KR20010071271A - 방사선 및 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제에의한 사람 종양의 치료법 - Google Patents

방사선 및 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제에의한 사람 종양의 치료법 Download PDF

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만수르 엔. 살레
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존 비. 랜디스
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아롤 알, 어그즈버거, 오.디.
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Abstract

본 발명은 사람 환자를 방사선 및 과도발현이 종양발생을 야기할 수 있는 단백질 수용체 티로신 키나아제의 방사성 표지되지 않은 억제제의 조합 유효량으로 치료하는 것을 포함하는, 사람 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법에 관한 것이다.

Description

방사선 및 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제에 의한 사람 종양의 치료법 {Treatment of Human Tumors with Radiation and Inhibitors of Growth Factor Receptor Tyrosine Kinases}
정상 세포는 성장 인자 수용체의 활성을 그의 각 리간드로 고도로 제어함으로써 증식한다. 이러한 수용체의 예는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제가 있다.
암 세포도 또한 성장 인자 수용체의 활성에 의해 증식하지만, 정상 증식을 철저하게 제어하지는 못한다. 제어의 실패는 수많은 인자, 예를 들어 성장 인자의 자가 분비, 수용체의 발현 증가 및 성장 인자에 의해 조절되는 생화학적 경로의 자율 활성화에 의해 야기될 수 있다.
종양발생에 포함되는 수용체의 몇몇 예로는 표피 성장 인자 (EGFR), 혈소판-유도 성장 인자 (PDGFR), 인슐린-유사 성장 인자 (IGFR), 신경 성장 인자 (NGFR) 및 섬유아세포 성장 인자 (FGF)에 대한 수용체가 있다.
표피 성장 인자 (EGF) 수용체 군의 일원은 표피 세포의 종양발생과 관련하여 특히 중요한 성장 인자 수용체 티로신 키나아제이다. 발견된 EGF 수용체 군의 최초의 일원은 겉보기 분자량이 약 165 kD인 당단백질이었다. 멘델손 (Mendelsohn) 등의 미국 특허 제4,943,533호에 개시되어 있는 이러한 당단백질은 EGF 수용체 (EGFR) 및, 또한 사람 EGF 수용체-1 (HER1)이라 공지되어 있다.
EGFR은 많은 유형의 유표피 종양 세포에서 과도하게 발현된다. EGF 및 종양 증식 인자 알파 (TGF-알파)는 EGFR의 2 개의 공지된 리간드이다. EGF 수용체를 발현하는 종양의 예에는 교아세포종 (glioblastomas) 뿐만 아니라, 폐, 유방, 머리와 목 및 방광의 암이 있다. 종양 세포 막 상 EGF 수용체의 증폭 및(또는) 과도발현은 불량한 예후와 관련되어 있다.
암 치료법은 얼마간 진보하였다. 유용한 치료법에는 DNA가 손상된 계획적인 세포사에 의존하는 것이 있다. 계획적인 세포사는 아폽토시스 (apoptosis)라 공지되어 있다.
암 치료법은 통상적으로 화학 요법 또는 방사선 요법을 포함한다. 화학요법제의 몇몇 예들에는 독소루비신, 시스-플라틴 및 택솔이 있다. 방사선은 외부로부터의 광선이거나 또는 환자내에 배치된 선원으로부터의 선, 즉 근거리 요법일 수 있다.
또다른 유형의 치료법은 세포 증식에 관여하는 성장 인자 또는 성장 인자 수용체의 억제제를 포함한다. 이러한 억제제는 성장 인자 또는 수용체의 활성을 중화하고 수용체를 발현하는 종양의 성장을 억제한다.
예를 들어, 미국 특허 제4,943,533호에는 EGF 수용체에 결합된 225라 불리는 마우스의 단일클론성 항체가 기재되어 있다. 이 특허는 캘리포니아 대학에 양도되어 있고, 임클론 시스템 인코포레이티트 (ImClone Systems Incorporated)에 전용실시권이 설정되어 있다. 225 항체는 누드 마우스에서 이종이식물로서 성장된 경우 배양된 EGFR-발현 종양주의 성장 뿐만 아니라 이러한 종양의 생체내 성장도 억제할수 있다 (문헌 [Masui et al., Cancer Res. 44,5592-5598 (1986)] 참조).
유사하게, 프레웨트 (Prewett) 등은 상기 기재된 항-EGFR 225 단일클론성 항체의 키메라형에 의해 마우스의 잘 발달된 전립선 종양 이종이식물에서 종양 발달이 억제된다는 것을 보고하였다. 키메라형은 c225라 불린다 (문헌 [Journal of Immunotherapy 19,419-427 (1997)]).
사람 요법에서 마우스의 단일클론성 항체를 사용하는 것의 단점은 마우스의 Ig 서열에 기인한 사람 항-마우스 항체 (HAMA) 응답이 가능하다는 것이다. 이러한 단점은 마우스 (또는 기타 사람이 아닌 포유류) 항체의 불변성 영역 전체를 사람의 불변성 영역의 항체로 대체함으로써 최소화시킬 수 있다. 마우스 항체의 불변성 영역을 사람의 서열로 대체하는 것은 통상적으로 키메라화라 불린다.
키메라화 방법은 또한 마우스 항체의 골격 가변성 영역을 상응하는 사람의 서열로 대체함으로써 더욱 효과적일 수 있다. 골격 가변성 영역은 초가변성 영역이라기보다는 항체의 가변성 영역이다. 초가변성 영역은 또한 상보성-결정 영역 (CDR)으로서 공지되어 있다.
