구리-67, 테크네튬-99, 요오드-123, 요오드-131, 및 인듐-111을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 또한, 항체를 이러한 방사성 동위원소로 표지화하는 것이 가능하다. 바람직하게는, 2형 항-CD20 항체 및 Bcl-2 억제제 병용 치료는 이러한 이온화 방사선 없이 사용된다.
방사선 요법은 절제 불가능한 또는 수술불가능한 종양 및/또는 종양 전이를 조절하기 위한 표준 치료이다. 방사선 요법이 화학요법과 조합되는 경우에 개선된 결과를 볼 수 있다. 방사선 요법은 표적 면적에 전달되는 고용량 방사선이 종양 및 정상 조직 모두에서의 생식 세포의 사멸을 초래할 것이라는 원리에 기초한다. 방사선 복용 요법은 일반적으로 방사선 흡수선량 (Gy), 시간 및 분별과 관련하여 정의되고, 암 연구자에 의해 주의하여 정의되어야 한다. 환자가 받은 방사선의 양은 다양한 고려사항에 좌우될 것이나, 신체의 중요한 구조 또는 기관관련된 종양의 위치 및 종양이 퍼져있는 범위가 2개의 가장 중요한 사항이다. 방사선 요법을 받는 환자에 대한 치료의 전형적인 과정은 1 내지 6 주 기간에 걸쳐 치료 스케줄일 것이고, 환자에게 투여되는 10 내지 80 Gy의 총용량은 주당 5일로 약 1.8 내지 2.0 Gy의 단일 일일 분량으로 투여된다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 인간 환자에서의 종양은 본 발명의 병용 치료 및 방사선로 치료되는 경우에 상승효과가 존재한다. 환언하면, 본 발명의 조합을 포함하는 제제에 의한 종양 성장의 억제는 임의로 추가적 화학요법적 또는 항암제와 함께 방사선을 조합하는 경우 향상된다. 보조 방사선 요법의 파라미터는 예를 들면 WO　99/60023에 포함되어 있다.
항-HER2 항체-약물 접합체는 볼러스와 같은 정맥내 투여에 의해 또는 일정 기간 동안의 연속 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하로, 관절내, 활막내, 또는 척추강내 경로에 의해 공지된 방법에 따라 환자에게 투여된다. 항체의 정맥내 또는 피하 투여가 바람직하다.
Bcl-2 억제제는 예를 들면 볼러스와 같은 정맥내 투여에 의해 또는 일정 기간 동안의 연속 주입에 의해, 근육내, 복강내, 뇌척수내, 피하로, 관절내, 활막내, 또는 척추강내, 또는 경구 경로에 의해 공지된 방법에 따라 환자에게 투여된다. Bcl-2 억제제의 피하 또는 경구 투여가 바람직하다.
본원에서 사용되는 바와 같은 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 용매, 분산매, 코팅물, 항균 및 항진균제, 등장의 및 흡수 지연제를 포함하는 약제학적 투여에 상용가능한 임의의 및 모든 물질, 및 약제학적 투여에 상용가능한 다른 물질 및 화합물을 포함하는 것으로 의도된다. 임의의 종래의 매체 또는 제제가 활성 화합물과 불상용성인 것을 제외하고, 본 발명의 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 보충적인 활성 화합물이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
"바이알"은 액체 또는 동결건조된 제제를 보유하는데 적합한 용기이다. 일 실시형태에서, 바이알은 일회용 바이알, 예를 들어 스토퍼를 지니는 20-cc 일회용 바이알이다.
용어 "포장 삽입물"은 이러한 치료 제품의 사용에 관한 지시사항, 용법, 투약량, 투여, 금기에 관해 정보를 함유하는 치료적 제품의 상업적 포장에 관례적으로 포함된 설명서를 지칭하기 위해 사용된다.
트라스투주맙-MCC-DM1 (T-DM1; KADCYLA®, 아도-트라스투주맙 엠탄신)
본 발명은 하기 구조를 갖는 트라스투주맙-MCC-DM1을 포함하는 치료 조합을 포함한다:
Figure pct00002
화학식 II
상기 식에서, Tr는 트라스투주맙이고, p는 1 내지 8의 정수이다. 약물 대 항체 비 또는 약물 부하는 상기 구조의 트라스투주맙-MCC-DM1에서 p로 표시된다. 약물 부하값 p는 1 내지 8이다. 트라스투주맙-MCC-DM1은 다양하게 장입된 및 부착된 항체-약물 접합체의 모든 혼합물을 포함하고, 여기서 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8개의 약물 모이어티가 항체 트라스투주맙에 공유결합된다.
트라스투주맙은 포유동물 세포 (차이니즈 햄스터 난소, CHO) 현탁 배양에 의해 생산된다. HER2 (또는 c-erbB2) 원종양유전자는 185kDa의 막관통 수용체 단백질을 인코딩하고, 이는 표피 성장 인자 수용체와 구조적으로 관련된다. HER2 단백질 과발현은 1차 유방암의 25%-30%에서 관측되고, 고정된 종양 블록의 평가에 기초한 면역조직 화학을 사용하여 계측될 수 있다 (문헌[Press MF, et al (1993) Cancer Res 53:4960-70]). 트라스투주맙은 쥣과 4D5 항체의 또는 이로부터 유래된 항원 결합 잔기를 가지는 항체이다 (ATCC CRL 10463, 1990년 5월 24일 부다페스트 조약 하의 미국 종균 협회에 기탁됨, Md. 20852 록빌 파크론 드라이브 12301). 예시적인 인간화된 4D5 항체는 미국특허 제5821337호에서와 같은 huMAb4D5-1, huMAb4D5-2, huMAb4D5-3, huMAb4D5-4, huMAb4D5-5, huMAb4D5-6, huMAb4D5-7 및 huMAb4D5-8 (HERCEPTIN®)를 포함한다.
항체-약물 접합체, 트라스투주맙-MCC-DM1은 메이탄시노이드 약물 모이어티 DM1 (US 5208020; US 6441163)을 포함하고, 안사미토신 발효 생성물 (US 6790954; US 2005/0170475)로부터 제조될 수 있다.
