PT1112084E - Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20 - Google Patents

Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20 Download PDF

Info

Publication number
PT1112084E
PT1112084E PT99942074T PT99942074T PT1112084E PT 1112084 E PT1112084 E PT 1112084E PT 99942074 T PT99942074 T PT 99942074T PT 99942074 T PT99942074 T PT 99942074T PT 1112084 E PT1112084 E PT 1112084E
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
patients
antibody
rituximab
treatment
cell
Prior art date
Application number
PT99942074T
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Grillo-Lopez
Original Assignee
Biogen Idec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22256115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PT1112084(E) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biogen Idec Inc filed Critical Biogen Idec Inc
Publication of PT1112084E publication Critical patent/PT1112084E/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1069—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from blood cells, e.g. the cancer being a myeloma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/001—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance
    • C02F1/003—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance using household-type filters for producing potable water, e.g. pitchers, bottles, faucet mounted devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2307/00—Location of water treatment or water treatment device
    • C02F2307/02—Location of water treatment or water treatment device as part of a bottle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

ΕΡ 1 112 084/PT
DESCRIÇÃO
"Terapias de combinação para linfomas de células B compreendendo a administração de anticorpo anti-CD20"
Campo da invenção A invenção refere-se à utilização de anticorpos anti-CD20 ou seus fragmentos no tratamento de linfomas de células B, particularmente à utilização destes anticorpos e fragmentos em regimes terapêuticos combinados.
Anterioridade da invenção A utilização de anticorpos para o antigénio CD20 como agentes de diagnóstico e/ou terapêuticos para o linfoma de células B foi anteriormente relatada. 0 CD20 é um útil marcador ou alvo para linfomas de células B pois este antigénio é expresso em densidades muito elevadas na superfície de células B malignas, i.e., células B em que uma proliferação desgovernada pode conduzir a linfomas de células B. 0 CD20 ou Bp35 é um antigénio de diferenciação restrito a linfócitos B que é expresso durante o desenvolvimento inicial pré-células B e permanece até à diferenciação em células plasmáticas. Alguns acreditam que a molécula de CD20 pode regular um passo no processo de activação das células B que é necessário para a iniciação do ciclo celular e para a diferenciação. Adicionalmente, como notado, o CD20 é usualmente expresso em níveis muito elevados em células B neoplásicas ("tumores"). 0 antigénio CD20 é atractivo para terapia direccionada, pois não extravasa, modula ou internaliza.
As terapias anteriormente relatadas que envolvem anticorpos anti-CD20 envolviam a administração de um anticorpo terapêutico anti-CD20 sozinho ou em conjunção com um segundo anticorpo anti-CD20 radiomarcado, ou um agente quimioterapêutico.
De facto, A Food and Drug Administration aprovou o uso terapêutico de um destes anticorpos anti-CD20, Rituxan®, para 2 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ utilização em linfoma não hodgkiniano (não-Hodgkin) (LNH) de grau baixo previamente tratado e recidivado. Igualmente, a utilização de Rituxan® em combinação com um anticorpo anti-CD20 murino radiomarcado foi sugerida para o tratamento de linfoma de células B.
Contudo, embora os anticorpos anti-CD20 e, em particular, o Rituxan® (U.S.; no Reino Unido, MabThera®; em general Rituximab), tenham sido relatados como sendo eficazes para o tratamento de linfomas de células B, tais como o linfoma não hodgkiniano, os pacientes tratados sofrem frequentemente a recidiva da doença. Portanto, seria benéfico se pudessem ser desenvolvidos regimes de tratamento mais eficazes.
Mais especificamente, seria vantajoso se os anticorpos anti-CD20 tivessem um efeito benéfico em combinação com outros tratamentos para o linfoma, e se pudessem ser desenvolvidos novos regimes terapêuticos combinados para diminuir a probabilidade ou a frequência das recidivas. Igualmente, seria útil se os actuais protocolos de tratamento para o linfoma de células B fossem melhorados para que desse modo os pacientes com linfomas que são refractários a outros métodos de tratamento pudessem ser tratados com anticorpos anti-CD20 quiméricos ou radiomarcados. Seria também benéfico se o tratamento com anticorpos anti-CD20, particularmente em combinação com outros tratamentos, pudesse ser utilizado como terapia para outros tipos de Linfomas para além do linfoma não hodgkiniano (LNH) folicular, de grau baixo.
Sumário da invenção A presente invenção revela o tratamento terapêutico combinado para linfomas de células B, e relata os benefícios do tratamento de linfomas de células B recidivados ou refractários com anticorpos anti-CD20 quiméricos e radiomarcados. Em particular, verificou-se que o tratamento com anticorpo anti-CD20 proporciona um efeito sinérgico benéfico quando administrado em combinação com citoquinas, radioterapia, terapia mieloablativa ou quimioterapia. Surpreendentemente, os pacientes que tiveram antes transplante de medula óssea ou células estaminais tinham um aumento inesperado na taxa de resposta global quando comparados com pacientes sem terapia anterior. 3 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ A invenção proporciona a matéria-objecto definida pelas reivindicações.
Descrição Detalhada da Invenção
Descrevem-se aqui regimes terapêuticos combinados para o tratamento de linfomas de células B. Em geral, estes métodos incluem um método para o tratamento de linfoma de células B recidivado, onde um paciente com tratamento anterior para linfoma sofreu recidiva e é administrado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CD20 quimérico. Estes tratamentos anteriores podem incluir, por exemplo, o tratamento anterior com anticorpos anti-CD20, tratamentos que incluíam um transplante de medula óssea ou células estaminais, radioterapia e quimioterapia. A quimioterapia anterior pode ser seleccionada de um amplo grupo de agentes quimioterapêuticos e regimes de combinação, incluindo o regime CHOP, ICE, Mitozantrona, Citarabina, DVP, ATRA, Idarubicina, o regime de quimioterapia hoelzer, o regime de quimioterapia La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA com ou sem subsequente tratamento com G-CSF) , VAD, Μ & P, C-Weekly, ABCM, MOPP e DHAP.
Descrevem-se igualmente métodos para o tratamento de um indivíduo com linfoma de células B em que o indivíduo é refractário a outros tratamentos terapêuticos, incluindo todos os atrás enumerados, i.e., tratamento com anticorpo anti-CD20 quimérico, tratamentos que incluíam um transplante de medula óssea ou células estaminais, radioterapia e quimioterapia. Em particular, estão abrangidas composições para utilização em métodos de tratamento de um paciente que não exibiu remissão ou regressão apreciáveis do tumor após administração de um anticorpo anti-CD20 quimérico, compreendendo a administração ao referido paciente de um anticorpo anti-CD20 radiomarcado.
Em particular, realizam-se métodos de tratamento de um paciente com um anticorpo radiomarcado após um anticorpo quimérico em que o anticorpo anti-CD20 radiomarcado é administrado de cerca de uma semana a cerca de dois anos após a referida administração do referido anticorpo anti-CD20 quimérico. Mais particularmente, o anticorpo anti-CD20 radiomarcado é administrado de cerca de uma semana a cerca de 4 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ nove meses após a referida administração do referido anticorpo anti-CD20 quimérico.
Embora possam ser utilizados quaisquer anticorpos anti-CD20 para a presente invenção, um anticorpo quimérico preferido é o C2B8 (IDEC Pharmaceuticals, Rituximab). Um anticorpo radiomarcado preferido é ο Y2B8, que é um anticorpo murino marcado com ítrio-90 (90Y). Contudo, podem ser utilizados anticorpos com outros radiomarcadores, particularmente os marcados com um isótopo beta ou alfa. Os anticorpos anti-CD19 podem também ser utilizados.
Um perito na especialidade conhecerá os parâmetros para a escolha de um tipo particular de anticorpo anti-CD20. Por exemplo, os anticorpos quiméricos e humanizados são benéficos para imunogenicidade diminuída, e para facilitar reacções imunitárias mediadas por anticorpos efectores por meio dos domínios da região constante humana. Os anticorpos murinos e de outros mamíferos, pelo contrário, são benéficos para a entrega de um radiomarcador à célula tumoral, pois estes anticorpos têm geralmente uma semivida diminuída in vivo.
Os tratamentos com anticorpos realizados inicialmente aos quais os pacientes são refractários ou após os quais sofreram recidiva podem incluir os tratamentos iniciais com anticorpos quiméricos ou anticorpos de mamífero. São igualmente possíveis os tratamentos iniciais com outros anticorpos, incluindo anticorpos anti-CD19 e anticorpos anti-Lym, e tratamentos com anticorpos marcados com porções citotóxicas, tais como toxinas, e radiomarcadores, e.g., Oncolym® (Techniclone) ou Bexxar (Coulter).
Deve ser claro que podem ser realizados regimes terapêuticos combinados em que as referidas terapias são dadas simultaneamente, i.e., o anticorpo anti-CD20 é administrado simultaneamente ou na mesma moldura temporal (i.e., as terapias seguem simultaneamente, mas os agentes não são administrados precisamente ao mesmo tempo). Os anticorpos anti-CD20 podem também ser administrados antes de, ou subsequentemente a, outras terapias. A administração sequencial pode ser realizada independentemente do facto do 5 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ paciente responder à primeira terapia para diminuir a possibilidade de remissão ou recidiva.
As terapias combinadas incluem um método para o tratamento de linfoma de células B compreendendo a administração de pelo menos um anticorpo anti-CD20 quimérico e pelo menos uma citoquina. Em particular, é descrito um método para o tratamento de linfoma de células B compreendendo a administração de uma combinação terapêutica sinérgica compreendendo pelo menos um anticorpo anti-CD20 e pelo menos uma citoquina, em que o efeito terapêutico é melhor do que os efeitos aditivos de cada uma das terapias administradas isoladamente. As citoquinas preferidas são seleccionadas do grupo que consiste em interferão alfa, interferão gama, IL-2, GM-CSF e G-CSF. Novamente, o anticorpo anti-CD20 e a(s) citoquina(s) podem ser administrados sequencialmente, por qualquer ordem, ou em combinação. É também descrito um método para o tratamento de linfoma de células B compreendendo a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CD20 quimérico antes, durante ou subsequentemente a um regime quimioterapêutico. Este regime de quimioterapia pode ser seleccionado do grupo que consiste em, no mínimo, CHOP, ICE, Mitozantrona, Citarabina, DVP, ATRA, Idarubicina, regime de quimioterapia hoelzer, regime de quimioterapia La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA com ou sem subsequentemente tratamento com G-CSF), VAD, Μ & P C-Weekly, ABCM, MOPP e DHAP. São também descritos métodos para o tratamento de linfoma de células B compreendendo a administração a um paciente de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-CD20 quimérico antes, durante ou subsequentemente a um transplante de medula óssea ou células estaminais periféricas. Este transplante de medula óssea pode também ser acompanhado por outros regimes terapêuticos tais como quimioterapia. Os anticorpos podem também ser utilizados num método de redução de células tumorais CD20+ residuais em células de medula óssea ou estaminais, antes ou após terapia mieloablativa, por administração a um paciente de um anticorpo anti-CD20 quimérico. Pode também ser possível utilizar estes anticorpos in vitro para induzir a apoptose de células tumorais e reduzir 6 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ ou curar preparações de medula óssea ou células estaminais de células tumorais residuais antes destas serem de novo infundidas no paciente.
Deve entender-se que os transplantes de células estaminais podem ser alogénicos ou autólogos. Se o transplante é alogénico, i.e., de outra pessoa, os regimes terapêuticos revelados podem incluir tratamentos com fármacos imunossupressores antes da administração dos anticorpos anti-CD20. A co-administração de outros fármacos concebidos para aumentar a aceitação do transplante e estimular a produção e a diferenciação de células imunitárias está também contemplada. Por exemplo, mostrou-se que a administração de GM-CSF a beneficiários de transplante de medula promove o desenvolvimento de células da medula óssea especificas que por sua vez produzem neutrófilos circulantes que combatem as infecções, e aumentam a taxa de sobrevivência dos beneficiários do transplante de medula.
Os métodos podem ser utilizados para tratar uma variedade de linfomas de células B, incluindo linfoma não hodgkiniano (LNH) de grau baixo / folicular, LNH de linfócitos pequenos (LP) , LNH de grau intermédio / folicular, LNH difuso de grau intermédio, LNH imunoblástico de grau alto, LNH linfoblástico de grau alto, LNH de células não clivadas pequenas de grau alto, LNH de doença volumosa e Macroglobulinemia de Waldenstrom. Deve ser claro para os peritos na especialidade que estes linfomas terão frequentemente diferentes nomes devido a mudanças dos sistemas de classificação, e que os pacientes com linfomas classificados com diferentes nomes podem também beneficiar dos regimes terapêuticos combinados.
Por exemplo, um sistema de classificação recente proposto por patologistas europeus e americanos é denominado o Revised European American Lymphoma (REAL) Classification. Este sistema de classificação reconhece o linfoma de células do manto e o linfoma de células marginais entre outros neoplasmas de células B periféricas, e separa algumas classificações em graus com base na citologia, i.e., células pequenas, células pequenas e grandes mistas, células grandes. Entender-se-á que todos estes linfomas assim classificados podem beneficiar das terapias combinadas. 7 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ Ο U.S. National Câncer Institute (NCI) por sua vez dividiu algumas das classes REAL em designações de linfoma "indolente" ou "agressivo", clinicamente mais úteis. Os linfomas indolentes incluem linfomas de células foliculares, separados em "graus" de citologia, linfoma difuso de linfócitos pequenos / leucemia linfocitica crónica (CLL), Macroglobulinemia de Waldenstrom / linfoplasmacitóide, linfoma de zona marginal e leucemia de células pilosas. Os linfomas agressivos incluem linfoma difuso de células grandes e mistas, linfoma de Burkitt/linforna difuso de células não clivadas pequenas, linfoma linfoblástico, linfoma de células do manto e linfoma relacionado com a SIDA. Estes linfomas podem também beneficiar dos regimes terapêuticos combinados. 0 linfoma não hodgkiniano foi também classificado com base no "grau" com base noutras caracteristicas da doença incluindo linfomas de grau baixo, grau intermédio e grau alto. 0 linfoma de grau baixo apresenta-se usualmente como uma doença nodal, e é frequentemente indolente ou de crescimento lento. A doença de grau intermédio e alto apresenta-se usualmente como uma doença muito mais agressiva com grandes tumores volumosos extranodais. A doença de grau intermédio e alto, assim como o LNH de grau baixo, podem beneficiar dos regimes terapêuticos combinados. 0 sistema de classificação Ann Arbor é também vulgarmente utilizado para pacientes com LNH. Neste sistema, os estádios I, II, III e IV do LNH do adulto podem ser classificados nas categorias A e B dependendo do facto do paciente ter sintomas generalizados bem definidos (B) ou não (A) . A designação B é dada a pacientes com os seguintes sintomas: perda inexplicada de mais de 10% de peso corporal nos 6 meses anteriores ao diagnóstico, febre inexplicada com temperaturas acima de 38°C e suores nocturnos. Ocasionalmente, utilizam-se sistemas de divisão por estádios especializados:
Estádio I - envolvimento de uma única região de nódulos linfáticos ou envolvimento localizado de um único órgão ou local extralinfático.
