PL195870B1 - Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny - Google Patents

Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny

Info

Publication number
PL195870B1
PL195870B1 PL99346046A PL34604699A PL195870B1 PL 195870 B1 PL195870 B1 PL 195870B1 PL 99346046 A PL99346046 A PL 99346046A PL 34604699 A PL34604699 A PL 34604699A PL 195870 B1 PL195870 B1 PL 195870B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
antibody
use according
treatment
nhl
lymphoma
Prior art date
Application number
PL99346046A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346046A1 (en
Inventor
Antonio Grillo-López
Original Assignee
Biogen Idec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22256115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL195870(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biogen Idec Inc filed Critical Biogen Idec Inc
Publication of PL346046A1 publication Critical patent/PL346046A1/xx
Publication of PL195870B1 publication Critical patent/PL195870B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1069—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from blood cells, e.g. the cancer being a myeloma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/001—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance
    • C02F1/003—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance using household-type filters for producing potable water, e.g. pitchers, bottles, faucet mounted devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2307/00—Location of water treatment or water treatment device
    • C02F2307/02—Location of water treatment or water treatment device as part of a bottle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie przeciwciala anty-CD20 do przygotowania leku do leczenia nawracajacego chloniaka komórek B u pacjenta czlowieka, przy czym pacjent mial nawrót po uprzednim leczeniu przeciw- cialem anty-CD20, po przeszczepie szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub po radioterapii. 18. Zastosowanie przeciwciala anty-CD20 do przygotowywania leku zawierajacego przeciwcia- lo i co najmniej jedna cytokine do leczenia chloniaka komórek B u pacjenta czlowieka, przy czym przeciwcialo i cytokina sa utworzone do dostarczania efektu terapeutycznego który jest wiekszy niz suma efektów kazdego skladnika osobno. 32. Zastosowanie przeciwciala anty-CD20 do przygotowywania leku zawierajacego przeciwcia- lo i szpik kostny lub komórki macierzyste do leczenia chloniaka komórek B u pacjenta czlowieka, przy czym przeciwcialo i szpik kostny lub komórki macierzyste sa utworzone dla dostarczania efektu tera- peutycznego, który jest wiekszy niz suma efektów kazdego czynnika osobno.PL 195 870 B1 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanie znakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20, zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i chemioterapię oraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny.
Zastosowanie przeciwciał wobec antygenu CD20 jako czynników diagnostycznych i/lub terapeutycznych dla chłoniaka komórek B zostało już poprzednio opisane. CD20 jest przydatnym markerem lub celem dla chłoniaków komórek B ponieważ antygen ten ulega ekspresji do bardzo wysokich poziomów na powierzchni nowotworowych komórek B, tj. komórek B, gdzie uporczywa proliferacja może prowadzić do chłoniaków komórek B.
CD20 lub Bp35 jest ograniczonym do komórek B antygenem różnicowania, który jest wyrażany w czasie wczesnego rozwoju prekursorowych komórek B i pozostaje do momentu różnicowania się komórek plazmatycznych. Niektórzy uważają, że cząsteczka CD20 może regulować jakiś etap w procesie aktywacji komórek B, który jest wymagany do inicjacji cyklu komórkowego i różnicowania. Ponadto, jak zaznaczono, CD20 jest zwykle wyrażany na bardzo wysokich poziomach w nowotworowych (rakowych) komórkach B. Antygen CD20 jest atrakcyjny dla terapii kierowanej, ponieważ nie jest tracony, nie podlega zmianom i nie wnika do wnętrza komórek.
Wcześniej opisywane terapie z wykorzystaniem przeciwciał anty-CD20 obejmowały podawanie leczniczych przeciwciał anty-CD20 bądź pojedynczo bądź w połączeniu z drugim, wyznakowanym radioaktywnie przeciwciałem anty-CD20 albo czynnikiem chemioterapeutycznym.
Faktycznie, Food and Drug Administration zaaprobowała zastosowanie terapeutyczne jednego z takich przeciwciał anty-CD-20, Rituxanu®, do użycia przy nawracającym i leczonym uprzednio chłoniaku nieziarniczym (ang. non-Hodkin's lymphoma, NHL) o niskiej złośliwości. Ponadto, zastosowanie Rituxanu® w połączeniu z wyznakowanym mysim przeciwciałem anty-CD20 było sugerowane przy leczeniu chłoniaka komórek B.
Jednakże jakkolwiek są doniesienia, że przeciwciała anty-CD20, a w szczególności Rituxan® (USA; w Wielkiej Brytanii MabThera®; generalnie Rituximab®) są skuteczne w leczeniu chłoniaków komórek B, takich jak chłoniak nieziarniczy, u leczonych pacjentów często następuje nawrót choroby. A zatem byłoby korzystne gdyby udało się opracować bardziej skuteczne sposoby leczenia.
Byłoby pożądane gdyby przeciwciała anty CD-20 miały korzystny wpływ w połączeniu z innymi sposobami leczenia chłoniaka i gdyby można było opracować nowe połączone tryby leczenia dla zmniejszenia prawdopodobieństwa albo częstości nawrotów. Ponadto, pomocne byłoby ulepszenie obecnych protokołów leczenia chłoniaka komórek B, tak aby pacjenci z chłoniakami, które są odporne wobec innych metod leczenia mogli być leczeni chimerowymi albo wyznakowanymi radioaktywnie przeciwciałami anty-CD20. Byłoby również pomocne, gdyby leczenie przeciwciałami anty-CD20, szczególnie w połączeniu z innymi sposobami leczenia mogło być zastosowane jako leczenie w przypadku innych typów chłoniaka poza grudkowym chłoniakiem nieziarniczym (NHL) o niskiej złośliwości.
Niniejszy wynalazek ujawnia zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku do leczenia nawracającego chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu przeciwciałem anty-CD20, po przeszczepie szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub po radioterapii. Korzystnie, w zastosowaniu według wynalazku pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu przeciwciałem anty-CD20. Także korzystnie nawrót występował po uprzednim leczeniu riutuksimabem. W innym korzystnym zastosowaniu, pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu za pomocą przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych, lub po uprzednim leczeniu za pomocą radioterapii.
Korzystnie pacjent był poddany uprzednio chemioterapii dla chłoniaka komórek B. Jeszcze bardziej korzystnie chemioterapia jest wybrana z grupy składającej się z CHOP, ICE, Mitozantrone, Cytarabine, DVP, ATRA, Idarubicine, trybu chemioterapii hoelzer, trybu chemioterapii La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA z lub bez następującego po tym stosowania G-CSF), VAD, M & P, C-Weekly, ABCM, MOPP i DHAP. W takim przypadku, korzystnie przeciwciałem anty-CD20 użytym do przygotowania leku może być chimerowe lub humanizowane przeciwciało anty-CD20, a bardziej korzystnie jest nim rituksimab.
Chłoniak komórek B jest wybrany z grupy składającej się z grudkowego/o niskiej złośliwości chłoniaka nieziarniczego (non-Hodgkin's lymphoma, NHL), NHL małych limfocytów small lymphocytic, SL), grudkowego chłoniaka nieziarniczego (NHL) o średniej złośliwości, rozlanego NHL o średniej złośliwoPL 195 870 B1 ści, przewlekłej białaczki limfocytarnej (chronic lymphocytic leukemia, CLL), NHL immunoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL limfoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL małych komórek o nieszczelinowatym jądrze o wysokiej złośliwości, masywnej choroby NHL, chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka związanego z AIDS i makroglobulinemii Waldenstroma. Chłoniak komórek B jest przewlekłą białaczką limfocytarną. Chłoniak komórek B jest chłoniakiem o powolnym przebiegu. Chłoniak komórek B może też być chłoniakiem agresywnym.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie znakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku do leczenia chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym pacjent jest oporny na leczenie chimerowym przeciwciałem anty-CD20. Korzystnie, znakowane radioaktywnie przeciwciało anty-CD20 stosowane w leku, jest podawane po upływie od około jednego tygodnia do około dwóch lat po leczeniu za pomocą takiego chimerowego przeciwciała anty-CD20. Jeszcze bardziej korzystnie lek utworzony ze znakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 można podawać po upływie od około jednego tygodnia do około dziewięciu miesięcy po leczeniu takim chimerowym przeciwciałem anty-CD20, przy czym pacjent może być oporny na leczenie rituksimabem.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku zawierającego przeciwciało i co najmniej jedną cytokinę do leczenia chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym przeciwciało i cytokina są utworzone do dostarczania efektu terapeutycznego który jest większy niż suma efektów każdego składnika osobno. Korzystnie, co najmniej jedna cytokina jest wybrana z grupy składającej się z interferonu alfa, interferonu gamma, IL-2, GM-CSF i G-CSF. Bardziej korzystnie, przeciwciało anty-CD20 może być podawane przed cytokiną, lub ewentualnie po cytokinie, lub też korzystnie jednocześnie.
Przeciwciało anty-CD20 może być przeciwciałem chimerowym lub humanizowanym przeciwciałem, bardziej korzystnie przeciwciałem anty-CD20 jest rituksimab.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku zawierającego przeciwciało i chemioterapię do leczenia chłoniaka komórek B u pacjentów ludzi, przy czym przeciwciało i chemioterapia są utworzone do dostarczania efektu terapeutycznego który jest większy niż suma efektów każdego czynnika osobno. Korzystnie, chemioterapia jest wybrana z grupy składającej się z CHOP, ICE, Mitozantrone, Cytarabine, DVP, ATRA, Idarubicin, trybu chemioterapii Hoelzer, trybu chemioterapii La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG &IDA (z lub bez następującego po tym stosowania G-CSF), VAD, M & P, C-Weekly, ABCM, MOPP i DHAP.
W zastosowaniu według wynalazku, przeciwciałem anty-CD20 jest przeciwciało chimerowe lub humanizowane, a bardziej korzystnie przeciwciałem jest rituksimab. Przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania przed chemioterapią, lub po chemioterapii, ewentualnie jednocześnie z chemioterapią.
Przedmiotem wynalazku jest również zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny lub komórki macierzyste do leczenia chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym przeciwciało i szpik kostny lub komórki macierzyste są utworzone dla dostarczania efektu terapeutycznego, który jest większy niż suma efektów każdego czynnika osobno.
Korzystnie przeciwciałem anty-CD20 jest przeciwciało chimerowe lub humanizowane, bardziej korzystnie przeciwciałem jest rituksimab. W zastosowaniu według wynalazku przeciwciało anty-CD20 jest utworzone dla podawania przed szpikiem kostnym lub komórkami macierzystymi. Przeciwciało anty-CD20 jest utworzone dla podawania po szpiku kostnym lub komórkach macierzystych, lub dla podawania jednoczesnego z szpikiem kostnym lub komórkami macierzystymi.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku do zmniejszania pozostałości nowotworowych komórek CD20+ w szpiku kostnym lub komórkach macierzystych u pacjenta człowieka przy czym pacjent ten otrzymał lub ma otrzymać terapię polegającą na niszczeniu szpiku kostnego. W tym aspekcie wynalazku przeciwciałem anty-CD20 może być chimerowe lub humanizowane przeciwciało anty-CD20, bardziej korzystnie przeciwciałem anty-CD20 może być rituksimab. Terapia niszczenia szpiku kostnego jest wdrożona dla leczenia chłoniaka komórek B. Chłoniak komórek B jest wybrany z grupy składającej się z grudkowego/o niskiej złośliwości chłoniaka nieziarniczego (non-Hodgkin's lymphoma, NHL), NHL małych limfocytów small lymphocytic, SL), grudkowego chłoniaka nieziarniczego (NHL) o średniej złośliwości, rozlanego NHL o średniej złośliwości, przewlekłej białaczki limfocytarnej (chronic lymphocytic leukemia, CLL), NHL immunoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL limfoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL małych komórek o nieszczelinowatym jądrze o wysokiej złośliwości, masywnej choroby NHL, chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka związanego z AIDS i makroglobulinemii Waldenstroma.
PL 195 870 B1
Chłoniak komórek B jest przewlekłą białaczką limfocytarną, lub ewentualnie chłoniak komórek B jest chłoniakiem o powolnym przebiegu, albo też jest chłoniakiem agresywnym.
Niniejszy wynalazek pozwala na zastosowanie połączonych metod leczenia chłoniaków komórek B i nawracających lub opornych chłoniaków komórek B chimerowymi albo wyznakowanymi radioaktywnie przeciwciałami anty-CD20. W szczególności stwierdzono, że zastosowanie według wynalazku przeciwciał anty-CD20 daje korzystny, synergistyczny efekt, kiedy są podawane w połączeniu z cytokinami, radioterapią, leczeniem poprzez usuwanie szpiku lub chemioterapią. Ku zaskoczeniu, pacjenci którzy byli poddani uprzednio transplantacji szpiku kostnego lub komórek macierzystych wykazywali nieoczekiwany wzrost tempa ogólnej odpowiedzi w porównaniu z pacjentami nie poddanymi wczesnej terapii.
Wynalazek pozwala na połączenie metod terapii do leczenia chłoniaków komórek B. Generalnie, sposoby te obejmują metodę leczenia nawracającego chłoniaka komórek B, gdzie u pacjenta poddanego uprzednio leczeniu chłoniaka następuje nawrót i podaje się mu skuteczną leczniczo ilość chimerowego przeciwciała anty-CD20. Takie wcześniejsze leczenie może obejmować na przykład uprzednie leczenie przeciwciałami anty-CD20, leczenie które obejmowało transplantację szpiku kostnego albo komórek macierzystych, radioterapię i chemioterapię. Wcześniejsza chemioterapia może być wybrana z obszernej grupy czynników chemioterapeutycznych i trybów złożonych, włączając w to CHOP, ICE, Mitozantrone, Cytarabine, DVP, ATRA, Idarubicin, tryb chemioterapii hoelzer, tryb chemioterapii La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA z lub bez następującego po tym stosowania G-CSF), VAD, M & P, C-Weekly, ABCM, MOPP i DHAP.
Zastosowanie według wynalazku pozwala także na leczenie osób z chłoniakiem komórek B, gdzie osoba jest oporna na inne tryby traktowania terapeutycznego, włączając w to wszystkie wymienione powyżej, tj. leczenie chimerowym przeciwciałem anty-CD20, leczenie obejmujące transplantację szpiku kostnego lub komórek macierzystych, radioterapię i chemioterapię. W szczególności dotyczy to leczenia pacjenta, który nie wykazuje znacznej remisji albo regresji po podawaniu chimerowego przeciwciała anty-CD20, obejmujących podawanie takiemu pacjentowi wyznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20.
Konkretnie, przeprowadza się leczenie pacjenta wyznakowanym radioaktywnie przeciwciałem po zastosowaniu przeciwciała chimerowego, gdzie wyznakowane radioaktywnie przeciwciało antyCD20 podaje się po upływie od około jednego tygodnia do około dwóch lat po podaniu takiego chimerowego przeciwciała anty-CD20. Dokładniej, wyznakowane radioaktywnie przeciwciało anty-CD20 podaje się po upływie od około jednego tygodnia do około dziewięciu miesięcy po podaniu takiego chimerowego przeciwciała anty-CD20.
Jakkolwiek w zastosowaniach według niniejszego wynalazku można zastosować dowolne przeciwciała anyty-CD20, korzystnym chimerowym przeciwciałem jest C2B8 (IDEC Pharmaceuticals, Rituximab®). Korzystnym wyznakowanym radioaktywnie przeciwciałem jest Y2B8, które jest mysim przeciwciałem wyznakowanym itrem-90 (90Y). Jednakże można zastosować przeciwciała z innym radioaktywnym znacznikiem, szczególnie te wyznakowane izotopem beta lub alfa. Można również zastosować przeciwciała Anty-CD19.
Fachowiec w tej dziedzinie będzie znał kryteria wyboru konkretnego typu przeciwciała antyCD20. Przykładowo, chimerowe lub humanizowane przeciwciała są korzystne dla zmniejszenia immunogenności i dla ułatwienia reakcji immunologicznej, w której pośredniczy efektor przeciwciała poprzez domeny ludzkich rejonów stałych. W przeciwieństwie do tego przeciwciała mysie i z innych ssaków są korzystne dla dostarczania znacznika radioaktywnego do komórek nowotworowych, ponieważ takie przeciwciała generalnie mają zmniejszony okres półtrwania in vivo.
Leczenie przeciwciałami zastosowane na początku, wobec których pacjent jest oporny lub ma nawroty, może obejmować początkowe leczenie przeciwciałami chimerowymi lub przeciwciałami ssaczymi. Dotyczy to również początkowego leczenia innymi przeciwciałami, włączając w to przeciwciała anty-CD19 i przeciwciała anty-Lym oraz leczenie przeciwciałami wyznakowanymi resztami cytotoksycznymi, takimi jak toksyny i znaczniki radioaktywne, np. Oncolym® (Techniclone) lub Bexxar (Coulter).
