HUP0103484A2 - Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára - Google Patents

Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára Download PDF

Info

Publication number
HUP0103484A2
HUP0103484A2 HU0103484A HUP0103484A HUP0103484A2 HU P0103484 A2 HUP0103484 A2 HU P0103484A2 HU 0103484 A HU0103484 A HU 0103484A HU P0103484 A HUP0103484 A HU P0103484A HU P0103484 A2 HUP0103484 A2 HU P0103484A2
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
nhl
antibody
grade
treatment
lymphoma
Prior art date
Application number
HU0103484A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Grillo-Lopez
Original Assignee
Idec Pharmaceuticals Corp.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22256115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HUP0103484(A2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Idec Pharmaceuticals Corp. filed Critical Idec Pharmaceuticals Corp.
Publication of HUP0103484A2 publication Critical patent/HUP0103484A2/hu
Publication of HU228180B1 publication Critical patent/HU228180B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1069—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from blood cells, e.g. the cancer being a myeloma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/001—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance
    • C02F1/003—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance using household-type filters for producing potable water, e.g. pitchers, bottles, faucet mounted devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2307/00—Location of water treatment or water treatment device
    • C02F2307/02—Location of water treatment or water treatment device as part of a bottle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát anti-CD20 ellenanyagoknak vagy azok fragmenseinekB-sejtes limfómák kezelésében történő alkalmazása, közelebbről azilyen ellenanyagok vagy ellenanyagfragmensek kombinációs gyógyászatieljárásokban történő alkalmazása képezi. A találmány szerinti megoldásalkalmas B-sejtes limfómák - elsősorban a non-Hodgkins limfóma -kezelésére. Ó

Description

92196-5397/PÁ
KÖZZÉTÉTELI PÉLDÁNY
Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára
A találmány tárgyát anti-CD20 ellenanyagoknak vagy azok fragmenseinek B—sejtes limfómák kezelésében történő alkalmazása/ közelebbről az ilyen ellenanyagok vagy ellenanyag- fragmensek kombinációs gyógyászati eljárásokban történő alkalmazása képezi.
A találmány szerinti megoldás alkalmas B-sejtes limfómák - elsősorban a non-Hodgkins limfóma - kezelésére.
A CD20 antigén elleni ellenanyagok B—sejtes limfómával kapcsolatos diagnosztikai és/vagy gyógyászati hatóanyagként történő alkalmazását már korábban leírták. A CD20 a Bsejtes limfómák esetében jól alkalmazható marker vagy célmolekula, mivel a malignus B-sejtek (olyan B-sejtek, amelyek folyamatos proliierációja B-sejtes limfóma kialakulásához vezethet) felszínén nagyon magas koncentrációban expresszálódik.
A CD20 vagy Bp35 B-limfocita-korlátozott differenciálódási antigén, amely már a B-sejtek fejlődésének korai szakaszában expresszálódik, és a plazmasejtté történő differenciálódásig megmarad. Egyesek szerint a CD20 molekula a sejtciklus megkezdéséhez és a differenciálódáshoz szükséges B-sejt aktiválódási folyamat egy lépését szabályozhatja. Mindemellett, amint azt már megjegyeztük, a CD20 rendszerint nagyon nagy mennyiségben expresszálódik a daganatos B
Aktaszámunk: 93989-6838c/PÁ
- 2 sejtek felszínén. A CD20 antigén célzott terápia céljára megfelelőnek tűnik, mivel nem lökődik le, nem változik meg és nem kerül a sejt belsejébe.
A CD20 ellenanyagokat alkalmazó gyógykezelési eljárások korábbi leírásaiban a gyógyászati anti-CD20 ellenanyag önmagában vagy egy második, radioaktívan jelölt anti-CD20 ellenanyaggal vagy gyógyászati hatóanyaggal együttesen történő beadása szerepel.
Az FDA (Food and Drug Administration) engedélyezte egy ilyen anti-CD20 ellenanyag, a Rituxan® terápiái célú alkalmazását kiújult és korábban kezelt low grade nemHodgkin limfóma (non-Hodgkin limfóma, NHL) esetében. Emellett B-sejtes limfóma terápiájára a Rituxan® radioaktívan jelölt egér anti-CD20 ellenanyaggal kombináltan történő alkalmazását javasolták.
Míg azonban az anti-CD20 ellenanyagok és különösen a Rituxan® (USA-beli készítménynév, az Egyesült Királyságban MabThera®, máshol Rituximab®) B-sejtes limfómák, pl. nemHodgkin limfóma gyógykezelésében történő sikeres alkalmazásáról számoltak be, a kezelt betegeknél sok esetben a betegség kiújulása volt megfigyelhető. Emiatt hatékonyabb gyógykezelési eljárások kifejlesztésére lenne szükség.
Közelebbről, előnyös lenne, ha az anti-CD20 ellenanyagok más limfóma-kezelési eljárásokkal együtt alkalmazva kedvező hatást fejtenének ki, valamint ha mód nyílna a kiújulás esélyét vagy gyakoriságát csökkentő kombinált gyógykezelési eljárások kifejlesztésére. Előnyös lenne a jelenleg alkalmazott limfóma-kezelési protokollok olyan tovább
- 3 fejlesztése is, amelynek eredményeként a más kezelési eljárásokra nem reagáló páciensek gyógykezelhettek lennének kiméra- vagy radioaktivan jelölt anti-CD20 ellenanyagokkal. Hasznos lenne továbbá, ha az anti-CD20 ellenanyagokkal, és különösen azok egyéb kezelési módokkal történő kombinációjával végzett terápiás beavatkozás a low grade follicularis nem-Hodgkin limfóma mellett egyéb típusú limfómák kezelésére is alkalmazható lenne.
A találmány tárgyát B-sejtes limfómák kombinációs terápiái képezik, továbbá kiújult vagy terápiarezisztens Bsejtes limfómák kiméra- és radioaktivan jelölt anti-CD20 ellenanyagokkal történt gyógykezelésének előnyeiről számol be. Kimutattuk, hogy az anti-CD20 ellenanyaggal végzett kezelés citokinekkel, radioterápiával, myeloablatiós terápiával vagy kemoterápiával együttesen alkalmazva előnyös szinergista hatást fejt ki. Meglepő módon, a korábban csontvelő- vagy őssejt-transzplantáción átesett páciensek a korábban nem kezelt betegekhez képest fokozott mértékben reagáltak a kezelésre.
Az alábbiakban részletesen ismertetjük a találmány szerinti megoldást.
A találmány tárgyát B-sejtes limfómák terápiájára szolgáló kombinált eljárások képezik. Általánosságban ezek kiújult B-sejtes limfóma terápiájára szolgáló eljárások, amelyekben egy korábban limfómaellenes kezelésben részesült, de visszaesett beteg kiméra anti-CD20-ellenanyag gyógyászati szempontból hatékony adagjával történő kezelésére kerül sor. A korábbi limfómaellenes kezelés lehet pl. anti- 4 • * · · · • · · · * · · · ·
CD20 ellenanyagokkal végzett kezelés, csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, radio- vagy kemoterápia. A korábbi kemoterápia különböző kemoterápiás hatóanyagokkal és kombinált gyógykezelési protokollokkal végzett kezelést jelölhet, amilyenek pl. a CHOP-, az ICE-, a mitozantron-, a citarabin-, a DVP-, az ATRA-, az idarubicin-terápia, a hoelzer kemoterápiás kezelési élőárat, a La La kemoterápiás kezelési előirat, az ABVD-, a CEOP-, a 2-CdA-, a kisérő G-CSF kezeléssel vagy anélkül végzett FLAG & IDA-, a VAD-, az Μ & P-, a heti C-, az ABCM-, a MOPP- és a DHAPterápia.
A találmány tárgyát képezik továbbá a többek között a fentiekben felsorolt kezelésekre (vagyis anti-CD20 ellenanyagokkal végzett kezelésre, csontvelő- vagy őssejttranszplantációra, radio- vagy kemoterápiára) nem reagáló B-sejtes limfómás betegek gyógykezelésére szolgáló eljárások is. Közelebbről, a találmány tárgyát képezik a kiméra anti-CD2O-ellenanyag alkalmazását követően észlelhető daganat-visszaalakulást nem mutató páciensek radioaktivan jelölt anti-CD20 ellenanyaggal történő kezelésének eljárásai.
Részleteiben, a páciens radioaktivan jelölt anti-CD20ellenanyaggal végzett kezelésére a kiméra anti-CD20-ellenanyaggal történő kezelést követően mintegy egy hét és két év közötti időszak elteltével kerül sor. Még közelebbről, a radioaktivan jelölt anti-CD2O-ellenanyaggal végzett kezelésére a kiméra anti-CD20-ellenanyaggal történő kezelést követően mintegy egy hét és kilenc hónap közötti időszak elteltével kerül sor.
- 5 Bár a találmány szerinti eljárásokban bármely antiCD20 ellenanyag igénybevehető, előnyösnek tekintendő a C2B8 (IDEG Pharmaceuticals, Rituximab®) alkalmazása. Egy előnyös, 90-es ittriumizotóppal (90Y) radioaktivan jelölt egér eredetű ellenanyag az Y2B8. A találmány szerinti megoldásban ugyanakkor más, különösen β- vagy α-sugárzó izotóppal jelölt radioaktív jelzőanyagot tartalmazó ellenanyagok is igénybevehetők. Alkalmazhatók emellett anti-CD19 ellenanyagok is.
Szakember számára ismertek az anti-CD20 ellenanyag bizonyos típusának kiválasztásához szükséges ismérvek. Például a kiméra és a humanizált ellenanyagok előnyösek csökkent immunogén hatásuk miatt valamint azért, mert a humán konstans régió doménjain keresztül elősegítik az ellenanyagközvetített immunreakciókat. Az egér- vagy egyéb emlőseredetű ellenanyagok ezzel szemben azért előnyösek a radioaktív jelzőanyag daganatsejthez juttatására, mert általában rövid ín vívó felezési idővel rendelkeznek.
A páciensek javulását nem eredményező vagy visszaeséssel kísért, kezdeti ellenanyag-kezelések kiméra vagy emlős ellenanyagokkal történhetnek. Ideértendők továbbá a más ellenanyagokkal, pl. az anti-CD19-cel és az anti-Lym ellenanyagokkal, valamint a citotoxikus gyökökkel, pl. toxinokkal és radioaktív jelzőanyagokkal jelzett ellenanyagokkal [pl. Oncolym® (Techniclone) vagy Bexxar (Coulter)] végzett kezdeti kezelések is.
A találmány szerinti kombinált kezelési előiratok megvalósíthatók úgy, hogy az említett gyógykezeléseket egyide- 6 .:.....· ·τ ·..· jűleg végezzük, vagyis az anti-CD20-ellenanyag beadására a további hatóanyagokkal azonos időben, vagy azokkal megegyező időszakaszban kerül sor (a gyógykezelések egymás mellett, de nem pontosan ugyanabban az időpontban történnek). A találmány tárgyát képező anti-CD20 ellenanyagok a további kezeléseket megelőzően vagy azokat követően is alkalmazhatók. Az átmeneti javulás vagy visszaesés esélyének csökkentése érdekében alkalmazásukra attól függetlenül sor kerülhet, hogy a páciens reagál-e a kezdeti kezelésre vagy sem.
A találmány tárgyát képező kombinált kezelések Bsejtes limfóma kezelésére szolgáló, legalább egy kiméra anti-CD20 ellenanyag és legalább egy citokin beadását magában foglaló eljárást tartalmaznak. Közelebbről, a találmány tárgyát B-sejtes limfóma kezelésére szolgáló, legalább egy anti-CD20 ellenanyagot és legalább egy citokint tartalmazó, szinergista hatású terápiás kombináció beadását magában foglaló eljárás képezi, amelynek terápiás hatása kifejezettebb, mint a külön-külön alkalmazott kezeléseké összesen. Előnyösen alkalmazható citokinek az α-interferőn, a γ-interferon, az IL-2, a GM-CSF és a G-CSF. Ismételten hangsúlyozzuk, hogy az anti-CD20-ellenanyag és a citokin(ek) bármilyen sorrendben, egymást követően, vagy kombináltan is beadhatók.
A találmány tárgyát képezi továbbá B-sejtes limfóma kezelésére alkalmas eljárás, amelyben egy páciensnek egy kemoterápiás kezelési előiratt megelőzően, azzal egyidőben vagy azt követően egy kiméra anti-CD20-ellenanyag gyógyászatilag hatékony adagjának beadására kerül sor. A kemote
- 7 rápiás kezelési előirat a minimálisan a következőket tartalmazó csoportból kerülhet ki: CHOP-, ICE-, mitozantron-, citarabin-, DVP-, ATRA-, idarubicin-kezelés, hoelzer kemoterápiás kezelési előirat, La La kemoterápiás kezelési előirat, ABVD-, CEOP-, 2-CdA-, kisérő G-CSF kezeléssel vagy anélkül végzett FLAG & IDA-, VAD-, Μ & P-, heti C-, ABCM-, MOPP- és DHAP-kezelés.
A találmány tárgyát képezi továbbá B-sejtes limfóma kezelésére alkalmas eljárás, amelyben egy páciensnek csontvelő- vagy perifériás őssejt-transzplantációt megelőzően, azzal egyidőben vagy azt követően egy kiméra anti-CD20ellenanyag gyógyászatilag hatékony adagjának beadására kerül sor. A csontvelő-transzplantáció más kezelési előiratokkal, pl. kemoterápiával együtt is alkalmazható. A találmány szerinti ellenanyagok myeloablatiós terápiát megelőzően vagy azt követően a csontvelőben vagy az őssejtekben megmaradt CD20+ daganatsejtek számának kiméra anti-CD20 ellenanyagok beadásával végzett csökkentésére is alkalmasak. Az ellenanyagok a daganatsejtek apoptosisának indukálásával a csontvelő- vagy őssejt-preparátumok páciensbe történő visszajuttatását megelőzően a bennük található maradék daganatsejtek elpusztítására vagy számuk csökkentésére in vitro is alkalmazhatók.
Az őssejt-transzplantátumok allogének vagy autológok egyaránt lehetnek. Az allogén, vagyis másik személyből származó transzplantátum esetén a találmány szerinti kezelési élőáratok az anti-CD20-ellenanyagok alkalmazását megelőzően immunszuppresszív hatóanyaggal történő kezeléseket
- 8 is tartalmazhatnak. A transzplantátum befogadását, valamint az immunsejtek termelését és differenciálódását elősegítő egyéb hatóanyagok egyidejű beadása is a találmány tárgyát képezi. Bebizonyosodott például, hogy a csontvelő-átültetésben részesült betegek GM-CSF-kezelése elősegítette a cirkuláló fertőzésellenes neutrophil granulocyták képződését eredményező specifikus csontvelősejtek kialakulását, ami javította túlélési arányukat.
A találmány tárgyát képező eljárások számos B-sejtes limfóma kezelésére alkalmasak, ideértve az alacsony malignitási fokú/follicularis nem-Hodgkin-limfómát (NHL-t), a kis limfocitás (small limfocitic) NHL-t, a közepes malignitási fokú/follicularis NHL-t, a közepes malignitási fokú diffúz NHL-t, a magas malignitási fokú immunoblastos NHL-t, a magas malignitási fokú lymphoblastos NHL-t, a magas malignitási fokú kis nem hasadt sejtes NHL-t, a terjedelmes daganatszövet képződésével kísért (bulky disease) NHL-t és a Waldenstrom-macroglobulinaemiát. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a felsorolt limfómák elnevezése az osztályozási rendszer változásával gyakran módosul, ugyanakkor a találmány szerinti kombinált kezelési előiratok eredményesen alkalmazhatók a különféle megnevezésű limfómákban szenvedő páciensek gyógykezelése során.
Például európai és amerikai patológusok nemrégiben egy REAL-nak (Revised European American Limfóma Classification) nevezett limfóma-besorolási rendszer alkalmazását javasolták. Ez a rendszer a többi perifériás Bsejtes daganattól elkülöníti a köpenysejtes és a marginális
- 9 sejtes limfómákat valamint citológiai vizsgálatok alapján egyes besorolásokon belül malignitási fokokat különböztet meg (pl. kis sejtes, kevert kis és nagy sejtes, valamint nagy sejtes daganatok). A találmány szerinti kombinált kezelési előiratok az összes, ilyen besorolású limfóma gyógykezelésében is eredményesen alkalmazhatók.
Az U. S. National Cancer Institute (NCI) a REALosztályok egy részét klinikailag jobban alkalmazható indolens vagy agresszív kategóriákba sorolta. Eszerint indolens limfómák pl. a citológiai malignitási foka alapján tovább osztályozott follicularis sejtes limfóma, a diffúz kis limfocitás limfóma/idült limfocitás leukémia (CLL) , a lymphoplasmocytoid/Waldenstrom-macroglobulinaemia, a marginális zóna limfóma és a tüskés sejtes leukémia. Az agresszív limfómák közé tartozik pl. a diffúz kevert és nagy sejtes limfóma, a Burkitt-limfóma/diffúz kis nem hasadt sejtes limfóma, a lymphoblastos limfóma, a köpenysejtes limfóma és az AIDS-hez társult limfóma. A találmány szerinti kombinált kezelési előiratok ezen limfómák gyógykezelésében is eredményesen alkalmazhatók.
A nem-Hodgkin-limfómákat a megbetegedés jellegzetességei alapján alacsony, közepes vagy magas malignitási fokú kategóriákba sorolják. Az alacsony malignitási fokú limfóma rendszerint gócos jellegű, indolens vagy lassú növekedésű kórforma. A közepes vagy magas malignitási fokú limfóma általában sokkal agresszívebb megbetegedés, amelyet nagyméretű, extranodalis daganatok megjelenése jellemez. A találmány szerinti kombinált kezelési előiratok az alacsony, a
- 10 közepes és a magas malignitási fokú NHL-ek gyógykezelésében egyaránt eredményesen alkalmazhatók.
Az NHL-ben megbetegedett páciensek esetében gyakran alkalmazzák az Ann Arbor osztályozási rendszert is. Ebben a rendszerben az I., II., III. vagy IV. stádiumba sorolt felnőttkori NHL eseteket bizonyos jól meghatározott általános tünetek megléte vagy hiánya alapján B valamint A kategóriákba sorolják. A B kategóriába tartoznak a következő tüneteket mutató betegek: a diagnózist megelőző 6 hónapban 10%-ot meghaladó, ismeretlen eredetű testtömegvesztés, 38°C-ot meghaladó, ismeretlen eredetű láz és átáztató éjszakai izzadás. Esetenként a következő stádiumokba történő sorolást alkalmazzák.
I. stádium: egy nyirokcsomó-terület vagy egy extralymphaticus szerv vagy terület körülírt érintettsége.
II. stádium: a rekesz ugyanazon oldalán található két vagy több nyirokcsomó-területre kiterjedő folyamat vagy egy extralymphaticus szervre vagy területre és regionális nyirokcsomójára kiterjedő körülírt folyamat a rekesz ugyanazon oldalán elhelyezkedő más nyirokcsomó-területek érintettségével vagy anélkül.
III. stádium: nyirokcsomó-területek érintettsége a rekesz mindkét oldalán, ami együtt járhat egy extralymphaticus szervre vagy helyre, a lépre, vagy mindkettőre kiterjedő elváltozással.
IV. stádium: egy vagy több extralymphaticus helyre kiterjedő disseminált (multifocalis) folyamat a regionális nyirokcsomó érintettségével vagy anélkül, vagy extralympha
- 11 ticus szervbeli izolált folyamat, amelyet távoli (nem regionális) nyirokcsomó-elváltozás kísér. További részletekért Id.: The International Non-Hodgkin's Limfóma Prognostic Factor Project: A predictive model for aggressive nonHodgkin's limfóma. New England J. Med. 329(14): 987-994 (1993).
Az előnyös ellenanyagokat, adagolási összeállításokat és meghatározott kombinációs kezeléseket a következő példaértékű adatokkal kívánjuk illusztrálni.
Rituximab® és Y2B8
Az Egyesült Államokban a nem-Hodgkin-limfóma megközelítőleg 250000 embert érint. Az NHL-betegek túlnyomó többségénél a kemo- vagy radioterápiás kezelés, valamint az autológ csontvelő (autologous bone marrow, ABMT) vagy perifériás vér őssejt (peripheral blood stem cell, PBSC) nagy adagjával végzett kezelés nem jár eredménnyel.
Az NHL-ek megközelítőleg 80%-a B-sejtes eredetű rosszindulatú daganat, amelyek több, mint 95%-a sejtfelületén CD20 antigént expresszál. Ez az antigén előnyös immunterápiai célpontnak számít, mivel csak a B-sejteken fordul elő, a vérképző őssejteken, a B-sejtek előalakjain, az ép plazmasejteken vagy egyéb ép szövetekben nem. A sejtfelszínről nem válik le és nem változik meg ellenanyag-kötődés hatására [Press és mtsai.: Blood 69, 584 (1987)].
A Rituximab® az egér eredetű ellenanyagok hátrányai (pl. rövid felezési idejük, a humán effektor funkció korlátozott mértékű stimulálása és immunogenitásuk) kiküszöbölésére létrehozott új monoklonális ellenanyag-generáció egyik
- 12 tagja [Dillman: Journal of Clinical Oncology 12, 1497 (1994); Grossbard és mtsai.: Blood 80, 863 (1992)].
A Rituximab® génsebészeti úton létrehozott monoklonális ellenanyag, amely egér eredetű könnyű és nehéz lánc variábilis régiókat és humán gamma I nehéz lánc és kappa könnyű lánc konstans régiókat tartalmaz. Ez a kiméra ellenanyag két, egyenként 451 aminosavból álló nehéz láncból és két, egyenként 213 aminosavból álló könnyű láncból tevődik össze, molekulatömege megközelítően 145 kD. A Rituximab® az eredetéül szolgáló egérből származó molekulához képest hatékonyabban köti meg a komplementet és közvetíti az ADCC-t, humán komplement jelenlétében pedig CDC-t közvetít [Reff és mtsai.: Blood 83, 435 (1994)]. Ez az ellenanyag meggátolja az FL-18-as, a Ramos és a Raji jelzésű B-sejtvonalak növekedését, szenzitizálja a kemorezisztens humán limfóma sejtvonalakat diftériatoxinnal, ricinnel, CDDP-vel, doxorubicinnel és etopoziddal szemben, valamint dózisfüggő módon apoptosist indukál a DHL-4 humán B-sejtes limfóma sejtvonal sejtjeiben [Demidem és mtsai.: Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 12, 177 (1997)]. Emberben az ellenanyag felezési ideje az első infúziót követően megközelítőleg 60 óra, ami a negyedik infúziót követően megfigyelhető 174 óráig fokozatosan emelkedik. Az ellenanyag immunogén hatása csekély: hét klinikai kísérletben vizsgált, összesen 355 beteg közül mindössze háromban (< 1%) volt kimutatható anti-kiméra ellenanyag elleni válaszreakció (HACA).
A Rituximab®-ot az egér eredetű 2B8 ellenanyagból, génsebészeti úton állították elő. A 2B8-at különböző diag
- 13 nosztikai és terápiás alkalmazások érdekében különféle radioaktív jelzőanyagokkal is összekapcsolták. Mostanáig a függőben lévő, teljes egészükben a kitanítás részét képező 08/475813-as, 08/475815-ös és 08/478967-es szabadalmi bejelentések ismertettek a terápiás ellenanyag beadása előtt a B-sejtes limfómák diagnosztikai leképezését lehetővé tevő, radioaktívan jelzett anti-CD20 konjugátumokat. Az In2B8 jelzésű konjugátum kétfunkciós kelátképző anyaggal, pl. MXDTPA-val (dietilén-triamin-pentaecetsavval) indium[lll]-hez (^In) kapcsolt, a humán CD20 antigénre specifikus, 2B8 jelű egér eredetű monoklonális ellenanyagot tartalmaz. Az MXDTPA l-izotiocianatobenzil-3-metil-DTPA és l-metil-3-izotiocianatobenzil-DTPA 1:1 arányú keveréke. Az indium[111] diagnosztikai radionuklidként történő alkalmazását az indokolja, hogy gamma-sugárzást bocsát ki és már alkalmazzák leképező anyagként.
Szakember számára ismertek a kelátképző anyagokat és kelát-konjugátumokat leíró szabadalmi iratok. így pl. Gansow a 4831175 számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi iratban poliszubsztituált dietilén-triamin-pentaecetsav-kelátokat, az azokat tartalmazó protein-konjugátumokat, valamint az előállításukra szolgáló eljárásokat ismertet. Gansow 5099069, 5246692, 5286850 valamint 5124471 számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi iratai szintén poliszubsztituált DTPA-kelátokkal kapcsolatosak. Mindezen szabadalmi iratok teljes egészükben a kitanítás részét képezik.
- 14 Azért esett a választás MX-DTPA specifikus kétfunkciós kelátképző anyagra, mert trivalens fémekkel szemben fokozott affinitású, magasabb daganat:ép szövet arányt biztosit, alacsony a csontbeépülése és in vitro a célszövetben, pl. a B-sejtes limfómákban a radionuklid fokozott retencióját teszi lehetővé. Szakember számára ugyanakkor olyan további kétfunkciós kelátképző anyagok is ismertek, amelyek a daganatterápia során szintén előnyösen alkalmazhatók.
Az 5736137 számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi iratban is B-sejtes limfómák és daganatsejtek felkeresését és elpusztítását szolgáló, radioaktivan jelölt terápiás célú ellenanyagokat tettek közzé. Közelebbről, az Y2B8 jelű konjugátum a fentivel megegyező kelátképző anyaggal ittrium[90]-hez (90Y) kötve ugyanazt a 2B8 jelű egér eredetű anti-humán CD20 monoklonális ellenanyagot tartalmazza. E radionuklid terápiás alkalmazását számos kedvező tulajdonsága indokolja. A 90Y 64 órás felezési ideje elegendő hosszúságú az ellenanyag daganatbeli feldúsulásához és a 131I-vel ellentétben ez 100-1000 sejtátmérőnyi hatósugarú, tisztán nagyenergiájú β-sugárzást bocsát ki, bomlása során pedig nem keletkezik egyidejű gamma-sugárzás. A minimális mértékű penetráló sugárzás lehetővé teszi a 90Y-mal jelzett ellenanyagok járóbeteg-kezelésben történő alkalmazását. Mindezeken túl a sejt elpusztításához nincs szükség a jelzett ellenanyagok felvételére, a helyileg kibocsátott ionizáló sugárzás a célantigént nem tartalmazó szomszédos daganatsejtekre is végzetes hatású.
- 15 Mivel a 90Y radionuklid 2Β8 ellenanyaghoz kötése az MX-DTPA bifunkciós kelátképző molekulával történt, az Y2B8 molekula is rendelkezik a fentiekben ismertetett előnyös tulajdonságokkal, amilyen pl. a célpontban megfigyelhető fokozott radionuklid-retenció. A nlIn-mal ellentétben ugyanakkor nem alkalmazható leképezésre, mivel nem bocsát ki gamma sugárzást. Mindezek alapján a találmány szerinti kombinált kezelési előiratokban a terápiás hatású kiméra vagy 90Y-mal jelzett ellenanyagok beadását megelőzően és/vagy azt követően egy daganat helyeződése és viszonylagos mérete diagnosztikai leképezésre alkalmas radionukliddal, pl. ^In-mal állapítható meg. Az indiummal jelzett ellenanyag alkalmazása emellett dozimetriai becslésre is lehetőséget biztosít.
Az ellenanyag kívánt (diagnosztikai vagy terápiás) felhasználásától függően szakember számára más radioaktív jelzőanyagok alkalmazása is ismert. A klinikai diagnosztikában alkalmazott radioaktív jelzőanyagok pl. a 131I, a 125I, a 123I, a 99Tc, a 67Ga valamint a niIn. A célzott immunterápia során is számos radioaktív jelzőanyaggal jelzett ellenanyag nyerhet potenciálisan alkalmazást [Peirersz és mtsai.: Immunol. Cell Bioi. 65, 111 (1987)]. Ilyen radionuklídok pl. a 188Re, a 186Re, valamint a 90Y és kisebb mértékben a 199Au és a 67Cu. A I-[131]-et is alkalmazzák terápiás célból. A teljes egészében a kitanítás részét képező, 5460785 számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi irat ilyen radioaktív izotópokat sorol fel.
- 16 Az 5736137 számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi iratban közzétettek szerint a radioaktivan jelzett Y2B8 konjugátum valamint a nem jelzett kiméra anti-CD20 ellenanyag B-sejtes lymphoblastos daganatot hordozó egerekben történő alkalmazása lényeges mértékű daganatszövet-regressziót okozott. Emellett az ugyanott ismertetett humán klinikai kísérletekben a kiméra anti-CD20 ellenanyaginfúzióban részesült limfómás betegekben lényeges mértékű B-sejtszám csökkenés volt megfigyelhető. A kiméra 2B8-at Rituxan® néven az USA-ban elérhető első FDA által engedélyezett daganatellenes monoklonális ellenanyagként hirdették a közelmúltban. Mindezek alapján már legalább egy kiméra anti-CD20 ellenanyagról bebizonyosodott, hogy hatékonyan alkalmazható a B-sejtes limfóma terápiájára.
A kitanítás részét képező 5736137 számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi irat ezen felül a kiméra antiCD20 Rituxan® és indiummal- vagy ittriummal-jelölt, vagy mindkét típusú, egér eredetű monoklonális ellenanyag egymást követő beadásáról is beszámolt. Bár az ebben a kombinációs terápiában alkalmazott radioaktivan jelölt ellenanyagok egér eredetűek, a kiméra anti-CD20-szal végzett kezdeti kezelés miatt kialakuló B-sejtszám csökkenés gyengébb ΗΑΜΆ-válaszreakciót eredményez, ami elősegíti egy kombinált gyógyászati vagy diagnosztikai kezelési élőárat alkalmazását .
A kombinált immunterápiával összefüggésben az egér eredetű ellenanyagok tehát diagnosztikai reagensként alkalmazhatók. Emellett az 5736137 számú Amerikai Egyesült ál
- 17 lamokbeli szabadalmi iratban bemutatták, hogy a Rituxan® kezelést követően alkalmazott ittriummal jelölt anti-CD20 ellenanyag gyógyászatilag hatékony adagja alkalmas (a) a kiméra anti-CD20 ellenanyag által el nem pusztított, perifériás vérben lévő összes B-sejt eltávolítására; (b) a nyirokcsomóbeli vagy (c) az egyéb szövetekben B-sejt depléció megindítására.
Mindezek alapján a daganatterápiás ellenanyagok radioaktív jelzőanyagokkal történő kombinálása értékes klinikai eszközt jelent, ami az ilyen ellenanyagok potenciális terápiás hatásának értékelésére, a kezelés eredményességének monitorozására szolgáló diagnosztikai reagensek készítésére és a kiméra ellenanyag daganatsejt-pusztító hatását fokozó további gyógyászati reagensek kialakítására alkalmazható. Az anti-CD20 ellenanyag nem-Hodgkin-limfóma kezelésében bizonyítottan kifejtett hatékonyságát és a limfociták radioaktivitással szembeni közismert érzékenységét alapul véve nagymértékben előnyös lenne az ilyen kiméra és radioaktívan jelölt gyógyászati ellenanyagok alkalmazása a kiújult vagy terápiarezisztens nem-Hodgkin-limfómás esetek gyakoriságát csökkentő terápiás kezelési előiratokban. Emellett az is előnyös lenne, ha ezek a kombinált kezelési előiratok egyéb B-sejtes limfómák gyógykezelésében is alkalmazást nyernének .
- 18 .....· ··:· ·-· ·
Alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL
Egy hatóanyagos kísérletek kiújult vagy terápiarezisztens NHL kezelésére
A Rituximab® FDA-engedélyezése elsődlegesen alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL-es pácienseken végzett öt, egy hatóanyagos kísérleten alapult. Az egyszeri, 10-500 mg/m2 dózisú Rituximab® infúziókat tartalmazó korai I. fázisú kísérletben a maximálisam tolerálható dózist nem sikerült elérni; ugyanakkor az infúzió legmagasabb adagnál szükséges időtartama nem tette lehetővé a járóbeteg-kezelésben történő alkalmazást. A 15 beteg esetében megállapított ORR 13% volt (1. táblázat) [Maloney és mtsai.: Blood 84, 2457 (1994)].
Ά Rituximab® hatékonyságvizsgálatok összefoglalása
• • · · · • ·« ;· ·«
Ref e- renci; 44 l> 21,22 cn co
Medián TIP (hónap) 1 '8 (M O 36, 7 + 13,2
Medián 1 DR (hó- nap) NA 8, 6 35,3+ 11, 6
PR i CM o\o CO 14 o\o 16 o\° CN o\o
CR O o\o O <n o\° ΟΊ i 22 (58%) σ> o\o
ORR CM o\° 00 17 (50%) _ 38 (100%) 76 (50%)
15 34 CO 00 151
Indikáció kiújult B-sejtes limfóma kiújult alacsony-, közepes- és magas malignitási fokú limfóma újonnan diagnosztizált vagy kiújult alacsony malignitási fokú vagy follicularis B- sejtes limfóma 1 kiújult alacsony malignitási fokú vagy follicularis B- sejtes limfóma
Kísérlet leírása I./II. fázisú. egy adagos, egy hatóanyagos I./II. fázisú, több adagos, dó- zisbeállító II. fázisú. CHOP-val kombi- nált III. fázisú, több adagos, egy hatóanyagos
I
CM
I
13 29 14
+ 4*
CM t—1
CD LO CO
<—1 CM
+ +
V) CD
CO CM LO
1------1 CM
IS d° kO n 0X0 1 . o\o Σι
1-1 V PQ E2
o\o o\o t o\o
io <—1
, dP dP CM *
o 1 LO CO
1X1 CO
LO 00 00
CO co CM
Ή Ή 4 w
co i co . 2 I cd
2 ® S Μ β CO
ligni mris ma ö1 £ H jj 6 - S !S H ’m
<0 44 Ό * O rö w Ό g 2 M U rj (ti w ÍJ 'CD P CD VI Ο 4-> |
>1 J . | Ö _। Ή >1 0 -P
ΰ jj Η d 3 -η ö H (ti £
ο ο W (Η W υ ω o o C0 £ co O CD CD o g V O 5 :O O £ N
2 >1 2 >i ti >1 S 2
lult a] kú vág sej jult al kú vág se; jult a' kú vág tes li laganal
ά ° H 4-1 .ú; fo '2 >2 ω
Λί -rd Λ4 CO
Λ ι Λ 1 4J £ 1
Λ CD H 9 (ti
ό 2 ω >1 O :O 4-1 'CÖ -P P tí φ -H :O 2 CO >1 O
01 01 ω 2. a ö CO -Η O O' O> tn ω Í1
I. fázi adagos, tóan^ I. fázi dagos, ónnal k I. fázi adagos, tóan;
H H (ti P 1—1 w
♦ ·* · ·**· · **
Referenciá k 19,20 *· * • · • ♦ 1 • t‘j
ί............................... Medián TIP (hónap) + kO
Medián DR (hónap) 15, 0+
PR 17 (29%)
CR o\O kO r4
ORR 23 (40%)
* 57
Indikáció kiújult alacsony malignitási fokú vagy follicularis Bsejtes limfóma, ismételt kezelés
Kísérlet leírása II. fázisú, több adagos, egy hatóanyagos
34 33
+ — 2 +
co
+
rH a
o\o , CO CN
co
19 (63%) f
29 (96% 17 (32%
1 o
00 LO
OJ
1 izepesi fokú as ej tes
.3 ύη ω <0 1
'Η β m
d G rö >i 'p tö
2 tn g tn Λ4 g
-Η Ό (ΰ Ο Ό
$ H q-l > H-l M
Φ β β
ci β Ή I ·Η Ή
β ω ω —i
W Φ '(Ü
K fö Λ -Ρ <Ű
<- 01 φ Ή β
5 ν ρ 'p
Φ p; Λ * :Ο tn Ai -Η sz
2 01 (ϋ Ai
β Φ
n O s Λί tn Φ
-M
Λ Ή 1 Φ
, töb OP-va módo- ί, altöbb s Λ +J rd -P Ti Η Φ Φ
fázisú os, CH jinált zat fázist :nativ adago A! in 'Φ o -P Ö P -H 'Φ £
tn h p 2 η <ΰ II. tei II II s < * a
- 22 Az I./II. fázisú dózisbeállító kísérlet első fázisában a betegek 125-375 mg/m2 hatóanyagot kaptak heti egy infúziós kezelés során, összesen négy alkalommal. Dózisfüggő toxikus hatás nem volt megfigyelhető, így a II. fázisban a 375 mg/m2-es adagot alkalmazták. Az ezzel a dózissal kezelt 37 beteg közül 17-ben (46%) a daganat regressziója volt megfigyelhető, ami 3 (8%) betegnél teljes (complete response, CR) , míg 14 (38%) betegnél részleges (partial response, PR) volt [Maloney és mtsai.: Blood 90, 2188 (1997)].
Ezt követően egy egy-csoprtos, döntő jelentőségű kísérletsorozatra került sor, amely során négy alkalommal hetente 375 mg/m2 Rituximab®-ot adtak be 166, kiújult vagy terápiarezisztens, alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL-ben beteg páciensnek [International Working Formulation (IWF) A-D típus, REAL-osztályozás szerint kis limfocitás limfóma, follicularis centrum limfóma, I., II., III. malignitási fokú follicularis limfóma] [McLaughlin és mtsai.: Journal of Clinical Oncology 16, 2825 (1998)]. A 10 cm-nél nagyobb daganattal vagy perifériás vérükben μΐenként 5000-nél több limfocitával rendelkező pácienseket kizárták a vizsgálatból. A betegek (105 férfi és 61) életkorának középértéke (median) 58 év, korábban kapott kezeléseik középértéke 3 volt. Az értékelt 149 beteg 56%-ának csontveleje is érintett volt. 45%-uknál 2 vagy annál több extranodalis daganatgóc volt megfigyelhető, 41%-uknak terjedelmes (> 5 cm) daganatszövet képződésével járó megbetegedése volt.
- 23 Az értékelés során a teljes visszaalakulás kritériumai a következők voltak: a két alkalommal, legalább 28 napos időközzel készített nyaki-, mellkasi-, hasi- és medencei CT-felvételek alapján az összes nyirokcsomó 1x1 cm2-esnél kisebb méretét eredményező regresszió, az összes limfómás eredetű szimptóma és tünet megszűnése, valamint a csontvelő, a máj és a lép elváltozásainak rendeződése. Részleges visszaalakulást állapítottak meg, ha az elváltozások merőlegesen mért kiterjedései szorzatának összege legalább 50%kal csökkent és a betegség progressziójának semmi jele nem volt megfigyelhető legalább 28 napja. A CR vagy PR kategóriákba nem sorolható betegeket a terápiára nem reagálónak tekintették, akkor is, ha betegségük mérhető jellemzői összességében (> 50%-kal) csökkentek. A betegség súlyosbodásáig eltelt időt az első infúziótól a súlyosbodásig számolták.
Az általános javulási arány (overall response rate, ORR) 48%, ebből a CR 6%, a PR 42% volt [McLaughlin és mtsai.: Journal of Clinical Oncology 16, 2825 (1998)]. A kezelésre reagáló betegeknél a betegség súlyosbodásáig eltelt idő középértéke (time to progression, TPP) 13,2 hónap, a javulás időtartamának (duration of response, DR) középértéke pedig 11,6 hónap volt. A 80 terápiára reagáló beteg közül 22 (28%) 20,9-32,9 hónapja folyamatosan tünetmentes [McLaughlin és mtsai.: Blood 92, 414a (1998)].
A Rituximab® alkalmazása a keringő B-sejtek számának gyors és hosszan tartó csökkenését eredményezte. A keringő B-sejtek mennyiségének az első három adag beadásáig kiala
- 24 kult csökkenése a betegek 83%-ánál a kezelést követő 6-9 hónapig is fennmaradt. A kezelést követően a B-sejtek számának középértéke visszatért az élettani szintre. Bár a natural killer (NK) sejtek számának középértéke nem változott/ pozitív összefüggés volt megfigyelhető a Rituximab®— terápia eredményessége és az NK-sejtek alapszinten magasabb mennyisége között [Janakiraman és mtsai.: Blood 92 (10 suppl. 1.), 337a (1998)].
A javulással való összefüggésük megállapítása érdekében számos alapvető prognosztikus faktor vizsgálatára került sor. Az ABMT- vagy PBSC-kezelést követően visszaesett 23 beteg esetében az ORR 78% volt, míg a korábban nagydózisú terápiában nem részesült betegeknél lényegesen alacsonyabb, csupán 43% (p < 0,01). Többváltozós elemzés eredményeként megállapítást nyert, hogy a follicularis NHL-es betegek esetében az ORR lényegesen magasabb volt, mint a kis limfocitás limfómás betegeknél (58% és 12%, p < 0,01), ugyanez volt megfigyelhető a kemoszenzitív és kemorezisztens visszaesést mutató betegek összehasonlításakor (53% és 36%, p < 0,06). A javulási arányra nem volt hatással a 60 év feletti életkor, az extranodális kórfolyamat jelenléte, a megelőző antraciklin-terápia vagy a csontvelő érintettsége.
A kezelés és az utókövetés során több alkalommal végzett vizsgálattal statisztikailag szignifikáns korreláció volt megfigyelhető a szérumbeli ellenanyag-koncentráció középértéke és a javulás között [Berinstein és mtsai.: Annals of Oncology 9, 995 (1998)].
- 25 A follicularis NHL-ben beteg páciensek szérumbeli ellenanyag-koncentráció j a magasabb volt, mint a kis limfocitás limfómában szenvedőké. A szérumbeli ellenanyagok átlagos mennyisége fordított arányban állt a daganatszövet kiterjedésével és a keringő B-sejtek alapértékével. Az alacsonyabb szérumbeli ellenanyag-koncentráció és a keringő NHL-sejtek magasabb száma valamint a nagyobb kiterjedésű daganatszövet közötti összefüggés arra utal, hogy az ellenanyagok kiürülése a daganatsejtekhez kötődik. A magas szérumbeli ellenanyag-koncentráció mellett megfigyelhető javulás, kisebb daganatszövet-kiterjedés és kevesebb keringő sejtszám alapján arra lehet következtetni, hogy bizonyos betegcsoportokban, pl. terjedelmes daganatszövet-képződéssel érintett pácienseknél a javulás eléréséhez magasabb dózisú vagy többszöri Rituximab® adagolásra lehet szükség.
Mindemellett a Rituximab®-bal kezelt, 5 cm-esnél nagyobb daganatszövettel rendelkező páciensek 43%-ánál és a 7 cm-esnél nagyobb daganatszövettel rendelkezők 35%-ánál javulás volt tapasztalható, ami a Rituximab® terjedelmes daganatszövet képződéssel járó kórkép kezelésében való alkalmazhatóságára utal. Ez meglepő abból a szempontból, hogy korábban a szövetszaporulat tömött jellege miatt az ellenanyag-terápiát a terjedelmes daganatszövet képződéssel járó kórkép kezelésére alkalmatlannak tartották.
Egy Japánban végzett kísérletben kiújult B-sejtes limfómában szenvedő pácienseket heti gyakorisággal, összesen négy alkalommal Rituximab® 250 mg/m2-es (N = 4) vagy 375 mg/m2-es(N = 8) adagjával kezeltek [Tobinai és mtsai.:
- 26 Annals of Oncology 9, 527 (1998) ] . A 11 értékelhető beteg közül 8 follicularis NHL-ben, 2 diffúz nagysejtes NHL-ben, egy pedig köpenysejtes limfómában szenvedett. A csoport ORR 64% volt, ebből 2 beteg teljes gyógyulást, 5 részleges javulást mutatott, mindegyiküknek follicularis típusú elváltozásai voltak.
Mivel a Rituximab® szérumbeli koncentrációja és a javulás között korábbi vizsgálatokban pozitív összefüggés mutatkozott, alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHLben beteg páciensek nyolc héten át heti 375 mg/m2 adagú Rituximab® kezelésével egy II. fázisú vizsgálatot kezdtünk. Az értékelhető betegek esetében az ORR 60% volt, amiből a CR 14%-ot a PR pedig 46%-ot tett ki. A javulást mutató betegek esetében a TTP középértéke 13,4 hónap feletti, a DR középértéke 19,4 hónap feletti volt [Piro és mtsai.: közlésre benyújtva (1999)]. Bár a különböző kísérletek eredményeinek összehasonlítása nehéz feladat, úgy tűnik, hogy a TTP és a DR javíthatók a dózisszám emelésével.
A korábbi feltételezésekkel ellentétben, amelyek szerint az ellenanyag-terápia csupán mikroméretű áttétképződéssel járó folyamatok kezelésére alkalmas, a Rituximab® a terjedelmes daganatszövet képződésével járó kórkép esetében is meglehetősen hatékonynak bizonyult. Egy további kísérletben terjedelmes (> 10 cm átmérőjű, különálló) daganatszövet képződésével járó, alacsony malignitási fokú, kiújult vagy terápiarezisztens NHL-ben szenvedő 31 beteget négy héten át heti 375 mg/m2 dózisú Rituximab®-kezelésben részesítettünk. A 28 értékelhető beteg közül 12 (43%) ese
- 27 tében CR (1 beteg, azaz 4% esetében) vagy PR (11 beteg, azaz 39% esetében) volt megfigyelhető [Davis és mtsai.: Blood 92 (10 suppl. 1.), 414a (1998)].
Waldenstrom-macroglobulinaemia
A Waldenstrom-macroglobulinaemia (WM) olyan rosszindulatú daganat, amelyben a daganatos B-limfociták rendellenesen nagy mennyiségű IgM ellenanyagot termelnek. A WM általában hatvan éves kor feletti páciensekben jelentkezik, de leírták már harmincas éveik elején járó felnőttekben is. A WM-et jelenleg ritka, gyógyíthatatlan, indolens daganattípusnak tekintik, kezelésére korábban a szérum viszkozitásának csökkentése érdekében plazmaferezist alkalmaztak. Kemoterápiájára rendszerint egy alkilező vegyület és kortikoszteroid alkalmazását javasolják. A WM kezelésére leggyakrabban igénybevett vegyület a Leustatin (2CdA).
Egy vizsgálat során hét Waldenstrom-macroglobulinaemiás, négy héten át heti egyszer 375 mg/m2 Rituximab®-bal kezelt beteg közül 4 (57%) esetében javulást lehetett megállapítani [Byrd és mtsai.: Blood 92 (10 suppl. 1.), 106a (1998)]. A rosszabbodás-mentes túlélési idő középértéke 8 hónap (szélső értékek: 3-27+ hónap) volt. Ennek megfelelően a Rituximab® alkalmas lehet kombinált kezelési protokollokban kemoterápiás hatóanyagokkal, pl. 2CdA-val együtt történő felhasználásra.
Idült limfocitás leukémia (Chronic limfocitic leukemia, CLL)
A CLL a kis sejtes limfocitás limfóma folyékony (leukémiás) megfelelője. A Rituximab® standard adagjával ke
- 28 zelt SLL-es betegekben az egyéb alacsony malignitási fokú NHL-altípusokban szenvedőkhöz képest alacsonyabb szérumkoncentráció és javulási arány volt tapasztalható. Ez feltehetően a CLL-ben rendkívül magas keringő daganatsejt-koncentrációval magyarázható, valamint azzal, hogy ismereteink szerint a CLL-beli rosszindulatú daganatsejtekre a csökkent mértékű sejtfelszíni CD20-expresszió jellemző.
Kimutattuk ugyanakkor, hogy a Rituximab® hematológiai rosszindulatú folyamatok, pl. CLL terápiájára is igénybevehető. Egy nemrégiben lefolytatott klinikai vizsgálat CLLbetegek magas dózisú Rituximab®-kézelésének hatását értékelte [O'Brien és mtsai.: Blood 92, 105a #431 (1998)]. Az infúzió utáni mellékhatások minimális mértékűre csökkentése érdekében minden egyes páciens 375 mg/m3-es kezdeti dózisban részesült. Ezt követően heti gyakorisággal, három alkalommal emelt gyógyszeradagokat alkalmaztunk, 16 beteget 500-1500 mg/m3-es dózisokkal kezeltünk. A betegek életkorának középértéke 66 év volt (szélső értékek: 25-78 év) . A kezelt páciensek 81%-a végső, III.-IV. stádiumú betegségben szenvedett. Fehérvérsejt-számuk középértéke 40 x 109/L (szélső értékek: 4-200), hemoglobin-koncentrációjuk 11,6 g/dl (szélső értékek: 7,7-14,7), thrombocytaszámuk 75 x 109/L (szélső értékek 16-160), B2-immunglobulin-koncentrációjuk középértéke 4,5 mg/L volt (szélső értékek 3,1-9,2). A korábbi gyógykezelések számának középértéke 2,5 volt (szélső értékek: 1-9). A betegek 60%-a nem reagált a kezelésre. Két betegben az első kezelést (375 mg/m3) követően súlyos fokú vérnyomás-fokozódás alakult ki, egy további pá
- 29 ciens kiegészítő kezelésben részesült. Az egymást követő emelt adagok csak enyhe fokú toxicitást váltottak ki, bár az 1500 mg/m3-es adagot kapott betegek adatait egy esetben sem tudtuk értékelni. Nyolc betegnél végeztük el a gyógykezelést (négynél 500 mg/m3, háromnál 650 mg/m3, egynél 825 mg/m3 adagnál fejeztük be). Az egyik, 560 mg/m3 adaggal kezelt betegnél teljes gyógyulást sikerült elérni. Egy beteg progresszív limfocitosis elleni kezelésben részesül, a többi beteg perifériás limfocitosisa csökkent, de a kezelés kevésbé hatott a nyirokcsomóikra. A terápiás gyógyszeradag emelésével folytatott kísérleteink jelenleg is folyamatban vannak.
Más megközelítés szerint CLL-páciensek esetében a terápia eredményessége tovább javítható a CD20 antigén-expresszió citokinek segítségével történő fokozásával. Egy in vitro vizsgálatban CLL-betegekből származó mononukleáris sejteket 24 órán keresztül különböző citokinekkel inkubáltak. Az áramlás-citometriai vizsgálatok eredményei alapján az IL-4, a GM-CSF és a TNF-α lényeges mértékű expressziófokozódást eredményezett [Venugopal és mtsai.: Blood 10, 247a (1998)]. Egyes újabb kísérleti eredmények ezeken túl arra utalnak, hogy a CLL-sejtek esetében megfigyelhető CD20expresszió fokozódás a daganatsejtekre szorítkozik [Venugopal és mtsai.: Cytokine-induced upregulation of CD20 antigen expression in chronic limfocitic leukemia (CLL) cells may be limited to tumor cells poszter, PanPacific Limfóma Meeting (1999)]. Előzetes kísérletes eredmények alapján az α-interferőn 500-1000 E/ml koncentrá
- 30 cióban már 24 óra elteltével fokozza a CLL-sejteken megfigyelhető CD20 expressziót.
Mindezek alapján Rituximab® kezelésüket megelőzően vagy azzal egyidőben CLL-betegeknek bizonyos citokineket adva fokozható a CD20 rosszindulatú B-sejtek felszínén történő expressziója, ami a CD20-at valamint az egyéb sejtfelületi markereket, pl. a CD19-et az immunterápia szempontjából előnyösebb célponttá teszi. Az in vivo CD20 expreszszió fokozás szempontjából optimális citokin-adagok meghatározására kísérleti együttműködést alakítottunk ki. A kísérleti protokoll kezdetén 10 beteget 250 mcg/m2 MG-CSF-el, 10 beteget mcg/kg IL-4-gyel, 10 beteget pedig 5 mcg/kg GCSF-fel kezelünk, SQ QD X 3. Annak megállapítására, hogy a CD20 expressziójának fokozása maga után vonja-e a daganatsejtek Rituximab®-kezelés okozta fokozott pusztulását, apoptosis-vizsgálatokat végzünk. Erre a célra a betegekből Ficon Hypaque centrifugálással mononuclearis sejteket nyerünk.
A CLL ellenanyag-terápiája más hagyományos, a CLL ellen ismerten hatékony kemoterápiás kezelési eljárásokkal is kombinálható. Az erre a célra önmagában a leggyakrabban használt vegyület a klórambucil (Leukeran), amelyet vagy naponta 0,1 mg/kg vagy négy hetente 0,4-1,0 mg/kg adagban alkalmaznak. A klórambucilt gyakran kombinálják szájon át adott prednizolonnal (30-100 mg/m2/nap), ami előnyösen alkalmazható autoimmun citopéniák kezelésére. A klórambucil egy lehetséges alternatívája a ciklofoszfamid, amelyet jellemzően 3-4 hetente 1-2 g/m2 adagban, vinkrisztinnel és
- 31 szteroidokkal kombinálva alkalmaznak (pl. COP kezelési élőárat).
A CLL gyógykezelésére számos hatóanyag-kombinációt igénybe vesznek, ilyenek pl. a COP (ciklofoszfamid, Oncovin és prednizolon) valamint a CHOP (az előző három hatóanyag doxorubicinnel kiegészítve) kezelési előiratok. A fludarabin bizonyos fokú hatékonyságot mutatott a CLL gyógykezelésében, egy betegcsoportban 3-4 hetente 25-30 mg/m2/nap adagban alkalmazva 50%-os ORR volt vele elérhető. Egyes betegek ugyanakkor nem reagáltak a fludarabin-kezelésre. Ezek a páciensek a 2-CdA-terápiára is hasonlóan reagálhatnak, mivel a fludarabinra rezisztens kórképek általában a 2-CDAkezelésre is azok [O'Brien és mtsai.: N. Engl. J. Med. 330, 319 (1994)].
Mindezek alapján az anti-CD20 ellenanyag-terápia különösen azon betegek esetében előnyös, akik a kemoterápiás hatóanyagokkal történt kezelésre nem reagáltak, vagy azt követően kiújult a megbetegedésük. Esetükben a Rituximab®kezelés radioterápiával is kombinálható. Az alacsony egyszeri adagú (15 cGy), 75-150 cGy összes dózisban alkalmazott teljestest-besugárzás (TBI) a betegek mintegy harmada esetében hatékonynak bizonyult.
CLL-betegek II. fázisú, a CALGB által végrehajtott vizsgálata jelenleg is folyamatban van. Ennek során egy csoportban Rituximab®-ot és fludarabint adunk egyidőben, amelyet Rituximab®-kezelés követ, egy másikban fludarabinindukciót követ Rituximab®-terápia.
- 32 * ······ ·· « ······· · ·*
Rituximab® és myeloablatiós terápia kombinált alkalmazása
A myeloablatiós terápia indolens limfómák esetében eredményeket hozott, bár a nagydózisú kezelés ellenére daganatsejtek maradhatnak vissza, valamint a visszajuttatott PBSC is tartalmazhat daganatsejteket. A Rituximab®-ot a reziduális CD20+ daganatsejtek számának csökkentése és a kinyert csontvelő- vagy őssejtek kontaminációjának elkerülése érdekében az őssejtek eltávolítása előtt és a transzplantáció után alkalmazzák. Az előzetes adatok arra utalnak, hogy a kinyert sejtek között nem voltak CD20+ sejtek. 24 beteg közül 18 részesült transzplantációban, akik a kezelést jól tolerálták. A visszamaradt daganatsejtek kimutatását célzó PCR-vizsgálatok jelenleg folyamatban vannak [Flinn és mtsai.: Blood 92, 648a #2673 (1998)].
Kiújult alacsony malignitási fokú NHL ismételt Rituximab®-kezelése
Egy vizsgálatban 53, Rituximab®-kezelésre kezdetben reagáló, majd kiújuló daganatos megbetegedésben szenvedő páciens ismételt kezelésének hatását vizsgáltuk [Davis, T.: Blood 92 (10 suppl. 1), 414a (1998)]. Az 56 értékelhető páciens közül 7 (13%) esetében CR, 16-nál (29%) PR volt megfigyelhető (42% ORR). Négy, a második kezelésre reagáló páciens egy harmadik kezelésben is részesült, ezek közül három esetében lehetett javulást megfigyelni.
A Rituximab®-bal végzett két kezelést követően egy beteg előzetesen follicularis, kis hasadt sejtes NHL-ként diagnosztizált daganata nem expresszálta tovább a CD20 anti- 33 ..·.....· r ·~ · ·-’ gént és diffúz, nagysejtes NHL-lé történő alakulásával egyidőben nem reagált tovább a Rituximab®-kezelésre [Davis és mtsai.: Clinical Cancer Research, kiadás alatt (1999)].
Ennek megfelelően, mig az előzetes Rituximab®-terápiát követően kiújult daganat által érintett betegek esetében hatékony az ismételt Rituximab®-kezelés, a második kezelést követően megemelkedhet a CD20- daganatsejtek előfordulási gyakorisága. Ez a megfigyelés is a találmány szerinti kombinált kezelési előiratok alkalmazásának lehetőségét támasztja alá.
Alacsony malignitási fokú NHL kezelése Rituximab® és CHOP-kemoterápia kombinált alkalmazásával
A ciklofoszfamidot, doxorubicint, vinkrisztint és prednizolont alkalmazó kemoterápia (CHOP) az alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL esetében hatékony elsődleges kezelési eljárás. Bár a terápia hatására a kezdeti javulási arány magas, a daganat később kiújul és az ezt követő kemoterápiás kezelésekkel csak rövidebb tünetmentes időszakok érhetők el. Egy II. fázisú vizsgálatban a CHOP-kemoterápia és a Rituximab® kombinált alkalmazásának hatását vizsgáltuk újonnan diagnosztizált és kiújult alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL eseteiben [Czuczman és mtsai.: Journal of Clinical Oncology 17, 268 (1999)] . A két kezelési mód eltérő hatásmechanizmusa miatt keresztrezisztenciával nem kell számolni, emellett a Rituximab®-ot bizonyos citotoxikus hatóanyagokkal, pl. doxorubicinnel együtt adagolva szinergizmus figyelhető meg
- 34 * ···»·· · ·
[Demidem és mtsai.: Cancer Biotherapy and Radiopharmaceuticals 12, 177 (1997)].
A 38 beteg közül 29 korábban nem részesült daganatellenes terápiában. A CHOP-kezelést standard adagolással, három hetente, hat cikluson keresztül végeztük, hat Rituximab®-infúzió (375 mg/m2) beadása mellett. Az 1. és 2. Rituximab® infúziót a 8. napon megkezdett első CHOP-ciklust megelőzően, az 1. és a 6. napon alkalmaztuk. A3, és 4. Rituximab® infúziót a 3. valamint az 5. CHOP-ciklust megelőzően két nappal, az 5. és 6. infúziót pedig a 6. CHOPciklust követően 134 és 141 nappal adtuk be.
Ebben a kombinált kezelést alkalmazó vizsgálatban a 38 beteg mindegyike javulást mutatott (58% CR, 42% PR). A kezelést befejezett 35 beteg közül 63% esetében CR, 37%-nál PR volt megfigyelhető [Czuczman és mtsai.: Journal of Clinical Oncology 17, 268 (1999)]. A DR középértéke 35,3 hónap feletti, a 36,7 hónapon túli megfigyelési idő alatt nem lehetett a visszaesésmentes túlélés középértékét megállapítani. A betegek közül 22 már több, mint 36 - 53,4 hónapja tünetmentes [White és mtsai.: Proceedings of ASCO, kiadás alatt (1999)]. Ez a DR-érték már elsődleges kezelés esetében is figyelmet érdemlő lenne, itt pedig a vizsgált betegpopuláció 24%-ának korábbi kemoterápiát követően kiújult megbetegedése volt.
Egy tervezett CALGB-vizsgálatban 40, alacsony malignitási fokú NHL-es páciens nyolc héten keresztül heti egyszer Rituximab®-ot, valamint a nyolcadik naptól per os napi egyszer ciklofoszfamidot fog kapni. Húsz beteg csak
- 35 • ······ ·· « ···*♦<· * «Μ
Rituximab®-kezelésben fog részesülni nyolc héten keresztül, heti egy alkalommal.
Egy ECOG által végzett III. fázisú vizsgálat alacsony malignitási fokú betegek esetében a ciklofoszfamid- és fludarabin-kezelés (A csoport) valamint a standard CVPterápia (B csoport) hatását hasonlítja össze. A betegek A vagy B csoportba történő véletlenszerű besorolását a kor, a daganatos betegség kitérjedtsége, a kórszövettani kép és a B tünetek figyelembevételével kialakított mintarétegek alapján végzik. Mindkét csoportból a javulást mutató betegek egy második csoportosításon esnek át, ami alapján fenntartó Rituximab®-terápiában (C csoport, két éven keresztül hathavonta négy alkalommal heti 375 mg/m2) vagy csupán megfigyelésben részesülnek (D csoport).
Rituximab® és citokinek kombinált alkalmazása
Rituximab® és a-interferon kombinált alkalmazása
Az interferon az immunrendszer működését befolyásoló citokin [Wadler és mtsai.: Seminars in Oncology 19, 45 (1992) ] . Az interferon az antigénexpresszió elősegítésével [Nakamura és mtsai.: Oncology 50, 35 (1993)], az ellenanyagok daganatszövet-célzásának fokozásával [Greiner és mtsai.: Science 235, 895 (1987); Murray és mtsai.: Journal of Biological Response Modifiers 9, 556 (1990)] valamint az immunotoxinok citotoxicitásának felerősítésével [Yokota és mtsai.: Cancer Research 50, 32 (1990)]. növelheti az ellenanyagok hatékonyságát.
Egy kombinált kezelési vizsgálatban kiújult alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL-es pácienseknek az
- 36 .··.....· r
NHL esetében egy hatóanyagos klinikai aktivitású citokin [Grillo-López és mtsai.: Antibody Immunoconjugates and Radiopharmaceuticals 8^, 60 (1995)] α-interferont (RoferonA) valamint Rituximab®-ot adtunk. Az α-interferont (2,5 vagy 5 MIU szubkután) 12 héten át, hetente három alkalommal adagoltuk. xA Rituximab®-ot a kezelés ötödik hetétől kezdődően négy alkalommal, heti egyszer, 375 mg/m2 adagú intravénás infúzióban kapták a betegek. Az ORR 45% volt (a 38 beteg közül 17), a betegek 11%-ánál CR-t, 34%-ánál PR-t lehetett megfigyelni. A javulást mutató betegek esetében a DR és TPP középértékeinek Kaplan-Meier-féle becsült értéke 22,3 valamint 25,2 hónap feletti volt [Davis és mtsai.: Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 17, 11a (1998)]. Az α-interferon és az antraciklineket tartalmazó kezelési élőáratok kombinációjának hatását tanulmányozó korábbi vizsgálatokban a betegség súlyosbodásáig eltelt idő megnőtt ugyan, de a túlélési vagy javulási arány nem változott lényeges mértékben [Smalley és mtsai.: New England Journal of Medicine 327, 1336 (1992); Hagenbeek és mtsai.: Journal of Clinical Oncology 16, 41 (1998); SolalCéligny és mtsai.: Journal of Clinical Oncology 16, 2332 (1998)]. Ezek az előzetes eredmények arra utalnak, hogy az α-interferon és a Rituximab® kombinációja az önmagában adott Rituximab®-hoz képest meghosszabbíthatja a betegség súlyosbodásáig eltelt időt.
Rituximab® és G-CSF kombinált alkalmazása
Egy további, jelenleg is folyó kísérletben a Rituximab® és a G-CSF kombinált alkalmazásának kiújult,
- 37 alacsony malignitási fokú NHL-re gyakorolt hatását vizsgáljuk. In vitro és egészséges önkéntesekben in vivo egyaránt megállapítást nyert, hogy a G-CSF a myeloid prekurzor sejtekre gyakorolt hatásán keresztül az ADCC-ben effektor sejtként működő FcRI-pozitív neutrophil granulocyták képződését indukálja. Erre alapozva a kombinált kezelés toxicitását és hatékonyságát vizsgáló I./II. fázisú kísérletet kezdtünk.
A betegeket mind az I., mind a II. fázisban két nappal a Rituximab®-kezelés kezdetét megelőzően kezdve, három napon át a G-CSF standard adagjával (5 μg/kg/nap) kezeltük. Az I. fázis a Rituximab®-adag emelését tartalmazta (125, 250 vagy 375 mg/m2, négy alkalommal, heti egyszer). Az eddig értékelt 9 beteg adatai alapján az ORR 67% (CR 44%, PR 22%), nyolc betegnél kisfokú toxikus mellékhatásokat lehetett megfigyelni [van dér Kőik és mtsai.: Blood 92, 241b #4037 (1998)]. A leggyakoribb mellékhatások a láz (nyolc betegből négy esetében), a rhinitis (4/8), a hidegrázás (3/8) és a fejfájás (3/8) voltak, amelyek megfelelnek a korábban a csak Rituximab®-adagoláskor megfigyelteknek. A kísérlet már megkezdett II. fázisa a G-CSF és a négyszeri, 375 mg/m2-es Rituximab®-adagolás kombinációjának hatékonyságát hivatott megállapítani.
Rituximab® és IL-2 kombinált alkalmazása
A NHL kezelésére autológ perifériás vérből származó vér-őssejtek (peripheral blood stem cells, PBSC) vagy túlélő csontvelő (bone marrow, BM) nagy adagjával végzett gyógykezelést is alkalmaztak, de e kezelés sikeressége kor- 38 λ*.:Χ· látozott, esetében a betegség kiújulásának esélye magas (50-80%). A transzplantációt követő tartós tünetmentesség érdekében több intézetben végeztek pl. magas vagy alacsony dózisú IL-2-kezelést alkalmazó immunterápiát. Ezek eredményei arra utalnak, hogy az IL-2-terápia a transzplantációt követő korai időszakban valóban daganatellenes hatású.
Az autológ transzplantációt követően a páciensek immunválasz-képességének helyreállása elhúzódik, aminek az immunválasz-közvetített daganatpusztulás mértékének csökkenése lehet az eredménye [Witherspoon és mtsai.: Semin. Hematol. 21, 2 (1984); Anderson és mtsai.: Blood 69, 597 (1987)]. Valóban kimutatták, hogy ekkor mind a CD$+, mind a citotoxikus CD8+ T-sejtek száma alacsony [Lum: Blood 69, 369 (1987); Azogui és mtsai.: J. Immunoi. 131, 1205 (1983); Welte és mtsai.: Blood 64, 380 (1984); Cayeau és mtsai.: Blood 7 4, 2270 (1989); Bosley és mtsai.: Nouv. Rév. Fr. Hematol. 32, 13 (1990)]. In vitro vizsgálatokkal a T-sejtek citolitikus és proliferatív válaszreakcióinak nagymértékű szuppresszióját, valamint a mitogének és oldható antigének hatására bekövetkező IL-2 termelés mértékének csökkenését tapasztalták. Az oldható IL-2 ugyanakkor képes helyreállítani ezeket az immunválasz-folyamatokat, ami alapján az autológ transzplantációban részesült betegek immunsejtjei képesek reagálni az exogén IL-2-re [Welte és mtsai.: Blood 64, 380 (1984)]. A csontvelő-transzplantációt követően a perifériás vér natural killer aktivitása is a kontroll értékek alatt marad, ami IL-2 hozzáadására szintén rendeződik [Bosley és mtsai.: Nouv. Rév. Fr. Hematol. 32, 13 (1990)].
- 39 *- ··*· 1 φ· « « « · « « · · • ·· 4 «α ♦·· · < · :* ' * ··
Mindezek arra utalnak, hogy az ősséjt-traszplantáció után rövid időn belül adott IL-2 a minimális mértékű daganatszövet- j elenléttel és az IL-2 hiánya miatti immunválaszképtelenséggel jellemezhető kritikus periódusban fokozhatja az immunválasz-képességet.
Caligiuri és mtsai. például kimutatták, hogy a 12 héten át 24 órás CIV-ben adott 0,45 x 106 E/m2/nap mennyiségű IL-2 (Hoffman-LaRoche) képes volt növelni a CD56+ NK sejtek mennyiségét [Caligiuri és mtsai.: J. Clin. Oncol. 9, 2110 (1991); Caligiuri és mtsai.: J. Clin. Invest. 91, 123 (1993); Caligiuri: SEM in Oncol. 20, 3 (1993)]. Ezt a kezelési előiratt transzplantációban nem részesült betegek ambuláns kezelésében csekély toxicitás jelentkezése mellett lehetett alkalmazni.
Állati modellkísérletekben kimutatták, hogy az IL-2 nem LAK-indukáló alacsony dózisai daganat-specifikus effektor T-sejtekkel együtt adva rendkívüli mértékben fokozták a daganatellenes hatást [Klarnet és mtsai.: J. Immunoi. 138, 4012 (1987)]. Soiffer és mtsai. 13 kiújult leukémia vagy limfóma elleni kezelésben részesülő, csökkent autológ csontvelő- vagy T-sejt mennyiséggel rendelkező csontvelőtranszplantátum recipienst IL-2 alacsony dózisaival kezeltek [Soiffer és mtsai.: Blood 79, 517 (1992)]. A laboratóriumi eredmények fokozott immunválasz-képességre utaltak, amit a keringő CD56+, CD16+ és CD3- NK-sejtek számának 540-szeres növekedése jelzett. Emellett ez az alacsony IL-2 dózisú terápiás összeállítás a K562-es NK-célsejtek fokozott mértékű in vitro elpusztítását eredményezte. 29
- 40 - .- .w. . .• ♦ * * « ·** *w allogén csontvelő-transzplantátum-recipiens esetében a kezelés kimenetelét értékelve Soiffer és mtsai. kimutatták, hogy ezeknek a betegeknek az azonos szövettani diagnózisú kontrollokhoz képest magasabb volt a túlélési aránya (70% a 30%-kal szemben, p = 0,41) [Soiffer és mtsai.: Blood 84, 964 (1994)].
Lauria és mtsai. 11 magas malignitási fokú NHL-es beteget autológ csontvelő-transzplantációt követően 2 x 106 NE/m2 IL-2-vel kezeltek naponta négyszer két héten keresztül, majd egy éven át hetente kétszer 3 x 106 NE/m2 adagban [Lauria és mtsai.: BMT 18, 79 (1996)]. A fenotipus-elemzés a kezelést követően 6 hónappal a limfociták arányának és abszolút mennyiségének lényeges mértékű (p = 0,001) és hosszan tartó emelkedésére utalt, különösen az egyidejűleg CDI6+ és CD56+ NK-sejtek esetében. A kezdeti terápiát követően 22 hónappal (szélső értékek: 10-42 hónap) egyik betegnél sem figyelhető meg a folyamat rosszabbodása. Emellett az autológ csontvelő-transzplantációt követően két betegnél fennmaradt máj valamint nyirokcsomó-elváltozások a 7 és 10 hónapos IL-2 kezelés hatására nyomtalanul gyógyultak.
Vey és mtsai. terápiarezisztens vagy kiújult HD-s (11 eset) és NHL-es (14 eset) betegeket IL-2 alacsony adagjával kezeltek [Vey és mtsai.: Leukemia & Limfóma 21, 107 (1996)]. A betegek 48%-ánál a kórkép az autológ csontvelőtranszplantációkor terápiarezisztens volt, azt követően 84%-uknál CR volt megfigyelhető. A transzplantáció és az IL-2 kezelés kezdete között átlagosan 54 nap telt el, a ke zelés egy 5 napos első ciklusból, majd további 4, kétheten- 41 - Λ,ί*·5 ·' te két-két napos ciklusból állt. A betegek átlagosan 160 x 106 NE/m2 IL-2-t kaptak. Öt éves utókövetés adatai alapján a túlélés és a betegségmentes túlélés (DFS) valószínűsége 72% (HD: 73%, NHL: 70%) valamint 45% (HD: 36%, NHL: 48%).
A Fred Hutchinson Cancer Research Center-ben (FHCRC) dolgozó egyik kutatócsoport nemrégiben arra a megállapításra jutott, hogy az alacsony dózisú IL-2-terápia jól tolerálható az ambuláns ellátás során, valamint az alacsony dózisú IL-2-kezelés a kezelés hiányával összehasonlítva hosszabb javulási időszakokat eredményezett. Az IL-2terápia bizonyos-immunsejt csoportok számának növekedését eredményezte, ez volt megfigyelhető pl. a CD8+ és CD69+, a CD16+ és CD8+, a CD16+ és CD69+, a CD16+ és CD56+, a CD16+ és CD122 + , a CD16+ és Dr+, valamint a CD8+ és CD56+ sejtek esetében. A K562-es és a Daudi elnevezésű daganatcélpontok elleni litikus aktivitás középértékben 5,9-szeres valamint 6,5-szörös fokozódását szintén meg lehetett figyelni. A transzplantáció és a megbetegedés esetleges kiújulása között eltelt idő középértéke átlagosan 17,8 hónap volt, ez az IL-2-kezelést nem kapott transzplantátum-recipiensek esetében korábban megfigyelteknél jóval hosszabb idejű javulásnak számít.
Az autológ csontvelő-transzplantációban részesült betegek csak IL-2-vel végzett kezelésének kedvező tapasztalataiból kiindulva logikusnak tűnt a transzplantációt követően az IL-2-kezelés Rituximab®-terápiával történő kombinálása, mivel utóbbi biológiai hatása feltehetően ADCC-n és komplement-közvetített litikus aktivitáson keresztül érvé
- 42 nyesül. Ennek megfelelően az említett kombinált kezelési élőárat biztonságának és potenciális hatékonyságának kiderítése érdekében az FHCRC-vel együttműködésben I. fázisú vizsgálatot kezdtünk.
Egy másik, II. fázisú vizsgálatban az alacsony dózisú IL-2 és Rituxan®-kezelésben részesülő betegek esetében a HACA-képződés hatékonyságát és előfordulási gyakoriságát kívánjuk megállapítani. E vizsgálat egyik célja annak megállapítása, hogy fokozza-e az IL-2 in vivo jelenléte az ADCC-t, valamint az, hogy az ADCC-aktivitás összefügg-e a terápiára adott klinikai válaszreakcióval. A betegek kísérletbe kerülésének kritériuma a II-IV stádiumú, alacsony malignitási fokú, follicularis B-sejtes vagy köpenysejtes limfóma kórszövettanilag megállapított diagnózisa. E klinikai vizsgálat szempontjából az immunhisztokémiai vizsgálat alapján CD5+, CD23- (ha alkalmazható) és/vagy bcl-l+ daganatot tekintjük köpenysejtes limfómának. Azok a betegek is bekerülhetnek a vizsgálatba, akik standard eljárással (pl. kemoterápiával, radioterápiával, autológ csontvelő-transzplantációval és/vagy immunterápiával) történt gyógykezelésükre nem reagáltak, vagy azokat követően betegségük kiújult .
Rituximab® és GM-CSF kombinált alkalmazása kiújult, alacsony malignitási fokú vagy follicularis B-sejtes limfóma kezelésében
A Rituximab® és a GM-CSF kombinált alkalmazása hatékonyságának elbírálására két további különálló, II. fázisú vizsgálatot kezdtünk. Az egyik 40, kiújult, alacsony
- 43 malignitási fokú B-sejtes limfómában beteg páciensre terjed ki és heti egyszer, összesen négy alkalommal (az 1., a 8., a 15. és a 22. napon) 375 mg/m2 Rituximab®, valamint nyolc héten át heti három alkalommal 250 μg GM-CSF (Leukine, Immunex) a Rituximab® első dózisa előtt egy órával szubkután történő beadását tartalmazza. Ez a vizsgálat a kombinált kezelési előirat klinikai hatékonyságának [ORR; ossz teljes tünetmentességi arány (overall complete response rate, OCRR); TTP; visszaesésmentes túlélés (failure free survival)], biztonságosságának (mennyiségének, minőségének, a mellékhatások időtartamának és visszafordithatóságának) , valamint a kérdéses limfocita alcsoportokra és citokinekre gyakorolt hatásának elbírálására szolgál. A második vizsgálat során a sejtpusztítás mechanizmusának tisztázása érdekében immunológiai paraméterek monitorozására kerül sor (C3 és C4 komplement-meghatározás, CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 és CD56 meghatározására szolgáló áramlás-citometria, ADCC-vizsgálati eljárás).
Rituximab® és γ-interferon kombinált alkalmazása
Alacsony vagy magasabb malignitási fokú limfómák kezelése során a Rituximab®-kezelés hasznosan egészíthető ki γinterferon-terápiával is. Nemrégiben mutatták ki, hogy a γínterferon fokozza a többgócos myelomában (multiple myeloma, MM) szenvedő betegek plazmasejtjeinek, B-sejtjeinek valamint egészséges donorok B-sejtjeinek CD20-expreszszióját [Treon és mtsai.: Lugano (1999)]. Treon és mtsai. azt is kimutatták, hogy a γ-interferon elősegíti az említett sejtek Rítuximab®-hoz kötődését. A plazmasejtek CD20
- 44 expressziójának indukciója dózisfüggő módon történt, az expresszió fokozódása már 1 E/ml γ-interferon koncentrációnál is megfigyelhető volt. Az expressziós görbe 100 E/ml-es adagnál 48 óra alatt érte el a platót. Mindezek alapján a γ-interferon Rituximab®-bal történő együttes adagolása is előnyös lehet.
Közepes- és magas malignitási fokú nem-Hodgkin-limfóma
Egy hatóanyagos vizsgálatok
Egy Európában és Ausztráliában elvégzett vizsgálatban 54 kiújult vagy terápiarezisztens, közepes vagy magas malignitási fokú NHL-ben szenvedő páciens esetében alternatív adagolási protokollok értékelésére került sor [Coiffier és mtsai.: Blood 92, 1927 (1998)]. A kezelések során a Rituximab®-ot 375 mg/m2 heti adagban, összesen nyolc alkalommal adták vagy csak egyszer, amit hét további alkalommal 500 mg/m2-es kezelés követett. A terápia 31%-os ORR-t eredményezett (9% CR, 22% PR), a két kezelési mód eredményessége között nem tapasztaltak különbséget. A diffúz nagysejtes limfómás betegek (N = 30) ORR-je 37%, a köpenysejtes limfómás betegeké (N = 12) pedig 33% volt.
A Rituximab®-kezelés és a CHOP-kemoterápia kombinált alkalmazása
Egy további vizsgálatban 31 közepes- vagy magas malignitási fokú NHL-es beteg (19 nő, 12 férfi, életkor-középérték 49) hat 21 napos CHOP-ciklus mindegyikének első napján Rituximab®-kezelésben részesült [Link és mtsai.: Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 17, 3a (1998)]. A 30 értékelhető páciens közül 19-nél CR
- 45 (63%), 10-nél PR (33%) volt megfigyelhető (ORR = 96%). A kezelést a betegek jól tolerálták, eredményessége jobb lehet, mint a Rituximab®- vagy CHOP-terápiáé önmagában.
Az NCI Cancer Treatment and Diagnosis csoportja és az IDEC Pharmaceuticals Corporation közötti együttműködésben a Rituximab®-kezelés további indikációs lehetőségeinek felderítését célzó kutatásokat végzünk. Az ECOG, a CALGB és a SWOG szervezésében idősebb (60 év feletti), kevert sejtes, diffúz nagysejtes és immunoblastos nagy sejtes NHL-ben szenvedő páciensek bevonásával a CHOP és a CHOP + Rituximab®-terápia hatását összehasonlító vizsgálatokat folytatunk (tervezett N.= 630). A kísérletben egy második véletlenszerű csoportbeosztással Rituximab® fenntartó terápiában részesülő és nem részesülő csoportok kialakítására is sor kerül.
A Dane Farber Intézetben 40, korábban kezelésben nem részesült köpenysejtes limfómás páciens Rituximab® + CHOPkezelésének III. fázisú vizsgálata is folyamatban van. A Rituximab®-ot a hat 21 napos kezelési ciklus első, a CHOP-t az első és harmadik napján kapják a betegek. E kísérlet értékelése elkészült. Az SWOG-nál elvégeztek egy újonnan diagnosztizált follicularis limfómás betegek CHOP- majd Rituximab®-kezelését tartalmazó II. fázisú vizsgálatot is. E két utóbbi vizsgálat eredményeinek kiértékelése folyamatban van.
Az AIDS Malignancy Consortium jelenleg egy, a Rituximab® + CHOP valamint a kizárólag CHOP-kezelés hatását
- 46 értékelő II. fázisú vizsgálatot folytat a tervek szerint 120, HIV-vel összefüggő NHL-ben szenvedő betegen.
rí tvxi mah® alkalmazása myeloablatiós terápiát követő daganatkiújulás esetében
A Rituximab®-kezelés autológ PBSC-támogatással végzett nagy dózisú kezelés után kiújult, közepes malignitási fokú NHL-es betegek esetében kedvező előzetes eredményeket hozott. A hét beteg közül hat reagált a terápiára (1 CR és 5 PR), egy esetében a kórkép stabilizálódott; a kezelést mindannyian jól tolerálták [Tsai és mtsai.: Blood 92, 415a #1713 (1998)].
A biztonságossággal kapcsolatos tapasztalatok
Az öt, USA-beli egy hatóanyagos vizsgálatban 315 betegről nyert, mellékhatásokkal kapcsolatos adatok és klinikai laborértékek összegyűjtésével a Rituximab® alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL-es betegekre vonatkozó biztonságossági jellemzőit tartalmazó adatbázist hoztunk létre. A kedvezőtlen mellékhatások túlnyomó többsége az infundálással függött össze, előfordulásuk az infúziós kezelések ismétlésével csökkent. A leggyakoribb ilyen elváltozások a következők voltak: láz (49%), hidegrázás (32%), émelygés (18%), ájulás (16%), fejfájás (14%), vizenyős beszűrődés (13%), viszketés (10%) és esetenként alacsony vérnyomás (10%) valamint bronchusgörcs (8%) . A kezelés alatt (az utolsó adag beadását követő 30 napon belül) a betegek 10%-a szenvedett 3. vagy 4. stádiumú, elsősorban infúzióval kapcsolatos vagy hematológiai eredetű mellékhatásoktól. Thrombocytopaenia (< 50000 vérlemezke/mm3) a be
- 47 • ···?·· ·· tegek 1,3%-ánál, neutropaenia (< 1000/mm3) 1,9%-uknál, anémia (< 8 g/dL) 1,0%-uk esetében volt megfigyelhető. Bár a Rituximab® a páciensek 70-80%-ánál B-sejtszám csökkenést okozott, a szérumbeli immunglobulinok számának rendellenes csökkenése csupán néhányuk esetében volt megfigyelhető és a fertőződések gyakorisága sem nőtt.
A Rituximab® infúzió megszakítását szükségessé tevő alacsony vérnyomás a betegek 10%-ában jelentkezett, 1%-uk esetében ez 3. vagy 4. stádiumú volt. Vizenyős beszűrődést a páciensek 13%-a esetében írtak le, közülük egynél számított súlyos fokúnak ez az elváltozás. A betegek 8%-ánál jelentkezett bronchusgörcs, 2%-ukat bronchustágító anyagokkal kezelték. Egy esetben bronchiolitis obliteranst állapítottak meg. A betegek többsége a második vagy az azt követő infúziók hatására nem szenvedett további, infúzióval kapcsolatos toxikus mellékhatásoktól. Az újbóli kezelés alkalmával jelentkező mellékhatások által érintett betegek aránya hasonló volt az első kezelés esetében tapasztalthoz [Davis és mtsai.: Blood 92 (10 suppl. 1) 414a (1998)].
A Rituximab®-infúzió beadásakor négy betegnél aritmia jelentkezett. Egyikük kezelését ventricularis és supraventricularis tachycardia miatt meg kellett szakítani. A további három betegnél trigeminiát (N = 1) valamint egyenetlen pulzust (N = 2) tapasztaltak, náluk nem volt szükség a kezelés félbehagyására. Egy korábban szívinfarktuson átesett betegnél az infúzió alatt anginás tünetek jelentkeztek, majd négy nappal azt követően szívinfarktus alakult ki.
- 48 • ······ · · ·····*· · ·*
A kedvezőtlen mellékhatások és a 3. 4. stádiumú mellékhatások előfordulási gyakorisága a terjedelmes daganatszövet képződéssel járó megbetegedésben szenvedő betegek esetében magasabb volt. A szédülés, a neutropaenia, a thrombocytopaenia, az izomfájdalmak, az anémia és a mellkasi fájdalom gyakrabban fordult elő a 10 cm-nél nagyobb daganatgócokkal rendelkező betegeknél. A 3. vagy 4. stádiumú neutropaenia, az anémia, az alacsony vérnyomás és a nehezített légzés előfordulása gyakoribb volt a terjedelmes daganatszövet képződéssel járó megbetegedésben szenvedő betegeknél mint azoknál, akik 10 cm-esnél kisebb daganatgócokkal rendelkeztek [Davis és mtsai.: Blood 92 (10 suppl. 1) 414a (1998)].
Körülbelül 17 000 beteg kezelésére került sor amióta 1997-ben az FDA engedélyezte a Rituximab® kiújult vagy terápiarezisztens, alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL terápiájára történő alkalmazását. 1998 májusában összefoglalták a Rituximab®-alkalmazással összefüggő végzetes kimenetű mellékhatásokról beszámoló 8 poszt-marketing közleményt. A nyolc haláleset közül hétnél az első infúzió beadásakor súlyos tünetek léptek fel. A nyolcból két esetnél a halál okát nem derítették ki vagy nem közölték. Hat halálesetért hypoxiával, tüdővizenyővel vagy ún. felnőttkori légzőszervi vészhelyzet szindrómával (adult respiratory distress syndrome, ARDS) járó súlyos fokú légzési elégtelenség volt felelős. Egy beteg kezelés előtti limfocitaszáma 600 000/mm3, egy másik kreatinin-értéke 8 volt, egy harmadiknál 40/perc légzésszámot tapasztaltak, a negyediknél
- 49 • ···}·· · pancytopenia volt megfigyelhető. A kiterjedt daganatos folyamat által érintett vagy a nagyszámú keringő daganatos sejttel rendelkező betegek nagyobb eséllyel lehetnek a mellékhatások veszélyének kitéve, az ő megfigyelésükre minden egyes infundálás során nagyobb figyelmet kell fordítani.
Az itt leírt kedvezőtlen mellékhatások nagy része a Rituximab®-bal kapcsolatos korábbi klinikai vizsgálatokból már ismert volt. Kivétel ez alól a daganatszövet gyors lízise által kiváltott, infundálással összefüggő tünetegyüttes, amit hat, nagyszámú keringő daganatsejttel rendelkező betegnél figyeltek meg [Byrd és mtsai.: Blood 92 (10 suppl. 1), 106a (1998); Jensen és mtsai.: Annals of Hematology 77, 89 (1998)]. Ezt a tünetegyüttest láz, borzongás, hypoxaemiával járó bronchusgörcs, a perifériás limfociták számának gyors csökkenése, a daganatszövet-pusztulásra jellemző laboratóriumi értékek és átmeneti, súlyos fokú thrombocytopaenia jellemezte. Az általa érintett betegek közül kettő B-prolimfocitás leukémiában, kettő idült limfocitás leukémiában, egy-egy pedig köpenysejtes limfómában vagy transzformált NHL-ben szenvedett, mindegyiküknél a keringő limfociták számának megemelkedése, jelentős méretű nyirokcsomóvalamint szervmegnagyobbodás volt megfigyelhető. Bár a hat közül öt beteg kórházi ellátást igényelt, tüneteik később megszűntek és az ezt követő Rituximab®-kezeléseket már jól tolerálták. Egy beteg visszautasította a további kezelést és betegségének súlyosbodása következtében két hét múlva meghalt.
- 50 • · ···· ♦ · ·«···«« · ·♦
Egy másik közleményben arról számoltak be, hogy hét CLL-es és egy köpenysejtes limfómás páciens közül a 10 x 109/L-nél magasabb limfocitaszámmal rendelkezőknél az első Rituximab®-infúziót követően daganatlizis-szindrómát tapasztaltak [Winkler és mtsai.: Blood 92, 285b #4228 (1998)].
90ittriummal jelzett anti-CD20 ellenanyag és Rituxi kombinált alkalmazásával végzett radioimmunterápia
A nem-Hodgkin-limfóma terápiájának egy további, kipróbálás alatt lévő változata egy radioaktivan jelzett antiCD20 ellenanyag (IDEC-Y2B8) és a Rituximab® kombinált alkalmazása. Az IDEC-Y2B8 (,,90Y-ibritumomab tiuxetan) a hozzá kovalensen kötődő MX-DTPA kelátképző anyagon keresztül 90Y-hoz kapcsolt, egér eredetű IgGi kappa anti-CD20 ellenanyag. A (250 mg/m2) Rituximab®-ot a perifériás B-limfociták számának csökkentése és a radioaktivan jelzett ellenanyag biológiai megoszlásának javítása érdekében az IDECY2B8 beadása előtt adják be.
Egy nemrégiben közzétett I./II. fázisú vizsgálatban alacsony- (N = 34) vagy közepes malignitási fokú NHL-es (N = 14) vagy köpenysejtes limfómás (N = 3) betegeket IDECY2B8-cal kezeltek [Witzig és mtsai.: Journal of Clinical Oncology, közlésre benyújtva (1999); Wiseman és mtsai.: Blood 92, 417a (1998); Witzig és mtsai.: Blood 92, 417a (1998)]. A kezelt páciensek életkorának középértéke 60 év volt, 71%-uk férfi, 96%-uk fehér bőrű volt. Az 51 kiújult vagy terápiarezisztens NHL-ben beteg személy közül 34 (67%)
- 51 reagált az IDEC-Y2B8 egyszeri, 0,2, 0,3 vagy 0,4 mCi/kg-os adagjára. Az alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL-es betegeknél az ORR 82% (24/32), a közepes malignitási fokú limfómában beteg páciensek esetében 43% (6/14) volt. A köpenysejtes limfómás betegek nem reagáltak a kezelésre.
Alacsony malignitási fokú follicularis vagy transzformált NHL-es betegeknél az IDEC-Y2B8 és a Rituximab® (heti egyszer 375 mg/m2, összesen négy alkalommal) kezelésének eredményét összehasonlító randomizált III. fázisú vizsgálat jelenleg folyamatban van. Szintén folyamatban van egy III. fázisú, Rituximab®-ra rezisztens, kiújult NHL-ben szenvedő betegeken végzett vizsgálat is.
Összefoglalás
A nem-Hodgkin-limfóma gyógyhatású terápiájának hiányában kezelésének célja a megfelelő ideig való visszaszorítása és a vele kapcsolatos tünetek túlzott mértékű toxikus mellékhatások nélküli enyhítése. A Rituximab®-kezelés rövid időtartamú, 21 napos ambuláns beavatkozás, ami a betegek nagy részénél csupán korlátozott mértékű kedvezőtlen mellékhatásokkal jár. A klinikai vizsgálatok során értékelhető adatokkal rendelkező kiújult, vagy kemoterápia-rezisztens, alacsony malignitási fokú vagy follicularis NHL-es betegek 50%-ánál teljes vagy részleges javulás volt elérhető. Ez a javulás fenntartó kezelés hiányában is megmaradt, az előzetes vizsgálatok eredményei szerint a kezelésre reagáló betegek TTP-jének középértéke 13,2 hónap, DR-jük középértéke 11,6 hónap volt.
- 52 « ··♦ · · ·♦* .:.. .·.· *·γ
Rituximab® a kiújult alacsony malignitási fokú vagy follicularis B-sejtes NHL-ben szenvedő betegek kezelésére engedélyezett, biztonságos és hatékony készítmény. Jelentős klinikai aktivitással rendelkezik, új hatásmechanizmusú, a reagáló betegek arányát és a javulás időtartamát tekintve a többi lehetséges kezelési módhoz képest előnyös eredményt biztosít. A jelenleg folyamatban lévő vizsgálatok fogják igazolni az alternatív Rituximab® kezelési előiratok létjogosultságát és a Rituximab® más CD20+ B-limfocita-eredetű rosszindulatú daganatok kezelésében való alkalmazhatóságát.
- 53 REFERENCIALISTA
1. Press 0, Appelbaum F, Ledbetter J, Martin P, Zarling J, Kidd P, Thomas E. Monoclonal antibody 1F5 (anti-CD20) serotherapy of human B-cell lymphomas. Blood 1987; 69:584-591.
2. Dillman R. Antibodies as cytotoxic therapy. Journal of Clinical Oncology 1994; 12:1497-1515.
Grossbard M, Press 0, Appelbaum F, Bernstein I, Nadler L. Monoclonal antibody-based therapies of leukemia and lymphoma. Blood 1992; 80:863878.
4. Reff M, Camer K, Chambers K, Chinn P, Leonard J, Raab R, Newman R, Hanna N, Anderson D. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83:435-445.
5. Demidem A, Lam T, Alas S, Hariharan K, Hanna N, Bonavida B. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Cancer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 1997; 12:177-186.
6. Maloney D, Liles T, Czerwinski D, Waldichuk C, Rosenberg J, GrilloLópez A, Levy R. Phase I clinical trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma. Blood 1994; 84:2457-2466.
7. Maloney D, Grillo-López A, White C, Bodkin D, Schilder R, Neidhart J, Janakiraman N, Foon K, Liles T-M, Dallaire B, Wey K, Royston I, Davis T, Levy R. IDEC-C2B8 (Rituximab®) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin's lymphoma. Blood 1997; 90: 2188-2195.
8. McLaughlin P, Grillo-López A, Link B, Levy R, Czuczman M, Williams M, Heyman M, Bence-Bruckler I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A,
- 54 Lister J, Wey K, Shen D, Dallaire B. Rituximab® chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a 4-dose treatment program. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2825-2833.
9. McLaughlin P, Grillo-López A, Maloney D, Link B, Levy R, Czuczman M, Cabanillas F, Dallaire B, White C. Efficacy controls in long-term follow-up of patients treated with rituximab for relapsed or refractory, lowgrade or follicular NHL. Blood 1998; 92:414a-415a.
10. Janakiraman N, McLaughlin P, White C, Maloney D, Shen D, GrilloLopez A. Rituximab: Correlation between effector cells and clinical activity in NHL. Blood 1998; 92 (10 Suppl l):337a. .
11. Berinstein N, Grillo-López A, White C, Bence-Bruckler I, Maloney D, Czuczman M, Green D, Rosenberg J, McLaughlin P, Shen D. Association of serum Rituximab (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of recurrent low-grade or follicular non-Hodgkin’s lymphoma. Annals of Oncology 1998; 9:995-1001.
12. Tobinai K, Kobayashi Y, Narabayashi M, Ogura M, Kagami Y, Morishima
Y, Ohtsu T, Igarashi T, Sasaki Y, Kinoshita T, Murate T. Feasibility and pharmacokinetic study of a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8, rituximab) in relapsed B-cell lymphoma. Annals of Oncology 1998; 9:527-534.
13. Piro L, White C, Grillo-López A, Janakiraman N, Savén A, Beck T, Vams
C, Shuey S, Czuczman M, Lynch J, Kolitz J, Jain V. Extended Rituxan (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory lowgrade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. 1999; Submitted
14. Davis T, White C, Grillo-López A, Velasquez W, Link B, Maloney D, Dillman R, Williams M, Mohrbacher A, Weaver R, Dowden S, Levy R.
- 55 Rituximab: First report of a Phase II (PII) trial in NHL patients (pts) with bulky disease. Blood 1998; 92 (10 Suppl 1):414a.
15. Byrd J, White C, Thomas S, Veldsquez W, Rosenberg J, Grillo-López A. Rituximab therapy in previously treated Waldenstrom's Macroglobulinemia: Preliminary evidence of activity. Blood 1998; 92 (IO Suppl 1): 106(a).
16. O’Brien S, Freireich E, Andreeff M, Lemer S, Keating M. Phase I/III Study of Rituxan in chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood 1998; 92:105a, #431.
17. Venugopal P, Sivaraman S, Huang X, Chopra H, O'Brein T, Jaj eh A, Preisler H. Upregulation of CD20 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells by in vitro exposure to cytokines. Blood 1998; 10:247a.
18. Flinn I, O'Donnell P, Noga S, Vogelsang G, Grever M, Goodrich A, Abrams R, Marcellus D, Miller C, Jones R, Ambinder R. In vivo purging and adjuvant immunotherapy with Rituximab PBSC transplant for NHL. Blood 1998; 92:648a, #2673.
19. Davis T, Levy R, White C, Czuczman M, McLaughlin P, Link B, Vams C, Weaver R, Grillo-López A. Rituximab: Phase II (PII) retreatment (ReRx) study in patients (pts) with low-grade or follicular (LG/F) NHL. Blood 1998; 92 (10 Suppl 1):414a.
20. Davis T, Czerwinski D, Levy R. Therapy of B cell lymphoma with antiCD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression. Clinical Cancer Research 1999; 5: In press.
21. Czuczman M, Grillo-López A, White C, Saleh M, Gordon L, LoBuglio F, Jonas C, Klippenstein D, Dallaire B, Vams C. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20
- 56 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. Journal of Clinical Oncology 1999; 17:268-276.
22. White C, Czuczman M, Grillo-López A, White C, Saleh M, Gordon L, LoBuglio A, Jonas C, Alkuzweny B, Dowen S. Rituximab/CHOP chemoimmunotherapy in patients (pts) with low grade lymphoma (LG/F NHL).-Progression free survival (PFS) after three years (median) followup. Proceedings ofASCO 1999, In press.
23. Wadler S, Schwartz E. Principles in the biomodulation of cytotoxic drugs by interferons. Seminars in Oncology 1992; 19:45-48.
24. Nakamura K, Kubo A, Hosokawa S, Nagaike K, Hashimoto S. Effect of alpha-mterferon on anti-alpha-fetoprotein-monoclonal-antibody targeting of hepatoma. Oncology 1993; 50:35-40.
25. Greiner J, Guadagni F, Noguchi P, Pestka S,ColcherD, Fisher P, Schlom J. Recombinant interferon enhances monoclonal antibody-targeting of carcinoma lesions in vivo. Science 1987; 235:895-898.
26. Murray J, Zukiwski A, Mujoo K, Rosenblum M. Recombinant alphainterferon enhances tumor targeting of an antimelanoma monoclonal antibody in vivo. Journal of Biological Response Modifiers 1990; 9:556563.
27. Yokota S, Hara H, Luo Y, Seon B. Synergistic potentiation of in vivo antitumor activity of anti-human T-leukemia immunotoxins by recombinant alpha-interferon and daunorubicin. Cancer Research 1990; 50:32-37.
28. Grillo-López A, Dallaire B, Shen C, Vams C, McClure A, Caralli V. Treatment options for patients with relapsed low-grade or follicular lymphoma: The role of IDEC-C2B8, Antibody Imunoconjugates and Radiopharmaceuticals 1995; 8:60.
29. Davis T, Maloney D, White C, Grillo-López A, Williams M, Weiner G, Sklenar T, Levy R. Combination immunotherapy of low grade or follicular (LG/F) non-Hodgkin's lymphoma (NHL) with Rituximab and alpha interferon: Interim analysis. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 1998; 17:11a.
30. Smalley R, Andersen J, Hawkins M, Bhide V, O'Connell M, Okén M, Borden E. Interferon alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodgkin’s lymphoma. New England Journal of Medicine 1992’, 321: 1336-1341.
31. Hagenbeek A, Carde P, Meerwaldt JH, Somers R, Thomas J, De Bock R, Raemaekers JM, van Hoof A, De Wolf-Peeters C, van Glabbeke M. Maintenance of remission with human recombinant interferon alfa-2a in patients with stages In and IV low-grade malignant non-Hodgkin's lymphoma. European Organization for Research and Treatment of Cancer Lymphoma Cooperative Group. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:41-47.
32. Solal-Céligny P, Lepage E, Brousse N, Tendler C, Brice P, Haioun C, Gabarre J, Pignon B, Tertian G, Bouabdallah R, Rossi J-F, Doyen C, Coiffier B. Doxorubicin-containing regimen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: Final analysis of survival and toxicity in the groupe d’etude des lymphomes folliculaires 86 trial. Journal of Clinical Oncology 1998; 16:2332-2338.
33. van dér Kőik L, Grillo-López A, Gerritsen W, Jonkhoff A, Baars J, van Oers M. Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) plus G-CSF in relapsed B-cell lymphoma: A phase I/II clinical trial. Blood 1998; 92:241b, #4037.
34. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, Engert A, Tilly H, Ma D, Johnson P, Lister A, Feuring-Buske M, Radford JA, Capdeville R, Diehl V, Reyes F. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase H study. Blood 1998; 92:1927-1932.
35. Link B, Grossbard M, Fisher R, Czuczman M, Gilman P, Lowe A, Vose J. Phase II pilot study of the safety and efficacy of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated- or high-grade NHL. Proceedings of the American Society of Clinical Oncology 1998; 17:3a.
36. Tsai, D, Moore H, Porter D, Vaughn D, Luger S, Loh R, Schuster S, Stadtmauer E. Progressive intermediate grade non-Hodgkin's lymphoma after high dose therapy and autologous peripheral stem cell transplantation (PSCT) has a high response rate to Rituximab. Blood 1998; 92:415a, #1713.
37. Byrd J, Waselenko J, Maneatis T, Muiphy T, Weickum R, Ward F, White C. Rituximab therapy in hematologic malignancy patients with circulating blood tumor cells: Association with increased infusion-related side effects and rapid tumor lysis. Blood 1998; 92 (IO Suppl 1): 106a.
38. Jensen M, Winkler U, Manzke O, Diehl V, Engert A. Rapid tumor lysis in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia and lymphocytosis treated with an anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC- C2B8, rituximab). Annals of Hematology 1998; 77:89-91.
39. Winkler U, Jensen M, Manzke O, Tesch H, Bohlen H, Diehl V, Engert A.
Severe side effects in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) and lymphocytosis treated with the monoclonal antibody Rituximab. Blood 1998; 92:285b, #4228.
40. Witzig T, White C, Wiseman G, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Gutheil J, Spies S, Silverman D, Parker E, Grillo-López A. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20 positive B-cell non-Hodgkin’s lymphoma. Journal of Clinical Oncology 1999; Submitted.
41. Wiseman G, White C, Witzig T, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Spies S, Silverman D, Gutheil J, Schilder R, Parker E, Rosenberg J, Grillo-López A. IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy: Baseline bone marrow involvement and platelet count are better predictors of hematologic toxicity than dosimetry. Blood 1998; 92:417a.
42. Witzig T, White C, Wiseman G, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Spies S, Silverman D, Gutheil J, Schilder R, Ding E, Shen D, Grillo-López A. IDEC-Y2B8 Radioimmunotherapy: Responses in patients with splenomegaly. Blood 1998; 92:417(a).
Witherspoon RP, Lum LG, Storb R. Immunologic reconstitution after bone marrow grafting. Semin Hematol 21:2,1984.
44. Anderson, KC et al. Hematological engraftment and immune reconstitution posttransplant with anti-Bl purged autologous bone marrow. Blood 69:597,1987.
45. Lum LG. Kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantation. Blood 69:369,1987.
46. Azogui 0., Gluckman E., Fradelizi, D., Inhibition of IL-2 production after human allogeneic bone marrow transplantation. J. Immunol. 131:1205, 1983
47. Welte, K. et al, Defective Interleukin-2 production in patients after bone marrow transplantation and in vitro restoration of defective T lymphocite proliferation by highly purified Interleukin. Blood 64:380, 1984.
48. Cayeau, S. et al., T-cell ontogeny after bone marrow transplantation: failure to synthesize Interleukin-2 (IL-2) and lack of CD2- and CD3mediated proliferation by both CDE4+ and CD8+ cells even in the presence of exogenous IL-2. Blood 74:2270,1989.
49. Bosley, A. et al., Interleukin-2 as consolidative immuotherapy against minimal residual disease. Nouv Rev Fr Hematol 32:13, 1990.
50. Caligiuri, MA. et al, Extended continuous infitsion low-dose recombinant Interleukin-2 in advanced cancer. Prolonged immunomodulation without significant toxicity. J Clin Oncol 9:2110, 1991.
51. Caligiuri, M.A. et al, Selective immune modulation of NK cells following prolonged infusions of low dose recombinant IL-2. J .Clin Invest 91:123 1993.
52 Caligiuri, M.A., Low-dose reocmbinant Interleukin-2 therapy: rationale and potential clinical applications. SEM in Oncol 20:3, 1993.
53. Klamet, J.P. et al, Antigen-driven T cell clones can proliferate in vivo, eradicate disseminated leukemia and provide specific immunologic memory. J Immunol. 138:4012,1987.
54. Soiffer, RJ. et al. Clinical and immunologic effects of prolonged infusion of low-doe recombinant Interleukin-2 after autologous and T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation. Blood 79:517, 1992.
55. Soiffer, RJ.et al. Effect oflow-dose Interleukin-2 on disease relapse after
T-cell depleted allogeneic bone marrow transplantation. Blood 84:964 1994.
56. Lauria, F. et al, Immunologic and clinical modifications following lowdose subcutaneous administration of rIL-2 in non-Hodgkin’s lymphoma pahents after autologous bone marrow transplantation. BMT 18:79, 1996
- 61 57.
58.
Vey, N. et al, A pilot study of autologous bone marrow transplantation followed by recombinant Interleukin-2 in malignant lymphomas. Leukemia & Lymphoma 21:107,1996.
Venugopal, P. et al, Upregulation of CD20 expression in CLL cells by cytokines. Submitted to ASH Meeting, December 1998.

Claims (31)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása kiújult B-sejtes limfómás beteg kezelésére szolgáló készítmény előállítására .
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, előzőleg antiCD2O-ellenanyaggal kezelt beteg kezelésére szolgáló készít mény előállítására.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, előzőleg csontvelő- vagy őssejt-transzplantáción átesett beteg kezelésére szolgáló készítmény előállítására.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, előzőleg radioterápián átesett beteg kezelésére szolgáló készítmény előállítására .
  5. 5. Az igénypont szerinti alkalmazás, előzőleg kemoterápián átesett beteg kezelésére szolgáló készítmény előállítására .
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti alkalmazás, kemoterápiaként következők bármelyikén átesett beteg kezelésére szolgáló készítmény előállítására:
    CHOP-, ICE-, mitozantron-, citarabin-, DVP-, ATRA-, idarubicin-kezelés, hoelzer kemoterápiás kezelési előirat, La La kemoterápiás kezelési előirat, ABVD-, CEOP-, 2-CdA-kezelés, kísérő G-CSF kezeléssel vagy anélkül végzett FLAG & IDA-, VAD-, Μ & P-, heti C-, ABCM-, MOPP- vagy DHAPkezelés .
  7. 7. Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása olyan B-sejtes limfómás beteg kezelésére szolgáló készítmény előállításá
    - 63 ra, akinél egy kiírtéra anti-CD20-ellenanyag korábbi alkalmazása nem eredményezett észlelhető mértékű daganatremissziót vagy -visszaalakulást.
  8. 8. A 7. igénypont szerinti alkalmazás, a kiméra antiCD20-ellenanyag beadását követő mintegy 1 héttől mintegy két évig terjedő időszakban történő kezelésre szolgáló készítmény előállítására.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti alkalmazás, a kiméra antiCD20-ellenanyag beadását követő mintegy 1 héttől mintegy kilenc hónapig terjedő időszakban történő kezelésre szolgáló készítmény előállítására.
  10. 10. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az antiCD20-ellenanyag kiméra anti-CD20-ellenanyag.
  11. 11. A 10. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiméra anti-CD20-ellenanyag C2B8 (Rituximab®).
  12. 12. Legalább egy anti-CD20-ellenanyag és legalább egy citokin alkalmazása B-sejtes limfóma szinergista hatású kezelésére szolgáló készítmény vagy készítmények előállítására .
  13. 13. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a citokin a következők bármelyike: a-interferon, γ-interferőn, IL-2, GM-CSF, vagy C-CSF.
  14. 14. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, amely szerint egy citokint tartalmazó első és egy anti-CD20-ellenanyagot tartalmazó második készítményt alkalmazunk, vagy egy antiCD20-ellenanyagot és egy citokint együttesen tartalmazó készítmény alkalmazása.
  15. 15. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az antiCD20-ellenanyag kiméra ellenanyag.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiméra anti-CD20-ellenanyag C2B8 (Rituximab®).
  17. 17. Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfóma kemoterápiás kezelési előirat végrehajtását megelőzően, azzal egy időben vagy azt követően végzett kezelésére szolgáló készítmény előállítására.
  18. 18. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kemoterápiás kezelési előirat a következők bármelyike: CHOP-, ICE-, mitozantron-, citarabin-, DVP-, ATRA-, idarubicin-kezelés, hoelzer kemoterápiás kezelési előirat, La La kemoterápiás kezelési előirat, ABVD-, CEOP—, 2—CdA—kezelés, kísérő G-CSF kezeléssel vagy anélkül végzett FLAG & IDA-, VAD-, M & P-, heti C-, ABCM-, MOPP- vagy DHAP-kezelés.
  19. 19. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az antiCD20-ellenanyag kiméra ellenanyag.
  20. 20. A 19. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiméra anti-CD20-ellenanyag C2B8 (Rituximab®).
  21. 21. Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfóma csontvelő- vagy őssejt-transzplantációt megelőzően, azzal egy időben vagy azt követően végzett kezelésére szolgáló készítmény előállítására.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az antiCD20-ellenanyag kiméra ellenanyag.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiméra anti-CD20-ellenanyag C2B8 (Rituximab®).
  24. 24. Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása a csontvelőbeli vagy őssejtek közötti CD20 + daganatsejtek számának myeloablatiós terápiát megelőző vagy azt követő csökkentésére szolgáló készítmény előállítására.
  25. 25. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol az antiCD20-ellenanyag kiméra ellenanyag.
  26. 26. A 25. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a kiméra anti-CD20-ellenanyag C2B8 (Rituximab®).
  27. 27. Az 1. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a B-sejtes limfóma a következők bármelyike: alacsony malignitási fokú/follicularis nem-Hodgkin-limfóma (NHL), kis limfocitás (SL) NHL, közepes malignitási fokú/follicularis NHL, közepes malignitási fokú diffúz NHL, idült limfocitás leukémia (CLL), magas malignitási fokú immunoblastos NHL, magas malignitási fokú lymphoblastos NHL, magas malignitási fokú kis nem hasadt sejtes NHL, terjedelmes daganatszövet képződéssel kísért NHL, köpenysejtes limfóma, AIDS-hez társuló limfóma vagy Waldenstrom-macroglobulinaemia.
  28. 28. A 12. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a Bsejtes limfóma a következők bármelyike: alacsony malignitási fokú/follicularis nem-Hodgkin-limfóma (NHL), kis limfocitás (SL) NHL, közepes malignitási fokú/follicularis NHL, közepes malignitási fokú diffúz NHL, idült limfocitás leukémia (CLL), magas malignitási fokú immunoblastos NHL, magas malignitási fokú lymphoblastos NHL, magas malignitási fokú kis nem hasadt sejtes NHL, terjedelmes daganatszövet képződéssel kísért NHL, köpenysejtes limfóma, AIDS-hez társuló limfóma vagy Waldenstrom-macroglobulinaemia.
  29. 29. A 17. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a Bsejtes limfóma a következők bármelyike: alacsony malignitási fokú/follicularis nem-Hodgkin-limfóma (NHL), kis limfocitás (SL) NHL, közepes malignitási fokú/follicularis NHL, közepes malignitási fokú diffúz NHL, idült limfocitás leukémia (CLL), magas malignitási fokú immunoblastos NHL, magas malignitási fokú lymphoblastos NHL, magas malignitási fokú kis nem hasadt sejtes NHL, terjedelmes daganatszövet képződéssel kísért NHL, köpenysejtes limfóma, AIDS-hez társuló limfóma vagy Waldenstrom-macroglobulinaemia.
  30. 30. A 21. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a Bsejtes limfóma a következők bármelyike: alacsony malignitási fokú/follicularis nem-Hodgkin-limfóma (NHL), kis limfocitás (SL) NHL, közepes malignitási fokú/follicularis NHL, közepes malignitási fokú diffúz NHL, idült limfocitás leukémia (CLL), magas malignitási fokú immunoblastos NHL, magas malignitási fokú lymphoblastos NHL, magas malignitási fokú kis nem hasadt sejtes NHL, terjedelmes daganatszövet képződéssel kísért NHL, köpenysejtes limfóma, AIDS-hez társuló limfóma vagy Waldenstrom-macroglobulinaemia.
  31. 31. A 24. igénypont szerinti alkalmazás, ahol a Bsejtes limfóma a következők bármelyike: alacsony malignitási fokú/follicularis nem-Hodgkin-limfóma (NHL), kis limfocitás (SL) NHL, közepes malignitási fokú/follicularis NHL, közepes malignitási fokú diffúz NHL, idült limfocitás leukémia (CLL), magas malignitási fokú immunoblastos NHL, magas malignitási fokú lymphoblastos NHL, magas malignitási fokú kis nem hasadt sejtes NHL, terjedelmes daganatszövet
    - 67 képződéssel kísért NHL, köpenysejtes limfóma, AIDS-hez tár suló limfóma vagy Waldenstrom-macroglobulinaemia.
    A meghatalmazott:
    DANUBIA
    Szabadalmi és Védjegy Iroda Kft.
    dr. Pethő^ Árpád szabadalmi ügyvivő
HU0103484A 1998-08-11 1999-08-11 Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára HU228180B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9618098P 1998-08-11 1998-08-11
PCT/US1999/018120 WO2000009160A1 (en) 1998-08-11 1999-08-11 Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0103484A2 true HUP0103484A2 (hu) 2002-01-28
HU228180B1 HU228180B1 (hu) 2013-01-28

Family

ID=22256115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103484A HU228180B1 (hu) 1998-08-11 1999-08-11 Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára

Country Status (27)

Country Link
US (13) US6455043B1 (hu)
EP (7) EP2275136A1 (hu)
JP (9) JP2002522511A (hu)
KR (5) KR101155957B1 (hu)
CN (5) CN1320044A (hu)
AT (1) ATE414536T1 (hu)
AU (3) AU767965C (hu)
BR (1) BR9913645A (hu)
CA (1) CA2340091C (hu)
CY (2) CY1108906T1 (hu)
CZ (1) CZ303898B6 (hu)
DE (1) DE69939939D1 (hu)
DK (2) DK1112084T4 (hu)
EA (1) EA004107B1 (hu)
ES (2) ES2388893T3 (hu)
HK (1) HK1041221A1 (hu)
HU (1) HU228180B1 (hu)
IL (4) IL141349A0 (hu)
MX (1) MXPA01001530A (hu)
MY (1) MY136203A (hu)
NO (2) NO332893B3 (hu)
NZ (2) NZ573838A (hu)
PL (1) PL195870B1 (hu)
PT (2) PT1974747E (hu)
TW (4) TWI322014B (hu)
WO (1) WO2000009160A1 (hu)
ZA (1) ZA200101157B (hu)

Families Citing this family (179)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
CN1320044A (zh) 1998-08-11 2001-10-31 Idec药物公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
EP1131093A4 (en) * 1998-11-09 2002-05-02 Idec Pharma Corp TREATMENT OF HEMATOLOGICAL VILTIES ASSOCIATED WITH CIRCULATING TUMOR CELLS USING CHIMERIC ANTI-CD20 ANTIBODIES
KR20010099788A (ko) * 1998-11-09 2001-11-09 케네쓰 제이. 울코트 Ｂｍｔ 또는 ｐｂｓｃ 이식을 받은 환자의 키메라항-ｃｄ２０ 항체 치료법
DK1176195T3 (da) 1999-04-09 2013-06-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Fremgangsmåde til at kontrollere aktiviteten af immunologisk funktionelt molekyle
EP1176981B1 (en) 1999-05-07 2005-11-30 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
JP2003528805A (ja) * 1999-07-12 2003-09-30 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｃｄ２０に結合するアンタゴニストを用いた異種抗原に対する免疫応答のブロッキング
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
AU784971B2 (en) * 1999-08-11 2006-08-10 Biogen Inc. Treatment of patients having non-Hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-CD20 antibodies
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
ATE511857T1 (de) * 2000-02-16 2011-06-15 Genentech Inc Anti-april monoklonaler antikörper und deren verwendung zur behandlung von immunerkrankungen oder krebs
US20020009427A1 (en) * 2000-03-24 2002-01-24 Wolin Maurice J. Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
MXPA02009626A (es) * 2000-03-31 2003-05-14 Idec Pharma Corp Uso combinado de anticuerpos anti-citocina o antagonistas y anti-cd20 para el tratamiento de linfoma de celulas b.
EP1286692A4 (en) * 2000-04-25 2004-11-17 Idec Pharma Corp INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
EP1299128A2 (en) * 2000-06-20 2003-04-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
SI1296714T1 (sl) * 2000-06-22 2010-01-29 S For Entpr University Of Iowa Kombinacija CpG-ja in protiteles, usmerjenih proti CD19, CD20, CD22 ali CD40 za zdravljenje ali preprečevanje raka
US20020058029A1 (en) * 2000-09-18 2002-05-16 Nabil Hanna Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination
US6946292B2 (en) * 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
CN1494553A (zh) * 2001-01-29 2004-05-05 IDECҩ�﹫˾ 改变的抗体及其使用方法
JP4679035B2 (ja) * 2001-04-02 2011-04-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド 併用療法
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
AU2002315168A1 (en) * 2001-06-14 2003-01-02 Intermune, Inc. Combination therapy of gamma-interferon and b cell specific antibodies
KR20040019105A (ko) * 2001-08-03 2004-03-04 제넨테크, 인크. ＴＡＣＩｓ 및 ＢＲ3 폴리펩티드 및 이의 용도
WO2003016470A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-27 University Of Virginia Patent Foundation Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
JP2005526044A (ja) * 2002-02-21 2005-09-02 デューク ユニバーシティ 抗ｃｄ２２抗体を使用した治療方法
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
AU2003243415A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Zymogenetics, Inc. Use of il-21 in cancer and other therapeutic applications
MXPA05000940A (es) * 2002-07-25 2005-05-16 Genentech Inc Anticuerpos taci y su uso.
AU2003294210A1 (en) * 2002-07-31 2004-05-04 Seattle Genetics, Inc Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
ES2524694T3 (es) * 2002-10-17 2014-12-11 Genmab A/S Anticuerpos monoclonales humanos contra CD20
SE0203731D0 (sv) * 2002-12-13 2002-12-13 Mitra Medical Technology Ab Reagent
AU2003287131B2 (en) * 2002-12-13 2008-07-24 Mitra Medical Technology Ab Antilymphoma targeting agents with effector and affinity functions linked by a trifunctional reagent
RS20100366A (sr) * 2002-12-16 2011-04-30 Genentech, Inc. Varijante imunoglobulina i njihova upotreba
CN1748143A (zh) * 2002-12-16 2006-03-15 健泰科生物技术公司 表达人cd20和/或cd16的转基因小鼠
KR101092171B1 (ko) 2003-04-09 2011-12-13 제넨테크, 인크. Ｔｎｆ-알파 저해제에 대해 부적절한 반응을 하는환자에서의 자가면역 질환의 치료법
KR101351122B1 (ko) * 2003-05-09 2014-01-14 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
AU2004256042A1 (en) * 2003-06-05 2005-01-20 Genentech, Inc. BlyS antagonists and uses thereof
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
EP1648508A1 (en) * 2003-07-24 2006-04-26 Universita Degli Studi Di Perugia Methods and compositions for increasing the efficiency of therapeutic antibodies using alloreactive natural killer cells
EP2292264A3 (en) * 2003-07-24 2012-12-19 Innate Pharma Methods and compositions for increasing the efficiency of therapeutic antibodies using NK cell potentiating compounds
CA2532556A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-24 Genentech, Inc. Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor
US20050053602A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Genentech, Inc. Therapy of ocular disorders
AU2004276306A1 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Favrille, Inc. Altering a B cell pathology using self-derived antigens in conjunction with specific-binding cytoreductive agent
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
ES2428358T3 (es) * 2003-10-17 2013-11-07 Novo Nordisk A/S Terapia de combinación
EP1684869B1 (en) 2003-11-04 2011-07-20 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Methods of therapy for b cell-related cancers
HUE042914T2 (hu) 2003-11-05 2019-07-29 Roche Glycart Ag CD20 antitestek fokozott fc receptorkötõ affinitással és effektorfunkcióval
CA2549237A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of cd20 in transplant rejection
EP1696955A2 (en) * 2003-12-19 2006-09-06 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
MXPA06007236A (es) * 2003-12-22 2006-08-31 Chiron Corp Uso de polimorfismos de receptor fc como diagnosticos para estrategias de tratamiento para trastornos de la respuesta inmune.
AR049021A1 (es) * 2004-04-16 2006-06-21 Genentech Inc Tratamiento de trastornos con un anticuerpo que se une a cd20
AU2005244751A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-01 Genentech, Inc. Method for augmenting B cell depletion
EP1740946B1 (en) 2004-04-20 2013-11-06 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
JP2007536246A (ja) * 2004-05-05 2007-12-13 ジェネンテック・インコーポレーテッド 自己免疫疾患の予防法
CN103127502A (zh) 2004-05-20 2013-06-05 津莫吉尼蒂克斯公司 使用il-21和单克隆抗体疗法治疗癌症的方法
BRPI0510915A (pt) * 2004-06-04 2007-11-13 Genentech Inc método para o tratamento da esclerose múltipla e artigo manufaturado
RU2396980C2 (ru) * 2004-06-04 2010-08-20 Дженентек, Инк. Способ лечения волчанки
WO2006005477A1 (en) * 2004-07-09 2006-01-19 Schering Ag Combination therapywith radiolabeled anti-cd20 antibody in the treatment of b-cell lymphoma
US20060062787A1 (en) * 2004-07-22 2006-03-23 Genentech, Inc. Method for treating Sjogren's syndrome
PL2213683T3 (pl) 2004-08-04 2013-10-31 Mentrik Biotech Llc WARIANTY REGIONÓW Fc
CN101087807A (zh) * 2004-10-05 2007-12-12 健泰科生物技术公司 治疗血管炎的方法
GB2420976B (en) * 2004-11-19 2006-12-20 Zvi Finkelstein Therapeutic implant
DOP2006000013A (es) * 2005-01-13 2006-07-15 Genentech Inc Dosis de anticuerpos en el tratamiento de enfermedades asociadas a las celulas b
PL1846030T3 (pl) 2005-01-21 2019-05-31 Genentech Inc Ustalone dawkowanie przeciwciał her
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
CA2597933A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Methods for treating lymphomas using a combination of a chemotherapeutic agent and il-2 and optionally an anti-cd20 antibody
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
IL296666A (en) * 2005-03-23 2022-11-01 Genmab As Antibodies against 38cd for the treatment of multiple myeloma
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
RU2412199C2 (ru) 2005-04-18 2011-02-20 Ново Нордиск А/С Варианты ил-21
WO2006116369A2 (en) * 2005-04-22 2006-11-02 Genentech, Inc. Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody
AU2006251647A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
CN101267836A (zh) 2005-07-25 2008-09-17 特鲁比昂药品公司 单剂量cd20特异性结合分子的用途
UA97469C2 (uk) 2005-07-25 2012-02-27 Емерджент Продакт Дівелопмент Сіетл, Елелсі Гуманізована специфічна до cd37 зв'язувальна молекула імуноглобуліну
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
WO2007062090A2 (en) * 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
WO2007064911A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Biogen Idec Inc. Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof
US20070134249A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Genitope Corporation Combination therapy and antibody panels
EP1999148B8 (en) 2006-03-06 2014-03-05 Medlmmune, LLC Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2639242A3 (en) 2006-03-06 2013-10-16 MedImmune, Inc. Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
MX363905B (es) 2006-06-12 2019-04-08 Aptevo Res & Development Llc Proteinas de union multivalentes monocatenarias con funcion efectora.
HRP20191115T1 (hr) * 2006-09-26 2019-09-20 Genmab A/S Anti-cd38 u kombinaciji s kortikosteroidima zajedno s jednim ne-kortikosteroidnim kemoterapeutikom za liječenje tumora
CA2666426A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Novo Nordisk A/S Il-21 variants
EP2109620B1 (en) * 2006-12-21 2012-08-22 Novo Nordisk A/S Interleukin-21 variants with altered binding to the il-21 receptor
CN101668771B (zh) * 2007-03-12 2013-08-21 艾斯巴技术,爱尔康生物医药研究装置有限责任公司 单链抗体的基于序列的工程改造和最优化
JP2010525046A (ja) * 2007-04-27 2010-07-22 アストラゼネカ アクチボラグ 血液系腫瘍の治療のための方法
EP2170956B1 (en) * 2007-06-15 2014-10-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Treatment of tumors using specific anti-l1 antibody
PL2164961T3 (pl) * 2007-06-25 2015-08-31 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Oparta na sekwencjach inżynieria i optymalizacja przeciwciał jednołańcuchowych
PL2158315T3 (pl) 2007-06-25 2016-10-31 Sposoby modyfikowania przeciwciał i zmodyfikowane przeciwciała o ulepszonych właściwościach funkcjonalnych
EP2188302B1 (en) 2007-07-09 2017-11-01 Genentech, Inc. Prevention of disulfide bond reduction during recombinant production of polypeptides
ES2527297T3 (es) * 2007-07-31 2015-01-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anticuerpos humanos para CD20 humano y método para utilizar los mismos
PL2233149T3 (pl) 2007-10-16 2016-08-31 Zymogenetics Inc Kombinacja przezbłonowego aktywatora i ligandu cyklofiliny (taci) oraz przeciwciała anty-cd20 do leczenia chorób autoimmunologicznych
US20090169550A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-02 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
NZ621443A (en) 2008-04-11 2015-09-25 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
ES2884117T3 (es) 2008-06-25 2021-12-10 Novartis Ag Optimización de la solubilidad de inmunoaglutinantes
TW201438738A (zh) 2008-09-16 2014-10-16 建南德克公司 治療進展型多發性硬化症之方法
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
MX355650B (es) 2009-08-11 2018-04-26 Genentech Inc Produccion de proteinas en medios de cultivo de celulas libres de glutamina.
RU2421217C2 (ru) * 2009-09-03 2011-06-20 Учреждение Российской академии медицинских наук Гематологический научный центр РАМН (ГНЦ РАМН) Способ дифференцированного лечения диффузных в-крупноклеточных лимфосарком лимфоидных органов взрослых
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
DE102010015276A1 (de) 2010-04-15 2011-10-20 A. Eberle Gmbh & Co. Kg Steuerung/Regelung der Sekundärspannung von Ortsnetztransformatoren durch den Einsatz von netzgeführten Wechselrichtern
PL2580243T3 (pl) 2010-06-09 2020-05-18 Genmab A/S Przeciwciała przeciwko ludzkiemu CD38
WO2012018771A1 (en) * 2010-08-03 2012-02-09 Genentech, Inc. Chronic lymphocytic leukemia (cll) biomarkers
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
MX2013003681A (es) 2010-10-01 2013-11-20 Moderna Therapeutics Inc Ácidos nucleicos manipulados y métodos de uso de los mismos.
US9605320B2 (en) 2011-01-13 2017-03-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of predicting responsiveness of B cell lineage malignancies to active immunotherapy
DE12722942T1 (de) 2011-03-31 2021-09-30 Modernatx, Inc. Freisetzung und formulierung von manipulierten nukleinsäuren
US11492383B2 (en) 2011-06-24 2022-11-08 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
HUE058855T2 (hu) * 2011-08-16 2022-09-28 Morphosys Ag Kombinációs terápia, CD19 elleni ellenanyag és purinanalóg alkalmazásával
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2013049362A2 (en) 2011-09-27 2013-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
SI3682905T1 (sl) 2011-10-03 2022-04-29 Modernatx, Inc. Modificirani nukleozidi, nukleotidi in nukleinske kisline ter njihove uporabe
JP6316195B2 (ja) 2011-10-26 2018-04-25 エランコ ティーアゲズンタイト アーゲー モノクローナル抗体および使用の方法
US20130156849A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 modeRNA Therapeutics Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US10501512B2 (en) 2012-04-02 2019-12-10 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
HK1206601A1 (en) 2012-04-02 2016-01-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of biologics and proteins associated with human disease
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
SI2922554T1 (sl) 2012-11-26 2022-06-30 Modernatx, Inc. Terminalno modificirana RNA
RU2550663C2 (ru) * 2013-02-13 2015-05-10 Владимир Владимирович Савостьянов Способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
DK3003402T3 (en) * 2013-06-07 2018-04-16 Nordic Nanovector Asa Combination therapy including rituximab and the radiolabelled HH1 monoclonal antibody
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
SG11201602503TA (en) 2013-10-03 2016-04-28 Moderna Therapeutics Inc Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
HRP20240939T1 (hr) 2013-12-17 2024-10-25 Genentech, Inc. Anti-cd3 protutijela i metode uporabe
TWI754319B (zh) 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
USRE50320E1 (en) 2014-07-31 2025-03-04 Uab Research Foundation APOE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
SG11201701627PA (en) 2014-09-12 2017-03-30 Genentech Inc Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
RS60739B1 (sr) 2014-11-17 2020-09-30 Regeneron Pharma Postupci za lečenje tumora upotrebom cd3xcd20 bispecifičnog antitela
JP7095992B2 (ja) * 2014-12-08 2022-07-05 １グローブ バイオメディカル カンパニー， リミテッド 可溶性ユニバーサルａｄｃｃ増強合成融合遺伝子およびペプチド技術ならびにその使用
CA2980393A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods for diagnosing and treating follicular lymphoma
HRP20200640T1 (hr) 2015-05-30 2020-07-10 Molecular Templates, Inc. De-imunizirane, okosnice podjedinice shiga toksina a i molekule koje ciljaju stanice koje ih sadrže
US10501545B2 (en) 2015-06-16 2019-12-10 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and methods of use
JP6871874B2 (ja) 2015-06-16 2021-05-19 ジェネンテック， インコーポレイテッド ＦｃＲＨ５に対するヒト化親和性成熟抗体及び使用方法
CN120665195A (zh) 2015-06-24 2025-09-19 豪夫迈·罗氏有限公司 具有定制亲和力的抗转铁蛋白受体抗体
CN108367004B (zh) 2015-09-21 2022-09-13 阿帕特夫研究和发展有限公司 Cd3结合多肽
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
AU2016333512B2 (en) 2015-10-02 2022-11-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Bispecific anti-human CD20/human transferrin receptor antibodies and methods of use
LT3916392T (lt) * 2016-05-30 2024-08-26 Incyte Corporation Pacientų gydymo anti-cd19 terapinės naudos prognozavimo būdai
EP3487880A1 (en) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen MA Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
CN108421048B (zh) * 2016-09-28 2021-04-20 首都医科大学附属北京世纪坛医院 纳米活性碳靶向药物递送系统、制备方法及其用途
CN109923128A (zh) 2016-11-15 2019-06-21 基因泰克公司 用于用抗cd20/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
CN110402097A (zh) 2016-12-07 2019-11-01 普罗根尼蒂公司 胃肠道检测方法、装置和系统
EP3568150A4 (en) * 2017-01-10 2020-12-02 Xcella Biosciences, Inc. POLYTHERAPY FOR TUMOR TREATMENT WITH INTEGRIN-BOUND FC FUSION PROTEIN AND IMMUNE MODULATOR
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
GB201703876D0 (en) * 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP4108183A1 (en) 2017-03-30 2022-12-28 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
EP3749361A1 (en) 2018-02-08 2020-12-16 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
CN112074271B (zh) * 2018-05-04 2023-10-20 博尔托拉制药公司 用于治疗淋巴瘤的方法
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
WO2019246317A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm
BR112021000169A2 (pt) 2018-07-09 2021-04-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ministração de inibidor de enzima ativadora de sumo e anticorpos anti-cd20
PL3844189T3 (pl) 2018-08-31 2025-03-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Strategia dawkowania, która łagodzi zespół uwalniania cytokin, dla przeciwciał dwuswoistych cd3/cd20
EP3883636A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
US12285465B2 (en) 2018-11-30 2025-04-29 Fondazione Centro San Raffaele Combined treatment of primary central nervous system lymphoma
US20220202967A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-30 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of immunodepletion for the treatment of malignant and non-malignant hematological diseases
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
CN121197633A (zh) 2019-12-13 2025-12-26 比特比德科有限责任公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
EP3967307A1 (en) 2020-09-15 2022-03-16 Instytut Hematologii I Transfuzologii Use of pim kinase inhibitors to augment the efficacy of anti-cd20 antibody-based therapies in hematologic malignancies and non-malignant conditions
CA3196076A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Subcutaneous dosing of anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
EP4240492A2 (en) 2020-11-04 2023-09-13 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
IL302217A (en) 2020-11-04 2023-06-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-CD20/anti-CD3 antibodies and anti-CD79B drug antibody conjugates
AU2022273541A1 (en) 2021-05-14 2023-11-30 Genentech, Inc. Methods for treatment of cd20-positive proliferative disorder with mosunetuzumab and polatuzumab vedotin
TW202337494A (zh) 2021-11-16 2023-10-01 美商建南德克公司 用莫蘇妥珠單抗治療全身性紅斑狼瘡（ｓｌｅ）之方法及組成物

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
IL76591A0 (en) 1984-10-05 1986-02-28 Bioferon Biochem Substanz Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof
EP0247091B1 (en) 1985-11-01 1993-09-29 Xoma Corporation Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5691320A (en) * 1987-10-28 1997-11-25 Pro-Neuron, Inc. Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5225535A (en) 1988-12-15 1993-07-06 The Wistar Institute Lymphokine SAF and method of making
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
US5165922A (en) 1990-05-22 1992-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic tumor therapy with combinations of biologically active anti-tumor antibodies and chemotherapy
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
EP0556285A4 (en) 1990-11-05 1993-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
JP3105629B2 (ja) 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) * 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
IE922437A1 (en) * 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
JP3048640B2 (ja) 1991-07-25 2000-06-05 アイデック・ファーマシュウティカルズ・コーポレーション ヒトの治療のための組換え抗体
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
WO1994008601A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of b cell lymphoma tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5451518A (en) 1992-11-13 1995-09-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purified human ceramide-activated protein kinase
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5691135A (en) * 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
US5801005A (en) * 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6111166A (en) 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
GB9425060D0 (en) 1994-12-13 1995-02-08 Univ Birmingham Carcinoma treatment
US5716791A (en) 1996-05-09 1998-02-10 Meridian Diagnostics, Inc. Immunoassay for H. pylori in fecal specimens
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
CN1320044A (zh) 1998-08-11 2001-10-31 Idec药物公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
WO2000016621A1 (en) 1998-09-24 2000-03-30 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
EP1131093A4 (en) 1998-11-09 2002-05-02 Idec Pharma Corp TREATMENT OF HEMATOLOGICAL VILTIES ASSOCIATED WITH CIRCULATING TUMOR CELLS USING CHIMERIC ANTI-CD20 ANTIBODIES
KR20010099788A (ko) * 1998-11-09 2001-11-09 케네쓰 제이. 울코트 Ｂｍｔ 또는 ｐｂｓｃ 이식을 받은 환자의 키메라항-ｃｄ２０ 항체 치료법
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP1286692A4 (en) * 2000-04-25 2004-11-17 Idec Pharma Corp INTRATHECAL ADMINISTRATION OF RITUXIMAB FOR THE TREATMENT OF LYMPHOMAS OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
ES2524694T3 (es) * 2002-10-17 2014-12-11 Genmab A/S Anticuerpos monoclonales humanos contra CD20
RS20100366A (sr) 2002-12-16 2011-04-30 Genentech, Inc. Varijante imunoglobulina i njihova upotreba

Also Published As

Publication number Publication date
PT1112084E (pt) 2009-02-20
EP2990054A1 (en) 2016-03-02
NO20111217A1 (no) 2011-09-08
US20130273039A1 (en) 2013-10-17
AU2008207357A1 (en) 2008-09-04
DE69939939D1 (de) 2009-01-02
AU5553199A (en) 2000-03-06
CZ2001526A3 (cs) 2002-11-13
US6455043B1 (en) 2002-09-24
CZ303898B6 (cs) 2013-06-19
US20150183882A1 (en) 2015-07-02
CN1320044A (zh) 2001-10-31
TW200526248A (en) 2005-08-16
DK1112084T3 (da) 2009-03-16
EP2263693A1 (en) 2010-12-22
IL207358A0 (en) 2011-08-01
JP2013227352A (ja) 2013-11-07
NO20010699D0 (no) 2001-02-09
AU2008207357B2 (en) 2011-07-14
JP6241794B2 (ja) 2017-12-06
ES2388893T3 (es) 2012-10-19
KR20090014243A (ko) 2009-02-06
TWI343817B (en) 2011-06-21
JP2010265318A (ja) 2010-11-25
EA004107B1 (ru) 2003-12-25
HK1122511A1 (en) 2009-05-22
HK1083449A1 (zh) 2006-07-07
IL218665A0 (en) 2012-05-31
EP1112084A4 (en) 2002-10-16
CN1689646A (zh) 2005-11-02
PT1974747E (pt) 2012-09-05
JP2019065023A (ja) 2019-04-25
DK1974747T3 (da) 2012-09-17
EP1974747B1 (en) 2012-06-27
KR20080038453A (ko) 2008-05-06
KR101063278B1 (ko) 2011-09-07
WO2000009160A1 (en) 2000-02-24
KR20090115895A (ko) 2009-11-09
IL141349A (en) 2012-06-28
KR101023367B1 (ko) 2011-03-18
US10113000B2 (en) 2018-10-30
JP2017128615A (ja) 2017-07-27
CN100409898C (zh) 2008-08-13
PL346046A1 (en) 2002-01-14
AU767965B2 (en) 2003-11-27
US20080038261A1 (en) 2008-02-14
HU228180B1 (hu) 2013-01-28
EP1946775A3 (en) 2008-08-06
US20120251535A1 (en) 2012-10-04
US20120258101A1 (en) 2012-10-11
EP1112084B2 (en) 2012-04-25
CY1108906T1 (el) 2014-07-02
CN1689644A (zh) 2005-11-02
ES2317702T3 (es) 2009-04-16
HK1083444A1 (en) 2006-07-07
US20140056887A1 (en) 2014-02-27
EP1112084A1 (en) 2001-07-04
IL141349A0 (en) 2002-03-10
JP2009173686A (ja) 2009-08-06
EP1946775A2 (en) 2008-07-23
PL195870B1 (pl) 2007-11-30
US8329172B2 (en) 2012-12-11
JP2017214435A (ja) 2017-12-07
JP6226216B2 (ja) 2017-11-08
DK1112084T4 (da) 2012-07-23
JP2002522511A (ja) 2002-07-23
US20030026804A1 (en) 2003-02-06
MXPA01001530A (es) 2002-04-24
HK1041221A1 (zh) 2002-07-05
MY136203A (en) 2008-08-29
CY1113600T1 (el) 2016-06-22
CA2340091A1 (en) 2000-02-24
TWI242444B (en) 2005-11-01
TW200846021A (en) 2008-12-01
EP1112084B1 (en) 2008-11-19
CA2340091C (en) 2013-02-05
JP6253842B2 (ja) 2017-12-27
NZ528199A (en) 2005-06-24
CN1689645A (zh) 2005-11-02
US20120258102A1 (en) 2012-10-11
EP2260866A1 (en) 2010-12-15
KR101155957B1 (ko) 2012-06-15
US20160333106A1 (en) 2016-11-17
US20120251534A1 (en) 2012-10-04
TWI355941B (en) 2012-01-11
NO332893B3 (no) 2017-09-18
NZ573838A (en) 2011-01-28
AU767965C (en) 2005-04-21
US20030206903A1 (en) 2003-11-06
ATE414536T1 (de) 2008-12-15
IL207358A (en) 2017-09-28
JP2017222727A (ja) 2017-12-21
EA200100224A1 (ru) 2001-08-27
TW201106974A (en) 2011-03-01
EP2275136A1 (en) 2011-01-19
AU2004200806A1 (en) 2004-03-25
US9296821B2 (en) 2016-03-29
KR20010072388A (ko) 2001-07-31
BR9913645A (pt) 2001-09-25
CN101695574A (zh) 2010-04-21
EP1974747A1 (en) 2008-10-01
KR20110022097A (ko) 2011-03-04
TWI322014B (en) 2010-03-21
US20170037140A1 (en) 2017-02-09
AU2008207357C1 (en) 2017-05-04
ZA200101157B (en) 2002-07-10
NO332893B1 (no) 2013-01-28
ES2317702T5 (es) 2012-07-11
NO20010699L (no) 2001-04-10
JP2015098486A (ja) 2015-05-28
CN100531798C (zh) 2009-08-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2008207357C1 (en) Combination therapies for B-cell lymphomas comprising administration of anti-CD20 antibody
HK1151239A (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
NZ585860A (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
HK1151247A (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
HK1143322A (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
HK1083444B (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
HK1083449B (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BIOGEN IDEC INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): IDEC PHARMACEUTICALS CORP., US

HC9A Change of name, address

Owner name: BIOGEN INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): IDEC PHARMACEUTICALS CORP., US; BIOGEN IDEC INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): IDEC PHARMACEUTICALS CORP., US; BIOGEN IDEC INC., US; BIOGEN INC., US

MC4A Revocation of the patent