선택적 Bcl-2 억제제
바람직한 구현예에서, 본 발명의 선택적 Bcl-2 억제제는 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드, (ABT-199 또는 GDC-0199로도 알려짐), 화학식 I의 Bcl-2 억제제(이는 국제공개번호 WO2010/0138588 및 미국공개번호 US2010/0305122에 기재되어 있고, 본원에 참조로 포함됨)이다.
Figure pct00003
2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드
화학식 I
다른 선택적 Bcl-2 억제제는 예를 들면, 오블리메르센, SPC-2996, RTA-402, 고시폴, AT-101, 오바토클락스 메실레이트, A-371191, A-385358, A-438744, ABT-737, ABT-263, AT-101, BL-11, BL-193, GX-15-003, 2-메톡시안티마이신 A3, HA-14-1, KF-67544, 푸르푸로갈린, TP-TW-37, YC-137 및 Z-24를 포함하고, 이는 예를 들면 문헌 [Zhai, D., et al., Cell Death and Differentiation 13 (2006) 1419-1421]에 기재되어 있다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물 또는 제형은 트라스투주맙-MCC-DM1, 선택적 Bcl-2 억제제, 및 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 활윤제, 희석제, 또는 부형제의 조합을 포함한다.
본 발명의 트라스투주맙-MCC-DM1 및 선택적 Bcl-2 억제제는 불용매화된 뿐만 아니라 약제학적으로 허용가능한 용매 예컨대 물, 에탄올 등으로의 용매화된 형태로 존재할 수 있고, 본 발명은 용매화된 및 불용매화된 형태 모두를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 트라스투주맙-MCC-DM1 및 선택적 Bcl-2 억제제는 또한 상이한 호변이성질체 형태로 존재할 수 있고, 모든 이러한 형태는 본 발명의 범위 내에 포함된다. 용어 "호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호전환가능한 상이한 에너지의 구조 이성질체를 지칭한다. 예를 들면, 양성자 호변이성질체 (양성자성 호변이성질체로도 공지됨)는 양성자의 이동을 통한 상호전환, 예컨대 케노-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체는 결합 전자의 일부의 재구성화에 의한 상호전환을 포함한다.
약제학적 조성물은 임의의 약제학적으로 불활성 부형제, 희석제, 담체, 또는 활윤제와 함께 본원에 기재된 추가적 제제의 목록으로부터 선택된 선택적 Bcl-2 억제제 및 트라스투주맙-MCC-DM1을 포함하는 1개 초과 (예를 들면, 2개)의 약제학적으로 활성제로 구성된 개별적인 복용량 단위 및 벌크 조성물 모두를 포괄한다. 벌크 조성물 및 각각의 개별적인 복용량 단위는 고정된 양의 상기 약제학적으로 활성제를 함유할 수 있다. 벌크 조성물은 개별적인 복용량 단위로 형성되지 않은 물질이다. 예시적인 복용량 단위는 경구 복용량 단위 예컨대 정제, 알약, 캡슐 등이다. 마찬가지로, 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는 것에 의한 본원에 기재된 환자의 치료 방법은 또한 벌크 조성물 및 개별적인 복용량 단위의 투여를 포괄하는 것으로 의도된다.
약제학적 조성물은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된다는 사실에 관한 것을 제외하고 본원에 인용된 것과 동일한 발명의 동위원소로-표지된 화합물을 포괄한다. 임의의 특정한 원자 또는 원소의 모든 동위원소는 본 발명의 화합물의 범위 및 이의 용도 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 포함한다. 본 발명의 특정 동위원소로-표지된 화합물 (예를 들면, 3H 및 14C로 표지된 것)은 화합물 및/또는 기질 조직 분포 검정에 유용하다. 삼중화 (3H) 및 탄소-14 (14C) 동위원소는 제조 및 검출가능성의 이의 용이성을 위해 유용하다. 또한, 더 무거운 동위원소 예컨대 중수소 (2H)로의 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 생성되는 특정 치료 장점 (예를 들면, 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 복용량 요건)을 제공할 수 있고, 이에 따라 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소 예컨대 15O, 13N, 11C 및 18F는 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영 (PET) 연구를 위해 유용하다. 본 발명의 동위원소로 표지된 화합물은 일반적으로 비동위원소로 표지된 시약에 대해 동위원소로 표지된 시약을 치환함으로써 하기 반응식 및/또는 본원의 실시예에 개시된 것과 유사한 절차를 따름으로써 제조될 수 있다.
트라스투주맙-MCC-DM1 및 선택적 Bcl-2 억제제는 인간을 포함하는 포유동물에서의 과증식성 장애의 치료적 처치 (예방적 치료 포함)를 위한 치료 조합에서 사용하기 위한 표준 약제학적 실시에 따라 제형화될 수 있다. 본 발명은 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 활윤제, 희석제, 또는 부형제와 회합되는 트라스투주맙-MCC-DM1을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 물질 예컨대 탄수화물, 왁스, 물 가용성 및/또는 팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등을 포함한다. 사용되는 특정한 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 좌우될 것이다. 용매는 일반적으로 본 기술분야의 당업자에게 포유동물에게 투여되는 경우 안전한 것으로 기술적으로 인식된 용매 (GRAS)에 기초하여 선택된다. 일반적으로 안전한 용매는 무독성 수성 용매 예컨대 물 및 물에 가용성 또는 혼화성인 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예를 들면, PEG 400, PEG 300) 등 및 이들의 혼합물을 포함한다. 제형은 또한 1종 이상의 완충액, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 산화방지제, 불투명제, 활윤제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 그의 약제학적 조성물)의 우수한 제공을 제공하고, 의약품 (즉, 약제)의 제조시 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 종래의 용해 및 혼합 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 예를 들면, 벌크 약물 물질 (즉,본 발명의 화합물 또는 화합물의 안정화된 형태 (예를 들면, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화 제제와의 복합체)은 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적합한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 약제학적 복용 형태로 제형화되어 용이하게 조절가능한 복용량의 약물을 제공하여 처방된 요법으로의 환자 순응도를 개선한다.