Powinno być jasne, że można zastosować połączone tryby leczenia, gdzie takie terapie są przeprowadzane jednocześnie, tj. przeciwciało anty-CD20 jest podawane jednocześnie albo w tym samym przedziale czasowym (tj. terapie przebiegają równolegle, ale czynniki nie są podawane dokładnie w tym samym czasie). Przeciwciała anty-CD20 można również podawać przed lub po zastosowaniu innych terapii. Następujące po sobie podawanie można przeprowadzić niezależnie od tego, czy pacjent odpowiada na pierwszą terapię w celu zmniejszenia możliwości remisji lub nawrotu.
PL 195 870 B1
Połączone terapie obejmują sposób leczenia chłoniaka komórek B obejmujący podawanie co najmniej jednego chimerowego przeciwciała anty-CD20 i co najmniej jednej cytokiny. Konkretnie, wynalazek obejmuje zastosowanie chłoniaka komórek B do wytwarzania leku do terapii synergistycznej, leczniczej kombinacji zawierającej co najmniej jedno przeciwciało anty-CD20 i co najmniej jedną cytokinę, gdzie efekt terapeutyczny jest lepszy niż addytywne efekty każdej z terapii stosowanej pojedynczo. Korzystne cytokiny są wybrane z grupy składającej się z interferonu alfa, interferonu gamma, IL-2, GM-CSF i G-CSF. Znowu, przeciwciało anty-CD20 i cytokina(-y) mogą być podawane kolejno, w dowolnej kolejności albo w kombinacji.
Leczenie chłoniaka komórek B może obejmować także podawanie pacjentowi skutecznej leczniczo ilości chimerowego przeciwciała anty-CD20 przed, w czasie albo po chemioterapii.
Taka chemioterapia może być wybrana z grupy składającej się co najmniej ze stosowania CHOP, ICE, Mitozantrone, Cytarabine, DVP, ATRA, Idarubicin, trybu chemioterapii hoelzer, trybu chemioterapii La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA(z lub bez następującego po tym stosowania G-CSF), VAD, M & P, C-Weekly, ABCM, MOPP i DHAP.
Leczenie chłoniaka komórek B może obejmować także podawanie pacjentowi skutecznej leczniczo ilości chimerowego przeciwciała anty-CD20 przed, w czasie albo po przeszczepie szpiku kostnego albo obwodowych komórek macierzystych. Takiemu przeszczepowi szpiku kostnego mogą towarzyszyć inne sposoby leczenia, takie jak chemioterapia. Przeciwciała, według zastosowania według niniejszego wynalazku, można również zastosować w metodzie zmniejszania pozostałości nowotworowych komórek CD20+ w szpiku kostnym lub komórkach macierzystych przed albo po terapii usuwania szpiku kostnego poprzez podawanie pacjentowi chimerowego przeciwciała anty-CD20. Może być również możliwe zastosowanie takich przeciwciał in vitro w celu zaindukowania apoptozy komórek nowotworowych i zmniejszenia albo wyleczenia preparatów szpiku kostnego lub komórek macierzystych z pozostałości komórek nowotworowych przed ich powtórnym podaniem w postaci infuzji pacjentowi.
Będzie zrozumiałe, że przeszczepy komórek macierzystych mogą być allogeniczne albo autologiczne. Jeżeli przeszczep jest allogeniczny, tj. z innej osoby, ujawnione tryby leczenia mogą obejmować traktowanie lekami immunosupresyjnymi przed podawaniem chimerowych przeciwciał antyCD20. Bierze się również pod uwagę jednoczesne podawanie innych leków zaprojektowanych dla zwiększania przyjmowania się przeszczepu i stymulowania wytwarzania i różnicowania się komórek immunologicznych. Przykładowo, wykazano, że podawanie biorcom szpiku kostnego GM-CSF promuje rozwój specyficznych komórek szpiku kostnego, które z kolei wytwarzają krążące zwalczające infekcję neutrofile i zwiększają częstość przeżywalności biorców szpiku kostnego.
Zastosowanie według wynalazku może służyć do leczenia rozmaitych chłoniaków komórek B, włączając w to grudkowy chłoniak nieziarniczy (NHL) o niskiej złośliwości, NHL z małych limfocytów (ang. small lymphocytic, SL), grudkowy chłoniak nieziarniczy (NHL) o średniej złośliwości, rozlany NHL o średniej złośliwości, NHL immunoblastyczny o wysokiej złośliwości, NHL limfoblastyczny o wysokiej złośliwości, NHL z małych komórek o szczelinowatym jądrze o wysokiej złośliwości, masywną chorobę NHL i makroglobulinemię Waldenstroma. Powinno być jasne dla fachowca w tej dziedzinie, że chłoniaki te będą miały często inne nazwy na skutek zmiany systemu klasyfikacji i że pacjenci z chłoniakami zaklasyfikowanymi pod inną nazwą będą również czerpać korzyści z połączonych sposobów leczenia według niniejszego wynalazku.
Przykładowo, współczesny system klasyfikacji proponowany przez europejskich i amerykańskich patologów jest nazywany skorygowanym europejsko-amerykańskim systemem klasyfikacji chłoniaków (Revised European American Lymphoma (REAL) Classification). Ten system klasyfikacji wyróżnia chłoniaka z komórek płaszcza i chłoniaka z komórek strefy brzegowej spośród innych nowotworów obwodowych komórek B i dokonuje klasyfikacji na stopnie w oparciu o cytologię, tj. z małych komórek, mieszanych małych i dużych komórek, dużych komórek.
Będzie zrozumiałe, że dla tak sklasyfikowanych chłoniaków można odnosić korzyści z połączonych terapii według niniejszego wynalazku.
U.S. National Cancer Institute (NCI) podzielił z kolei niektóre klasy REAL na bardziej przydatne klinicznie indolentne lub agresywne typy chłoniaków. Chłoniaki indolentne obejmują chłoniaki grudkowe, podzielone na stopnie cytologiczne: rozlany chłoniak z małych limfocytów/przewlekła białaczka limfocytarna (chronic lymphocytic leukemia (CLL)), makroglobulinemia limfoplastocytarna/Waldenstroma, chłoniak strefy brzegowej i białaczka kosmatokomórkowa. Chłoniaki agresywne obejmują rozlany chłoniak z mieszanych i małych komórek, chłoniak Burkitta/rozlany chłoniak z małych komórek o nieszczelinowatym jądrze, chłoniak limfoblastyczny, chłoniak z komórek płaszcza
PL 195 870 B1 i chłoniak związany z AIDS. Dla takich chłoniaków można również odnosić korzyści z połączonych trybów terapii, jak opisano w wynalazku.
Chłoniak nieziarniczy został również sklasyfikowany na podstawie stopnia złośliwości w oparciu o inne cechy charakterystyczne choroby, obejmując chłoniaki o niskiej złośliwości, średniej złośliwości i wysokiej złośliwości. Chłoniak o niskiej złośliwości zwykle występuje jako choroba węzłów i jest często chorobą wolno postępującą lub powoli rozwijającą się. Choroba o średniej lub wysokiej złośliwości zwykle objawia się jako choroba znacznie bardziej agresywna z dużymi, licznymi guzami pozawęzłowymi. Dla choroby o średniej lub wysokiej złośliwości, jak również NHL o niskiej złośliwości można odnosić korzyści z połączonych trybów terapii według niniejszego wynalazku.
System klasyfikacji Ann Arbor jest również powszechnie stosowany u pacjentów z NHL. W tym systemie stadia I, II, III i IV NHL u dorosłych można zaklasyfikować jako kategorie A i B w zależności od tego czy pacjent ma dobrze scharakteryzowane ogólne objawy (B) czy też nie (A). Oznaczenie B nadaje się pacjentom z następującymi objawami: niewyjaśniona utrata ponad 10% wagi ciała w ciągu 6 miesięcy przed diagnozą, niewyjaśniona gorączka powyżej 38°C i obfite nocne pocenie się. Okazjonalnie, stosuje się specjalne systemy stopniowania:
Stadium I - zajęcie jednego rejonu węzła limfatycznego lub zlokalizowane zajęcie pojedynczego pozalimfatycznego narządu lub miejsca.
Stadium II - zajęcie dwóch lub większej liczby obszarów węzła limfatycznego po tej samej stronie przepony lub zlokalizowane zajęcie pojedynczego powiązanego pozalimfatycznego narządu lub miejsca i jego okolicznych węzłów limfatycznych z lub innymi rejonami węzłów limfatycznych po tej samej stronie przepony.
Stadium III zajęcie obszarów węzłów limfatycznych po obu stronach przepony, czemu może towarzyszyć lokalne zajęcie pojedynczego pozalimfatycznego narządu lub miejsca, zajęcie śledziony albo jednego i drugiego.
Stadium IV rozsiane (wieloogniskowe) zajęcie jednego lub większej liczby miejsc pozalimfatycznych z lub bez zajęcia powiązanego z nimi węzła limfatycznego lub zajęcie odosobnionego narządu pozalimfatycznego z zajęciem odległych (nie okolicznych) węzłów. Dla dalszych szczegółów patrz: The International Non-Hodkin's Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggresive non-Hodkon's lymphoma. New England J. Med. 329 (14):987-994 (1993).
Wynalazek ilustrują następujące przykłady
Rituximab® i Y2B8
Chłoniak nieziarniczy (NHL) dotyka około 250000 osób w Stanach Zjednoczonych. Większość pacjentów z NHL nie zostaje wyleczonych poprzez chemioterapię, radioterapię, leczenie dużymi dawkami autologicznego szpiku kostnego (APTM) lub wspomaganie komórkami macierzystymi krwi obwodowej (PBSC).
Około 80% chłoniaków nieziarniczych to nowotwory komórek B, a 95% z nich wyraża antygen CD20 na powierzchni komórek. Antygen ten jest atrakcyjnym celem dla immunoterapii ponieważ znajduje się jedynie na komórkach B, ale nie na krwiotwórczych komórkach macierzystych, prekursorach komórek B, prawidłowych komórkach plazmatycznych i innych prawidłowych tkankach. Nie jest tracony z powierzchni komórek i nie ulega zmianom po związaniu przeciwciała (1).
Rituximab® jest jednym z przeciwciał monoklonalnych nowej generacji opracowanych dla przezwyciężenia ograniczeń, które występują w przypadku przeciwciał mysich, włączając w to krótki czas półtrwania, ograniczoną zdolność do stymulowania ludzkich funkcji efektorowych oraz immunogenność (2,3).
Rituximab® jest uzyskanym na drodze inżynierii genetycznej monoklonalnym przeciwciałem z mysimi rejonami zmiennymi łańcuchów lekkich i ciężkich oraz rejonami stałymi ludzkiego łańcucha ciężkiego gamma I i łańcucha lekkiego kappa. Chimerowe przeciwciało składa się z dwóch łańcuchów ciężkich złożonych z 451 aminokwasów i dwóch łańcuchów lekkich złożonych z 213 aminokwasów i ma przybliżoną masę cząsteczkową 145 kD. Rituximab® jest bardziej skuteczny niż mysia postać rodzicielska w wiązaniu dopełniacza i pośredniczeniu w ADCC oraz pośredniczy w CDC w obecności dopełniacza ludzkiego (4). Przeciwciało hamuje wzrost komórek w liniach komórek B: FL-18, Ramos i Raji, uczula oporne na chemioterapię ludzkie komórki chłoniaka na toksynę dyfterytu, rycynę, CDDP, doksorubicynę i etopozyd oraz indukuje apoptozę w linii DHL-4 ludzkich komórek B chłoniaka w sposób zależny od dawki (5). U ludzi, okres półtrwania przeciwciała wynosi około 60 godzin po pierwszej infuzji i zwiększa się z każdą dawką do 174 godzin po czwartej infuzji. Immunogenność przeciwciała jest niska; spośród 355 pacjentów w siedmiu badaniach klinicznych, jedynie trzech (<1%) wykazywało wykrywalną odpowiedź przeciw chimerowemu przeciwciału (HACA).
PL 195 870 B1
Rituximab® został wytworzony na drodze inżynierii genetycznej przy zastosowaniu mysiego przeciwciała 2B8. Przeciwciało 2B8 skoniugowano także z różnymi radioaktywnymi znacznikami dla celów diagnostycznych i terapeutycznych. Tak na przykład, jednoczenie złożone zgłoszenia nr seryjne 08/475,813, 08/475,815 i 08/478,967, włączone tu w całości jako odniesienie, ujawniają wyznakowane radioaktywnie koniugaty anty-CD20 dla celów uzyskiwania obrazów w diagnostyce guzów w chłoniaku komórek B przed podawaniem przeciwciała leczniczego. Koniugat In2B8 zawiera monoklonalne przeciwciało mysie, 2B8, specyficzne wobec ludzkiego antygenu CD20, które po połączeniu z indem[111] (111In) poprzez bifunkcjonalny związek chelatujący tj. MX-DTPA (kwas dietylenotriaminopentaoctowy), który zawiera mieszaninę 1-izotiocyjanianobenzylo-3-metylo-DTPA i 1-metylo-3-izotiocyjanianobenzylo-DTPA w stosunku 1:1. Ind-[111] jest wybrany jako radionuklid ponieważ emituje promieniowanie gamma i znalazł już wcześniej zastosowanie jako czynnik dla uzyskiwania obrazów.
Patenty dotyczące związków chelatujących i koniugatów ze związkami chelatującymi są znane w tej dziedzinie. Przykładowo, patent USA nr 4,831,175 dla Gansow dotyczy wielokrotnie podstawionych chelatów kwasu dietylenotriaminopentaoctowego i zawierających je koniugatów białkowych oraz sposobów ich wytwarzania. Patenty USA Nr 5,099,069, 5,246,692, 5,286,850 oraz 5,124,471 dla Gansow dotyczą również wielokrotnie podstawionych chelatów DTPA. Patenty te są tu włączone w całości.
Specyficzne bifunkcjonalne związki chelatujące zastosowane do ułatwienia tworzenia się chelatów w MX-DTPA zostały wybrane ponieważ mają wysokie powinowactwo do metali trójwartościowych idają zwiększenie stosunku nowotworów do nie nowotworów, zwiększenie pobierania przez kości i zwiększone zatrzymywanie in vivo radionuklidu w miejscach docelowych, tj. miejscach występowania guzów w chłoniakach komórek B. Jednakże znane są w tej dziedzinie inne bifunkcjonalne związki chelatujące i mogą być one również korzystne w terapii nowotworowej.
W patencie USA 5,736,137 ujawnione są również wyznakowane radioaktywnie przeciwciała lecznicze do docierania i niszczenia komórek w chłoniakach komórek B i nowotworach. Konkretnie, koniugat Y2B8 zawiera to samo mysie monoklonalne przeciwciało przeciw ludzkiemu CD20, 2B8, połączone z itrem-[90] (90Y) poprzez ten sam bifunkcjonalny związek chelatujący. Ten radionuklid został wybrany do terapii z kilku powodów. 64-godzinny okres półtrwania 90Y jest wystarczająco długi, 131 aby umożliwić akumulację przeciwciał przez nowotwór i w przeciwieństwie do 131I, jest to czysty emiter promieniowania beta o wysokiej energii, któremu w czasie rozpadu nie towarzyszy promieniowanie gamma, o średnicy w zakresie od 100 do 1000 komórek. Minimalna ilość przenikającego promieniowania umożliwia podawanie przeciwciał wyznakowanych 90Y pacjentowi ambulatoryjnemu. Ponadto, internalizacja wyznakowanych przeciwciał nie jest wymagana dla zabicia komórek, a lokalna emisja promieniowania jonizującego powinna być letalna dla sąsiadujących komórek nowotworowych pozbawionych docelowego antygenu.
Ponieważ radionuklid 90Y został przyłączony do przeciwciała 2B8 przy zastosowaniu tej samej cząsteczki bifunkcjonalnego związku chelatującego MX-DTPA, koniugat Y2B8 posiada te same dyskutowane powyżej zalety np. zwiększone zatrzymywanie radionuklidu w miejscu docelowym (nowotwór). Jednakże w przeciwieństwie do 111ln, nie może być zastosowany do celów uzyskiwania obrazów na skutek braku towarzyszącego mu promieniowania gamma. A zatem można zastosować diagnostyczny radionuklid do uzyskiwania obrazów, taki jak 111ln, do stwierdzania umiejscowienia i względnych rozmiarów guza przed i po zastosowaniu leczniczych chimerowych lub wyznakowanych 90Y przeciwciał w połączonych sposobach leczenia według wynalazku. Ponadto, przeciwciała wyznakowane indem umożliwiają wykonywanie pomiarów dozymetrycznych.