Estádio II - envolvimento de duas ou mais regiões de nódulos linfáticos do mesmo lado do diafragma ou envolvimento localizado de um único órgão ou local extralinfático associado 8
ΕΡ 1 112 084/PT e seus nódulos linfáticos regionais com ou sem outras regiões de nódulos linfáticos do mesmo lado do diafragma.
Estádio III - envolvimento de regiões de nódulos linfáticos de ambos os lados do diafragma, possivelmente com envolvimento localizado acompanhado de um órgão ou local extralinfático, envolvimento do baço, ou ambos.
Estádio IV - envolvimento disseminado (multi-focal) de 1 ou mais locais extralinfáticos com ou sem envolvimento de nódulos linfáticos associados ou envolvimento de órgãos extralinfáticos isolados com envolvimento nodal (não regional) distante. Para mais detalhes, veja-se The International Non-Hodgkin's Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin's lymphoma. New England J. Med. 329(14): 987-994 (1993).
Os anticorpos, regimes de dosagem e combinações particulares de terapia preferidos serão agora ilustrados por meio dos seguintes resultados exemplificativos.
Rituximab e Y2B8 0 linfoma não hodgkiniano (LNH) afecta aproximadamente 250 000 pessoas nos Estados Unidos. A maioria dos pacientes com LNH não são curados por quimioterapia, radioterapia ou tratamento de com doses elevadas com suporte de medula óssea autóloga (TMOA) ou células estaminais de sangue periférico (PBSC).
Aproximadamente 80% dos linfomas não hodgkiniano são malignidades de células B e > 95% destes expressam o antigénio CD20 na superfície celular. Este antigénio é um alvo atractivo para imunoterapia porque se encontra exclusivamente em células B, e não em células estaminais hematopoiéticas, células pro-B, células plasmáticas normais, ou outros tecidos normais. Não extravasa a superfície celular e não modula após ligação do anticorpo (1). murinos O Rituximab é um de uma monoclonais desenvolvidos para encontradas com anticorpos nova geração de anticorpos ultrapassar as limitações incluindo a curta 9 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ semivida, capacidade limitada para estimular funções efectoras humanas, e imunogenicidade (2,3). 0 rituximab é um anticorpo monoclonal geneticamente manipulado com regiões variáveis de cadeia leve e pesada de murino e regiões constantes de cadeia pesada gama I humana e de cadeia leve capa humanas. 0 anticorpo quimérico é composto por duas cadeias pesadas de 451 aminoácidos e duas cadeias leves de 213 aminoácidos e tem um peso molecular aproximado de 145 kD. 0 rituximab é mais eficaz do que o seu progenitor murino na fixação de complemento e na mediação de ADCC, e medeia CDC na presença de complemento humano (4). 0 anticorpo inibe o crescimento celular nas linhas de células B FL-18, Ramos e Raji, sensibiliza linhas celulares de linfoma humano quimiorresistentes contra a toxina diftérica, ricina, CDDP, doxorrubicina e etoposido, e induz apoptose na linha DHL-4 de linfoma de células B humano de uma maneira dependente da dose (5) . Em seres humanos, a semivida do anticorpo é de aproximadamente 60 horas após a primeira infusão e aumenta com cada dose até 174 horas após a quarta infusão. A imunogenicidade do anticorpo é baixa; de 355 pacientes em sete estudos clínicos, apenas três (<1%) tiveram uma resposta detectável anti-anticorpo quimérico (HACA). O rituximab foi geneticamente manipulado utilizando o anticorpo 2B8 murino. O anticorpo 2B8 foi também conjugado com diferentes radiomarcadores para fins terapêuticos e de diagnóstico. Os conjugados anti-CD20 radiomarcados podem ser empregues para "imagética" de diagnóstico de tumores de linfoma de células B antes da administração do anticorpo terapêutico. O conjugado "In2B8" compreende um anticorpo monoclonal murino, 2B8, específico para o antigénio CD20 humano, que está ligado a índio[111] (niIn) através de um quelante bifuncional, i.e., MX-DTPA (ácido dietilenotriaminopenta-acético), que compreende uma mistura 1:1 de l-isotiocianatobenzil-3-metil-DTPA e l-metil-3-isotiocianatobenzil-DTPA. O índio-[111] é seleccionado como radionuclido de diagnóstico porque emite radiação gama e era anteriormente utilizado como agente de imagética.
Patentes relacionadas com quelantes e conjugados quelantes são conhecidas na especialidade. Por exemplo, a 10 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Patente U.S. 4,831,175 de Gansow refere-se a quelatos de ácido dietilenotriaminopenta-acético polissubstituído e conjugados de proteínas contendo o mesmo, e a métodos para a sua preparação. As Patentes U.S. 5,099,069, 5,246,692, 5,286,850, e 5,124,471 de Gansow referem-se também a quelatos de DTPA polissubstituídos.
Foi seleccionado o quelante bifuncional específico utilizado para facilitar a quelação em MX-DTPA pois possui elevada afinidade para com metais trivalentes, e proporciona razões tumor-para-não-tumor aumentadas, assimilação óssea diminuída, e maior retenção in vivo de radionuclido em locais alvo, i.e., locais de tumor de linfoma de células B. Contudo, são conhecidos na especialidade outros quelantes bifuncionais que podem também ser benéficos em terapia tumoral. São também revelados na Patente U.S. 5,736,137 anticorpos terapêuticos radiomarcados para atingir e destruir linfomas de células B e células tumorais. Em particular, o conjugado Y2B8 compreende o mesmo anticorpo monoclonal murino anti-CD20 humano, 2B8, ligado a ítrio-[90] (90Y) através do mesmo quelante bifuncional. Este radionuclido foi seleccionado para a terapia por várias razões. A semivida de 64 horas do 90Y é suficientemente longa para permitir a acumulação do anticorpo pelo tumor e, ao contrário e.g. do 131I, é um emissor beta puro de alta energia sem irradiação gama acompanhante no seu decaimento, com uma gama de 100 a 1000 diâmetros celulares. A quantidade mínima de radiação penetrante permite a administração em ambulatório de anticorpos marcados com 90Y. Adicionalmente, a internalização de anticorpos marcados não é necessária para a morte celular, e a emissão local de radiação ionizante deverá ser letal para células tumorais adjacentes sem o antigénio alvo.
Como o radionuclido 90Y foi ligado ao anticorpo 2B8 utilizando a mesma molécula quelante bifuncional, MX-DTPA, o conjugado Y2B8 possui as mesmas vantagens que se discutiram acima, e.g., retenção aumentada de radionuclido num local alvo (tumor) . Contudo, ao contrário do inIn, não pode ser utilizado para fins de imagética devido à falta de radiação gama associada. Assim, um radionuclido de "imagética" de diagnóstico, tal como li:LIn, pode ser utilizado para determinar 11
ΕΡ 1 112 084/PT a localização e o tamanho relativo de um tumor antes e/ou após a administração de anticorpos terapêuticos quiméricos ou marcados com 90Y nos regimes combinados da invenção. Adicionalmente, o anticorpo marcado com indio permite que seja feita a avaliação dosimétrica.
Dependendo do uso pretendido para o anticorpo, i.e., como reagente de diagnóstico ou terapêutico, outros radiomarcadores são conhecidos na especialidade e têm sido utilizados para fins similares. Por exemplo, os radionuclidos que têm sido utilizados no diagnóstico clínico incluem 131I, 125I, 123I, 99Tc, 67Ga, assim como inIn. Os anticorpos foram também marcados com uma variedade de radionuclidos para potencial utilização em imunoterapia direccionada (Peirersz et al. (1987) The use of monoclonal antibody conjugates for the diagnosis and treatment of câncer. Immunol. Cell Biol. 65: 111-125). Estes radionuclidos incluem 188Re e 186Re assim como 90Y, e em menor extensão 199Au e 67Cu. 0 1-(131) foi também utilizado para fins terapêuticos. A Patente U.S. 5,460,785 proporciona uma listagem destes radioisótopos e é aqui incorporada por referência.
Como relatado na Patente U.S. 5,736,137, a administração do conjugado Y2B8 radiomarcado, assim como de anticorpo anti-CD20 quimérico não marcado, resultou numa redução significativa do tumor em ratinhos portadores de um tumor linfoblástico de células B. Adicionalmente, ensaios clínicos humanos aí relatados mostraram uma depleção significativa de células B em pacientes de linfoma infundidos com anticorpo anti-CD20 quimérico. De facto, ο 2B8 quimérico foi recentemente anunciado como o primeiro anticorpo monoclonal anti-cancro da nação aprovado pela FDA, com o nome Rituxan®. Assim, mostrou-se que pelo menos um anticorpo anti-CD20 quimérico demonstra eficácia terapêutica no tratamento de linfoma de células B.
Em adição, a Patente U.S. 5,736,137 revela a administração sequencial de Rituxan®, um anti-CD20 quimérico, com ambos ou cada um dos anticorpo monoclonais murinos marcado com índio ou marcado com ítrio. Embora os anticorpos radiomarcados utilizados nestas terapias combinadas sejam anticorpos murinos, o tratamento inicial com anti-CD20 12 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ quimérico efectuar uma depleção suficiente da população de células B para que a resposta de HAMA seja diminuída, facilitando assim um regime terapêutico e de diagnóstico combinado.
Assim, neste contexto de imunoterapia combinada, os anticorpos murinos podem ser particularmente úteis como reagentes de diagnóstico. Adicionalmente, mostrou-se na Patente U.S. 5,736,137 que uma dosagem terapeuticamente eficaz do anticorpo anti-CD20 marcado com ítrio após a administração de Rituxan® é suficiente para (a) eliminar quaisquer células B de sangue periférico remanescentes não eliminadas pelo anticorpo anti-CD20 quimérico; (b) iniciar a depleção de células B a partir dos nódulos linfáticos; ou (c) iniciar a depleção de células B a partir de outros tecidos.
Assim, a conjugação de radiomarcadores com anticorpos terapêuticos para o cancro proporciona uma valiosa ferramenta clínica que pode ser utilizada para avaliar a potencial eficácia terapêutica destes anticorpos, criar reagentes de diagnóstico para monitorar a progressão do tratamento, e deduzir reagentes terapêuticos adicionais que possam ser utilizados para aumentar o potencial inicial de morte tumoral do anticorpo quimérico. Dada a comprovada eficácia de um anticorpo anti-CD20 no tratamento de linfoma não hodgkiniano, e a conhecida sensibilidade dos linfócitos à radioactividade, seria altamente vantajoso que esses anticorpos terapêuticos quiméricos e radiomarcados fossem úteis em regimes terapêuticos combinados que diminuem a frequência do linfoma não hodgkiniano recidivado ou refractário. Em adição, seria benéfico se esses regimes terapêuticos combinados fossem úteis no tratamento de outros linfornas de células B.
LNH DE GRAU BAIXO OU FOLICULAR
Estudos de Agente Único com LNH Recidivado ou Refractário A aprovação pela FDA do Rituximab foi baseada em cinco estudos de agente único primariamente em pacientes com LNH de grau baixo ou folicular. Um estudo de Fase I inicial de infusões de apenas Rituximab variando de 10 - 500 mg/m2 demonstrou que a dose máxima tolerada não tinha sido atingida; contudo, a dimensão do tempo da infusão para a dose mais 13 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ elevada não foi considerado exequível para terapia em ambulatório. A TRG em 15 pacientes foi de 13% (Tabela 1)(6).
Tabela 1
Rituximab: Sumário dos Resultados de Eficácia Descrição do Estudo Indicação N* TRG RC RP DR Mediana (meses) TIP Mediana (meses) Referên cias Fase VII, Agente Único -Dose Única Linfoma de Células B Recidivado 15 2 (13%) 0 (0%) 2 (13%) NAt 8,1 6 Fase 1/11, Doses Múltiplas -Gama de Doses Linfoma de Grau Baixo, Intermédio e Alto, Recidivado 34 17 (50%) 3 (9%) 14 (41%) 8.6 10,2 7 Fase II; Doses Múltiplas Combinado com CHOP Linfoma de Células B de Grau Baixo ou Folicular, Diagnosticado pela primeira vez ou Recidivado 38 38 (100%) 22 (58%) 16 (42%) 35,3 + 36,7 + 21,22 Fase III, Doses Múltiplas, Agente Único Linfoma de Células B de Grau Baixo ou Folicular Recidivado 151 76 (50%) 9 (6%) 67 (44%) 11,6 13,2 8,9 Fase II, Doses Múltiplas, Agente Único Linfoma de Células B de Grau Baixo ou Folicular, Recidivado 35 21 (60%) 5 (14%) 16 (46%) 13,4 + 19, 4 + 13 Fase II, Doses Múltiplas, Combinado com Interferão Linfoma de Células B de Grau Baixo ou Folicular, Recidivado 38 17 (45%) 4 (11%) 13 (34%) 22,3 + 25,2 + 29 Fase II, Doses Múltiplas, Agente Único Linfoma de Células B de Grau Baixo ou Folicular, Recidivado, Doença Volumosa 28 12 (43%) 1 (4%) 11 (39%) 5,9 8,1 14 14 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Rituximab: Sumário dos Resultados de Eficácia Descrição do Estudo Indicação N* TRG RC RP DR Mediana (meses) TIP Mediana (meses) Referên cias Fase II, Doses Múltiplas, Agente Único Linfoma de Células B de Grau Baixo ou Folicular, Recidivado, Retratamento 57 23 (40%) 6 (11%) 17 (29%) 15, 0 + 16, 7 + 19,20 Fase II, Doses Múltiplas, Combinado com Modalidade CHOP Linfoma de Grau Intermédio ou Alto Previamente Não Tratado 30 29 (96%) 19 (63%) 10 (33%) 11 + 17 + 34 Fase II, Dosagem Múltipla Alternativa Linfoma de Células B de Grau Intermédio ou Alto 54 17 (32%) 5 (9%) 12 (22%) NAt 8,2 + 33 *Ν = número de pacientes avaliáveis t Não disponível
Na Fase I de um estudo de Fase I/II de gama de doses, os pacientes receberam 125 - 375 mg/m2 administrados na forma de quatro infusões semanais. Não foram demonstradas toxicidades relacionadas com as doses, e escolheu-se 375 mg/m2 como a dose para a Fase II. Observaram-se regressões dos tumores em 17 de 37 (46%) pacientes que receberam esta dose, incluindo 3 (8%) respostas completas (RC) e 14 (38%) respostas parciais RP (7).
