JP2017222727A

JP2017222727A - 抗ｃｄ２０抗体の投与を含むｂ細胞リンパ腫の併用療法

Info

Publication number: JP2017222727A
Application number: JP2017193157A
Authority: JP
Inventors: − ロペズ、アントニオグリロ; Antonio Grillo-Lopez
Original assignee: Biogen NV
Current assignee: Biogen NV
Priority date: 1998-08-11
Filing date: 2017-10-03
Publication date: 2017-12-21
Anticipated expiration: 2019-08-11
Also published as: IL218665A0; HU228180B1; AU2008207357B2; KR101063278B1; JP2017214435A; US10113000B2; TW200846021A; KR20090115895A; TWI322014B; EP2263693A1; IL141349A0; IL207358A0; EP1946775A2; AU2008207357A1; PT1112084E; ES2317702T5; US9296821B2; CN100409898C; DK1112084T3; CN1689645A

Abstract

【課題】抗ＣＤ２０抗体を用いる治療と、サイトカイン、放射線治療法、骨髄機能廃絶療法、または化学療法とを併用する、Ｂ細胞リンパ腫の併用療法を提供すること。
【解決手段】再発性Ｂ細胞リンパ腫を有する患者に治療上有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含んでなる、再発性Ｂ細胞リンパ腫の治療方法。
【選択図】なし

Description

（発明の分野）
本発明は、Ｂ細胞リンパ腫の治療における抗ＣＤ２０抗体またはその断片の使用、特に併用療法におけるそのような抗体と断片の使用に関する。

（発明の背景）
Ｂ細胞リンパ腫のための診断薬および／または治療薬としてのＣＤ２０抗原に対する抗体の使用は、従来から報告されている。ＣＤ２０は、悪性Ｂ細胞（すなわち、活発な増殖がＢ細胞リンパ腫を引き起こすようなＢ細胞）の表面で高密度に発現されるため、この抗原は、Ｂ細胞リンパ腫の有用なマーカーまたは標的である。

ＣＤ２０またはＢｐ３５は、早期プレＢ細胞の発生中に発現され、形質細胞の分化まで維持されるＢリンパ球限定分化抗原である。ＣＤ２０分子は、細胞サイクルの開始と分化に必要なＢ細胞活性化プロセス中のある工程を制御しているかも知れないと考える者もいる。さらに前記したように、ＣＤ２０は通常、新生物（「腫瘍」）Ｂ細胞上で非常に高レベルで発現される。ＣＤ２０抗原は、脱落せず、変化せず、またはインターナリゼーションされないため、ターゲッティング療法にとって魅力的である。

抗ＣＤ２０抗体を使用する従来報告された治療法は、治療用抗ＣＤ２０抗体を、単独でまたは第２の放射能標識抗ＣＤ２０抗体とともに、または化学療法剤とともに投与していた。

実際、食品医薬品局（Food and Drug Administration）（ＦＤＡ）は、再発性かつ以前治療された低悪性度非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）での、そのような１つの抗ＣＤ２０抗体（リツキサン（Rituxan）（登録商標））の治療的使用を認可した。また、放射能標識マウス抗ＣＤ２０抗体とのリツキサン（登録商標）の併用が、Ｂ細胞リンパ腫の治療に示唆されている。

しかし、抗ＣＤ２０抗体および特にリツキサン（登録商標）（米国；英国では、マブテラ（MabThera）（登録商標）；一般にはリツキシマブ（Rituximab）（登録商標））は、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、非ホジキンリンパ腫）の治療に有効であると報告されているが、治療された患者ではしばしば疾患が再発する。従って、より有効な治療法が開発されれば、さらに有用であろう。

さらに詳しくは、抗ＣＤ２０抗体が他のリンパ腫治療と併用して有効であるなら、そして新しい併用治療法が開発されて、再発の可能性または頻度が低下すれば有用であろう。またＢ細胞リンパ腫の現在の治療法が改良されて、他の治療法に抵抗性のリンパ腫の患者が、キメラまたは放射能標識抗ＣＤ２０抗体で治療できるなら、有用であろう。また、低悪性度濾胞性非ホジキンリンパ腫以外の他のタイプのリンパ腫の治療に、抗ＣＤ２０抗体による治療（特に、他の治療法との併用）が使用できるなら、有用であろう。

（発明の要約）
本発明は、Ｂ細胞リンパ腫の併用療法を開示し、キメラおよび放射能標識抗ＣＤ２０抗体を用いて再発性または抵抗性Ｂ細胞リンパ腫を治療する利点を報告する。特に抗ＣＤ２０抗体を用いる治療は、サイトカイン、放射線治療法、骨髄機能廃絶療法、または化学療法と併用する時、有効な相乗作用を提供することがわかっている。驚くべきことに、かつて骨髄移植または幹細胞移植を受けた患者は、かつて治療を受けたことのない患者に比較して、全体の応答速度が予想外に上昇した。

（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｂ細胞リンパ腫の治療のための併用療法を包含する。一般に、このような方法には、かってリンパ腫の治療を受けた患者が再発し、治療上有効量のキメラ抗ＣＤ２０抗体を投与される、再発性Ｂ細胞リンパ腫の治療法を含む。そのような前に受けた治療には、例えば抗ＣＤ２０抗体を用いた従来の治療、骨髄移植または幹細胞移植を含む治療、放射線治療法、および化学療法がある。従来の化学療法は、広範囲の化学療法剤や併用療法、例えばＣＨＯＰ、ＩＣＥ、ミトザントロン（Mitozantrone）、シタラビン（Cytarabine）、ＤＶＰ、ＡＴＲＡ、イダルビシン（Idarubicin）、ヘルツァー（hoelzer）化学療法、ララ（LaLa）化学療法、ＡＢＶＤ、ＣＥＯＰ、２−ＣｄＡ、ＦＬＡＧ＆ＩＤＡ（以後のＧ−ＣＳＦ治療有りまたは無し）、ＶＡＤ、Ｍ＆Ｐ、Ｃ−Ｗｅｅｋｌｙ、ＡＢＣＭ、ＭＯＰＰ、およびＤＨＡＰよりなる群から選択される。

また本発明には、他の治療法（上記したものを含む、すなわちキメラ抗ＣＤ２０抗体を用いた治療、骨髄移植または幹細胞移植を含む治療、放射線治療法、および化学療法）では抵抗性の被験体である、Ｂ細胞リンパ腫を有する被験体の治療法が包含される。特に、放射能標識抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含んでなる、キメラ抗ＣＤ２０抗体の投与後に顕著な腫瘍緩解または退縮を示さなかった患者の治療法が包含される。

特に、キメラ抗体後に放射能標識抗体で患者を治療する方法では、キメラ抗ＣＤ２０抗体の投与後に、放射能標識抗ＣＤ２０抗体を約１週間から約２年間投与する。さらに詳しくは、キメラ抗ＣＤ２０抗体の投与後に、放射能標識抗ＣＤ２０抗体を約１週間から約９ヶ月間投与する。

本発明の方法に任意の抗ＣＤ２０抗体が使用できるが、好適なキメラ抗体はＣ２Ｂ８（アイディーイーシーファーマシューチカルズ社（IDEC Pharmaceuticals）、リツクシマブ（Rituximab）（登録商標））である。好適な放射能標識抗体はＹ２Ｂ８であり、これはイットリウム−９０（⁹⁰Ｙ）で標識したマウス抗体である。しかし他の放射能標識物を有する抗体も使用でき、特にベータまたはアルファ同位元素で標識したものが使用できる。抗ＣＤ１９抗体を使用してもよい。

特定のタイプの抗ＣＤ２０抗体を選択するためのパラメータは、当業者には公知であろう。例えばキメラ抗体およびヒト化抗体は、免疫原性の低減、およびヒト定常領域ドメインを介する抗体エフェクター介在哺乳動物免疫応答の促進に有用である。これに対してマウスおよび他の哺乳動物抗体は、インビボでの半減期が短いため、そのような抗体は腫瘍細胞に放射能標識物を送達するのに有用である。

患者が抵抗性であるかまたは再発するような初期の抗体治療法には、キメラ抗体または哺乳動物抗体による初期治療がある。また、他の抗体（抗ＣＤ１９抗体や抗Ｌｙｍ抗体を含む）による初期治療、および細胞障害性残基（例えば毒素）および放射能標識物（例えばオンコリム（Oncolym）（登録商標）（テクニクローン（Techniclone））またはベクサー（Bexxar）（コールター（Coulter））で標識した抗体による初期治療も含まれる。

本発明の併用療法は、治療法が同時に行われ、すなわち抗ＣＤ２０抗体は、同時にまたは同じ時間枠（すなわち、治療は同時に進んでいるが、薬剤は全く同時に投与されるわけではない）で投与される。本発明の抗ＣＤ２０抗体はまた、他の治療法の前または後に投与されてよい。患者が最初の治療法に応答して緩解または再発の可能性が低下するかどうかに関係なく、連続投与を行ってよい。