W zależności od zamierzonego zastosowania przeciwciała, tj. jako odczynnika diagnostycznego albo leczniczego, znane są w tej dziedzinie inne znaczniki radioaktywne i zostały zastosowane w podobnych celach. Przykładowo, radionuklidy które zostały zastosowane w diagnostyce klinicznej obejmują 131I, 125I, 123I, 99Tc, 67Ga, jak również 111ln. Przeciwciała znakowano również przy zastosowaniu rozmaitych radionuklidów do potencjalnego zastosowania w immunoterapii kierowanej (Peirersz i wsp. (1987) The use of monoclonal antibody coniugates for the diagnosis and treatment of cancer). Immunol. Cell Biol. 65: 111-125). Te radionuklidy obejmują 188Re i 186Re jak również 90Y, a w mniejszym stopniu 199Au i 67Cu. I-(131) został również zastosowany dla celów terapeutycznych. Patent USA nr 5,460,785 dostarcza listę takich radioizotopów i jest tu włączony jako odniesienie.
Jak doniesiono w patencie USA Nr 5,736,137, podawanie wyznakowanego koniugatu Y2B8, jak również niewyznakowanego chimerowego przeciwciała anty-CD20, prowadzi w rezultacie do znaczącego zmniejszenia guza u myszy mającej limfoblastyczny nowotwór komórek B. Ponadto przedstawione tam testy kliniczne u ludzi wykazały znaczącą utratę komórek B u pacjentów z chłoniakami,
PL 195 870 B1 którym dokonywano infuzji chimerowych przeciwciał anty-CD20. Rzeczywiście, chimerowe 2B8 ogłoszono ostatnio jako pierwsze w kraju dopuszczone przez FDA przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne pod nazwą Rituxan®. A zatem, dla co najmniej jednego chimerowego przeciwciała antyCD20 wykazano skuteczność terapeutyczną w leczeniu chłoniaka komórek B.
Ponadto, patent USA Nr 5,736,137, włączony tu jako odniesienie, ujawnia następujące po sobie podawanie Rituxanu®, chimerowych przeciwciał anty-CD20 i wyznakowanych bądź indem bądź itrem albo jednym i drugim mysich przeciwciał monoklonalnych. Jakkolwiek wyznakowane przeciwciała zastosowane w tych połączonych terapiach są przeciwciałami mysimi, wyjściowe traktowanie chimerowymi przeciwciałami anty-CD20 wystarczająco eliminuje populację komórek B aby zmniejszyć odpowiedź HAMA, ułatwiając w ten sposób połączony terapeutyczny i diagnostyczny tryb postępowania.
A zatem w kontekście połączonej immunoterapii, przeciwciała mysie mogą znaleźć szczególne zastosowanie jako odczynniki diagnostyczne. Ponadto, w patencie USA nr 5,736,137 pokazano, że skuteczna leczniczo dawka wyznakowanego itrem przeciwciała anty-CD20, po której następuje podawanie Rituxanu®, jest wystarczająca dla (a) usunięcia pozostających we krwi obwodowej komórek B nie usuniętych przez chimerowe przeciwciało anty-CD20; zapoczątkowania usuwania komórek B z węzłów limfatycznych, lub (c) zapoczątkowania usuwania komórek B z innych tkanek.
A zatem połączenie znaczników radioaktywnych z przeciwciałami do leczenia nowotworów dostarcza cenne narzędzie kliniczne, które można zastosować do oszacowania potencjalnej skuteczności terapeutycznej takich przeciwciał, wytworzenia odczynników diagnostycznych do śledzenia przebiegu leczenia i opracowania dodatkowych odczynników terapeutycznych, które można zastosować do zwiększenia wyjściowego potencjału zabijania nowotworu przez przeciwciało chimerowe. Uwzględniając udowodnioną skuteczność przeciwciała anty-CD20 w leczeniu chłoniaka nieziarniczego i znaną wrażliwość limfocytów na radioaktywność, byłoby wysoce korzystne dla takich chimerowych i wyznakowanych radioaktywnie leczniczych przeciwciał znalezienie zastosowania w połączonych sposobach terapii, które zmniejszają częstość nawracającego lub opornego chłoniaka nieziarniczego. Ponadto, byłoby korzystne jeżeli takie połączone sposoby terapii znalazłyby zastosowanie w leczeniu innych chłoniaków komórek B.
NHL o niskiej złośliwości lub grudkowy
Badania jednoczynnikowe w przypadkach nawracającego lub opornego NHL.
Dopuszczenie Rituximabu®, przez FDA opierało się na pięciu jednoczynnikowych badaniach głównie na pacjentach z NHL o niskiej złośliwości lub grudkowym. Wstępne badania w Fazie I pojedynczych infuzji Rituximabu® w zakresie 10-500 mg/m2 wykazało, że nie osiągnięto maksimum tolerowanej dawki, jednakże długość czasu trwania infuzji przy najwyższej dawce nie została uznana za łatwą do zastosowania w przypadku leczenia pacjenta ambulatoryjnego. Wartość ORR dla 15 pacjentów wynosiła 13% (Tabela 1)(6).
Tabela 1
Rituximab®: Zebranie wyników skuteczności
Opis badań Wskazanie N* ORR CR PR Mediana DR (miesią- ce) Mediana TIP (miesią- ce) Odnoś- nik:
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Faza I/II, Pojedyncza dawka, jeden czynnik Nawracający chłoniak komórek B 15 2 (13%) 0 (0%) 2 (13%) NA! 8,1 6
Faza I/II, Wielokrotna dawka, zakres dawkowania Nawracający chłoniak o niskiej, średniej i wysokiej złośliwości 34 2 (50%) 3 (9%) 14 (41%) 8,6 10,2 7
Faza II, Wielokrotna dawka w połączeniu z CHOP Nowo zdiagnozowany i nawracający chłoniak komórek B o niskiej, złośliwości lub grudkowy 38 38 (100%) 22 (58%) 16 (42%) 35,3+ 36,7 + 21, 22
PL 195 870 B1 cd. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9
Faza III, Wielokrotna dawka, jeden czynnik Nawracający chłoniak komórek B o niskiej, złośliwości lub grudkowy 151 76 (50%) 9 (6%) 67 (44%) 11, 6 13,2 8, 9
Faza II, Wielokrotna dawka, jeden czynnik Nawracający chłoniak komórek B o niskiej, złośliwości lub grudkowy 35 21 (60%) 5 (14%) 16 (46%) 13,4 + 19,4 + 13
Faza II, Wielokrotna dawka w połączeniu z interferonem Nawracający chłoniak komórek B o niskiej, złośliwości lub grudkowy 38 17 (45%) 4 (11%) 13 (34%) 22,3+ 25,2 + 29
Faza II, Wielokrotna dawka, jeden czynnik Nawracający chłoniak komórek B o niskiej, złośliwości lub grudkowy, choroba masywna 28 12 (43%) 1 (4%) 11 (39%) 5,9 8,1 14
Faza II, Wielokrotna dawka, jeden czynnik Nawracający chłoniak komórek B o niskiej, złośliwości lub grudkowy, powtórne leczenie 57 23 (40%) 6 (11%) 17 (29%) 15,0 + 16,7 + 19, 20
Faza II, Wielokrotna dawka w połączeniu z modalnością CHOP Wcześniej nie leczony chłoniak o średniej i wysokiej złośliwości 30 29 (96%) 19 (63%) 10 (33%) 11 + 17 + 34
Faza II, Alternatywne wielokrotne dawkowanie Chłoniak o średniej i wysokiej złośliwości 54 17 (32%) 5 (9%) 12 (22%) NA! 8,2 + 33
*N- liczba testowanych pacjentów
NA! - Niedostępna 2
W Fazie I badania zakresu dawki w Fazie I/II, pacjenci otrzymywali 125-375 mg/m2 podawanych jako cztery cotygodniowe infuzje. Nie wykazano toksyczności powiązanej z dawką i 375 mg/m2 wybrano jako dawkę do Fazy II. Regresje nowotworów obserwowano u 17 spośród 37 (46% pacjentów, którzy otrzymali taką dawkę, włączając w to 3 (8%) pełne odpowiedzi ( ang. complete responses, CR) i 14 (38%) częściowych odpowiedzi PR (ang. partial responses) (7).
Następujące po tym jednoramienne zasadnicze badanie Rituximabu® podawanego jako infuzja przy 375 mg/m2 tygodniowo cztery razy przeprowadzono u 166 pacjentów z nawracającym lub opornym NHL o niskiej złośliwości lub grudkowym (International Working Formulation (IWT) Typy A-D i klasyfikacja REAL, chłoniak z małych limfocytów, Follicular Center, Stopnie I, II, III(8)). Pacjentów z guzem o masie >10 cm albo z 5000 limfocytów/μΐ we krwi obwodowej wyłączono z tych badań. Mediana wieku wynosiła 58 lat (105 mężczyzn i 61 kobiet), a mediana liczby uprzedniego leczenia wynosiła trzy. Zajęcie szpiku kostnego miało miejsce u 56% spośród 149 poddanych badaniu pacjentów. Czterdzieści pięć procent miało >2 miejsca pozawęzłowe, a 41% miało chorobę masywną (>5 cm).
Całkowitą odpowiedź wymaganą dla regresji wszystkich węzłów limfatycznych do <1x1 cm2 wykazano w dwóch przypadkach w odstępie co najmniej 28 dni na szyi, piersi, brzuchu, i skanach CT miednicy, ustąpienie wszystkich objawów i oznak chłoniaka, normalizację szpiku kostnego, wątroby i śledziony. Częściowa odpowiedź wymagała >50% obniżenia sumy wyników prostopadłych pomiarów zmian bez żadnych danych świadczących o postępie choroby przez co najmniej 28 dni. Pacjentów, którzy nie osiągnęli CR albo PR traktowano jako nieodpowiadających, nawet jeżeli obserwowano ogólne zmniejszenie (>50%) mierzalnych objawów choroby. Czas do zaobserwowania postępu choroby mierzono od pierwszej infuzji do nastąpienia postępu.
PL 195 870 B1
Ogólna częstość odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR) wynosiła 48% z częstością 6% CR i 42% PR(8). Mediana czasu do nastąpienia postępu (ang. time to progression, TTP) w przypadku odpowiedzi wynosiła 13,2 miesięcy, a mediana trwania odpowiedzi (ang. duration of response, DR) wynosiła 11,6 miesięcy. U dwudziestu dwóch spośród 80 (28%) przypadków odpowiedzi remisja trwała nadal przez 20,9+ do 32,9+ miesięcy (9).
Podawanie Rituximabu® prowadziło do szybkiej i utrzymującej się utraty komórek B. Krążące komórki B były usuwane w czasie pierwszych trzech dawek z utrzymującą się utratą od 6 do dziewięciu miesięcy po leczeniu u 83% pacjentów. Mediana poziomów komórek B powracała do stanu normalnego przed upływem 12 miesięcy po leczeniu. Jakkolwiek mediana zliczeń komórek NK pozostawała niezmieniona, obserwowano dodatnią korelację pomiędzy bezwzględną liczbą komórek dla wartości podstawowej i odpowiedzią na Rituximab® (10).
Kilka podstawowych współczynników prognostycznych analizowano w celu ustalenia ich korelacji z odpowiedzią. Znacząco, u 23 pacjentów z nawrotem po ABMT lub PBSC, ORR wynosiła 78% versus 43% u pacjentów, którzy nie byli poddani uprzednio leczeniu wysokimi dawkami (p<0,01). W analizie wielozmiennej, wartość ORR była wyższa u pacjentów z grudkowym NHL w porównaniu z chłoniakiem z małych limfocytów (58% vs 12%, p<0,01) i wyższa u pacjentów z nawrotem wrażliwym na chemioterapię w porównaniu do nawrotu opornego na chemioterapię (53% vs 36%, p=0,06). Nie powiązano żadnego wpływu wieku na częstość odpowiedzi: wiek >60 lat, choroba pozawęzłowa, wcześniejsze leczenia antracykliną albo zajęcie szpiku kostnego.
Statystycznie znaczącą korelację znaleziono pomiędzy medianą stężenia przeciwciała w surowicy a odpowiedzią w wielu punktach czasowych leczenia i kontynuacją (11).
Poziomu przeciwciała w surowicy były wyższe u pacjentów z grudkowym NHL w porównaniu z chłoniakami z małych limfocytów. Średnie stężenie przeciwciała w surowicy wykazywało również odwrotną korelację z pomiarami masy guza i liczbą krążących komórek B dla wyjściowej wartości podstawowej. Powiązanie niższych stężeń przeciwciała w surowicy z większą liczbą krążących komórek NHL i większą masą guza sugeruje, że zanikanie przeciwciał odbywa się poprzez kierowanie do komórek rakowych. Powiązanie wysokiego stężenia przeciwciała w surowicy z odpowiedzią i mniejszą masą guza lub krążących komórek sugeruje, że wyższe albo więcej dawek Rituximabu® może być wymaganych dla zaindukowania odpowiedzi u niektórych grup pacjentów, takich jak z masywną chorobą.
Pomimo tego, odpowiedzi na Rituximab® widoczne były u 43% pacjentów z guzami >5cm i u 35% pacjentów z guzami >7cm, co sugeruje, że leczenie pacjentów z masywną chorobą przy zastosowaniu Rituximab® jest wykonalne. Jest to zaskakujące biorąc pod uwagę to, iż przez długi czas sądzono, że terapia przeciwciałami nie jest stosowalna do leczenia masywnej choroby na skutek złożonej natury guzów.
W badaniach prowadzonych w Japonii (12), pacjentów z nawracającym chłoniakiem komórek B traktowano bądź 250 mg/m2 (N=4), bądź 375 mg/m2 (N=8) Rituximabu® tygodniowo czterokrotnie. Spośród 11 badanych pacjentów 8 miało grudkowy NLH, 2 miało rozlany NHL z dużych komórek i jeden miał chłoniaka z komórek płaszcza. Dwóch spośród 11 miało CR, a 5 miało PR przy ORR wynoszącej 64%; we wszystkich przypadkach odpowiedzi pacjenci mieli histologię grudkową.
Ponieważ poziomy Rituximabu® w surowicy i odpowiedź wykazywały dodatnią korelację we wcześniejszych badaniach, przeprowadzono badania fazy II dla ośmiu tygodniowych dawek 375 mg/m2 (N=8) Rituximabu® u pacjentów z NHLo niskiej złośliwości lub grudkowym. Wartość ORR dla badanych pacjentów wynosiła 60%, z częstościami 14% CR i 46% PR. Wartości median dla TTP uosób odpowiadających i DR wynosiły 13,4+ miesięcy i 19,4+ miesięcy, odpowiednio (13). Jakkolwiek trudno jest porównywać badania krzyżowo, wydaje się, że TTP i DR można zwiększyć poprzez zastosowanie większej liczby dawek.
Wbrew wcześniejszym przypuszczeniom o przydatności terapii przeciwciałami jedynie w chorobie mikroprzerzutowej, Rituximabu® jest całkiem, aktywny w chorobie masywnej. W odrębnych badaniach, 31 pacjentów z nawracającą lub oporną masywną NHL o niskiej złośliwości (pojedyncza zmiana >10 cm średnicy) otrzymało 375 mg/m2 Rituximabu® w postaci czterech tygodniowych infuzji. Dwunastu z badanych pacjentów (43%) wykazywało CR (1,4%) albo PR (11, 39%) (14).
Makroglobulinemia Waldenstroma
Makroglobulinemia Waldenstroma (WM) jest chorobą nowotworową, w której limfocyty B wydzielają ogromne ilości przeciwciał IgM. WM zwykle występuje u ludzi powyżej sześćdziesiątego roku życia, ale była wykrywana u dorosłych w wieku trzydziestu lat. WM uważa się obecnie za rzadką nieuleczalną wolno postępującą chorobę nowotworową, którą w przeszłości leczono poprzez plazmofoPL 195 870 B1 rezę dla zmniejszenia lepkości surowicy. Często zapisywane są leki chemioterapeutyczne, takie jak czynniki alkilujące i kortykosteriody. Najbardziej polecanym lekarstwem na WM była Leustatyna (2CdA).
Donosimy o siedmiu pacjentach z makroglobulinemią Waldenstroma, którzy byli traktowani 2
Rituximabem® (375 mg/m2 tygodniowo, czterokrotnie) (15), gdzie u 4 (57%) spośród pacjentów zanotowano odpowiedzi. Mediana przeżywalności bez postępu choroby wynosiła 8 miesięcy (zakres 3-27+ miesięcy). A zatem Rituximab® powinien być przydatny w połączonych protokołach terapeutycznych, szczególnie z czynnikami chemioterapeutycznymi, takimi jak 2CdA.
Przewlekła białaczka limfocytarna (Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL)
CLL jest płynnym (białaczkowym) ekwiwalentem chłoniaka z małych limfocytów (SLL). Pacjenci z SLL mają niższe poziomy w surowicy i niższą częstość odpowiedzi kiedy są traktowani standardowymi dawkami Rituximabu® niż pacjenci z innym podtypem NHL o małej złośliwości. Jest tak prawdopodobnie na skutek bardzo wysokich poziomów krążących komórek nowotworowych u pacjentów zCLL i ponieważ sądzi się, że komórki nowotworowe uczestniczące w CLL mają niższe poziomy ekspresji CD20 na powierzchni komórek.