Um subsequente estudo pivô de ramo único de Rituximab infundido a 375 mg/m2 semanalmente, quatro vezes, foi conduzido com 166 pacientes com LNH de grau baixo ou folicular recidivado ou refractário, (International Working Formulation [ IWF] Tipos A - D e classificação REAL, linfoma de linfócitos pequenos, centro Folicular, Graus I, II, III foliculares (8)). Os pacientes com massas tumorais > 10 cm ou com > 5000 linfócitos/pL no sangue periférico foram excluídos deste estudo. A idade mediana era de 58 anos (105 homens e 61 mulheres) e o número mediano de tratamentos anteriores era de três. Estava presente envolvimento da medula óssea em 56% 15 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ de 149 pacientes avaliados. Quarenta e cinco porcento tinham >2 locais extranodais e 41% tinham doença volumosa (h 5 cm).
Para a resposta completa foi necessária a regressão de todos os nódulos linfáticos para <1x1 cm2 demonstrada em duas ocasiões com pelo menos 28 dias de intervalo em varrimentos de CT do pescoço, do peito, do abdómen e pélvico, resolução de todos os sintomas e sinais de linfoma, e normalização da medula óssea, do fígado e do baço. Para uma resposta parcial foi necessário uma diminuição h 50% da soma dos produtos de medições perpendiculares de lesões sem qualquer evidência de doença progressiva durante pelo menos 28 dias. Os pacientes que não atingiram uma RC ou RP foram considerados não respondedores, mesmo sendo observada uma diminuição global (> 50%) de doença mensurável. O tempo até à progressão foi medido a partir da primeira infusão até à progressão. A taxa de resposta global (TRG) foi de 48% com uma taxa de 6% de RC e de 42% de RP (8) . O tempo mediano até à progressão (TAP) para respondedores foi de 13,2 meses e a duração mediana da resposta (DR) foi de 11,6 meses. Vinte e dois de 80 (28%) respondedores permanecem em remissão decorrente a 20,9+ a 32,9+ meses (9). A administração de Rituximab resultou numa depleção rápida e sustentada de células B. As células B em circulação sofreram depleção nas primeiras três doses com depleção sustentada até seis a nove meses após tratamento em 83% dos pacientes. Os níveis medianos de células B voltaram ao normal em 12 meses após o tratamento. Embora as contagens medianas de células NK permanecessem inalteradas, observou-se uma correlação positiva entre as contagens de células NK absolutas mais elevadas na linha de base e a resposta ao Rituximab (10).
Analisaram-se vários factores de prognóstico da linha de base para determinar a sua correlação com a resposta. Significativamente, em 23 pacientes com recidiva após TMOA ou PBSC, a TRG foi de 78% versus 43% em pacientes que não tinham sido submetidos a terapia anterior de doses elevadas (p< 0,01). Numa análise multivariada, a TRG foi mais elevada em pacientes com LNH folicular comparativamente com linfoma de 16 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ linfócitos pequenos (58% vs. 12%, p< 0,01), e mais elevada em pacientes com recidiva quimiossensivel comparativamente com a recidiva quimiorresistente (53% vs. 36%, p = 0,06). Não houve efeito na taxa de resposta associado com: idade > 60 anos, doença extranodal, terapia anterior com antraciclinas ou envolvimento da medula óssea.
Encontrou-se uma correlação estatisticamente significativa entre a concentração mediana de anticorpo sérico e a resposta em múltiplos pontos temporais durante o tratamento e o seguimento (11).
Os níveis séricos de anticorpo foram superiores em pacientes com LNH folicular comparativamente com linfoma de linfócitos pequenos. O anticorpo sérico médio estava também inversamente correlacionado com as medições de volume tumoral e com o número de células B em circulação na linha de base. A associação de menores concentrações séricas de anticorpo com maiores números de células LNH em circulação e com maior volume tumoral sugere que o principal modo de depuração do anticorpo é para células tumorais. A associação de concentrações séricas de anticorpo elevadas com a resposta e um menor volume tumoral ou células em circulação sugere que podem ser necessárias mais ou maiores doses de Rituximab para induzir respostas em alguns subconjuntos de pacientes, tais como os que têm doença volumosa.
No entanto, observaram-se respostas com Rituximab em 43% dos pacientes com tumores > 5 cm e em 35% dos pacientes com tumores > 7 cm, sugerindo que o tratamento de pacientes com doença volumosa com Rituximab é exequível. Isto é surpreendente considerando que há muito se pensa que a terapia com anticorpos não conduz ao tratamento de doença volumosa devido à natureza compacta dos tumores.
Num estudo conduzido no Japão (12), pacientes com linfoma de células B recidivado foram tratados com 250 mg/m2 (N = 4) ou 375 mg/m2 (N= 8) de Rituximab semanais, quatro vezes. De 11 pacientes avaliáveis, 8 tinham LNH folicular, 2 tinham LNH de células grandes difuso, e um tinha linfoma de células do manto. Dois dos 11 tinham uma RC e 5 tinham uma RP para uma 17 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ TRG de 64%; todos os respondedores tinham histologia folicular.
Como os níveis séricos de rituximab e a resposta foram positivamente correlacionados em estudos anteriores, conduziu-se um estudo de Fase II de oito doses semanais de 375 mg/m2 de rituximab em pacientes de LNH de grau baixo ou folicular. A TRG foi de 60% em pacientes avaliáveis, com uma taxa de RC de 14% e uma taxa de RP de 46%. Os valores medianos para o TAP em respondedores e a DR foram de 13,4+ meses e 19,4+ meses, respectivamente (13). Embora seja difícil comparar estudos cruzados, parece que o TAP e a DR podem ser melhorados utilizando mais doses.
Ao contrário dos pressupostos anteriores sobre a terapia com anticorpos ser útil apenas na doença micrometastática, o rituximab é bastante activo na doença muito volumosa. Num estudo separado, 31 pacientes com LNH volumoso de grau baixo recidivado ou refractário (lesão única de > 10 cm de diâmetro) receberam 375 mg/m2 de rituximab na forma de quatro infusões semanais. Doze de 28 pacientes avaliáveis (43%) apresentaram uma RC (1,4%) ou uma RP (11,39%)(14).
Macroglobulinemia de Waldenstrom A Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) é uma malignidade em que linfócitos B segregam quantidades excessivas de anticorpos IgM. A WM usualmente ocorre em pessoas com mais de sessenta anos, mas foi detectada em adultos com pouco mais de trinta anos. A WM é hoje considerada uma malignidade rara, indolente, incurável, que no passado era tratada por plasmaforese para reduzir a viscosidade do soro. São frequentemente prescritos fármacos quimioterapêuticos tais como um agente alquilante e um corticosteróide. O fármaco mais recomendado para a WM tem sido a Leustatina (2CdA).
Um relatório sobre sete pacientes com macroglobulinemia de Waldenstrom onde os pacientes foram tratados com rituximab (375 mg/m2 semanais, 4 vezes) (15) notou respostas em 4 (57%) dos pacientes. A sobrevivência mediana isenta de progressão foi de 8 meses (gama de 3 - 27+ meses) . Assim, o rituximab deverá ser útil em protocolos terapêuticos combinados, 18 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ particularmente com reagentes quimioterapêuticos tais como 2CdA.
Leucemia Linfocítica Crónica (CLL) A CLL é o equivalente liquido (leucémico) do linfoma de linfócitos pequenos (LLP). Os pacientes com LLP tinham menores níveis séricos e uma menor taxa de resposta quando tratados com a dose padrão de rituximab do que pacientes com outros subtipos de LNH de grau baixo. Isto deve-se provavelmente aos muito elevados níveis de células tumorais em circulação em pacientes com CLL, e por se pensar que as células malignas envolvidas na CLL têm níveis reduzidos de expressão de CD20 na superfície celular.
No entanto, os presentes inventores verificaram que as malignidades hematológicas como a CLL podem ser tratadas com rituximab. Um estudo clínico recente avaliou o tratamento de pacientes de CLL com maiores doses de rituximab (16). Todos os pacientes receberam uma primeira dose de 375 mg/m3 para minimizar os efeitos secundários da infusão recidivados. As dosagens semanais subsequentes (3) permaneceram iguais mas foram dadas com um nível de dose aumentado. Trataram-se dezasseis pacientes com dosagens de 500-1500 mg/m3. A média de idades era de 66 anos (gama, 25-78) . Oitenta e um porcento tinham doença em estádio final III-IV. A contagem média de glóbulos brancos do sangue era de 40 xl09/L (gama, 4-200), a Hgb 11,6 g/dl (gama, 7,7-14,7), plaquetas 75 x 109/L (gama, 16-160), a imunoglobulina β2 mediana era de 4,5 mg/L (gama, 3,1-9,2). O número mediano de terapias anteriores era de 2,5 (gama 1-9). Sessenta porcento dos pacientes eram refractários ao tratamento. Dois pacientes desenvolveram hipertensão grave com a primeira dose (375 mg/m3) ; outro recebeu terapia adicional. A toxicidade com dosagens subsequentemente aumentadas foi moderada embora nenhum paciente com o nível de dose de 1500 mg/m3 tenha sido completamente avaliado. Oito pacientes completaram a terapia (4 a 500 mg/m3, 3 a 650 mg/m3, 1 a 825 mg/m3) . Um paciente tratado com 560 mg/m3 atingiu a remissão completa. Um paciente tinha linfocitose progressiva no tratamento e todos os outros pacientes tinham uma redução na linfocitose de sangue periférico mas menos efeito sobre os nódulos linfáticos. Os estudos de aumento das doses estão a decorrer. 19 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Outra abordagem para melhorar a resposta em pacientes de CLL consiste em supra-regular o antigénio CD20 utilizando citoquinas. Num estudo in vitro, células mononucleares de pacientes de CLL foram incubadas durante 24 horas com várias citoquinas. Os resultados de citometria de fluxo apresentaram uma significativa supra-regulação por IL-4, GM-CSF e TNF-alfa (17). De facto, dados recentes sugerem que a supra-regulação de CD20 observada em células de CLL pode estar limitada a células tumorais (Venogopal et al. Póster PanPacific Lymphoma meeting, June 1999. A supra-regulação induzida por citoquinas da expressão do antigénio CD20 em células de leucemia linfocítica crónica (CLL) pode estar limitada às células tumorais). Dados preliminares sugerem também que o interferão alfa também supra-regula CD20 em células CLL após apenas 24 horas quando aplicado numa concentração de 500 a 1000 U/ml.
Assim, por administração de determinadas citoquinas a pacientes de CLL antes ou em simultâneo com a administração de rituximab, a expressão de CD20 na superfície de células B malignas pode ser supra-regulada, tornando desse modo o CD20, assim como outros marcadores da superfície celular tais como o CD19, um alvo mais atractivo para imunoterapia. Um estudo em colaboração foi iniciado para testar as doses óptimas de citoquina para a supra-regulação de CD20 in vivo. O protocolo do estudo envolve o tratamento de dez pacientes inicialmente com GM-CSF a 250 mcg/m2 SQ QD X 3, dez pacientes com IL-4 mcg/kg SQ QD X 3, e dez pacientes com G-CSF a 5 mcg/kg SQ QD X 3. As células mononucleares serão separadas por centrifugação em Ficon Hypaque para estudos apoptóticos para determinar se a supra-regulação de CD20 se traduz numa morte aumentada de células tumorais pelo rituximab. O tratamento com anticorpos de CLL pode ser combinado com outros tratamentos quimioterapêuticos convencionais que se sabe serem úteis para o tratamento de CLL. O agente único mais frequentemente utilizado para a CLL é o clorambucilo (Leukeran), dado a 0,1 mg/kg diariamente ou 0,4 a 1,0 mg/kg a cada 4 semanas. O clorambucilo é frequentemente combinado com prednisona oral (30 a 100 mg/m2/d) , que é útil na gestão de citopenias auto-imunes. A ciclofosfamida é uma alternativa ao clorambucilo, sendo a dose usual de 1-2 g/m2 a cada 3- 20 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ 4 semanas juntamente com vincristina e esteróides (e.g., regime COP). Várias combinações de fármacos foram utilizadas para a CLL, incluindo COP (ciclofosfamida, Oncovina e prednisona), e CHOP (estes três fármacos e mais doxorrubicina). A fludarabina mostrou um efeito no tratamento de CLL, e originou uma TRG de 50% num grupo de pacientes tratados com 25-30 mg/m2/d a cada 3-4 semanas. Embora alguns pacientes se tenham mostrado refractários à fludarabina, esses pacientes podem também ser resistentes a 2-CdA pois frequentemente os pacientes que são refractários à fludarabina são também refractários a 2-CDA (0'Brien et al. N. Engl. J. Med. 330: 319-322 (1994)).
Portanto, a terapia com anticorpos anti-CD20 será particularmente útil para pacientes que são refractários ou que recidivaram após tratamento com fármacos quimioterapêuticos. A terapia com rituximab pode também ser combinada com radioterapia nestes pacientes. A TBI com uma dimensão de baixa fracção de 15 cGy para doses totais de 75 a 150 cGy mostrou-se eficaz em cerca de um terço dos pacientes.
Um ensaio de Fase II está presentemente a decorrer na CALGB em pacientes de CLL. O rituximab e a fludarabina são administrados em simultâneo, seguidos por consolidação com rituximab versus indução com fludarabina seguida de rituximab.
Rituximab com Terapia Mieloablativa A terapia mieloablativa originou respostas em linfomas indolentes; contudo, células tumorais residuais podem permanecer apesar da terapia de dose elevada e as PBSC reinfundidas podem conter células tumorais. O rituximab está a ser utilizado antes da mobilização de células estaminais e após o transplante para reduzir células tumorais CD20+ residuais e a contaminação da medula óssea ou das células estaminais colhidas. Os resultados intercalares demonstraram que não foram detectadas células CD20+ nas células colhidas. Dezoito de 24 pacientes atingiram o enxerto e o tratamento foi bem tolerado. Estão a decorrer testes por PCR para avaliar as células tumorais residuais (18). 21 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Retratamento de LNH de Grau Baixo Recidivada com Rituximab
Foi relatado um ensaio que avalia o retratamento de 53 pacientes que tinham respondido a rituximab e mais tarde sofrido recidiva (19). Sete de 56 pacientes avaliáveis (13%) obtiveram uma RC e 16 uma RP (29%), para uma TRG de 42%. Quatro pacientes que tinham uma segunda resposta receberam um terceiro tratamento; 3 destes responderam.