응용을 위한 약제학적 조성물 (또는 제형)은 약물을 투여하기 위해 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배를 위한 물품은 적절한 형태로 그 안에 침착된 약제학적 제형을 갖는 컨테이너를 포함한다. 적합한 컨테이너는 본 기술분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 물질 예컨대 병 (플라스틱 및 유리), 샤세트, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등을 포함한다. 컨테이너는 또한 패키지의 내용물에 무분별한 접근을 방지하기 위한 쉽게 조작할 수 없는 조립체를 포함할 수 있다. 또한, 컨테이너는 컨테이너의 내용물을 기재한 그 안에 침착된 라벨을 가진다. 라벨은 또한 적절한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물의 약제학적 제형은 동결건조된 제형, 분쇄된 분말, 또는 수용액의 형태로의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 담체, 부형제 또는 안정제와의 투여의 다양한 경로 및 유형을 위해 제조될 수 있다 (문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1995) 18th edition, Mack Publ. Co., Easton, PA]). 제형화는 주위 온도에서 적절한 pH, 및 원하는 순도에서 생리적으로 허용가능한 담체, 즉, 이용되는 복용량 및 농도에서 수령체에 무독성인 담체를 혼합함으로써 수행될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정 용도 및 농도에 주로 좌우되고, 한편 약 3 내지 약 8의 범위일 수 있다.
약제학적 제형는 바람직하게는 멸균된다. 특히, 생체내 투여를 위해 사용되는 제형은 멸균되어야 한다. 이러한 멸균은 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
약제학적 제형은 통상적으로 고형 조성물, 동결건조된 제형 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
본 발명의 약제학적 제형은 양호한 의료 실시와 일치하는 방식, 즉, 양, 농도, 스케줄, 과정, 비히클 및 투여 경로로 복용되고 투여될 것이다. 본 맥락에서 고려되는 인자는 치료되는 특정 장애, 치료되는 특정 포유동물, 개별적인 환자의 임상 조건, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 및 의사에에 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여되는 "치료적 유효량"의 화합물은 이러한 고려사항들에 의해 지배될 것이고, 응고 인자 매개 장애를 방지하고, 완화시키거나 치료하는데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 바람직하게는 호스트에게 독성이거나 호스트가 출혈에 대해 상당하게 더 민감성이게 하는 양보다 적다.
허용가능한 희석제, 담체, 부형제 및 안정제는 이용되는 복용량 및 농도에서 수령체에게 비독성이고, 완충제, 예컨대 인산염, 시트르산염 및 다른 유기산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 항산화제; 보존제 (예컨대 옥타데실다이메틸벤질 염화암모늄; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 뷰틸, 에탄올 또는 벤질알코올; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 알기닌 또는 라이신; 단당류, 이당류 및 글루코스, 만노스 또는 덱스트린을 포함하는 다른 탄수화물; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 솔비톨; 염-형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예컨대 TWEENTM(Tween 80, PLURONICSTM을 포함함) 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)(PEG400을 포함함)이다. 활성 약제학적 성분은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기법에 의해 또는 계면 중합에 의해, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 의해, 콜로이드 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포좀, 알부민 마이크로스피어, 마이크로에멀전, 나노입자 및 나노캡슐)에서 또는 매크로에멀전으로 제조되는 마이크로캡슐에 포집될 수 있다. 이러한 기법은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 18th edition, (1995) Mack Publ. Co., Easton, PA]에 개시되어 있다.
약제학적 제형은 본 명세서에 상술된 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 제형은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 잘 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 기법 및 제형은 일반적으로 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences 18th Ed. (1995) Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 함께 활성 성분을 회합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제형은 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체와 균일하게 그리고 처음에 회합하고, 이어서, 필요하다면 생성물을 성형함으로써 제조된다.
일반적인 제시로서, 용량당 투여되는 초기 약제학적 유효량의 트라스투주맙-MCC-DM1은 약 0.01-100 mg/kg의 범위, 즉, 일일당 환자 체중의 약 0.1 내지 20 mg/kg일 것이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15 mg/kg/일이다.
바람직한 구현예에서, 트라스투주맙-MCC-DM1은 바이알당 100 mg 또는 바이알당 160 mg을 함유하는 단일-사용 바이알에서 동결건조된 분말로서 제형화되고, 매 3주로 정맥내 주입으로서 3.6 mg/kg의 용량으로 투여된다.
항-Bcl-2 활성제 단독, 예를 들면 Bcl-2 억제제의 약제학적 조성물은 이의 약제학적 특성에 좌우되고; 예를 들면 작은 화합물 예컨대 예를 들면 ABT-737, ABT-199 또는 ABT-263에 대해 하나의 제형은 예를 들면 하기와 같을 수 있다:
a) 정제 제형 (습식 과립화):
Figure pct00004
제조 과정:
1. 항목 1, 2, 3 및 4 및 과립을 정제수와 혼합
2. 50℃에서의 과립의 건조
3. 적합한 밀링 설비에의 과립의 통과
4. 항목 5를 첨가하고 3분 동안 혼합; 적합한 프레스 상에서의 압축
b) 캡슐 제형:
Figure pct00005
제조 과정:
1. 적합한 혼합기에서 30분 동안의 항목 1, 2 및 3의 혼합
2. 항목 4 및 5를 첨가하고 3분 동안 혼합
3. 적합한 캡슐로의 충전
또한, 활성 성분을 예를 들면, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예를 들면 콜로이드성 약물 전달 시스템 (예를 들면, 리포좀, 알부민 마이크로구형체, 마이크로에멀젼, 나노- 입자 및 나노캡슐) 또는 매크로에멀젼 내의 각각 하이드록시메틸셀룰로오스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타실레이트) 마이크로캡슐 내에 포집할 수 있다. 이와 같은 기술은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)]에 개시되어 있다.