Pomimo tego, niniejsi twórcy stwierdzili pierwsi, że nowotworowe choroby hematologiczne, takie jak CLL, można leczyć Rituximabem®. Ostatnie badania kliniczne oceniały wyniki leczenia pacjentów z CLL wysokimi dawkami Rituximabu® (16). Wszyscy pacjenci otrzymywali pierwszą dawkę 375 mg/m2 w celu zminimalizowania efektów ubocznych powtarzających się infuzji. Następujące po tym tygodniowe dawkowanie (3) pozostawało takie samo, ale przy zwiększonym poziomie dawki. Szesnastu pacjentów traktowano dawkami 500-1500 mg/m2. Średni wiek wynosił 66 lat (zakres 25-78). Osiemdziesiąt jeden procent miało końcowe stadium III-V choroby. Średnia liczba białych komórek krwi wynosiła 40 x 109/l (zakres 4-200), Hgb 11,6 g/dl (zakres 7,7-14,7), płytki krwi 75 x 109/l (zakres 16-160), mediana dla immunoglobuliny β2 wynosiła 4,5 mg/l (zakres, 3,1-9,2). Mediana liczby wcześniejszych terapii wynosiła 2,5 (zakres 1-9). Sześćdziesiąt procent pacjentów było opornych na leczenie. U dwóch pacjentów rozwinęło się poważne nadciśnienie przy pierwszej dawce (375 mg/m3), inny był poddany dalszej terapii. Toksyczność przy kolejnych rosnących dawkach była niewielka, jak3 kolwiek żaden z pacjentów przy poziomie dawki 1500 mg/m3 nie był w pełni przebadany. Ośmiu pacjentów poddano pełnej terapii (4 dawki -500 mg/m3, 3 -650 mg/m3, 1-825 mg/m3). U jednego pacjenta 3 traktowanego dawką 560 mg/m3 nastąpiła pełna remisja. Jeden pacjent miał postępującą limfocytozę w czasie leczenia, a wszyscy pozostali pacjenci wykazywali zmniejszenie limfocytozy we krwi obwodowej, ale mniejszy efekt w przypadku węzłów limfatycznych. Badania nad zwiększeniem dawki są w toku.
Inne podejście do polepszenia odpowiedzi na CLL polega na zwiększeniu poziomu antygenu CD20 przy użyciu cytokin. W badaniach in vitro, komórki jednojądrowe od pacjentów CLL inkubowano przez 24 godziny z różnymi cytokinami. Wyniki cytometrii przepływowej wykazały znaczący wzrost poziomu po zastosowaniu IL-4, GM-CSF i TNF-alfa (17). Faktycznie, ostatnie dane sugerują że zwiększenie poziomu CD20 obserwowane na komórkach CLL może być ograniczone do komórek nowotworowych (Venogopal i wsp. Plakat PanPacific Lymphoma Meeting, Czerwiec 1999). Cytokine-induced upregulation of CD20 antigen expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells may be limited to tumor cells). Wstępne dane sugerują również, że interferon alfa również podwyższa poziom CD20 na komórkach CLL już po 24 godzinach po zastosowaniu w stężeniu 500 do 1000 U/ml.
A zatem, poprzez podawanie pewnych cytokin pacjentom z CLL przed albo równolegle z podawaniem Rituximabu®, można zwiększyć ekspresję CD20 na powierzchni nowotworowych komórek B, czyniąc CD20, jak również inne markery powierzchniowe, takie jak CD19, bardziej atrakcyjnym celem dla immunoterapii. Zainicjowano wspólne badania dla przetestowania optymalnych dawek cytokin dla podniesienia poziomu CD20 in vivo. Protokół badań obejmuje traktowanie dziesięciu pacjentów wyjściowo GM-CSF w dawce 500 mg/m2 SQ QD X 3, dziesięciu pacjentów IL-4 mcg/kg SQ QD X 3 i dziesięciu pacjentów GM-CSF w dawce 5 mcg/kg SQ QD X 3. Komórki jednojądrowe będą oddzielane poprzez wirowanie w Ficon Hypaque do badania apoptozy w celu stwierdzenia, czy zwiększenie poziomu CD20 prowadzi do zwiększonego zabijania komórek nowotworowych przez Rituximab®.
Leczenie CLL przeciwciałami można łączyć z innymi konwencjonalnymi zabiegami chemioterapeutycznymi o znanej przydatności w leczeniu CLL. Najczęściej stosowanym pojedynczym czynnikiem dla CLL jest chlorambucyl (leukeran), podawany bądź w dawce 0,1 mg/kg/dzień albo 0,4 do 1,0 mg/kg przez 4 tygodnie. Chlorambucyl jest często łączony z doustnym podawaniem prednizonu (30 do 100 mg/m2/dzień), który jest przydatny w leczeniu autoimmunologicznego niedoboru krwinek. Cyklofosfamid jest alternatywą dla chlorambucylu, z typowym dawkowaniem 1-2 g/m2 przez 3-4 tygodnie łącznie z winkrystyną i steroidami (np. tryb COP).
PL 195 870 B1
Zastosowano rozmaite kombinacje leków dla CLL, włączając w to COP (cyklofosfamid, Oncovin i prednizon) oraz CHOP (te trzy leki plus doksorubicyna). Dla fludarabiny wykazano efekt w leczeniu CLL, uzyskując ORR 50% w grupie pacjentów traktowanych 25-30 mg/m2/dzień przez 3-4 tygodnie. Jednakże okazało się, że niektórzy pacjenci są oporni na fludarabinę. Tacy pacjenci mogą być również oporni na 2-CdA ponieważ często pacjenci, którzy są oporni na fludarabinę są również oporni na 2-CDA (O'Brien i wsp. N. Engl. J. Med. 330:319-322(1994)).
A zatem terapia przeciwciałami anty-CD20 będzie szczególnie przydatna dla pacjentów, którzy są oporni albo który mają nawrót po traktowaniu lekami chemioterapeutycznymi. U tych pacjentów terapię Rituximabem® można również łączyć z radioterapią. Wykazano skuteczność TBI z dla 15 cGy z niskich frakcji przy całkowitych dawkach 75 do 150 cGy u około jednej trzeciej pacjentów.
Test Fazy II jest obecnie prowadzony przez CALGB u pacjentów z CLL. Rituximab® i fludarabina są podawane jednocześnie, po czym następuje leczenie Rituximabem® albo indukcja fludarabinem, po której podaje się Rituximab®.
Rituximab® z terapią niszczenia szpiku.
Terapia poprzez niszczenie szpiku dawała odpowiedzi w chłoniakach indolentnych. Jednakże resztkowe komórki rakowe mogą pozostawać pomimo terapii wysokimi dawkami i podawany powtórnie w infuzji PBSC może zawierać komórki nowotworowe. Rituximab® jest stosowany przed mobilizacją komórek macierzystych i po przeszczepie dla obniżenia poziomu resztkowych komórek nowotworowych i zanieczyszczenia szpiku kostnego oraz zebranych komórek macierzystych. U osiemnastu spośród 24 pacjentów przeszczep przyjął się i leczenie było dobrze tolerowane. Testowanie poprzez PGR jest przeprowadzane w celu oszacowania poziomu pozostających komórek nowotworowych (18).
Powtórne traktowanie Rituximabem® nawracającego NHL o niskiej złośliwości
Przedstawiono test badający powtórne traktowanie 53 pacjentów, którzy odpowiadali na Rituximab®, a potem mieli nawroty (19). Dla siedmiu spośród 56 poddanych badaniu pacjentów (13%) uzyskano CR, a dla 16 PR (29%) przy ORR 42%. Czterech pacjentów, którzy wykazywali drugą odpowiedź poddano trzeciemu leczeniu, u 3 z nich uzyskano odpowiedź.
Po traktowaniu dwiema seriami Rituximabu®, jeden guz pacjenta sklasyfikowany wyjściowo jako NHL z małych komórek o nieszczelinowatym jądrze nie wyrażał już antygenu CD20 i nie odpowiadał na Rituximab® w czasie transformacji do rozlanego NHL z dużych komórek (20).
A zatem, jakkolwiek traktowanie Rituximabem® jest skuteczne w leczeniu pacjentów, którzy mają nawroty po wcześniejszym traktowaniu Rituximabem®, może mieć miejsce zwiększenie częstości pojawienia się komórek nowotworowych CD20- po drugim traktowaniu. Obserwacja ta potwierdza przydatność stosowanego tu połączonego sposobu leczenia.
Kombinacja Rituximabu® i chemioterapii CHOP dla NHL o niskiej złośliwości
Chemioterapia z zastosowaniem cyklofosfamidu, doksorubicyny, winkrystyny i prednizonu (CHOP) jest skuteczną terapią stosowaną w pierwszej kolejności w przypadku NHL grudkowatego lub o niskiej złośliwości. Jakkolwiek szybkość początkowej odpowiedzi jest wysoka, mogą mieć miejsce nawroty i następująca potem chemioterapia daje krócej trwające remisje. Rozpoczęto fazę II testu wcelu dokonania oceny połączenia CHOP i Rituximabu® (21) dla nowo zdiagnozowanych NHL oraz NHL z nawrotami o niskiej złośliwości albo grudkowatych, ponieważ ich mechanizm działania nie jest krzyżowo oporny, a Rituximab® wykazuje synergizm z niektórymi lekami cytotoksycznymi, włączając w to doksorubicynę (5).
Dwadzieścia dziewięć spośród 38 pacjentów nie było poddanych wcześniej żadnej terapii przeciwnowotworowej. CHOP podawano w standardowych dawkach co trzy tygodnie przez 6 cykli sześciu infuzji Rituximabu® (375 mg/m2).1 i 2 infuzję Rituximabu® podawano dnia 1 i 6 przed pierwszym cyklem CHOP, który rozpoczął się dnia 8. Infuzje Rituximabu® podawano dwa dni przed trzecim i piątym cyklem CHOP, odpowiednio, a infuzję 5 i 6 podawano dnia 134 i 141, odpowiednio, po szóstym cyklu CHOP.
W tym badaniu kombinacyjnym, 100% spośród 38 traktowanych pacjentów wykazywało odpowiedź (CR, 58%; PR, 42%). Spośród 35 badanych pacjentów, którzy ukończyli leczenie, było 63% CR i 37% PR (21). Mediana DR wynosi 53,5 miesięcy z medianą wolnego od progresji przeżycia nie osiągniętą po medianie czasu obserwacji 36,7+ miesięcy. Dwudziestu pacjentów wykazywało nadal remisję po 36+ miesiącach do 53+ miesięcy (22). Ta wartość DR robi wrażenie nawet jako leczenie pierwszej linni, a 24% tej testowanej populacji miało nawroty po chemioterapii.
PL 195 870 B1
W badaniach, które mają być prowadzone przez CALGB, 40 pacjentów z NHL o niskiej złośliwości otrzyma Rituximab® 8 razy co tydzień i doustnie codziennie cyklofosfamid rozpoczynając od dnia 8. Dwudziestu pacjentów otrzyma sam Rituximab® w 8 cotygodniowych dawkach.
Badania Fazy III prowadzone przez ECOG u pacjentów z NHL o niskiej złośliwości porównuje połączenie cyklofosfamidu z fludarabiną (Ramię A) ze standardową terapią CVP (Ramię B). Po randomizacji w Ramieniu A lub Ramieniu B, pacjenci są dzieleni pod względem wieku, obciążenia nowotworem, histologii i objawów B. Odpowiadający w obu ramionach przejdą drugą randomizację dla podtrzymującego leczenia Rituximabem® (357 mg/m2 tygodniowo, 4 razy co 6 miesięcy przez 32 lata (ramię C) i dla obserwacji (ramię D).
Połączenie Rituximabu® z cytokinami
Rituximab® plus interferon alfa
Interferon jest cytokiną biorącą udział w modulowaniu układu immunologicznego (23). Mechanizm poprzez który interferon może zwiększać skuteczność przeciwciał obejmuje zwiększenie ekspresji antygenu (24), zwiększoną wydajność kierowania przeciwciał do nowotworów (25, 26) i zwiększoną cytotoksyczność immunotoksyn (27).
W teście kombinacyjnym, interferon alfa (Roferon-A), cytokiną o jednoczynnikowej aktywności klinicznej przy NHL (28) i Rituximab® były podawane pacjentom z nawracającym NHL niskiej złośliwości lub grudkowym. Interferon alfa (2,5 lub 5 MIU) podawano podskórnie, trzy razy tygodniowo przez 12 tygodni. Rituximab® podawano poprzez IV infuzje tygodniowo w czterech dawkach (357 mg/m2) rozpoczynając piątego tygodnia leczenia. ORR wynosiła 45% (17/38 pacjentów); 11% miało CR, a 34% miało PR. Oszacowane Kaplana-Meiera mediany DR i TTP u odpowiadających dało odpowiednio 22,3+ i 25,2+ miesięcy (29). Wcześniejsze badania kombinacyjne trybów z interferonem alfa chemioterapią obejmującą antracylinę dawało dłuższy czas do następowania postępu choroby, ale nie zwiększało w wyraźny sposób odpowiedzi lub częstości przeżywalności (30-32). Te wstępne wyniki sugerują, że połączenie Rituximabu® i interferonu alfa może wydłużyć czas do następowania postępu w stosunku do samego Rituximabu®.
Rituximab® plus G-CSF
W odrębnych badaniach, Rituximab® i G-CSF są testowane w nawracającym NHL o niskiej złośliwości. Wykazano in vitro jak również in vivo u zdrowych ochotników, że G-CSH poprzez wpływ na prekursorowe komórki szpiku, indukuje FcRI-dodatnie neutrofile, które mają zdolność działania jako komórki efektorowe w ADCC. A zatem zainicjowano badania fazy I/II w celu określenia toksyczności i skuteczności połączonego leczenia.
Zarówno w Fazie I, jak i fazie II pacjentom podawano standardową dawkę G-CSF (5 μg/kg/dzień) podawaną przez trzy dni, rozpoczynając od dnia 2 przed podaniem Rituximabu®. Faza I składała się ze zwiększającej się dawki Rituximabu® (125, 250 lub 357 mg/m2 tygodniowo X4). Wstępne wyniki policzone dotychczas dla 9 pacjentów dały ORR 67% (44% CR, 22% PR) z niewielką toksycznością u 8 z 9 pacjentów (33). Najczęstszym szkodliwym efektem ubocznym była gorączka (4/8 pacjentów), katar (4/8, dreszcze (3/8) i ból głowy (3/8), co było porównywalne ze szkodliwym efektem ubocznym obserwowanym uprzednio przy podawaniu samego Rituximabu®. Rozpoczęto część badań Fazy II, które będą określać skuteczność połączenia G-CSF i 357 mg/m2 Rituximabu® X4.
Rituximab® plus IL2
Leczenie wysokimi dawkami wraz z przeszczepem autologicznych obwodowych komórek macierzystych (PBSC) lub szpiku kostnego (PB) zostało zastosowane do leczenia NHL, jednakże sukces pozostaje ograniczony ze względu na ryzyko nawrotu, które wynosi 50-80%. Aby spróbować zwiększyć czas trwania remisji po przeszczepie, badano immunoterapię obejmującą leczenie wysokimi dawkami i niskimi dawkami IL-2 w licznych ośrodkach leczniczych. Takie badania sugerowały, że leczenie IL-2 wykazuje wczesną poprzeszczepową aktywność przeciwnowotworową.
Początkowo po przeszczepie autologicznym pacjenci wykazywali opóźnioną rekonstytucję układu immunologicznego, która potencjalnie prowadziła do zmniejszonego niszczenia raka za pośrednictwem systemu immunologicznego (43,44). Rzeczywiście, wykazano, że zarówno następuje obniżenie poziomu zarówno komórek T CD4+, jak i cytotoksycznych komórek T CD8+ (45-49). Testy in vitro pokazały głęboką supresję cytologicznej i proliferacyjnej odpowiedzi komórek T, jak również zmniejszenie wytwarzania IL-2 w odpowiedzi na mitogeny i rozpuszczone antygeny. Jednakże rozpuszczona IL-2 ma zdolność przywrócenia tych odpowiedzi immunologicznych, sugerując, że komórki immunologiczne u pacjentów po przeszczepie autologicznym mają zdolność odpowiadania na egzogenną IL-2 (47). Dane te sugerują, że podawanie IL-2 pacjentom wkrótce po transplantacji szpiku
PL 195 870 B1 kostnego może zwiększyć odpowiedź immunologiczną w krytycznym okresie, kiedy obciążenie nowotworem jest minimalne i kiedy brak jest odpowiedzi immunologicznej w nieobecności IL-2.
Przykładowo, Caligiuri i wsp. Pokazali, że IL-2 (Hoffmam-LaRoche) podawana w dawce 0,45 x 106 jedn./m2/dzień przez 24 godziny CIV przez 12 tygodni była zdolna do zwiększenia całkowitej ilości jasnych komórek NK CD56 (50-52). Ten tryb zastosowano wobec pacjentów bez przeszczepu w trybie ambulatoryjnym z niewielką toksycznością.