本発明の併用療法には、少なくとも１つのキメラ抗ＣＤ２０抗体と少なくとも１つのサイトカインとを投与することを含んでなる、Ｂ細胞リンパ腫の治療法を含む。特に本発明は、少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体と少なくとも１つのサイトカインとを含む相乗作用的治療の組合せを投与することを含んでなる、Ｂ細胞リンパ腫の治療法を含み、その治療効果はいずれか単独で治療する場合の相加効果より優れている。好適なサイトカインは、アルファインターフェロン、ガンマインターフェロン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦおよびＧ−ＣＳＦよりなる群から選択される。さらに抗ＣＤ２０抗体とサイトカインは、連続的に、任意の順序で、または組合せて投与される。

また本発明には、化学療法の前、その最中、または後に、治療上有効量のキメラ抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含んでなる、Ｂ細胞リンパ腫の治療法が含まれる。そのような化学療法は、少なくとも、ＣＨＯＰ、ＩＣＥ、ミトザントロン、シタラビン、ＤＶＰ、ＡＴＲＡ、イダルビシン、ヘルツァー（hoelzer）化学療法、ララ（LaLa）化学療法、ＡＢＶＤ、ＣＥＯＰ、２−ＣｄＡ、ＦＬＡＧ＆ＩＤＡ（以後のＧ−ＣＳＦ治療有りまたは無し）、ＶＡＤ、Ｍ＆Ｐ、Ｃ−Ｗｅｅｋｌｙ、ＡＢＣＭ、ＭＯＰＰ、およびＤＨＡＰよりなる群から選択される。

また本発明には、骨髄移植または末梢幹細胞移植の前、その最中、または後に、治療上有効量のキメラ抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含んでなる、Ｂ細胞リンパ腫の治療法が含まれる。そのような骨髄移植にはまた、化学療法のような他の治療法を併用してもよい。本発明の抗体はまた、キメラ抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することにより、骨髄機能廃絶療法の前または後に、骨髄または幹細胞中の残存ＣＤ２０＋腫瘍細胞を減少させる方法で使用してもよい。また、患者に戻して注入する前に、インビトロでそのような抗体を使用して腫瘍細胞のアポトーシスを誘導し、残存腫瘍細胞の骨髄または幹細胞調製物を、減少または治療することもできる。

幹細胞移植物は、同種異系移植でも自己由来でもよいことを理解されたい。移植が同種異系（すなわち、他のヒトから）の場合は、開示された治療法には、抗ＣＤ２０抗体の投与前に免疫抑制剤で治療することを含む。移植物の受容性を増強し免疫細胞の産生と分化を刺激することを目的とする他の薬剤の同時投与も包含される。例えば、骨髄移植受容者にＧＭ−ＣＳＦを投与すると、特異的な骨髄細胞の成長が促進され、これは次に、感染と戦う循環好中球を産生し、骨髄移植受容者の生存率が上昇することも証明されている。

本発明の方法はまた、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、およびワルデンストレームマクログロブリン血症を含む、種々のＢ細胞リンパ腫を治療するのに使用される。これらのリンパ腫は、分類法の変化のためにしばしば異なる名前を有すること、かつ異なる名前で分類されるリンパ腫を有する患者も、本発明の併用療法が有用なこともあることは当業者には明らかであろう。

例えば、欧米の病理学者が最近提唱している新しい分類法は、改訂ヨーロッパアメリカリンパ腫（the Revised European American Lymphoma）（ＲＥＡＬ）分類と呼ばれる。この分類法は、マントル細胞リンパ腫と、他の末梢血Ｂ細胞腫瘍の中でも辺縁細胞リンパ腫を認めており、いくつかの分類項目は細胞診断に基づく悪性度（すなわち、小細胞、混合細胞、および巨大細胞）に分類している。このような分類のリンパ腫も、本発明の併用療法が有用であることを理解されるであろう。

米国国立ガン研究所（the U.S. National Cancer Institute）（ＮＣＩ）は、ＲＥＡＬ分類項目のいくつかを、臨床的に有用な「無痛性」または「侵攻性」リンパ腫に分類した。無痛性リンパ腫には、細胞診断により「悪性度」に分離された濾胞細胞性リンパ腫、びまん性リンパ球性リンパ腫／慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、リンパ形質細胞様／ワルデンストレームマクログロブリン血症、周縁リンパ腫、およびヘアリーセル白血病がある。侵攻性リンパ腫には、びまん性混合および巨大細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫／びまん性小非切れ込み細胞リンパ腫、リンパ芽球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、およびＡＩＤＳ関連リンパ腫がある。これらのリンパ腫はまた、本発明の併用療法が有用である。

非ホジキンリンパ腫はまた、「悪性度」に基づき、低悪性度、中悪性度および高悪性度リンパ腫を含む他の疾患の特性に基づき、分類されている。低悪性度リンパ腫は通常、節性リンパ腫として現れ、しばしば無痛性であるかまたは増殖が遅い。中悪性度および高悪性度病変は、大節外性巨大腫瘍を有するはるかに侵攻性の病変として現れる。中悪性度および高悪性度ならびに低悪性度病変は、本発明の併用療法が有用であろう。

ＮＨＬの患者には、アンアーバー（Ann Arbor）分類法もふつうに使用されている。この方法では、成人ＮＨＬのステージＩ、II、III、およびIVが、明確な全身性症状を有する（Ｂ）かまたは有さない（Ａ）かに依存して、分類ＡとＢに分けることができる。Ｂは、以下の症状を有する患者である：診断の前６ヶ月中の原因不明の１０％を超える体重減少、３８℃を超える原因不明の発熱、およびびしょぬれになる程の寝汗。たまに特殊なステージ分類法が使用される：

ステージＩ − 単一のリンパ節領域の関与、または単一のリンパ管外臓器または部位の局在化関与。
ステージII − 横隔膜の同じ側の２つまたはそれ以上のリンパ節領域の関与、または単一の関連したリンパ管外臓器または部位および横隔膜の同じ側に他のリンパ節を持つかまたは持たない局所的リンパ節の局在化関与。
ステージIII − おそらくリンパ管外臓器または部位の局在化関与を伴う、横隔膜の両側のリンパ節領域の関与、脾臓の関与、またはその両方。
ステージIV − 関連リンパ節関与が有るかまたは無い１つまたはそれ以上のリンパ管外部位の散在性（多病巣性）関与、または遠隔（非局所的）節関与を有する、孤立性リンパ管外臓器関与。詳細については、国際非ホジキンリンパ腫予後因子プロジェクト：侵攻性非ホジキンリンパ腫の予測モデル、New England J. Med. 329 (14): 987-994 (1993)を参照されたい。

好適な抗体、投与法および治療法の特定の組合せは、以下の例のデータにより例示される。

リツクシマブ（登録商標）とＹ２Ｂ８
米国で約25,000人が非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）に罹っている。ＮＨＬ患者の大半は、化学療法、放射線治療法、または自己骨髄（ＡＢＭＴ）や末梢血幹細胞（ＰＢＳＣ）支持による高投与量治療により治療されない。

非ホジキンリンパ腫の約80％はＢ細胞リンパ腫であり、これらの＞95％は、細胞表面上にＣＤ２０抗原を発現する。この抗原は、Ｂ細胞上にのみ存在し、造血幹細胞、プロＢ細胞、正常形質細胞、または他の正常組織には存在しないため、免疫治療法の魅力的な標的である。これは、細胞表面から脱落せず、抗体が結合しても変化しない（１）。

リツクシマブ（登録商標）は、マウス抗体で遭遇する欠点（短い半減期、ヒトエフェクター機能の限定された刺激能力、および免疫原性を含む）を克服するために開発された新しい世代のモノクローナル抗体の１つである（２，３）。

リツクシマブ（登録商標）は、マウス軽鎖と重鎖の可変領域を有し、ヒトガンマＩ重鎖およびカッパ軽鎖定常領域を有する、遺伝子工学的に作成されるモノクローナル抗体である。このキメラ抗体は、451アミノ酸の２つの重鎖と213アミノ酸の２つの軽鎖からなり、分子量が約145kDである。リツクシマブ（登録商標）は、補体結合およびＡＤＣＣ介在においてそのマウスのものより有効であり、ヒト補体の存在下でＣＤＣを仲介する（４）。この抗体は、Ｂ細胞株Ｆｌ−１８、ラモス（Ramos）、およびラジ(Raji）の細胞増殖を阻害し、ジフテキラ毒素、リシン、ＣＤＤＰ、ドキソルビシン、およびエトポシドに対して、化学耐性ヒトリンパ腫細胞株を感作し、ＤＨＬ−４ヒトＢ細胞リンパ腫株で用量依存性にアポトーシスを誘導する（５）。ヒトでは、抗体の半減期は、最初の注入後約60時間であり、４回目の注入後は175時間まで各投与とともに上昇する。抗体の免疫原性は低く、７つの臨床試験の355人の患者のうち、３人（＜１％）のみが検出可能な抗キメラ抗体（ＨＡＣＡ）応答を有した。

リツクシマブ（登録商標）は、マウス２Ｂ８抗体を使用して遺伝子工学的に作成した。２Ｂ８抗体はまた、診断および治療目的で、異なる放射能標識物に結合されている。このために、同時係属出願第08/475,813号、08/475,815号、および08/478,967号（これらの全体が、参照により本明細書に組み込まれる）は、治療用抗体の投与の前のＢ細胞リンパ腫の診断「イメージング」のための放射能標識抗ＣＤ２０抗体を開示している。「Ｉｎ２Ｂ８」結合体は、２官能価キレート剤、すなわちＭＸ−ＤＴＰＡ（ジエチレントリアミン五酢酸）（これは、１−イソチオシアネートベンジル−３−メチル−ＤＴＰＡと１−メチル−３−イソチオシアネートベンジル−ＤＴＰＡの１：１混合物からなる）を介して、インジウム[111]（¹¹¹Ｉｎ）に結合した、ヒトＣＤ２０抗原に対して特異的なマウスモノクローナル抗体２Ｂ８を含む。インジウム−[III]は、ガンマ線を放出し従来からイメージング剤として使用されるため、診断用放射線核種として選択される。