지속-방출 제제가 제조될 수 있다. 지속-방출 제제의 적합한 예는 항체를 포함하는 고형 소수성 폴리머의 반투과성 매트릭스를 포함하고, 이 매트릭스는 형상화된 물품, 예를 들면 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태이다. 지속-방출 매트릭스의 예는 폴리에스테르, 하이드로겔 (예를 들면, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알코올)), 폴리락타이드 (US　3,773,919), L-글루탐산 및 감마-에틸-L-글루타메이트의 코폴리머, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 락트산-글라이콜산 코폴리머 예컨대 LUPRON DEPOTTM (락트산-글라이콜산 코폴리머 및 류프롤라이드 아세테이트로 이루어진 주사가능 마이크로구형체), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
생체내 투여를 위해 사용되는 제형은 멸균되어야 한다. 이는 멸균된 여과 막을 통한 여과에 의해 용이하게 달성된다.
하기 실시예, 서열목록 및 도면은 본 발명의 이해를 보조하기 위해 제공된다. 이의 실제 범위는 첨부된 청구항에 제시되어 있다. 본 발명의 사상을 벗어남 없이 제시된 절차에서 변형이 이루어 질 수 있는 것으로 이해된다.
실시예
실시예 1
T-DM1-내성 유방암 세포에서의 Bcl-2 계열 생존 촉진 분자의 발현
T-DM1 내성 세포주의 제조
초기에 KPL-4 및 BT-474M1 세포는 T-DM1의 존재 하에 연속 배양에 의해 T-DM1에 대해 내성이도록 제조하였고, 이는 10 ng/mL의 매우 낮은 농도에서 시작되었고, 이는 점차적으로 2 μg/mL로 증가시켰다. 유도된 세포는 2 μg/mL T-DM1 중의 배양액 중에서 유지된 "내성 집단"이었다. 안정적 내성 클론을 유도하기 위해, 각각의 집단 (KPL-4 및 BT-474M1)을 단일 세포 분류 및 클로닝에 가하였다. 클론을 T-DM1 없이 유지시켰고 이로써 T-DM1의 부재 하에 안정적인 내성을 갖는 클론이 확인될 수 있었다.
TaqMan 분석
전체 RNA는 Qiagen RNeasy Mini 키트를 사용하여 제조되었다. 게놈 DNA를 DNase I에 의해 제거하였다. 유전자 발현을 실시간 정량적 PCR (qPCR 또는 TaqMan)을 사용하여 정량화하였다. TaqMan 1-단계 유니버설 마스터 믹스(TaqMan One-Step Universal Master Mix) (Applied Biosystems)을 모든 반응에 대해 사용하였다. 반응을 ABI 7500 실시간 qPCR 시스템으로 표준 96-웰 플레이트 포맷에서 수행하였다. 100 ng 총 RNA를 각 반응에서 템플레이트로서 사용하였다. 데이터 분석을 위해 미가공 Ct를 하우스-키핑 유전자 HP1BP3에 대해 정규화하였다.
TaqMan 분석의 결과는 도 1a에 나타나 있다. 도면은 Bcl-2 mRNA 발현이 친계 비-내성 KPL-4 및 BT-474M1 세포에 비해 T-DM1 내성 KPL-4 및 T-DM1 내성 BT-474M1 세포주에서 증가되었다 (하우스키핑 유전자 HP1BP3에 대해 정규화됨).
웨스턴 블랏 분석은 하기와 같이 수행되었다: 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (Roche)를 가진 정정된 FLAG 용출 완충액 (CFEB) (19.17 mM 트리스 (pH 7.5), 916.7 μM MgCl2, 92.5 mM NaCl 및 0.1% 트리톤 X-100)에 세포를 용해시켰고; 일부 경우에서 6M 우레아를 첨가하였다. 잔해물을 제거한 용해물을 정량화하였고, 동등량의 단백질을 표준 절차에 따라 환원시켰고, 알킬화시켰고, SDS-PAGE로 분리하였고, PVDF 막 (Invitrogen) 상에 전달시켰다. 웨스턴 블랏팅을 각각의 항체 제조자에 의해 권장된 바와 같이 수행하였다. 도 1b에 나타낸 웨스턴 블랏 분석은 Bcl-2는 T-DM1 내성 KPL-4 및 BT-474 세포주에서 과발현된 것을 확인한다.
실시예 2
세포 증식 검정 - 친계 및 T-DM1-내성 KPL-4 유방암 세포주
세포 증식 검정을 셀 타이터-글로(Cell-Titer Glo)시약을 사용하여 3일 동안 수행하였다. 실시예 1에서 기재된 바와 같이 제조된 KPL-4 친계 유방암 세포 및 KPL-4 T-DM1-내성 유방암 세포를 고정된 비로 T-DM1, GDC-0199 또는 T-DM1 및 GDC-0199의 조합으로 처리하였다. 조합 지수 "CI"를 얻기 위해 상승효과를 CalcuSyn 소프트웨어를 사용하여 Chou 및 Talalay 약물 조합 용량- 효과 분석을 사용하여 분석하였다 (Chou and Talalay (1984) Adv. Enzyme Regul. 22:27-55). 1 미만의 CI는 상승효과를 나타내고, 한편 CI=1은 부가작용을 나타낸다.
검정 조건: 세포를 10% 열-불활성화된 우태 혈청 및 2 mM L-글루타민이 보충된 Ham의 F-12 : 높은 글루코스 DMEM (1:1)에서 유지하였다. 세포를 96-웰 플레이트 (KPL-4 친계 세포에 대한 4000 세포/웰; KPL-4 T-DM1 내성 세포에 대한 8000 세포/웰)에 플레이팅시켰고, 5% CO2의 습한 분위기에서 37℃에서 밤새 부착되게 하였다. 배지를 이후 제거하였고, T-DM1, GDC-0199, 이 둘의 조합을 포함하는 새로운 배양 배지로 대체하였다. 셀 타이터-글로 (Promega Corp.)를 약물 투여 이후 3일차에 웰에 첨가하였고, 발광 신호를 EnVision Multilabel Plate Reader (PerkinElmer)를 사용하여 측정하였다. 조합 지수 (C.I.) 값을 CalcuSyn 소프트웨어 (Biosoft, Inc)을 사용하여 생성하였다.
도 2에 나타낸 바와 같이, T-DM1 및 GDC-0199의 조합은 KPL-4 T-DM1-내성 유방암 세포에서의 상승작용적 항-증식성 효과를 가진다.
실시예 3
카스파제 3/7 활성화 발광 검정 - 친계 및 T-DM1-내성 KPL-4 유방암 세포주
앞서 주지한 바와 같이, 단백질의 Bcl-2 계열은 발달 신호에 의해 그리고 다중 스트레 신호에 대한 반응에서 유발된 프로그래밍된 세포사를 조절한다. 활성화되는 경우, 이는 미토콘드리아의 외막을 투과할 수 있고, 세포를 분해하는 카스파제를 활성화시키는데 필요한 세포사멸 생성 유발 인자 (예를 들면 사이토크롬 C)를 방출한다 (문헌 [Wang, K., Genes and Development 15 (2001) 2922-2933; (Adams, 2003 상기); Green, D.R., and Kroemer, G., Science 305 (2004) 626-629]). 따라서, 카스파제, 예컨대 카스파제 3 및 7의 활성화는 세포자멸사의 유도를 나타낸다.
본 실험에서, 카스파제 3/7 활성화 발광 검정을 본질적으로 제조자의 설명서에 따라 Caspase-Glo® 시약 (Promega)를 사용하여 수행하였다. 약물 인큐베이션 시간이 24시간이고 카스파제-Glo 3/7 (Promega)을를 사용하여 세포자멸사를 측정하는 것을 제외하고 생존력 검정과 동일한 방식으로 검정을 수행하였다.
도 3, 우측 패널에 나타난 바와 같이, 증가된 세포자멸사 (증가된 카스파제 3/7 활성화)에 의해 나타난 바와 같이 T-DM1 + GDC-0199의 조합으로 24시간 동안 처리시에 T-DM1-내성 KPL-4 (HER2+) 유방암 세포를 T-DM1에 대해 재민감화하였다. 동일한 조합은 친계 세포에서 효과를 나타내지 않았다. 결과를 처리 이후 24시간 후에 평가하였고, 이는 친계 세포주에서 T-DM1 단독에 의해 유도된 세포자멸사에 대해 너무 이른 것임을 알 수 있다 (좌측 패널).
도 4a 및 4b는 각각 상이한 농도의 T-DM1 및 GDC-0199를 사용하여 친계 세포에 비해 KPL-4 T-DM1-내성 인간 유방암 세포에서 카스파제 3 및 7의 활성화를 측정하는 카스파제 3/7 활성화 발광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 증가된 세포자멸사는 0.1 또는 1 μg/mL T-DM1로의 증가된 농도의 GDC-0199 (1, 2.5 또는 5 μM)의 첨가시에 KPL-4 T-DM1 내성 세포에서 관측되었다. 그에 반해서, T-DM1은 KPL-4 친계 세포에서 강력한 세포자멸사를 유도하고, 이는 GDC-0199의 첨가에 의해 추가로 향상되지 않았다.
도 5a는 T-DM1, GDC-0199 또는 T-DM1 + GDC-0199로 처리된 클론 #17 T-DM1-내성 KPL-4 인간 유방암 세포주에서 카스파제 3 및 7의 활성화를 측정하는 카스파제 3/7 활성화 발광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 세포의 KPL-4 T-DM1 내성 집단으로의 관찰과 유사하게, 클론 #17에서의 세포자멸사의 유도는 증가된 농도의 GDC-0199의 첨가시 증가되었다.
도 6a 및 6b는 0.1 μg/mL 및 1μg/mL T-DM1 농도로 각각 단독으로 또는 표시된 농도의 GDC-0199와 조합하여 처리된 클론 #8 T-DM1 내성 KPL-4 인간 유방 세포주에서의 카스파제 3 및 7의 활성화를 측정하는 카스파제 3/7 활성화 발광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다.
도 4a, 4b, 5a, 6a 및 6b에 나타난 바와 같이, T-DM1-내성 KPL-4 유방암 세포주의 상이한 클론으로 얻은 결과는 다양한 농도에서의 T-DM-1 + GDC-0199 조합의 향상된 세포자멸유도 활성을 확인한다.
실시예 4
이종이식 연구 - KPL-4 T-DM1-내성 유방암 세포주
모든 이종이식 연구에 대해, 3백만개의 T-DM1-내성 KPL-4 유방암 세포를 암컷 SCID-베이지색 마우스의 #2/3 유선 지방 패드에 이식하였다. 종양이 대략 200 mm3의 체적에 도달되는 경우, 마우스는 처리 그룹으로 랜덤화하였다 (그룹당 n=10 마우스): 5 mg/kg T-DM1 q3w, 100 mg/kg GDC-0199 qd, 2개 또는 비히클의 조합. T-DM1-내성 KPL-4 유방암 세포의 다양한 클론의 이종이식에 대한 이들 이종이식 연구의 결과는 도 5b 및 6c에 나타나 있다. 결과는 T-DM1 및 GDC-0199가 조합하여 사용되는 경우에 단일 제제 활성에 비해 향상된 항-종양 효과를 나타낸다.
실시예 5
IHC 연구 - T-DM1-내성 KPL-4 이종이식 종양
DAB 검출 방법을 사용하여 면역조직화학 (IHC)에 의한 Bcl-2 및 HER2 (ErbB2) 발현의 분석을 위해 FFPE (포르말린-고정된 파라핀-포매된) 이종이식 종양을 절단하였다. Bcl-2 항체 SP66을 Ventana로부터 얻었다. 인간 편도 부문은 Bcl-2 양성 대조군으로서 역할을 하였다. 항-HER2 항체 4D5를 Ventana로부터 얻었다. 인간 유방암 세포주를 양성 대조군으로서 역할을 하였다 (3+으로서 SK-BR-3; 2+로서 MDA-MB-361; 음성으로서 MBA-MB-231).
도 7a는 상기 기재된 바와 같이 DAB 검출 방법을 사용하여 면역조직화학 (IHC)에 의해 계측된 포르말린-고정된 파라핀-포매된 T-DM1-내성 KPL-4 이종이식 종양 샘플 (클론 #8 및 #17)에서의 Bcl-2의 발현을 나타낸다.