Modele zwierzęce pokazały, że nie indukujące LAK niskie dawki IL-2 dramatycznie zwiększały aktywność przeciwnowotworową kiedy były podawane z specyficznymi wobec nowotworu efektorowymi komórkami T (53). Ponadto, Soiffer i wsp. (54) podawali niskie dawki IL-2 13 biorcom autologicznego BPT albo allogenicznego BMT po usunięciu komórek T byli poddani leczeniu nawracającej białaczki lub chłoniaka. Zwiększoną odpowiedź immunologiczną wykazano w laboratorium z 5-40 krotnym zwiększeniem poziomu obwodowych jasnych komórek NK CD56 CD16+ CD3-. Ponadto ta niska dawka IL-2 prowadziła do zwiększenia in vitro zabijania celu NK, K562. Kiedy Soiffer i wsp. (55) zebrali nowe wyniki dla 29 allogenicznych pacjentów BMT, którzy otrzymali niską dawkę IL-2, stwierdzili większą przeżywalność tych pacjentów (70%) w porównaniu z histologicznymi kontrolami (30%, p=0,41).
Lauria i wsp. (56) leczyli 11 pacjentów z HLT o niskiej złośliwości przy medianie 42 dni po ABMT przy zastosowaniu IL-2 w dawce 2 x 106 IU/m2 dziennie przez dwa tygodnie, a następnie 2 x 106 IU/m2 dwa razy w tygodniu przez rok. Analiza fenotypowa wykazała stały i znaczący (p=0,001) wzrost proporcji i bezwzględnej liczby wszystkich limfocytów, a w szczególności komórek NK CD16 iCD56 6 miesięcy po leczeniu. U żadnego z pacjentów nie nastąpił postęp choroby dla mediany do dwudziestu dwóch miesięcy (zakres 10-42 miesiące) po rozpoczęciu leczenia. Ponadto u dwóch pacjentów z pozostałościami choroby po ABMT, u jednego w wątrobie, u drugiego w węzłach limfatycznych, uzyskano pełną odpowiedź po 7 i 10 miesiącach po leczeniu IL-2.
Vey i wsp. (57) leczyli 25 pacjentów z oporną i nawracającą HD (11 pacjentów) i NHL (14 pacjentów) niskimi dawkami IL-2. 48 pacjentów miało oporną chorobę przy przeszczepie, a u 84% uzyskiwano CR po ABMT. Traktowanie IL-2 rozpoczynano średnio 54 dni po przeszczepie i składało się z pierwszego cyklu 5 dni, po którym następowały 4 cykle po 2 dni co drugi tydzień. Pacjenci otrzymywali średnio 160 x 106 IU/m2 IL-2. Po pięciu latach prawdopodobieństwo przeżycia i DFS jest 72% (HD 73% i NHL 70%) i 45% (HD 36% i NHL 48%).
Grupa w Fred Hutchinson Cancer Research Center (FHCRC) stwierdziła ostatnio, że leczenie niskimi dawkami IL-2 jest dobrze tolerowane w trybie ambulatoryjnym i że remisja u pacjentów traktowanych niskimi dawkami IL-2 wykazuje tendencję trwania dłużej niż bez leczenia IL-2. Leczenie IL-2 powiązano ze wzrostem liczby niektórych populacji komórek immunologicznych, włączając w to komórki CD8+ CD69+, komórki CD16+ CD8+, komórki CD16+ CD69+, komórki CD16+ CD56+, komórki CD16+ CD122+, komórki CD16+ Dr+ i komórki CD8+ CD56+. Nastąpił również wzrost ekspresji aktywności litycznej przeciw nowotworowemu celowi K562 i Daudi, z medianą 5,9-krotnego i 6,5-krotnego wzrostu, odpowiednio. Nawroty, jeżeli miały miejsce, występowały z medianą 17,8 miesięcy po przeszczepie, a zatem remisje opisywano jako charakterystycznie dłuższe niż obserwowane w przeszłości u biorców przeszczepu bez leczenia IL-2.
Uwzględniając zachęcające dane uzyskiwane z badań nad pojedynczą terapią IL-2 u biorców przeszczepu ABMT wydaje się rozsądne połączyć leczenie IL-2 z potransplantacyjnym podawaniem Rituximabu®, biorąc pod uwagę, że w aktywności biologicznej Rituximabu® wydaje się pośredniczyć ADCC i aktywność lityczna za pośrednictwem dopełniacza. A zatem zapoczątkowano Fazę Itestu we współpracy z FHCRC w celu oszacowania bezpieczeństwa i potencjalnej skuteczności połączonego trybu leczenia.
Odrębne badania w Fazie II przeprowadzono również dla oceny skuteczności i częstości występowania HACA u pacjentów otrzymujących niską dawkę IL-2 i Rituximab®. Konkretnym przedmiotem tych badań jest przetestowanie, czy ADCC zwiększa się poprzez ekspozycję in vivo na IL-2 i czy aktywność ADCC koreluje z odpowiedzią kliniczną. Kryterium dopuszczenia pacjentów był histologicznie potwierdzony chłoniak o niskiej złośliwości w stadium II-IV, grudkowy chłoniak z komórek B lub chłoniak z komórek płaszcza. Chłoniak z komórek płaszcza dla celów badań klinicznych jest zdefiniowany immunohistochemicznie jako CD5+ CD23- (jeżeli to możliwe) i/lub bcl-1+. Pacjenci, którzy nie wykazywali odpowiedzi lub mieli nawroty po pierwszym leczeniu standardową terapią tj. chemioterapią, radioterapią, ABMT i/lub immunoterapią, są odpowiednimi kandydatami.
Rituximab® plus GM-CSF do leczenia chłoniaka nawracającego o niskiej złośliwości lub grudkowego z komórek B.
PL 195 870 B1
Dwa odrębne testy Fazy II zapoczątkowano również w celu zbadania skuteczności połączonego leczenia Rituximabem® i GM-CSF. Jedno badanie obejmuje 40 pacjentów z nawracającym chłoniakiem z komórek B o niskiej złośliwości i obejmuje podawanie Rituximabu® w dawce 357 mg/m2 tygodniowo x 4 (d. 1, 8, 15, 22) i GM-CSF (Leukine, Immuneex) w dawce 250 mcg sc trzy razy tygodniowo przez 8 tygodni, rozpoczynając jedną godzinę przed pierwszą dawką Rituximabu®. Badania te będą zastosowane do określenia skuteczności klinicznej (całkowita częstość odpowiedzi (ORR), całkowita częstość pełnej odpowiedzi, czas do progresji i przeżycie bez niedomagania) połączonego trybu terapeutycznego w celu scharakteryzowania bezpieczeństwa (jakościowego, ilościowego, trwania i odwracania niekorzystnych efektów ubocznych) połączonej terapii i w celu określenia efektów połączonej terapii na odpowiedni podzbiór limfocytów i cytokin. Drugie badanie planuje również śledzenie parametrów immunologicznych w celu zbadania mechanizmu zabijania (dopełniacz C3 i C4, CH50, cytometria przepływowa dla CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 i CD56 oraz test ADCC).
Rituximab® plus interferon gamma
Interferon gamma może być również przydatny w połączonej terapii z Rituximabem® do leczenia pacjentów z chłoniakami o niskiej i wysokiej złośliwości. Ostatnio stwierdzono, że gamma interferon zwiększa ekspresję CD20 na komórkach plazmatycznych pacjentów ze szpiczakiem mnogim (multiple myeloma, MM), komórkach B pacjentów, jak również komórkach B zdrowych biorców (Treon i wsp., Lugano, 1999). Faktycznie, Treon i koledzy pokazali, że interferon gamma zwiększa wiązanie tych komórek do Rituximabu®. Indukcja ekspresji CD20 na komórkach plazmatycznych następowała w sposób zależny od dawki z podwyższeniem poziomu widocznym przy tak małej ilości jak 1u/ml interferonu gamma. Plateau osiągano przy 100 u/ml po 48 godzinach. A zatem gamma interferon może być również korzystny, kiedy podawany jest w połączeniu z Rituximabem®.
NHL o średniej złośliwości i wysokiej złośliwości
Badania jednoczynnikowe
W badaniach prowadzonych w Europie i Australii oceniano alternatywne sposoby dawkowania u 54 pacjentów z nawracającym albo opornym NHL o średniej i wysokiej złośliwości (34). Rituximab® podawano poprzez infuzję w ilości 375 mg/m2 tygodniowo w 8 dawkach albo jednokrotnie 375 mg/m2, 2 po czym 500 mg/m2 tygodniowo w 7 dawkach. ORR wynosił 31% (CR 9%, PR 22%); nie obserwowano znaczącej różnicy pomiędzy trybami dawkowania. Pacjenci z rozlanym chłoniakiem z dużych komórek (N=30) mieli ORR wynoszącą 37%, a ci z chłoniakiem z komórek płaszcza (N=12) mieli ORR wynoszącą 33%.
Połączenie Rituximabem® i chemioterapii CHOP
W innych badaniach, 31 pacjentów z NHL o średniej i wysokiej złośliwości (19 kobiet, 12 mężczyzn, mediana wieku 49) otrzymywało Rituximab® dnia 1 każdego z 6 21-dniowych cykli CHOP (35). Wśród 30 badanych pacjentów, było 19 CR (63%) i 10 PR (33%) dla ORR 96%. Ten tryb leczenia był uważany jako dobrze tolerowany i może prowadzić do wyższej częstości odpowiedzi niż Rituximab® lub CHOP pojedynczo.
NCI Division of Cancer Treatment and Diagnosis współpracuje z IDEC Pharmaceutical Corporation w celu zbadania możliwości leczenia Rituximabem® przy innych wskazaniach. Testy fazy II dla CHOP versus CHOP i Rituximab® są prowadzone przez ECOG, CALGB i SWOG u starszych pacjentów (>60 lat) z HHL z komórek mieszanych, rozlanych NHL z dużych komórek i immunoblastycznych NHL z dużymi komórkami w histologii (N=630 planowane). Te badania obejmują drugą randomizację dla podtrzymywania Rituximabem® versus bez podtrzymywania.
Faza III testu dla Rituximabu® i CHOP u 40 pacjentów z wcześniej nie leczonym chłoniakiem z komórek płaszcza biegnie również w Dana Faber Institute. Rituximab® jest podawany dnia 1, a CHOP jest podawany w dniach 1-3 co 21 dni przez 6 cykli. Zbieranie danych z tego testu zostało zakończone. Faza II testu dla CHOP, po którym zastosowano Rituximabe® dla nowo zdiagnozowanych grudkowych chłoniaków prowadzona przez SWOG została również zakończona. Wyniki tych dwóch testów są w trakcie analizowania.
Faza IItestu dla CHOP i Rituximabu® versus sam CHOP w NHL związanym z HIV prowadzona przez AIDS Malignancy Consotrioum trwa; planuje się 120 pacjentów.
Rituximab® po nawrocie przy terapii poprzez usuwanie szpiku kostnego
Dla Rituximabu® uzyskano obiecujące wstępne wyniki u pacjentów z nawracającym chłoniakiem o średniej złośliwości po terapii wysokimi dawkami wraz z autologicznym PBSC. Odpowiedź uzyskano u sześciu z siedmiu pacjentów (1CR i 5PR), a jeden pacjent miał stabilną chorobę; terapia była dobrze tolerowana (36).
PL 195 870 B1
Ocena bezpieczeństwa
Niekorzystne skutki uboczne i kliniczne dane laboratoryjne dla 315 pacjentów w pięciu jednoczynnikowych badaniach w USA zebrano razem w celu dostarczenia profilu bezpieczeństwa stosowania Rituximabu® u pacjentów z NHL o niskiej złośliwości lub grudkowym. Większość niekorzystnych skutków ubocznych była związana z infuzją i występowała ze zmniejszającą się częstością po pierwszej infuzji. Najczęstszymi efektami związanymi z infuzją były gorączka (49%), dreszcze (32%), mdłości (18%), zmęczenie (16%), ból głowy (14%), obrzęk naczynioruchowy (13%), swędzenie (10%) oraz okazjonalnie niedociśnienie (10%) i skurcz oskrzeli (8%). W czasie leczenia (do 30 dni po ostatniej dawce), 10% pacjentów doświadczyło skutków ubocznych stopnia 3 albo 4, które były przede wszystkim związane z infuzją lub hematologiczne. Niedobór płytek krwi (<50000 płytek/mm3) wystąpił u 1,3% pacjentów, neutropenia (<1000/mm3) wystąpiła u 1,9%, a anemia (<8 gm/dl) wystąpiła u 1,0%. Jakkolwiek Rituximab® indukował utratę komórek B u 70%-80% pacjentów, nieprawidłowo zmniejszone immunoglobuliny w surowicy obserwowano u mniejszości pacjentów, a występowanie infekcji nie wydawało się zwiększone.
Niedociśnienie wymagające przerwania infuzji Rituximabu® wystąpiło u 10% pacjentów i było stopnia 3 lub 4 u 1%. Obrzęk naczynioruchowy stwierdzono u 13% pacjentów i był stosunkowo poważny u jednego pacjenta. Skurcz oskrzeli wystąpił u 8% pacjentów; 2% traktowano lekiem rozszerzającym oskrzela. Zanotowano jedno doniesienie o zarostowym zapaleniu oskrzeli. Większość pacjentów nie doświadczyła dalszych, związanych z infuzją, toksyczności przy drugiej i następnych infuzjach. Procent pacjentów zgłaszających niekorzystne skutki uboczne podczas ponownego leczenia była podobna jak po pierwszym leczeniu. U czterech pacjentów rozwinęła się arytmia w czasie infuzji Rituximabu®. Dla jednego z czterech nie kontynuowano leczenia z powodu tachykardii komorowej i tachykardii nadkomorowych. U innych trzech pacjentów wystąpiło tętno trójbitne (N=1) i nieregularne tętno (N=2) i nie wymagało to przerwania leczenia. Anginę zanotowano w czasie infuzji i cztery dni po infuzji nastąpił zawał mięśnia sercowego u jednego pacjenta, który już wcześniej miał zawał mięśnia sercowego.
Ogólnie występowanie efektów ubocznych i niekorzystnych efektów ubocznych stopnia 3 lub 4 było wyższe u pacjentów z masywną chorobą niż u pacjentów z nie-masywną chorobą. Występowanie zawrotów głowy, neutropenii, bólów mięśniowych, anemii i bólów w klatce piersiowej były wyższe u pacjentów ze zmianami >10 cm. Występowanie neutropenii w stopniu 3 lub 4, anemii, niedociśnienia i duszności było również wyższe u pacjentów z masywną chorobą w porównaniu z pacjentami ze zmianami <10 cm (19).
Od czasu zatwierdzenia Rituximabu® przez FDA do leczenia nawracającego albo opornego NHL o niskiej złośliwości lub grudkowego w 1997, około 17000 pacjentów poddano leczeniu. W maju 1998, podsumowano doniesienia o ośmiu po rozpoczęciu dystrybucji poważnych związanych z infuzją niekorzystnych efektach ubocznych towarzyszących stosowaniu Rituximabu®, które miały śmiertelne skutki. W siedmiu z ośmiu przypadkach śmierci poważne objawy wystąpiły w czasie pierwszej infuzji Rituximabu®. Przyczyna śmierci nie była podana albo pozostała nieznana w dwóch z ośmiu przypadków. Poważne zaburzenia oddychania, włączając w to niedotlenienie, naciek płuc albo zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych przyczynił się do sześciu spośród ośmiu zanotowanych przypadków śmierci. Jeden pacjent miał przed leczeniem 600000/mm3 leukocytów, inny kreatyninę-8, trzeci częstość oddechów 40, a czwarty niedokrwistość aplastyczną. Pacjenci z dużym obciążeniem nowotworem albo dużą liczbą krążących komórek nowotworowych mogą być narażeni na większe ryzyko i ci pacjenci powinni być poddani baczniejszej obserwacji w czasie każdej infuzji.
Większość niekorzystnych efektów ubocznych opisywanych ostatnio obserwowano uprzednio w badaniach klinicznych nad Rituximabem®. Jednym znaczącym, wyjątkiem jest związany z infuzją zespół towarzyszący gwałtownej lizie guza, który zanotowano u sześciu pacjentów z dużą liczbą krążących komórek nowotworowych (37, 38). Zespół ten charakteryzował się gorączką, zesztywnieniem mięsni, skurczami oskrzeli i związanym z tym niedotlenieniem krwi, gwałtownym zmniejszeniem się liczby obwodowych limfocytów, dowodami laboratoryjnymi o zniszczeniu nowotworu i przejściowym, poważnym niedoborem płytek krwi. Pacjenci ci mieli postawioną diagnozę białaczki B-prolimfatycznej (N=2), przewlekłej białaczki limfatycznej (N=2), chłoniaka z komórek płaszcza (N=1) lub transformowanego HNL (N=1); wszyscy mieli zwiększony poziom krążących limfocytów, masywną adenopatię i przerost narządów. Jakkolwiek pięciu z tych sześciu pacjentów wymagało hospitalizacji, objawy ustąpiły i kolejne podawanie Rituximabu® było dobrze tolerowane. Ostatni z pacjentów odmówił dalszego leczenia i zmarł w wyniku postępującej choroby dwa tygodnie później.
