SK17282000A3 - Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora - Google Patents

Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora Download PDF

Info

Publication number
SK17282000A3
SK17282000A3 SK1728-2000A SK17282000A SK17282000A3 SK 17282000 A3 SK17282000 A3 SK 17282000A3 SK 17282000 A SK17282000 A SK 17282000A SK 17282000 A3 SK17282000 A3 SK 17282000A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
inhibitor
egfr
family
radiation
tyrosine kinase
Prior art date
Application number
SK1728-2000A
Other languages
English (en)
Inventor
Harlan W. Waksal
Mansoor N. Saleh
Francisco Robert
Donald Jay Buchsbaum
Original Assignee
Imclone Systems Incorporated
Uab Research Foundation, The University Of Alabama At
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Imclone Systems Incorporated, Uab Research Foundation, The University Of Alabama At filed Critical Imclone Systems Incorporated
Publication of SK17282000A3 publication Critical patent/SK17282000A3/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2863—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against receptors for growth factors, growth regulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka inhibície rastu nádorov u ludských pacientov, kedy sa užíva účinnej kombinácie ožarovania a podávania nerádioaktívne označeného inhibítora proteínového tyrozínkinázového receptora, ktorého nadmerná expresia vedie k vzniku nádorov.
Doterajži stav techniky
Normálne bunky proliferujú pomocou vysoko riadenej aktivácie receptorov rastových faktorov svojimi príslušnými ligandmi. Príklad týchto receptorov sú tyrozínkinázové receptory rastového faktoru.
Rakovinné bunky tiež proliferujú vďaka aktivácii receptorov rastových faktorov, ale strácajú pečlivú kontrolu normálnej proliferácie. Strata kontroly môže byť spôsobená mnohými faktormi, ako napríklad autokrínnou sekreciou rastových faktorov, zvýšenou expresiou receptorov a autonómnou aktiváciou biochemických dráh regulovaných rastovými faktormi.
Niektoré príklady receptorov zapojených do vzniku nádorov sú receptor pre epidermálny rastový faktor (EGFR), receptor pre dostičkový rastový faktor (PDGFR), rastový faktor podobný inzulínu (IGFR), nervový rastový faktor (NGFR) a fibroblastový rastový faktor (FGF).
Členmi rodiny receptorov epidermálneho rastového faktoru (EGF) sú obzvlášte dôležité tyrozínkinázové receptory rastového faktoru združené so vznikom nádorov epidermálnych buniek. Prvý člen receptorovej rodiny EGF, ktorý bol objavený, bol glykoproteín majúci zjavnú molekulovú hmotnosť približne 165 kD. Tento glykoproteín, ktorý bol popísaný autormi Mendelsohn et al., patent Spojených Štátov č. 4 943 533, je známy ako receptor EGF (EGFR) a tiež ako ludský EGF receptor 1 (HER-1).
EGFR je nadmerne exprimovaný na vela typoch epidermoídnych nádorových buniek. EGF a transformujúci rastový faktor alfa (TGF-alfa) sú dva známe ligandy pre EGFR. Príklady nádorov, ktoré exprimujú EGF receptory, zahŕňajú glioblastómy, a tiež karcinómy plúc, prsu, hlavy a krku a močového mechúra. Amplifikácia a/alebo nadmerná expresia receptorov EGF na membránach nádorových buniek je spojená so špatnou prognózou.
V liečbé rakoviny bol už učinený určitý pokrok. Použiteľné liečby zahŕňajú tie, ktoré spoliehajú na programovanú smrť buniek, ktoré prešli poškodením DNA. Programovaná smrť buniek je známa pod termínom apoptóza.
Liečenie rakoviny tradične zahŕňa chemoterapiu alebo radiačnú terapiu. Niektoré príklady chemoterapeutík zahrnujú doxorubicín, cis-platinu a taxol. Žiarenie môže byť alebo externými paprskami alebo zo zdroja umiesteného do organizmu pacienta, tj. brachyterapia.
Ďalší typ liečenia zahŕňa inhibítory rastových faktorov alebo receptorov rastových faktorov, ktoré sú zapojené do bunečnej proliferácie. Tieto inhibítory neutralizujú aktivitu rastového faktoru alebo receptoru a inhibujú rast nádorov, ktoré exprimujú receptor.
Napríklad patent Spojených Štátov č. 4 943 533 popisuje myšaviu monoklonálnu protilátku nazývanú 225, ktorá sa viaže na receptor EGF. Patent je udelený University of California a licencia je exkluzivne poskytnutá firme ImClone Systems Incorporated. Protilátka 225 je schopná inhibovať rast pestovaných bunečných nádorových linii exprimujúcich EGFR, ako aj rast týchto nádorov in vivo, keď sú pestované ako xenoimplantáty na holých myšiach. (Viď Masui et al., Cancer Res., 44, 5592-5598, 1986).
Podobne Prewet et al. publikovali inhibíciu nádorovej progresie u dobré zavedených xenoimplantátov nádoru prostaty na myšiach s chimérickou formou anti-EGFR monoklonálnej protilátky 225 uvedenej vyššie. Chimerická forma je nazývaná c225. (Journal of Immunotherapy, 19, 419-427, 1997).
Nevýhoda používania myšacích monoklonálnych protilátok v ludskej terapii je možnosť protimyšacej protilátkovej odpovedi (HAMA) človeka vyvolaná prítomnosťou myšacích sekvencií lg. Táto nevýhoda môže byť minimalizovaná nahradením celej konštantnej oblasti myšacej (alebo iného cicavca ako človeka) protilátky ludskou konštantnou oblasťou. Náhrada konštantných oblastí myšacej protilátky ľudskými sekvenciami je zvyčajne nazývaná chimerizácia (tj. vytváranie chimerických protilátok).
Chimerizačný postup môže byť ešte účinnejší nahradením tiež variabilných oblastí rámca myšacej protilátky odpovedajúcimi ľudskými sekvenciami. Variabilné oblasti rámca sú variabilné oblasti protilátky inej, ako sú hypervariabilné oblasti. Hypervariabilné oblasti sú tiež známe ako oblasti určujúce komplementaritu (CDR).
Nahradenie konštantných oblastí a variabilných oblastí rámca ľudskými sekvenciami sa zvyčajne nazýva humanizácia.
Humanizovaná protilátka je tým menej imunogénna (tj. vyvoláva menšiu reakciu HAMA), čím viacej myšacích sekvencií je nahradené ludskými sekvenciami. Nanešťastie čim viacej oblasti myšacej protilátky je nahradené ludskými sekvenciami, tým viacej sa zvyšujú ako výdaje, ako vynaložené úsilie.
Ďalší prístup k znižovaniu imunogeničnosti protilátok je použitie protilátkových fragmentov. Napríklad článok (AboudPirak et al., Journal of the National Cancer Inštitúte, 80, 1605-1611, 1988) srovnáva protinádorový účinok protilátky oproti EGF receptoru nazývanej 108.4 s fragmentárni protilátky. Model nádoru bol založený na bunkách KB čoby xenoimplantátov holých myší. KB bunky pochádzajú z ludských epidermoídnych karcinómov pier a exprimujú zvýšené hladiny receptorov EGF.
Aboud-Pirak et al. zjistili, že ako protilátka, ako bivalentný F(abD)2 fragment spomalovali rast nádorov in vivo, ačkolvek F(abD)2 fragment bol menej účinný. Monovalentný Fab fragment protilátky, ktorého schopnosť viazať receptor združený s bunkami boli zachované, ale nádorový rast nespomaloval.
Boli tiež učinené pokusy zlepšiť liečbu rakoviny kombináciou niektorých techník uvedených vyššie. Napríklad Baselga et al. publikovali protinádorové účinky chemoterapeutiká doxorubicínu s anti-EGFR monoklonálnymi protilátkami (Journal of the National Cancer Inštitúte, 85, 1327-1333, 1993).