Após tratamento com dois ciclos de rituximab, o tumor de um paciente, inicialmente classificado como LNH de células clivadas pequenas, folicular, deixou de expressar o antigénio CD20 e não foi responsivo a rituximab no momento da transformação em LNH difuso de células grandes (20).
Assim, embora o retratamento com rituximab seja eficaz para o tratamento de pacientes que sofreram recidiva após tratamento anterior com rituximab, pode haver uma incidência aumentada de células tumorais CD20- após um tratamento secundário. Esta observação suporta a utilidade dos regimes de tratamento terapêutico combinados aqui descritos.
Combinação de Rituximab e Quimioterapia CHOP para LNH de Grau Baixo A quimioterapia com ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona (CHOP) é uma terapia de primeira linha eficaz para LNH de grau baixo ou folicular. Embora as taxas de resposta iniciais sejam elevadas, eventualmente ocorre recidiva e os subsequentes regimes de quimioterapia produzem remissões com menores durações. Iniciou-se um ensaio de Fase II para avaliar a combinação de CHOP e rituximab (21) em LNH de grau baixo ou folicular diagnosticada pela primeira vez e recidivada porque os seus mecanismos de acção não são cruzadamente resistentes, e o rituximab é sinérgico com determinados fármacos citotóxicos, incluindo doxorrubicina (5).
Vinte e nove dos 38 pacientes não receberam terapia anticancerosa anterior. Administrou-se CHOP em doses padrão a cada três semanas durante seis ciclos com seis infusões de rituximab (375 mg/m2) . As infusões 1 e 2 de rituximab foram 22 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ administradas nos Dias 1 e 6 antes do primeiro ciclo de CHOP, que começou no Dia 8. As infusões 3 e 4 de rituximab foram dadas 2 dias antes do terceiro e do quinto ciclos de CHOP, respectivamente, e as infusões 5 e 6 foram dadas nos Dias 134 e 141, respectivamente, após o sexto ciclo de CHOP.
Neste estudo de combinação, 100% dos 38 pacientes tratados responderam (RC, 58%; RP, 42%) . De 35 pacientes avaliáveis que completaram o tratamento, houve 63% RC e 37% RP (21) . A DR mediana é de 35,3+ meses sem que fosse atingida sobrevivência mediana isenta de progressão após um tempo de observação mediano de 36,7+ meses. Vinte pacientes estão ainda em remissão após 36+ meses a 53,4+ meses (22) . Esta DR é impressionante mesmo para o tratamento de primeira linha, e 24% desta população de ensaio sofreu recidiva após a quimioterapia.
Num estudo a conduzir por CALGB, 40 pacientes com LNH de grau baixo irão receber rituximab semanalmente 8 vezes e ciclof osf amida oral diariamente a partir do Dia 8. Vinte pacientes irão receber rituximab sozinho por 8 doses semanais.
Um estudo de Fase III conduzido por ECOG em pacientes com LNH de grau baixo compara a combinação de ciclofosfamida e fludarabina (Ramo A) com terapia CVP padrão (Ramo B) . Ao tornar aleatório o Ramo A ou o Ramo B, os pacientes são estratificados por idade, carga tumoral, histologia e sintomas B. Os respondedores em ambos os ramos irão sofrer uma segunda aleatorização para a terapia de manutenção com rituximab (375 mg/m2 semanais 4 vezes de 6 em 6 meses durante 2 anos (Ramo C) ou para observação (Ramo D).
Combinação de Rituximab com Citoquinas
Rituximab mais interferão alfa alfa O interferão é uma citoquina envolvida na modulação do sistema imunitário (23). Os mecanismos através dos quais o interferão pode aumentar a eficácia dos anticorpos incluem a potenciação da expressão de antigénios (24), direccionamento melhorado de anticorpos para tumores (25,26), e citotoxicidade aumentada de imunotoxinas (27). 23 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Num ensaio de combinação, interferão-alfa (Roferon-A), uma citoquina com uma actividade clinica de agente único no LNH (28), e rituximab, foram dados a pacientes com LNH de grau baixo ou folicular recidivado. 0 interferão-alfa (2,5 ou 5 MIU) foi administrado subcutaneamente, três vezes por semana durante 12 semanas. 0 rituximab foi administrado por infusão IV semanalmente por quatro doses (375 mg/m2) começando na quinta semana de tratamento. A TRG foi de 45% (17/38 pacientes); 11% tiveram uma RC e 34% tiveram uma RP. As estimativas de Kaplan-Meier de DR e TAP medianos em respondedores foram de 22,3+ e 25,2+ meses, respectivamente (29). Estudos de combinação anteriores de interferão-alfa e regimes quimioterapêuticos contendo antraciclinas originaram um tempo prolongado até à progressão, mas não aumentaram consistentemente as taxas de resposta ou de sobrevivência (30-32). Estes resultados anteriores sugerem que a combinação de rituximab e interferão-alfa pode prolongar o tempo até à progressão relativamente ao rituximab sozinho.
Rituximab mais G-CSF
Num estudo separado, o rituximab e o G-CSF estão a ser avaliados em LNH de grau baixo recidivado. Demonstrou-se in vitro assim como in vivo em voluntários saudáveis que o G-CSF, através do seu efeito em células precursoras mielóides, induz neutrófilos positivos para FcRI que são capazes de funcionar como células efectoras em ADCC. Portanto, iniciou-se um estudo de Fase I/II para avaliar a toxicidade e a eficácia do tratamento combinado.
Tanto em Fase I como em Fase II, administrou-se aos pacientes uma dose padrão de G-CSF (5 pg/kg/dia), administrada durante três dias, começando 2 dias antes da administração do rituximab. A Fase I consistiu num escalamento de doses de rituximab (125, 250 ou 375 mg/m2 semanais 4X) . Resultados preliminares em 9 pacientes avaliados até agora originaram uma TRG de 67% (44% de RC, 22% de RP) com mínimo de toxicidade em 8 dos 9 pacientes (33) . Os eventos adversos mais frequentes foram febre (4/8 pacientes), rinite (4/8), arrepios (3/8) e dor de cabeça (3/8), que foram comparáveis aos eventos adversos observados previamente com a administração de rituximab sozinho. Iniciou-se a parte de Fase II do estudo, 24 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ que irá examinar a eficácia da combinação de G-CSF e 375 mg/m2 de rituximab 4X.
Rituximab mais IL-2 A terapia de doses elevadas com recuperação por células estaminais autólogas de sangue periférico (PBSC) ou medula óssea (MO) tem sido utilizada para tratar LNH, contudo o sucesso permanece limitado pelo elevado risco de recidiva, que é de 50-80%. Num esforço para melhorar remissões duráveis após transplante, foi estudada a imunoterapia incluindo terapia de doses elevadas e de doses baixas com IL-2 em vários centros de tratamento. Estes estudos sugeriram que a terapia com IL-2 demonstra actividade antitumoral precoce após transplante.
Inicialmente após um transplante autólogo, os pacientes apresentam uma reconstituição imunitária retardada que resulta potencialmente em erradicação tumoral imunomediada diminuída (43, 44). De facto, mostrou-se que tanto células T CD$+ como células T CD8+ citotóxicas são deprimidas (45-49). Ensaios in vitro demonstraram uma profunda supressão de células T citolíticas e respostas proliferativas assim como diminuída produção de IL-2 em resposta a mitogénios e antigénios solúveis. Contudo, a IL-2 solúvel é capaz de restabelecer estas respostas imunitárias sugerindo que as células imunitárias em pacientes após transplante autólogo são capazes de responder a IL-2 exógena (47) . A actividade NK de sangue periférico também permanece mais baixa após TMO do que os valores de controlo e a actividade NK é também aumentada pela adição de IL-2 exógena (49). Estes resultados sugerem que a administração de IL-2 a pacientes pouco após um transplante de células estaminais pode aumentar a capacidade de resposta imunitária num período crítico quando a carga tumoral é mínima e quando não há a capacidade de resposta imunitária na ausência de IL-2.
Por exemplo, Caligiuru et al. mostraram que a IL-2 (Hoffman-LaRoche) administrada a 0,45 X 106 U/M2/dia durante 24 horas CIV por 12 semanas foi capaz de expandir o número absoluto de células NK CD56bright (50-52) . Este regime foi administrado a pacientes não transplantados na instalação ambulatória com pouca toxicidade. 25 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Modelos animais demonstraram que baixas doses de IL-2 não indutoras de LAK aumentam drasticamente a actividade antitumoral quando administradas com células T efectoras específicas do tumor (53). Em adição, Soiffer et al. (54) administraram doses baixas de IL-2 a 13 pacientes beneficiários de TMO alogénico isento de células T ou TMO autólogo em tratamento para leucemia ou linfoma recidivados. A capacidade de resposta imunológica aumentada foi demonstrada no laboratório com um aumento de 5 a 40 vezes das células NK CD56bright CD16+ CD3- circulantes. Adicionalmente, este regime de doses baixas de IL-2 resultou numa morte in vitro aumentada dos alvos de NK K562. Quando Soiffer et al. (55) actualizaram o resultado de 29 pacientes de TMO alogénico que receberam doses baixas de IL-2, verificaram uma sobrevivência superior nestes pacientes (70%) comparativamente com controlos histológicos (30%, p=0,41).
Lauria et al. (56) trataram 11 pacientes com LNH de grau alto numa mediana de 42 dias após TMOA com IL-2 numa dose de 2 X 106 UI/m2 qod durante duas semanas e depois 3 X 106 UI/m2 duas vezes por semana durante um ano. A análise fenotípica mostrou um aumento persistente e significativo (p=0,001) na proporção e no número absoluto de linfócitos totais e especialmente de células NK CD16 e CD56 após 6 meses de terapia. Nenhum dos pacientes progrediu com uma mediana de seguimento de vinte e dois meses (gama de 10-42 meses) após o início da terapia. Em adição, dois pacientes com doença residual após TMOA, um no fígado e o segundo nos nódulos linfáticos, obtiveram uma resposta completa após 7 e 10 meses de terapia com IL-2.
Vey et al. (57) trataram 25 pacientes com DH (11 pacientes) e LNH (14 pacientes) refractários ou recidivados, com doses baixas de IL-2. 48% dos pacientes tinham doença resistente no transplante e 84% atingiram a RC após TMOA. A IL-2 foi iniciada a uma média de 54 dias após o transplante e consistia num primeiro ciclo de 5 dias seguido de 4 ciclos de 2 dias em semanas alternadas. Os pacientes receberam uma média de 160 X 106 UI/m2 de IL-2. Após um seguimento de cinco anos, a probabilidade de sobrevivência e DFS é de 72% (DH 73% e LNH 70%) e 45% (DH 36% e LNH 48%). 26 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Um grupo do Fred Hutchinson Câncer Research Center (FHCRC) verificou recentemente que a terapia de baixas doses de IL-2 era bem tolerada em ambulatório, e que as remissões nos pacientes tratados com doses baixas de IL-2 tendiam a ser mais longas do que sem o tratamento com IL-2. A terapia com IL-2 estava associada a um aumento no número de determinadas populações de células imunitárias, incluindo células CD8+ CD69+; células CD16+ CD8+; células CD16+ CD69+; células CD16+ CD56+; células CD16+ CD122+; células CD16+ Dr+; e células CD8+ CD56+. Houve também um aumento na expressão de actividade litica contra os alvos tumorais K562 e Daudi, com uma mediana de 5,9 vezes e 6,5 vezes de aumento, respectivamente. As recidivas, quando ocorriam, ocorriam a uma mediana de 17,8 meses após o transplante, e portanto as remissões eram registadas como sendo caracteristicamente mais longas do que era historicamente observado em beneficiários de transplantes sem terapia com IL-2.
Dados os resultados encorajadores obtidos destes estudos de terapia única com IL-2 em beneficiários de transplantes TMOA, parece razoável combinar a terapia com IL-2 com rituximab após o transplante, já que a actividade biológica do rituximab parece ser mediada através de ADCC e actividade litica mediada pelo complemento. Assim, iniciou-se um ensaio de Fase I em colaboração com o FHCRC para avaliar a segurança e a potencial eficácia de um regime terapêutico combinado.
Um estudo de Fase II separado está também a ser realizado para avaliar a eficácia e a incidência da formação de HACA em pacientes que recebem doses baixas de IL-2 e Rituxan®. Um objectivo especifico deste estudo é avaliar se o ADCC é aumentado por exposição in vivo a IL-2 e se a actividade de ADCC se correlaciona com a resposta clinica. Os critérios de inclusão dos pacientes são linfoma de células do manto ou células B de grau baixo, folicular, de estádio II-IV confirmado histologicamente. 0 linfoma de células do manto, para os fins deste estudo clinico, é definido como CD5+, CD23-(se disponível) e/ou bcl-l+ por imuno-histoquímica. Os pacientes que não responderam ou que tiveram recidiva após o seu primeiro tratamento com uma terapia padrão, i.e., quimioterapia, radioterapia, TMOA e/ou imunoterapia, são elegíveis. 27 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Rituximab mais GM-CSF para o Tratamento de Linfoma de Células B de Grau Baixo ou Folicular Recidivado
Foram também iniciados dois ensaios de Fase II separados para testar a eficácia do tratamento combinado com rituximab e GM-CSF. Um estudo envolve 40 pacientes com linfoma de células B de grau baixo recidivado, e compreende a administração de rituximab a 375 mg/m2 semanais 4X (d.l, 8, 15, 22) e GM-CSF (Leukine, Immunex) a 250 mcg sc três vezes por semana durante 8 semanas, começando uma hora antes da primeira dose de rituximab. Este estudo será utilizado para avaliar a eficácia clinica (taxa de resposta global (TRG), taxa de resposta completa global, tempo até à progressão e sobrevivência isenta de insucessos) do regime terapêutico combinado, para caracterizar a segurança (qualitativa, quantitativa, duração e reversibilidade de eventos adversos) da terapia combinada, e para determinar os efeitos da terapia combinada sobre subconjuntos de linfócitos relevantes e citoquinas. O segundo estudo planeia monitorar também os parâmetros imunológicos para avaliar o mecanismo de morte (complemento C3 e C4, CH50, citometria de fluxo para ensaio CD3, CD4, CD8, CD16, CD19 e CD56 e ADCC).
Rituximab mais Gama-Interferão O gama-interferão pode também ser útil em terapia combinada com rituximab para o tratamento de pacientes com linfornas de grau baixo ou grau mais alto. Recentemente verificou-se que o gama-interferão supra-regula a expressão de CD20 em células plasmáticas de pacientes com mieloma múltiplo (MM), células B de pacientes, assim como em células B de dadores normais (Treon et al., Lugano, 1999). De facto, Treon e colaboradores mostraram que o gama-interferão aumenta a ligação destas células a rituximab. A indução de expressão de CD20 em células plasmáticas ocorreu de uma maneira dependente da dose, com supra-regulação observada com apenas 1 U/ml de interferão gama. Ocorreu um patamar a 100 U/ml às 48 horas. Assim, o gama-interferão pode também ser benéfico quando administrado em combinação com rituximab. LNH DE GRAU INTERMÉDIO E GRAU ALTO Estudos de Agente Único
Num estudo conduzido na Europa e na Austrália, foram avaliados esquemas de dosagem alternativos em 54 pacientes de LNH de grau intermédio ou grau alto recidivado ou 28
ΕΡ 1 112 084/PT refractário (34). O rituximab foi infundido a 375 mg/m2 em 8 doses semanais ou a 375 mg/m2 uma vez, seguida de 500 mg/m2 em 7 doses semanais. A TRG foi de 31%; (RC 9%, RP 22%) sem diferença significativa observada entre os regimes de dosagem. Os pacientes com linfoma difuso de células grandes (N = 30) tinham uma TRG de 37% e os pacientes com linfoma de células do manto (N = 12) tinham uma TRG de 33%.
Combinação de Rituximab e Quimioterapia CHOP
Noutro estudo, 31 pacientes com LNH de grau intermédio ou grau alto (19 do sexo feminino, 12 do sexo masculino, mediana de idades de 49) receberam rituximab no Dia 1 de cada um de seis ciclos de 21 dias de CHOP (35). De 30 pacientes avaliáveis, houve 19 com RC (63%) e 10 com RP (33%), para uma TRG de 96%. Este regime foi considerado bem tolerado e pode resultar em superiores taxas de resposta relativamente ao rituximab ou CHOP sozinhos. A NCI Division of Câncer Treatment and Diagnosis está a colaborar com a IDEC Pharmaceuticals Corporation para explorar o tratamento com rituximab para outras indicações. Está a ser conduzido um ensaio de Fase II de CHOP versus CHOP e Rituximab por ECOG, CALGB e SWOG em pacientes mais idosos (> 60 anos) com LNH de histologia mista, de células grandes difusas e de células grandes imunoblásticas (N = 630, planeado). Este estudo inclui uma aleatorização secundária para manutenção com rituximab versus sem manutenção.
Um ensaio de Fase III de Rituximab e CHOP em 40 pacientes com linfoma de células do manto previamente não tratado está também a decorrer no Dana Farber Institute. O rituximab é administrado no Dia 1 e o CHOP é dado nos Dias 1 - 3 de 21 em 21 dias durante 6 ciclos. O completou-se o acréscimo para este estudo. Foi também realizado por SWOG um ensaio de Fase II de CHOP seguido de rituximab em linfoma folicular diagnosticado pela primeira vez. Os resultados destes dois ensaios estão a ser analisados.
Está a decorrer um ensaio de Fase II de CHOP e rituximab versus CHOP sozinho em LNH relacionada com HIV, conduzido pelo AIDS Malignancy Consortium; estão planeados 120 pacientes. 29 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Rituximab Após Recidiva de Terapia Mieloablativa 0 rituximab mostrou-se promissor em resultados preliminares em pacientes com LNH de grau intermédio recidivado, após terapia de doses elevadas com suporte de PBSC autólogas: Seis de sete pacientes responderam (1 RC e 5 RP), e um paciente tinha doença estável; a terapia foi bem tolerada (36).
EXPERIÊNCIA DE SEGURANÇA
Os eventos adversos e os resultados laboratoriais clínicos de 315 pacientes nos cinco estudos norte-americanos de agente único foram combinados para proporcionar um perfil de segurança do rituximab em pacientes com LNH de grau baixo ou folicular. A maioria dos eventos adversos estavam relacionados com a infusão e ocorreram com frequência decrescente após a primeira infusão. Os eventos relacionados com a infusão mais comuns foram febre (49%), arrepios (32%), náuseas (18%), fadiga (16%), dor de cabeça (14%), angioedema (13%), prurido (10%), e ocasionalmente, hipotensão (10%) e broncoespasmo (8%). Durante o período de tratamento (até 30 dias após a última dose), 10% dos pacientes sentiram eventos de Grau 3 ou 4, que eram principalmente hematológicos ou relacionados com a infusão. Ocorreu trombocitopenia (<50 000 plaquetas/mm3) em 1,3% dos pacientes, ocorreu neutropenia (<1000/mm3) em 1,9%, e ocorreu anemia (<8 g/dL) em 1,0%. Embora o rituximab induzisse depleção de células B em 70% - 80% dos pacientes, observaram-se níveis de imunoglobulinas séricas anormalmente diminuídos numa minoria de pacientes e a incidência da infecção não pareceu estar aumentada.
Ocorreu hipotensão a requerer interrupção da infusão de rituximab em 10% dos pacientes e foi de Grau 3 ou 4 em 1%. Foi relatado angioedema em 13% dos pacientes e foi considerado grave num paciente. Ocorreu broncoespasmo em 8% dos pacientes; 2% foram tratados com broncodilatadores. Foi notado um único relato de bronquiolite obliterante. A maioria dos pacientes não sentiu outras toxicidades relacionadas com a infusão na segunda e subsequentes infusões. A percentagem de pacientes que relatam eventos adversos no retratamento foi similar à relatada após o primeiro tratamento (14). 30 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Quatro pacientes desenvolveram arritmias durante a infusão de rituximab. Um dos quatro descontinuou o tratamento devido a taquicardia ventricular e taquicardias supraventriculares. Os outros três pacientes sofreram trigeminia (N = 1) e pulsação irregular (N = 2) e não necessitaram de descontinuação da terapia. Foi relatada angina durante a infusão e ocorreu enfarte do miocárdio quatro dias após a infusão num indivíduo com um historial anterior de enfarte do miocárdio. A incidência global de eventos adversos e eventos adversos de Grau 3 e 4 foi superior em pacientes com doença volumosa do que em pacientes com doença não volumosa. A incidência de tonturas, neutropenia, trombocitopenia, mialgia, anemia e dor torácica foi superior em pacientes com lesões >10 cm. A incidência de neutropenia de Grau 3 ou 4, anemia, hipotensão e dispneia foi também superior em pacientes com doença volumosa comparativamente com pacientes com lesões de 10 cm (19).
Desde a aprovação pela FDA do rituximab para o tratamento de LNH de grau baixo ou folicular recidivado ou refractário em 1997, estima-se que foram tratados 17 000 pacientes. Em Maio de 1998, foram resumidas descrições de oito relatórios pós-comercialização de eventos adversos graves relacionados com a infusão associados com a utilização de rituximab que resultaram em desfechos fatais. Em sete das oito fatalidades, ocorreram sintomas graves durante a primeira infusão de rituximab. A causa da morte não foi relatada ou permanece desconhecida para dois dos oito casos. Graves eventos respiratórios, incluindo hipoxia, infiltrados pulmonares ou síndroma da dificuldade respiratória do adulto contribuíram para seis das oito mortes relatadas. Um paciente tinha uma contagem de linfócitos pré-tratamento de 600 000/mm3; outro, uma creatinina de 8; um terceiro, uma taxa respiratória de 40; e um quarto, pancitopenia. Os pacientes com uma elevada carga tumoral ou com um elevado número de células malignas em circulação podem estar em maior risco e estes pacientes deverão ser monitorados de próximo durante cada infusão. A maioria dos eventos adversos recentemente descritos foram previamente observados em estudos clínicos com o 31
ΕΡ 1 112 084/PT rituximab. Uma excepção notável é uma síndrome relacionada com a infusão associada com uma rápida lise tumoral, que foi relatada em seis pacientes com números elevados de células tumorais circulantes (37,38). Esta síndrome era caracterizada por febre, calafrios, broncoespasmo com hipoxemia associada, um rápido declínio dos linfócitos periféricos, evidência laboratorial de destruição do tumor e trombocitopenia grave transiente. Estes pacientes tinham diagnósticos de leucemia prolinfocítica B (N = 2), leucemia linfocítica crónica
(N = 2), linfoma de células do manto (N = 1) ou LNH transformado (N = 1); todos tinham adenopatia volumosa de linfócitos circulantes elevados e organomegalia. Embora cinco destes seis pacientes necessitassem de hospitalização, os sintomas foram resolvidos e os subsequentes tratamentos com rituximab foram bem tolerados; o último paciente recusou terapia adicional e morreu de doença progressiva duas semanas mais tarde.
Num relatório separado de sete pacientes com CLL e um paciente com linfoma de células do manto, observou-se síndrome de lise tumoral após a primeira infusão de rituximab nos pacientes com contagens de linfócitos > 10 χ 109L (39).
RADIOIMUNOTERAPIA COM ANTICORPO ANTI-CD20 MARCADO COM 90ÍTRIO EM COMBINAÇÃO COM RITUXIMAB
Outra abordagem terapêutica à LNH em avaliação é um anticorpo anti-CD20 radiomarcado (IDEC-Y2B8) em combinação com rituximab. 0 IDEC-Y2B8 (90Y-ibritumomab tiuxetano) é um anticorpo IgGi capa murino anti-CD20 conjugado com 90Y através de um quelante, MX-DTPA, que está covalentemente ligado ao anticorpo. O rituximab (250 mg/m2) é administrado antes do IDEC-Y2B8 para efectuar a depleção dos linfócitos B periféricos e melhorar a biodistribuição do anticorpo radiomarcado.
Num estudo de Fase I/II recentemente relatado (40-42), pacientes com LNH de grau baixo, (N = 34), LNH de grau intermédio (N = 14) ou linfoma de células do manto (N = 3) foram tratados com IDEC-Y2B8. A idade mediana era de 60, 71% eram do sexo masculino e 96% eram Caucasianos. Dos 51 pacientes com LNH refractário ou recidivado, 34 (67%) responderam a doses únicas de 0,2, 0,3 ou 0,4 mCi/kg de IDEC- 32 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ Υ2Β8. A TRG foi de 82% (28/34) para pacientes com LNH de grau baixo ou folicular e foi de 43% (6/14) para pacientes com linfoma de grau intermédio. Nenhum paciente com doença de células do manto respondeu.
Está a decorrer um estudo aleatório de Fase III gue compara IDEC-Y2B8 com rituximab (375 mg/m2 semanais 4 vezes) para o tratamento de pacientes com LNH de grau baixo folicular ou transformado. Outro ensaio de Fase III está também a ser conduzido em pacientes com LNH recidivado gue eram refractários ao rituximab.