キレート剤およびキレート剤結合体に関する特許は、当該分野で公知である。例えば、ガンソウ（Gansow）の米国特許第4,831,175号は、ポリ置換ジエチレントリアミン五酢酸キレート物質、これを含有するタンパク質結合体、およびこれらの調製法に関する。ガンソウ（Gansow）の米国特許第5,099,069号、第5,246,692号、第5,286,850号、および第5,124,471号はまた、ポリ置換ＤＴＰＡキレート物質に関する。これらの特許は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。

ＭＸ−ＤＴＰＡのキレート形成を促進するのに使用される具体的な２官能価キレート剤は、３価金属に対して高親和性を有し、腫瘍対非腫瘍比が上昇し、骨摂取が低下し、標的部位（すなわち、Ｂ細胞リンパ腫腫瘍部位）で放射性核種のより大きいインビボ保持を提供するため、これを選択した。しかし他の２官能価キレート物質は、当該分野で公知であり、腫瘍治療法で有用であり得る。

また米国特許第5,736,137号には、Ｂ細胞リンパ腫および腫瘍細胞のターゲティングと破壊のための放射能標識治療用抗体が開示されている。特にＹ２Ｂ８結合体は、同じ２官能価キレート剤を介してイットリウム−［９０］（⁹⁰Ｙ）に結合した同じ抗ヒトＣＤ２０抗体マウスモノクローナル抗体２Ｂ８を含む。この放射性核種は、いくつかの理由で治療法のために選択された。⁹⁰Ｙの64時間の半減期は、腫瘍による抗体蓄積を可能にするのに充分長く、そして、例えば¹³¹Ｉとは異なり、これは、その崩壊におけるガンマ線照射を伴わない100〜1000細胞直径を有する高エネルギーの純粋なベータエミッターである。貫通照射の最少量は、⁹⁰Ｙ標識抗体の通院投与を可能にする。さらに標識抗体のインターナリゼーションは、細胞死滅には必要でなく、イオン化照射の局所的放出は、標的抗原が欠如した隣接腫瘍細胞には致死的である。

⁹⁰Ｙ放射性核種は、同じ２官能価キレート剤分子ＭＸ−ＤＴＰＡを使用して抗体に結合したため、Ｙ２Ｂ８結合体は、上記の同じ利点（例えば、標的部位（腫瘍）における放射性核種の保持の増加）を有する。しかし、¹¹¹Inとは異なり、これは、ガンマ照射が伴わないため、イメージング用には使用できない。すなわち診断用「イメージング」放射性核種（例えば、¹¹¹In）は、本発明の併用療法における治療用キメラまたは⁹⁰Ｙ標識抗体の投与前および／または後に、腫瘍の位置と相対的大きさを決定するのに使用することができる。さらにインジウム標識抗体は、線量測定による評価を可能にする。

抗体の使用目的（すなわち、診断試薬または治療試薬として）により、当該分野では他の放射性核種が公知であり、同様の目的に使用されている。例えば臨床診断に使用されている放射性核種には、¹³¹Ｉ、¹²⁵Ｉ、¹²³Ｉ、⁹⁹Ｔｃ、⁶⁷Ｇａ、ならびに¹¹¹Ｉｎがある。抗体もまた、ターゲティング免疫治療法で使用するために多様な種々の放射性核種で標識される（ペイレルス（Peirersz）ら（1987）、癌の診断と治療のためのモノクローナル抗体結合体の使用、Immunol. Cell Biol. 65: 111-125）。これらの放射性核種には、¹⁸⁸Ｒｅおよび¹⁸⁶Ｒｅならびに⁹⁰Ｙ、そして程度は少ないが¹⁹⁹Ａｕと⁶⁷Ｃｕがある。Ｉ-(131)はまた、治療用に使用されている。米国特許第5,460,785号は、このような放射性同位元素のリストを提供するが、これは参照により本明細書に組み込まれる。

米国特許第5,736,137号に報告されているように、放射能標識Ｙ２Ｂ８結合体ならびに非標識キメラ抗ＣＤ２０抗体の投与は、Ｂ細胞リンパ芽球性腫瘍を有するマウスで有意な腫瘍退縮を引き起こした。さらに、そこで報告されたヒトでの臨床知見は、キメラ抗ＣＤ２０抗体を注入したリンパ腫患者における有意なＢ細胞枯渇が証明された。実際、キメラ２Ｂ８は、リツキサン（登録商標）という名前で米国の最初のＦＤＡ認可抗癌モノクローナル抗体であると、最近告知された。すなわち少なくとも１つのキメラ抗ＣＤ２０抗体は、Ｂ細胞リンパ腫の治療において治療効果を示すことが証明されている。

さらに米国特許第5,736,137号（参照により本明細書に組み込まれる）は、インジウム標識またはイットリウム標識マウスモノクローナル抗体の両方またはいずれかとともに、キメラ抗ＣＤ２０抗体であるリツキサン（登録商標）の連続的投与を開示している。これらの併用療法で使用される放射能標識抗体はマウス抗体であるが、キメラ抗ＣＤ２０抗体による初期治療は、ＨＡＭＡ応答が低下するようにＢ細胞集団を充分に枯渇しており、こうして併用療法と診断法を促進している。

すなわち併用免疫治療法において、マウス抗体が診断試薬として有用である。さらに米国特許第5,736,137号において、リツキサン（登録商標）投与後の治療上有効量のイットリウム標識抗ＣＤ２０抗体は、（ａ）キメラ抗ＣＤ２０抗体により排除できない残存末梢血Ｂ細胞を排除するのに充分であり；（ｂ）リンパ節からＢ細胞の枯渇を開始するのに充分であり；または（ｃ）他の組織からＢ細胞の枯渇を開始するのに充分であることが証明された。

すなわち、癌治療抗体への放射能標識物の結合は、このような抗体の治療効果の可能性を評価し、治療の進展を追跡するための診断試薬を作成し、そしてキメラ抗体の初期の癌死滅能力を増強するために使用される追加の治療試薬を作り出すのに使用される、有用な臨床手段となる。非ホジキンリンパ腫の治療において抗ＣＤ２０抗体の効果および放射線に対するリンパ球の公知の感受性が証明されたため、再発性または抵抗性非ホジキンリンパ腫の頻度を減少させる併用療法に、このようなキメラ抗体および放射能標識治療用抗体を使用することは非常に有益であろう。さらに、このような併用療法が他のＢ細胞リンパ腫の治療に使用されるなら、有益であろう。

低悪性度または濾胞性ＮＨＬ
再発性または抵抗性ＮＨＬによる単一薬剤試験
リツクシマブ（登録商標）のＦＤＡ認可は、主に低悪性度または濾胞性ＮＨＬの患者での単一薬剤試験に基づく。10〜500mg/m²の範囲の単一のリツクシマブ（登録商標）注入の初期の第Ｉ相試験は、最大許容用量には達しなかったことを証明したが、最高用量での注入時間の長さは、通院治療法では現実的ではないと考えられた。15人の患者のＯＲＲは13％であった（表１）（６）。

第Ｉ／II相の用量変動試験の第Ｉ相において、患者に125〜375mg/m²を毎週１回で４回投与した。用量に関連する毒性は証明されず、375mg/m²を第II相の用量として選択した。この用量を投与された患者37名のうち17名（46％）に腫瘍退縮が観察され、３名（８％）は完全応答（ＣＲ）を示し14名（38％）は部分的応答ＰＲを示した（７）。

リツクシマブ（登録商標）375mg/m²を毎週１回で４回注入した以後のシングルアーム（single arm）主要試験を、再発性または抵抗性の低悪性度もしくは濾胞性ＮＨＬ（国際ワーキングフォームレーション（International Working Formulation）［ＩＷＦ］タイプＡ〜ＤおよびＲＥＡＬ分類、小リンパ球性リンパ腫、濾胞中心、濾胞悪性度Ｉ、II、III（８））を有する166人の患者で行った。末梢血中の腫瘍塊＞10cmまたは＞5000リンパ球／μlを有する患者は、試験から除外した。年齢の平均値は58才（男性105名、女性61名）で、先行治療の平均数は３であった。評価した149名のうちの56％で骨髄の関与が存在した。45％は≧２節外部位を有し、41％は巨大病変（≧５cm）を有した。

完全応答には、少なくとも28日間離れて、首、胸、腹、および骨盤ＣＴスキャンですべてのリンパ節が＜１×１cm²に退縮、すべての症状とリンパ腫の兆候の消滅、そして骨髄、肝臓および脾臓の正常化が必要であった。部分的応答には、少なくとも28日間は疾患の悪化の証拠が無しで、病変の直角方向の測定値の積の合計で≧50％の低下が必要であった。ＣＲまたはＰＲを示さなかった患者は、たとえ測定病変の正味の低下（＞50％）が観察されても、非応答者とみなした。悪化までの時間を、最初の注入から悪化まで測定した。