Iní sa pokúsili zvýšiť senzitivitu nádorových buniek na ožiarenie kombináciou žiarenia s adjuvans. Napríklad Bonnen, patent Spojených Štátov č. 4 846 782, publikovali zvýšenú senzitivitu ludských karcinómov k ožiarovaniu, kedy bolo žiarenie spojené s podávaním interferónu. Snelling et al. publikovali malé zlepšenie v radiačnej liečbe pacientov s astrocytómy s anaplastickými ložiskami, keď bolo ožiarovanie kombinované s anti-EGFR monoklonálnou protilátkou rádioaktívne značenou jódom-125 vo fázi II klinických skúšok. (Viď Hybridoma, 14, 111-114, 1995).
Podobne Balaban et ali hlásili schopnosť anti-EGFR monoklonálnych protilátok senzibilizovať xenoimplantáty ľudského spinocelulárneho karcinómu na myšiach k žiareniu, keď radiačnej liečbe predcházelo podávanie anti-EGFR protilátky nazývanej LA22. (Viď Biochimica et Biophysica Acta, 1314, 147156, 1996). Saleh et al. tiež publikovali lepšiu kontrolu nádorov in vivo u myši, keď radiačná terapia bola zosilená anti-EGFR monoklonálnymi protilátkami. Saleh et al. uzavreli, že ďalšie štúdie ... môže viesť k novému kombinovanému spôsobu RT/Mab liečenia. (Viď abstrakt 4197, Proceedings of the American Association for Cancer Research, 37, 612, 1996).
vyššie navrzene sú na myšacích
Zaťial čo niektoré štúdie popisovali ďalšie pokusy u ludí, hlásené výsledky modeloch. Tieto modely neposkytujú bezpodmienečne rozumné očakávanie úspechu u ludí. Ako bolo konštatované v New York Times 3. mája, 1998, vo vzťahu k senzačnému úspechu publikovanému Judahem Folkmanem v liečení nádorov na myšiach angiostatínom a endostatínom: „Dokiaľ je neužívajú pacienti, povedal, je nebezpečné činiť predčasné prognózy. Všetko čo viem, povedal Dr. Folkman, je to, že keď máte rakovinu a ste myš, môžeme o vás dobre pečovať. (viď strana 1, New York Times 3. mája, 1998).
Rakovina zostáva závažným zdravotným problémom. Cielom predkládaného vynálezu je poskytnúť zlepšený spôsob liečenia určitých druhov karcinómov u ľudí.
Podstata vynálezu
Tohto a ďalších cieľov, ako je odborníkovi zjavné, bolo dosiahnuté novým spôsobom inhibície rastu nádorov u ľudských pacientov. Vynález se tedy týka liečenia ludských pacientov účinným množstvom kombinácie ožiarovania a neradioaktivne značeného inhibítora proteínového tyrozínkinázového receptora, ktorého nadmerná expresia vedie k vzniku nádorov.
Predkládaný vynález se týka zlepšeného spôsobu liečby nádorov, obzvlášte malígnych nádorov, u ludských pacientov, ktorí majú karcinóm alebo sú v riziku vzniku karcinómu. Typy nádorov, ktoré môžu byť liečené podía vynálezu, sú nádory, ktoré nadmerne exprimujú jeden alebo viacej tyrozínkinázových receptorov rastového faktoru. Niektoré príklady tyrozínkinázového receptoru rastového faktoru, ktoré môžu viesť k vzniku nádorov, ak sú nadmerne exprimované, zahŕňajú rodinu receptorov EGFR, rodinu receptorov PDGFR, rodinu receptorov IGFR, rodinu receptorov NGFR, rodinu receptorov TGF a rodinu receptorov FGFR.
Rodina receptoru EGFR zahŕňa EGFR, ktorý je v literatúre nazývaný tiež HER1, HER2, ktorý je v literatúre nazývaný tiež Neu, c-erbB-2 a pl85erbB-2, erbB-3 a erbB-4. V tomto popise sa EGFR vzťahuje k rodine receptorov EGFR. Špecificky člen rodiny receptorov EGFR, ktorý sa tiež nazýva EGFR, bude nazývaný EGFR/HER1.
Rodina receptorov PDGFR zahrnuje PDGFRa a PDGFRp. Rodina receptorov IGF zahrnuje IGFR-1. Členové rodiny FGFR zahŕňajú FGFR-1, FGFR-2, FGFR-3 a FGFR-4. Rodina receptorú TGFR zahŕňa TGFRa a TGFRP.
Každý typ nádoru, ktorý nadmerne exprimuje aspoň jeden tyrozínkinázový receptor rastového faktoru, ktorého nadmerná expresia vedie k vzniku nádorov, môže byť liečený spôsobom podía tohto vynálezu. Tieto typy nádorov zahŕňajú karcinómy, gliómy, sarkómy, adenokarcinómy, adenosarkómy a adenómy.
Tieto nádory sa môžu objaviť potenciálne vo všetkých častiach ľudského tela, vrátane každého orgánu. Nádory sa môžu napríklad vyskytovať v prsu, pľúcach, tlstom čreve, ľadvinách, močovom mechúri, na hlave a krku, vaječníkoch, prostate, mozgu, pankreatu, koži, kostiach, kostnej dreni, krvi, thymu, delohe, varlatoch, čipku deložnom a pečeni. Napríklad nádory, ktoré nadmerne exprimujú receptor EGF, zahŕňajú nádory prsu, pľúc, tlstého čreva, ľadvín, močového mechúra, hlavy a krku, najmä spinocelulárny karcinóm hlavy a krku, vaječníkov, prostaty a mozgu.
Nádory sú liečené kombináciou radiačnej terapie a neradioaktivne značeného inhibítora proteínového tyrozínkinázového receptoru rastového faktoru. Pre účely tohto popisu inhibície tyrozínkinázového receptoru rastového faktoru znamená, že rast buniek, ktoré nadmerne exprimujú tieto receptory, je inhibovaný.
Nie je predpokladaný . žiadny konkrétny mechanizmus inhibície. Nicmenej tyrozínkinázové receptory rastového faktoru sú obecne aktivované prostredníctvom fosforylácie. V súlade s tým sú testy fosforylácie užitočné pre predpovedanie inhibítorov použiteľných podľa predkladaného vynálezu. Niektoré použiteľné testy tyrozínkinázové aktivity sú popísané v práci autorov Panek et al. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 1433-1444, 1997) a Batley et al. (Life Sciences, 62, 143-150, 1998) . Popis týchto testov je zahrnutý formou odkazu.
Vo výhodnom prevedení existuje synergický účinok, keď sú nádory ľudských pacientov liečené kombináciou inhibítoru tyrozínkinázového receptora rastového faktora a ožiarovaním, ako je tu popísané. Inými slovami, inhibícia rastu nádorov kombinovanou liečbou inhibítorom a ožiarovaním je lepšia, ako by sa dalo očakávať u liečby samotným inhibítorom alebo samotným ožiarovaním. Synergia môže být ukázaná napríklad väčšou inhibíciou nádorového rastu kombinovanou liečbou, ako by bola očakávaná pri liečbe samotným inhibitorom alebo ožiarovaním. Synergia je výhodne demonštrovaná remísiou rakoviny pri kombinovanej liečbe inhibitorom a ožiarovaním, kde nebola remisia očakávaná pri liečbe samotným inhibitorom alebo samotným ožiarovaním.
Zdroj žiarenia môže byť alebo externý alebo interný vzhladom k liečenému pacientovi. Keď je pre pacienta zdroj externý, terapia je známa ako radiačná terapia externým paprskom (EBRT). Keď je zdroj žiarenia pre pacienta vnútorný, liečba sa nazýva brachyterapia (BT).
Ožiarovanie je podávané dobre známymi štandardnými spôsobmi pomocou štandardného zariadenia vyrobeného pre tento účel, ako napríklad prístroj AECL Theratron a Varian Clinac. Dávka žiarenia závisí na četných faktoroch, ako je v obore dobre známe. Tieto faktory zahŕňajú liečený orgán, zdravé orgány v ceste žiarenia, ktoré by mohli byť neprozretelne nepriaznivo postižené, tolerancia pacienta na liečbu žiarením a oblasť tela, ktorá potrebuje liečbu. Dávka je typicky medzi 1 a 100 Gy, najmä medzi 2 a 80 Gy. Niektoré dávky, ktoré boli publikované, zahŕňajú 35 Gy pre miechu, 15 Gy pre ladviny, 25 Gy pre pečeň a 65 až 80 Gy pre prostatu. Je ale nutné zdôrazniť, že vynález nie je obmezovaný žiadnou konkrétnou dávkou. Dávka bude určená ošetrujúcim lekárom podlá konkrétnych faktorov v danej situácii, vrátane faktorov uvedených vyššie.
Vzdálenosť medzi zdrojom externého žiarenia a miestom vstupu do pacienta môže byť akákoľvek vzdálenosť, ktorá predstavuje prijateľný kompromis medzi usmrtením cieľových buniek a minimalizáciou vedlajších účinkov. Typický je zdroj r Rŕ externého žiarenia medzi 70 a 100 cm od miesta vstupu do pacienta.
Brachyterapia sa obecne prevádza umiestením zdroja žiarenia do pacienta. Typický je zdroj žiarenia umiestený 0 až 3 cm od liečenej tkáne. Známe techniky zahŕňajú intersticiálnu, interkavitárnu a povrchovú brachyterapiu. Rádioaktívny zdroj môže byť implantovaný permanentne alebo dočasne. Niektoré typické radioaktivné atómy, ktoré sú používané v permanentných implantátoch, obsahujú jód-125 a radón. Niektoré typické rádioaktívne atómy, ktoré sú používané pre dočasné implantáty, zahŕňajú rádium, césium-137 a irídium192. Niektoré ďalšie rádioaktívne atómy, ktoré sú používané v brachyterapii, zahŕňajú amerícium-241 a zlato-198.
Dávka žiarenia pre brachyterapiu môže byť rovnaká, ako dávka uvedená vyššie pre radiačnú terapiu externým paprskom. Pri určovaní dávky pre brachyterapiu je nutné brať do úvahy okrem faktorov uvedených vyššie pre určovanie dávky pre radiačnú terapiu externým paprskom tiež povahu použitého radioaktivného atómu.
Inhibítor tyrozínkinázového receptora rastového faktoru je podávaný pred, v priebehu alebo po zahájení radiačnej terapie, a tiež môže byť použitá akákoľvek kombinácie, tj. pred a v priebehu liečby, pred a po liečbe, v priebehu a po liečbe alebo pred, v priebehu a po zahájení radiačnej terapie. Protilátka je typicky podávaná medzi 1. a 30. dňom, výhodne medzi 3. a 20. dňom, výhodnejšie medzi 5. a 12. dňom pred zahájením radiačnej terapie a/alebo ukončením radiačnej terapie externým paprskom.
V spôsobu podľa vynálezu je použiteľný každý neradioaktivne značený inhibítor tyrozínkinázového receptoru rastového faktoru, ktorého nadmerná expresia môže dávať vznik nádorom. Typy nádorov, ktoré nadmerne exprimujú tieto receptory boli uvedené vyššie. Inhibítory môžu byť biologické molekuly alebo malé molekuly.
Biologické inhibítory zahŕňajú proteíny alebo molekuly nukleovej kyseliny, ktoré inhibujú rast buniek nadmerne exprimujúcich tyrozínkinázový receptor rastového faktoru. Najtypičtejšie biologické molekuly sú protilátky alebo ich funkčné ekvivalenty.
Funkčné ekvivalenty protilátok majú väzobné vlastnosti srovnatelné s vlastnosťami protilátok a inhibujú rast buniek, ktoré nadmerne exprimujú tyrozínkinázové receptory rastového faktora. Tieto funkčné ekvivalenty zahŕňajú napríklad chimerizované, humanizované a jednoreťazcové protilátky, ako aj ich fragmenty.
Funkčné ekvivalenty protilátok zahŕňajú polypeptidy s aminokyselinovými sekvenciami v podstate rovnakými, ako sú aminokyselinové sekvencie variabilných alebo hypervariabilných oblastí protilátok podľa vynálezu. Termín „v podstate rovnaká aminokyselinová sekvencia je tu definovaný ako sekvencia s aspoň 70 %, výhodne aspoň približne 80 % a nejvýhodnejšie aspoň približné 90 % homológie s inou aminokyselinovou sekvenciou, ako je určené vyhladávaciou metódou FASTA podľa autorov Pearsona a Lipmana (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 85, 2444-2448, 1988). Molekuly DNA, ktoré kódujú funkčné ekvivalenty protilátok sa typicky viažu za stringentných podmienok k DNA protilátok.
Funkčný ekvivalent protilátok je výhodne chimérizovaná alebo humanizovaná protilátka. Chimerizovaná protilátka obsahuje variabilnú oblasť protilátky inej ako ľudského pôvodu a konštantnú oblasť ľudskej protilátky. Humanizovaná protilátka obsahuje hypervariabílnu oblasť (CDR) protilátky iná ako rámca, a oblasti inej ako ludského pôvodu. Variabilná oblasť hypervariabilná oblasť, napr. variabilná oblasť konštantná oblasť humanizovanej protilátky sú z ludskej protilátky.
Pre účely tejto prihlášky môžu vhodné variabilné a hypervariabilné oblasti protilátok iných ako ludského pôvodu pochádzať z protilátok produkovaných akýmkoľvek cicavcom okrem človeka, v ktorom sa vytvárajú monoklonálne protilátky. Vhodné príklady cicavcov okrem človeka zahŕňajú napríklad králiky, laboratórne potkany, myši, kone, kozy alebo primáty. Prednosť se dáva myšiam.
Funkčné ekvivalenty ďalej zahŕňajú fragmenty protilátok s väzobnými vlastnosťami, ktoré sú rovnaké alebo srovnatelné s vlastnosťami celej protilátky. Vhodné fragmenty protilátky zahŕňajú každý fragment, ktorý obsahuje dostatečnú časť hypervariabílnu (tj. určujúcu komplementaritu) oblasti, aby sa viazal špecificky a s dostatočnou afinitou k tyrozínkinázovému receptoru rastového faktoru, aby se inhiboval rast buniek nadmerne exprimujúcich tieto receptory.
Tieto fragmenty môžu napríklad obsahovať jeden alebo oba Fab fragmenty alebo F(abD)2 fragment. Výhodne protilátkové fragmenty obsahujúci všetkých šesť oblastí určujúcich komplementaritu celej protilátky, ačkolvek sú tiež zahrnuté funkčné fragmenty obsahujúce menej ako všetky tieto oblasti, ako napríklad tri, štyri alebo päť CDR.
Výhodné fragmenty sú jednoreťazcové protilátky alebo Fv fragmenty. Jednoreťazcové protilátky sú polypeptidy, ktoré obsahujú aspoň variabilnú oblasť ťažkého reťazca protilátky spojenú s variabilnou oblasťou lahkého reťazca, so vzájemne prepojujúcou spojkou alebo bez ní. Tedy Fv fragment obsahuje celé kombinačné miesto protilátky. Tieto reťazce môžu byť tvorené v baktériách alebo v eukaryotických bunkách.
Protilátky a funkčné ekvivalenty môžu byť členmi každej triedy imunoglobulín, ako napr.: IgG, IgM, IgA, IgD alebo IgE a ich podtried. Výhodné protilátky sú členmi podtriedy IgGl. Funkčné ekvivalenty môže také byť kombináciou akékoľvek z vyššie uvedených tried a podtried.
Protilátky k požadovanému receptoru môžu byť pripravené metódami, ktoré sú v obore dobre známe. Receptory sú alebo dostupné komerčne alebo môžu byť izolované známými metódami. Napríklad metódy pre izoláciu a purifikáciu EGFR možno nájsť v práci Spady (patent Spojených Štátov č. 5 646 153, počínaje stĺpcom 41, riadkom 55) . Metódy pre izoláciu a purifikáciu FGFR možno nájsť v práci Williamse et al. (patent Spojených Štátov č. 5 707 632 v príkladoch 3 a 4). Metódy pre izoláciu a purifikáciu EGFR a FGFR popísané v patentoch autorov Spada a Williams sú zahrnuté formou odkazu.
Metódy pre prípravu monoklonálnych protilátok zahŕňajú imunologickú metódu popísanú autormi Kohler a Milstein (Náture, 256, 495-497, 1975) a Campbell („Monoclonal Antibody Technology, The Production and Characterization of Rodent and Human Hybridomas, Burdon et al., Eds., Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, diel 13, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 1985). Je tiež vhodná metóda rekombinantnej DNA popísaná autormi Huse et al. (Science, 246, 1275-1281, 1989).
V stručnosti, aby sa vytvorili monoklonálne protilátky, je do hostitelského cicavca inokulovaný receptor alebo fragment receptoru, ako boli popísané vyššie, a potom je volitelne podaná druhá (zosilovacia) injekcia. Aby bol použiteľný, musí fragment receptora obsahovať postačujúce aminokyselinové
zvyšky pre definíciu epitópa detekovanej molekuly. Ak je fragment celkom krátky na to, aby bol imunogénny, môže byť konjugovaný k molekule nosiča. Niektoré vhodné molekuly nosičov zahŕňajú hemocyanín priliepky a bovinný sérový albumín. Konjugácia sa môže prevádzať metódami v obore známymi. Jedna táto metóda spojuje cysteínový zvyšok k fragmentu s cysteínovým zvyškom na molekule nosiča.
Niekoľko dní po konečnej zosilovacej dávke sa naočkovaným cicavcom odoberajú sleziny. Bunečné suspenzie zo slezín sú fúzované s nádorovými bunkami. Výsledné hybridómové bunky, ktoré exprimujú protilátky, sú izolované, pestované a udržované v tkanivovej kultúre.
Vhodné monoklonálne protilátky, ako aj tyrozínkinázové receptory rastového faktoru, pre tvorbu monoklonálnych protilátok, sú tiež dostupné z komerčných zdrojov, napríklad od firiem Upstate Biotechnology, Santa Cruz Biotechnology of Santa Cruz, Kalifornie, Transduction Laboratories of Lexington, Kentucky, R&D Systems Inc of Minneapolis, Minnesota, a Dáko Corporation of Carpinteria, Kalifornie.
Metódy prípravy chimerických a humanizovaných protilátok sú v obore tiež známe. Napríklad metódy pre prípravu chimerických protilátok zahŕňajú metódy popísané v patentoch Spojených Štátov autormi Boss (Celltech) a Cabilly (Genentech). (Viď patenty Spojených Štátov č. 4 816 397 a 4 816 567, v danom poradiu). Metódy pre tvorbu humanizovaných protilátok sú popísané napríklad v práci Wintera (patent Spojených Štátov č. 5 225 539).
Výhodná metóda humanizácie protilátok je nazývaná implantovanie CDR. Pri implantovaní CDR sú oblasti myšacej protilátky, ktoré sú priamo zapojené do väzby antigénu, oblasti určujúcu komplementaritu tedy CDR, implantované do ľudských variabilných oblastí za vzniku „pretvorených ľudských variabilných oblastí. Tieto plne humanizované variabilné oblasti sú pak pripojené k ľudským konštantným oblastiam za vzniku úplných „plne humanizovaných protilátok.
Aby sa vytvorili plne humanizované protilátky, ktoré dobre viažú antigén, je výhodné navrhovať pretvorené ludské variabilné oblasti pečlivo. Ľudské variabilné oblasti, do ktorých budú implantované CDR, by mali byť pečlivo vybrané, a je zvyčajne nezbytné učiniť niekolko zmien aminokyselín na kritických pozíciách v oblasti rámca (FR) ľudských variabilných oblastí.
Napríklad prestavané ludské variabilné oblasti môžu obsahovať až desať zmien v aminokyselinách vo FR vybranej variabilnej oblasti ľudského ľahkého reťazca a až dvanácť zmien v aminokyselinách v FR vybranej variabilnej oblasti ludského ťažkého reťazca. Sekvencia DNA kódujúca gény týchto prestavaných variabilných oblastí ľudských ťažkých a ľahkých reťazcov sú pripojené k sekvenciám DNA kódujúcim gény konštantných oblastí ľudských ťažkých a ľahkých reťazcov, výhodné yl a k, v príslušnom poradí. Prestavaná humanizovaná protilátka je potom exprimovaná v cicavčích bunkách a jej afinita k jej cieľu je srovnaná s afinitou odpovedajúcej myšacej protilátky a chimerickej protilátky.
Metódy výberu zvyškov humanizovanej protilátky, ktoré majú byť substituované a pre tvorbu substitúcií, sú v obore známe. (Viď napríklad Co et al., Náture, 351, 501-502, 1992, Queen et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 86, 10029-10030, 1989, a Rodrigues et al., Int. J. Cancer, Supplement 7, 45-50, 1992). Metóda humanizácie a prestavanie anti-EGFR monoklonálnej protilátky 225 bola popísaná Goldsteinom et al., v prihláške PCT WO 96/40210. Táto metóda môže byť použitá pre r r t* e i humanizáciu a prestavbu protilátok proti iným tyrozínkinázovým receptorom rastového faktoru.
Metódy tvorenia jednoreťazcových protilátok sú v obore také známe. Niektoré vhodné príklady sú popísané Welsem et al. v evropskej patentovej prihláške 502 812 a Int. J. Cancer, 60, 137-144, 1995).
Ďalšie metódy produkcie funkčných ekvivalentov vyššie sú popísané v PCT prihláške WO 93/21319, patentovej prihláške 239 400, PCT prihláške WO evropskej patentovej prihláške 338 745, patentu Štátov č. 5 658 570, patentu Spojených Štátov č. 5 evropskej patentovej prihláške EP 332 424.
popísaných evropskej 89/09622, Spojených 693 780 a
Výhodné protilátky sú tie, ktoré inhibujú EGF receptor. Výhodné EGFR protilátky sú chimerizované, humanizované a jednoreťazcové protilátky pochádzajúcej z myšacej protilátky nazývanej 225, ktorá je popísána v patente Spojených Štátov č. 4 943 533. Patent je udelený University of California a licencia je exkluzívne udelená firme ImClone Systems Incorporated.
Protilátka 225 je schopná inhibovať in vitro rast pestovaných nádorových buniek exprimujúcich EGFR/HER1, a tiež in vivo, keď sú pestované ako xenoimplantáty v holých myšiach. (Viz Masui et al., Cancer Res., 44, 5592-5598, 1986). Novší liečebný režim kombinujúci 225 a doxorubicín alebo cis-platinu projevoval terapeutickú synergiu v niekolko dobre ustanovených myšacích modeloch ludských xenoimplantátov. (Basalga et al.,
J. Natl. Cancer Inst., 85, 1327-1333, 1993).
Chimerizované, humanizované a jednoraťazcové protilátky pochádzajúce z myšacej protilátky 225 môžu byť tvorené z protilátky 225, ktorá je dostupná z ATCC. Alebo môžu byť rôzne fragmenty potrebné pre prípravu chimerizovaných, humanizovaných a jednoreťazcových protilátok 225 syntetizovaných zo sekvencií poskytnutých Welsem et al. (Int.
J. Cancer, 60, 137-144, 1995). Chimerizovaná protilátka 225 (c225) môže byť tvorená podlá metód popísaných vyššie. Humanizovaná protilátka 225 môže byť pripravená podlá metódy popísanej v príklade IV PCT prihlášky WO 96/40210, ktorá je zahrnutá v odkazoch. Jednoreťazcovej protilátky 225 (Fv225) môžu byť tvorené podlá metód popísaných Welsom et al. (Int. J. Cancer, 60, 137-144, 1995) a v evrópskej patentovej prihláške 502 812.
Sekvencie hypervariabilných (CDR) oblastí ľahkého a ťažkého reťazca sú reprodukované nižšie. Aminokyselinová sekvencia je uvedená pod nukleotidovou sekvenciou.
Hypervariabilné oblasti ťažkého raťazca (VH):
CDR1
AACTATGGTGTACAC (SEKVENCIA ID. Č. 1)
N Y G V H (SEKVENCIA ID. Č. 2)
CDR2
GTGATATGGAGTGGTGGAAACACAGACTATAATACACCTTTCACATCC
VIWSGGNTDYNTPFT (SEK.ID.Č. 3) (SEK.ID. Č.4)
CDR3
GCCCTCACCTACTATGATTACGAGTTTGCTTAC (SEKVENCIA ID. Č. 5) ALTYYDYEFAY (SEKVENCIA ID. Č. 6) r *· r r
Hypervariabilné oblasti ľahkého reťazca (VL):
CDR1
AGGGCCAGTCAGAGTATTGGCACAAACATACAC (SEKVENCIA ID. Č. 7) RASQSIGTNIH (SEKVENCIA ID. Č. 8)
CDR2
GCTTCTGAGTCTATCTCT (SEKVENCIA ID. Č. 9) A S E S I S (SEKVENCIA ID. Č. 10)
CDR3
CAACAAAATAATAACTGGCCAACCACG (SEKVENCIA ID. Č. 11) QQNNNWPTT (SEKVENCIA ID. Č. 12)
Okrem biologických molekúl uvedených vyššie môžu byť inhibítory použiteľné podľa predkladaného vynálezu tiež malé molekuly. Pre účely tohto popisu malé molekuly zahŕňajú každú organickú alebo anorganickú molekulu, inú ako biologickú molekulu, ktorá inhibuje rast buniek, ktoré nadmerne exprimujú aspoň jeden tyrozinkinázový receptor rastového faktoru. Malé molekuly majú typicky molekulovú hmotnosť menšiu ako 500, výhodnejšie menšiu ako 450. Väčšina malých molekúl sú organické molekuly, ktoré obyčajne obsahujú atómy uhlíka, vodíka, a voliteľne kyslíka, dusíka a/alebo síry.
Mnohé malé molekuly boli popísané ako použiteľné inhibovať EGFR. Napríklad Spada et al., patent Spojených Štátov č. 5 656 655, popisuje heteroarylové zlúčeniny substituované styrylom, ktoré inhibujú EGFR. Heteroarylová skupina je monocyklický kruh s jedným alebo dvoma heteroatómami alebo bicyklický kruh s 1 až približne 4 heteroatómami, zlúčenina je voliteľne substituovaná alebo polysubstituovaná. Zlúčeniny popísané v patentu Spojených Štátov č. 5 656 655 sú tu zahrnuté formou odkazu.
Spada et al., popisuje bis-monok. a r i' r: c y k 1 i k> a liet EGFR a/alebo PDGFR Štátov č. 5 646 153 patent Spojených Štátov č. 5 656 655, a/alebo bicyKl iiľríe ar 7·ι·7η liŕ-t.eioaryloV'-1 r:rokar:'.::-ykli'.:ké zlúčeniny, ktoré inhibujú . Zlúčeniny popísané v patentu Spojených sú tu zahrnuté v odkazoch.
Bridges et al., patent Spojených Štátov č. 5 679 683, popisujú tricyklické pyrimidinové zlúčeniny, ktoré inhibujú EGFR. Zlúčeniny sú fúzované heterocyklické pyrimidinové deriváty popísané v stĺpci 3, riadok 35, až v stĺpci 5, riadok 6. Popis týchto zlúčenín v stĺpci 3, riadok 35, až v stĺpci 5, riadok 6, je tu zahrnutý v odkazoch.
Barker, patent Spojených Štátov č. 5 616 582, popisuje chinazolínové deriváty, ktoré pôsobia na tyrozínkinázový receptor inhibične. Zlúčeniny popísané v patentu Spojených Štátov č. 5 616 582 sú tu zahrnuté v odkazoch.
Fry et al. (Science, 265, 1093-1095, 1994) popisuje zlúčeninu, ktorá má štruktúru inhibujúcu EGFR. Štruktúra je ukázaná na obrázku 1. Zlúčenina ukázaná na obrázku 1 z článku autorov Fry et al. je tu zahrnutá v odkazoch.
Osherov et al. popisujú tyrfostíny, ktoré inhibujú EGFR/HER1 a HER2. Zlúčeniny popísané v článku autorov Osherov et al., a obzvlášte tie uvedené v tabulke I, II, III a IV sú tu zahrnuté v odkazoch.
Levitzki et al., patent Spojených Štátov č. 5 196 446, popisuje heteroaryletendiylové alebo heteroaryletendiylarylové zlúčeniny, ktoré inhibujú EGFR. Zlúčeniny popísané v patentu
Spojených Štátov č. 5 196 446 od stĺpca 2, riadku 42 do stĺpca 3, riadku 40 sú zde zahrnuté v odkazoch.
Batley et al. (Life Sciences, 62, 143-450, 1998) popisujú zlúčeninu nazývanou PD161570, ktorá inhibuje členy rodiny receptorov FGF. PD161570 je identifikovaná ako t-butyl-3(6(2,6-dichlórofenyl)-2-(4-dietylamino-butylamino)-pyrido (2,3d)pyrimidín-7-yl)urea majúcu štruktúru ukázanú na obrázku 1 na strane 146. Zlúčenina popísaná na obrázku 1 na strane 146 článkov autorov Batley et al. (Life Sciences, 62, 143-450,
1998) je tu zahrnutá v odkazoch.
Panek et al. (Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283, 1433-1444, 1997) popisuje zlúčeninu nazývanú PD166285, ktorá inhibuje rodiny receptorov EGFR, PDGFR a FGFR. PD166285 je identifikovaná ako 6-(2,6dichlórofenyl)-2-(4-(2-dietylaminoetoxy)fenylamino)-8-metyl8H-pyridol(2,3-d)pyrimidín-7-on majúci štruktúru ukázanú na obrázku 1 na strane 1436. Zlúčenina popísaná na obrázku 1 na strane 1436 článku autorov Panek et al. je tu zahrnutá v odkazoch.
Parrizas et al. (Endokrinology, 138, 1427-1433) popisujú tyrfostíny, ktoré inhibujú receptor IGF-1. Zlúčeniny popísané v článku autorov Parrizas et al., najmä tie v tabulke 1 na strane 1428, sú tu zahrnuté v odkazoch.
Podávanie malých molekúl a biologických liekov ľudským pacientom je uskutečňované spôsobmi v obore známými. Čo sa týka malých molekúl, sú tieto spôsoby popísané autorom Spada, patent Spojených Štátov č. 4 646 153, v stĺpci 57, riadok 47 až stĺpci 59, riadok 67. Tento popis podávania malých molekúl je tu zahrnutý v odkazoch.
e r r p
Biologické molekuly, výhodne protilátky a funkčné ekvivalenty protilátok, významne inhibujú rast nádorových buniek pri podávaní ľudskému pacientovi v účinnom množstve v kombinácii s ožiarovaním, ako je popísáno vyššie. Optimálna dávka protilátok a funkčných ekvivalentov protilátok môže byť určená lekármi na základe veľkého počtu parametrov zahŕňajúcich napríklad vek, pohlavie, hmotnosť, závažnosť liečeného stavu, podávanú protilátku a spôsob podávania. Obecne je žiadúca sérová koncentrácia polypeptidov a protilátok, ktorá umožňuje saturáciu cieľového receptoru. Napríklad je normálne postačujúca koncentrácia v nadbytku približne 0,1 nM. Napríklad dávka 100 mg/m2 C225 poskytuje sérovú koncentráciu približne 20 nM po približne osem dňov.
Ako hrubé vodítko, dávky protilátok môžu byť podávané týždne v množstve 10-300 mg/m2. Odpovídajúca dávka protilátkových fragmentov môže byť použitá v častejších intervaloch, aby sa udržela sérová hladina v nadbytku koncentrácie, ktorá umožňuje saturáciu receptorov.
Niektoré vhodné spôsoby podávania zahŕňajú intravenózne, subkutánne a intramuskulárne podávanie. Dává sa prednosť intravenóznemu podávaniu.
Peptidy a protilátky podľa vynálezu môžu byť podávané spolu s ďalšími farmaceutický prijateľnými zložkami. Tieto zložky napríklad zahŕňajú adjuvans, ako napríklad BCG, stimulátory imunitného systému a chemoterapeutika, ako napríklad tie uvedené vyššie.
Príklady prevedenia vynálezu
Príklad 1
Klinická skúška
V klinické skúške boli ľudia liečení anti-EGFR chimerickou monoklonálnou protilátkou c225 v uvedených dávkach spolu s 2 Gy (na frakciu) ožiarovaní externým paprskom denne, päť dňov v týždni, sedem týždňov, celkom 70 Gy. Výsledky sú ukázané v tabúlke, kde CR znamená kompletnú odpoveď, PR znamená čiastočnú odpoveď a TBD znamená, že bude určené.
Tabuľka
Klinická odpoveď
Pacient Dávka (mg/mz, Klinická odpoveď (somatické vyšetrenie) Celková odpoveď*
1 100 CR PR
2 100 CR CR
3 100 CR CR
4 200 CR CR
5 200 CR CR
6 200 CR PR
7 400/200 PR CR
8 400/200 CR CR
9 400/200 CR PR
10 500/250 CR PR
11 500/250 CR PR
12 500/250 CR TBD
* neprerušené rentgenografické sledovanie
Poznámka k provedeni vynálezu
Vynález nárokovaný v tejto prihláške môže byť uskutočnený podľa vyššie uvedeného popisu a snadno dostupných literárnych údajov a východzích materiálov. Nicmenej pôvodcovia dňa 13. mája 1998 opäť uložili hybridómovú bunečnú líniu, ktorá produkuje myšaciu monoklonálnu protilátku nazývanú m225 v American Type Culture Collection, 12301 Parklawn Drive, Rockville, Md, 20852 USA (ATCC). Táto protilátka bola pôvodne uložená ako depozit k patentu Spojených Štátov č. 4 943 533 Mendelsohna et al., pod prístupovým číslom HB8508.
Tento opätný depozit bol urobený v súlade s Budapešťskou zmluvou (Budapest Treaty on the International Recognition of the Deposit of Microorganisms for the Purposes of Patent Procedúre). To zaručuje udržovanie životaschopnej tkanivovej kultúry pro tridsať (30) rokov od data depozitu. Organizmus bude prístupný od ATCC za podmienok Budapešťské zmluvy a podlieha dohode medzi prihlasovateľmi a ATCC, ktorá zaručuje neobmezenú dostupnosť po vydaní relevantného patentu Spojených Štátov. Dostupnosť uložených kmeňov nie je zamýšľaná ako licencia k uskutočnení vynálezu, čo by bolo v protiklade k právom udeleným úradmi akéhokoľvek štátu v súlade s jeho patentovými zákonnmi.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkinázového receptora, ktorého nadmerná expresia môže viesť k vzniku nádorov, v účinnom množstve, pre použitie v kombinácii s účinným množstvom ožarovaním pre inhibíciu rastu nádorov u ludských pacientov.
  2. 2. Inhibítor podlá nároku 1, kde inhibítor je monoklonálna protilátka alebo fragment, ktorý obsahuje jej hypervariabilnú oblasť.
  3. 3. Inhibítor podlá nároku 2, kde monoklonálna protilátka je chimérizovaná nebo humanizovaná protilátka.
  4. 4. Inhibítor podlá nároku 1, kde inhibítor je malá molekula.
  5. 5. Inhibítor podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde proteínový tyrozínkinázový receptor je EGFR, PDGFR, TGF, IGFR, NGFR alebo FGFR.
  6. 6. Inhibítor podľa nároku 5, kde tyrozínkinázový receptor rastového faktoru je člen rodiny EGFR.
    7. Inhibítor podľa nároku 6, kde člen rodiny EGFR je EGFR/HER1. 8. Inhibítor podľa nároku 6, kde člen rodiny EGFR je HER2 9. Inhibítor podľa nároku 6, kde člen rodiny EGFR je
    erbB3.
    -2510. Inhibítor podía nároku 6, kde člen rodiny EGFR je erbB4.
  7. 11. Inhibítor podía nároku 5, kde tyrozínkinázový receptor rastového faktoru je člen rodiny PDGFR.
    12. PDGFRa. Inhibítor podía nároku u, kde člen rodiny PDGFR je 13. Inhibítor podía nároku n, kde člen rodiny PDGFR je PDGFRP. 14. Inhibítor podía nároku 5, kde tyrozínkinázový receptor rastového > faktoru je člen rodiny FGFR. 15. Inhibítor podía nároku 14, kde člen rodiny FGFR je FGFR-1. 16. Inhibítor podľa nároku 14, kde člen rodiny FGFR je FGFR-2. 17. Inhibítor podía nároku 14, kde člen rodiny FGFR je FGFR-3. 18. Inhibítor podía nároku 14, kde člen rodiny FGFR je FGFR-4. 19. Inhibítor podía nároku 5, kde tyrozínkinázový receptor rastového » faktoru je člen rodiny IGFR. 20. Inhibítor podía nároku 19, kde člen rodiny IGFR je
    IGFR-1.
    21. Inhibítor podľa nároku 5, kde tyrozínkinázový receptor rastového faktoru je člen rodiny TGF.
    -2622. Inhibítor podlá nároku 5, kde receptor tyrozínkinázový receptor rastového faktoru je NGFR.
    23. Inhibítor podlá nároku 2, kde monoklonálna protilátka je špecifická pre EGFR/HER1.
    24. Inhibítor podlá nároku 23, kde monoklonálna protilátka inhibuje fosforyláciu EGFR/HER1.
    25. Inhibítor podlá nároku 3, kde protilátka je špecifická pre EGFR/HER1.
    26. Inhibítor podlá nároku 25, kde protilátka inhibuje fosforyláciu EGFR/HER1.
    27. Inhibítor podlá nároku 4, kde malá molekula je špecifická pre EGFR.
    28. Inhibítor podlá nároku 27, kde malá molekula inhibuje fosforyláciu EGFR.
    29. Inhibítor podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 28, nádory nadmerne exprimujú EGFR/HERI.
    30. Inhibítor podlá nároku 29, kde nádory sú nádory prsníka, plúc, tlstého čreva, obličiek, močového mechúra, hlavy a krku, vaječníkov, prostaty a mozgu.
    31. Inhibítor podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 30, kde inhibítor je podávaný pred ožarovaním.
    32. Inhibítor podlá ktoréhokolvek z nárokov 1 až 30, kde inhibítor je podávaný v priebehu ožarovaní.
    -2733. Inhibítor podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, kde inhibítor je podávaný po ožarovaní.
    34. Inhibítor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, kde inhibítor je podávaný pred ožarovaním a v priebehu ožarovaní.
    35. Inhibítor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, kde inhibítor je podávaný v priebehu ožarovaní a po ožarovaní.
    36. Inhibítor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, kde inhibítor je podávaný pred ožarovaním a po ožarovaní.
    37. Inhibítor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 30, kde inhibítor je podávaný pred ožarovaním, v priebehu ožarovaní a po ožarovaní.
    38. Inhibítor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 37, kde zdroj žiarenia je vzhľadom k ľudskému pacientovi vonkajší zdroj.
    39. Inhibítor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 37, kde zdroj žiarenia je vzhľadom k ľudskému pacientovi vnútorný zdroj.
SK1728-2000A 1998-05-15 1999-05-14 Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora SK17282000A3 (sk)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US7961298A 1998-05-15 1998-05-15
US8561398P 1998-05-15 1998-05-15
US20613898A 1998-12-07 1998-12-07
PCT/US1999/010741 WO1999060023A1 (en) 1998-05-15 1999-05-14 Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK17282000A3 true SK17282000A3 (sk) 2002-04-04

Family

ID=27373511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1728-2000A SK17282000A3 (sk) 1998-05-15 1999-05-14 Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1080113A4 (sk)
JP (1) JP2002515511A (sk)
KR (1) KR20010071271A (sk)
CN (1) CN1314917A (sk)
AU (1) AU4079999A (sk)
BR (1) BR9910511A (sk)
CA (1) CA2332331A1 (sk)
CZ (1) CZ20004224A3 (sk)
HK (1) HK1040720A1 (sk)
IL (1) IL139707A0 (sk)
MX (1) MXPA00011248A (sk)
PL (1) PL348634A1 (sk)
SK (1) SK17282000A3 (sk)
WO (1) WO1999060023A1 (sk)

Families Citing this family (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6800738B1 (en) 1991-06-14 2004-10-05 Genentech, Inc. Method for making humanized antibodies
LU91067I2 (fr) 1991-06-14 2004-04-02 Genentech Inc Trastuzumab et ses variantes et dérivés immuno chimiques y compris les immotoxines
US6417168B1 (en) 1998-03-04 2002-07-09 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
EP1745799B1 (en) 1998-03-04 2015-09-02 The Trustees of The University of Pennsylvania Compositions and methods of treating tumors
US6706721B1 (en) 1998-04-29 2004-03-16 Osi Pharmaceuticals, Inc. N-(3-ethynylphenylamino)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine mesylate anhydrate and monohydrate
US6599912B1 (en) 1999-06-03 2003-07-29 Jessie L. -S. Au Methods and compositions for modulating cell proliferation and cell death
GB9925958D0 (en) * 1999-11-02 1999-12-29 Bundred Nigel J Therapeutic use
US7087613B2 (en) 1999-11-11 2006-08-08 Osi Pharmaceuticals, Inc. Treating abnormal cell growth with a stable polymorph of N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)-4-quinazolinamine hydrochloride
UA74803C2 (uk) 1999-11-11 2006-02-15 Осі Фармасьютікалз, Інк. Стійкий поліморф гідрохлориду n-(3-етинілфеніл)-6,7-біс(2-метоксіетокси)-4-хіназолінаміну, спосіб його одержання (варіанти) та фармацевтичне застосування
EP1311291A4 (en) * 2000-08-09 2007-07-25 Imclone Systems Inc TREATMENT OF HYPERPROLIFERATIVE DISEASES USING EPIDERMAL GROWTH FACTOR RECEPTOR ANTAGONISTS
CU22979A1 (es) * 2000-12-08 2004-09-09 Centro Inmunologia Molecular Combinación inmunoterapéutica para el tratamiento de tumores que sobre-expresan receptores con actividad quinasa en residuos de tirosina
AU2002239486A1 (en) * 2000-12-08 2002-06-18 Uab Research Foundation Combination radiation therapy and chemotherapy in conjuction with administration of growth factor receptor antibody
US7081454B2 (en) 2001-03-28 2006-07-25 Bristol-Myers Squibb Co. Tyrosine kinase inhibitors
DK1487856T3 (da) 2002-03-04 2010-10-18 Imclone Llc KDR-specifikke humane antistoffer og deres anvendelse
MXPA04009542A (es) * 2002-04-02 2005-01-25 Pharmacia Italia Spa Terapia combinada contra tumores que comprende derivados de acriloilo distamicina substituida y radioterapia.
EP2316922B1 (en) 2002-05-24 2013-05-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Neutralizing human anti-IGFR antibody
WO2005016970A2 (en) 2003-05-01 2005-02-24 Imclone Systems Incorporated Fully human antibodies directed against the human insulin-like growth factor-1 receptor
EP2389953A1 (en) 2003-06-09 2011-11-30 Samuel Waksal Method of inhibiting receptor tyrosine kinases with an extracellular antagonist and an intracellular antagonist
US7312215B2 (en) 2003-07-29 2007-12-25 Bristol-Myers Squibb Company Benzimidazole C-2 heterocycles as kinase inhibitors
MXPA06001634A (es) 2003-08-13 2006-04-28 Pfizer Prod Inc Anticuerpos humanos modificados igf-1r.
US7326567B2 (en) 2003-11-12 2008-02-05 Schering Corporation Plasmid system for multigene expression
AR046639A1 (es) 2003-11-21 2005-12-14 Schering Corp Combinaciones terapeuticas de anticuerpo anti- igfr1
US7598350B2 (en) * 2004-03-19 2009-10-06 Imclone Llc Human anti-epidermal growth factor receptor antibody
AU2005249206A1 (en) 2004-06-03 2005-12-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment with cisplatin and an EGFR-inhibitor
MX2007006640A (es) 2004-12-03 2007-06-19 Schering Corp Biomarcadores para la preseleccion de pacientes para la terapia con anti-receptor 1 del factor de crecimiento similar a la insulina.
MY146381A (en) 2004-12-22 2012-08-15 Amgen Inc Compositions and methods relating relating to anti-igf-1 receptor antibodies
CN101613409B (zh) 2005-06-17 2014-06-04 英克隆有限责任公司 抗-PDGFRα抗体
ES2374450T3 (es) 2005-09-20 2012-02-16 OSI Pharmaceuticals, LLC Marcadores biológicos predictivos de respuesta anticancerígena para inhibidores de cinasa del receptor del factor de crecimiento 1 similar a insulina.
DK1940881T3 (en) * 2005-10-11 2017-02-20 Amgen Res (Munich) Gmbh COMPOSITIONS WITH ARTICLE CROSS-SPECIFIC ANTIBODIES AND APPLICATIONS THEREOF
TW200812615A (en) 2006-03-22 2008-03-16 Hoffmann La Roche Tumor therapy with an antibody for vascular endothelial growth factor and an antibody for human epithelial growth factor receptor type 2
NZ574580A (en) 2006-08-21 2011-12-22 Hoffmann La Roche Her2 tumor therapy with an anti-vegf antibody
EP3248617A3 (en) 2007-02-16 2018-02-21 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Antibodies against erbb3 and uses thereof
US20100183615A1 (en) * 2007-04-03 2010-07-22 Micromet Ag Cross-species-specific bispecific binders
KR101234436B1 (ko) 2007-09-05 2013-02-18 로슈 글리카트 아게 유형 ⅰ 및 유형 ⅱ 항-ｃｄ２０ 항체를 사용하는 병용 치료요법
US20090098118A1 (en) 2007-10-15 2009-04-16 Thomas Friess Combination therapy of a type ii anti-cd20 antibody with an anti-bcl-2 active agent
AR071891A1 (es) 2008-05-30 2010-07-21 Imclone Llc Anticuerpos humanos anti-flt3 (receptor tirosina cinasa 3 tipo fms humano)
UA104868C2 (uk) 2008-08-15 2014-03-25 Меррімак Фармасьютікалз, Інк. Спосіб лікування пацієнта, що має неопластичну пухлину, відповідно до спрогнозованої реакції
US20120189641A1 (en) 2009-02-25 2012-07-26 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
US20110171124A1 (en) 2009-02-26 2011-07-14 Osi Pharmaceuticals, Inc. In situ methods for monitoring the EMT status of tumor cells in vivo
JP2012520893A (ja) 2009-03-18 2012-09-10 オーエスアイ・ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｅｇｆｒ阻害薬及びｉｇｆ−１ｒ阻害剤の投与を含む組み合わせ癌治療
TW201544123A (zh) 2009-03-20 2015-12-01 Genentech Inc 抗-ｈｅｒ抗體
EP2236139A1 (en) 2009-03-31 2010-10-06 F. Hoffmann-La Roche AG Combination therapy of erlotinib with an anti-IGF-1R antibody, which does not inhibit binding of insulin to the insulin receptor
AR075982A1 (es) 2009-03-31 2011-05-11 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo afucosilado y una o mas de las citoquinas seleccionadas de gm- csf humano, m -csf humano y/o il-3 humano y composicion
TWI409079B (zh) 2009-08-14 2013-09-21 Roche Glycart Ag 非典型岩藻醣化ｃｄ２０抗體與苯達莫斯汀（ｂｅｎｄａｍｕｓｔｉｎｅ）之組合療法
EP2464380A1 (en) 2009-08-14 2012-06-20 Roche Glycart AG Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with fludarabine and/or mitoxantrone
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
AU2011223655A1 (en) 2010-03-03 2012-06-28 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
US20110275644A1 (en) 2010-03-03 2011-11-10 Buck Elizabeth A Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors
WO2011112953A2 (en) 2010-03-11 2011-09-15 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Use of erbb3 inhibitors in the treatment of triple negative and basal-like breast cancers
CA2795544A1 (en) 2010-04-27 2011-11-03 Roche Glycart Ag Combination therapy of an afucosylated cd20 antibody with a mtor inhibitor
AR082693A1 (es) 2010-08-17 2012-12-26 Roche Glycart Ag Terapia de combinacion de un anticuerpo anti-cd20 afucosilado con un anticuerpo anti-vegf
TW201302793A (zh) 2010-09-03 2013-01-16 Glaxo Group Ltd 新穎之抗原結合蛋白
CN103261229A (zh) 2010-12-16 2013-08-21 罗切格利卡特公司 无岩藻糖基化cd20抗体与mdm2抑制剂的联合疗法
MX2013008833A (es) 2011-02-02 2013-12-06 Amgen Inc Metodos y composiciones relacionadas con la inhibicion de receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (igf-1r).
US20120214830A1 (en) 2011-02-22 2012-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Biological markers predictive of anti-cancer response to insulin-like growth factor-1 receptor kinase inhibitors in hepatocellular carcinoma
WO2012129145A1 (en) 2011-03-18 2012-09-27 OSI Pharmaceuticals, LLC Nscle combination therapy
KR102001686B1 (ko) 2011-04-07 2019-07-18 암젠 인크 신규한 egfr 결합 단백질
WO2012149014A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 OSI Pharmaceuticals, LLC Use of emt gene signatures in cancer drug discovery, diagnostics, and treatment
ES2723827T3 (es) 2011-11-11 2019-09-02 Univ Duke Terapia de combinación de fármacos para el tratamiento de tumores sólidos
US20130302274A1 (en) 2011-11-25 2013-11-14 Roche Glycart Ag Combination therapy
WO2013124419A1 (en) 2012-02-23 2013-08-29 U3 Pharma Gmbh Her3 inhibitor for modulating radiosensitivity
AR090263A1 (es) 2012-03-08 2014-10-29 Hoffmann La Roche Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma
WO2013152252A1 (en) 2012-04-06 2013-10-10 OSI Pharmaceuticals, LLC Combination anti-cancer therapy
KR102158467B1 (ko) 2012-09-07 2020-09-25 제넨테크, 인크. Ｉｉ형 항-ｃｄ20 항체와 선택적 ｂｃｌ-2 억제제와의 병용 치료요법
AR094403A1 (es) 2013-01-11 2015-07-29 Hoffmann La Roche Terapia de combinación de anticuerpos anti-her3
EP3087394A2 (en) 2013-12-27 2016-11-02 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarker profiles for predicting outcomes of cancer therapy with erbb3 inhibitors and/or chemotherapies
MA39776A (fr) 2014-03-24 2017-02-01 Hoffmann La Roche Traitement du cancer avec des antagonistes de c-met et corrélation de ces derniers avec l'expression de hgf
US10184006B2 (en) 2015-06-04 2019-01-22 Merrimack Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers for predicting outcomes of cancer therapy with ErbB3 inhibitors
BR112017028012A2 (pt) 2015-07-07 2018-08-28 Genentech Inc Terapia combinada com um conjugado anticorpo- fármaco anti-her2 e um inibidor de bcl-2
CA3006743A1 (en) 2015-12-03 2017-06-08 Agios Pharmaceuticals, Inc. Mat2a inhibitors for treating mtap null cancer
EP3405194A1 (en) 2016-01-18 2018-11-28 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) The use of a temporary inhibitor of p53 for preventing or reducing cancer relapse
CN116333130A (zh) 2016-05-24 2023-06-27 英斯梅德股份有限公司 抗体及其制备方法
JP2020528061A (ja) 2017-07-26 2020-09-17 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ＢＥＴ阻害剤、Ｂｃｌ−２阻害剤及び抗ＣＤ２０抗体を用いた併用療法
CN110891608A (zh) 2017-07-26 2020-03-17 豪夫迈·罗氏有限公司 用BET抑制剂和Bcl-2抑制剂进行的组合疗法
TW201920282A (zh) * 2017-09-29 2019-06-01 中國大陸商上海藥明生物技術有限公司 抗egfr和pd-1的雙特異性抗體
WO2019201882A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a proteasome inhibitor
WO2020234445A1 (en) 2019-05-23 2020-11-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy with a bet inhibitor and a bcl-2 inhibitor
WO2021155006A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Les Laboratoires Servier Sas Inhibitors of cyclin-dependent kinases and uses thereof

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU4128089A (en) 1988-09-15 1990-03-22 Rorer International (Overseas) Inc. Monoclonal antibodies specific to human epidermal growth factor receptor and therapeutic methods employing same
JPH11507535A (ja) * 1995-06-07 1999-07-06 イムクローン システムズ インコーポレイテッド 腫瘍の成長を抑制する抗体および抗体フラグメント類
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IL139707A0 (en) 2002-02-10
CZ20004224A3 (cs) 2002-02-13
HK1040720A1 (zh) 2002-06-21
BR9910511A (pt) 2001-11-20
JP2002515511A (ja) 2002-05-28
EP1080113A4 (en) 2002-04-17
MXPA00011248A (es) 2004-09-06
CA2332331A1 (en) 1999-11-25
CN1314917A (zh) 2001-09-26
EP1080113A1 (en) 2001-03-07
AU4079999A (en) 1999-12-06
WO1999060023A1 (en) 1999-11-25
KR20010071271A (ko) 2001-07-28
PL348634A1 (en) 2002-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK17282000A3 (sk) Nerádioaktívne označený inhibítor proteínového tyrozínkynázového receptora
US20090297509A1 (en) Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases
AU782994C (en) Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor antagonists
KR20080110987A (ko) 항-ｅｇｆｒ 및 항-ｈｅｒ２ 항체를 이용하는 조합 요법
CN110505883A (zh) 供治疗癌症的方法中使用的白介素-2免疫缀合物,cd40激动剂,和任选地pd-1轴结合拮抗剂
CN116731179A (zh) 抗ror1抗体及其制备和使用方法
US20030202973A1 (en) Treatment of refractory human tumors with epidermal growth factor receptor and HER1 mitogenic ligand (EGFRML) antagonists
KR20050057631A (ko) 2특이적 항-ｅｒｂ-ｂ 항체 및 종양 치료법에서의 이들의용도
EP2288717B1 (en) Monoclonal antibodies to basic fibroblast growth factor
US9358288B2 (en) Antibody combinations and use of same for treating cancer
US20150110788A1 (en) Bispecific antibodies with an fgf2 binding domain
AU2004200705A1 (en) Treatment of human tumors with radiation and inhibitors of growth factor receptor tyrosine kinases