PL 195 870 B1
W oddzielnym doniesieniu o siedmiu pacjentach z CLL i jednym pacjencie z chłoniakiem komórek płaszcza, obserwowano u tych pacjentów zespół lizy nowotworu po pierwszej infuzji Rituximabu® z liczbą limfocytów >10x109/l (39).
Radioimmunoterapia z wyznakowanym 90itrem przeciwciałem w połączeniu z Rituximabem®
Inne podejście terapeutyczne do NHL, które podlega ocenie to wyznakowane radioaktywnie przeciwciało anty-CD20 (IDEC-Y2B8) w połączeniu z Rituximabem®. IDEC-Y2B8 (90Y-ibritumomab tiuxetan) jest mysim przeciwciałem IgG1 kappa anty-CD20 skoniugowanym z 90Y przez związek chelatujący, MX-DTPA, który jest połączony kowalencyjnie z przeciwciałem. Rituximab® (250/m2) podaje się przed IDEC-Y2B8 w celu wyeliminowania obwodowych limfocytów B i polepszenia biodystrybucji wyznakowanego radioaktywnie przeciwciała.
W ostatnich przedstawionych badaniach Fazy I/II (40-42), pacjenci z NHL o niskiej złośliwości (N=34), NKL o średniej złośliwości (N=14) lub chłoniakiem komórek płaszcza (N=3) byli traktowani IDEC-Y2B8. Mediana wieku wynosiła 60, 71% stanowili mężczyźni, a 96% było pochodzenia kaukaskiego.
Spośród 51 pacjentów z nawracającym lub opornym NHL, 34 (67%) odpowiadało na pojedyncze dawki 0,2, 0,3 lub 0,4 mCi/kg IDEC-Y2B8. ORR wynosiła 82% (28/34) dla pacjentów z NHL o niskim stopniu złośliwości lub grudkowym i 43% (6/14) dla pacjentów z chłoniakiem o średniej złośliwości. U żadnego z pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza, nie uzyskano odpowiedzi.
2
Faza II randomizowanych badań porównujących IDEC-Y2B8 z Rituximabem® (375 mg/m2 tygodniowo 4 razy) do leczenia pacjentów z NHL grudkowym o niskiej złośliwości lub transformowanego są w toku. Inny test Fazy III jest również prowadzony u pacjentów z nawracającym NHL, którzy są oporni na Rituximab®.
Przy braku prowadzącej do wyleczenia terapii NHL, celem leczenia jest uzyskanie kontroli nad chorobą przez znaczący okres czasu i złagodzenie objawów związanych z nowotworem bez nadmiernej toksyczności. Leczenie Rituximabem® jest krótką 22-dniową terapią ambulatoryjną z ograniczonymi niepożądanymi skutkami ubocznymi u większości pacjentów. W badaniach klinicznych, u 50% badanych pacjentów z nawracającą lub oporną na chemioterapię NHL o niskiej złośliwości lub grudkowego uzyskano pełne albo częściowe odpowiedzi. Odpowiedzi te były długotrwałe bez terapii podtrzymującej; mediana TTP dla odpowiadających wynosiła 13,2 miesięcy, a mediana DR wynosiła 11,6 miesięcy w badaniach zasadniczych.
Rituximab® jest zatwierdzony jako bezpieczny i skuteczny sposób leczenia pacjentów z NHL o niskiej złośliwości lub grudkowego. Ma on znaczącą aktywność kliniczną, nowy mechanizm działania i może z powodzeniem współzawodniczyć z alternatywnymi terapiami pod względem częstości odpowiedzi i czasu odpowiedzi. Zakończenie trwających badań zweryfikuje rolę alternatywnych trybów leczenia Rituximabem® i zastosowania Rituximabu® w leczeniu innych chorób nowotworowych z udziałem limfocytów B CD20+.
Odnośniki
1. Press O, Appelbaum F, Ledbetter J, Martin P, Zarling J, Kidd P, Thomas E. Monoclonal antibody IF5 (anti-CD20) serotherapy of human B-cell lymphomas. Blood 1987; 69:584- 591.
2. Dillman R. Antibodies as cytotoxic therapy. Journal of Clinical Oncology 1994; 12:1497-1515.
3. Grossbard M, Press O, Appelbaum F, Bernstein I, Nadler L. Monoclonal antibody-based therapies of leukemia and lymphoma. Blood 1992; 80:863-878.
4. Reff M, Camer K, Chambers K, Chinn P, Leonard J, Raab R, Newman R, Hanna N, Anderson D. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83:435-445.
5. Demidem A, Lam T, Alas S, Hariharan K, Hanna N, Bonavida B. Chimeric anti-CD20 (IDECC2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 1997; 12:177-186.
6. Maloney D, Liles T, Czerwinski D, Waldichuk C, Rosenberg J, Grillo-López A, Levy R. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDECC2B8) in patients with recurrent Bcell lymphoma. Blood 1994; 84:2457-2466.
7. Maloney D, Grillo-López A, White C, Bodkin D, Schilder R, Neidhart J, Janakiraman N, Foon K, Liles T-M, Dallaire B, Wey K, Royston I, Davis T, Levy R. IDEC-C2B8 (Rituximab®) antiCD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997; 90: 2188-2195.
8. McLaughlin P, Grillo-López A, Link B, Levy R, Czuczman M, Williams M, Heyman M, BenceBruckler I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, Wey K, Shen D, Dallaire B. Rituximab® chi18
PL 195 870 B1 meric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a 4-dose treatment program. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833.
9. McLaughlin P, Grillo-López A, Maloney D, Link B, Levy R, Czuczman M, Cabanillas F, Dallaire B, White C. Efficacy controls in long-term follow-up of patients treated with rituximab for relapsed or refractory, low-grade or follicular NHL. Blood 1998; 92:414a-415a.
10. Janakiraman N, McLaughlin P, White C, Maloney D, Shen D, Grillo-López A. Rituximab: Correlation between effector cells and clinical activity in NHL. Blood 1998; 92 (10 Suppl 1):337a.
11. Berinstein N, Grillo-López A, White C, Bence-Bruckler l, Maloney D, Czuczman M, Green D, Rosenberg J, McLaughlin P, Shen D. Association of serum Rituximab (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of recurrent low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. Annals of Oncology 1998; 9:995-1001.
12. Tobinai K, Kobayashi Y, Narabayashi M, Ogura M, Kagami Y, Morishima Y, Ohtsu T, Igarashi T, Sasaki Y, Kinoshita T, Murate T. Feasibility and pharmacokinetic study of a chimeric antiCD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8, rituximab) in relapsed B-cell lymphoma. Annals of Oncology 1998; 9:527-534.
13. Piro L, White C, Grillo-López A, Janakiraman N, Saven A, Beck T, Varns C, Shuey S, Czuczman M, Lynch J, Kolitz J, Jain V. Extended-Rituxan (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. 1999; Wysłane do druku.
14. Davis T, White C, Grillo-López A, Velasquez W, Link B, Maloney D, Dillman R, Williams M, Mohrbacher A, Weaver R, Dowden S, Levy R. Rituximab: First report of a Phase II (PII) trial in NHL patients (pts) with bulky disease. Blood 1998; 92 (10 Suppl 1):414a.
15. Byrd J, White C, Thomas S, Velasquez W, Rosenberg J, Grillo-López A. Rituximab therapy in previously treated Waldenstrom's Macroglobulinemia: Preliminary evidence of activity. Blood 1998; 92 (10 Suppl 1): 106(a).
16. O'Brien S, Freireich E, Andreeff M, Lemer S, Keating M. Phase I/III Study of Rituxan in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 1998; 92:105a, #431.
17. Venugopal P, Sivararnan S, Huang X, Chopra H, O'Brein T, Jajeh A, Preisler H. Upregulation of CD20 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells by in vitro exposure to cytokines. Blood 1998;10:247a.
18. Flinn I, O'Donnell P, Noga S, Vogelsang G, Grever M, Goodrich A, Abrams R, Marcellus D, Miller C, Jones R, Ambinder R. in vivo purging and adjuvant immunotherapy with Rituximab PBSC transplant for NHL. Blood 1998; 92:648a, #2673.
19. Davis T, Levy R, White C, Czuczman M, McLaughlin P, Link B, Varns C, Weaver R, GrilloLópez A. Rituximab: Phase II (PII) retreatment (ReRx) study in patients (pts) with low-grade of follicular (LG/F) NHL. Blood 1998; 92 (10 Suppl 1):414a.
20. Davis T, Czerwinski D, Levy R. Therapy of B cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the lass of CD20 antigen expression. Clinical Cancer Research 1999; 5: W druku.
21. Czuczman M, Grillo-López A, White C, Saleh M, Gordon L, LoBuglio F, Jonas C, Klippenstein D, Dallaire B, Varns C. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 1999; 17:268-276.
22. White C, Czuczman M, Grillo-López A, White C, Saleh M, Gordon L, LoBuglio A, Jonas C, Alkuzweny B, Dowen S. Rituximab/CHOP chemoimmunotherapy in patients (pts) with law grade lymphoma (LG/F NHL): Progression free survival (PFS) after three years (median) follow-up. Proceedings of ASCO 1999, W druku.
23. Wadler S, Schwartz E. Principles in the biomodulation of cytotoxic drugs by interferons. Seminars in Oncology 1992; 19:45-48.
24. Nakamura K, Kubo A, Hosokawa S, Nagaike K, Hashimoto S. Effect of alpha-interferon on anti-alpha-fetoprotein-monoclonal-antibody targeting of hepatoma. Oncology 1993; 50:35-40.
25. Greiner J, Guadagni F, Noguchi P, Pestka S, Colcher D, Fisher P, Schlam J. Recombinant interferon enhances monoclonal antibody-targeting of carcinoma lesions in vivo. Science 1987; 235:895-898.
26. Murray l, Zukiwski A, Mujoo K, Rosenblum M. Recombinant alphainterferon enhances tumor targeting of an antimelanoma monoclonal antibody in vivo. Journal of Biological Response Modifiers 1990; 9:556-563.
PL 195 870 B1
27. Yokota S, Hara H, Luo Y, Seon B. Synergistic potentiation of in vivo antitumor activity of anti-human T-leukemia immunotoxins by recombinant alpha-interferon and daunorubicin. Cancer Research 1990; 50:32-37.
28. Grillo-López A, Dallaire B, Shen C, Vams C, McClure A, Caralli V. Treatment options for patients with relapsed low-grade or follicular lymphoma: The role of IDEC-C2B8. Antibody Imunoconjugates and Radiopharmaceuticals 1995; 8:60.
29. Davis T, Maloney D, White C, Grillo-López A, Williams M, Weiner G, Sklenar T, Levy R. Combination immunotherapy of Iow grad e or follicular (LG/F) non-Hodgkin's lymphoma (NHL) with Rituximab and alpha interferon: Interim analysis. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 1998; 17:11a.
30. Smalley R, Andersen J, Hawkins M, Bhide V, 0'Connell M, Oken M, Borden E. Interferon alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodgkin's Lymphoma. New England Journal of Medicine 1992; 327: 1336-1341.
31. Hagenbeek A, Carde P, Meerwaldt JH, Somers R, Thomas J, De Bock R, Raemaekers JM, van Hoof A, De Wolf-Peeters C,. van Glabbeke M. Maintenance of remission with human recombinant interferon alfa-2a in patients with stages In and IV low-grade malignant non-Hodgkin's lymphoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:41-47.
32. Solal-Celigny P, Lepage E, Brousse N, Tendler C, Brice P, Haioun C, Gabarre I, Pignon B, Tertian G, Bouabdallah R, Rossi J-F, Doyen C, Coiffier B. Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: Final analysis of survival and toxicity in the groupe d'etude des lymphomes folliculaires 86 trial. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2332-2338.
33. van der Kolk L, Grillo-López A, Gerritsen W, Jonkhoff A, Baars J, van Oers M. Chimeric antiCD20 monoclonal antibody (rituximab) plus G-CSF in relapsed B-cell lymphoma: A phase I/II clinical trial. Blood 1998; 92:241b, #4037.
34. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, Engert A, Tilly H, Ma D, Johnson P, Lister A, FeuringBuske M, Radford JA, Capdeville R, Diehl V, Reyes F. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase H study. Blood 1998; 92:1927-1932.
35. Link B, Grossbard M, Fisher R, Czuczman M, Gilman P, Lowe A, Vose J. Phase II pilot study of the safety and efficacy of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated- or high-grade NHL. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 1998; 17:3a.
36. Tsai, D, Moore H, Porter D, Vaughn D, Luger S, Loh R, Schuster S, Stadtmauer E. Progressive intentlediate grad e non-Hodgkin's lymphoma after high dose therapy and autologous peripberal stem cell transplantation (PSCT) has a high response rate to Rituximab. Blood 1998; 92:415a, #1713.
37. Byrd J, Waselenko J, Maneatis T, Murphy T, Weickum R, Ward F, White C. Rituximab therapy in hematologie malignancy patients with circulating blood tumor cells: Association with increased infusion-related side effects and rapid tumor lysis. Blood 1998; 92 (IO Suppl 1): 106a.
38. Jensen M, Winkler U, Manzke O, Diehl V, Engert A. Rapid tumor lysis in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia and lympbocytosis treated with an anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8, rituximab). Annals of Hematology 1998; 77:89-91.
39. Winkler U, Jensen M, Manzke O, Tesch H, Bohlen H, Diehl V, Engert A. Severe side effects in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) and lymphocytosis treated with the monoclonal antibody Rituximab. Blood 1998; 92:285b, #4228.
40. Witzig T, White C, Wiseman G, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Gutheil I, Spies S, Silverman D, Parker E, Grillo-López A. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20 positive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Journal of Clinical Oncology 1999; Wysłane do druku.
41. Wiseman G, White C, Witzig T, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Spies S, Silverman D, Gutheil J, Schilder R, Parker E, Rosenberg J, Grillo-López A. IDEC- Y2B8 radioimmunotherapy: Baseline bone marrow involvement and platelet count are better predictors of hematologie toxicity than dosimetry. Blood 1998; 92:417a.
42. Witzig T, White C, Wiseman G, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Spies S, Silverman D, Gutheil J, Schilder R, Ding E, Shen D, Grillo-López A. IDEC-Y2B8 Radioimmunotherapy: Responses in patients with splenomegaly. Blood 1998; 92:417(a).
PL 195 870 B1
43. Witherspoon RP, Lum LG, Storb R. Immunologic reconstitution after bane marrow grafting. Semin Hematol 21:2, 1984.
44. Anderson, KC i wsp., Hematological engraftment and immune reconstitution posttransplant with anti-B1 purged autologous bane marrow. Blood 69:597,1987.
45. Lum LG. Kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantation. Blood
69:369, 1987.
46. Azogui O, Gluckman E., Fradelizi, D., Inhibition of IL-2 production after human allogeneic bane marrow transplantation. J. Immunol. 131: 1205, 1983
47. Welte, K. i wsp., Defective Interleukin-2 production in patients after bone marrow transplantation and in vitro resto ratio n of defective T lymphocite proliferation by highly purified Interleukin. Blood 64:380, 1984.
48. Cayeau, S. i wsp., T -cell ontogeny after bane marrow transplantation: failure to synthesize Interleukin-2 (IL-2) and lack of CD2- and CD3 mediated proliferation, by both CDE4+ and CD8+ cells even in the presence of exogenous IL-2. Blood 74:2270,1989.
49. Bosley, A. i wsp., Interleukin-2 as consolidative immunotherapy against minimal residual disease. Nouv Rev Fr Hematol 32:13, 1990.
50. Caligiuri, M.A. i wsp., Extended continuous infusion low-dose recombinant Interleukin-2 in advanced cancer. Prolonged immunomodulation without significant toxicity. J Clin Oncol 9:2110, 1991.
51. Caligiuri, M.A. i wsp., Selective immune modulation of NK cells following prolonged infusions of Iow dose recombinant IL-2. J. Clin Invest 91:123, 1993.
52. Caligiuri, M.A., Low-dose recombinant Interleukin-2 therapy: rationale and potential clinical applications. SEM in Oncol 20:3, 1993.
53. Klarnet, J .P. i wsp., Antigen-driven T cell clones can proliferate in vivo, eradicate disseminated leukemia and provide specific immunologicmemory. J Immunol. 138:4012,1987.
54. Soiffer, R.J. i wsp., Clinical and immunologic effects of prolonged infusion of low-dose recombinant Interleukin-2 after autologous and T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation.
Blood 79:517, 1992.
55. Soiffer, R.J. i wsp., Effect of low-dose Interleukin-2 on disease relapse after T-cell depleted allogeneic bane marrow transplantation. Blood 84:964, 1994.
56. Lauria, F. i wsp., Immunologic and clinical modifications following Iow dose subcutaneous administration of rlL-2 in non-Hodgkin's lymphoma patients after autologous bane marrow transplantation. BMT 18:79,1996.
57. Vey, N. i wsp., A pilot study of autologous bane marrow transplantation followed by recombinant Interleukin-2 in malignant lymphomas. Leukemia & Lymphoma 21:107,1996.
58. Venugopal, P. i wsp., Upregulation of CD20 expression in CLL cells by cytokines. Wysłane na ASH Meeting, December 1998.

Claims (45)

1. Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku do leczenia nawracającego chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu przeciwciałem anty-CD20, po przeszczepie szpiku kostnego lub komórek macierzystych lub po radioterapii.
2. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu przeciwciałem anty-CD20.
3. Zastosowanie według zastrz. 2, znamienne tym, że pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu riutuksimabem.
4. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu za pomocą przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych.
5. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że pacjent miał nawrót po uprzednim leczeniu za pomocą radioterapii.
6. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że pacjent był poddany uprzednio chemioterapii dla chłoniaka komórek B.
7. Zastosowanie według zastrz. 6, znamienne tym, że chemioterapia jest wybrana z grupy składającej się z CHOP, ICE, Mitozantrone, Cytarabine, DVP, ATRA, Idarubicine, trybu chemioterapii
PL 195 870 B1 hoelzer, trybu chemioterapii La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA z lub bez następującego po tym stosowania G-CSF), VAD, M & P, C-Weekly, ABCM, MOPP i DHAP.
8. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że przeciwciałem anty-CD20 użytym do przygotowania leku jest chimerowe lub humanizowane przeciwciało anty-CD20.
9. Zastosowanie według zastrz. 8, znamienne tym, że przeciwciałem anty-CD20 użytym do przygotowania leku jest rituksimab.
10. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest wybrany z grupy składającej się z grudkowego/o niskiej złośliwości chłoniaka nieziarniczego (non-Hodgkin's lymphoma, NHL), NHL małych limfocytów small lymphocytic, SL), grudkowego chłoniaka nieziarniczego (NHL) o średniej złośliwości, rozlanego NHL o średniej złośliwości, przewlekłej białaczki limfocytarnej (chronic lymphocytic leukemia, CLL), NHL immunoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL limfoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL małych komórek o nieszczelinowatym jądrze o wysokiej złośliwości, masywnej choroby NHL, chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka związanego z AIDS i makroglobulinemii Waldenstroma.
11. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest przewlekłą białaczką limfocytarną.
12. Zastosowanie według któregokolwiek z zastrz. 1, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest chłoniakiem o powolnym przebiegu.
13. Zastosowanie według zastrz. 1, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest chłoniakiem agresywnym.
14. Zastosowanie znakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku do leczenia chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym pacjent jest oporny na leczenie chimerowym przeciwciałem anty-CD20.
15. Zastosowanie według zastrz. 14, znamienne tym, że znakowane radioaktywnie przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania po upływie od około jednego tygodnia do około dwóch lat po leczeniu za pomocą takiego chimerowego przeciwciała anty-CD20.
16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że znakowane radioaktywnie przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania po upływie od około jednego tygodnia go około dziewięciu miesięcy po leczeniu takim chimerowym przeciwciałem anty-CD20.
17. Zastosowanie według zastrz. 14 albo 15, albo 16, znamienne tym, że pacjent jest oporny na leczenie rituksimabem.
18. Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku zawierającego przeciwciało i co najmniej jedną cytokinę do leczenia chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym przeciwciało i cytokina są utworzone do dostarczania efektu terapeutycznego który jest większy niż suma efektów każdego składnika osobno.
19. Zastosowanie według zastrz. 18, znamienne tym, że co najmniej jedna cytokina jest wybrana z grupy składającej się z interferonu alfa, interferonu gamma, IL-2, GM-CSF i G- CSF.
20. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 19, znamienne tym, że przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania przed cytokiną.
21. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 19, znamienne tym, że przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania po cytokinie.
22. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 19, znamienne tym, że przeciwciało anty-CD20 i cytokina są utworzone do podawania jednoczesnego.
23. Zastosowanie według zastrz. 18 albo 19, znamienne tym, że przeciwciało anty-CD20 jest chimerowym lub humanizowanym przeciwciałem.
24. Zastosowanie według zastrz. 23, znamienne tym, że przeciwciałem anty-CD20 jest rituksimab.
25. Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku zawierającego przeciwciało i chemioterapię do leczenia chłoniaka komórek B u pacjentów ludzi, przy czym przeciwciało i chemioterapia są utworzone do dostarczania efektu terapeutycznego który jest większy niż suma efektów każdego czynnika osobno.
26. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że chemioterapia jest wybrana z grupy składającej się z CHOP, ICE, Mitozantrone, Cytarabine, DVP, ATRA, Idarubicin, trybu chemioterapii Hoelzer, trybu chemioterapii La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG &IDA (z lub bez następującego po tym stosowania G-CSF), VAD, M & P, C-Weekly, ABCM, MOPP i DHAP.
27. Zastosowanie według zastrz. 25, znamienne tym, że przeciwciałem anty-CD20 jest przeciwciało chimerowe lub humanizowane.
PL 195 870 B1
28. Zastosowanie według zastrz. 27, znamienne tym, że przeciwciałem jest rituksimab.
29. Zastosowanie według zastrz. 25, albo 26, albo, 27, albo 24, znamienne tym, że przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania przed chemioterapią.
30. Zastosowanie według zastrz. 25, albo 26, albo, 27, albo 24, znamienne tym, że przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania po chemioterapii.
31. Zastosowanie według zastrz. 25, albo 26, albo 27, albo 24, znamienne tym, że przeciwciało anty-CD20 jest utworzone do podawania jednocześnie z chemioterapią.
32. Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny lub komórki macierzyste do leczenia chłoniaka komórek B u pacjenta człowieka, przy czym przeciwciało i szpik kostny lub komórki macierzyste są utworzone dla dostarczania efektu terapeutycznego, który jest większy niż suma efektów każdego czynnika osobno.
33. Zastosowanie według zastrz. 32, znamienne tym, że przeciwciałem anty-CD20 jest przeciwciało chimerowe lub humanizowane.
34. Zastosowanie według zastrz. 33, znamienne tym, że przeciwciałem jest rituksimab.
35. Zastosowanie według zastrz. 32, albo 33, albo 34, znamienne tym, że przeciwciało antyCD20 jest utworzone dla podawania przed szpikiem kostnym lub komórkami macierzystymi.
36. Zastosowanie według zastrz. 32, albo 33, albo 34, znamienne tym, że przeciwciało antyCD20 jest utworzone dla podawania po szpiku kostnym lub komórkach macierzystych.
37. Zastosowanie według zastrz. 32, albo 33, albo 34, znamienne tym, że przeciwciało antyCD20 jest utworzone dla podawania jednoczesnego z szpikiem kostnym lub komórkami macierzystymi.
38. Zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowywania leku do zmniejszania pozostałości nowotworowych komórek CD20+ w szpiku kostnym lub komórkach macierzystych u pacjenta człowieka przy czym pacjent ten otrzymał lub ma otrzymać terapię polegającą na niszczeniu szpiku kostnego.
39. Zastosowanie według zastrz. 38, znamienne tym, że przeciwciałem anty-CD20 jest chimerowe lub humanizowane przeciwciało anty-CD20.
40. Zastosowanie według zastrz. 38, znamienne tym, że przeciwciałem anty-CD20 jest rituksimab.
41. Zastosowanie według zastrz. 38, znamienne tym, że terapia niszczenia szpiku kostnego jest dla leczenia chłoniaka komórek B.
42. Zastosowanie według zastrz 41, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest wybrany z grupy składającej się z grudkowego/o niskiej złośliwości chłoniaka nieziarniczego (non-Hodgkin's lymphoma, NHL), NHL małych limfocytów small lymphocytic, SL), grudkowego chłoniaka nieziarniczego (NHL) o średniej złośliwości, rozlanego NHL o średniej złośliwości, przewlekłej białaczki limfocytarnej (chronic lymphocytic leukemia, CLL), NHL immunoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL limfoblastycznego o wysokiej złośliwości, NHL małych komórek o nieszczelinowatym jądrze o wysokiej złośliwości, masywnej choroby NHL, chłoniaka z komórek płaszcza, chłoniaka związanego z AIDS i makroglobulinemii Waldenstroma.
43. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest przewlekłą białaczką limfocytarną.
44. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest chłoniakiem o powolnym przebiegu.
45. Zastosowanie według zastrz. 41, znamienne tym, że chłoniak komórek B jest chłoniakiem agresywnym.
PL99346046A 1998-08-11 1999-08-11 Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny PL195870B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9618098P 1998-08-11 1998-08-11
PCT/US1999/018120 WO2000009160A1 (en) 1998-08-11 1999-08-11 Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346046A1 PL346046A1 (en) 2002-01-14
PL195870B1 true PL195870B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=22256115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99346046A PL195870B1 (pl) 1998-08-11 1999-08-11 Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny

Country Status (27)

Country Link
US (13) US6455043B1 (pl)
EP (7) EP2260866A1 (pl)
JP (9) JP2002522511A (pl)
KR (5) KR101023367B1 (pl)
CN (5) CN100409898C (pl)
AT (1) ATE414536T1 (pl)
AU (3) AU767965C (pl)
BR (1) BR9913645A (pl)
CA (1) CA2340091C (pl)
CY (2) CY1108906T1 (pl)
CZ (1) CZ303898B6 (pl)
DE (1) DE69939939D1 (pl)
DK (2) DK1112084T4 (pl)
EA (1) EA004107B1 (pl)
ES (2) ES2317702T5 (pl)
HK (4) HK1041221A1 (pl)
HU (1) HU228180B1 (pl)
IL (4) IL141349A0 (pl)
MX (1) MXPA01001530A (pl)
MY (1) MY136203A (pl)
NO (2) NO332893B3 (pl)
NZ (2) NZ528199A (pl)
PL (1) PL195870B1 (pl)
PT (2) PT1974747E (pl)
TW (4) TWI322014B (pl)
WO (1) WO2000009160A1 (pl)
ZA (1) ZA200101157B (pl)

Families Citing this family (173)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
DE69329503T2 (de) * 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
ATE414536T1 (de) * 1998-08-11 2008-12-15 Biogen Idec Inc Kombinationstherapien gegen b-zell-lymphome beinhaltend die verabreichung von anti-cd20- antikörpern
EP1949910A1 (en) 1998-11-09 2008-07-30 Biogen Idec, Inc. Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody.
JP2002529429A (ja) * 1998-11-09 2002-09-10 アイデック・ファーマシューティカルズ・コーポレイション Ｂｍｔまたはｐｂｓｃ移植を受ける患者のキメラ化抗ｃｄ２０抗体による治療。
EP2275541B1 (en) * 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
MXPA01011279A (es) 1999-05-07 2002-07-02 Genentech Inc Tratamiento de enfermedades autoinmunes con antagonistas que se unene a los marcadores de superficie, de celulas b.
CA2379274A1 (en) * 1999-07-12 2001-01-18 Genentech, Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to cd20
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
JP2003513012A (ja) * 1999-08-11 2003-04-08 アイデック ファーマスーティカルズ コーポレイション 抗ｃｄ２０抗体による骨髄病変を伴う非ホジキンリンパ腫を有する患者の治療
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) * 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
DE60028830T2 (de) * 2000-02-16 2007-01-18 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-april antikörper und hybridomazellen
AU2001247737A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-08 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination of an antibodyto cd20 and interleuking-2
CN1981868A (zh) * 2000-03-31 2007-06-20 拜奥根Idec公司 抗细胞因子抗体或拮抗剂与抗－cd20在b细胞淋巴瘤治疗中的联合应用
WO2001080884A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
EP2052742A1 (en) * 2000-06-20 2009-04-29 Biogen Idec Inc. Treatment of B-cell associated diseases such as malignancies and autoimmune diseases using a cold anti-CD20 antibody/radiolabeled anti-CD22 antibody combination
WO2001097843A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 University Of Iowa Research Foundation Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer
WO2002022212A2 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceuticals Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
US6946292B2 (en) * 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
NZ545176A (en) * 2001-01-29 2008-05-30 Biogen Idec Inc Modified antibodies reactive with CD20 and methods of use
US20020197256A1 (en) * 2001-04-02 2002-12-26 Genentech, Inc. Combination therapy
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
JP2005515161A (ja) * 2001-06-14 2005-05-26 インターミューン インコーポレイテッド γ−インターフェロンおよびＢ細胞特異的抗体の併用療法
HUP0500992A3 (en) * 2001-08-03 2007-11-28 Genentech Inc Tacis and br3 polypeptides and uses thereof
AU2002326581A1 (en) * 2001-08-10 2003-03-03 University Of Virginia Patent Foundation Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
WO2003072036A2 (en) * 2002-02-21 2003-09-04 Duke University Treatment methods using anti-cd22 antibodies
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
AU2003243415A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Zymogenetics, Inc. Use of il-21 in cancer and other therapeutic applications
US20050043516A1 (en) * 2002-07-25 2005-02-24 Genentech, Inc. TACI antibodies and uses thereof
US20050180972A1 (en) * 2002-07-31 2005-08-18 Wahl Alan F. Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
MXPA05004022A (es) 2002-10-17 2005-10-05 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos contra cd20.
SE0203731D0 (sv) * 2002-12-13 2002-12-13 Mitra Medical Technology Ab Reagent
WO2004054615A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Mitra Medical Technology Ab Antilymphoma targeting agents with effector and affinity functions linked by a trifunctional reagent
CN1748143A (zh) * 2002-12-16 2006-03-15 健泰科生物技术公司 表达人cd20和/或cd16的转基因小鼠
PT1572744E (pt) * 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas
WO2004091657A2 (en) * 2003-04-09 2004-10-28 Genentech, Inc. Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a tnf-alpha inhibitor
AU2004252067B2 (en) * 2003-05-09 2012-04-12 Duke University CD20-specific antibodies and methods of employing same
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
ES2537738T3 (es) 2003-06-05 2015-06-11 Genentech, Inc. Terapia de combinación para trastornos de células B
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
JP2006528627A (ja) * 2003-07-24 2006-12-21 ウニヴェルシタ・デッリ・ストゥーディ・ディ・ペルージャ アロ反応性ナチュラルキラー細胞を使用する治療用抗体の有効性を増加するための方法および組成物
CN104645327A (zh) * 2003-07-24 2015-05-27 依奈特制药公司 使用nk细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物
RU2370775C2 (ru) * 2003-07-29 2009-10-20 Дженентек, Инк. Анализ нейтрализующих антител и его применение
AU2004270165A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-17 Genentech, Inc. Anti-CD20 therapy of ocular disorders
CA2539432A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Favrille, Inc. Altering a b cell pathology using self-derived antigens in conjunction with specific-binding cytoreductive agent
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
EP2633866A3 (en) * 2003-10-17 2013-12-18 Novo Nordisk A/S Combination therapy
US20070098718A1 (en) 2003-11-04 2007-05-03 Chiron Methods of therapy for b cell-related cancers
SG10202008722QA (en) 2003-11-05 2020-10-29 Roche Glycart Ag Cd20 antibodies with increased fc receptor binding affinity and effector function
EP1696955A2 (en) * 2003-12-19 2006-09-06 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
AU2004303848A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of CD20 in transplant rejection
KR20070001931A (ko) * 2003-12-22 2007-01-04 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 면역 반응 장애의 치료 전략을 위한 진단법으로서 ｆｃ수용체 다형성의 용도
AR049021A1 (es) * 2004-04-16 2006-06-21 Genentech Inc Tratamiento de trastornos con un anticuerpo que se une a cd20
AU2005244751A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting B cell depletion
WO2005103081A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
EP1773393A2 (en) * 2004-05-05 2007-04-18 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody
CA2566745A1 (en) * 2004-05-20 2005-12-01 Zymogenetics, Inc. Methods of treating cancer using il-21 and monoclonal antibody therapy
EP1765400A2 (en) * 2004-06-04 2007-03-28 Genentech, Inc. Method for treating lupus
KR20150092374A (ko) * 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
EP1765399A1 (en) * 2004-07-09 2007-03-28 Schering Aktiengesellschaft Combination therapy with radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
CA2573359A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Genentech, Inc. Method of treating sjogren's syndrome
EP1776384B1 (en) 2004-08-04 2013-06-05 Mentrik Biotech, LLC Variant fc regions
ZA200702335B (en) * 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
GB2420976B (en) * 2004-11-19 2006-12-20 Zvi Finkelstein Therapeutic implant
AU2006204757A1 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Genentech, Inc. Treatment method
BRPI0518104B8 (pt) 2005-01-21 2021-05-25 Genentech Inc artigo industrializado e uso de anticorpo her2
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
CA2597933A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods for treating lymphomas using a combination of a chemotherapeutic agent and il-2 and optionally an anti-cd20 antibody
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
CN107033243B (zh) * 2005-03-23 2020-12-15 根马布股份公司 用于治疗多发性骨髓瘤的cd38抗体
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
WO2006111524A2 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novo Nordisk A/S Il-21 variants
MX2007012989A (es) * 2005-04-22 2008-01-11 Genentech Inc Metodo para tratar la demencia o la enfermedad de alheimer.
AU2006251647A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
SI1912675T1 (sl) 2005-07-25 2014-07-31 Emergent Product Development Seattle, Llc zmanjšanje števila celic B z uporabo molekul, ki se specifično vežejo na CD37 in CD20
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
CN101267836A (zh) 2005-07-25 2008-09-17 特鲁比昂药品公司 单剂量cd20特异性结合分子的用途
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
CA2629306A1 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
WO2007064911A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Biogen Idec Inc. Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof
US20070134249A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Genitope Corporation Combination therapy and antibody panels
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
JP2009532336A (ja) 2006-03-06 2009-09-10 メディミューン，エルエルシー ヒト化抗ｃｄ２２抗体、並びに腫瘍、移植及び自己免疫疾患の治療におけるこれらの使用
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
CA2654317A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Single-chain multivalent binding proteins with effector function
PL2081595T3 (pl) * 2006-09-26 2019-11-29 Genmab As Anty-cd38 wraz z kortykosteroidami wraz ze środkiem chemioterapeutycznym niebędącym kortykosteroidem, do leczenia guzów nowotworowych
AU2007310777A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Novo Nordisk A/S IL-21 variants
EP2109620B1 (en) * 2006-12-21 2012-08-22 Novo Nordisk A/S Interleukin-21 variants with altered binding to the il-21 receptor
CN103275216B (zh) * 2007-03-12 2015-05-06 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 单链抗体的基于序列的工程改造和最优化
WO2008132500A2 (en) * 2007-04-27 2008-11-06 Astrazeneca Ab Chkl inhibitors with b cell depleting antibodies for the treatment of hematologic malignancies
PL2631248T3 (pl) 2007-06-15 2018-06-29 Medigene Ag Leczenie nowotworów z użyciem specyficznego przeciwciała anty-L1
KR101530723B1 (ko) * 2007-06-25 2015-06-22 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 단일 쇄 항체의 서열에 기초한 공학처리 및 최적화
CN101849001B (zh) * 2007-06-25 2014-07-16 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体
HUE037633T2 (hu) 2007-07-09 2018-09-28 Genentech Inc Diszulfidkötés redukciójának megelõzése polipeptidek rekombináns elõállítása során
MY147651A (en) * 2007-07-31 2012-12-31 Regeneron Pharma Human antibodies to human cd20 and method of using thereof
AU2008312406B2 (en) 2007-10-16 2014-03-06 Ares Trading S.A. Combination of BLyS inhibition and anti-CD 20 agents for treatment of autoimmune disease
US20090169550A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
PT2132228E (pt) 2008-04-11 2011-10-11 Emergent Product Dev Seattle Imunoterapia de cd37 e sua combinação com um quimioterápico bifuncional
ES2884117T3 (es) 2008-06-25 2021-12-10 Novartis Ag Optimización de la solubilidad de inmunoaglutinantes
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
SG10201901417UA (en) 2009-08-11 2019-03-28 Genentech Inc Production of proteins in glutamine-free cell culture media
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN105001334A (zh) 2010-02-10 2015-10-28 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
DE102010015276A1 (de) 2010-04-15 2011-10-20 A. Eberle Gmbh & Co. Kg Steuerung/Regelung der Sekundärspannung von Ortsnetztransformatoren durch den Einsatz von netzgeführten Wechselrichtern
JP6093696B2 (ja) 2010-06-09 2017-03-08 ゲンマブ エー／エス ヒトｃｄ３８に対する抗体
EP2600895A1 (en) * 2010-08-03 2013-06-12 Hoffmann-La Roche AG Chronic lymphocytic leukemia (cll) biomarkers
EP2600901B1 (en) 2010-08-06 2019-03-27 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
HRP20220796T1 (hr) 2010-10-01 2022-10-14 ModernaTX, Inc. Ribonukleinske kiseline koje sadrže n1-metil-pseudouracil i njihove uporabe
WO2012096975A2 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of predicting responsiveness of b cell lineage malignancies to active immunotherapy
CA2831613A1 (en) 2011-03-31 2012-10-04 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
EP3626739A1 (en) 2011-06-24 2020-03-25 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
HUE058855T2 (hu) * 2011-08-16 2022-09-28 Morphosys Ag Kombinációs terápia, CD19 elleni ellenanyag és purinanalóg alkalmazásával
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
EP2748198A2 (en) 2011-09-27 2014-07-02 The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
EP3492109B1 (en) 2011-10-03 2020-03-04 ModernaTX, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
WO2013063186A2 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Novartis Animal Health Us, Inc. Monoclonal antibodies and methods of use
RS63244B1 (sr) 2011-12-16 2022-06-30 Modernatx Inc Kompozicije modifikovane mrna
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
WO2013151664A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides for the production of proteins
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
PL2922554T3 (pl) 2012-11-26 2022-06-20 Modernatx, Inc. Na zmodyfikowany na końcach
RU2550663C2 (ru) * 2013-02-13 2015-05-10 Владимир Владимирович Савостьянов Способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
BR112015030457A2 (pt) * 2013-06-07 2017-08-22 Nordic Nanovector As Método para regular positivamente a expressão de antígeno
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
SG11201602503TA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Moderna Therapeutics Inc Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
DK3736292T3 (da) 2013-12-17 2024-07-22 Genentech Inc Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
AU2015298263B2 (en) 2014-07-31 2020-05-14 Anji Pharmaceuticals, Inc. ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
AR101846A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados
EP3699198A1 (en) 2014-11-17 2020-08-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody
NZ732073A (en) * 2014-12-08 2019-04-26 1Globe Biomedical Co Ltd Soluble universal adcc-enhancing synthetic fusion gene and peptide technology and its use thereof
EP3271485A4 (en) * 2015-03-18 2019-01-16 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center METHOD FOR DIAGNOSIS AND TREATMENT OF FOLLICULAR LYMPHOMA
AU2016271124C1 (en) 2015-05-30 2020-05-14 Molecular Templates, Inc. De-immunized, Shiga toxin a subunit scaffolds and cell-targeting molecules comprising the same
US10501545B2 (en) 2015-06-16 2019-12-10 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and methods of use
AR105026A1 (es) 2015-06-16 2017-08-30 Genentech Inc ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO
HUE057952T2 (hu) 2015-06-24 2022-06-28 Hoffmann La Roche Anti-transzferrin receptor antitestek testreszabott affinitással
EP3352760A4 (en) 2015-09-21 2019-03-06 Aptevo Research and Development LLC CD3 BINDING POLYPEPTIDES
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
JP6657392B2 (ja) 2015-10-02 2020-03-04 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 二重特異性抗ヒトｃｄ２０／ヒトトランスフェリン受容体抗体及び使用方法
SI3465214T1 (sl) * 2016-05-30 2021-12-31 Morphosys Ag Postopki za napovedovanje terapevtske koristi terapije proti CD19 pri pacientih
US20190330318A1 (en) 2016-07-25 2019-10-31 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
CN108421048B (zh) * 2016-09-28 2021-04-20 首都医科大学附属北京世纪坛医院 纳米活性碳靶向药物递送系统、制备方法及其用途
MX2019005438A (es) 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
EP3568150A4 (en) 2017-01-10 2020-12-02 Xcella Biosciences, Inc. POLYTHERAPY FOR TUMOR TREATMENT WITH INTEGRIN-BOUND FC FUSION PROTEIN AND IMMUNE MODULATOR
GB201703876D0 (en) * 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP4108183A1 (en) 2017-03-30 2022-12-28 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
AU2019262644A1 (en) * 2018-05-04 2020-11-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating lymphoma
US20230009902A1 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
CA3105947A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Administration of sumo-activating enzyme inhibitor and anti-cd20 antibodies
CA3110513A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
CN113597304A (zh) * 2018-11-30 2021-11-02 圣拉斐尔基金会中心 原发性中枢神经系统淋巴瘤的组合治疗
EP3958905A4 (en) * 2019-04-25 2023-05-10 Actinium Pharmaceuticals, Inc. IMMUNODEPLETION COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING MALIGNANT AND NON-MALIGNANT BLOOD DISEASES
TW202128767A (zh) 2019-12-13 2021-08-01 美商建南德克公司 抗ly6g6d抗體及其使用方法
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
EP3967307A1 (en) 2020-09-15 2022-03-16 Instytut Hematologii I Transfuzologii Use of pim kinase inhibitors to augment the efficacy of anti-cd20 antibody-based therapies in hematologic malignancies and non-malignant conditions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
IL76591A0 (en) 1984-10-05 1986-02-28 Bioferon Biochem Substanz Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US7173017B1 (en) * 1987-10-28 2007-02-06 Wellstat Therapeutics Corporation Pyrimidine nucleotide precursors for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5225535A (en) 1988-12-15 1993-07-06 The Wistar Institute Lymphokine SAF and method of making
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
US5165922A (en) 1990-05-22 1992-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic tumor therapy with combinations of biologically active anti-tumor antibodies and chemotherapy
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH06501705A (ja) 1990-11-05 1994-02-24 ブリストル−マイアーズ　スクイブ　カンパニー 抗−腫瘍抗体及び生物学的活性剤の組合せによる相乗治療
JP3105629B2 (ja) 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) * 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
MX9204374A (es) * 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
SK285960B6 (sk) 1991-07-25 2007-12-06 Biogen Idec Inc. Rekombinantné protilátky na liečenie ľudí
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
US6099846A (en) 1992-10-14 2000-08-08 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of B cell lymphoma and tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
DE69329503T2 (de) 1992-11-13 2001-05-03 Idec Pharma Corp Therapeutische Verwendung von chimerischen und markierten Antikörpern, die gegen ein Differenzierung-Antigen gerichtet sind, dessen Expression auf menschliche B Lymphozyt beschränkt ist, für die Behandlung von B-Zell-Lymphoma
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5451518A (en) 1992-11-13 1995-09-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purified human ceramide-activated protein kinase
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5691135A (en) * 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
US5801005A (en) * 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6111166A (en) 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
GB9425060D0 (en) 1994-12-13 1995-02-08 Univ Birmingham Carcinoma treatment
US5716791A (en) 1996-05-09 1998-02-10 Meridian Diagnostics, Inc. Immunoassay for H. pylori in fecal specimens
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
ATE414536T1 (de) 1998-08-11 2008-12-15 Biogen Idec Inc Kombinationstherapien gegen b-zell-lymphome beinhaltend die verabreichung von anti-cd20- antikörpern
US6399649B1 (en) 1998-09-24 2002-06-04 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
EP1949910A1 (en) 1998-11-09 2008-07-30 Biogen Idec, Inc. Treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL) using chimeric anti-CD20 antibody.
JP2002529429A (ja) 1998-11-09 2002-09-10 アイデック・ファーマシューティカルズ・コーポレイション Ｂｍｔまたはｐｂｓｃ移植を受ける患者のキメラ化抗ｃｄ２０抗体による治療。
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
WO2001080884A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
MXPA05004022A (es) * 2002-10-17 2005-10-05 Genmab As Anticuerpos monoclonales humanos contra cd20.
PT1572744E (pt) * 2002-12-16 2010-09-07 Genentech Inc Variantes de imunoglobulina e utilizações destas

Also Published As

Publication number Publication date
IL218665A0 (en) 2012-05-31
HU228180B1 (hu) 2013-01-28
AU2008207357B2 (en) 2011-07-14
KR101063278B1 (ko) 2011-09-07
JP2017214435A (ja) 2017-12-07
US10113000B2 (en) 2018-10-30
TW200846021A (en) 2008-12-01
KR20090115895A (ko) 2009-11-09
TWI322014B (en) 2010-03-21
JP2017222727A (ja) 2017-12-21
EP2263693A1 (en) 2010-12-22
IL141349A0 (en) 2002-03-10
IL207358A0 (en) 2011-08-01
EP1946775A2 (en) 2008-07-23
AU2008207357A1 (en) 2008-09-04
PT1112084E (pt) 2009-02-20
ES2317702T5 (es) 2012-07-11
US9296821B2 (en) 2016-03-29
CN100409898C (zh) 2008-08-13
DK1112084T3 (da) 2009-03-16
CN1689645A (zh) 2005-11-02
ZA200101157B (en) 2002-07-10
EP1974747A1 (en) 2008-10-01
CY1113600T1 (el) 2016-06-22
CN1689646A (zh) 2005-11-02
US20120258102A1 (en) 2012-10-11
NO332893B3 (no) 2017-09-18
NZ573838A (en) 2011-01-28
WO2000009160A1 (en) 2000-02-24
US6455043B1 (en) 2002-09-24
ES2317702T3 (es) 2009-04-16
US20150183882A1 (en) 2015-07-02
BR9913645A (pt) 2001-09-25
US20140056887A1 (en) 2014-02-27
TWI242444B (en) 2005-11-01
JP6241794B2 (ja) 2017-12-06
EP1946775A3 (en) 2008-08-06
EP2275136A1 (en) 2011-01-19
AU767965C (en) 2005-04-21
KR101155957B1 (ko) 2012-06-15
JP2002522511A (ja) 2002-07-23
CN100531798C (zh) 2009-08-26
TW201106974A (en) 2011-03-01
JP2013227352A (ja) 2013-11-07
US20080038261A1 (en) 2008-02-14
IL141349A (en) 2012-06-28
HUP0103484A2 (hu) 2002-01-28
CZ303898B6 (cs) 2013-06-19
PL346046A1 (en) 2002-01-14
EP2990054A1 (en) 2016-03-02
JP2010265318A (ja) 2010-11-25
EA004107B1 (ru) 2003-12-25
EA200100224A1 (ru) 2001-08-27
JP6226216B2 (ja) 2017-11-08
NO20010699D0 (no) 2001-02-09
US20120251535A1 (en) 2012-10-04
AU767965B2 (en) 2003-11-27
AU5553199A (en) 2000-03-06
MXPA01001530A (es) 2002-04-24
KR101023367B1 (ko) 2011-03-18
KR20110022097A (ko) 2011-03-04
NO20111217A1 (no) 2011-09-08
US20130273039A1 (en) 2013-10-17
CN1689644A (zh) 2005-11-02
JP2015098486A (ja) 2015-05-28
CZ2001526A3 (cs) 2002-11-13
CY1108906T1 (el) 2014-07-02
JP6253842B2 (ja) 2017-12-27
US20160333106A1 (en) 2016-11-17
HK1083444A1 (en) 2006-07-07
CN101695574A (zh) 2010-04-21
US20030206903A1 (en) 2003-11-06
IL207358A (en) 2017-09-28
EP1112084B1 (en) 2008-11-19
DK1112084T4 (da) 2012-07-23
NO332893B1 (no) 2013-01-28
PT1974747E (pt) 2012-09-05
HK1122511A1 (en) 2009-05-22
NO20010699L (no) 2001-04-10
DE69939939D1 (de) 2009-01-02
JP2009173686A (ja) 2009-08-06
MY136203A (en) 2008-08-29
US20170037140A1 (en) 2017-02-09
US20120258101A1 (en) 2012-10-11
EP1974747B1 (en) 2012-06-27
KR20080038453A (ko) 2008-05-06
TWI343817B (en) 2011-06-21
US8329172B2 (en) 2012-12-11
CA2340091A1 (en) 2000-02-24
EP1112084A4 (en) 2002-10-16
CA2340091C (en) 2013-02-05
TW200526248A (en) 2005-08-16
JP2019065023A (ja) 2019-04-25
ES2388893T3 (es) 2012-10-19
TWI355941B (en) 2012-01-11
DK1974747T3 (da) 2012-09-17
EP2260866A1 (en) 2010-12-15
AU2008207357C1 (en) 2017-05-04
AU2004200806A1 (en) 2004-03-25
KR20010072388A (ko) 2001-07-31
KR20090014243A (ko) 2009-02-06
HK1041221A1 (zh) 2002-07-05
EP1112084B2 (en) 2012-04-25
HK1083449A1 (en) 2006-07-07
ATE414536T1 (de) 2008-12-15
EP1112084A1 (en) 2001-07-04
JP2017128615A (ja) 2017-07-27
CN1320044A (zh) 2001-10-31
US20030026804A1 (en) 2003-02-06
NZ528199A (en) 2005-06-24
US20120251534A1 (en) 2012-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9296821B2 (en) Combination therapies for B-cell lymphomas comprising administration of anti-CD20 antibodies
PT1137798E (pt) Método de isolamento de células estaminais
NZ585860A (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody