EA004107B1 - Комбинированная терапия в-клеточных лимфом, предусматривающая введение антитела против cd20 - Google Patents

Комбинированная терапия в-клеточных лимфом, предусматривающая введение антитела против cd20 Download PDF

Info

Publication number
EA004107B1
EA004107B1 EA200100224A EA200100224A EA004107B1 EA 004107 B1 EA004107 B1 EA 004107B1 EA 200100224 A EA200100224 A EA 200100224A EA 200100224 A EA200100224 A EA 200100224A EA 004107 B1 EA004107 B1 EA 004107B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
nhl
antibody
lymphoma
grade
cell
Prior art date
Application number
EA200100224A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200100224A1 (ru
Inventor
Антонио Грилло-Лопес
Original Assignee
Айдек Фармацевтикалс Корпорэйшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22256115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=EA004107(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Айдек Фармацевтикалс Корпорэйшн filed Critical Айдек Фармацевтикалс Корпорэйшн
Publication of EA200100224A1 publication Critical patent/EA200100224A1/ru
Publication of EA004107B1 publication Critical patent/EA004107B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1069—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from blood cells, e.g. the cancer being a myeloma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/001—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance
    • C02F1/003—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance using household-type filters for producing potable water, e.g. pitchers, bottles, faucet mounted devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2307/00—Location of water treatment or water treatment device
    • C02F2307/02—Location of water treatment or water treatment device as part of a bottle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell

Abstract

Описаны новые комбинированные терапевтические схемы лечения В-клеточных лимфом, которые, в частности, предусматривают введение антител против CD20 пациентам с низко-, средне- или высокодифференцированными неходжкинскими лимфомами.

Description

Настоящее изобретение относится к использованию антител против СЭ20 или их фрагментов для лечения В-клеточных лимфом, а в частности, к использованию таких антител и их фрагментов в схемах комбинированной терапии.
Предпосылки создания изобретения
Ранее уже сообщалось об использовании антител против антигена СЭ20 в качестве диагностических и/или терапевтических агентов для лечения В-клеточной лимфомы. СЭ20 может быть использован в качестве маркера или мишени для В-клеточных лимфом, поскольку этот антиген экспрессируется при очень больших плотностях на поверхности злокачественных В-клеток, т.е. Вклеток, непрерывная пролиферация которых может приводить к В-клеточным лимфомам.
СЭ20 или Вр35 представляет собой антиген В-лимфоцит-рестриктированной дифференцировки, который экспрессируется в процессе развития предранних В-клеток и сохраняется вплоть до дифференцировки клеток плазмы. Очевидно, что молекула СЭ20 может регулировать стадию процесса активации В-клеток, необходимую для иницииции клеточного цикла и дифференцировки клеток. Кроме того, указывалось, что СЭ20 обычно экспрессируется на очень высоких уровнях на злокачественных (опухолевых) В-клетках. Антиген СЭ20 является привлекательным объектом для целевой терапии, поскольку он не элиминируется, не модулируется или не интернализируется.
Описанная ранее терапия с использованием антител против СЭ20 предусматривает введение антител против СЭ20, взятых отдельно или в комбинации со вторым радиоактивно меченным антителом или хемиотерапевтическим агентом.
Действительно, Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств было дано разрешение на терапевтическое использование одного такого антитела против СЭ20, КДихтаЬ®, для лечения рецидивирующей и уже подвергаемой ранее лечению низкозлокачественной неходжкинской лимфомы (НХЛ). Таким образом, есть основание предполагать, что антитело Ритуксана® в комбинации с радиоактивно меченным мышиным антителом против СЭ20 может быть использовано для лечения В-клеточной лимфомы.
Однако сообщалось, что несмотря на то, что антитела против СЭ20, а в частности, Ρί!их1шаЬ® (США; в Британии, МаЬТйета®; в основном, КйихшаЬ®) является эффективным для лечения В-клеточных лимфом, таких как неходжкинская лимфома, однако, у прошедших курс лечения пациентов часто наблюдались рецидивы этого заболевания. Следовательно, было бы желательно разработать более эффективные схемы лечения этого заболевания.
Более конкретно, было бы предпочтительно, чтобы антитела против СЭ20 давали благоприятный эффект в комбинации с другими схемами лечения лимфомы, а также было бы желательно разработать новые схемы комбинированной терапии в целях уменьшения вероятности или частоты рецидивов. Было бы также желательно усовершенствовать уже имеющиеся схемы лечения В-клеточной лимфомы так, чтобы пациентов с резистентными лимфомами, которые не поддаются другим методам лечения, можно было вылечить путем применения химерных или радиоактивно меченных антител против СЭ20. Было бы также желательно, чтобы лечение антителами против СЭ20, а в частности, в комбинации с другими режимами лечения, могло бы быть использовано в качестве терапии для других типов лимфом, не являющихся низкозлокачественной фолликулярной неходжкинской лимфомой (НХЛ).
Краткое описание изобретения
В настоящем изобретении описана комбинированная терапия В-клеточных лимфом и сообщается об эффективности лечения рецидивирующих или не поддающихся лечению Вклеточных лимфом химерными и радиоактивно меченными антителами против СЭ20. В частности, было обнаружено, что лечение с использованием антитела против СЭ20 дает благоприятный синергический эффект при его использовании в комбинации с цитокинами, лучевой терапией, миелоабляционной терапией или химиотерапией. Неожиданно было обнаружено, что у пациентов, которые были предварительно подвержены трансплантации костного мозга или стволовых клеток, наблюдалось неожиданное усиление общего ответа по сравнению с пациентами, не подвергавшихся этой терапии.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к комбинированным схемам терапии В-клеточных лимфом. В основном, такими способами является способ лечения рецидивирующей Вклеточной лимфомы, где у пациента, уже прошедшего лечение по поводу лимфомы, обнаруживались рецидивы и этому пациенту вводили терапевтически эффективное количество химерного антитела против СЭ20. Такими предварительными способами лечения могут быть, например, предварительное лечение антителами против СЭ20. лечение путем трансплантации костного мозга или стволовых клеток, лучевая терапия и химиотерапия. Предварительная химиотерапия может быть проведена с использованием широкого ряда химиотерапевтических агентов и комбинированных схем лечения, включая СНОР, 1СЕ, митозантрон, цитарабин, ΌΥΡ, АТКА, идарубицин, химиотерапевтическую схему Хельцера, химиотерапевтическую схему Ьа Ьа, АВУО, СЕОР, 2-С6А, ЕЬАО & ГОА (с последующим О-С8Е-лечением или без него), УАО, М & Р, С-№еек1у, АВСМ, МОРР и СПАР.
В настоящее изобретение также входят способы лечения индивидуума с В-клеточной лимфомой, где указанный индивидуум не поддается лечению другими терапевтическими схемами, включая все вышеперечисленные схемы, то есть, лечение химерным антителом против СГО20, лечение путем трансплантации костного мозга или стволовых клеток, лучевую терапию и химиотерапию. В частности, в настоящее изобретение включает способы лечения пациента, у которого не наблюдалось заметной ремиссии или регрессии опухоли после введения химерного антитела против СЭ20, где указанные способы предусматривают введение этому пациенту радиоактивно меченного антитела против СГО20.
В частности, лечение пациента осуществляют путем введения радиоактивно меченного антитела после введения химерного антитела, где радиоактивно меченное антитело против СГО20 вводят в период времени от около 1 недели до около 2 лет после введения указанного химерного антитела против СГО20. Более конкретно, радиоактивно меченное антитело против СГО20 вводят в период времени от около 1 недели до около 9 месяцев после введения указанного химерного антитела против СГО20.
Хотя в способах настоящего изобретения могут быть использованы любые антитела против СГО20, однако, предпочтительным химерным антителом является С2В8 (ГОЕС РйаттасеибсаП, Кбих1таЬ®). Предпочтительным радиоактивно меченным антителом является Υ2Β8, которое представляет собой мышиное антитело, меченное иттрием-90 (90Υ). Однако могут быть использованы и антитела с другими радиоактивными метками, а в частности, антитела, помеченные бетаили альфа-изотопом. Могут быть также использованы антитела против СГО19.
Параметры для выбора конкретного типа антитела против СГО20 должны быть известны каждому специалисту. Так, например, химерные и очеловеченные антитела являются эффективными для снижения иммуногенности и способствуют индуцированию иммунных реакций, опосредованных антителом-эффектором, с помощью доменов константной области человека. В противоположность этому, мышиные антитела и антитела других млекопитающих обеспечивают эффективную доставку радиоактивной метки в опухолевую клетку, поскольку такие антитела обычно имеют пониженное время полужизни ίη νίνο.
Схемы лечения антителами, первоначально применяемые для пациентов, невосприимчивых к лечению или имеющих рецидивы, могут включать схемы предварительного лечения химерными антителами или антителами млекопитающих. К ним также относится предварительное лечение другими антителами, включая антитела против СЭ19 и антитела против Буш, и лечение антителами, меченными цитотоксическими молекулами, такими как токсины и радиоактивные метки, например Опсо1ут® (Тес11шс1опе) или Веххаг (СоиЙет).
Очевидно, что в соответствии с настоящим изобретением могут быть осуществлены комбинированные схемы терапии, в которых указанное терапевтическое лечение осуществляют одновременно, т.е. антитело против СГО20 вводят одновременно или в тот же самый период времени (т. е. терапевтическое лечение продолжают одновременно, но агенты вводят не точно в то же самое время). Антитела против СГО20 настоящего изобретения могут быть также введены до или после проведения другого терапевтического лечения.
Последующее введение может быть проведено независимо от того, наблюдается ли у данного пациента после первой терапии снижение вероятности возникновения ремиссии или рецидива.
Комбинированная терапия настоящего изобретения представляет собой способ лечения В-клеточной лимфомы, предусматривающий введение, по крайней мере, одного химерного антитела против СЭ20 и, по крайней мере, одного цитокина. В частности, настоящее изобретение относится к способу лечения В-клеточной лимфомы, предусматривающему введение синергической терапевтической комбинации, включающей, по крайней мере, одно антитело против СЭ20 и, по крайней мере, один цитокин, где терапевтический эффект указанного способа лечения превышает суммарные эффекты любого из терапевтических способов лечения, проводимых отдельно. Предпочтительными цитокинами являются цитокины, выбранные из группы, состоящей из альфа-интерферона, гаммаинтерферона, 1Ь-2, ОМ-С8Е и О-С8Р. И снова, антитело против СЭ20 и цитокин(ы) могут быть введены последовательно, в любом порядке или в комбинации.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения В-клеточной лимфомы, предусматривающему введение пациенту терапевтически эффективного количества химерного антитела против СГО20 до, во время и после проведения курса химиотерапии. Такая химиотерапия может быть выбрана из группы, состоящей из, по крайней мере, из СНОР, 1СЕ, митозантрона, цитарабина, ЭУР, АТКА, идарубицина, химиотерапевтической схемы Хельцера, химиотерапевтической схемы Ьа Ьа, АВУЭ, СЕОР, 2СбА, ЕЬАО & ГОА (с последующим О-С8Елечением или без него), У АО, М&Р, С-\Уеек1у, АВСМ, МОРР и ЭНАР.
Настоящее изобретение также включает способы лечения В-клеточной лимфомы, предусматривающие введение пациенту терапевтически эффективного количества химерного антитела против СГО20 до, во время или после трансплантации костного мозга или периферических стволовых клеток. Такая трансплантация костного мозга может также сопровождаться другими курсами терапии, такими как химиотерапия.
Антитела настоящего изобретения могут быть также использованы в способе уменьшения остаточных СБ20+ опухолевых клеток в костном мозге или в стволовых клетках до или после миелоабляционной терапии путем введения пациенту химерного антитела против СБ20. Такие антитела могут быть также использованы ίη νίίΓΟ для индуцирования апоптоза опухолевых клеток и восстановления или лечения выделенных клеток костного мозга или стволовых клеток от остаточных опухолевых клеток перед тем, как они будут снова введены пациенту.
Следует отметить, что трансплантаты стволовых клеток могут быть аллогенными или аутологичными. Если трансплантат является аллогенным, т. е. от другого человека, то описанные схемы терапии могут включать лечение с применением иммунодепрессантов перед введением антител против СБ20. Рассматривается также совместное введение других лекарственных средств, разработанных для повышения переносимости трансплантата и стимуляции продуцирования и дифференцировки иммунных клеток. Так, например, было показано, что введение СМ-С8Б реципиентам с трансплантатом костного мозга стимулирует развитие специфических клеток костного мозга, которые, в свою очередь, продуцируют нейтрофилы, ингибирующие инфекцию в кровотоке, и увеличивает коэффициент выживаемости реципиентов с транслантатом костного мозга.
Способы настоящего изобретения могут быть использованы для лечения ряда Вклеточных лимфом, включая низкозлокачественную/фолликулярную неходжкинскую лимфому (НХЛ), мелкоклеточную (МК) лимфоцитарную НХЛ, среднезлокачественную/фолликулярную НХЛ, среднезлокачественную диффузную НХЛ, хроническому лимфоцитарному лейкозу (ХЛЛ), высокозлокачественную иммунобластную НХЛ, высокозлокачественную лимфобластную НХЛ, высокозлокачественную мелкоклеточную НХЛ с пересеченными ядрами, НХЛ с объемными опухолями и макроглобулинемию Вальденстрема. Следует отметить, что эти лимфомы часто имеют различные названия из-за изменения систем их классификации, и что пациенты с лимфомами, классифицированными под различными названиями, могут также иметь благоприятные эффекты от лечения объединенными терапевтическими схемами настоящего изобретения.
Так, например, европейскими и американскими патологами недавно была предложена система классификации, называемая пересмотренной евро-американской классификацией лимфом (КЕАЬ). Эта система классификации позволяет распознавать лимфому клеток коры головного мозга и маргинально-клеточную лимфому среди других периферических Вклеточных опухолей и подразделять некоторые классификации по их злокачественности на основе цитологии, т. е., на мелкоклеточные, сме шанно-клеточные: мелко- и крупноклеточные, и крупноклеточные лимфомы. Следует отметить, что комбинированные терапевтические схемы настоящего изобретения могут оказывать благоприятное терапевтическое воздействие на все указанные классифицированные лимфомы.
Национальный Институт рака США (N01) в свою очередь ввел подразделение некоторых классов КЕАЬ на клинически более удобные категории медленно развивающейся и агрессивной лимфомы. Медленно развивающимися лимфомами являются фолликулярные клеточные лимфомы, разделенные по своей цитологии на степень злокачественности, диффузную мелкоклеточную лимфоцитарную лимфому/хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), лимфоплазмацитоидную лимфому/макроглобулинемию Вальденстрема, лимфому маргинальной зоны и лейкоз волосистых клеток. Агрессивными лимфомами являются диффузные смешанноклеточные и крупно клеточные лимфомы, лимфома Беркитта/диффузная мелкоклеточная лимфома с пересеченными ядрами, лимфобластная лимфома, лимфома коры головного мозга и лимфома, ассоциированная со СПИДом. На эти лимфомы также может оказывать благоприятное воздействие комбинированная терапевтическая схема настоящего изобретения.
Неходжкинская лимфома также была классифицирована исходя из степени ее злокачественности на основе других патологических характеристик, включая низкозлокачественные, умереннозлокачественные и высокозлокачественные лимфомы. Низкозлокачественная лимфома обычно представляет собой нодулярное заболевание и часто является неактивной и вялопрогрессирующей. Умеренно- и высокозлокачественные лимфомы обычно представляет собой гораздо более быстро развивающееся заболевание с широкораспространенными экстранодальными массивными опухолями. Умеренно- и высокозлокачественные лимфомы, а также низкозлокачественные НХЛ также могут поддаваться комбинированной терапевтической схеме настоящего изобретения.
Для пациентов с НХЛ также широко используется система классификация Энна Арбора. В этой системе, стадии I, II, III и IV с лимфомой НХЛ у взрослых могут быть подразделены на категории А и В в зависимости от того, имеет ли данный пациент четко выраженные генерализованные симптомы (В) или не-(А). Категория В присваивается пациентам со следующими симптомами: необъяснимая потеря в весе более чем 10% массы тела за 6 месяцев до установления диагноза, необъяснимое повышение температуры тела свыше 38°С и ночное потоотделение. В некоторых случаях используют специально разработанные системы:
Стадия I - поражение области одного лимфоузла или изолированное поражение одного экстралимфатического органа или участка.
Ί
Стадия II - поражение двух или более областей лимфоузлов на одной и той же стороне диафрагмы или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или участка и его региональных лимфоузлов вместе с областями другого лимфоузла или без них на той же стороне диафрагмы.
Стадия III - поражение двух или более областей лимфоузлов на обеих сторонах диафрагмы, возможно при локализованном поражении или локализованное поражение экстралимфатического органа или участка, поражение селезенки, или того и другого.
Стадия IV - диссеминированное (многоочаговое) поражение одного или более экстралимфатических участков с ассоциированным поражением (или без него) лимфатических узлов или с поражением отдельного экстралимфатического органа с вовлечением в патологический процесс периферических (нерегиональных) лимфоузлов. Более подробно см. Тйе !п1сгиабоиа1 Νοη-ΗοάβΚίη'κ Ьутрйота Ртодиокйс ЕасЮгк Рго|ес1:-А ртебйайуе тобе1 £от аддтекыуе иои-Нобдкт'к Ьутрйота. №\ν Еид1аиб I. Меб. 329(14):987-994 (1993).
Предпочтительные антитела, схемы введения доз и конкретные комбинированные терапии будут подробно проиллюстрированы ниже на конкретных примерах.
ВйихшаЬ® и Υ2Β8
В Соединенных Штатах неходжкинская лимфома (НХЛ) поражает приблизительно около 250000 человек. Большинство пациентов с НХЛ не поддаются лечению химиотерапией, лучевой терапией или лечению с введением высоких доз аутологичного костного мозга (АВМТ) или поддерживающей терапии с введением стволовых клеток периферической крови (СКПФ).
Приблизительно 80% неходжкинских лимфом представляют собой злокачественные В-клетки, а свыше 95% из них экспрессируют антиген СЭ20 на своей поверхности. Этот антиген является аттрактивной мишенью для иммунотерапии, поскольку он обнаруживается исключительно на В-клетках, но не на гемопоэтических стволовых клетках, про-В-клетках, нормальных плазматических клетках или других нормальных тканях. Он не слущивается с клеточной поверхности и не модулируется после связывания с антителом (1).
Кйих1таЬ® представляет собой одну из новых генераций моноклональных антител, продуцированных в целях устранения недостатков, связанных в применением мышиных антител, включая короткий период полужизни, ограниченная способность стимулировать эффекторные функции у человека и иммуногенность (2, 3).
Кйих1таЬ® представляет собой генетически сконструированное моноклональное антитело, имеющее мышиные вариабельные области легкой и тяжелой цепи и человеческие константные области тяжелой цепи гамма I и легкой цепи каппа. Это химерное антитело состоит из двух тяжелых цепей, включающих 451 аминокислоту, и двух легких цепей, включающих 213 аминокислот, и имеет молекулярную массу, приблизительно, 145 кД. Антитело ВйихтаЬ® более эффективно в отношении связывания с комплементом и опосредования АЭСС. чем его мышиный предшественник, и опосредует КЗЦ в присутствии человеческого комплемента (4). Это антитело ингибирует клеточный рост Вклеточных линий РЬ-18, Ваток и Вар, сенсибилизирует хеморезистентные клеточные линии лимфомы человека по отношению к дифтерийному токсину, рицину, СИЭР, дозоксирубицину и этопозиду, и индуцирует апоптоз в Вклеточной линии лимфомы ИНЬ-4 человека в зависимости от дозы (5). У человека время полужизни этого антитела составляет приблизительно 60 ч после первой инфузии и с каждой дозой возрастает, доходя до 174 ч после четвертой инфузии. Иммуногенность этого антитела низка; то есть из 355 пациентов, участвующих в семи клинических исследованиях, только у трех (<1%) наблюдался детектируемый ответ против химерного антитела (НАСА).
Антитело Вйих1таЬ® было, в основном, сконструировано с использованием мышиного антитела 2В 8. В диагностических и терапевтических целях, антитело 2В 8 было также конъюгировано с различными радиоактивными метками. Так, например, в одновременно рассматриваемых заявках рег. № 08/475813, 08/475815 и 08/478967, которые вводятся в настоящее описание посредством ссылки, описаны радиоактивно меченные конъюгаты антитела против СЭ20, полученные для диагностической иммуносцинтиграфии опухолей В-клеточной лимфомы, проводимой перед введением терапевтического антитела. Конъюгат ίπ2Β8 включает мышиное моноклональное антитело, 2В8, которое является специфическим для антигена СЭ20 человека, и которое связывается с индием[Ш] (ш!и) посредством бифункционального хелатообразователя, то есть МХ-ЭТРА (диэтилентриаминпентауксусной кислоты), который представляет собой смесь (1:1) 1-изотиоцианатобензил-3метил-ЭТРА и 1-метил-3-изотиоцианатобензилЭТРА. Индий[Ш] был выбран в качестве диагностического радионуклида, так как он испускает гамма-излучение, а поэтому он нашел свое применение в качестве визуализирующего агента.
Патенты, относящиеся в хелатообразователям и конъюгатам хелатообразователей, известны специалистам. Так, например, патент США № 4831175, выданный Саикои, относится к хелатообразователям на основе полизамещенной диэтилентриаминпентауксусной кислоты и к протеиновым конъюгатам, содержащим эти хелатообразователи, а также к способам их получения. Патенты США №№ 5099069, 5246692, 5286850 и 5124471, выданные Саикои, также относятся к полизамещенным ИТРА-хелатообразо9 вателям. Эти патенты во всей своей полноте вводятся в настоящее описание посредством ссылки.
Эти специфические бифункциональные хелатообразователи, используемые для облегчения образования хелатного комплекса МХΌΤΡΑ, были выбраны потому, что они обладают высокой степенью аффинности для трехвалентных металлов, способствуют увеличению отношения опухоль - неопухоль, снижению разрежения кости и увеличению периода жизни ίη νίνη радионуклида в участках-мишенях, то есть, в участках опухоли В-клеточной лимфомы. Однако в противоопухолевой терапии могут быть также использованы и другие бифункциональные хелатообразователи, известные специалистам.
В патенте США № 5736137 описаны радиоактивно меченные терапевтичесике антитела для нацеливания на В-клеточные лимфомы и опухолевые клетки и для их разрушения. В частности, конъюгат Υ2Β8 включает то же самое мышиное моноклональное антитело против СЭ20 человека, 2В8, которое связано с иттрием[90] (90Υ) посредством того же самого бифункционального хелатообразователя. Этот радионуклид был выбран для данной терапии по нескольким соображениям. Время полураспада 90Υ, которое составляет 64 ч, является достаточно продолжительным и позволяет данному антителу аккумулироваться в опухоли, и, в отличие, например, от 1311, он испускает чистое бета-излучение высокой энергии с 100-1000-клеточным диаметром, которое не сопровождается гаммаизлучением при его распаде. Минимальное количество проникающего излучения позволяет вводить пациенту 9<1У-меченные антитела амбулаторно. Кроме того, интернализация меченных антител не требует цитолиза клеток, а фокальная эмиссия ионизующего излучения должна приводить к гибели смежных опухолевых клеток, у которых отсутствует целевой антиген.
Поскольку радионуклид 90У присоединяют к антителу 2В 8 с использованием той же самой бифункциональной хелатообразующей молекулой ΜΧ-ΌΤΡΑ, то У2В8-конъюгат обладает всеми вышеописанными преимуществами, которые были описаны выше, например, он увеличивает время присутствия радионуклида на участке-мишени (опухоли). Однако, в отличие от ш1п, он не может быть использован в целях визуализации из-за отсутствия гамма-излучения, ассоциированного с его распадом. Таким образом, диагностический визуализирующий радионуклид, такой как ш1п, может быть использован для определения локализации и относительного размера опухоли до и/или после введения терапевтических химерных или 9 ’У-меченных антител в комбинированных схемах лечения настоящего изобретения. Кроме того, меченное индием антитело позволяет проводить дозиметрическую оценку.
В зависимости от целей применения данного антитела, то есть от того, используется ли оно в качестве диагностического или терапевтического реагента, могут быть использованы и другие радиоактивные метки для аналогичных целей. Такими радионуклидами являются, например, радионуклиды 1311, 1251, 1231, 99Тс, 67Са, а также ш1п, которые используются в клинической диагностике. Антитела могут быть также помечены различными радионуклидами для их возможного использования в направленной иммунотерапии (Рсйтх с1 а1. (1987) Т11С ике о£ топос1опа1 айуЬобу сопщда1ек £ог 1йе б1адпояк апб 1геа1теп1 о£ сапсег. 1. 1тпипо1. Се11 Вю1. 65:111-125). Такми радионуклидами являются |88К.е и |86К.е. а также 90Υ, и в меньшей степени 199 Аи и 67 Си. 1-(131) также может быть использован для терапевтических целей. В патенте США № 5460785, который вводится в настоящее описание посредством ссылки, приводится список таких радиоизотопов.
Как описано в патенте США № 5736137, введение радиоактивно меченного Υ2В8конъюгата, а также немеченного химерного антитела против СЭ20 приводит к значительному уменьшению опухоли у мышей с В-клеточной лимфобластной опухолью. Кроме того, описанные в этом патенте клинические испытания с участием человека показали значительное уменьшение В-клеток в лимфоме у пациентов, которым было введено химерное антитело против СЭ20. Действительно, химерное антитело 2В8 было недавно объявлено первым противоопухолевым моноклональным антителом, разрешенным ΕΌΑ (Национальным Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов, медикаментов и косметических средств) под названием КИихшаЬ®. Таким образом, было показано, что химерное антитело против СЭ20 обладает терапевтической эффективностью при лечении В-клеточной лимфомы.
Кроме того, в патенте США № 5736137, который вводится в настоящее описание посредством ссылки, описывается последовательное введение КйихшаЬ®, химерного антитела против СЭ20, в комбинации с мышиным моноклональным антителом, меченным либо индием, либо иттрием. Хотя радиоактивно меченные антитела, используемые в этой комбинированной терапии, являются мышиными антителами, однако, начальное лечение химерным антителом против СЭ20 приводит к достаточному истощению популяции В-клеток, что способствует снижению НАМА-ответа, и тем самым, облегчает схему комбинированной терапии и диагностики.
Таким образом, в связи комбинированной иммунотерапией мышиные антитела могут найти свое применение в качестве диагностических реагентов. Кроме того, в патенте США № 5736137 было показано, что терапевтически эффективные дозы меченного иттрием антитела против СЭ20, введенного после введения ΒίΙιιχίтаЬ®, являются достаточными для (а) выведения любых оставшихся В-клеток периферической крови, не выведенных химерным антителом про11 тив СИ20; (Ь) инициации элиминации В-клеток в лимфатических узлах; или (с) инициации элиминации В-клеток в других тканях.
Таким образом, конъюгирование радиоактивных меток к противораковыми терапевтическими антителами дает возможность получить ценный клинический инструмент, который может быть использован для оценки потенциальной терапевтической эффективности таких антител, для получения диагностических реагентов в целях контроля за ходом лечения, и для разработки дополнительных терапевтических реагентов, которые могут быть использованы в целях усиления противоопухолевой активности этого химерного антитела. Учитывая проверенную эффективность антитела против ί.Ό20 при лечении неходжкинской лимфомы и известную чувствительность лимфоцитов к радиоактивности, очевидно, что такое химерное и радиоактивно меченное антитело должно иметь большие преимущества для использования в комбинированной терапии, которая способствует снижению частоты рецидивирующей и резистентной неходжкинской лимфомы. Кроме того, было бы желательно, чтобы такие комбинированные терапевтические схемы использовались для лечения других В-клеточных лимфом.
Низкозлокачественная или фолликулярная НХЛ
Исследования с использованием одного агента для лечения рецидивирующей или резистентной НХЛ
Разрешение на использование антитела ВйихшаЬ® было выдано ΕΌΑ на основе пяти предварительных исследований с использованием одного агента для введения пациентам с низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ.
Исследования на ранней фазе I с инфузией одного антитела ВйихшаЬ® в дозах от 10 до 500 мг/м2 показали, что максимальная толерантная доза не была достигнута; однако, продолжительность времени инфузии при самой высокой дозе не позволяет использовать ее для амбулаторной терапии. ОВВ (общая восприимчивость) у 15 пациентов составлял 13% (таблица) (6).
В фазе I исследований фазы VII с использованием интервалов доз, пациенты получали 125-375 мг/м2 путем четырех еженедельных инфузий. Какой-либо дозозависимой токсичности обнаружено не было и 375 мг/м2 выбирали в качестве дозы фазы II. Рецидивы опухолей наблюдались у 17 из 37 (46%) пациентов, которые получали эту дозу, включая 3 (8%) полных ответа (СВ) и 14 (38%) частичных ответа РВ (7).
Последующее одностороннее кардинальное исследование ВйихгтаЬ®, вводимого при 375 мг/м2 4 раза еженедельно, проводили с участием 166 пациентов с рецидивирующей или резистентной низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ (типы Ά-Ό по классификация Международный ассоциации по фармакопее [IХУР] и классификации ВЕДЬ, мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома, Фолликулярный центр, фолликулярная лимфома класса I, II, III (8)). Пациенты с массами опухолей >10 см или с >5000 лимфоцитов/мкл в периферической крови были исключены из этих исследований. Средний возраст пациентов составлял 58 лет (105 мужчин и 61 женщина), а среднее число предварительных курсов лечения равнялось трем. Поражение костного мозга присутствовало у 56% из 149 обследованных пациентов. 45% имели >2 экстранодальных участка, а 41% имели опухоли больших размеров (>5 см).
ВйихшаЬ®: Суммарные результаты эффективности
Описание исследова- Показания Ν* ОВВ СВ РВ Среднее ЭВ Среднее ΊΊΡ Ссылки
ний (месяцы) (месяцы)
Фаза Σ/Π, одна доза, Рецидивирующая В-клеточная лимфома 15 2 (13%) 0 (0%) 2 (13%) ΝΑ+ 8,1 6
один агент Фаза Σ/Π, множествен- Рецидивирующая низко-, средне- и 34 17 (50%) 3 (9%) 14 (41%) 8,6 10,2 7
ная доза, диапазон доз высокозлокачественная лимфома
Фаза II, множественная Вновь диагностированная и рецидивирующая 38 38 (100%) 22 (58%) 16 (42%) 35,3+ 36,7+ 21,22
доза, комбинация с СНОР низкозлокачественная В-клеточная лимфома
Фаза III, множествен- Рецидивирующая низкозлокачественная 151 76 (50%) 9 (6%) 67 (44%) 11,6 13,2 8,9
ная доза, один агент или фолликулярная В-клеточная лимфома
Фаза II, множественная Рецидивирующая низкозлокачественная 35 21 (60%) 5 (14%) 16 (46%) 13,4+ 19,4+ 13
доза, один агент или фолликулярная В-клеточная лимфома
Фаза II, множественная Рецидивирующая низкозлокачественная 38 17 (45%) 4 (11%) 13 (34%) 22,3+ 25,2+ 29
доза, комбинация с интерфероном или фолликулярная В-клеточная лимфома
Фаза II, множественная Рецидивирующая низкозлокачественная 28 12 (43%) 1 (4%) 11 (39%) 5,9 8,1 14
доза, один агент или фолликулярная В-клеточная лимфома, заболевание с большой опухолевой массой
Фаза II, множественная Рецидивирующая низкозлокачественная 57 23 (40%) 6 (11%) 17 (29%) 15,0+ 16,7+ 19,20
доза, один агент или фолликулярная В-клеточная лимфома, повторное лечение
Фаза II, множественная Ранее не подвергаемая лечению средне- 30 29 (96%) 19 (63%) 10 (33%) 11+ 17+ 34
доза, схема в комбинации с СНОР или высокозлокачественная лимфома
Фаза II, альтернативная Средне- или высокозлокачественная В- 54 17 (32%) 5 (9%) 12 (22%) ΝΑ+ 8,2+ 33
множественная доза клеточная лимфома *И=число пациентов, участвующих в испытании +=данные отсутствуют
Полный ответ означал ответ, необходимый для регрессии опухолей всех лимфатических узлов до размеров <1х1 см2, продемонстрировано в двух случаях, по крайней мере, через 28 дней на СТ-сканах шеи, грудной клетки, брюшной полости и области таза, ослабление всех симптомов и признаков лимфомы, а также нормализация костного мозга, печени и селезенки. Частичный ответ означал ответ, необходимый для >50% снижения суммы произведений перпендикулярных измерений поражений без каких-либо признаков прогрессирования болезни, по крайней мере, через 28 дней. Пациенты, которые не достигали СК. (полного ответа) или РЯ (частичного ответа) считались невосприимчивыми к данному лечению, даже если у них наблюдалось общее ослабление (>50%) симптомов исследуемого заболевания. Время до прогрессирования заболевания измеряли с момента первой инфузии вплоть до прогрессирования.
Общая восприимчивость (ОЯЯ) составляла 48% с 6% СЯ и 42% РЯ (8). Среднее время до прогрессирования (ТТР) для восприимчивых пациентов составляло 13,2 месяцев, а среднее время продолжительности ответа (ЭЯ) составляло 11,6 месяцев. 22 из 80 (28%) из восприимчивых пациентов оставались на начальной стадии ремиссии в течение от 20,9+ до 32,9+ месяцев (9).
Введение ЯйихшаЬ® приводило к быстрому и устойчивому истощению В-клеток. У 83% пациентов циркулирующие В-клетки элиминировались после введения трех доз с последующей стабильной элиминацией в течение периода времени вплоть до 6-9 месяцев после лечения. Через 12 месяцев после лечения, средний уровень В-клеток возвращался до нормального. Хотя среднее число клеток-киллеров оставалось неизменным, однако, наблюдалась положительная корреляция между повышенным абсолютным числом клеток-киллеров на базовом уровне и реакцией в ответ на введение ЯйихшаЬ® (10).
Было проанализировано несколько основных прогностических факторов для определения их корреляции по отношению к ответной реакции. В основном, у 23 пациентов с рецидивом после АВМТ или РВ8С, ОЯЯ составляла 78% против 43% у пациентов, которые не были подвергнуты предварительной терапии высокими дозами (р<0,01). В многомерном анализе, ОЯЯ была выше у пациентов с фолликулярной НХЛ, чем у пациентов с мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой (58% против 12%, р<0,01), и была выше у пациентов с хемочувствительным рецидивом, чем у пациентов с хеморезистентным рецидивом (53% против 36%, р=0,06). При этом какое-либо влияние на восприимчивость пациентов не было связано с возрастом >60 лет, экстранодальным заболеванием, предварительной антрациклиновой терапией или с поражением костного мозга.
Была установлена статистически значимая корреляция между средней концентрацией антитела в сыворотке и ответом через множество интервалов времени в течение лечения и после лечения (11).
Уровни антитела в сыворотке у пациентов с фолликулярной НХЛ были выше, чем у пациентов с мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомой. Средняя концентрация антитела в сыворотке была обратно пропорциональна размеру опухолевой массы и числу циркулирующих Вклеток на базовом уровне. Эта связь более низкой концентрации антитела в сыворотке с более высоким числом циркулирующих клеток НХЛ и с большим объемом опухолевой массы дает основание предположить, что главной целью антитело-опосредованного клиренса являются опухолевые клетки. Связь высокой концентрации антитела в сыворотке с ответом и уменьшением объема опухоли или циркулирующих клеток дает основание предположить, что для индуцирования ответов у некоторых пациентов, таких как пациенты с объемным заболеванием, может потребоваться введение более высоких доз и большего числа доз Яйих1шаЬ®.
Тем не менее, ответы, которые наблюдались при введении ЯйихшаЬ® у 43% пациентов с опухолями >5 см и у 35% пациентов с опухолями >7 см, дают основание предположить, что лечение пациентов с объемным заболеванием с применением ЯйихшаЬ® является целесообразным. Этот вывод является весьма неожиданным, если принять во внимание, что в течение длительного времени считалось, что терапия с использованием антител является неэффективной для лечения объемных опухолей в отличие от локализованных опухолей.
В исследовании, проводимом в Японии (12), пациенты с рецидивирующей В-клеточной лимфомой проходили лечение путем введения либо 250 мг/м2 (N=4), либо 375 мг/м2 (N=8) Я1!их1таЬ® четыре раза еженедельно. Из 11 обследованных пациентов, 8 пациентов имели фолликулярную НХЛ, 2 пациента имели диффузную крупноклеточную НХЛ, а 1 пациент имел лимфому коры головного мозга. Два из 11 пациентов имели СЯ, а 5 пациентов имели РЯ, при ОЯЯ 64%; все восприимчивые пациенты имели гистология фолликулярной лимфомы.
Поскольку в предыдущих исследованиях, уровни антитела ЯйихшаЬ® в сыворотке обнаруживали положительную корреляцию, то было проведено восьминедельное исследование фазы II с использованием восьми еженедельных доз 375 мг/м2 ЯйихшаЬ® для введения пациентам с низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ. У обследованных пациентов ОЯЯ составляла 60%, при этом, уровень СЯ составлял 14%, а РЯ - 46%. У восприимчивых пациентов, средние величины ТТР и ЭЯ составляли 13,4+ месяцев и 19,4+ месяцев, соответственно (13). Хотя проведение сравнений между исследованиями представляет определенные трудности, однако, очевидно, что параметры ТТР и ΩΡ могут быть улучшены благодаря использованию больших доз.
В противоположность ранее высказываемым предположениям о том, что терапия с использованием антитела эффективна только при микрометастатическом заболевании, однако, антитело Вйих1таЬ® оказалось весьма активным при высокораспространенном заболевании. В отдельном исследовании, 31 пациенту с рецидивирующей или резистентной объемной низкозлокачественной НХЛ (одна опухоль диаметром >10 см) вводили 375 мг/м2 ВйихшаЬ® в виде четырех еженедельных инфузий. 12 из 28 обследованных пациентов (43%) обнаруживали СВ (1,4%) или РВ (11,39%) (14).
Макроглобулинемия Вальденстрема
Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ) представляет собой злокачественное заболевание, при котором В-лимфоциты секретируют избыточное количество антител 1дМ. МВ обычно возникает у людей старше 60 лет, но она была также обнаружена и у взрослых людей в возрасте от 30 лет. В настоящее время МВ считается редким неизлечимым вялотекущим злокачественным заболеванием, которое ранее лечили методом плазмофореза для снижения вязкости сыворотки. Часто назначались химиотерапевтические средства, такие как алкилирующие агенты и кортикостероиды. Наиболее часто рекомендуемым лекарственным средством для лечения МВ является лейкостатин (2С6А).
В сообщении о 7 пациентах с макроглобулинемией Вальденстрема, которых лечили с использованием Вйих1шаЬ® (375 мг/м2 4 раза в неделю) (15), указывалось, что на ответы наблюдались у 4 (57%) пациентов. Средняя продолжительность жизни пациентов без прогрессирования заболевания составляла 8 месяцев (в пределах 3- 27+ месяцев) . Таким образом, антитело Вйих1шаЬ® должно быть эффективным при комбинированной терапии, а в частности, при его использовании в сочетании с хемиотерапевтическими реагентами, такими как 2С6А.
Хроническая лимфоцитарная лейкемия (ХЛЛ)
ХЛЛ представляет собой жидкостный (лейкозный) эквивалент мелкоклеточной лимфоцитарной лимфомы (МЛЛ). Пациенты с МЛЛ имели более низкие уровни антител в сыворотке и более низкий уровень ответа при их лечении стандартной дозой ВйихшаЬ®, чем пациенты с другими низкозлокачественными подтипами НХЛ. Вероятно, это обусловлено очень высокими уровнями циркулирующих опухолевых клеток у пациентов с ХЛЛ, а поэтому, очевидно, что злокачественные клетки, присутствующие у пациентов с ХЛЛ, снижают уровни экспрессии СЭ20 на клеточной поверхности.
Тем не менее, авторы настоящего изобретения обнаружили, что гемологичные злокачественные заболевания, такие как ХЛЛ, могут быть подвергнуты лечению с применением В11их1шаЬ®. Недавно были проведены клинические исследования в целях оценки возможности лечения пациентов с ХЛЛ повышенными дозами Вйих1шаЬ® (16). Все пациенты получали начальную дозу 375 мг/м2 для минимизации вызываемых инфузией побочных эффектов. Последующие еженедельные дозы оставались одинаковыми, но вводились с повышенным уровнем доз. 16 пациентов получали дозы 500-1500 мг/м2. Средний возраст пациентов составлял 66 лет (в пределах от 25 до 78 лет). 81% пациентов достигал конечной стадии ΙΙΙ-ΐν заболевания. Среднее число лейкоцитов составляло 40х109/л (в пределах 4-200), гемоглобин (НдЬ) составлял 11,6 (в пределах 7,7-14,7), число тромбоцитов составляло 75х109/л (в пределах 16-100), средний в2-иммуноглобулин составлял 4,5 мг/л (в пределах 3,1-9,2). Среднее число предшествующих курсов лечения составляло 2,5 (в пределах 1-9). 60% пациентов оказались резистентными к лечению. У 2 пациентов наблюдалось развитие тяжелой гипертензии при введении первой дозы (375 мг/м2), причем один из них продолжил лечение. Токсичность при последующих повышенных дозах было умеренной, хотя не было проведено полного обследования ни одного пациента, получившего дозу 1500 мг/м2. 8 пациентов прекратили лечение (4 при 500 мг/м2, 3 х при 650 мг/м2, 1 при 825 мг/м2). У одного пациента, получившего дозу 560 мг/м2, достигалась полная ремиссия. У одного пациента наблюдался прогрессирующий лимфоцитоз после лечения, а все остальные пациенты обнаруживали снижение лимфоцитоза в периферической крови, и в меньшей степени в лимфатических узлах. Исследования по увеличению дозы продолжали.
Другой способ увеличения ответа у пациентов с ХЛЛ заключался в активировании антигена СЭ20 с использованием цитокинов. В ίη νίίτο-исследованиях мононуклеарные клетки от пациентов с ХЛЛ инкубировали в течение 24 ч с использованием различных цитокинов. Проточная цитометрия выявила значимую положительную активацию регуляцию с использованием 1Ь-4, СМ-С8Е и ΤΝΕ-альфа (17). В действительности, недавно полученные данные дали основание предположить, что эта положительная активация СЭ20, наблюдаемая на клетках ХЛЛ, может быть ограничена опухолевыми клетками (Уеподора1 с1 а1. Ройет - РапРаеШе Ьушрйоша теейпд, 1ипе 1999. Цитокининдуцированная положительная регуляция экспрессии антигена СЭ20 в клетках с хроническим лимфоцитным лейкозом (ХЛЛ) может быть ограничена опухолевыми клетками). Ранее полученные данные также дают основание предположить, что альфа-интерферон при концентрации 500-1000 ед./мл также способствует положительной регуляции СЭ20 на ХЛЛклетках только через 24 ч.
Таким образом, посредством введения некоторых цитокинов пациентам с ХЛЛ до или одновременно с введением Р.йих1таЬ®, можно активировать экспрессию СЭ20 на поверхности злокачественных В-клеток, делая, тем самым, ΤΌ20. а также другие маркеры клеточной поверхности, такие как СЭ19, более привлекательными мишенями для иммунотерапии. В целях определения оптимальных доз для регуляции цитокинов СЭ20 ίη νίνο было начато совместное исследование. Протокол этого исследования предусматривал проведение предварительного лечения 10 пациентов путем введения им СМ-С8Е в дозе 250 мкг/м2 подкожно (8.с.) 3 раза в день, 10 пациентов путем введения 1Ь-4 мкг/кг подкожно (8.с.) 3 раза в день и 10 пациентов путем введения С-С8Т в дозе 5 мкг/кг подкожно (8.с.) 3 раза в день. В исследованиях на апоптоз, проведенных для того, чтобы определить, приводит ли положительная регуляция СЭ20 к повышению уровня цитолиза опухолевых клеток под действием К.йих1таЬ®, мононуклеарные клетки были выделены путем центрифугирования в фикон-гипаке.
Лечение пациентов с ХЛЛ путем введения антитела может быть комбинировано с другими курсами стандартной хемиотерапии, которая, как известно, является эффективным способом лечения ХЛЛ. Одним из агентов, наиболее часто используемых для лечения ХЛЛ, является хлорамбуцил (лейкеран), вводимый либо в виде дозы 0,1 мг/кг один раз в день, либо в дозе 0,41,0 мг/кг каждые 4 недели. Хлорамбуцил часто комбинируют с пероральным преднизоном (30100 мг/м2 в день), который используется для лечения аутоиммунной цитопении. Альтернативным средством, вместо хлорамбуцила, является циклофосфорамид, который используется в дозе 1-2 г/м2 каждые 3-4 недели вместе с винкризином и стероидами (например, в схеме СОР [стандартный набор хемиотерапевтических средств - прим. пер.]).
Для лечения ХЛЛ были использованы различные комбинации лекарственных средств, включая СОР (циклофосфамид, онковин и преднизон) и СНОР (указанные три лекарственные средства и доксорубицин). Было показано, что флударабин дает эффект при лечении ХЛЛ, и для группы пациентов, подвергшихся лечению 25-30 мг/м2 в день каждые 3-4 недели, ОРИ составлял 50%. Тем не менее было показано, что некоторые пациенты обнаруживают резистентность к флударабину. Эти пациенты могут быть также резистентными к 2С6А, поскольку, часто, пациенты, резистентные к флударабину, также резистентны к 2С6А (О'Впеп с1 а1., N. Εη§1. 1. Меб. 330:319-322 (1994)).
Поэтому, терапия с использованием антитела против СЭ20 особенно эффективна для пациентов, которые являются резистентными к лечению хемиотерапевтическими средствами, или у которых возникают рецидивы после лечения указанными средствами. У этих пациентов, терапия с использованием К.йих1таЬ® может быть также проведена в комбинации с лучевой терапией. Было показано, что ТОТ (тотальное облучение тела) низкой фракцией 15 кГрей до общей дозы 75-150 кГрей оказалось эффективным примерно для одной трети пациентов.
В настоящее время, испытания на стадии II были проведены с участием пациентов посредством САЬСВ у пациентов с ХЛЛ. К.йих1таЬ® и флударабин вводили одновременно с последующим объединением вместе с К.йих1таЬ® вместо индуцирования флударабином с последующим введением К.йих1таЬ®.
К.йих1таЬ® с миелоабляционной терапией
Миелоабляционная терапия давала ответы при вялотекущих лимфомах; однако, несмотря на терапию с высокими дозами, некоторые опухолевые клетки могут все же оставаться и повторно инфузированные МКПК могут содержать опухолевые клетки. К.йих1таЬ® используют перед мобилизацией стволовых клеток и после трансплантации для снижения количества остаточных опухолевых клеток СЭ20+ и удаления примеси костного мозга или стволовых клеток. Предварительные результаты продемонстрировали, что клетки СЭ20+ не обнаруживались в собранных клетках. У 18 из 24 пациентов наблюдалось приживление трансплантата и эти пациенты хорошо переносили лечение. Для оценки остаточных опухолевых клеток (18) ПЦР-тестирование продолжается.
Повторное лечение рецидивирующей низкозлокачественной НХЛ с использованием Р.йихш1аЬ®
Сообщалось о проведении исследований по оценке повторного лечения 53 пациентов, которые были восприимчивы к введению Κί1их1таЬ® и которые позднее имели рецидивы. У 7 из 56 оцениваемых пациентов (13%) достигался СИ, а у 16 пациентов (29%) достигался РР, при ΟΚΚ 42%. 4 пациентам, у которых наблюдался повторный ответ, назначали третье лечение; и 3 из них оказались восприимчивыми к этому лечению.
После двух курсов лечения КйихтаЬ® опухоль одного пациента, первоначально классифицируемая как фолликулярная мелкоклеточная НХЛ с пересеченными ядрами, больше не экспрессировала антиген СЭ20 и была невосприимчивой к РйихшаЬ® во время трансформации в диффузную крупноклеточную НХЛ (20).
Таким образом, хотя повторное лечение К11их1таЬ® было эффективным для пациентов, у которых наблюдались рецидивы после первоначального лечения Р.йих1таЬ®, однако, после второго лечения может наблюдаться повышенный риск возникновения СЭ20-опухолевых клеток. Это наблюдение подтверждает ценность применения описанных здесь комбинированных терапевтических схем лечения .
Комбинированная химиотерапия КйихшаЬ® и СНОР для низкозлокачественной НХЛ Химиотерапия с использованием циклофосфамида, доксорубицина, винкристина и преднизона (СНОР) является эффективной терапией первого ряда для лечения низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ. Хотя первоначальные уровни ответов являются высокими, однако, иногда могут возникать рецидивы, а последующие химиотерапевтические схемы лечения дают более короткие ремиссии. Исследования в фазе II были инициированы для оценки комбинации СНОР и К11их1таЬ® при лечении новодиагностированной и рецидивирующей низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ, поскольку механизмы их действия не являются перекрестно-резистентными, а К11их1таЬ® обладает синергичным действием с некоторыми цитотоксическими лекарственными средствами, включая доксорубицин (5).
из 38 пациентов ранее не подвергались противораковой терапии. СНОР вводили в стандартных дозах каждые три недели в шесть циклов с шестью инфузиями КйихшаЬ® (375 мг/м2). Инфузии Кйих1таЬ® 1 и 2 проводили на дни 1 и 6, а затем проводили первый цикл СНОР, который начинали со дня 8. Инфузии КйихшаЬ® 3 и 4 проводили на 2 день, а затем проводили третий и пятый цикл СНОР, соответственно, а а инфузии 5 и 6 проводили на день 134 и 141, соответственно, после шестого цикла СНОР.
При исследовании этой комбинации наблюдался ответ у 100% из 38 пациентов, прошедших лечение (СК, 58%; РК, 42%). Из 35 оцениваемых пациентов, которые завершили лечение, у 63% пациентов наблюдался СК, и у 37% наблюдался РК (21). Средний ЭК составлял 35,3+ месяцев, при этом, среднее время жизни без прогрессирования заболевания не достигало после среднего периода наблюдения 36,7+ месяцев. У 20 пациентов наблюдалась ремиссия через 36+ - 53,4+ месяцев (22). Это значение ЭК было многообещающим даже для лечения первой серии, а у 24% пациентов, участвующих в этом испытании, наблюдались рецидивы после химиотерапии.
В исследованиях, проводимых с использованием САЬСВ, 40 пациентам с низкозлокачественной НХЛ вводили раз в неделю 8 доз антитела КйихшаЬ® и ежедневно, начиная с 8 дня, вводили циклофосфамид. 20 пациентов получали только антитело КйихшаЬ® в 8 еженедельных дозах.
Исследования на фазе III, проведенные с использованием ЕСОС у пациентов с низкозлокачественной НХЛ, предусматривали сравнение комбинированного лечения циклофосфамидом и флударабином (Ветвь А) со стандартной СУРтерапией (Ветвь В) (цитоксан, винкристин и преднизон). При рандомизации пациентов для испытаний Ветви А или Ветви В, пациентов разделяли по возрасту, опухолевой массе, гис тологии и В-симптомам. Восприимчивые пациенты для обеих ветвей испытаний подвергались второй рандомизации в отношении поддерживающей терапии с использованием КйихшаЬ® (375 мг/м2 , еженедельно 4 раза в месяц, через каждые 6 месяцев в течение 2 лет (Ветвь С) или в отношении наблюдения (Ветвь Ό)).
Комбинация Кйих1таЬ® с цитоксинами КйихтаЬ® + интерферон-альфа
Интерферон представляет собой цитокин, участвующий в модуляции иммунной системы (23). Механизмами, посредством которых интерферон может повышать эффективность антител, являются потенцирование экспрессии антигена (24), увеличение уровня доставки антител к опухолям (25,26) и повышение цитотоксичности иммунотоксинов (27).
В исследованиях с использованием комбинаций, интерферон-альфа (Роферон-А), цитокин с однокомпонентной клинической активностью при НХЛ (28) и КйихшаЬ® вводили пациентам с рецидивирующей низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ. Интерферон-альфа (2,5 или 5 МЕ) вводили подкожно 3 раза в неделю в течение 12 недель. КйихшаЬ® водили путем внутривенной (ί.ν.) инфузии 4 доз, каждую дозу 1 раз в неделю (375 мг/м2), начиная с пятой недели лечения. ОКК составлял 45% (17/38 пациентов); 11% имели СК, а 34% имели РК. По оценкам Каплана-Мейера, средние ЭК и ТТР у восприимчивых пациентов составляли 22,3+ и 25,2+ месяцев, соответственно (29). Предыдущие исследования с использованием комбинаций интерферона-альфа и курсов химиотерапии, предусматривающих введение антрациклинов, показали продолжительное время до прогрессирования заболевания, но без соответствующего повышения уровней ответа и выживания (3032). Эти ранние результаты дают основание предположить, что комбинация КйихшаЬ® и интерферона-альфа, по сравнению с введением только одного Кйих1таЬ®, может продлить время до начала прогрессирования заболевания.
КйихшаЬ® + С-С8Е
В отдельном исследовании, оценивали действие КйихшаЬ® и С-С8Е на пациентов с рецидивирующей низкозлокачественной НХЛ. В экспериментах с участием здоровых волонтеров было продемонстрировано как ίη νίίτο, так и ίη νίνο, что С-С8Е благодаря своему действию на миелоидные клетки-предшественники, индуцирует ЕсКЕпозитивные нейтрофилы, которые способны функционировать как эффекторные клетки в отношении АЭСС (антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности). Следовательно, исследования на фазе I/II были предприняты для оценки токсичности и эффективности комбинированного лечения.
В фазе I ив фазе II, пациентам вводили стандартную дозу С-С8Е (5 мкг/кг/день) в течение трех дней, начиная со дня 2 до введения
РйихтаЬ®. Фаза I предусматривала увеличение дозы Рйих1таЬ® (125, 250 или 375 мг/м2 4 дозы, каждая раз в неделю). Результаты ранее проведенных исследований 9 пациентов показали, что ОРК составляла 67% (44% СР, 22% РР) с небольшой токсичностью у 8 из 9 пациентов (33). Наиболее частыми нежелательными эффектами являлись повышение температуры (4/8 пациентов), ринит (4/8), озноб (3/8) и головные боли (3/8), которые были сравнимы с нежелательными эффектами, наблюдаемыми ранее при введении только Рйих1таЬ®. Была начата часть исследований фазы II, которая ставила своей целью оценить эффективность комбинации С-С8Р и 375 мг/м2 Рйих1таЬ® Х4.
Рйих1таЬ® + 1Ь-2
Для лечения НХЛ использовали терапию высокими дозами со спасением аутологичных стволовых клеток периферической крови (РВ8С) или костного мозга (КМ), однако, ее эффективность остается ограниченной из-за риска рецидивов, которые составляет 50-80%. В попытке увеличить продолжительность ремиссии после трансплантации, в ряде центров терапии была исследована возможность иммунотерапии, предусматривающей терапию с использованием высоких и низких доз 1Ь-2. Эти исследования дают основания предположить, что терапия с использованием 1Ь-2 продемонстрировала раннюю противоопухолевую активность после трансплантации.
Сначала после аутологической трансплантации, у пациентов наблюдалось замедление восстановления иммунного статуса, которое, возможно, приводит к снижению уровня иммуноопосредованного уничтожения опухоли (43, 44). Действительно, было продемонстрировано ингибирование как СЭ4+Т-клеток, так и СЭ8+Т-клеток (45-49). Ιη νίΐτο-анализы показали почти полную супрессию Т-клеточного цитолитического и пролиферативного ответов, а также снижение продуцирования 1Ь-2 под действием митогенов и растворимых антигенов. Однако растворимый 1Ь-2 обладает способностью восстанавливать эти иммунные ответы, что позволяет предположить, что иммунные клетки у пациентов после аутологичной трансплантации способны реагировать в ответ на введение экзогенного 1Ь-2 (47). Активность клеток-киллеров периферической крови после трансплантации костного мозга (ТКМ) также оставалась ниже, чем контрольные величины, и активность клеток-киллеров также увеличивалась после введения экзогенного 1Ь-2 (49). Эти данные дают основание предположить, что введение 1Ь-2 пациентам сразу после трансплантации стволовых клеток может усиливать иммунологическую отвечаемость в критический период, в случае когда масса опухоли является минимальной и когда иммунологическая отвечаемость отсутствует в отсутствии 1Ь-2.
Так, например, СаЛдшти и др. показали, что 1Ь-2 (НоПтапп-ЬаРосЛе), введенный в дозе 0,45х106 ед./м2/день через 24 ч С1У в течение 12 недель, способствовал увеличению абсолютного числа СЭ56-клеток-киллеров (50-52). Эта схема была использована для введения пациентам, не подвергавшимся трансплантации, в режиме амбулаторного лечения и с низкой токсичностью.
Модели с использованием животных показали, что не-ЛАК-клетки, индуцирующие низкие дозы 1Ь-2, резко повышают противоопухолевую активность при их введении с опухольспецифическими эффекторными Т-клетками (53). Кроме того, 8оШег и др. (54) вводили низкие дозы 1Ь-2 13 реципиентам с аутологичной ТКМ или аллогенной ТКМ с истощением Тклеток, подвергшихся лечению по поводу рецидивирующего лейкоза или рецидивирующей лимфоме. Повышенная иммунологическая отвечаемость была продемонстрирована в лабораторных условиях с 5-40-кратным увеличением циркулирующих СЭ56-. СЭ16+. СЭ3-клетоккиллеров. Кроме того, схема с использованием низких доз 1Ь-2 приводит к увеличению ίη νίίτοцитолиза клеток К262, являющихся мишенями для клеток-киллеров. По последним данным, полученным 8о1йег и др. (55) для 29 пациентов с аллогенной ТКМ, которым вводили низкую дозу 1Ь-2, то у этих пациентов наблюдался высокий уровень выживания (70%) по сравнению с гистологическим контролем (30%, р=0,41).
Баппа и др. (56) проводили лечение 11 пациентов с высокозлокачественной НХЛ в среднем 42 дня после АВМТ с использованием 1Б-2 в дозе 2х106 МЕ/м2 через день в течение 2 недель, а затем в дозе 3х106 МЕ/м2 2 раза в неделю в течение 1 года. Фенотипический анализ показал устойчивое и значимое увеличение относительного и абсолютного общего числа лимфоцитов, а особенно как СЭ16-, так и СВ56клеток-киллеров после 6-месячной терапии. Ни один из этих пациентов не обнаруживал прогрессирования заболевания в среднем в течение 22 месяцев (в пределах 10-42 месяцев) после начала терапии. Кроме того, 2 пациента с остаточными признаками заболевания после АВМТ, один в печени, а второй - в лимфоузлах, обнаруживали полный ответ через 7-10 месяцев после начала 1Б-2-терапии.
Уеу и др. (57) проводили лечение 25 пациентов со стойкой или рецидивирующей БХ (болезнью Ходжкина) (11 пациентов) и НХЛ (14 пациентов) с использованием низких дози 1Б-2. 48% пациентов имели резистентное заболевание после трансплантации, а у 84% достигался СР после АВМТ. Лечение 1Ь-2 начинали в среднем через 54 дня после трансплантации и это лечение состояло из первого 5-дневного цикла с последующими 4 циклами в течение 2 дней через неделю. Пациентам вводили в среднем 160х106 МЕ/м2 1Б-2. После наблюдения в течение 5 лет, вероятность выживаемости и ΌΡ8 составляло
72% (БХ 73% и НХЛ 70%) и 45% (БХ 36% и НХЛ 48%).
Группа ученых Научно-исследовательского центра по онкологии Фреда Хьютчинсона (Егеб НШсЫпкоп Сапсег Кекеагсй СеШег (ЕНСКС)) недавно обнаружили, что терапия низкими дозами ГГ-2 хорошо переносится при амбулаторном лечении, и что ремиссии у пациентов, подвергающихся лечению низкими дозами ГГ-2, продолжались дольше, чем у пациентов, не получивших такое лечение. ΓΓ-2-терапия ассоциировалась с увеличением числа некоторых популяций иммунных клеток, включая СВ8+СБ69+-клетки; СБ16+СБ8+-клетки;
СБ16+СБ69+-клетки; СБ16+СБ56+-клетки;
СБ16+СБ122+-клетки; СБ16+Бг+-клетки; и СБ8+СБ56+-клетки. Увеличивалась также экспрессия цитолитической активности, направленной против опухолевых клеток-мишеней К562 и Баиб1, в среднем в 5,9 и 6,5 раз, соответственно. Рецидивы, если они имели место, возникали в среднем через 17,8 месяцев после трансплантации, а поэтому сообщалось, что у этих пациентов наблюдалась обычно более продолжительная ремиссия, чем у пациентов, подвергшихся трансплантации и не прошедших курса [Ε-2-терапии.
Учитывая многообещающие данные, полученные в результате исследований по проведению терапии с использованием одного ГГ-2 у пациентов после АВМТ-трансплантации, очевидно, было бы целесообразно провести комбинированную ΓΓ-2-терапию с использованием КйихшаЬ® после трансплантации, если принять во внимание, что биологическая активность, очевидно, опосредуется АБСС и комплементопосредованной цитолитической активностью. Таким образом, для оценки безопасности и потенциальной эффективности комбинированных терапевтических схем, были предприняты исследования фазы I при сотрудничестве с ЕНСКС.
Для оценки эффективности и частоты образования НАСА у пациентов, прошедших лечение низкими дозами ГГ-2 и КйихшаЬ®, было также осуществлено отдельное исследование на фазе I. Это исследование ставило своей конкретной целью определить, увеличивается ли АБСС (антитело-зависимая клеточноопосредованная цитотоксичность) при ГГ-2обработке ίη νίνο и коррелирует ли АБССактивность с клиническим ответом. Критерием включения пациентов в исследование была гистологически подтвержденная стадия ΉΜν низкозлокачественной, фолликулярной Вклеточной лимфомы или лимфомы коры головного мозга. Лимфома коры головного мозга, в соответствии с данными клиническими исследованиями, определяется как СБ5+, СБ23- (если он присутствует) и/или Ьс1-1 методами иммуногистохимии. При этом, подходящими являются пациенты, которые оказались невосприимчивы ми к первому курсу стандартной терапии или обнаруживали рецидивы после этой терапии, то есть, химиотерапии, лучевой терапии, АВМТ и/или иммунотерапии.
КбихтаЬ® и СМ-С8Е, используемые для течения рецидивирующей низкозлокачественной или фолликулярной В-клеточной лимфомы Для оценки эффективности комбинированного лечения с использованием Кйих1таЬ® и СМ-С8Е были предприняты два отдельных испытания на фазе II. Одно исследование было проведено с участием 40 пациентов с рецидивирующей низкозлокачественной В-клеточной лимфомой, и предусматривало введение ΚίίυχίтаЬ® в дозе 375 мг/м2 еженедельно 4 раза (дни 1, 8, 15, 22) и СМ-С8Е (Ьеикте, Iттиηеx) в дозе 250 мкг подкожно (к.с.) 3 раза в неделю в течение 8 недель, начиная за 1 ч до первой дозы Кйих1таЬ®. Это исследование было проведено для оценки клинической эффективности (общая восприимчивость (ОКК), общая полная восприимчивость, время до начала прогрессирования заболевания и абсолютная выживаемость) комбинированной терапевтической схемы, для характеризации надежности (качества, количества, продолжительности и обратимости побочных эффектов) комбинированной терапии, и для определения воздействия комбинированной терапии на релевантную субпопуляцию лимфоцитов и цитокинов. Второе исследование также было направлено на мониторинг иммунологических параметров для определения механизма цитолиза (комплемент С3 и С4, СН50, проточная цитометрия для СБ3, СБ4, СБ8, СБ16, СБ19 и СБ56 и АБСС-анализ).
КбихтаЬ® и гамма-интерферон
В комбинированной терапии с ВбихтаЬ® может быть также использован гаммаинтерферон для лечения пациентов с низкозлокачественной или высокозлокачественной лимфомами. Недавно было обнаружено, что активирует экспрессию СБ20 на клетки множественной миеломы (ММ) пациента, В-клетки пациента, а также на нормальные В-клетки донора (Тгеоп е1 а1., Ьидапо, 1999). Действительно, Треоном и коллегами было обнаружено, что гаммаинтерферон стимулирует связывание этих клеток с Кйих1таЬ®. Индуцирование экспрессии СБ20 на плазматических клетках происходит дозозависимым образом, при этом, активация наблюдается, по крайней мере, в присутствии 1 ед./мл гамма-интерферона. Плато достигается при 100 ед./мл за 48 ч. Таким образом, гаммаинтерферон может быть также с успехом введен в комбинации с Кйих1таЬ®.
Среднезлокачественная и высокозлокачественная
НХЛ
Исследование с использованием одного компонента
В исследовании, проводимом в Европе и
Австралии, были исследованы альтернативные схемы введения доз 54 пациентам с рецидиви25 рующей или резистентной средне- или высокозлокачественной НХЛ (34). ВйихшаЬ® вводили в дозе 375 мг/м2 еженедельно 8 доз, или одной дозы 375 мг/м2 с последующим введением 7 доз по 500 мг/м2 1 раз в неделю. ОВЕ составлял 31% (СВ 9%, РВ 22%) и значимого различия между схемами введения не наблюдалось. У пациентов с диффузной крупноклеточной лимфомой (N=30), ОВВ составлял 37%, а у пациентов с лимфомой коры головного мозга (N=12) ОВВ составлял 33%.
Сочетание терапии с использованием Вйих1таЬ® и химиотерапии СНОР
В другом исследовании, 31 пациенту со средне- или высокозлокачественной НХЛ (19 женщин, 12 мужчин, средний возраст 49) давали ВйихшаЬ® на день 1 каждого из 6-21-дневных циклов СНОР (35). Из 30 оцениваемых пациентов 19 имели СВ (63%), а 10 имели РВ (33%) для ОВВ 96%. Считалось, что эта схема лечения хорошо переносится пациентами и может приводить к более высоким уровням ответов, чем при лечении только Вйих1таЬ® или СНОР.
Отделение лечения и диагностики рака Национального Онкологического Института (Ж.Ч) совместно с фармацевической корпорацией ГОЕС разработали курс лечения Вйих1таЬ® для других заболеваний. В фазе I испытания СНОР по сравнению с СНОР и ВйихшаЬ® проводили ЕСОО, САЬОВ и 8АОО у пожилых пациентов (>60 лет) со смешанной, диффузной крупноклеточной и иммунобластной крупноклеточной гистологической НХЛ (запланировано N=630). Это исследование предусматривало вторичную рандомизацию в отношении поддерживающей терапии с использованием В11их1таЬ® против отсутствия поддерживающей терапии.
Испытания ВйихшаЬ® и СНОР на фазе III с участием 40 пациентов, которые ранее не подвергались лечению лимфомы, также проводились в Институте Иаиа ЕагЬет. ВйихшаЬ® вводили на день 1, а СНОР вводили на дни 1-3 через каждый 21 день за 6 циклов. Дальнейшее продолжение этого исследования было прекращено. Испытание СНОР, а затем ВйихшаЬ® на фазе II в лечении новодиагностированной фолликулярной лимфоме, проводимое посредством 8АОС. завершено. Были проанализированы результаты этих двух испытаний.
Исследование на фазе II для оценки СНОР и Вйих1таЬ® и только СНОР в лечении ВИЧассоциированной НХЛ, проводимое Консорциумом по СПИД-ассоциированным злокачественным опухолям, продолжаются; было запланировано участие 120 пациентов.
Лечение ВйихшаЬ® рецидивирующей лимфомы после миелоабляционной терапии
Введение ВйихшаЬ® дало многообещающие ранние результаты у пациентов с рецидивирующей среднезлокачественной НХЛ после терапии высокими дозами с сохранением аутологичных СКПК. У 6 из 7 пациентов был получен ответ (1 СВ и 5 РВ), а один пациент имел стабильное заболевание; терапия хорошо переносилась пациентами (36).
Исследования на надежность
В целях получения безопасной схемы лечения ВйихшаЬ® пациентов с низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ, в пяти однокомпонентных исследованиях, проведенных в США, были объединены данные о побочных эффектах и клинические лабораторные данные, полученные для 315 пациентов. Большинство этих побочных эффектов были связаны с инфузией и снижались после первой инфзии. Наиболее частыми эффектами, ассоциированными с инфузией, являлись повышение температуры (49%), озноб (32%), тошнота (18%), усталость (16%), головная боль (14%), ангиоэдема (13%), зуд (10%), а иногда гипотензия (10%) и бронхоспазмы (8%). Во время лечения (вплоть до 30 дней после последней дозы), у 10% исследуемых пациентов наблюдались нежелательные эффекты, которые оценивались степень 3 или 4 по шкале оценок, которые, главным образом, ассоциировались с инфузией или имели гематологическую природу. Тромбоцитопения (<50000 тромбоцитов/мм3) наблюдалась у 1,3% пациентов, нейтропения (<1000/мм3) наблюдалась у 1,9% пациентов, а анемия (<8 гм/дл) наблюдалась у 1,0% пациентов. Хотя антитело Вйих1таЬ® индуцировало истощение В-клеток у 70%80% пациентов, однако, аномальное снижение сывороточных иммуноглобулинов в наблюдалось у немногих пациентов, а частота возникновения инфекции вообще не увеличивалась.
У 10% пациентов наблюдалась гипотензия, требующая прерывания введения ВйихшаЬ®, а побочные эффекты степени 3 или 4 наблюдались у 1% пациентов. Ангиоэдема наблюдалась у 13% пациентов и имела высокую степень тяжести у одного пациента. Бронхоспазмы наблюдались у 8% пациентов, а 2% пациентов были подвергнуты лечению бронхолитическими средствами. В одном отчете указывалось на бронхолитическую экстрирпацию. У большинства пациентов, участвующих в эксперименте, не обнаруживалось ассоциированной с инфузией токсичности при второй и последующих инфузиях. Процент пациентов, у которых наблюдались побочные эффекты после лечения был такой же, как и у пациентов после первого курса лечения (14).
У 4 пациентов в течение инфузии Вйих1таЬ® развивалась аритмия. Один из 4 пациентов прекратил лечение из-за вентрикулярной тахикардии и суправентрикулярной тахикардии. У других 3 пациентов наблюдалась тригеминия (N=1) и аритмичный пульс (N=2) и в прекращении терапии не было необходимости. Сообщалось, что у одного индивидуума, имеющего инфаркт миокарда в истории болезни, наблюдался приступ стенокардии и инфаркт миокарда через четыре дня после инфузии.
Все случаи возникновения побочных эффектов и побочные эффекты степени 3 и 4 чаще возникали у пациентов с диффузным заболеванием, чем у пациентов с недиффузным заболеванием. Случаи головокружения, нейтропении, тромбоцитопении, миалгии, анемии и боли за грудиной чаще возникали у пациентов с опухолями >10 см. Случаи нейтропении степени 3 или 4, анемии, гипотензии и одышки также чаще возникали у пациентов с опухолями >10 см (19).
Поскольку ВйихшаЬ® был разрешен ΡΌΆ для лечения рецидивирующей или резистентной низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ в 1997 году, то за это время, по оценкам, курс лечения прошли 17000 пациентов. В мае 1998г. были систематизированы данные описаний пост-маркетинговых отчетов, сообщающих о восьми случаях развития тяжелых побочных эффектов, ассоциированных с инфузией ΚίίΗχίтаЬ®, которые привели к летальному исходу. В семи из восьми случаев летального исхода наблюдались тяжелые симптомы во время первой инфузии ВйихшаЬ®. В двух из этих восьми случаев, причина смерти не сообщается или остается неизвестной. В шести из сообщаемых восьми случаев с летальным исходом наблюдались тяжелые респираторные симптомы, включая гипоксию, инфильтраты в легких или респираторный дистресс-синдром взрослых. У одного пациента число лифмоцитов до лечения составляло 600000/мм3, у другого пациента креатинин был равен 8, у третьего частота дыхания составляла 40, а у четвертого пациента была зарегистрирована панцитопения. Пациенты с большой опухолевой массой или с высоким числом циркулирующих злокачественных клеток являются пациентами повышенного риска, и они должны быть подвергнуты тщательному обследованию во время каждой инфузии.
Большинство из недавно описанных побочных эффектов ранее наблюдались в клинических исследованиях с использованием ΚίίυχίтаЬ®. Одним значительным исключением является связанный с инфузией синдром, ассоциированный с быстрым лизисом опухолевых клеток, который наблюдался у шести пациентов с высоким числом циркулирующих опухолевых клеток (37, 38). Этот синдром характеризуется повышением температуры, ознобом, бронхоспазмом с ассоциированной гипоксемией, быстрым снижением числа лимфоцитов в периферической крови, лабораторно подтвержденным распадом опухоли и кратковременной тяжелой тромбоцитопенией. У этих пациентов был диагностирован В-пролимфоцитарный лейкоз (N=2), хронический лимфоцитарный лейкоз (N=2), лимфома коры головного мозга (N=1) или трансформированная НХЛ (N=1); причем у всех этих пациентов наблюдалось увеличение числа лимфоцитов в крови, массивная аденопатия и органомегалия. Хотя для 5 из этих 6 пациентов требовалась госпитализация, однако, эти симптомы затем исчезали и последующее лечение ВйихшаЬ® хорошо переносилось пациентами; причем последний пациент был подвергнут дополнительной терапии с переливанием крови и умер 2 недели спустя от прогрессирующего заболевания.
В отдельном отчете о лечении 7 пациентов с ХЛЛ и одного пациента с лимфомой коры головного мозга, указывалось о синдроме распада опухоли, наблюдаемом после первой инфузии ВйихшаЬ® у пациентов с числом лейкоцитов >10х109 л (39).
Радиоиммунотерапия с использованием меченного 90иттрием антитела против СЭ20 в комбинации с ВйихшаЬ®
Другой исследуемый терапевтический способ лечения НХЛ предусматривал использование радиоактивно меченного антитела против СЭ20 (ШЕС-У2В8) в комбинации с ВйихшаЬ®. ШЕС-У2В8 (90¥-ибритумомабтиуксетан) представляет собой мышиного антитела (каппа-цепь 1дС|) против СЭ20. конъюгированное с 90Υ посредством хелатообразователя, ΜΧ-ΌΤΡΆ, который ковалентно связывается с антителом. Βί1их1таЬ® (250 мг/м2) вводили до введения ШЕСΥ2Β8 в целях элиминации периферических Влимфоцитов и улучшения биологического распределения радиоактивно меченного антитела.
В недавно описанном исследовании фазы Ι/ΙΙ (40-42), пациенты с низкозлокачественной НХЛ (N=34), со среднезлокачественной НХЛ (N=14), и с лимфомой коры головного мозга (N=3) проходили лечение с использованием ШЕС^2В8. Средний возраст пациентов составлял 60 лет, 71% пациентов составляли мужчины и 96% пациентов относились к европеоидной расе. Из 51 пациентов с рецидивирующей или с резистентной НХЛ, 34 пациента (67%) были восприимчивыми к разовым дозам 0,2; 0,3 или 0,4 мКи/кг ШЕС^2В8. У пациентов с низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ, ОВВ составлял 82% (28/34), а у пациентов с среднезлокачественной лимфомой, ОВВ составлял 43% (6/14). Пациенты с лимфомой коры головного мозга оказались не восприимчивыми к лечению.
Рандомизированное исследование на фазе III, основанное на сравнении ШЕС^2В8 с Βί1их1таЬ® (375 мг/м2 4 раза в неделю), используемых для лечения низкозлокачественной фолликулярной или трансформированной НХЛ, в настоящее время продолжается. Было также проведено другое испытание на фазе III с участием пациентов с рецидивирующей НХЛ, которые оказались невосприимчивыми к Вйих1таЬ®.
Краткие выводы
При отсутствии консервативной терапии
НХЛ, целью лечения является приостановление развития заболевания в течение значительного периода времени и обеспечение ослабления опухолеассоциированных симптомов без индуцирования нежелательной токсичности. Лечение антителом КйихшаЬ® представляет собой непродолжительную 22-дневную амбулаторную терапию с ограниченными побочными эффектами у большинства пациентов. В клинических исследованиях, у 50% участвующих в исследовании пациентов с рецидивирующей или резистентной к химиотерапии низкозлокачественной или фолликулярной НХЛ достигался полный или частичный ответ. В экспериментальном исследовании, эти ответы продолжались в течение длительного периода времени без проведения поддерживающей терапии; при этом, средний ТТР восприимчивых пациентов составлял 13,2 месяцев, а средний ЭК составлял 11,6 месяцев.
Антитело КИихтаЬ® было разрешено для применения как надежное и эффективное средство для лечения пациентов с низкозлокачественной или фолликулярной В-клеточной НХЛ. Оно обладает значительной клинической активностью, новым механизмом действия и, по своей эффективности в отношении степени и продолжительности ответа, сравнимо с альтернативными средствами терапии. Завершение продолжающихся исследований должно подтвердить роль альтернативных схем введения Кт!их1таЬ® и роль КйихтаЬ® в лечении других злокачественных СЭ20+В-лимфоцитарных заболеваний.

Claims (34)

1. Способ лечения индивидуума с Вклеточной лимфомой, предусматривающий введение синергетической терапевтической комбинации, включающей по крайней мере одно антитело против СИ20 и по крайней мере один цитокин, где указанный способ имеет лучший терапевтический эффект, чем другие терапевтические способы лечения, проводимые отдельно.
2. Способ по п.1, где по крайней мере один цитокин выбирают из группы, состоящей из альфа-интерферона, гамма-интерферона, 1Ь-2, 6М-С8Е и 6-С8Е.
3. Способ по п.1, где указанное антитело против СИ20 и указанные альфа-интерферон, гамма-интерферон, 1Ь-2, 6М-С8Е и 6-С8Е вводят последовательно, в любом порядке или в комбинации.
4. Способ по п.1, где указанным антителом против СИ20 является химерное антитело.
5. Способ по п.4, где указанным химерным антителом против СИ20 является С2В8 (Кйих1таЬ®).
6. Способ лечения индивидуума с Вклеточной лимфомой, предусматривающий введение пациенту синергетической комбинации, содержащей терапевтически эффективное количество антитела против СИ20 и по меньшей ме ре один химиотерапевтический агент, причем способ обеспечивает уничтожение клетки Вклеточной лимфомы с синергетическим эффектом, превышающим тот, который достигается с использованием антитела против СИ20 или химиотерапевтического агента отдельно.
7. Способ по п.6, заключающийся в уничтожении клеток В-клеточной лимфомы у пациента дозой химиотерапевтического агента, которая не была бы достаточной для уничтожения клеток В-клеточной лимфомы, если бы вводилась отдельно.
8. Способ по п.6, заключающийся в уничтожении клеток В-клеточной лимфомы у пациента, резистентного к химиотерапевтическому агенту, вводимому отдельно.
9. Способ по п.6, в котором упомянутое антитело против СЭ20 и упомянутый по меньшей мере один химиотерапевтический агент вводятся последовательно в любом порядке или в комбинации.
10. Способ по п.6, в котором упомянутый химиотерапевтический агент включает флударабин.
11. Способ по п.6, в котором упомянутый химиотерапевтический агент включает комбинацию циклофосфорамид, доксорубицин, винкристин и преднизон.
12. Способ по п.6, в котором схему химиотерапии выбирают из группы, состоящей из СНОР, 1СЕ, митозантрона, цитарабина, ИУР, АТКА, идарубицина, химиотерапевтической схемы Хельцера, химиотерапевтической схемы Ьа Ьа, АВУИ, СЕОР, 2-С6А, ЕЬАС & ГОА с последующим С-С8Е-лечением или без него, УАИ, М & Р, С- №еек1у, АВСМ, МОРР и ИНАР.
13. Способ по п.6, в котором антителом против СЭ20 является химерное антитело.
14. Способ по п.13, в котором химерным антителом является С2В8 (КйихшаЬ®).
15. Способ по п.6, включающий воздействие анти-СО20 антитела в течение химиотерапевтического режима.
16. Способ по п.15, включающий воздействие против СЭ20 антитела в течение режима СНОР.
17. Способ по п.16, предназначенный для лечения пациентов с нехождкинской лимфомой.
18. Способ снижения риска рецидива Вклеточного заболевания у пациента, получающего костный мозг или трансплантат ткани периферийных стволовых клеток крови после миелоабляционной терапии, включающий операции введения упомянутому пациенту уменьшающего В-клетки количества антитела против СЭ20, эффективного для уменьшения числа болезнетворных СЭ20 антиген-экспрессивных клеток и для снижения риска рецидива упомянутого В-клеточного заболевания у пациента.
19. Способ по п.18, в котором упомянутое антитело против СЭ20+ включает человеческие 1дС1 постоянные области.
20. Способ по п.18, в котором упомянутое антитело является химерным антителом против ΟΌ20.
21. Способ по п.18, в котором упомянутым антителом является С2В8.
22. Способ по п.18, в котором субъект, подвергаемый лечению, имеет В-клеточную лимфому.
23. Способ по п.22, в котором упомянутая В-клеточная лимфома выбрана из группы, состоящей из низкозлокачественной/фолликулярной неходжкинской лимфомы (НХЛ), мелкоклеточной лимфоцитарной (МК) НХЛ, среднезлокачественной/фолликулярной НХЛ, среднезлокачественной диффузной НХЛ, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), высокозлокачественной иммунобластной НХЛ, высокозлокачественной лимфобластной НХЛ, высокозлокачественной мелкоклетчатой НХЛ с пересеченными ядрами, НХЛ с большой опухолевой массой, лимфомы коры головного мозга, СПИД-ассоциированной лимфомы и макроглобулинемии Валденстрома.
24. Способ по п.20, в котором субъект, подвергаемый лечению, имеет низкозлокачественную, среднезлокачественную или высокозлокачественную лимфому.
25. Способ по п.20, в котором субъект, подвергаемый лечению, имеет I, II, III или ΙΥ стадию неходжкинской лимфомы.
26. Способ по п.20, в котором миелоабляционная терапия производится с использованием Υ2Β8.
27. Способ по п.20, в котором субъект, подвергаемый лечению, имеет рецидив после миелоабляционной терапии.
28. Способ по п.18, далее включающий введение по крайней мере одного хемотерапевтического агента.
29. Способ по п.19, в котором агентом против СЭ20 антитела является С2В8, который вводится в дозировке в пределах от 10-500 мг/м2.
30. Способ по п.29, в котором антитело вводится путем инфузии.
31. Способ по п.29, в котором дозировка составляет приблизительно 375 мг/м2.
32. Способ по п.31, в котором упомянутая дозировка антитела вводится еженедельно.
33. Способ по п.1, в котором указанную Вклеточную лимфому выбирают из группы, состоящей из низкозлокачественной/фолликулярной неходжкинской лимфомы (НХЛ), мелкоклеточной лимфоцитарной (МК) НХЛ, среднезлокачественной/фолликулярной НХЛ, среднезлокачественной диффузной НХЛ, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), высокозлокачественной иммунобластной НХЛ, высокозлокачественной лимфобластной НХЛ, высокозлокачественной мелкоклеточной НХЛ с пересеченными ядрами, НХЛ с большой опухолевой массой, лимфомы коры головного мозга, СПИД-ассоциированной лимфомы и макроглобулинемии Вальденстрема.
34. Способ по п.6, в котором указанную Вклеточную лимфому выбирают из группы, состоящей из низкозлокачественной/фолликулярной неходжкинской лимфомы (НХЛ), мелкоклеточной лимфоцитарной (МК) НХЛ, среднезлокачественной/фолликулярной НХЛ, среднезлокачественной диффузной НХЛ, хронического лимфоцитарного лейкоза (ХЛЛ), высокозлокачественной иммунобластной НХЛ, высокозлокачественной лимфобластной НХЛ, высокозлокачественной мелкоклеточной НХЛ с пересеченными ядрами, НХЛ с большой опухолевой массой, лимфомы коры головного мозга, СПИДассоциированной лимфомы и макроглобулинемии Вальденстрема.
EA200100224A 1998-08-11 1999-08-11 Комбинированная терапия в-клеточных лимфом, предусматривающая введение антитела против cd20 EA004107B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9618098P 1998-08-11 1998-08-11
PCT/US1999/018120 WO2000009160A1 (en) 1998-08-11 1999-08-11 Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200100224A1 EA200100224A1 (ru) 2001-08-27
EA004107B1 true EA004107B1 (ru) 2003-12-25

Family

ID=22256115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200100224A EA004107B1 (ru) 1998-08-11 1999-08-11 Комбинированная терапия в-клеточных лимфом, предусматривающая введение антитела против cd20

Country Status (27)

Country Link
US (13) US6455043B1 (ru)
EP (7) EP1112084B2 (ru)
JP (9) JP2002522511A (ru)
KR (5) KR101155957B1 (ru)
CN (5) CN100409898C (ru)
AT (1) ATE414536T1 (ru)
AU (3) AU767965C (ru)
BR (1) BR9913645A (ru)
CA (1) CA2340091C (ru)
CY (2) CY1108906T1 (ru)
CZ (1) CZ303898B6 (ru)
DE (1) DE69939939D1 (ru)
DK (2) DK1974747T3 (ru)
EA (1) EA004107B1 (ru)
ES (2) ES2388893T3 (ru)
HK (4) HK1041221A1 (ru)
HU (1) HU228180B1 (ru)
IL (4) IL141349A0 (ru)
MX (1) MXPA01001530A (ru)
MY (1) MY136203A (ru)
NO (2) NO332893B3 (ru)
NZ (2) NZ528199A (ru)
PL (1) PL195870B1 (ru)
PT (2) PT1974747E (ru)
TW (4) TWI322014B (ru)
WO (1) WO2000009160A1 (ru)
ZA (1) ZA200101157B (ru)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2550663C2 (ru) * 2013-02-13 2015-05-10 Владимир Владимирович Савостьянов Способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии
RU2664462C2 (ru) * 2011-08-16 2018-08-17 МорфоСис АГ Комбинированная терапия с помощью антитела к CD19 и аналога пурина

Families Citing this family (170)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
EP1112084B2 (en) 1998-08-11 2012-04-25 Biogen Idec Inc. Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
MY155913A (en) * 1998-11-09 2015-12-15 Biogen Inc Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transpants
WO2000027428A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-cd20 antibody
EP2275540B1 (en) * 1999-04-09 2016-03-23 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
WO2000067796A1 (en) 1999-05-07 2000-11-16 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
JP2003528805A (ja) * 1999-07-12 2003-09-30 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｃｄ２０に結合するアンタゴニストを用いた異種抗原に対する免疫応答のブロッキング
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
CN100389825C (zh) * 1999-08-11 2008-05-28 拜奥根Idec公司 用抗cd20抗体治疗累及骨髓的非霍奇金淋巴瘤患者
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
DK1255558T3 (da) * 2000-02-16 2006-10-23 Genentech Inc Anti-april antistoffer og hybridomaceller
CA2404390A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination of an antibody to cd20 and interleukin-2
KR20020091170A (ko) * 2000-03-31 2002-12-05 아이덱 파마슈티칼즈 코포레이션 Ｂ 세포 림프종의 치료를 위한 항-사이토카인 항체 또는길항제 및 항-ｃｄ２０의 조합된 사용
CN1437478A (zh) * 2000-04-25 2003-08-20 Idec药物公司 瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗
WO2001097858A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
WO2001097843A2 (en) * 2000-06-22 2001-12-27 University Of Iowa Research Foundation Methods for enhancing antibody-induced cell lysis and treating cancer
CA2422076A1 (en) * 2000-09-18 2002-03-21 Idec Pharmaceutical Corporation Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using b cell depleting/immunoregulatory antibody combination
US6946292B2 (en) * 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
WO2002060955A2 (en) * 2001-01-29 2002-08-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Modified antibodies and methods of use
DE60239931D1 (de) * 2001-04-02 2011-06-16 Genentech Inc Kombinationstherapie
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
JP2005515161A (ja) * 2001-06-14 2005-05-26 インターミューン インコーポレイテッド γ−インターフェロンおよびＢ細胞特異的抗体の併用療法
WO2003014294A2 (en) * 2001-08-03 2003-02-20 Genentech, Inc. Tacis and br3 polypeptides and uses thereof
WO2003016470A2 (en) * 2001-08-10 2003-02-27 University Of Virginia Patent Foundation Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
JP2005526501A (ja) * 2002-02-21 2005-09-08 デューク・ユニヴァーシティ 自己免疫疾患用の試薬および治療方法
US7691568B2 (en) 2002-04-09 2010-04-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd Antibody composition-containing medicament
EP1531850B1 (en) * 2002-06-07 2012-02-22 ZymoGenetics, Inc. Use of IL-21 and monoclonal antibody for treating solid cancers
CA2492447A1 (en) * 2002-07-25 2004-02-05 Genentech, Inc. Taci antibodies and uses thereof
US20050180972A1 (en) * 2002-07-31 2005-08-18 Wahl Alan F. Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
SI1558648T1 (sl) * 2002-10-17 2012-05-31 Genmab As Človeška monoklonalna protitelesa proti CD
MXPA05006306A (es) * 2002-12-13 2005-09-21 Mitra Medical Technology Ab Agentes de direccionamiento antilinfoma con funciones efectoras y de afinidad enlazados a traves de un reactivo trifuncional.
SE0203731D0 (sv) * 2002-12-13 2002-12-13 Mitra Medical Technology Ab Reagent
CN1748143A (zh) * 2002-12-16 2006-03-15 健泰科生物技术公司 表达人cd20和/或cd16的转基因小鼠
DE60332957D1 (de) * 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen
ES2322267T3 (es) * 2003-04-09 2009-06-18 Genentech, Inc. Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa.
WO2005000901A2 (en) * 2003-05-09 2005-01-06 Duke University Cd20-specific antibodies and methods of employing same
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
KR20060027801A (ko) * 2003-06-05 2006-03-28 제넨테크, 인크. Ｂ 세포 장애에 대한 조합 요법
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
SI1648507T1 (sl) * 2003-07-24 2017-07-31 Innate Pharma S.A. Metode in sestavki za povečanje učinkovitosti terapevtskih protiteles z uporabo potenciranja spojin nk celice
JP2006528627A (ja) * 2003-07-24 2006-12-21 ウニヴェルシタ・デッリ・ストゥーディ・ディ・ペルージャ アロ反応性ナチュラルキラー細胞を使用する治療用抗体の有効性を増加するための方法および組成物
ZA200600798B (en) * 2003-07-29 2007-06-27 Genentech Inc Assay for human anti CD20 antibodies and uses therefor
MXPA06002134A (es) * 2003-08-29 2006-05-31 Genentech Inc Terapia de trastornos oculares.
WO2005030931A2 (en) * 2003-09-23 2005-04-07 Favrille, Inc. Altering a b cell pathology using self-derived antigens in conjunction with specific-binding cytoreductive agent
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
EP2641611A3 (en) * 2003-10-17 2013-12-18 Novo Nordisk A/S Combination therapy
JP4810431B2 (ja) 2003-11-04 2011-11-09 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｂ細胞に関連する癌に対する治療方法
EA036531B1 (ru) 2003-11-05 2020-11-19 Роше Гликарт Аг Гуманизированное антитело типа ii к cd20 (варианты), фармацевтическая композиция, содержащая эти варианты антитела, и их применение
AU2004303848A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of CD20 in transplant rejection
EP1696955A2 (en) * 2003-12-19 2006-09-06 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
WO2005062929A2 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Chiron Coporation Use of fc receptor polymorphisms as diagnostics for treatment strategies for immune-response disorders
EP1735000A2 (en) * 2004-04-16 2006-12-27 Genentech, Inc. Method for augmenting b cell depletion
RU2006140374A (ru) * 2004-04-16 2008-05-27 Дженентек, Инк. (Us) Лечение нарушений
JP5848861B2 (ja) * 2004-04-20 2016-01-27 ジェンマブ エー／エスＧｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ Ｃｄ２０に対するヒトモノクローナル抗体
CN1980697A (zh) * 2004-05-05 2007-06-13 健泰科生物技术公司 通过使用抗cd20抗体预防自身免疫病
PL1758610T3 (pl) 2004-05-20 2012-11-30 Zymogenetics Inc Sposoby leczenia raka z zastosowaniem IL-21 i terapii przeciwciałem monoklonalnym
AR049292A1 (es) * 2004-06-04 2006-07-12 Genentech Inc Metodo para tratar lupus con un anticuerpo cd20
US20060051345A1 (en) * 2004-06-04 2006-03-09 Genentech, Inc. Method for treating multiple sclerosis
KR101250127B1 (ko) * 2004-07-09 2013-04-02 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 Ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 방사성표지된 안티-ｃｄ20항체와의 병용요법
BRPI0513100A (pt) * 2004-07-22 2007-10-23 Genentech Inc métodos de tratamento da sìndrome de sjÍgren e artigos manufaturados
EA012464B1 (ru) 2004-08-04 2009-10-30 Эпплайд Молекьюлар Эволюшн, Инк. Антитело против cd20 и его применение
WO2006041680A2 (en) * 2004-10-05 2006-04-20 Genentech, Inc. Method for treating vasculitis
GB2420976B (en) * 2004-11-19 2006-12-20 Zvi Finkelstein Therapeutic implant
GT200600020A (es) * 2005-01-13 2006-11-08 Procedimiento de tratamiento
EP3698807A1 (en) 2005-01-21 2020-08-26 Genentech, Inc. Fixed dosing of her antibodies
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
KR20070108402A (ko) * 2005-02-15 2007-11-09 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 화학요법제와 ｉｌ-2 및 선택적으로 항-ｃｄ20 항체의조합물을 사용하여 임파종을 치료하는 방법
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
SG10201912554TA (en) * 2005-03-23 2020-02-27 Genmab As Antibodies against cd38 for treatment of multiple myeloma
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
RU2412199C2 (ru) * 2005-04-18 2011-02-20 Ново Нордиск А/С Варианты ил-21
KR20070122497A (ko) * 2005-04-22 2007-12-31 제넨테크, 인크. Ｃｄ20 항체로 치매 또는 알츠하이머병을 치료하는 방법
JP2008545958A (ja) * 2005-05-20 2008-12-18 ジェネンテック・インコーポレーテッド 自己免疫性疾患の被検体の生体試料の前処理
JP2009502936A (ja) 2005-07-25 2009-01-29 トルビオン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｃｄ２０特異的結合分子の単一投与量
DK1912675T3 (en) 2005-07-25 2014-03-24 Emergent Product Dev Seattle B-cell reduction using specific and cd37-cd20-specific binding molecules
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
CA2629306A1 (en) 2005-11-23 2007-05-31 Genentech, Inc. Methods and compositions related to b cell assays
WO2007064911A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Biogen Idec Inc. Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof
US20070134249A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Genitope Corporation Combination therapy and antibody panels
WO2007103470A2 (en) * 2006-03-06 2007-09-13 Medimmune, Inc. Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
JP2009539413A (ja) 2006-06-12 2009-11-19 トゥルビオン・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド エフェクター機能を有する単鎖多価結合タンパク質
US9040050B2 (en) * 2006-09-26 2015-05-26 Genmab A/S Combination treatment of CD38-expressing tumors
CN101553501A (zh) 2006-10-26 2009-10-07 诺沃-诺迪斯克有限公司 Il-21变种
EP2109620B1 (en) * 2006-12-21 2012-08-22 Novo Nordisk A/S Interleukin-21 variants with altered binding to the il-21 receptor
US8280711B2 (en) 2007-03-12 2012-10-02 ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit, LLC. Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
CN101687036A (zh) * 2007-04-27 2010-03-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗恶性血液病的chk1抑制剂与b细胞耗尽抗体
CA2691075C (en) * 2007-06-15 2017-04-11 Daniela Gast Treatment of tumors using specific anti-l1 antibody
NZ581468A (en) 2007-06-25 2012-09-28 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties
WO2009000098A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Esbatech Ag Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
SI3597659T1 (sl) 2007-07-09 2023-04-28 Genentech, Inc. Preprečevanje redukcije disulfidne vezi med rekombinantno proizvodnjo polipeptidov
PL2178916T3 (pl) * 2007-07-31 2015-08-31 Regeneron Pharma Ludzkie przeciwciała przeciwko ludzkiemu CD20 i sposób ich zastosowania
EP2200631A1 (en) 2007-10-16 2010-06-30 Zymogenetics, Inc. Combination of blys inhibition and anti-cd 20 agents for treatment of autoimmune disease
JP2011507897A (ja) * 2007-12-21 2011-03-10 ジェネンテック， インコーポレイテッド リツキシマブ抵抗性関節リウマチ患者の治療
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
ES2368700T3 (es) 2008-04-11 2011-11-21 Emergent Product Development Seattle, Llc Agente inmunoterapéutico para cd37 y combinación con un agente quimioterapéutico bifuncional del mismo.
RU2514658C2 (ru) 2008-06-25 2014-04-27 ИЭсБиЭйТЕК, ЭН АЛЬКОН БАЙОМЕДИКАЛ РИСЕРЧ ЮНИТ ЭлЭлСи Оптимизация растворимости иммуносвязывающих средств
TW201014605A (en) * 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
HUE048980T2 (hu) 2009-08-11 2020-08-28 Hoffmann La Roche Fehérjék elõállítása glutaminmentes sejttenyésztõ táptalajban
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
CN102933231B (zh) 2010-02-10 2015-07-29 伊缪诺金公司 Cd20抗体及其用途
DE102010015276A1 (de) 2010-04-15 2011-10-20 A. Eberle Gmbh & Co. Kg Steuerung/Regelung der Sekundärspannung von Ortsnetztransformatoren durch den Einsatz von netzgeführten Wechselrichtern
DK2580243T3 (da) 2010-06-09 2020-01-13 Genmab As Antibodies against human cd38
CN103153341B (zh) * 2010-08-03 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物
EP3578205A1 (en) 2010-08-06 2019-12-11 ModernaTX, Inc. A pharmaceutical formulation comprising engineered nucleic acids and medical use thereof
US20120237975A1 (en) 2010-10-01 2012-09-20 Jason Schrum Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US9605320B2 (en) 2011-01-13 2017-03-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of predicting responsiveness of B cell lineage malignancies to active immunotherapy
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
EP3626739A1 (en) 2011-06-24 2020-03-25 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2013049362A2 (en) 2011-09-27 2013-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
CA2850624A1 (en) 2011-10-03 2013-04-11 Moderna Therapeutics, Inc. Modified nucleosides, nucleotides, and nucleic acids, and uses thereof
EP3378489A1 (en) 2011-10-26 2018-09-26 Elanco Tiergesundheit AG Monoclonal antibodies and methods of use
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
CA2868398A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
JP6144355B2 (ja) 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
CA2911962A1 (en) * 2013-06-07 2014-12-11 Roy H. Larsen Method for upregulating antigen expression
EP3052106A4 (en) 2013-09-30 2017-07-19 ModernaTX, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
DK3083689T3 (da) 2013-12-17 2020-08-03 Genentech Inc Anti-CD3-antistoffer og fremgangsmåder til anvendelse
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
AU2015298263B2 (en) 2014-07-31 2020-05-14 Anji Pharmaceuticals, Inc. ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
US9751946B2 (en) 2014-09-12 2017-09-05 Genentech, Inc. Anti-CLL-1 antibodies and immunoconjugates
WO2016081490A1 (en) 2014-11-17 2016-05-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for tumor treatment using cd3xcd20 bispecific antibody
NZ732073A (en) * 2014-12-08 2019-04-26 1Globe Biomedical Co Ltd Soluble universal adcc-enhancing synthetic fusion gene and peptide technology and its use thereof
CA2980393A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods for diagnosing and treating follicular lymphoma
CN107849096B (zh) 2015-05-30 2022-05-24 分子模板公司 去免疫化的志贺毒素a亚基支架和包含它们的细胞靶向分子
TWI731861B (zh) 2015-06-16 2021-07-01 美商建南德克公司 FcRH5之人源化及親和力成熟抗體及使用方法
CN107847568B (zh) 2015-06-16 2022-12-20 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cll-1抗体和使用方法
DK3313879T3 (da) 2015-06-24 2022-03-14 Hoffmann La Roche Anti-transferrinreceptor-antistoffer med tilpasset affinitet
EP3352760A4 (en) 2015-09-21 2019-03-06 Aptevo Research and Development LLC CD3 BINDING POLYPEPTIDES
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
CN114014936A (zh) 2015-10-02 2022-02-08 豪夫迈·罗氏有限公司 双特异性抗人cd20/人转铁蛋白受体抗体及使用方法
JP7066639B2 (ja) * 2016-05-30 2022-05-13 モルフォシス・アーゲー 患者における抗ｃｄ１９治療の治療的有用性を予測するための方法
US20190330318A1 (en) 2016-07-25 2019-10-31 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
CN108421048B (zh) * 2016-09-28 2021-04-20 首都医科大学附属北京世纪坛医院 纳米活性碳靶向药物递送系统、制备方法及其用途
AU2017361081A1 (en) 2016-11-15 2019-05-23 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-CD20/anti-CD3 bispecific antibodies
US20180164221A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
US10603358B2 (en) 2017-01-10 2020-03-31 Nodus Therapeutics Combination tumor treatment with an integrin-binding-Fc fusion protein and immune stimulator
GB201703876D0 (en) * 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
US20210138213A1 (en) 2017-03-30 2021-05-13 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
AU2019218959A1 (en) 2018-02-08 2020-09-03 Genentech, Inc. Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
CA3098012A1 (en) * 2018-05-04 2019-11-07 Portola Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating lymphoma
US20230009902A1 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
WO2019246312A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
EP3844189A1 (en) 2018-08-31 2021-07-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
CN116726361A (zh) 2018-11-19 2023-09-12 比奥拉治疗股份有限公司 用生物治疗剂治疗疾病的方法和装置
JP2022513160A (ja) * 2018-11-30 2022-02-07 フォンダッツィオーネ・セントロ・サン・ラッファエーレ 中枢神経系原発リンパ腫の併用治療
JP2022529536A (ja) * 2019-04-25 2022-06-22 アクティニウム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 悪性および非悪性血液疾患の治療のための免疫枯渇の組成物および方法
PE20221511A1 (es) 2019-12-13 2022-10-04 Genentech Inc Anticuerpos anti-ly6g6d y metodos de uso
WO2021119482A1 (en) 2019-12-13 2021-06-17 Progenity, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP3967307A1 (en) 2020-09-15 2022-03-16 Instytut Hematologii I Transfuzologii Use of pim kinase inhibitors to augment the efficacy of anti-cd20 antibody-based therapies in hematologic malignancies and non-malignant conditions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
IL76591A0 (en) 1984-10-05 1986-02-28 Bioferon Biochem Substanz Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5691320A (en) * 1987-10-28 1997-11-25 Pro-Neuron, Inc. Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5225535A (en) 1988-12-15 1993-07-06 The Wistar Institute Lymphokine SAF and method of making
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
US5165922A (en) 1990-05-22 1992-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic tumor therapy with combinations of biologically active anti-tumor antibodies and chemotherapy
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
WO1992007466A1 (en) 1990-11-05 1992-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
JP3105629B2 (ja) 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) * 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
DE69233011T2 (de) 1991-07-25 2003-11-06 Idec Pharma Corp Rekombinante antikörper zur humanen therapie
IE922437A1 (en) * 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
WO1994008601A1 (en) 1992-10-14 1994-04-28 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of b cell lymphoma tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
CA2149329C (en) 1992-11-13 2008-07-15 Darrell R. Anderson Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human b lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of b cell lymphoma
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5451518A (en) 1992-11-13 1995-09-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purified human ceramide-activated protein kinase
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US5691135A (en) * 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
US5801005A (en) * 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6111166A (en) 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
GB9425060D0 (en) 1994-12-13 1995-02-08 Univ Birmingham Carcinoma treatment
US5716791A (en) 1996-05-09 1998-02-10 Meridian Diagnostics, Inc. Immunoassay for H. pylori in fecal specimens
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
EP1112084B2 (en) 1998-08-11 2012-04-25 Biogen Idec Inc. Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody
WO2000016621A1 (en) 1998-09-24 2000-03-30 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
WO2000027428A1 (en) 1998-11-09 2000-05-18 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-cd20 antibody
MY155913A (en) 1998-11-09 2015-12-15 Biogen Inc Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transpants
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
CN1437478A (zh) * 2000-04-25 2003-08-20 Idec药物公司 瑞图希单抗的鞘内施用,用于中枢神经系统淋巴瘤的治疗
SI1558648T1 (sl) * 2002-10-17 2012-05-31 Genmab As Človeška monoklonalna protitelesa proti CD
DE60332957D1 (de) 2002-12-16 2010-07-22 Genentech Inc Immunoglobulinvarianten und deren verwendungen

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2664462C2 (ru) * 2011-08-16 2018-08-17 МорфоСис АГ Комбинированная терапия с помощью антитела к CD19 и аналога пурина
RU2664462C9 (ru) * 2011-08-16 2018-09-28 МорфоСис АГ Комбинированная терапия с помощью антитела к CD19 и аналога пурина
RU2550663C2 (ru) * 2013-02-13 2015-05-10 Владимир Владимирович Савостьянов Способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии

Also Published As

Publication number Publication date
KR20090115895A (ko) 2009-11-09
CA2340091C (en) 2013-02-05
AU2008207357A1 (en) 2008-09-04
US20120251535A1 (en) 2012-10-04
US8329172B2 (en) 2012-12-11
JP2010265318A (ja) 2010-11-25
TWI343817B (en) 2011-06-21
EP1112084A1 (en) 2001-07-04
EP2275136A1 (en) 2011-01-19
US20150183882A1 (en) 2015-07-02
EA200100224A1 (ru) 2001-08-27
EP1946775A2 (en) 2008-07-23
EP1974747A1 (en) 2008-10-01
AU2008207357C1 (en) 2017-05-04
JP6253842B2 (ja) 2017-12-27
CN1320044A (zh) 2001-10-31
IL141349A (en) 2012-06-28
KR101023367B1 (ko) 2011-03-18
JP2017214435A (ja) 2017-12-07
CA2340091A1 (en) 2000-02-24
JP2015098486A (ja) 2015-05-28
PT1974747E (pt) 2012-09-05
PL195870B1 (pl) 2007-11-30
AU2004200806A1 (en) 2004-03-25
EP1974747B1 (en) 2012-06-27
ES2388893T3 (es) 2012-10-19
US20030206903A1 (en) 2003-11-06
BR9913645A (pt) 2001-09-25
CN1689646A (zh) 2005-11-02
US20030026804A1 (en) 2003-02-06
IL141349A0 (en) 2002-03-10
KR20110022097A (ko) 2011-03-04
HUP0103484A2 (hu) 2002-01-28
CN100409898C (zh) 2008-08-13
NO332893B3 (no) 2017-09-18
NZ573838A (en) 2011-01-28
CN1689644A (zh) 2005-11-02
KR20010072388A (ko) 2001-07-31
EP2260866A1 (en) 2010-12-15
US20120251534A1 (en) 2012-10-04
NO20010699D0 (no) 2001-02-09
TW200846021A (en) 2008-12-01
PT1112084E (pt) 2009-02-20
AU767965C (en) 2005-04-21
PL346046A1 (en) 2002-01-14
JP2019065023A (ja) 2019-04-25
CZ303898B6 (cs) 2013-06-19
KR20090014243A (ko) 2009-02-06
AU767965B2 (en) 2003-11-27
CY1113600T1 (el) 2016-06-22
EP2990054A1 (en) 2016-03-02
JP2013227352A (ja) 2013-11-07
ZA200101157B (en) 2002-07-10
MY136203A (en) 2008-08-29
MXPA01001530A (es) 2002-04-24
KR20080038453A (ko) 2008-05-06
NO20111217A1 (no) 2011-09-08
US20130273039A1 (en) 2013-10-17
EP1946775A3 (en) 2008-08-06
KR101063278B1 (ko) 2011-09-07
WO2000009160A1 (en) 2000-02-24
DK1112084T4 (da) 2012-07-23
EP1112084B2 (en) 2012-04-25
TWI322014B (en) 2010-03-21
DK1974747T3 (da) 2012-09-17
TW200526248A (en) 2005-08-16
DE69939939D1 (de) 2009-01-02
US20120258102A1 (en) 2012-10-11
IL218665A0 (en) 2012-05-31
US9296821B2 (en) 2016-03-29
NO20010699L (no) 2001-04-10
CN101695574A (zh) 2010-04-21
AU2008207357B2 (en) 2011-07-14
ES2317702T3 (es) 2009-04-16
EP2263693A1 (en) 2010-12-22
JP6241794B2 (ja) 2017-12-06
EP1112084A4 (en) 2002-10-16
JP2017222727A (ja) 2017-12-21
EP1112084B1 (en) 2008-11-19
US10113000B2 (en) 2018-10-30
JP2009173686A (ja) 2009-08-06
US20080038261A1 (en) 2008-02-14
HK1083449A1 (en) 2006-07-07
US20170037140A1 (en) 2017-02-09
CN1689645A (zh) 2005-11-02
NO332893B1 (no) 2013-01-28
CN100531798C (zh) 2009-08-26
KR101155957B1 (ko) 2012-06-15
HK1083444A1 (en) 2006-07-07
JP2002522511A (ja) 2002-07-23
TW201106974A (en) 2011-03-01
NZ528199A (en) 2005-06-24
US20160333106A1 (en) 2016-11-17
IL207358A (en) 2017-09-28
HU228180B1 (hu) 2013-01-28
AU5553199A (en) 2000-03-06
ATE414536T1 (de) 2008-12-15
US20120258101A1 (en) 2012-10-11
JP2017128615A (ja) 2017-07-27
DK1112084T3 (da) 2009-03-16
TWI242444B (en) 2005-11-01
HK1122511A1 (en) 2009-05-22
ES2317702T5 (es) 2012-07-11
TWI355941B (en) 2012-01-11
HK1041221A1 (zh) 2002-07-05
IL207358A0 (en) 2011-08-01
CZ2001526A3 (cs) 2002-11-13
US20140056887A1 (en) 2014-02-27
CY1108906T1 (el) 2014-07-02
JP6226216B2 (ja) 2017-11-08
US6455043B1 (en) 2002-09-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA004107B1 (ru) Комбинированная терапия в-клеточных лимфом, предусматривающая введение антитела против cd20
US10400043B2 (en) Treatment of diffuse large-cell lymphoma with anti-CD20 antibody
Czuczman et al. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy
AU7626000A (en) Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
US20220313822A1 (en) Near-infrared (nir) photoimmunotherapy (pit) for the treatment of cancers using anti-cd25 antibody-phthalocyanine dye conjugate and anti-pd1 antibody
JP2023165952A (ja) α線放射免疫療法薬とともにＢＣＬ－２インヒビターを使用してがんを処置するための方法
Arcaini et al. Combination of rituximab, cyclophosphamide, and vincristine induces complete hematologic remission of splenic marginal zone lymphoma
Levine Medscape ASH 2002 summary-monoclonals

Legal Events

Date Code Title Description
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MF4A Revocation of a eurasian patent as invalid entirely

Designated state(s): RU