도 7b는 상기 기재된 바와 같이 DAB 검출 방법을 사용하여 면역조직화학 (IHC)에 의해 계측된 포르말린-고정된 파라핀-포매된 T-DM1-내성 KPL-4 이종이식 종양 샘플 (클론 #8 및 #17)에서의 HER2 (ErbB2)의 발현을 나타낸다.
항-Bcl-2 항체 결과: 각각의 클론의 비히클 그룹은 대개 종종 종양 소엽의 주변에 위치하는 Bcl-2 반응성 세포의 유사한 낮은 빈도를 나타내었다 (미도시됨). T-DM1 처리된 그룹에서의 종양 소엽 가장자리에서의 Bcl-2 신호의 빈도 및 강도는 증가하거나 또는 변화되지 않았다.
항-HER2 항체 결과: 모든 클론에서의 비히클 및 T-DM1 처리된 종양은 HER2 3+ IHC의 매우 높은 빈도를 나타내었다. 일부 T-DM1 처리된 종양에서, 대개 종종 종양 소엽을 둘러싼 기질 밴드에 인접한 더 약한 HER2 염색 (클론 #17)의 영역이 존재하였다.
Bcl-2 IHC 결과는 이종이식 종양이 성장되는 경우에 Bcl-2 발현이 T-DM1 내성 클론 #8 및 #17에서 유지되는 것을 나타내었다 (도 7a; 또한 웨스턴 블랏에 의해 KPL-4 친계 세포에서의 매우 적은 Bcl-2 발현을 나타내는 실시예 6 참조). T-DM1-처리된 클론 #17에서의 Bcl-2 발현은 대응되는 비히클 대조군보다 더 높았다. 도 7b는 IHC에 의해 평가되는 바와 같은 HER2 발현을 도시한다. 시험관내 세포 성장에서 관측되는 상대적으로 더 낮은 HER2 발현과 대조적으로 비히클 및 T-DM1-처리된 종양 모두에서의 클론 #8 및 #17은 2+ 및 3+ 수준에서 높은 HER2 발현을 나타낸다. 모든 클론 #8 종양은 2+ 또는 1+ 종양 세포의 매우 낮은 빈도와 함게 85-95% HER2+ 또는 3+인 것으로 계측되었다. 클론 #17 종양은 비히클 그룹에서 35-75% HER2 3+ 세포 및 20-65% 세포 HER2 2+로서 보다 가변성이었다.
실시예 6
이종이식 연구 - KPL-4 T-DM1-내성 유방 종양
도 8은 GDC-0199, T-DM1 또는 T-DM-1 + GDC-0199으로 처리된 KPL-4 T-DM1-내성 클론 #17 이종이식 종양에서의 Bcl-2, HER2, Bcl-xL 및 Pgp의 웨스턴 블랏 발현 데이터를 나타낸다. (4-19 레인 위의 세자리 수는 개별적인 이종이식 종양을 나타내었다). 발현 데이터는 세포 배양액에서 시험관내에 성장된 상응하는 세포와 비교하여 HER2 및 Bcl-2 발현이 모든 그룹에서 유지된 것을 나타낸다.
실시예 7
카스파제 3/7 발광 및 형광 활성화 검정 - T-DM1-감수성 유방암 세포주
카스파제 3/7 활성화 발광 검정을 실시예 3에서 기재된 바와 같이 수행되었다.
카스파제 3 활성화 형광 시험관내 세포자멸사 검정을 본질적으로 제조 설명서에 따라 IncuCyte™ 시약 및 설비를 사용하여 수행하여 시간에 따라 카스파제 활성화를 측정하였다 (키네틱 분석).
도 9a는 T-DM1 (미성숙)에 민감성인 HER2+ MDA-MB-361 유방암 세포에서의 카스파제 활성에 대한 9개의 상이한 농도의 T-DM1와 조합되는 5개의 별개의 농도의 GDC-0199 (μM)의 효과를 시험하는, 카스파제 3/7 활성화 발광성 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 GDC-0199의 증가된 농도로의 용량-의존 방식으로 향상된 T-DM1으로의 카스파제 3 및 7 활성화를 나타낸다.
도 9b는 HER2+ T-DM1 감수성 (미성숙) MDA-MB-361 유방암 세포에서의 카스파제 활성에 대한 3개의 상이한 농도의 GDC-0199 (0.63 μM, 1.25 μM, 2.5 μM) 단독 또는 T-DM1 (0.1 μg/mL)와 조합되는 효과를 시험하는 카스파제 3 형광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 GDC-0199가 용량- 및 시간-의존 방식으로 T-DM1 단독에 의해 유도된 것보다 초과로 카스파제 활성화를 향상시키고, 모든 조합으로 향상된 세포자멸사를 초래하는 것을 나타낸다.
도 10a는 T-DM1 미성숙 HER2+ HCC1569 유방암 세포에서의 카스파제 활성에 대한 9 상이한 농도의 T-DM1과 조합되는 5개의 별개의 농도의 GDC-0199 (μM)의 효과를 시험하는 카스파제 3/7 발광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 T-DM1 단독은 세포자멸사를 유도하지 못하지만 GDC-0199의 첨가는 향상된 카스파제 활성 및 이에 따른 모든 조합에서 향상된 세포자멸사를 초래하는 것을 나타낸다.
도 10b는 HER2+ HCC1569 유방암 세포에서의 카스파제 활성에 대해 3개의 상이한 농도의 GDC-0199 (0.63 μM, 1.25 μM, 2.5 μM) 단독 또는 T-DM1 (0.1 μg/mL)와 조합되는 효과를 시험하는, 카스파제 3 형광 시험관내 세포자멸사 검정의 결과를 나타낸다. 결과는 GDC-0199는 용량- 및 시간-의존 방식으로 T-DM1 단독에 의해 유도된 것보다 초과로 카스파제 활성화를 향상시키고, 이에 따라 모든 조합으로 향상된 세포자멸사를 초래하는 것을 나타낸다.
이들 결과는 T-DM1/GDC-0199 조합이 또한 T-DM1 미성숙 (즉, T-DM1 내성이 아님) 세포주에 효과적임을 나타낸다.
실시예 8
이종이식 연구 - TDM-1-감수성 (미성숙) MDA-MB-361 유방 종양
백만개의 MDA-MB-361 유방암 세포를 60-일 방출 17β-에스트라디올 펠렛의 이식 후 다음날 암컷 NOD/SCID 마우스의 우측 유선 지방 패드에 이식하였다. 종양이 대략 200-300 mm3의 체적에 도달되는 경우, 마우스를 처리 그룹 (그룹당 n=10 마우스)으로 랜덤화하였고, T-DM1 (1, 3, 또는 7 mg/kg i.v. 1회), GDC-0199 (100 mg/kg qd x 21) 또는 T-DM1 및 GDC-0199의 조합을 투여하였다 (도 11에 도시된 바와 같음). 결과는 단일 제제 활성에 비해 7 mg/kg T-DM1와 함께의 GDC-0199의 향상된 항-종양 활성을 나타낸다.
실시예 9
웨스턴 분석: HER2 + 유방암 세포주에서의 Bcl -2 계열 구성원 단백질에 대한 T-DM1 +/- GDC-0199의 효과
T-DM1 (1.25 μg/mL) 단독으로 또는 GDC-0199 (1.25 μM)와의 조합으로의 처리의 효과를 다양한 T-DM1 미성숙 HER2+ 유방암 세포주에 대해 연구하였다. 결과는 도 12에 나타나 있다. 시험된 8개의 HER2+ 유방암 세포주 중 4개 (BT-474, HCC1569, MDA-361 및 ZR-75-30)는 Bcl-2를 발현하였고; 모든 8개의 유방암 세포주는 평가된 다른 Bcl-2 계열 구성원―Bcl-xL 및 Mcl-1을 발현하였다. 3개의 세포주 (BT-474, MDA_361 및 ZR-75-30)는 T-DM1 처리 이후 Bcl-2의 인산화, 항-유사분열 제제 예컨대 T-DM1에 대한 노출의 공지된 효과를 나타낸다. 도 9a, 9b, 10a 및 10b에 나타난 바와 같이, MDA-MB-361 및 HCC1569는 T-DM1 및 GDC-0199의 조합으로 처리되는 경우에 향상된 세포자멸사를 나타내었다.
T-DM1 (KADCYLA®)은 환자, 예컨대 HER2-표적화된 요법, 예컨대 트라스투주맙 (HERCEPTIN®)으로의 치료 이전에 진행된 유방암 환자의 암의 치료에 있어서 상당한 임상적 장점을 나타낸다. 미국 식품 의약국은 이전에 트라스투주맙 및 탁산으로 치료를 받은 HER2-양성, 전이성 유방암을 가진 환자의 치료를 위한 KADCYLA® (아도-트라스투주맙 엠탄신)을 승인하였다. 본원에 나타난 데이터는 Bcl (예를 들면 Bcl-2) 억제제 및 T-DM1로의 병용 치료는 단일 제제로서 투여된 T-DM1의 효능을 상당하게 개선함을 나타낸다. 결과는 또한 T-DM1 및 Bcl-2 억제제로의 이러한 병용 치료가 T-DM1으로의 치료에 대해 내성인 T-DM1 감수성 (미성숙) HER2 양성 암 (예를 들면 유방암) 및 HER2 양성 암 (예를 들면 유방암)의 치료 모두에 효과적임을 나타낸다.
본원에서 인용된 모든 공보 및 특허 출원은 각각의 개별적인 공보 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조로 포함되는 것으로 표시되어 있는 한, 본원에 참조로 포함된다. 전술한 발명이 명확한 이해를 위한 설명 및 예로서 일부 상세한 설명에 기재되어 있지만, 본 발명의 교시의 관점에서, 특정 수정 및 변형이 첨부된 청구항의 사상 또는 범위를 벗어남 없이 이로부터 이루어질 수 있음은 본 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다.
SEQUENCE LISTING <110> GENENTECH, INC. F. HOFFMANN-LA ROCHE AG <120> COMBINATION THERAPY WITH AN ANTI-HER2 ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A BCL-2 INHIBITOR <130> GNE-0416-WO <140> <141> <150> 62/189,610 <151> 2015-07-07 <160> 2 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 214 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Asn Thr Ala 20 25 30 Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Ser Ala Ser Phe Leu Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr Thr Thr Pro Pro 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala 100 105 110 Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 115 120 125 Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 130 135 140 Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 145 150 155 160 Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 165 170 175 Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 180 185 190 Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 195 200 205 Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 <210> 2 <211> 449 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Thr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Tyr Pro Thr Asn Gly Tyr Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ser Arg Trp Gly Gly Asp Gly Phe Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala 130 135 140 Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser 145 150 155 160 Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val 165 170 175 Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro 180 185 190 Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys 195 200 205 Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp 210 215 220 Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly

Claims (50)

  1. 암의 치료를 필요로 하는 인간에서의 암의 치료 방법으로서,
    상기 인간에게 유효량의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제를 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 암은 HER2 양성 암인, 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 암은 HER2 양성 유방암 또는 위암인, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 HER2-양성 유방암 또는 위암은 2+ 또는 3+의 면역조직화학 (IHC) 평점 및 2.0 이상(≥)의 동일계내 혼성화 (ISH) 증폭비를 가지는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 단일 제제로서 투여된 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 단일 제제로서 투여된 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 민감성인, 방법.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 및 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 상승작용 활성을 나타내는, 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-HER2 항체-약물 접합체는 트라스투주맙-MCC-DM1인, 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 및 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 조합된 제형으로, 또는 교대로 투여되는, 방법.
  11. HER2 양성 암의 치료를 필요로 하는 인간에서의 HER2 양성 암의 치료 방법으로서,
    상기 인간에게 유효량의 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 암은 HER2 양성 유방암 또는 위암인, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 HER2-양성 유방암 또는 위암은 2+ 또는 3+의 면역조직화학 (IHC) 평점 및 2.0 이상(≥)의 동일계내 혼성화 (ISH) 증폭비를 가지는, 방법.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 단일 제제로서 투여된 상기 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 내성인, 방법.
  15. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HER2 양성 암은 단일 제제로서 투여된 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 민감성인, 방법.
  16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙-MCC-DM1 및 상기 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 상승작용 활성을 나타내는, 방법.
  17. 제11항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 트라스투주맙-MCC-DM1 및 상기 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염이 공동 투여되는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 트라스투주맙-MCC-DM1 및 상기 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 하나의 제형으로, 또는 교대로 투여되는, 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 트라스투주맙-MCC-DM1 및 상기 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 동시에 투여되는 방법.
  20. 제18항에 있어서, 상기 트라스투주맙-MCC-DM1 및 상기 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염은 연속하여 투여되는 방법.
  21. 암의 치료를 위한 약제의 제조시의 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합물의 용도.
  22. 암의 치료를 위한 약제의 제조시의 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합물의 용도.
  23. 암의 치료에 사용하기 위한 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합물.
  24. 암의 치료에 사용하기 위한 트라스투주맙-MCC-DM1 및 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 조합물.
  25. 제24항에 있어서, 약제학적 조성물인 조합물.
  26. 상기 암이 HER2 양성 암인, 제21항 또는 제22항의 용도 또는 제23항 또는 제25항의 조합물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 암이 HER2 양성 유방암 또는 위암인, 용도 또는 조합물.
  28. 제26항에 있어서, 상기 암이, 단일 제제로서 투여되는 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 또는 상기 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 내성인, 용도 또는 조합물.
  29. 제26항에 있어서, 상기 암이 단일 제제로서 투여되는 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 또는 상기 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 민감성인, 용도 또는 조합물.
  30. HER2 발현 암을 갖는 인간의 치료를 위한 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제의 조합물을 포함하는, 키트.
  31. 제30항에 있어서, 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 및 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 별개의 제형으로 존재하는, 키트.
  32. 제30항에 있어서, 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 및 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 동일한 제형으로 존재하는, 키트.
  33. 제30항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, HER2 발현 암을 갖는 인간에게 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 및 상기 선택적 Bcl-2 억제제의 투여를 유도하는 설명서를 갖는 포장 삽입물을 더 포함하는, 키트.
  34. 제33항에 있어서, 상기 암이, 단일 제제로서 투여되는 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 또는 상기 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 내성인, 키트.
  35. 제33항에 있어서, 상기 암은, 단일 제제로서 투여되는 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체 또는 상기 트라스투주맙-MCC-DM1으로의 치료에 대해 민감성인, 키트.
  36. 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 HER2-양성 종양의 진단 방법으로서,
    HER2-양성 암을 갖는 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 대조군 샘플에서의 발현 수준에 대해 Bcl-2 유전자 또는 이의 생성물의 발현 수준을 계측하는 단계, 및
    상기 종양 샘플에서의 상기 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 상기 발현 수준보다 적어도 2배 더 높은 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 것으로 상기 암을 진단하는 단계를 포함하는, 방법.
  37. 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 민감성인 HER2-양성 종양의 진단 방법으로서,
    HER2-양성 암을 갖는 환자로부터 얻은 종양 샘플에서 대조군 샘플에서의 발현 수준에 대해 Bcl-2 유전자 또는 이의 생성물의 발현 수준을 계측하는 단계, 및
    상기 종양 샘플에서의 상기 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 상기 발현 수준보다 적어도 2배 미만으로 더 높은 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 민감성인 것으로 상기 암을 진단하는 단계를 포함하는, 방법.
  38. 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성이거나 또는 민감성인 것으로서 HER2-양성 종양을 갖는 대상체를 진단하는 방법으로서,
    (i) 상기 대상체로부터 종양 샘플을 수득하는 단계,
    (ii) 대조군 샘플에 대해 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2 유전자 또는 이의 생성물의 발현 수준을 측정하는 단계, 및
    (iii) 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2의 상기 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 상기 발현 수준보다 적어도 2배 더 높은 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 것으로 상기 종양을 진단하거나, 또는 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2의 상기 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 상기 발현 수준보다 적어도 2배 미만으로 더 높은 경우에 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 민감성인 것으로 상기 종양을 진단하는 단계를 포함하는, 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 대상체는 인간 환자인, 방법.
  40. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대조군 샘플은 상기 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성이지 않은 동일한 세포 유형의 종양 샘플인, 방법.
  41. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양은 유방암 또는 위암인, 방법.
  42. 제36항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플은 포르말린-고정된, 파라핀-포매된 종양 샘플인, 방법.
  43. 제36항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플에서 HER2 유전자 또는 이의 생성물의 발현 수준을 측정하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  44. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2의 상기 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 상기 발현 수준보다 적어도 2배 더 높은 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체 및 선택적 Bcl-2 억제제로 상기 대상체를 치료하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  45. 제36항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 종양 샘플에서의 Bcl-2의 상기 측정된 발현 수준이 상기 대조군 샘플에서의 상기 발현 수준보다 2배 미만으로 더 높은 경우에 항-HER2 항체-약물 접합체로 상기 환자를 치료하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  46. 제44항 또는 제45항에 있어서, 상기 항-HER2 항체-약물 접합체는 트라스투주맙-MCC-DM1인, 방법.
  47. 제44항 또는 제46항에 있어서, 상기 선택적 Bcl-2 억제제는 2-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-5-일옥시)-4-(4-((2-(4-클로로페닐)-4,4-디메틸사이클로헥스-1-에닐)메틸)피페라진-1-일)-N-(3-니트로-4-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸아미노)페닐설포닐)벤즈아미드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염인, 방법.
  48. Bcl-2 유전자 또는 이의 발현 생성물에 대한 특이적 결합 상대를 포함하는, 환자로부터 얻은 생물학적 샘플에서의 항-HER2 항체-약물 접합체로의 치료에 대해 내성인 HER2 양성 종양의 시험관내 진단 또는 예측을 위한, 키트.
  49. 제48항에 있어서, 상기 결합 상대는 항-Bcl-2 항체인, 키트.
  50. 제49항에 있어서, 상기 결합 상대는 상기 Bcl-2 유전자에 대해 혼성화된 핵산인, 키트.
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