全体的応答率（ＯＲＲ）は、48％であり、６％がＣＲそして42％がＰＲであった（８）。応答者の悪化までの平均時間（ＴＴＰ）は13.2ヶ月であり、応答の継続平均時間は11.6ヶ月であった。80名の応答者のうち22名（28％）は、20.9＋〜32.9＋ヶ月で緩解が進行していた（９）。

リツクシマブ（登録商標）の投与により、Ｂ細胞の急速で持続的な枯渇が起きた。83％の患者で、循環Ｂ細胞が、最初の３回の投与で枯渇し、治療後６〜９ヶ月まで枯渇が持続した。平均Ｂ細胞レベルは、治療後12ヶ月までに正常に戻った。平均ＮＫ細胞数は変化がなかったが、ベースラインでの高絶対ＮＫ細胞数十リツクシマブ（登録商標）に対する応答との間に正の相関が観察された（１０）。

いくつかのベースライン予知因子を解析して、その応答への相関を調べた。ＡＢＭＴまたはＰＢＳＣ後に再発した23名の患者で、ＯＲＲは78％であり、先行高用量治療を受けていない患者では43％であった（ｐ＜0.01）。多変量解析では、ＯＲＲは、濾胞性ＮＨＬの患者では小リンパ球性リンパ腫の患者に比較して高く（58％対12％、ｐ＜0.01）、化学感受性再発の患者では化学耐性再発の患者より高かった（53％対36％、ｐ＝0.06）。応答に対する作用は：年齢＞60才、節外病変、先行のアントラサイクリン治療、または骨髄関与、とは相関しなかった。

治療と追跡調査期間中の複数の時点で平均血清抗体濃度と応答の間に、統計的に有意な相関が見られた（11）。

抗体の血清レベルは、リンパ球性リンパ腫に比較して濾胞性ＮＨＬの患者で高かった。平均血清抗体は、腫瘍の大きさの測定値とかつベースラインの循環Ｂ細胞の数と反比例していた。低血清抗体濃度が、循環ＮＨＬ細胞の数が多いことと腫瘍のサイズが大きいこととに相関していることは、抗体クリアランスの主要なモードは腫瘍細胞に対してであることを示唆している。血清抗体濃度が高いことと応答および腫瘍のサイズが小さいことまたは循環細胞が少ないこととの相関は、リツクシマブ（登録商標）の高濃度またはそれ以上の用量が、ある亜集団の患者（例えば、大きな病変を有する患者）において応答を誘発するのに必要かも知れないことを示唆する。

しかし、腫瘍＞５cmの患者の43％および腫瘍＞７cmの患者の35％でリツクシマブ（登録商標）による応答が見られ、リツクシマブ（登録商標）による大きな病変を有する患者の治療が可能であることを示唆していた。抗体治療法が、腫瘍が小さいために大きな病変の治療には適さないと長い間考えられてきたことを考慮すると、これは驚くべきことである。

日本で行われた研究では、再発性Ｂ細胞リンパ腫の患者が、週に１回で４回250mg/m²（Ｎ＝４）または375mg/m²（Ｎ＝８）のリツクシマブ（登録商標）で治療された。11名の評価可能な患者のうち、８名は濾胞性ＮＨＬを有し、２名はびまん性巨大細胞ＮＨＬを有し、１名はマントル細胞リンパ腫を有した。11名のうち２名は、ＣＲを有し、５名はＰＲを有し、ＯＲＲは64％であり、すべての応答者は、濾胞性の組織学的所見があった。

以前の試験ではリツクシマブ（登録商標）の血清レベルと応答は正相関していたため、第II相試験（週に１回で８週間375mg/m²のリツクシマブ（登録商標）を投与する）を、低悪性度または濾胞性ＮＨＬ患者について行った。評価可能な患者でＯＲＲは60％であり、14％はＣＲで46％はＰＲであった。応答者とＤＲのＴＴＰの平均値は、それぞれ13.4＋ヶ月と19.4＋ヶ月であった（13）。試験全体で比較することは困難であるが、より高い用量を使用することでＴＴＰとＤＲは改善されるようである。

微小転移性疾患においてのみ有用な抗体治療法についての初期の推定に反して、リツクシマブ（登録商標）は非常に大きな病変できわめて活性である。別の試験では、再発性または抵抗性の巨大悪性度ＮＨＬ（単一の病変の直径が＞10cm）を有する３１名の患者に、週に１回で４回375mg/m²のリツクシマブ（登録商標）を投与した。28名の評価可能な患者のうち12名（43％）は、ＣＲ（1.4％）またはＰＲ（11.39％）を示した（14）。

ワルデンストレームマクログロブリン血症
ワルデンストレームマクログロブリン血症（ＷＭ）は、Ｂリンパ球が過剰量のＩｇＭ抗体を分泌する悪性腫瘍である。ＷＭは通常、60才以上の人に発症するが、30歳代初期の成人でも検出されている。今日ＷＭは、まれな不治の無痛性の悪性腫瘍であり、従来は、血清の粘度を低下させるプラズマフェレシスにより治療されている。しばしば、アルキル化剤のような化学療法薬およびコルチコステロイドが処方される。ＷＭの最も推奨される薬剤は、ロイスタチン（Leustatin）（２ＣｄＡ）である。

患者をリツクシマブ（登録商標）で治療した（375mg/m²を週１回で４回）ワルデンストレームマクログロブリン血症を有する７人の患者についての報告は、４名（57％）の患者で効果を認めている。悪化の無い平均生存時間は、８ヶ月であった（範囲３〜27＋ヶ月）。すなわち、リツクシマブ（登録商標）は、併用療法プロトコール、特に２ＣｄＡのような化学療法薬との併用が有用である。

慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）
ＣＬＬは、小リンパ球性リンパ腫（ＳＬＬ）の流動性（白血病性）相当物である。ＳＬＬの患者は、標準用量のリツクシマブ（登録商標）で治療すると、他の低悪性度ＮＨＬ亜型を有する患者より、血清レベルと応答率が低い。これはおそらく、ＣＬＬの患者では循環腫瘍細胞のレベルが非常に高いため、およびＣＬＬに関与する悪性腫瘍細胞は、細胞表面上のＣＤ２０発現のレベルが低下していると考えられるためであろう。

しかし本発明は、ＣＬＬのような血液の悪性腫瘍がリツクシマブ（登録商標）で治療できることを発見した。最近の臨床試験は、高用量のリツクシマブ（登録商標）でＣＬＬ患者の治療を評価した（16）。すべての患者にまず、第１の用量の375mg/m²を投与して、注入に関連する副作用を最小にする。次に１週当たりの投与回数（３）は同じにして、用量レベルを上げた。16名の患者を、500〜1500mg/m³で治療した。平均年齢は66才であった（範囲、25〜78）。81％は、最終段階III〜IVの疾患を有した。平均白血球数は、40×10⁹/L（範囲、４〜200）、Ｈｇｂ 11.6g/dl（範囲、7.7〜14.7）、血小板75×10⁹/L（範囲、16〜160）、平均β_２免疫グロブリンは4.5mg/l（範囲、3.1〜9.2）であった。先行治療の平均回数は2.5（範囲１〜９）であった。60％の患者は、治療に抵抗性であった。最初の投与（375mg/m³）で２名の患者は、重傷の高血圧を発症し、他の１人はさらに治療を受けた。以後の増加した投与量では毒性は弱かったが、1500mg/m³の用量レベルではいずれの患者も完全には評価していない。８名の患者は治療を終了した（500mg/m³で４名、650mg/m³で３名、825mg/m³で１名）。560mg/m³で治療した１人の患者は、完全に緩解した。１人の患者は、治療でリンパ球増加を示し、他のすべての患者は、末梢血リンパ球増加が低下したが、リンパ節に対する作用は小さかった。用量を上げる実験が進行中である。

ＣＬＬ患者の応答性を改善する別のアプローチは、サイトカインを使用してＣＤ２０抗原をアップレギュレーションすることである。インビトロ試験で、ＣＬＬ患者の単核細胞を種々のサイトカインとともに24時間インキュベートした。フローサイトメトリーの結果は、ＩＬ−４、ＧＭ−ＣＳＦおよびＴＮＦ−アルファで顕著なアップレギュレーションを示した（17）。実際、最近のデータは、ＣＬＬ細胞で観察されたＣＤ２０のアップレギュレーションは、腫瘍細胞に限定されるかも知れないことを示唆している（ベノゴパル（Venogopal）ら、ポスターパンパシフィックリンパ腫会議（PanPacific Lymphoma meeting）、1999年６月）。慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）細胞中のＣＤ２０抗原発現のサイトカイン誘導性アップレギュレーションは、腫瘍細胞に限定されるかも知れない）。予備的データはまた、インターフェロンアルファは500〜1000U/mlの濃度で適用されると、わずか24時間後にＣＬＬ細胞に対するＣＤ２０をアップレギュレーションすることを示唆する。

すなわちリツクシマブ（登録商標）の投与の前または同時にＣＬＬ患者にいくつかのサイトカインを投与することにより、悪性腫瘍Ｂ細胞の表面上のＣＤ２０発現がアップレギュレーションされ、こうして他の細胞表面マーカー（例えばＣＤ１９）と同様にＣＤ２０を、免疫治療法のより魅力的な標的としている。インビボでのＣＤ２０アップレギュレーションの最適なサイトカイン用量を試験するために、共同研究が開始されている。この試験プロトコールでは、10人の患者をまず250μg/m²SQ １日１回 X 3のＧＭ−ＣＳＦで、10人の患者をＩＬ−４ μg/m² SQ １日１回 X 3で、そして10人の患者を５μg/kg SQ １日１回 X 3のＧ−ＣＳＦで治療した。単核細胞は、アポトーシス試験のためにフィコンハイペーク（Ficon Hypaque）遠心分離により分離して、ＣＤ２０のアップレギュレーションがリツクシマブ（登録商標）による腫瘍細胞の死滅の増加につながるかどうかを測定した。

ＣＬＬの抗体治療を、ＣＬＬの治療のために有用であることが公知の他の通常の化学療法と組合せることができる。ＣＬＬの最も頻繁に使用される単一の薬剤はクロラムブシル（chlorambucil）（ロイケラン（leukeran））であり、0.1mg/kg／日または0.4〜1.0mg/kg/日で４週置きに投与される。クロラムブシルは、しばしば経口プレドニソン（30〜100mg/m²/d）と併用され、これは自己免疫性血球減少の管理に有用である。シクロホスファミドは、クロラムブシルの代用となり、通常の用量は１〜２g/m²を３〜４週置きにビンクリスチンやステロイド（例えば、ＣＯＰ治療法）とともに投与される。

ＣＬＬには種々の薬剤の併用が使用され、例えばＣＯＰ（シクロホスファミド、オンコビン（Oncovin）、およびプレドニソン）やＣＨＯＰ（これらの３つの薬剤＋ドコソルビシン）がある。フルダラビンは、ＣＬＬの治療に効果を示し、25〜30mg/m²/dで３〜４週置きに治療した患者群では50％のＯＲＲが得られた。一部の患者は、フルダラビンに対して抵抗性であった。フルダラビンに抵抗性の患者はまた、しばしば２−ＣＤＡに対しても抵抗性である（オブライエン（O'Brien）ら、N. Engl. J. Med. 330: 319-322 (1994)）ため、このような患者はまた２−ＣｄＡに対しても抵抗性かも知れない。

従って抗ＣＤ２０抗体治療法は、化学療法に抵抗性であるかまたは化学療法の治療後に再発した患者に特に有用である。リツクシマブ（登録商標）治療法はまた、これらの患者で放射線治療法と併用してもよい。75〜150cGyの総線量に対して15cGyの少ない線量によるＴＢＩは、約３分の１の患者で有効であることが証明されている。

現在、ＣＬＬ患者でＣＡＬＧＢによる第II相試験が行われている。リツクシマブ（登録商標）とフルダラビンを同時に投与し、次にリツクシマブ（登録商標）強化対フルダラビン誘導を、そして次にリツクシマブ（登録商標）を投与する。

骨髄機能廃絶化学療法とのリツクシマブ（登録商標）
骨髄機能廃絶化学療法は、無痛性リンパ腫において応答を示した。しかし、高用量治療法にもかかわらず残存腫瘍細胞が残り、再注入したＰＢＳＣが腫瘍細胞を含有するかも知れない。残存ＣＤ２０＋腫瘍細胞を減らしたり、採取する骨髄または幹細胞の汚染を低減するために、リツクシマブ（登録商標）は、幹細胞動員前および移植後に使用されている。中間結果は、採取された細胞中でＣＤ２０＋細胞は検出されないことを示した。24人の患者のうち18人は、移植を達成し、治療は充分許容された。残存腫瘍細胞を評価するためのＰＣＲ試験が行われている（18）。

リツクシマブ（登録商標）による再発性低悪性度ＮＨＬの再治療
リツクシマブ（登録商標）に応答し後に再発した53人の患者の再治療を評価する試験が報告されている（19）。56人の評価可能な患者のうち７人（13％）はＣＲを達成し、16人はＰＲ（29％）、ＯＲＲは42％であった。２回目の応答があった４人の患者に３回目の治療を行った（これらのうち３人は応答した）。

リツクシマブ（登録商標）の２コース後に、１人の患者の腫瘍（最初は、濾胞性非切れ込み細胞ＮＨＬと分類された）は、もうＣＤ２０抗原を発現せず、びまん性巨大細胞ＮＨＬへの形質転換時にリツクシマブ（登録商標）に対して不応答性であった（20）。

すなわち、リツクシマブ（登録商標）による先行治療後に再発した患者の治療にリツクシマブ（登録商標）による再治療は有効ではあるが、２回目の治療後にＣＤ２０＋腫瘍細胞の頻度が増加することがある。この観察結果は、本明細書に記載の併用療法の有用性を支持している。

低悪性度ＮＨＬのためのリツクシマブ（登録商標）とＣＨＯＰ化学療法との併用
シクロホスファミド、ドコソルビシン、ビンクリスチンおよびプレドニソンによる化学療法（ＣＨＯＰ）は、低悪性度または濾胞性ＮＨＬの最初の有効な治療法である。初期応答率は高いが、最終的に再発し、以後の化学療法では、緩解の間隔がより短くなる。低悪性度または濾胞性ＮＨＬの作用機序は、交差耐性ではなく、リツクシマブ（登録商標）はいくつかの細胞障害性薬剤（ドコソルビシンを含む）と相乗作用を示す（５）ため、新に診断された再発性低悪性度ＮＨＬまたは濾胞性ＮＨＬにおけるＣＨＯＰとリツクシマブ（登録商標）との併用を評価するために第II相試験を開始した。

38人の患者のうち29人は、先行の抗癌療法を行わなかった。ＣＨＯＰは、標準用量で３週間毎にリツクシマブ（登録商標）（375mg/m³）を６回注入する６サイクルを行った。リツクシマブ（登録商標）注入１と２は、最初のＣＨＯＰサイクル（これは８日目に開始した）の前の１日目と６日目に投与した。リツクシマブ（登録商標）注入３と４は、それぞれ第３および第４のＣＨＯＰサイクルの２日前に投与し、注入５と６は、６回目のＣＨＯＰサイクル後のそれぞれ134日目と141日目に投与した。

この併用試験では、治療した38人の患者の100％が応答した（ＣＲ、58％；ＰＲ、42％）。治療を完了した35人の評価可能な患者のうち、63％はＣＲで37％はＰＲであった（21）。平均ＤＲは35.3＋ヶ月であり、悪化の無い平均生存時間は、平均観察時間36.7ヶ月後に達成されなかった。36＋ヶ月〜53.4＋ヶ月後にもまだ、20人の患者は緩解中であった（22）。最初の治療にとってもこのＤＲは驚くべきことであり、この試験集団の24％は化学療法後に再発した。

ＧＡＬＧＢが実施する試験では、低悪性度ＮＨＬの40人の患者に、リツクシマブ（登録商標）を週に１回を８回、そして８日目から開始して経口シクロホスファミドを毎日投与する。20人の患者には、リツクシマブ（登録商標）のみを８週間投与する。

低悪性度ＮＨＬの患者についてＥＣＯＧが実施する第III相試験は、シクロホスファミドおよびフルダラビン（アームＡ）と、標準的ＣＶＰ療法（アームＢ）との併用を比較している。アームＡまたはアームＢへのランダム化において、患者は、年齢、腫瘍負荷量、組織染色、およびＢ症状により分類する。両方のアームでの応答者は、リツクシマブ（登録商標）維持療法（375mg/m²を週に１回で４回、６ヶ月毎に２年間（アームＣ））または観察（アームＤ）への第２のランダム化を受ける。

リツクシマブ（登録商標）とサイトカインとの併用
リツクシマブ（登録商標）＋インターフェロンアルファ
インターフェロンは、免疫系の調節に関与するサイトカインである（23）。インターフェロンが抗体の有効性を上昇させる機序は、抗体発現の強化（24）、腫瘍への抗体のターゲティングの上昇（25、26）、および免疫毒素の細胞障害性の上昇（27）がある。

併用治験で、ＮＨＬで単一薬剤臨床活性を有する（28）サイトカインであるインターフェロンアルファ（ロフェロン−Ａ（Roferon-A））とリツクシマブ（登録商標）を、再発性低悪性度または濾胞性ＮＨＬを有する患者に投与した。インターフェロンアルファ（2.5または５MIU）を、週に３回で12週間皮下投与した。リツクシマブ（登録商標）は、治療の第５週に開始して、IV注入を週に１回で４回（375mg/m²）投与した。ＯＲＲは45％（17/38患者）であり、11％がＣＲを、そして34％がＰＲを有した。応答者中の平均ＤＲとＴＴＰのカプラン−マイアー（Kaplan-Meier）推定値は、それぞれ22.3＋と25.2＋ヶ月であった（29）。インターフェロンアルファとアントラサイクリンを含む化学療法との以前の併用試験では、悪化までの時間は延長したが、一貫して応答性または生存率を上げることはなかった（30〜32）。これらの初期の結果は、リツクシマブ（登録商標）とインターフェロンアルファとの併用は、リツクシマブ（登録商標）単独と比較して、悪化までの時間を延長させることを示唆する。

リツクシマブ（登録商標）＋Ｇ−ＣＳＦ
別の試験で、リツクシマブ（登録商標）とＧ−ＣＳＦを、再発性低悪性度ＮＨＬで評価されている。健常志願者でのインビトロならびにインビボの試験で、Ｇ−ＣＳＦは脊髄性前駆細胞に対するその作用を介して、ＡＤＣＣでエフェクター細胞として機能することができるＦｃＲＩ陽性好中球を誘発することが証明されている。このために、併用療法の毒性と有効性を評価するために、第Ｉ／II相試験を開始した。

第Ｉ相とII相試験において、リツクシマブ（登録商標）の投与前２日目に開始して標準用量のＧ−ＣＳＦ（５μg/kg/日）を、患者に３日間投与した。第Ｉ相は、リツクシマブ（登録商標）の用量の増加からなった（125、250、または375mg/m²、毎週１回×４）。これまで評価された９人の患者の初期結果は、９人の患者のうち８人で弱毒性を有する67％のＯＲＲ（44％のＣＲ、22％のＰＲ）を有した。最も頻繁な有害事象は、発熱（４／８患者）、鼻炎（４／８）、寒気（３／８）、および頭痛（３／８）であり、これは、リツクシマブ（登録商標）単独投与で以前観察された有害事象に匹敵した。試験の第II相部分を開始しており、これはＧ−ＣＳＦと375mg/m²リツクシマブ（登録商標）×４の併用の有効性を試験するであろう。

リツクシマブ（登録商標）＋ＩＬ−２
ＮＨＬを治療するのに、自己末梢血幹細胞（ＰＢＳＣ）または骨髄（ＢＭ）レスキューによる高用量療法が使用されているが、再発のリスクが高い（50〜80％）ため、成功率が限定されている。移植後の持続性のある緩解を改善するために、ＩＬ−２による高用量および低用量を含む免疫療法が、多くの治療センターで試験されている。このような試験は、ＩＬ−２療法が早期の移植後抗腫瘍活性を示すことを示唆している。

まず自己移植後に、患者は、免疫再構成の遅延を示し、これは、免疫介在腫瘍根絶を低下させる可能性がある（43、44）。実際、ＣＤ＄＋Ｔ細胞と細胞障害性ＣＤ８＋Ｔ細胞が低下していることが証明されている（45〜49）。インビトロ測定法は、分裂促進物質と可溶性抗原に応答して、Ｔ細胞細胞溶解性および増殖性応答の大きな抑制ならびにＩＬ−２産生の低下を証明している。しかし可溶性ＩＬ−２は、これらの免疫応答を回復することができ、自己移植後の患者の免疫細胞は、外因性ＩＬ−２に応答することができることを示唆する（47）。ＢＭＴ後は末梢血ＮＫ活性も対照値より低いままであり、ＮＫ活性もまた、外因性ＩＬ−２の添加により増強される（49）。これらのデータは、幹細胞移植後まもなくの患者へのＩＬ−２投与は、腫瘍負荷量が最小であり、ＩＬ−２の非存在下で免疫応答性が欠如している決定的に重要な時期に、免疫応答性を増強することを示唆する。

例えばカリギウル（Caligiuru）らは、0.45×10⁶U/M²/日で24時間ＣＩＶで12週間投与したＩＬ−２（ホフマン−ラロッシュ（Hoffman-LaRoche））は、ＣＤ５６が明白なＮＫ細胞の絶対数を拡張することができることを証明した（50〜52）。この療法を、毒性のほとんど無い通院ベースで非移植患者に行った。

動物試験は、非ＬＡＫ誘導性の低用量ＩＬ−２は、腫瘍特異的Ｔエフェクター細胞とともに投与されると、抗腫瘍活性を劇的に増強することを証明した（53）。さらにソイファー（Soiffer）ら（54）は、再発性白血病またはリンパ腫の治療を受けている13人の自己ＢＭＴまたはＴ細胞枯渇同種ＢＭＴ受容者に、低用量のＩＬ−２を投与した。免疫学的応答性の増強が実験室で証明され、循環性のＣＤ５６の明白なＣＤ１６＋ＣＤ３−ＮＫ細胞が５〜40倍増加した。さらにこのＩＬ−２の低用量法により、ＮＫ標的Ｋ５６２のインビトロ死滅が増強された。ソイファー（Soiffer）ら（55）は、低用量ＩＬ−２を投与された29人の同種異系ＢＭＴ患者の結果を更新し、これらの患者の生存率（70％）が組織検査対照（30％、p=0.41）と比較して優れていることを見いだした。

ラウリア（Lauria）ら（56）は、２×10⁶IU/m²の用量を隔日に２週間と次に３×10⁶IU/m²の用量を週に２回で１年間ＩＬ−２を投与して、ＡＢＭＴ後平均42日の高悪性度ＮＨＬの11人の患者を治療した。表現型分析は、６ヶ月の治療後に、総リンパ球の比率と絶対数の持続的かつ有意な（ｐ＝0.001）増加、特にＣＤ１６とＣＤ５６ＮＫ細胞の増加を示した。治療開始後の平均22ヶ月（範囲10〜42ヶ月）の追跡で、いずれの患者も悪化しなかった。さらにＡＢＭＴ後の残存病変を有する２人の患者（１人は肝臓で２人目はリンパ節）は、ＩＬ−２治療の７および10ヶ月後に完全緩解を示した。

ベイ（Vey）ら（57）は、難治性または再発性ＨＤ（11人の患者）とＮＨＬ（14人の患者）を有する25人の患者を低用量ＩＬ−２で治療した。48％の患者は、移植で抵抗性の病変を有し、84％はＡＢＭＴ後にＣＲを達成した。ＩＬ−２は移植後平均54日で開始し、最初の５日間を１サイクル後１週置きに２日間を４サイクルから構成された。患者は、平均160×10⁶IU/m²のＩＬ−２を投与された。５年間の追跡後、生存の確率とＤＦＳは、72％（ＨＤ 73％とＮＨＬ 70％）と45％（ＨＤ 36％とＮＨＬ 48％）である。

フレッドハッチンソン癌研究センター（Fred Hutchinson Cancer Research Center）（ＦＨＣＲＣ）のグループは、低用量ＩＬ−２治療法が通院状況で充分許容され、低用量ＩＬ−２で治療された患者の緩解は、ＩＬ−２治療の無い患者より長くなる傾向があることを最近見いだした。ＩＬ−２治療法は、免疫細胞のいくつかの集団の数の増加に関連していた（ＣＤ８＋ＣＤ６９＋細胞；ＣＤ１６＋ＣＤ８＋細胞；ＣＤ１６＋ＣＤ６９＋細胞；ＣＤ１６＋ＣＤ５６＋細胞；ＣＤ１６＋ＣＤ１２２＋細胞；ＣＤ１６＋Ｄｒ＋細胞；およびＣＤ８＋ＣＤ５６＋細胞を含む）。腫瘍標的Ｋ５６２とダウジ（Daudi）に対する溶解活性の発現も増加し、それぞれ平均5.9倍と6.5倍の増加を示した。再発は（起きた時は）、移植後平均17.8ヶ月で発生し、従って緩解は、ＩＬ−２治療の無い移植受容者で歴史的に見られたものより特徴的に長いことが報告された。

ＡＢＭＴ移植受容者に対するＩＬ−２による単一治療試験から有望なデータを考慮すると、リツクシマブ（登録商標）の生物活性は、ＡＤＣＣと補体介在溶解活性を介するようであるため、移植後にＩＬ−２治療法をリツクシマブ（登録商標）と併用することが妥当と思われた。従って、併用療法の安全性と可能な薬効を評価するためにＦＨＣＲＣと共同して第Ｉ相試験を開始した。

低用量ＩＬ−２とリツキサン（登録商標）を投与されている患者の薬効とＨＡＣＡ形成の頻度を評価するために、別の第II相試験も行われている。この試験の具体的な目的は、ＩＬ−２へのインビボ暴露によりＡＤＣＣが増強されるかどうか、かつＡＤＣＣ活性が臨床応答と相関するかどうかを評価することである。患者の試験対象基準は、組織学的に確認されたステージII〜IV低悪性度濾胞性Ｂ細胞またはマントル細胞リンパ腫である。この臨床試験の目的において、マントル細胞リンパ腫は、免疫組織化学によるＣＤ５＋、ＣＤ２３−（利用できるなら）および／またはｂｃｌ−１＋であると定義される。標準的治療法（すなわち、化学療法、放射線治療法、ＡＢＭＴおよび／または免疫治療法）による初期の治療に応答しないかまたは再発した患者は、適合する。

再発性低悪性度ＮＨＬまたは濾胞性Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのリツクシマブ（登録商標）＋ＧＭ−ＣＳＦ
リツクシマブ（登録商標）とＧＭ−ＣＳＦによる併用療法の有効性を試験するために、２つの別の第II相試験も開始している。１つの試験は、再発性低悪性度Ｂ細胞リンパ腫を有する40人の患者を含み、375mg/m²のリツクシマブ（登録商標）を週１回×４（ｄ．１、８、１５、２２）およびリツクシマブ（登録商標）の最初の投与の１時間前に開始して、240μgのＧＭ−ＣＳＦ（ロイキン（Leukine）、イムネックス（Immunex））を皮下に週３回で８週間投与する。この試験は、併用療法の臨床的有効性（全体的応答率（ＯＲＲ）、全体的完全応答率、悪化までの時間と疾患の無い生存）を評価するために、併用療法の安全性（有害事象の定性、定量、持続と可逆性）を解析するために、そして関係のあるリンパ球亜集団とサイトカインに対する併用療法の作用を測定するために、使用される。第２の試験は、死滅の機序を評価するために免疫学的パラメータを追跡することも計画している（補体Ｃ３とＣ４、ＣＨ５０、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１６、ＣＤ１９およびＣＤ５６のフローサイトメトリー、およびＡＤＣＣ測定法）。

リツクシマブ（登録商標）＋ガンマインターフェロン
低悪性度またはより高い悪性度のリンパ腫を有する患者を治療するのに、ガンマインターフェロンもリツクシマブ（登録商標）との併用療法が有用かも知れない。ガンマインターフェロンは、多発性骨髄腫（ＭＭ）患者の形質細胞、患者Ｂ細胞ならびに正常ドナーＢ細胞上でのＣＤ２０発現をアップレギュレーションすることが最近見いだされた（トレオン（Treon）ら、ルガノ（Lugano）、1999）。実際トレオン（Treon）と共同研究者たちは、ガンマインターフェロンがこれらの細胞のリツクシマブ（登録商標）への結合を増強することを証明した。形質細胞上でのＣＤ２０発現の誘導は、用量依存性に起き、１U/mlのインターフェロンガンマという少ない量でアップレギュレーションが見られた。48時間で100U/mlでプラトーになった。すなわちガンマインターフェロンもまた、リツクシマブ（登録商標）と組合せて投与することが有用なようである。

中悪性度と高悪性度ＮＨＬ
単一薬剤試験
ヨーロッパとオーストラリアで行われた試験では、54人の再発性または抵抗性中悪性度または高悪性度ＮＨＬ患者で、代替投与スケジュールを評価した（34）。リツクシマブ（登録商標）を375mg/m²を週１回で８回、または375mg/m²を１回と次に500mg/m²を週１回で７回注入した。ＯＲＲは31％（ＣＲ９％、ＰＲ 22％）で、投与法の間に有意な差は観察されなかった。びまん性巨大細胞リンパ腫を有する患者（Ｎ＝30）は、ＯＲＲが37％であり、マントル細胞リンパ腫を有する患者（Ｎ＝12）はＯＲＲが33％であった。

リツクシマブ（登録商標）とＣＨＯＰ化学療法の併用
別の試験では、中または高悪性度ＮＨＬを有する31人の患者（女性19人、男性12人、平均年齢49才）に、６回の21日サイクルのＣＨＯＰの１日目にリツクシマブ（登録商標）を投与した（35）。30人の評価可能な患者のうち、19人はＣＲ（63％）で10人はＰＲ（33％）であり、ＯＲＲは96％であった。この治療法は充分許容されると考えられ、リツクシマブ（登録商標）またはＣＨＯＰ単独より高い応答を示すようである。

ＮＣＩ癌治療と診断部門（NCI Division of Cancer Treatment and Diagnosis）はアイディーイーシーファーマシューチカルズ社（IDEC Pharmaceuticals Corporation））と共同して、他の適応症でのリツクシマブ（登録商標）治療を探索している。混合性のびまん性巨大細胞および免疫芽球性巨大細胞組織学的ＮＨＬを有する高齢患者（＞60才）で、ＥＣＯＧ、ＣＡＬＧＢおよびＳＷＯＧによりＣＨＯＰ対ＣＨＯＰとリツクシマブ（登録商標）の第II相試験が行われている（Ｎ＝630が計画されている）。この試験は、リツクシマブ（登録商標）による維持対非維持への２次ランダム化を含む。

マントル細胞リンパ腫が未治療の40人の患者でリツクシマブ（登録商標）とＣＨＯＰの第III相試験も、ダナファーバー研究所（Dana Farber Institute）で行われている。21日毎の６サイクルで、リツクシマブ（登録商標）は１日目に投与され、ＣＨＯＰは１〜３日目に投与される。この試験の発生項目は完了している。ＳＷＯＧにより行われた新に診断された濾胞性リンパ腫でＣＨＯＰの後にリツクシマブ（登録商標）を使用する第II相試験もまた、完了している。これらの２つの試験の結果は現在解析されている。

ＡＩＤＳ悪性腫瘍協会（AIDS Malignancy Consortium）によるＨＩＶ関連ＮＨＬにおけるＣＨＯＰとリツクシマブ（登録商標）対ＣＨＯＰの第II相試験が行われている。120人の患者が計画されている。

骨髄機能廃絶化学療法再発後のリツクシマブ（登録商標）
自己ＰＢＳＣ支持による高用量治療後の再発性中悪性度ＮＨＬの患者で、リツクシマブ（登録商標）は有望な初期結果を示した。応答した７人の患者のうちの６人（ＣＲ１人、ＰＲ５人）と１人の患者は、安定な疾患を有し、治療は充分許容された（36）。

安全性経験
５つの単一薬剤米国試験の315人の患者の有害事象と臨床実験室データを組合せて、低悪性度または濾胞性ＮＨＬ患者のリツクシマブ（登録商標）の安全性プロフィールを提供する。大半の有害事象は注入関連であり、最初の注入後には頻度が低下して起きた。最も一般的な注入関連事象は、発熱（49％）、寒気（32％）、吐き気（18％）、疲労（16％）、頭痛（14％）、血管浮腫（13％）、かゆみ（10％）、および時々低血圧（10％）と気管支けいれん（８％）であった。治療期間中（最後の投与後30日まで）、10％の患者はグレード３または４の有害事象を示し、これは主に注入関連または血液学関連であった。血小板減少症（＜50,000血小板／mm³）が1.3％の患者に、好中球減少症（＜1000／mm³）が1.9％に、そして貧血（＜８gm/dl）が1.0％に起きた。リツクシマブ（登録商標）は70％〜80％の患者でＢ細胞枯渇を誘発したが、異常に低い血清免疫グロブリンが少数の患者で観察され、感染頻度は上昇していないようであった。

リツクシマブ（登録商標）注入の介入が必要な低血圧は、10％の患者で発生し、１％ではグレード３または４であった。13％の患者で血管浮腫が報告され、１人の患者では重症と思われた。気管支けいれんは８％の患者で発生し、２％は気管支拡張薬で治療された。閉鎖性気管支梢炎の１件の報告も注目された。２回目および以後の注入までに、多くの患者はさらなる注入関連の毒性は示さなかった。再治療により有害事象を報告する患者の割合は、第１回目のコース後に報告されたものに類似していた（14）。

リツクシマブ（登録商標）注入の間に４人の患者は不整脈を発症した。４人のうちの１人は、心室性頻脈と上室性頻拍のために治療を中止した。他の３人の患者は、三連脈（Ｎ＝１）と不整脈（Ｎ＝２）を示したが、治療の中止は必要ではなかった。心筋梗塞の病歴を有する１人の患者では、注入の間に狭心症が報告され、注入の４日後に心筋梗塞を起こした。

有害事象の全体の発生率とグレード３と４の有害事象の発生率は、非巨大病変を有する患者より巨大病変を有する患者でより高かった。めまい、好中球減少症、血小板減少症、筋肉痛、貧血および胸痛は、＞10cmの病変を有する患者でより高かった。グレード３または４の好中球減少症、貧血、低血圧、および呼吸困難の発生率も、＜10cmの病変を有する患者に比較して巨大病変を有する患者で高かった（19）。

再発性または抵抗性の低悪性度または濾胞性ＮＨＬの治療について1997年にリツクシマブ（登録商標）がＦＤＡにより認可されて以来、推定17,000人の患者が治療されている。1998年５月に、リツクシマブ（登録商標）の使用に関連する重症の注入関連有害事象が致死的結果を引き起こした８つの市販後報告がまとめられた。８人の死亡のうちの７人では、最初のリツクシマブ（登録商標）注入中に重症の症状が発生した。８症例のうちの２例については、死因は報告されないかまたは不明である。重症の呼吸事象（低酸素症、肺浸潤、または成人型呼吸窮迫症候群）が８人の報告された死亡のうちの６人の死亡を引き起こした。１人の患者は、治療前のリンパ球数が600,000／mm³であり、二人目はクレアチニンが８，３人目は呼吸速度が40、４人目は汎血球減少症を有した。高腫瘍負荷または循環悪性腫瘍細胞の多い患者はよりリスクが高く、これらの患者は、各注入中注意深く追跡する必要がある。

最近報告された多くの有害事象のほとんどは、リツクシマブ（登録商標）の臨床試験で以前観察されたものであった。１つの目立つ例外は、急速な腫瘍溶解を伴う注入関連症状であり、これは循環腫瘍細胞の多い６人の患者で報告された（37、38）。この症状は、発熱、硬直、低酸素血症を伴う気管支けいれん、末梢血リンパ球の急速な低下、腫瘍破壊の実験室的証拠、および一過性の重症血小板減少症が特徴である。これらの患者は、Ｂ前リンパ球性白血病（Ｎ＝２）、慢性リンパ性白血病（Ｎ＝２）、マントル細胞リンパ腫（Ｎ＝１）、または形質転換ＮＨＬ（Ｎ＝１）を診断された。これらすべての患者は、循環リンパ球が高く、巨大腺症と臓器巨大症があった。これらの６人の患者のうち５人は入院が必要であったが、症状は解消し、以後のリツクシマブ（登録商標）治療は充分許容された。最後の患者は、さらに治療を拒否し、２週間後に疾患の悪化により死亡した。

ＣＬＬを有する７人の患者とマントル細胞リンパ腫を有する１人の患者の別の報告では、リンパ球数が＞10×10⁹Ｌの患者で最初のリツクシマブ（登録商標）注入後に腫瘍溶解症状が観察された（39）。

リツクシマブ（登録商標）と併用した⁹⁰イットリウム標識抗ＣＤ２０抗体による放射線免疫治療法
評価中のＮＨＬへの別の治療的アプローチは、放射能標識抗ＣＤ２０抗体（ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８）のリツクシマブ（登録商標）との併用である。ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８（⁹⁰Ｙ−イブリツモマブチウキセタン（⁹⁰Ｙ-ibritumomab tiuxetan））は、キレート剤ＭＸ−ＤＴＰＡ（これは抗体に共有結合している）を介して⁹⁰Ｙに結合したマウスＩｇＧ₁ カッパ抗ＣＤ２０抗体である。リツクシマブ（登録商標）（250mg/m²）は、末梢Ｂリンパ球を枯渇させかつ放射能標識抗体の生体分布を改善するためにＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８の前に投与される。

最近報告された第Ｉ／II相試験（40〜42）では、低悪性度ＮＨＬ（Ｎ＝34）、中悪性度ＮＨＬ（Ｎ＝14）、またはマントル細胞リンパ腫（Ｎ＝３）の患者が、ＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８で治療された。平均年齢は60であり、71％は男性であり、96％はコーカサス人種であった。再発性または抵抗性ＮＨＬの51人の患者のうち、34人（67％）は、単回投与の0.2、0.3、または0.4mCi/kgのＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８に応答した。低悪性度または濾胞性ＮＨＬの患者ではＯＲＲは82％（28／34）であり、中悪性度リンパ腫の患者では43％（６／14）であった。マントル細胞疾患の患者は応答しなかった。

低悪性度濾胞性または形質転換ＮＨＬ患者の治療についてＩＤＥＣ−Ｙ２Ｂ８とリツクシマブ（登録商標）（375mg/m²を週に１回で４回）を比較する第III相ランダム化試験が行われている。リツクシマブ（登録商標）に対して抵抗性である再発性ＮＨＬの患者で、別の第III相試験も行われている。

要約
ＮＨＬの治癒治療法が存在しない状況下で、治療の目的は、有意義な期間疾患の抑制を達成し、過度の毒性無しで腫瘍関連症状の緩解を提供することである。リツクシマブ（登録商標）による治療は、ほとんどの患者で有害事象が限定された短期の22日間の通院治療法である。臨床試験では、評価可能な再発または化学療法抵抗性低悪性度または濾胞性ＮＨＬ患者の50％は、完全応答または部分的応答を達成した。これらの応答は、維持治療法無しで永続性があり、重要な試験で応答者の平均ＴＴＰは13.2ヶ月で、平均ＤＲは11.6ヶ月であった。

リツクシマブ（登録商標）は、再発性低悪性度または濾胞性Ｂ細胞ＮＨＬ患者の安全かつ有効な治療薬として認可されている。これは、有意な臨床活性、新規の作用機序を有し、応答率と応答の持続期間で代替治療法に充分匹敵する。進行中の試験の完了により、他のＣＤ２０＋Ｂリンパ球悪性腫瘍の治療における代替リツクシマブ（登録商標）治療法とリツクシマブ（登録商標）の役割が証明されるであろう。

Claims

再発性Ｂ細胞リンパ腫を有する患者に治療上有効量の抗ＣＤ２０抗体を投与することを含んでなる、再発性Ｂ細胞リンパ腫の治療方法。
患者は以前抗ＣＤ２０抗体で治療された、請求項１に記載の方法。
患者は以前骨髄移植または幹細胞移植を受けた、請求項１に記載の方法。
患者は以前放射線療法を受けた、請求項１に記載の方法。
患者は以前Ｂ細胞リンパ腫の化学療法を受けた、請求項１に記載の方法。
化学療法は、ＣＨＯＰ、ＩＣＥ、ミトザントロン、シタラビン、ＤＶＰ、ＡＴＲＡ、イダルビシン、ヘルツァー（hoelzer）化学療法、ララ（LaLa）化学療法、ＡＢＶＤ、ＣＥＯＰ、２−ＣｄＡ、ＦＬＡＧ＆ＩＤＡ（以後のＧ−ＣＳＦ治療有りまたは無し）、ＶＡＤ、Ｍ＆Ｐ、Ｃ−Ｗｅｅｋｌｙ、ＡＢＣＭ、ＭＯＰＰ、およびＤＨＡＰよりなる群から選択される、請求項５に記載の方法。
キメラ抗ＣＤ２０抗体の投与後に、顕著な腫瘍の緩解または退行を示さない被験体に、放射能標識抗ＣＤ２０抗体を投与することを含んでなる、Ｂ細胞リンパ腫を有する被験体の治療方法。
放射能標識抗ＣＤ２０抗体は、キメラ抗ＣＤ２０抗体の投与後に約１週間〜約２年間投与される。請求項７に記載の方法。
放射能標識抗ＣＤ２０抗体は、キメラ抗ＣＤ２０抗体の投与後に約１週間〜約９ヶ月投与される。請求項８に記載の方法。
抗ＣＤ２０抗体は、キメラ抗ＣＤ２０抗体である、請求項１に記載の方法。
キメラ抗体はＣ２Ｂ８（リツクシマブ（登録商標））である、請求項１０に記載の方法。
少なくとも１つの抗ＣＤ２０抗体と少なくとも１つのサイトカインとを含む相乗作用的治療薬の組合せを投与することを含んでなるＢ細胞リンパ腫の治療方法であって、治療効果は、いずれか単独で治療する場合の相加効果より優れている上記方法。
少なくとも１つのサイトカインは、アルファインターフェロン、ガンマインターフェロン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはＧ−ＣＳＦよりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
抗ＣＤ２０抗体とアルファインターフェロン、ガンマインターフェロン、ＩＬ−２、ＧＭ−ＣＳＦまたはＧ−ＣＳＦは、連続的に、任意の順序で、または組合せて投与される、請求項１３に記載の方法。
抗ＣＤ２０抗体はキメラ抗体である、請求項１２に記載の方法。
キメラ抗ＣＤ２０抗体はＣ２Ｂ８（リツクシマブ（登録商標））である、請求項１５に記載の方法。
化学療法の前、その最中、または後に、治療上有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含んでなる、Ｂ細胞リンパ腫の治療方法。
化学療法は、ＣＨＯＰ、ＩＣＥ、ミトザントロン、シタラビン、ＤＶＰ、ＡＴＲＡ、イダルビシン、ヘルツァー（hoelzer）化学療法、ララ（LaLa）化学療法、ＡＢＶＤ、ＣＥＯＰ、２−ＣｄＡ、ＦＬＡＧ＆ＩＤＡ（以後のＧ−ＣＳＦ治療有りまたは無し）、ＶＡＤ、Ｍ＆Ｐ、Ｃ−Ｗｅｅｋｌｙ、ＡＢＣＭ、ＭＯＰＰ、およびＤＨＡＰよりなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
抗ＣＤ２０抗体はキメラ抗体である、請求項１７に記載の方法。
キメラ抗ＣＤ２０抗体はＣ２Ｂ８（リツクシマブ（登録商標））である、請求項１９に記載の方法。
骨髄移植または幹細胞移植の前、その最中、または後に、治療上有効量の抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することを含んでなる、Ｂ細胞リンパ腫の治療方法。
抗ＣＤ２０抗体はキメラ抗ＣＤ２０抗体である、請求項２１に記載の方法。
キメラ抗ＣＤ２０抗体はＣ２Ｂ８（リツクシマブ（登録商標））である、請求項２２に記載の方法。
抗ＣＤ２０抗体を患者に投与することにより、骨髄機能廃絶療法の前または後に骨髄または幹細胞中の残存ＣＤ２０＋腫瘍細胞を減少させる方法。
抗ＣＤ２０抗体はキメラ抗ＣＤ２０抗体である、請求項２４に記載の方法。
キメラ抗ＣＤ２０抗体はＣ２Ｂ８（リツクシマブ（登録商標））である、請求項２５に記載の方法。
Ｂ細胞リンパ腫は、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症よりなる群から選択される、請求項１に記載の方法。
Ｂ細胞リンパ腫は、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症よりなる群から選択される、請求項１２に記載の方法。
Ｂ細胞リンパ腫は、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症よりなる群から選択される、請求項１７に記載の方法。
Ｂ細胞リンパ腫は、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症よりなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
Ｂ細胞リンパ腫は、低悪性度／濾胞性非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、小リンパ球性（ＳＬ）ＮＨＬ、中悪性度／濾胞性ＮＨＬ、中悪性度びまん性ＮＨＬ、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、高悪性度免疫芽球性ＮＨＬ、高悪性度リンパ芽球性ＮＨＬ、高悪性度小非切れ込み細胞ＮＨＬ、巨大病変ＮＨＬ、マントル細胞リンパ腫、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、およびワルデンストレームマクログロブリン血症よりなる群から選択される、請求項２４に記載の方法。