불변성 영역 및 골격 가변성 영역을 사람의 서열로 대체하는 것은 통상적으로 인간화라 불린다. 인간화 항체는 더욱 많은 마우스의 서열을 사람의 서열로 대체할수록 면역성이 적다 (즉, HAMA 응답이 덜 야기됨). 불행히도, 더욱 많은 마우스의 서열을 사람의 서열로 대체할수록 비용 및 노력이 상승한다.
항체의 면역성을 감소시키기 위한 다른 접근법은 항체 단편을 사용하는 것이다. 예를 들어, 문헌 [Aboud-Pirak et al., Journal of the National CancerInstitute 80, 1605-1611 (1988)]에는 108.4로 불리는 항-EGF 수용체 항체의 항-종양 효과를 항체의 단편과 비교하고 있다. 종양 모델은 누드 마우스의 이종이식물과 같은 KB 세포를 기준으로 하였다. KB 세포는 사람의 입의 유표피암에서 유도된 것이고 상승된 수준의 EGF 수용체를 발현한다.
어바우드-피락 (Aboud-Pirak) 등은 항체 및 이가 F(ab')2단편 모두가, 비록 F(ab')2단편은 덜 효과적이긴 했지만 생체내 암 성장을 늦추었다는 것을 발견하였다. 그러나 세포내 유래성 수용체를 결합하는 능력이 보존된 항체의 일가 Fab 단편은 암 성장을 늦추지 못하였다.
또한 상기 언급된 몇몇 기법들을 조합함으로써 암 치료법을 개선시키려고 시도해 왔다. 예를 들어, 문헌 [Baselga et al., The Journal of the National Cancer Institute 85, 1327-1333 (1993)]에 항-EGFR 단일클론성 항체와 함께 화학요법제 독소루비신의 항-종양 효과가 보고되어 있다.
다른 시도는 보조약과 함께 방사선을 조합함으로써 암 세포의 방사선에 대한 민감성을 증강시키려는 것이었다. 예를 들어 본넨 (Bonnen)은 미국 특허 제4,846,782호에서 방사선이 인터페론과 조합되었을 때 사람의 암의 방사선에 대한 민감성이 증가한 것을 보고하였다. 스넬링 (Snelling) 등은 퇴행성 병소의 성상세포종을 앓고 있는 환자의 방사선 치료에서 방사선을 단계 II 임상 시험에서 요오드-125로 방사성 표지된 항-EGFR 단일클론성 항체와 조합하여 경미한 향상을 보인 것을 보고하였다. 문헌 [Hybridoma 14, 111-114 (1995)]을 참조한다.
유사하게, 발라반 (Balaban) 등은 방사선 치료 전에 LA22로 불리는 항-EGFR 항체를 투여했을 때, 마우스에서 사람의 인상 암 이종이식물을 방사선에 대해 민감하게 하는 항-EGFR 단일클론성 항체의 능력을 보고하였다. 문헌 [Biochimica et Biophysica Acta 1314, 147-156 (1996)]을 참조한다. 살레 (Saleh) 등은 또한 방사선 요법이 항-EGFR 단일클론성 항체로 증강되었을 때 마우스의 생체외 암이 더욱 양호하게 조절되는 것을 보고하였다. 살레 등은 "더 연구하면 ... RT/Mab 요법의 신규 조합된 양태에 이를 수 있다."고 결론지었다. 문헌 [abstract 4197 in the proceedings of the American Association for Cancer Research 37, 612 (1996)]을 참조한다.
상기 기재된 연구들 몇몇은 사람에서의 추가의 실험을 제안하고 있지만, 보고된 결과는 마우스에서의 모델인 경우이다. 이러한 모델은 반드시 사람에서 성공하리라고 합리적으로 기대되지는 않는다. 유다 포크만 (Judah Forkman)에 의해 보고된 안지오스타틴 (angiostatin) 및 엔도스타틴 (endostatin)으로 마우스의 암을 치료하는데 있어서의 주목할만한 성공에 관하여 1998년 5월 3일자, 뉴욕 타임즈에는 다음과 같이 기술되어 있다: "그가 말하길, 환자들이 그것을 사용하기 전에 예측하는 것은 위험하다. 포크만 박사가 말하길 그가 아는 것은, '만약 당신이 암에 걸렸고 당신이 마우스라면, 우리는 당신을 잘 치료할 수 있습니다'라는 것이다." (1998년 5월 3일자, 뉴욕 타임즈 1면 참조).
암은 여전히 주요한 건강의 문제이다. 본 발명의 목적은 사람에서 특정한 암을 치료하는 개선된 방법을 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
당업계의 통상적인 기술자에게 명백할 것인 상기 및 다른 목적은 사람 환자에서 종양의 성장을 억제하는 신규 방법을 제공함으로써 달성되었다. 이 방법은 사람 환자를 방사선 및 과도발현이 종양발생을 야기할 수 있는 단백질 수용체 티로신 키나아제의 방사성 표지되지 않은 억제제의 조합 유효량으로 치료하는 것을 포함한다.
본 발명은 암을 앓고 있는 환자 또는 암으로 발전할 위험이 있는 환자에서 종양, 특히 악성 종양을 치료하는 개선된 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 치료할 수 있는 유형의 종양은 하나 이상의 성장 인자 수용체 티로신 키나아제를 과도발현하는 종양이다. 과도발현될 경우 종양발생을 야기할 수 있는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제의 몇몇 예에는 EGFR 수용체 군, PDGFR 수용체 군, IGFR 수용체 군, NGFR 수용체 군, TGF 수용체 군 및 FGFR 수용체 군이 있다.
EGFR 수용체 군은 문헌에서 또한 HER1로 호칭된 EGFR; 문헌에서 또한 Neu, c-erbB-2 및 p185erbB-2로 호칭된 HER2; erbB-3 및 erbB-4를 포함한다. 본 명세서에서, EGFR은 EGFR 수용체 군을 나타낸다. EGFR로 또한 불리는 EGFR 수용체 군의 특정 일원은 EGFR/HER1로 호칭될 것이다.
PDGFR 수용체 군은 PDGFRα 및 PDGFRβ를 포함한다. IGF 수용체 군은 IGFR-1을 포함한다. FGFR 수용체 군의 일원은 FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 및 FGFR-4를 포함한다. TGFR 수용체 군은 TGFRα 및 TGFRβ를 포함한다.
과도발현이 종양발생을 야기할 수 있는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 하나 이상을 과도발현하는 임의의 형태의 종양은 본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있다. 이러한 형태의 종양은 암종, 신경교종, 육종, 선암, 선육종 및 선종을 포함한다.
이러한 종양은 실질적으로 모든 장기를 포함하는 신체의 모든 영역에서 발생한다. 종양은 예를 들어 유방, 폐, 결장, 신장, 방광, 머리와 목, 난소, 전립선, 뇌, 췌장, 피부, 뼈, 골수, 혈액, 흉선, 자궁, 고환, 경부 및 간에서 존재할 수 있다. 예를 들어, EGF 수용체를 과도발현하는 종양은 유방, 폐, 결장, 신장, 방광, 머리와 목, 특히 머리와 목의 인상 세포 암, 난소, 전립선 및 뇌를 포함한다.
종양을 방사선 요법 및 방사성 표지되지 않은 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제의 조합으로 치료한다. 본 명세서의 목적을 위해, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제의 억제는 그러한 수용체를 과도발현하는 세포의 성장을 억제한다는 것을 의미한다.
특별한 억제 메카니즘은 내포되지 않았다. 그러나, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제는 일반적으로 인산화 반응에 의해 활성화된다. 따라서, 인산화 분석법은 본 발명에 유용한 억제제를 예측하는데 유용하다. 몇몇 유용한 티로신 키나아제 활성 분석법이 문헌 [Panek et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283, 1433-1444 (1997) and Batley et al., Life Sciences 62, 143-150 (1998)]에 기재되어 있다. 이들 분석법의 기재를 본원에 참고로 인용하였다.
바람직한 실시태양에서, 본원에 기재된 바와 같이, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제의 억제제 및 방사선의 조합으로 사람 환자에서 종양을 치료할 때 상승작용이 있다. 달리 말해, 종양 성장의 억제에 있어서 억제제 또는 방사선 단독으로 치료하는 것으로부터 기대되는 것보다 억제제 및 방사선의 조합 치료가 더 양호하다는 것이다. 예를 들어 조합 치료하여 억제제 또는 방사선 단독으로 치료하는 것으로부터 기대되는 것보다 종양 성장을 훨씬 더 많이 억제하는 것으로써 상승작용을 밝힐 수 있다. 바람직하게, 억제제 또는 방사선 단독으로 치료해서는 회복이 기대되지 않지만 억제제 및 방사선을 조합 치료하여 암이 회복되는 것으로 상승작용은 입증된다.
방사선원은 외부 또는 치료받는 환자 내부에 있을 수 있다. 선원이 환자의 외부에 있을 때, 이 요법은 외부 광선 방사선 요법 (EBRT)으로 공지되어 있다. 선원이 환자의 내부에 있을 때, 이 요법은 근거리 요법 (BT)이라 한다.
이 목적을 위해 제작된 AECL 테라트론 (Theratron) 및 배리안 클리낙 (Varian Clinac)과 같은 표준 장비로 잘 공지된 표준 기법에 따라 방사선을 투여한다. 방사선의 투여량은 당업계에 잘 공지된 것과 같은 많은 인자들에 따른다. 그러한 인자들은 치료하고자 하는 장기, 의도치 않게 나쁜 영향을 받을 수 있는 방사선 경로상의 건강한 장기, 방사선 요법에 대한 환자의 인내 및 치료가 필요한 신체의 면적을 포함한다. 투여량은 전형적으로는 1 내지 100 Gy, 및 더욱 특히 2 내지 80 Gy일 것이다. 몇몇 투여량은 척수에 35 Gy, 신장에 15 Gy, 간에 20 Gy 및 전립선에 65 내지 80 Gy를 포함하는 것으로 보고되었다. 그러나, 본 발명은 임의의 특정 투여량에 제한되지 않는다는 것이 강조되어야 할 것이다. 투여량은 주어진 상황에서 상기 언급된 인자들을 포함하는 특정한 인자들에 따라 치료 의사가 결정할 것이다.
외부 방사선원 및 환자내 투여 지점간의 거리는 표적 세포를 죽이는 것 및 부작용을 최소화하는 것 사이의 허용가능한 균형을 나타내는 임의의 거리일 수 있다. 전형적으로, 외부 방사선원은 환자내 투여 지점으로부터 70 내지 100 cm 사이에 있다.
근거리 요법은 일반적으로 환자내에 방사선원을 배치함으로써 수행된다. 전형적으로, 방사선원은 치료받는 조직으로부터 대략 0 내지 3 cm에 배치된다. 공지된 근거리 요법은 간질성, 간강성 (intercavitary) 및 표면 근거리 요법을 포함한다. 방사성 시드 (seed)는 영구히 또는 일시적으로 이식될 수 있다. 영구 이식에서 사용되어 온 몇몇 전형적인 방사성 원자는 요오드-125 및 라돈을 포함한다. 일시적 이식에서 사용되어 온 몇몇 전형적인 방사성 원자는 라듐, 세슘-137 및 이리듐-192를 포함한다. 근거리 요법에서 사용되어 온 몇몇 추가적인 방사성 원자는 아메리슘-241 및 금-198을 포함한다.
근거리 요법을 위한 방사선 투여량은 외부 광선 방사선 요법에 대해 상기 기재된 바와 동일할 수 있다. 외부 광선 방사선 요법의 투여량을 결정하기 위해 상기 기재된 인자들 이외에도, 근거리 요법의 투여량을 결정하는데에는 사용될 방사성 원자의 특성도 또한 고려되어야 한다.
성장 인자 수용체 티로신 키나아제 억제제는 방사선 요법을 시작하기 전, 동안 또는 후는 물론이고, 이들의 임의의 조합으로서, 즉 방사선 요법을 시작하기 전 및 동안, 전 및 후, 동안 및 후, 또는 전, 동안, 및 후 투여될 수 있다. 항체는 방사선 요법을 시작하기 전 및(또는) 외부 광선 방사선 요법을 종료하기 전 전형적으로 1 내지 30 일 동안, 바람직하게 3 내지 20 일 동안, 더욱 바람직하게 5 내지 12 일 동안 투여된다.
과도발현이 종양발생을 야기할 수 있는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제의 방사성 표지되지 않은 억제제는 본 발명의 방법에 유용하다. 이러한 수용체를 과도발현하는 유형의 종양에 대해서는 상기에서 논의하였다. 억제제는 생물학적 분자 또는 작은 분자일 수 있다.
생물학적 억제제에는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제를 과도발현하는 세포의 성장을 억제하는 단백질 또는 핵산 분자가 있다. 가장 전형적으로는 생물학적 분자는 항체 또는 항체의 기능적 등가물이다.
항체의 기능적 등가물은 항체와 유사한 결합 특성을 갖고, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제 수용체를 과도발현하는 세포의 성장을 억제한다. 이러한 기능적 등가물에는, 예를 들어 키메라화, 인간화 및 단일쇄 항체 뿐만 아니라 그의 단편이 있다.
항체의 기능적 등가물에는 본 발명의 항체의 가변성 또는 초가변성 영역의 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드가 있다. "실질적으로 동일한" 아미노산 서열은 문헌 [Pearson and Lipman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85, 2444-2448 (1988)]에 따라 FASTA 연구 방법에 의해 정의된 바와 같이 본 명세서에서 다른 아미노산 서열과 70% 이상, 바람직하게 약 80% 이상, 더욱 바람직하게 약 90% 이상의 상동성을 갖는 서열로 정의된다. 항체의 기능적 등가물을 코딩하는 DNA 분자는 통상적으로 항체의 DNA와 엄격한 조건하에서 결합한다.
항체의 기능적 등가물은 바람직하게 키메라화 또는 인간화 항체이다. 키메라화 항체는 사람 이외의 항체의 가변성 영역 및 사람 항체의 불변성 영역을 포함한다. 인간화 항체는 사람 이외의 항체의 초가변성 영역 (CDR)을 포함한다. 인간화 항체의 초가변성 영역외의 가변성 영역, 예를 들어 골격 가변성 영역, 및 불변성 영역은 사람 항체의 영역이다.
이러한 적용을 위해, 사람 이외의 항체의 적합한 가변성 및 초가변성 영역은 단일클론성 항체를 생성하는 사람 이외의 포유동물에 의해 생성된 항체에서 유도될 수 있다. 사람외의 포유동물의 적합한 예로는 토끼, 래트, 마우스, 말, 염소 또는 영장류가 있다. 마우스가 바람직하다.
기능적 등가물은 또한 전체 항체와 동일하거나 유사한 결합 특성을 갖는 항체의 단편을 포함한다. 항체의 적합한 단편은 수용체를 과도발현하는 세포의 성장을 억제하는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제에 충분한 친화력으로 특이적으로 결합하고, 초가변성 (즉, 상보성 결정) 영역의 충분한 부분을 포함하는 단편을 포함한다.
이러한 단편은 예를 들어, 1개 또는 2개의 Fab 단편 또는 F(ab')2단편을 포함한다. 모든 CDR 중 몇몇, 예를 들어 3개, 4개 또는 5개를 포함하는 기능적 단편이 또한 포함되지만, 바람직하게 항체 단편은 전체 항체의 상보성 결정 영역 6개 모두를 포함한다.
바람직한 단편은 단일쇄 항체 또는 Fv 단편이다. 단일쇄 항체는 상호연결 링커의 존재 또는 부재시 적어도 경쇄의 가변성 영역에 결합된 항체의 중쇄의 가변성 영역을 포함하는 폴리펩티드이다. 따라서, Fv 단편은 전체 항체 결합 자리를 포함한다. 이러한 쇄는 세균 또는 진핵세포에서 생성될 수 있다.
항체 및 기능적 등가물은 IgG, IgM, IgA, IgD 또는 IgE와 같은 면역글로불린의 군, 및 그의 하위군의 일원일 수 있다. 바람직한 항체는 IgG1 하위군의 일원이다. 기능적 등가물은 또한 상기 군 및 하위군의 혼합물의 등가물일 수 있다.
항체는 당업계에 공지된 방법에 의해 목적 수용체로부터 제조될 수 있다. 수용체는 시판되거나, 잘 공지된 방법에 의해 단리될 수 있다. 예를 들어, EGFR의 단리 및 정제 방법은 스파다 (Spada)의 미국 특허 제5,646,153호의 41단 55줄에 개시되어 있다. FGFR의 단리 및 정제 방법은 윌리엄스 (Williams) 등의 미국 특허 제5,707,632호의 실시예 3 및 4에 개시되어 있다. EGFR 및 FGFR의 단리 및 정제 방법이 기재되어 있는 스파다 및 윌리엄스 등의 특허는 본 명세서에서 참고로 인용되어 있다.
단일클론성 항체의 제조 방법에는 문헌 [Kohler and Milstein in Nature 256, 495-497 (1975)] 및 문헌 [Campbell in "Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas" in Burdonet al., Eds, Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, Volume 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam (1985)]에 기재되어 있는 면역학적 방법이 있다. 문헌 [Huse et al. in Science 246, 1275-1281 (1989)]에 기재되어 있는 재조합 DNA 방법이 또한 적합하다.
간략히 말해서, 단일클론성 항체를 제조하기 위해 숙주 포유동물을 상기 기재된 바와 같이 수용체 또는 수용체의 단편으로 접종한 후, 임의로 추가투여한다. 유용하도록 하기위해, 수용체 단편은 검출하고자 하는 분자의 에피토프를 한정하는 아미노산 잔기를 충분히 함유해야 한다. 단편이 면역성이 되기에 너무 짧으면 담체 분자와 접합될 수 있다. 몇몇의 적합한 담체 분자에는 키홀 림펫 헤모시아닌 (keyhole limpet hemocyanin) 및 소 혈청 알부멘이 있다. 접합은 당업계에 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법 중 하나가 담체 분자상의 시스테인 잔기와 단편의 시스테인 잔기를 결합시키는 것이다.
최종 추가투여 며칠후 접종된 포유동물로부터 비장을 모은다. 비장으로부터의 세포 현탁액을 종양 세포와 융합한다. 항체를 발현하는 얻어진 혼성 세포를 단리하고 성장시키고 배양한다.
적합한 단일클론성 항체뿐만 아니라 그를 생성하는 성장 인자 수용체 티로신 키나아제는 또한 예를 들어, 업스테이트 바이오테크놀로지(Upstate Biotechnology), 캘리포니아주 산타 크루즈 소재의 산타 크루즈 바이오테크놀로지 (Santa Cruz Biotechnology), 켄터키주 렉싱톤 소재의 트랜스덕션 래보러토리즈 (Transduction Laboratories), 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤드디 시스템즈인크 (R&D Systems Inc), 및 캘리포니아주 카르핀테리아 소재의 다코 코포레이션 (Dako Corporation)에서 상업적으로 시판된다.
키메라성 및 인간화 항체의 제조 방법은 또한 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어 키메라성 항체의 제조 방법에는 보스 (Boss (셀테크 (Celltech)) 및 카빌리 (Cabilly (제넨테크 (Genentech))의 미국 특허에 기재되어 있는 방법이 있다 (각각 미국 특허 제4,816,397호 및 제4,816,567호 참조). 인간화 항체의 제조 방법은 예를 들어 윈터 (Winter)의 미국 특허 제5,225,539호에 기재되어 있다.
항체 인간화의 바람직한 방법은 CDR-그래프팅이라 불린다. CDR-그래프팅에서, 항원, 상보성 결정 영역 또는 CDR과의 결합에 직접적으로 관여하는 마우스 항체의 영역은 사람 가변성 영역으로 그래프팅되어 "재형성된 (reshaped) 사람" 가변성 영역을 만든다. 이러한 완전 인간화 가변성 영역은 그후 사람 불변성 영역과 연결되어 완전한 "완전 인간화" 항체를 제조한다.
항원과 잘 결합하는 완전 인간화 항체를 제조하기 위해서는 재형성된 사람 가변성 영역을 신중하게 디자인하는 것이 유리하다. CDR이 그래프팅되는 사람 가변성 영역은 신중하게 선택되어야 하며, 통상적으로 사람 가변성 영역의 골격 영역 (FR)내의 중요 위치에 몇몇 아미노산을 변화시키는 것이 필요하다.
예를 들어, 재형성된 사람 가변성 영역은 선택된 사람 경쇄 가변성 영역의 FR에서 10개 이하의 아미노산 변화 및 선택된 사람 중쇄 가변성 영역의 FR의 12개의 아미노산 변화를 포함할 수 있다. 이러한 재형성된 사람 중쇄 및 경쇄 가변성 영역 유전자를 코딩하는 DNA 서열은 사람 중쇄 및 경쇄 불변성 영역 유전자를 코딩하는 DNA 서열과 연결된다 (바람직하게 각각 γ1 및 κ). 재형성된 인간화 항체는 그후 포유동물 세포에서 발현되고, 그의 표적에 대한 친화도는 상응하는 마우스 항체 및 키메라성 항체의 친화도와 비교된다.
치환하고자 하는 인간화 항체의 잔기의 선택 방법 및 치환체의 제조 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Co et al., Nature 351, 501-502 (1992); Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 86, 10029-10030 (1989) 및 Rodrigues et al., Int. J. Cancer, Supplement 7, 45-50 (1992)]를 참조한다. 225 항-EGFR 단일클론성 항체의 인간화 및 재형성 방법은 골드스테인 (Goldstein) 등의 PCT 출원 WO 제96/40210호에 기재되어 있다. 이 방법은 다른 성장 인자 수용체 티로신 키나아제에 대해 항체를 인간화 및 재형성하도록 개조될 수 있다.
단일쇄 항체의 제조 방법은 또한 당업계에 공지되어 있다. 적합한 몇몇 예는 웰즈 (Wels) 등의 유럽 특허 출원 제502 812호 및 문헌 [Int. J. Cancer 60, 137-144 (1995)]에 기재되어 있다.
상기 기재된 기능적 등가물의 다른 제조 방법은 PCT 출원 WO 제93/21319호, 유럽 특허 출원 제239 400호, PCT 출원 WO 제89/09622호, 유럽 특허 출원 제338 745호, 미국 특허 제5,658,570호, 미국 특허 제5,693,780호, 및 유럽 특허 출원 EP 제332 424호에 개시되어 있다.
바람직한 항체는 EGF 수용체를 억제하는 것이다. 바람직한 EGFR 항체는 미국 특허 제4,943,533호에 기재된 225라 불리는 마우스 항체로부터 유도된 키메라화, 인간화 및 단일쇄 항체이다. 이 특허는 캘리포니아 대학에 양도되어 있고, 임클론 시스템 인코포레이티트에 전용실시권이 설정되어 있다.
225 항체는 누드 마우스에서 이종이식물로서 성장된 경우 배양된 EGFR/HER1-발현 종양 세포의 성장을 시험관내 뿐만 아니라 생체내에서도 억제할 수 있다 (문헌 [Masui et al., Cancer Res. 44, 5592-5598 (1986)] 참조). 더욱 최근에는, 225와 독소루비신 또는 시스플라틴을 조합한 치료요법이 마우스에서 잘 발현된 여러 사람 이종이식 모델에 대해 치료학적 상승작용을 나타내었다 (문헌 [Basalga et al., J. Natl. Cancer Inst. 85, 1327-1333 (1993)] 참조).
마우스 항체 225로부터 유도된 키메라화, 인간화 및 단일쇄 항체는 ATCC에서 시판되는 225 항체로부터 제조될 수 있다. 별법으로, 키메라화, 인간화 및 단일쇄 225 항체를 제조하는데 필요한 여러 단편은 문헌 [Wels et al., in Int. J. Cancer 60, 137-144 (1995)]에 제공된 서열로부터 합성될 수 있다. 키메라화 225 항체(c225)는 상기 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 인간화 225 항체는 PCT 출원 WO 제96/40210호(본 명세서에서 참고로 인용됨)의 실시예 IV에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다. 단일쇄 225 항체(Fv225)는 문헌 [Wels et al., in Int. J. Cancer 60, 137-144 (1995)] 및 유럽 특허 출원 제502 812호에 기재된 방법에 따라 제조될 수 있다.
경쇄 및 중쇄의 초가변성 영역 (CDR)의 서열은 하기에 제시되어 있다. 아미노산 서열은 뉴클레오티드 서열 아래 표시되어 있다.
경쇄 초가변성 영역(VH):
CDR1
AACTATGGTGTACAC (서열 1)
N Y G V H (서열 2)
CDR2
GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC (서열 3)
V I W S G G N T D Y N T P F T S (서열 4)
CDR3
GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC (서열 5)
A L T Y Y D Y E F A Y (서열 6)
경쇄의 초가변성 영역(VL):
CDR1
AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC (서열 7)
R A S Q S I G T N I H (서열 8)
CDR2
GCTTCTGAGTCTATCTCT (서열 9)
A S E S I S (서열 10)
CDR3
CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG (서열 11)
Q Q N N N W P T T (서열 12)
상기에서 논의된 생물학적 분자 외에, 본 발명에 유용한 억제제는 또한 작은 분자일 수 있다. 본 명세서의 목적을 위해, 작은 분자는 하나 이상의 성장 인자수용체 티로신 키나아제를 과도발현하는 세포의 성장을 억제하는, 생물학적 분자 외에 임의의 유기 또는 무기 분자를 포함한다. 작은 분자는 일반적으로 500 미만, 특히 450 미만의 분자량을 보인다. 대부분의 작은 분자는 일반적으로 탄소, 수소 및 임의로 산소, 질소 및(또는) 황 원자를 포함하는 유기 분자이다.
다수의 작은 분자가 EGFR을 억제하는 데 유용한 것으로 개시되어 있다. 예를 들어, 스파다 등의 미국 특허 제 5,656,655호는 EGFR을 억제하는 스티릴 치환된 헤테로아릴 화합물을 개시하고 있다. 헤테로아릴기는 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 모노시클릭 고리 또는 1 내지 약 4개의 헤테로원자를 포함하는 비시클릭 고리이고, 화합물은 임의로 치환 또는 다중치환된다. 미국 특허 제 5,656,655호에 개시된 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
스파다 등의 미국 특허 제 5,646,153호는 EGFR 및(또는) PDGFR을 억제하는 비스 모노 및(또는) 비시클릭 아릴 헤테로아릴 카르보시클릭 및 헤테로카르보시클릭 화합물을 개시하고 있다. 미국 특허 제 5,646,153호에 개시된 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
브리지즈 (Bridges)등의 미국 특허 제 5,679,683호는 EGFR을 억제하는 트리시클릭 피리미딘 화합물을 개시하고 있다. 화합물은 3 단의 35줄에서 5 단 6줄에 기재된 융합된 헤테로시클릭 피리미딘 유도체이다.
바커 (Barker)의 미국 특허 제 5,616,582호는 수용체 티로신 키나아제 억제 활성을 갖는 퀴나졸린 유도체를 개시하고 있다. 미국 특허 제 5,616,582호에 개시된 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
문헌 [Fry et al., Science 265, 1093-1095(1994)]은 EGFR을 억제하는 구조를 갖는 화합물을 개시하고 있다. 구조는 도 1에 도시되어 있다. 이러한 문헌 (Fry et al.)의 도 1에 도시된 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
문헌 (Osherov et al.)은 EGFR/HER1 및 HER2를 억제하는 티르포스틴을 개시하고 있다. 이러한 문헌 (Osherov et al.)에서 개시된 화합물, 특히 표 I, II, III 및 IV의 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
미국 특허 제5,196,446호는 EGFR을 억제하는 헤테로아릴에텐디일 또는 헤테로아릴에텐디일아릴 화합물을 개시하고 있다. 미국 특허 제5,196,446호의 2단 42줄 내지 3단 40줄에 개시된 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
문헌 [Batley et al., Life Sciences 62., 143-150(1998)]은 FGF의 일원을 억제하는 PD161570으로 불리는 화합물이 수용체의 군이라고 개시하고 있다. PD161570은 146면에 도 1에 도시된 구조를 갖는 t-부틸-3-(6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-디에틸아미노-부틸아미노)-피리도(2,3-d)피리미딘-7-일)우레아로 확인되었다. 상기 문헌 [Batley et al., Life Sciences 62., 143-150(1998)]의 146면의 도 1에 개시된 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
문헌 [Panek, et al., Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 283, 1433-1444(1997)]은 EGFR, PDGFR 및 FGFR 수용체 군을 억제하는 PD166285로 확인된 화합물을 개시하고 있다. PD166285는 1436면의 도 1에 도시된 구조의 6-(2,6-디클로로페닐)-2-(4-(2-디에틸아미노에톡시)페닐아미노)-8-메틸-8H-피리도(2,3-d)피리미딘-7-온으로 확인되었다. 문헌 (Panek, et al.)의 1436면의도 1에 기재된 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
문헌 [Parrizas, et al., Endocrinology 138, 1427-1433]은 IGF-1 수용체를 억제하는 티르포스틴을 개시하고 있다. 이러한 문헌 (Parrizas, et al.)에 개시된 화합물, 특히 1428면의 표 1의 화합물은 본원에 참고로 인용된다.
당업계에 공지된 방법에 의해 작은 분자 및 생물학적 약물을 사람 환자에게 투여한다. 작은 분자의 경우, 상기 문헌 [Spada, 미국 특허 제 5,646,153호의 57단 47줄 내지 59단 67줄에 기재되어 있다. 작은 분자의 투여에 대한 기재는 본원에 참고로 인용된다.
생물학적 분자, 바람직하게 항체 및 항체의 기능적 등가물은 상기에 기재된 바와 같이 방사선과 조합하여 유효량으로 사람 환자에게 투여될 경우 종양 세포의 성장을 크게 억제한다. 항체 및 항체의 기능적 등가물의 최적 투여량은 여러가지 파라미터, 예를 들어 나이, 성별, 체중, 치료하고자 하는 질병의 중증도, 투여하고자 하는 항체 및 투여 경로 등에 근거하여 담당 의사가 결정할 수 있다. 일반적으로 표적 수용체의 포화를 가능하게 하는 폴리펩티드 및 항체의 혈청 농도가 바람직하다. 예를 들어 약 1 nM를 초과하는 농도가 일반적으로 충분하다. 예를 들어, 100 mg/m2의 C225 투여량은 약 8일 동안 약 20 nM의 혈청 농도를 제공한다.
대략적인 지표로서, 항체의 투여량은 매주 10 내지 300 ng/m2의 양으로 주어질 수 있다. 항체 단편의 동등한 투여량은 수용체의 포화를 가능하게 하는 농도를 초과하는 혈청 수준을 유지하도록 더 잦은 간격으로 사용되어야 한다.
투여의 적합한 일부 경로에는 정맥내, 피하 및 근육내 투여가 포함된다. 정맥내 투여가 바람직하다.
본 발명의 펩티드 및 항체는 제약학상 허용되는 추가 성분과 함께 투여될 수 있다. 이러한 성분에는 상기에 언급된 바와 같이, 예를 들어 BCG와 같은 보조약, 면역 촉진제 및 화학요법제가 포함된다.
실시예 1 임상 시험
임상 시험에서, 사람 환자를 1일당 2 Gy (분획당)로 1주일에 5일씩, 7주간, 총 70 Gy의 외부 광선 방사선과 함께 지시된 투여량의 항 EGFR 키메라성 단일클론성 항체 c225로 처리하였다. 그 결과를 표에 나타내었으며, 여기서 CR은 완전한 응답을 의미하며, PR은 부분 응답을 의미하고, TBD는 결정될 것을 의미한다.
임상 응답
환자 투여량(mg/m2) 임상(물리적 검사) 전체 응답*
1 100 CR PR
2 100 CR CR
3 100 CR CR
4 200 CR CR
5 200 CR CR
6 200 CR PR
7 400/200 PR CR
8 400/200 CR PR
9 400/200 CR PR
10 500/250 CR PR
11 500/250 CR PR
12 500/250 CR TBD
*:방사선 촬영이 뒤따름
<추가 실시 보충>
청구된 본 발명은 상기 명세서 및 이용가능한 문헌 및 출발 물질에 따라 실시될 수 있다. 그럼에도 불구하고, 본 출원인은 1998년 5월 13일에 미국 메릴랜드 록빌 파크론 드라이브 20852에 소재하는 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(American Type Collection (ATCC))에 m225로 불리는 마우스의 단일클론성 항체를 생산하는 혼성 세포주를 재기탁하였다. 이 항체는 본래 승인 번호 HB8508로 미국 특허 제 4,943,533호 (Mendelsohn et al.)를 근거로 기탁되었다.
재기탁은 특허 절차상 미생물 기탁의 국제적 승인에 관한 부다페스트 조약 및 그의 규칙 (부다페스트 조약 (Budapest Treaty))의 규정 하에 이루어졌다. 이는 기탁일로부터 30년 동안 기탁물의 생존 배양물의 유지를 보장한다. 유기체는 부다페스트 조약의 협약 하에 ATCC로부터 출원인과 ATCC 사이 협정에 따라 분양될 것이며, 이는 관련 미국 특허의 허여시 영구적이고 비제한적인 분양을 보장한다. 기탁 물질의 분양은 각국 정부의 권한으로 그 특허법에 따라 승인된 권리에 위배하여 본 발명을 실시하도록 허가하는 것으로서 해석되어서는 안된다.

Claims (39)

  1. 사람 환자를 방사선 및 과도발현이 종양발생을 야기할 수 있는 단백질 수용체 티로신 키나아제의 방사성 표지되지 않은 억제제의 조합 유효량으로 치료하는 것을 포함하는, 사람 환자에서 종양의 성장을 억제하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 억제제가 단일클론성 항체이거나 그의 초가변성 영역을 포함하는 단편인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 단일클론성 항체가 키메라화되거나 인간화된 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 억제제가 작은 분자인 방법.
  5. 제1항에 있어서, 단백질 수용체 티로신 키나아제가 EGFR, PDGFR, TGF, IGFR, NGFR 또는 FGFR인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제가 EGFR 군의 일원인 방법.
  7. 제6항에 있어서, EGFR 군의 일원이 EGFR/HER-1인 방법.
  8. 제6항에 있어서 EGFR 군의 일원이 HER2인 방법.
  9. 제6항에 있어서 EGFR 군의 일원이 erbB3인 방법.
  10. 제6항에 있어서 EGFR 군의 일원이 erbB4인 방법.
  11. 제5항에 있어서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제가 PDGFR 군의 일원인 방법.
  12. 제11항에 있어서, PDGFR 군의 일원이 PDGFRα인 방법.
  13. 제11항에 있어서, PDGFR 군의 일원이 PDGFRβ인 방법.
  14. 제5항에 있어서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제가 FGFR 군의 일원인 방법.
  15. 제14항에 있어서, FGFR 군의 일원이 FGFR-1인 방법.
  16. 제14항에 있어서, FGFR 군의 일원이 FGFR-2인 방법.
  17. 제14항에 있어서, FGFR 군의 일원이 FGFR-3인 방법.
  18. 제14항에 있어서, FGFR 군의 일원이 FGFR-4인 방법.
  19. 제5항에 있어서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제가 IGFR 군의 일원인 방법.
  20. 제19항에 있어서, IGFR 군의 일원이 IGFR-1인 방법.
  21. 제5항에 있어서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제가 TGF 군의 일원인 방법.
  22. 제5항에 있어서, 성장 인자 수용체 티로신 키나아제가 NGFR인 방법.
  23. 제2항에 있어서, 단일클론성 항체가 EGFR/HER1에 특이성인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 단일클론성 항체가 EGFR/HER1 인산화를 억제하는 방법.
  25. 제3항에 있어서, 항체가 EGFR/HER1에 특이성인 방법.
  26. 제25항에 있어서, 항체가 EGFR/HER1 인산화를 억제하는 방법.
  27. 제4항에 있어서, 작은 분자가 EGFR에 특이성인 방법.
  28. 제27항에 있어서, 작은 분자가 EGFR 인산화를 억제하는 방법.
  29. 제2항에 있어서, 종양이 EGFR/HER1을 과도발현하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 종양이 유방, 폐, 결장, 신장, 방광, 머리와 목, 난소, 전립선 및 뇌의 종양인 방법.
  31. 제2항에 있어서, 방사선법 전에 항체를 투여하는 방법.
  32. 제2항에 있어서, 방사선법 동안에 항체를 투여하는 방법.
  33. 제2항에 있어서, 방사선법 후에 항체를 투여하는 방법.
  34. 제2항에 있어서, 방사선법 전 및 동안에 항체를 투여하는 방법.
  35. 제2항에 있어서, 방사선법 동안 및 후에 항체를 투여하는 방법.
  36. 제2항에 있어서, 방사선법 전 및 후에 항체를 투여하는 방법.
  37. 제2항에 있어서, 방사선법 전, 동안 및 후에 항체를 투여하는 방법.
  38. 제2항에 있어서, 방사선원이 사람 환자의 외부에 있는 방법.
  39. 제2항에 있어서, 방사선원이 사람 환자의 내부에 있는 방법.
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