SUMÁRIO
Na ausência de terapia curativa para LNH, o objectivo do tratamento é conseguir um controlo da doença durante um período significativo e proporcionar alívio dos sintomas relacionados com o tumor sem toxicidade indevida. 0 tratamento com rituximab é uma terapia breve, de 22 dias, em ambulatório, com eventos adversos limitados na maioria dos pacientes. Em estudos clínicos, 50% dos pacientes avaliáveis com LNH de grau baixo ou folicular recidivado ou refractário a quimioterapia, atingiram respostas completas ou parciais. Estas respostas foram duráveis sem terapia de manutenção; o TAP mediano para respondedores foi de 13,2 meses e a DR mediana foi de 11,6 meses no estudo pivô. O rituximab está aprovado como um tratamento seguro e eficaz para pacientes com LNH de células B de grau baixo ou folicular recidivado. Tem significativa actividade clínica, um novo mecanismo de acção, e compara-se favoravelmente com terapias alternativas em taxa de resposta e duração de resposta. A conclusão dos estudos que estão a decorrer irá verificar o papel de regimes alternativos de rituximab e do rituximab no tratamento de outras malignidades de linfócitos B CD20+. 33 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ
Referências 1. Press Ο, Appelbaum F, Ledbetter J, Martin P, Zarling J, Kidd P, Thomas E. Monoclonal antibody IF5 (anti-CD20) serotherapy of human B-cell lymphomas. Blood 1987; 69:584-591. 2. Dillman R. Antibodies as cytotoxic therapy. Journal of Clinicai Oncology 1994; 1_2:1497· 1515. 3. Grossbard M, Press 0, Appelbaum F, Bernstein I, Nadler L. Monoclonal antibody-based therapies of leukemia and lymphoma. Blood 1992; 80:863-878. 4. Reff M, Camer K, Chambers K, Chinn P, Leonard J, Raab R, Newman R, Hanna N, Anderson D. Depletion of B cells in vivo by a chimeric mouse human monoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83:435-445. 5. Demidem A, Lam T, Alas S, Hariharan K, Hanna N, Bonavida B. Chimeric anti-CD20 (IDEC-C2B8) monoclonal antibody sensitizes a B cell lymphoma cell line to cell killing by cytotoxic drugs. Câncer Biotherapy & Radiopharmaceuticals 1997; 12:177-186. 6. Maloney D, Liles T, Czerwinski D, Waldichuk C, Rosenberg J, Grillo-López A, Levy R. Phase I clinicai trial using escalating single-dose infusion of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8) in patients with recurrent B-cell lymphoma, Blood 1994; 84:2457-2466. 7. Maloney D, Grillo-López A, White C, Bodkin D, Schilder R, Neidhart J, Janakiraman N, Foon K, Liles T-M, Dallaire B, Wey K, Royston I, Davis T, Levy R IDEC-C2B8 (Rituximab) anti-CD20 monoclonal antibody therapy in patients with relapsed low-grade non-Hodgkin' s lymphoma. Blood 1997; 9_0: 2188-2195. 8. McLaughlin P, Grillo-López A, Link B, Levy R, Czuczman M, Williams M, Heyman M, Bence-Bruckler I, White C, Cabanillas F, Jain V, Ho A, Lister J, Wey K, Shen D, Dallaire B. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody therapy for relapsed indolent lymphoma: half of patients respond to a 4-dose treatment program. Journal of Clinicai Oncology 1998; 16:2825-2833. 34 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ 9. McLaughlin Ρ, Grillo-López A, Maloney D, Link B, Levy R, Czuczman M, Cabanillas F, Dallaire B, White C. Efficacy Controls in long-term follow-up of patients treated with rituximab for relapsed or refractory, low-grade or follicular LNH. Blood 1998; 92:414a-415a. 10. Janakiraman N, McLaughlin P, White C, Maloney D, Shen D, Grillo-López A. Rituximab: Correlation between effector cells and clinicai activity in LNH. Blood 1998; 9_2 (10 Suppl 1):337a. 11. Berinstein N, Grillo-López A, White C, Bence-Bruckler I, Maloney D, Czuczman M, Green D, Rosenberg J, McLaughlin P, Shen D. Association of serum Rituximab (IDEC-C2B8) concentration and anti-tumor response in the treatment of recurrent low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. Annals of Oncology 1998; 9_: 995-1001 . 12. Tobinai K, Kobayashi Y, Narabayashi M, Ogura M, Kagami Y, Morishima Y, Ohtsu T, Igarashi T, Sasaki Y, Kinoshita T, Murate T. Feasibility and pharmacokinetic study of a chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (IDEC-C2B8, rituximab) in relapsed B-cell lymphoma. Annals of Oncology 1998; 9:527-534. 13. Piro L, White C, Grillo-López A, Janakiraman N, Saven A, Beck T, Varns C, Shuey S, Czuczman M, Lynch J, Kolitz J, Jain V. Extended Rituxan (anti-CD20 monoclonal antibody) therapy for relapsed or refractory low-grade or follicular non-Hodgkin's lymphoma. 1999; Submetido 14. Davis T, White C, Grillo-López A, Velasquez W, Link B, Maloney D, Dillman R, Williams M, Mohrbacher A, Weaver R, Dowden S, Levy R. Rituximab: First report of a Phase II (PII) trial in LNH patients (pts) with bulky disease. Blood 1998; 9_2 (10 Suppl 1):414a. 15. Byrd J, White C, Thomas S, Veldsquez W, Rosenberg J,
Grillo-López A. Rituximab therapy in previously treated Waldenstrom's Macroglobulinemia: Preliminary evidence of activity. Blood 1998; 9_2 (IO Suppl 1) : 106 (a) . 35 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ 16. 0'Brien S, Freireich E, Andreeff M, Lemer S, Keating M. Phase I/III Study of Rituxan in chronic lymphocytic leukemia (CLL) . Blood 1998; 9j?:105a, #431. 17. Venugopal P, Sivararnan S, Huang X, Chopra H, 0'Brein T, Jajeh A, Preisler H. Upregulation of CD20 expression in chronic lymphocytic leukemia (CLL) cells by in vitro exposure to cytokines. Blood 1998; 10:247a. 18. Flinn I, 0'Donnell P, Noga S, Vogelsang G, Grever M, Goodrich A, Abrams R, Marcellus D, Miller C, Jones R, Ambinder R. In vivo purging and adjuvant immunotherapy with Rituximab PBSC transplant for LNH. Blood 1998; 9_2:648a, #2673. 19. Davis T, Levy R, White C, Czuczman M, McLaughlin P,
Link B, Varns C, Weaver R, Grillo-López A. Rituximab: Phase II (PI I) retreatment (ReRx) study in patients (pts) with low- grade or follicular (LG/F) LNH. Blood 1998; 9_2 (10
Suppl 1):414a. 20. Davis T, Czerwinski D, Levy R. Therapy of B cell lymphoma with anti-CD20 antibodies can result in the loss of CD20 antigen expression. Clinicai Câncer Research 1999; 5_: No prelo. 21. Czuczman M, Grillo-López A, White C, Saleh M, Gordon L, LoBuglio F, Jonas C, Klippenstein D, Dallaire B, Varns C. Treatment of patients with low-grade B-cell lymphoma with the combination of chimeric anti-CD20 monoclonal antibody and CHOP chemotherapy. Journal of Clinicai Oncology 1999; 17:268-276. 22. White C, Czuczman M, Grillo-López A, White C, Saleh M, Gordon L, LoBuglio A, Jonas C, Alkuzweny B, Dowen S. Rituximab/CHOP chemoimmunotherapy in patients (pts) with low grade lymphoma (LG/F LNH): Progression free survival (PFS) after three years (median) follow-up. Proceedings of ASCO 1999, No prelo. 23. Wadler S, Schwartz E. Principies in the biomodulation of cytotoxic drugs by interferons. Seminars in Oncology 1992; 19:45-48. 24. Nakamura K, Kubo A, Hosokawa S, Nagaike K, Hashimoto S. Effect of alpha-interferon on anti-alpha-fetoprotein- 36
ΕΡ 1 112 084/PT monoclonal-antibody targeting of hepatoma. Oncology 1993; 50:35-40. 25. Greiner J, Guadagni F, Noguchi P, Pestka S, Colcher D, Fisher P, Schlom J. Recombinant interferon enhances monoclonal antibody-targeting of carcinoma lesions in vivo. Science 1987; 235:895-898. 26. Murray J, Zukiwski A, Mujoo K, Rosenblum M. Recombinant alpha-interferon enhances tumor targeting of an antimelanoma monoclonal antibody in vivo. Journal of Biological Response Modifiers 1990; 9^:556-563. 27. Yokota S, Hara H, Luo Y, Seon B. Synergistic potentiation of in vivo antitumor activity of anti-human T-leukemia immunotoxins by recombinant alpha-interferon and daunorubicin. Câncer Research 1990; 50:32-37. 28. Grillo-López A, Dallaire B, Shen C, Varns C, McClure A, Caralli V. Treatment options for patients with relapsed low-grade or follicular lymphoma: The role of IDEC-C2B8. Antibody Imunocon jugates and Radiopharmaceuticals 1995; 8_: 60 . 29. Davis T, Maloney D, White C, Grillo-López A, Williams M, Weiner G, Sklenar T, Levy R. Combination immunotherapy of low grade or follicular (LG/F) non-Hodgkin's lymphoma (LNH) with Rituximab and alpha interferon: ínterim analysis. Proceedings of the American Society of Clinicai Oncology 1998; 17:11a. 30. Smalley R, Andersen J, Hawkins M, Bhide V, 0'Connell M, Oken M, Borden E. Interferon alfa combined with cytotoxic chemotherapy for patients with non-Hodgkin's lymphoma. New England Journal of Medicine 19 92; 327: 1336-1341. 31. Hagenbeek A, Carde P, Meerwaldt JH, Somers R, Thomas J, De Bock R, Raemaekers JM, van Hoof A, De Wolf-Peeters C, van Glabbeke M. Maintenance of remission with human recombinant interferon alfa-2a in patients with stages In and IV low-grade malignant non-Hodgkin's lymphoma. European Organization for Research and Treatment of Câncer Lymphoma Cooperative Group. Journal of Clinicai Oncology 1998; 16:41-47. 37 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ 32. Solal-Céligny Ρ, Lepage Ε, Brousse Ν, Tendler C, Brice P, Haioun C, Gabarre J, Pignon B, Tertian G, Bouabdallah R, Rossi J-F, Doyen C, Coiffier B. Doxorubicin-containing regímen with or without interferon alfa-2b for advanced follicular lymphomas: Final analysis of survival and toxicity in the groupe d'etude des lymphomes folliculaires 86 trial. Journal of Clinicai Oncology 19 9 8; 1_6:2332-2338. 33. van der Kolk L, Grillo-López A, Gerritsen W, Jonkhoff A, Baars J, van Oers M. Chimeric anti-CD20 monoclonal antibody (rituximab) plus G-CSF in relapsed B-cell lymphoma: A phase I/11 clinicai trial. Blood 1998; 9_2:241b, #4037 . 34. Coiffier B, Haioun C, Ketterer N, Engert A, Tilly H, Ma D, Johnson P, Lister A, Feuring-Buske M, Radford JA, Capdeville R, Diehl V, Reyes F. Rituximab (anti-CD20 monoclonal antibody) for the treatment of patients with relapsing or refractory aggressive lymphoma: a multicenter phase H study. Blood 1998; 92:1927-1932. 35. Link B, Grossbard M, Fisher R, Czuczman M, Gilman P, Lowe A, Vose J. Phase II pilot study of the safety and efficacy of rituximab in combination with CHOP chemotherapy in patients with previously untreated- or high-grade LNH. Proceedings of the American Society of Clinicai Oncology 1998; 17:3a. 36. Tsai, D, Moore H, Porter D, Vaughn D, Luger S, Loh R, Schuster S, Stadtmauer E. Progressive intermediate grade non-Hodgkin's lymphoma after high dose therapy and autologous peripheral stem cell transplantation (PSCT) has a high response rate to Rituximab. Blood 1998; 9_2:415a, #1713. 37. Byrd J, Waselenko J, Maneatis T, Murphy T, Weickum R, Ward F, White C. Rituximab therapy in hematologic malignancy patients with circulating blood tumor cells: Association with increased infusion-related side effects and rapid tumor lysis. Blood 1998; 92 (IO Suppl 1): 106a. 38. Jensen M, Winkler U, Manzke O, Diehl V, Engert A. Rapid tumor lysis in a patient with B-cell chronic lymphocytic leukemia and lymphocytosis treated with an anti-CD20 38 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ monoclonal antibody (IDEC- C2B8, rituximab). Annals of Hematology 19 9 8 ; 7_7:89-91. 39. Winkler U, Jensen M, Manzke 0, Tesch H, Bohlen H,
Diehl V, Engert A. Severe side effects in patients with B-cell chronic lymphocytic leukemia (CLL) and lymphocytosis treated with the monoclonal antibody Rituximab. Blood 1998; 92:285b, #4228. 40. Witzig T, White C, Wiseman G, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Gutheil J, Spies S, Silverman D, Parker E, Grillo-López A. Phase I/II trial of IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy for treatment of relapsed or refractory CD20 positive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Journal of Clinicai Oncology 1999; Submetido. 41. Wiseman G, White C, Witzig T, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Spies S, Silverman D, Gutheil J, Schilder R, Parker E, Rosenberg J, Grillo-López A. IDEC-Y2B8 radioimmunotherapy: Baseline bone marrow involvement and platelet count are better predictors of hematologic toxicity than dosimetry. Blood 1998; 92:417a. 42. Witzig T, White C, Wiseman G, Gordon L, Emmanouilides C, Raubitschek A, Janakiraman N, Spies S, Silverman D, Gutheil J, Schilder R, Ding E, Shen D, Grillo-López A. IDEC-Y2B8 Radioimmunotherapy: Responses in patients with splenomegaly. Blood 1998; 92:417(a). 43. Witherspoon RP, Lum LG, Storb R. Immunologic reconstitution after bone marrow grafting. Semin Hematol 21:2, 1984 . 44. Anderson, KC et al. Hematological engraftment and immune reconstitution posttransplant with anti-Bl purged autologous bone marrow. Blood 6_9:597, 1987. 45. Lum LG. Kinetics of immune reconstitution after human marrow transplantat ion. Blood 6_9:369, 1987. 46. Azogui 0., Gluckman E., Fradelizi, D., Inhibition of IL-2 production after human allogeneic bone marrow transplantation. J. Immunol. 131:1205, 1983 39
ΕΡ 1 112 084/PT 47. Welte, K. et al, Defective Interleukin-2 production in patients after bone marrow transplantation and in vitro restoration of defective T lymphocite proliferation by highly purified Interleukin. Blood 6_4:380, 1984. 48. Cayeau, S. et al., T-cell ontogeny after bone marrow transplantation: failure to synthesize Interleukin-2 (IL-2) and lack of CD2- and CD3-mediated proliferation by both CDE4+ and CD8+ cells even in the presence of exogenous IL-2. Blood 74:2270, 1989. 49. Bosley, A. et al., Interleukin-2 as consolidative immunotherapy against minimal residual disease. Nouv Rev Fr Hematol 3_2:13, 1990. 50. Caligiuri, M.A. et al, Extended continuous infusion low-dose recombinant Interleukin-2 in advanced câncer. Prolonged immunomodulation without significant toxicity. J Clin Oncol 9:2110, 1991. 51. Caligiuri, M.A. et al, Selective immune modulation of NK cells following prolonged infusions of low dose recombinant IL-2. J. Clin Invest 91:123, 1993. 52. Caligiuri, M.A., Low-dose reocmbinant Interleukin-2 therapy: rationale and potential clinicai applications. SEM in Oncol 20:3, 1993. 53. Klarnet, J.P. et al, Antigen-driven T cell clones can proliferate in vivo, eradicate disseminated leukemia and provide specific immunologic memory. J Immunol. 138:4012, 1987. 54. Soiffer, R.J. et al, Clinicai and immunologic effects of prolonged infusion of low-doe recombinant Interleukin-2 after autologous and T cell-depleted allogeneic bone marrow transplantation. Blood 7_9.:!517, 1992. 55. Soiffer, R.J. et al, Effect of low-dose Interleukin-2 on disease relapse after T-cell depleted allogeneic bone marrow transplantation. Blood 8_4: 964, 1994. 56. Lauria, F. et al, Immunologic and clinicai modifications following low-dose subcutaneous administration 40 ΕΡ 1 112 084/ΡΤ of rIL-2 in non-Hodgkin's lymphoma patients after autologous bone marrow transplantation. BMT 1_8:79, 1996. 57. Vey, N. et al, A pilot study of autologous bone marrow transplantation followed by recombinant Interleukin-2 in malignant lymphomas. Leukemia & Lymphoma 2_1 : 107, 1996 . 58. Venugopal, P. et al, Upregulation of CD20 expression in CLL cells by cytokines. Submetido a ASH Meeting, Dezembro 1998 .
Lisboa, 2009-02-11

Claims (14)

  1. ΕΡ 1 112 084/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um anticorpo anti-CD20 no fabrico de um medicamento para tratamento de linfoma de células B num paciente, em que o anticorpo se destina a administração antes de, subsequentemente a, ou simultaneamente com, administração de interleucina-2 (IL-2) ao paciente.
  2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o anticorpo se destina a administração antes de IL-2.
  3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o anticorpo se destina a administração subsequentemente a IL-2.
  4. 4. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o anticorpo se destina a administração simultânea com IL-2.
  5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 em que o anticorpo é rituximab.
  6. 6. Utilização de um anticorpo anti-CD20 radiomarcado no fabrico de um medicamento para tratamento de linfoma de células B num paciente, em que o paciente é refractário ao tratamento com um anticorpo anti-CD20 quimérico não radiomarcado.
  7. 7. Utilização de acordo com a reivindicação 6 em que o anticorpo anti-CD20 radiomarcado é 90Y-ibritumomab tiuxetano.
  8. 8. Anticorpo anti-CD20 para utilização num método para tratamento de linfoma de células B num paciente, o método compreendendo a administração do anticorpo antes de, subsequentemente a, ou simultaneamente com, administração de interleucina-2 (IL-2) ao paciente.
  9. 9. Anticorpo de acordo com a reivindicação 8 em que, no método, o anticorpo é administrado antes de IL-2.
  10. 10. Anticorpo de acordo com a reivindicação 8 em que, no método, o anticorpo é administrado subsequentemente a IL-2.
  11. 11. Anticorpo de acordo com a reivindicação 8 em que, no método, o anticorpo é administrado simultaneamente com IL-2. das uma
  12. 12. Anticorpo de acordo com qualquer reivindicações 8 a 11 em que o anticorpo é rituximab. ΕΡ 1 112 084/ΡΤ 2/2
  13. 13. Anticorpo anti-CD20 radiomarcado para utilização num método para tratamento de linfoma de células B num paciente, em que o paciente é refractário ao tratamento com um anticorpo anti-CD20 quimérico não radiomarcado.
  14. 14. Utilização de acordo com a reivindicação 13 em que o anticorpo anti-CD20 radiomarcado é 90Y-ibritumomab tiuxetano. Lisboa, 2009-02-11
PT99942074T 1998-08-11 1999-08-11 Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20 PT1112084E (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9618098P 1998-08-11 1998-08-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT1112084E true PT1112084E (pt) 2009-02-20

Family

ID=22256115

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT99942074T PT1112084E (pt) 1998-08-11 1999-08-11 Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20
PT08005921T PT1974747E (pt) 1998-08-11 1999-08-11 Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT08005921T PT1974747E (pt) 1998-08-11 1999-08-11 Terapias de combinação para linfomas de células b compreendendo a administração de anticorpo anti-cd20

Country Status (27)

Country Link
US (13) US6455043B1 (pt)
EP (7) EP2260866A1 (pt)
JP (9) JP2002522511A (pt)
KR (5) KR101155957B1 (pt)
CN (5) CN1689646A (pt)
AT (1) ATE414536T1 (pt)
AU (3) AU767965C (pt)
BR (1) BR9913645A (pt)
CA (1) CA2340091C (pt)
CY (2) CY1108906T1 (pt)
CZ (1) CZ303898B6 (pt)
DE (1) DE69939939D1 (pt)
DK (2) DK1974747T3 (pt)
EA (1) EA004107B1 (pt)
ES (2) ES2388893T3 (pt)
HK (4) HK1041221A1 (pt)
HU (1) HU228180B1 (pt)
IL (4) IL141349A0 (pt)
MX (1) MXPA01001530A (pt)
MY (1) MY136203A (pt)
NO (2) NO332893B3 (pt)
NZ (2) NZ573838A (pt)
PL (1) PL195870B1 (pt)
PT (2) PT1112084E (pt)
TW (4) TWI343817B (pt)
WO (1) WO2000009160A1 (pt)
ZA (1) ZA200101157B (pt)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
CN1689646A (zh) 1998-08-11 2005-11-02 拜奥根Idec公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
CA2350064C (en) * 1998-11-09 2012-05-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants
DK2055313T3 (en) 1998-11-09 2015-07-27 Biogen Inc Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody
ES2571230T3 (es) * 1999-04-09 2016-05-24 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd Procedimiento para controlar la actividad de una molécula inmunofuncional
EP1637160A3 (en) 1999-05-07 2006-05-03 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to B cell surface markers
JP2003528805A (ja) * 1999-07-12 2003-09-30 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｃｄ２０に結合するアンタゴニストを用いた異種抗原に対する免疫応答のブロッキング
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
US8557244B1 (en) * 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
WO2001010462A1 (en) * 1999-08-11 2001-02-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of patients having non-hodgkins lymphoma with bone marrow involvement with anti-cd20 antibodies
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
DE60028830T2 (de) * 2000-02-16 2007-01-18 Genentech, Inc., South San Francisco Anti-april antikörper und hybridomazellen
US20020009427A1 (en) * 2000-03-24 2002-01-24 Wolin Maurice J. Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma
JP2004500412A (ja) * 2000-03-31 2004-01-08 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のための抗サイトカイン抗体またはアンタゴニストおよび抗ｃｄ２０の併用
US20020009444A1 (en) * 2000-04-25 2002-01-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
EP1299128A2 (en) * 2000-06-20 2003-04-09 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
DE60139689D1 (de) * 2000-06-22 2009-10-08 Univ Iowa Res Found Kombination von CpG und Antikörpern gegen CD19,CD20,CD22 oder CD40 zur Prävention oder Behandlung von Krebs.
US20020058029A1 (en) * 2000-09-18 2002-05-16 Nabil Hanna Combination therapy for treatment of autoimmune diseases using B cell depleting/immunoregulatory antibody combination
US6946292B2 (en) * 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
BR0206985A (pt) * 2001-01-29 2005-04-19 Idec Pharma Corp Anticorpos modificados e métodos de uso
US20020197256A1 (en) * 2001-04-02 2002-12-26 Genentech, Inc. Combination therapy
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
WO2002102312A2 (en) * 2001-06-14 2002-12-27 Intermune, Inc. Combination therapy of gamma-interferon and b cell specific antibodies
EA007984B1 (ru) * 2001-08-03 2007-02-27 Дженентек, Инк. ПОЛИПЕПТИДЫ TACIs И BR3 И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ
US7255858B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-14 University Of Virginia Patent Foundation Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
ATE482719T1 (de) 2002-02-21 2010-10-15 Univ Duke Behandlungsverfahren unter verwendung von anti- cd22-antikörpern
JPWO2003084569A1 (ja) 2002-04-09 2005-08-11 協和醗酵工業株式会社 抗体組成物含有医薬
EP1531850B1 (en) * 2002-06-07 2012-02-22 ZymoGenetics, Inc. Use of IL-21 and monoclonal antibody for treating solid cancers
JP2005533863A (ja) * 2002-07-25 2005-11-10 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｔａｃｉ抗体とその用途
US20050180972A1 (en) * 2002-07-31 2005-08-18 Wahl Alan F. Anti-CD20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
WO2004035607A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
WO2004054615A1 (en) * 2002-12-13 2004-07-01 Mitra Medical Technology Ab Antilymphoma targeting agents with effector and affinity functions linked by a trifunctional reagent
SE0203731D0 (sv) * 2002-12-13 2002-12-13 Mitra Medical Technology Ab Reagent
BRPI0316779B1 (pt) * 2002-12-16 2020-04-28 Genentech Inc anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados
CN1751236A (zh) * 2002-12-16 2006-03-22 健泰科生物技术公司 表达人cd20的转基因小鼠
ES2322267T3 (es) 2003-04-09 2009-06-18 Genentech, Inc. Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa.
KR101412271B1 (ko) * 2003-05-09 2014-06-25 듀크 유니버시티 Ｃｄ２０-특이적 항체 및 이를 이용한 방법
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
KR20060027801A (ko) * 2003-06-05 2006-03-28 제넨테크, 인크. Ｂ 세포 장애에 대한 조합 요법
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
WO2005009466A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Universita' Degli Studi Di Perugia Methods and compositions for increasing the efficiency of therapeutic antibodies using alloreactive natural killer cells
DK1648507T3 (en) 2003-07-24 2017-05-01 Innate Pharma Sa PROCEDURES AND COMPOSITIONS FOR INCREASING THE EFFECTIVENESS OF THERAPEUTIC ANTIBODIES USING COMPOUNDS THAT POTENTATE NK CELLS
CA2532556A1 (en) * 2003-07-29 2005-02-24 Genentech, Inc. Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor
BRPI0412629A (pt) * 2003-08-29 2006-09-26 Genentech Inc método de tratamento de disfunção ocular em mamìferos
EP1673394A4 (en) * 2003-09-23 2008-03-26 Favrille Inc MODIFICATION OF A LYMPHOCYTE B PATHOLOGY USING AUTODERATED ANTIGENS IN CONJUGATION WITH A SPECIFICALLY BINDING CYTOREDUCING AGENT
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
EP2633866A3 (en) * 2003-10-17 2013-12-18 Novo Nordisk A/S Combination therapy
JP4810431B2 (ja) 2003-11-04 2011-11-09 ノバルティス バクシンズ アンド ダイアグノスティックス，インコーポレーテッド Ｂ細胞に関連する癌に対する治療方法
RS58420B1 (sr) 2003-11-05 2019-04-30 Roche Glycart Ag Cd20 antitela sa povećanim afinitetom za vezivanje fc receptora i efektornom funkcijom
CA2549122A1 (en) * 2003-12-19 2005-07-07 Genentech, Inc. Detection of cd20 in therapy of autoimmune diseases
CN1918181A (zh) * 2003-12-19 2007-02-21 健泰科生物技术公司 移植排斥中cd20的检测
KR20070001931A (ko) * 2003-12-22 2007-01-04 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 면역 반응 장애의 치료 전략을 위한 진단법으로서 ｆｃ수용체 다형성의 용도
BRPI0509412A (pt) * 2004-04-16 2007-09-04 Genentech Inc método de tratamento de policondrite ou mononeurite multiplex em mamìferos e artigo industrializado
JP2007532681A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｂ細胞の枯渇を増大させる方法
WO2005103081A2 (en) * 2004-04-20 2005-11-03 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
WO2005117972A2 (en) * 2004-05-05 2005-12-15 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease by using an anti-cd20 antibody
JP4982373B2 (ja) 2004-05-20 2012-07-25 ザイモジェネティクス， インコーポレイテッド Ｉｌ−２１およびモノクローナル抗体治療を用いる癌を処置する方法
KR20070029733A (ko) * 2004-06-04 2007-03-14 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
US20060024295A1 (en) * 2004-06-04 2006-02-02 Genentech, Inc. Method for treating lupus
RU2394596C2 (ru) * 2004-07-09 2010-07-20 Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт Комбинированная терапия радиоактивно меченым антителом анти-cd20 при лечении в-клеточной лимфомы
CA2573359A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Genentech, Inc. Method of treating sjogren's syndrome
KR100864549B1 (ko) 2004-08-04 2008-10-20 어플라이드 몰리큘라 에볼류션, 인코포레이티드 변이체 ｆｃ 영역
ZA200702335B (en) * 2004-10-05 2009-05-27 Genentech Inc Method for treating vasculitis
GB2420976B (en) * 2004-11-19 2006-12-20 Zvi Finkelstein Therapeutic implant
WO2006076651A2 (en) * 2005-01-13 2006-07-20 Genentech, Inc. Treatment method
ZA200706017B (en) 2005-01-21 2008-12-31 Genentech Inc Fixed dosing of her antibodies
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
US20060251617A1 (en) * 2005-02-15 2006-11-09 Chiron Corporation Methods for treating lymphomas
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
ES2716874T3 (es) * 2005-03-23 2019-06-17 Genmab As Anticuerpos contra cd38 para el tratamiento del mieloma múltiple
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
US8034326B2 (en) * 2005-04-18 2011-10-11 Novo Nordisk A/S IL-21 variants
EP1874350A2 (en) * 2005-04-22 2008-01-09 Genentech, Inc. Method for treating dementia or alzheimer's disease with a cd20 antibody
CN101223448B (zh) * 2005-05-20 2012-01-18 健泰科生物技术公司 来自自身免疫病受试者的生物学样品的预处理
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
UA97469C2 (uk) 2005-07-25 2012-02-27 Емерджент Продакт Дівелопмент Сіетл, Елелсі Гуманізована специфічна до cd37 зв'язувальна молекула імуноглобуліну
AU2006272597A1 (en) 2005-07-25 2007-02-01 Emergent Product Development Seattle Llc Single dose use of CD20-specific binding molecules
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
AU2006318539B2 (en) 2005-11-23 2012-09-13 Genentech, Inc. Methods and compositions related to B cell assays
US20070136826A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-14 Biogen Idec Inc. Anti-mouse CD20 antibodies and uses thereof
US20070134249A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Genitope Corporation Combination therapy and antibody panels
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US7829086B2 (en) * 2006-03-06 2010-11-09 Medimmune, Llc Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
NZ573646A (en) 2006-06-12 2012-04-27 Wyeth Llc Single-chain multivalent binding proteins with effector function
DK2081595T3 (da) * 2006-09-26 2019-07-15 Genmab As Anti-cd38 plus corticosteroid plus et ikke-corticosteroid kemoterapeutikum til behandling af tumorer
CA2666426A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Novo Nordisk A/S Il-21 variants
WO2008074863A1 (en) * 2006-12-21 2008-06-26 Novo Nordisk A/S Interleukin-21 variants with altered binding to the il-21 receptor
NZ579594A (en) * 2007-03-12 2012-03-30 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
CN101687036A (zh) * 2007-04-27 2010-03-31 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗恶性血液病的chk1抑制剂与b细胞耗尽抗体
PT2170956E (pt) 2007-06-15 2015-02-05 Medigene Ag Tratamento de tumores utilizando um anticorpo anti-l1 específico
WO2009000099A2 (en) * 2007-06-25 2008-12-31 Esbatech Ag Methods of modifying antibodies, and modified antibodies with improved functional properties
EP2164961B1 (en) * 2007-06-25 2015-01-07 ESBATech, an Alcon Biomedical Research Unit LLC Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
LT3597659T (lt) 2007-07-09 2023-05-10 Genentech, Inc. Disulfidinės jungties redukcijos prevencijos būdas gaminant polipeptidą rekombinantiniu būdu
WO2009018411A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to human cd20 and method of using thereof
AU2008312406B2 (en) 2007-10-16 2014-03-06 Ares Trading S.A. Combination of BLyS inhibition and anti-CD 20 agents for treatment of autoimmune disease
AU2008342956A1 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
NZ603059A (en) 2008-04-11 2014-07-25 Emergent Product Dev Seattle Cd37 immunotherapeutic and combination with bifunctional chemotherapeutic thereof
DK3241843T3 (da) 2008-06-25 2021-09-06 Novartis Ag Opløselighedsoptimering af immunbindere
AR073295A1 (es) 2008-09-16 2010-10-28 Genentech Inc Metodos para tratar la esclerosis multiple progresiva. articulo de fabricacion.
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
SG178358A1 (en) 2009-08-11 2012-03-29 Genentech Inc Production of proteins in glutamine-free cell culture media
AR078161A1 (es) * 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
DE102010015276A1 (de) 2010-04-15 2011-10-20 A. Eberle Gmbh & Co. Kg Steuerung/Regelung der Sekundärspannung von Ortsnetztransformatoren durch den Einsatz von netzgeführten Wechselrichtern
EP2580243B1 (en) 2010-06-09 2019-10-16 Genmab A/S Antibodies against human cd38
CN103153341B (zh) * 2010-08-03 2015-05-27 霍夫曼-拉罗奇有限公司 慢性淋巴细胞性白血病(cll)生物标志物
CA2807552A1 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
CN104531812A (zh) 2010-10-01 2015-04-22 现代治疗公司 设计核酸及其使用方法
WO2012096975A2 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of predicting responsiveness of b cell lineage malignancies to active immunotherapy
WO2012135805A2 (en) 2011-03-31 2012-10-04 modeRNA Therapeutics Delivery and formulation of engineered nucleic acids
US11492383B2 (en) 2011-06-24 2022-11-08 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
LT2744826T (lt) * 2011-08-16 2022-04-25 Morphosys Ag Kombinuota terapija su anti-cd19 antikūnu ir purino analogu
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US20140234307A1 (en) 2011-09-27 2014-08-21 The United States Of America,As Represented By The Secretary,Department Of Health And Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
RU2707251C2 (ru) 2011-10-03 2019-11-25 Модерна Терапьютикс, Инк. Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение
WO2013063186A2 (en) 2011-10-26 2013-05-02 Novartis Animal Health Us, Inc. Monoclonal antibodies and methods of use
KR20140102759A (ko) 2011-12-16 2014-08-22 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 변형된 뉴클레오사이드, 뉴클레오타이드 및 핵산 조성물
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9878056B2 (en) 2012-04-02 2018-01-30 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cosmetic proteins and peptides
EP2833892A4 (en) 2012-04-02 2016-07-20 Moderna Therapeutics Inc MODIFIED POLYNUCLEOTIDES FOR THE PRODUCTION OF PROTEINS AND PEPTIDES ASSOCIATED WITH ONCOLOGY
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
JP6144355B2 (ja) 2012-11-26 2017-06-07 モデルナティエックス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａＴＸ，Ｉｎｃ． 化学修飾ｍＲＮＡ
RU2550663C2 (ru) * 2013-02-13 2015-05-10 Владимир Владимирович Савостьянов Способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
ES2741643T3 (es) * 2013-06-07 2020-02-11 Nordic Nanovector Asa Terapia de combinación que comprende un anticuerpo anti-CD20 y el anticuerpo monoclonal HH1 radiomarcado
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
US10323076B2 (en) 2013-10-03 2019-06-18 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding low density lipoprotein receptor
CN110156893B (zh) 2013-12-17 2023-03-03 基因泰克公司 抗cd3抗体及使用方法
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
BR112017001860A2 (pt) 2014-07-31 2018-02-27 Uab Research Foundation peptídeo sintético, composição farmacêutica, métodos, regime de dosagem, e, anticorpo monoclonal
EP3191520B1 (en) 2014-09-12 2020-01-01 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and immunoconjugates
PL3221359T3 (pl) 2014-11-17 2020-11-16 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Sposoby leczenia nowotworów przy użyciu dwuswoistego przeciwciała CD3XCD20
AU2015360642B2 (en) * 2014-12-08 2019-04-04 1Globe Biomedical Co., Ltd. Soluble universal ADCC-enhancing synthetic fusion gene and peptide technology and its use thereof
WO2016149542A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Methods for diagnosing and treating follicular lymphoma
PT3303373T (pt) 2015-05-30 2020-07-14 Molecular Templates Inc Estruturas de subunidade a de toxina shiga desimunizadas e moléculas de direcionamento celular compreendendo as mesmas
AR105026A1 (es) 2015-06-16 2017-08-30 Genentech Inc ANTICUERPOS MADURADOS POR AFINIDAD Y HUMANIZADOS PARA FcRH5 Y MÉTODOS PARA SU USO
TW201718647A (zh) 2015-06-16 2017-06-01 建南德克公司 抗-cll-1抗體及使用方法
LT3313879T (lt) 2015-06-24 2022-03-25 F. Hoffmann-La Roche Ag Antikūnai prieš transferino receptorių su pritaikytu giminingumu
US11352426B2 (en) 2015-09-21 2022-06-07 Aptevo Research And Development Llc CD3 binding polypeptides
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
TWI819458B (zh) 2015-10-02 2023-10-21 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 雙特異性抗‐人類cd20/人類轉鐵蛋白受體抗體及使用方法
HUE054860T2 (hu) * 2016-05-30 2021-10-28 Morphosys Ag Eljárás betegekben CD19 elleni ellenanyagon alapuló terápia terápiás hasznosságának elõrejelzésére
MA45715A (fr) 2016-07-25 2019-05-29 Biogen Ma Inc Anticorps anti-hspa5 (grp78) et leurs utilisations
CN108421048B (zh) * 2016-09-28 2021-04-20 首都医科大学附属北京世纪坛医院 纳米活性碳靶向药物递送系统、制备方法及其用途
TWI791471B (zh) 2016-11-15 2023-02-11 美商建南德克公司 用於用抗ｃｄ２０/抗ｃｄ３雙特異性抗體進行治療之給藥
EP4252629A3 (en) 2016-12-07 2023-12-27 Biora Therapeutics, Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
WO2018132516A1 (en) * 2017-01-10 2018-07-19 Nodus Therapeutics Combination tumor treatment with an integrin-binding-fc fusion protein and immune modulator
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP3600416B1 (en) 2017-03-30 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
AR115360A1 (es) 2018-02-08 2021-01-13 Genentech Inc Moléculas de unión al antígeno y métodos de uso
JP2021523114A (ja) * 2018-05-04 2021-09-02 ポートラ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド リンパ腫の治療方法
WO2019246312A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
US20230009902A1 (en) 2018-06-20 2023-01-12 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue orginating from the endoderm
CA3110513A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
KR20210095165A (ko) 2018-11-19 2021-07-30 프로제너티, 인크. 바이오의약품으로 질환을 치료하기 위한 방법 및 디바이스
EP3886824A1 (en) * 2018-11-30 2021-10-06 Fondazione Centro San Raffaele Combined treatment of primary central nervous system lymphoma
WO2020219928A1 (en) * 2019-04-25 2020-10-29 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of immunodepletion for the treatment of malignant and non-malignant hematological diseases
CN115666704A (zh) 2019-12-13 2023-01-31 比奥拉治疗股份有限公司 用于将治疗剂递送至胃肠道的可摄取装置
KR20220113790A (ko) 2019-12-13 2022-08-16 제넨테크, 인크. 항-ly6g6d 항체 및 사용 방법
EP3967307A1 (en) 2020-09-15 2022-03-16 Instytut Hematologii I Transfuzologii Use of pim kinase inhibitors to augment the efficacy of anti-cd20 antibody-based therapies in hematologic malignancies and non-malignant conditions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
IL76591A0 (en) 1984-10-05 1986-02-28 Bioferon Biochem Substanz Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof
DE3689123T2 (de) 1985-11-01 1994-03-03 Xoma Corp Modulare einheit von antikörpergenen, daraus hergestellte antikörper und verwendung.
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5691320A (en) * 1987-10-28 1997-11-25 Pro-Neuron, Inc. Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
WO1989006692A1 (en) * 1988-01-12 1989-07-27 Genentech, Inc. Method of treating tumor cells by inhibiting growth factor receptor function
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5225535A (en) 1988-12-15 1993-07-06 The Wistar Institute Lymphokine SAF and method of making
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
US5165922A (en) 1990-05-22 1992-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic tumor therapy with combinations of biologically active anti-tumor antibodies and chemotherapy
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
EP0556285A4 (en) 1990-11-05 1993-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic therapy with combinations of anti-tumor antibodies and biologically active agents
JP3105629B2 (ja) 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) * 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
IE922437A1 (en) * 1991-07-25 1993-01-27 Idec Pharma Corp Recombinant antibodies for human therapy
DE69233011T2 (de) 1991-07-25 2003-11-06 Idec Pharma Corp Rekombinante antikörper zur humanen therapie
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
AU5361794A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of b cell lymphoma tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
EP0752248B1 (en) 1992-11-13 2000-09-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5736137A (en) 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
US5451518A (en) 1992-11-13 1995-09-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purified human ceramide-activated protein kinase
US5691135A (en) * 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
US5801005A (en) * 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6111166A (en) 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
GB9425060D0 (en) 1994-12-13 1995-02-08 Univ Birmingham Carcinoma treatment
US5716791A (en) 1996-05-09 1998-02-10 Meridian Diagnostics, Inc. Immunoassay for H. pylori in fecal specimens
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
CN1689646A (zh) 1998-08-11 2005-11-02 拜奥根Idec公司 包括施用抗－cd20抗体的b－细胞淋巴瘤联合疗法
US6399649B1 (en) 1998-09-24 2002-06-04 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
CA2350064C (en) 1998-11-09 2012-05-08 Idec Pharmaceuticals Corporation Chimeric anti-cd20 antibody treatment of patients receiving bmt or pbsc transplants
DK2055313T3 (en) 1998-11-09 2015-07-27 Biogen Inc Treatment of Hematologic Malignancies Related to Circulating Tumor Cells Using Chimeric Anti-CD20 Antibody
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
US20020009444A1 (en) * 2000-04-25 2002-01-24 Idec Pharmaceuticals Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
WO2004035607A2 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against cd20
BRPI0316779B1 (pt) 2002-12-16 2020-04-28 Genentech Inc anticorpo humanizado que liga cd20 humano, composição, artigo manufaturado, método de indução da apoptose, método de tratamento de câncer cd20 positivo, métodos de tratamento de doenças autoimunes, ácidos nucléicos isolados, vetores de expressão, células hospedeiras, método para a produção de um anticorpo 2h7 humanizado, polipeptídeo isolado, formulação líquida, método de tratamento de artrite reumatóide (ra) e anticorpos de ligação de cd20 humanizados

Also Published As

Publication number Publication date
IL141349A0 (en) 2002-03-10
PT1974747E (pt) 2012-09-05
HK1041221A1 (zh) 2002-07-05
CA2340091A1 (en) 2000-02-24
EP1112084B2 (en) 2012-04-25
IL207358A (en) 2017-09-28
NO20010699L (no) 2001-04-10
US20120251535A1 (en) 2012-10-04
ES2317702T5 (es) 2012-07-11
KR20090014243A (ko) 2009-02-06
CN101695574A (zh) 2010-04-21
ES2388893T3 (es) 2012-10-19
ATE414536T1 (de) 2008-12-15
AU767965C (en) 2005-04-21
KR101063278B1 (ko) 2011-09-07
NZ528199A (en) 2005-06-24
JP6253842B2 (ja) 2017-12-27
AU2008207357B2 (en) 2011-07-14
CN1320044A (zh) 2001-10-31
US20160333106A1 (en) 2016-11-17
JP2010265318A (ja) 2010-11-25
EP1974747A1 (en) 2008-10-01
KR101023367B1 (ko) 2011-03-18
TW201106974A (en) 2011-03-01
TWI355941B (en) 2012-01-11
JP2017222727A (ja) 2017-12-21
IL218665A0 (en) 2012-05-31
NO20010699D0 (no) 2001-02-09
CZ2001526A3 (cs) 2002-11-13
MXPA01001530A (es) 2002-04-24
DK1112084T3 (da) 2009-03-16
ZA200101157B (en) 2002-07-10
US20030026804A1 (en) 2003-02-06
AU767965B2 (en) 2003-11-27
BR9913645A (pt) 2001-09-25
HU228180B1 (hu) 2013-01-28
EP1946775A3 (en) 2008-08-06
AU2004200806A1 (en) 2004-03-25
CN100409898C (zh) 2008-08-13
JP6241794B2 (ja) 2017-12-06
EA004107B1 (ru) 2003-12-25
AU2008207357C1 (en) 2017-05-04
NO20111217A1 (no) 2011-09-08
US20130273039A1 (en) 2013-10-17
KR20010072388A (ko) 2001-07-31
KR101155957B1 (ko) 2012-06-15
IL141349A (en) 2012-06-28
EP1112084B1 (en) 2008-11-19
US6455043B1 (en) 2002-09-24
US20150183882A1 (en) 2015-07-02
TWI322014B (en) 2010-03-21
EP1974747B1 (en) 2012-06-27
TW200846021A (en) 2008-12-01
CA2340091C (en) 2013-02-05
DK1974747T3 (da) 2012-09-17
MY136203A (en) 2008-08-29
JP2013227352A (ja) 2013-11-07
US20120258102A1 (en) 2012-10-11
JP6226216B2 (ja) 2017-11-08
DE69939939D1 (de) 2009-01-02
JP2015098486A (ja) 2015-05-28
EP2260866A1 (en) 2010-12-15
HUP0103484A2 (hu) 2002-01-28
CZ303898B6 (cs) 2013-06-19
NO332893B3 (no) 2017-09-18
NZ573838A (en) 2011-01-28
AU5553199A (en) 2000-03-06
US8329172B2 (en) 2012-12-11
PL346046A1 (en) 2002-01-14
EP2990054A1 (en) 2016-03-02
CY1113600T1 (el) 2016-06-22
US20120258101A1 (en) 2012-10-11
NO332893B1 (no) 2013-01-28
AU2008207357A1 (en) 2008-09-04
TWI343817B (en) 2011-06-21
PL195870B1 (pl) 2007-11-30
US20120251534A1 (en) 2012-10-04
HK1083444A1 (en) 2006-07-07
JP2002522511A (ja) 2002-07-23
US20030206903A1 (en) 2003-11-06
JP2019065023A (ja) 2019-04-25
US20080038261A1 (en) 2008-02-14
WO2000009160A1 (en) 2000-02-24
CN1689645A (zh) 2005-11-02
CN1689644A (zh) 2005-11-02
EP2263693A1 (en) 2010-12-22
CN100531798C (zh) 2009-08-26
IL207358A0 (en) 2011-08-01
ES2317702T3 (es) 2009-04-16
US10113000B2 (en) 2018-10-30
DK1112084T4 (da) 2012-07-23
US20140056887A1 (en) 2014-02-27
HK1083449A1 (en) 2006-07-07
JP2017128615A (ja) 2017-07-27
JP2009173686A (ja) 2009-08-06
CY1108906T1 (el) 2014-07-02
CN1689646A (zh) 2005-11-02
US20170037140A1 (en) 2017-02-09
EA200100224A1 (ru) 2001-08-27
KR20080038453A (ko) 2008-05-06
EP1112084A4 (en) 2002-10-16
TW200526248A (en) 2005-08-16
HK1122511A1 (en) 2009-05-22
TWI242444B (en) 2005-11-01
JP2017214435A (ja) 2017-12-07
KR20110022097A (ko) 2011-03-04
EP2275136A1 (en) 2011-01-19
US9296821B2 (en) 2016-03-29
EP1946775A2 (en) 2008-07-23
KR20090115895A (ko) 2009-11-09
EP1112084A1 (en) 2001-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2317702T5 (es) Terapias de combinación para linfomas de células B que comprenden la administración de anticuerpos anti-CD20
PT1137798E (pt) Método de isolamento de células estaminais
NZ585860A (en) Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody