HU228180B1 - Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára - Google Patents

Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára Download PDF

Info

Publication number
HU228180B1
HU228180B1 HU0103484A HUP0103484A HU228180B1 HU 228180 B1 HU228180 B1 HU 228180B1 HU 0103484 A HU0103484 A HU 0103484A HU P0103484 A HUP0103484 A HU P0103484A HU 228180 B1 HU228180 B1 HU 228180B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
patients
treatment
cell
antibody
cells
Prior art date
Application number
HU0103484A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonio Grillo-Lopez
Original Assignee
Biogen Idec Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22256115&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU228180(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Biogen Idec Inc filed Critical Biogen Idec Inc
Publication of HUP0103484A2 publication Critical patent/HUP0103484A2/hu
Publication of HU228180B1 publication Critical patent/HU228180B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2887—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD20
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/704—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin attached to a condensed carbocyclic ring system, e.g. sennosides, thiocolchicosides, escin, daunorubicin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/193—Colony stimulating factors [CSF]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/20—Interleukins [IL]
    • A61K38/2013—IL-2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/212—IFN-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/217—IFN-gamma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39541—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against normal tissues, cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1027—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against receptors, cell-surface antigens or cell-surface determinants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A61K51/1045—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants
    • A61K51/1069—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody against animal or human tumor cells or tumor cell determinants the tumor cell being from blood cells, e.g. the cancer being a myeloma
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F1/00—Treatment of water, waste water, or sewage
    • C02F1/001—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance
    • C02F1/003—Processes for the treatment of water whereby the filtration technique is of importance using household-type filters for producing potable water, e.g. pitchers, bottles, faucet mounted devices
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/30—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants from tumour cells
    • C07K16/3061—Blood cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/545—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the dose, timing or administration schedule
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C02—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F—TREATMENT OF WATER, WASTE WATER, SEWAGE, OR SLUDGE
    • C02F2307/00—Location of water treatment or water treatment device
    • C02F2307/02—Location of water treatment or water treatment device as part of a bottle
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/77—Internalization into the cell

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Environmental & Geological Engineering (AREA)
  • Water Supply & Treatment (AREA)
  • Hydrology & Water Resources (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Description

A találmány tárgyát and-C.D2ö ellenanyagoknak vagy azok iragmenseinek B-sejtes ihniómák kezdésében történő aikahsnzása, közelebbről az ilyen ellenanyagok vagy ollenanyag-fegtamsek kombmáoiós gyógyászati eljárásokban: történő alkalmazása képezi.
A találmány szerinti megoldás alkalmas δ-sejtes lűnfőmák - elsSsotbao a ston-Hodgklns limföma - kezelésére..
A CD20 antigén elleni ellenanyagok B-sejtes límfőnrával kapcsolatos diagnosztikai és/vagy gyógyászati hatóanyagként történő alkalmazását már korábban leírták. A CD2Ö a S-sejtes iimfóraák esetében jól alkalmazható markor vagy celmolekula, mivel a ínalignas B-sejtek (olyan B-sejtek, amelyek folyamatos prehferációja ösejtes limfóma kialakulásához vezethet) felszínén nagyon magas korseenttácíóban expresszslődik.
Á-CD20 vagy Bp35 B-iimfocita-korláfezott differenciálódási antigén, amely már a B-sejtek fejlődésének korai szakaszában expresszáiődik, és a plazmasejtlé történő differenciálódásig megmarad. Egyesek szerint a CD20 molekula a sejtciklus megkezdéséhez és a differenciálódáshoz szükséges B- sejt aktiválódást folyamat egy lépését szabályozhatja. Mindemellett, ammt azt már megjegyeztük, a CD20 rendszerint nagyon nagy mennyiségben expresszálódik a daganatos B-sejtek felszínén. A CD2Ö antigén célzott terápia céljára megfelelőnek tűnik, mivel nem lökődik le, sem változik meg és nem kerül a sejt belsejébe.
A CD20 ellenanyagokat alkalmazó gyógykezelési eljárások korábbi leírásaiban a gyógyászati antí-CD2ö ellenanyag önmagában 'vagy egy második, radioaktívat! jelölt ants-CD2ö ellenanyaggal vagy gyógyászati hatóanyaggal együttesen történő beadása szerepei.
Az EDA (Food and Dmg Administration'') engedélyezte egy ilyen ;mh-CD2(í ellenanyag, a Rituxan® terápiái célú alkalmazását kiújult és korábban kezelt, low grade nem-Hodgkm limfóma. (non-Hodgkm limloma, NHL) esetében. Emellett δ-sejtes limfóma terápiájára a Riíuxsmfe radioaktív,-m; jelölt egér aoti-CD2Ö ellenanyaggal kombináltan t örténő alkalmazását javasolták.
Míg azonban az anii-CD2i) ellenanyagok és különösen a Rítusán® (USA-beii készítménynév, az: Egyesült Királyságban MubThers®, máshol Rftaxlmtfeífe) B-sejtes llmfómák, pl. Kem-Bódgkis limloma gyógykezelésében történő sikeres alkalmazásáról számoltak he, a kezelt: betegeknél sok esetben a betegség kiújulása. volt megfigyelhető. Emiatt hatékonyabb gyógykezelési eljárások kifejlesztésére lenae szükség.
Közelebbről, előnyös lesne, ha az anti-CH2Ö ellenanyagok más bnrlÖma-kezelési eljárásokkal együtt alkalmazva kedvező hatást fejtenének ki, valamint ha mód nyílna a klújulás esélyét vagy gyakoriságát csökkentő kombinált gyógykezelési eljárások kifejlesztésére. Előnyös terme a jekmleg alkalmazott íimlóma-kezelésr protokollok olyan továbbfejlesztése is, amelynek eredményeként a más kezelési eljárásokra nem reagáló páciensek gyógykezelhetek fennének kiméra- vagy radioaktívan jelölt anti-CD20 ellenanyagokkal. Hasznos lenne továbbá, ha az ami-CD.2Ö: ellenanyagokkal, és különösen azok egyéb kezelési módokkal történő kombinációjával végzett terápiás beavatkozás a low grade feilictdaris netn-Hodgkin limfóma mellett egyéb típusú limf'ómák kezelésére is
B-sejtes limfőmák kiméra- és radioaklivas jelölt asti-CL>20 ellenanyagokkal történt gyógykezelésének előnyeiről számol be, Khmrtatfi®, hogy az anti-CDIIÖ ellenanyaggal végzett kezelés oltokisekkel, radiolerápiával.
93989-8269/PÁ
-2#»« φ Φ « « « * « Λ φ myeloabiaüós terápiával vagy kemoterápiával együttesett sikahnszva előnyős szistergista hatást fejt ki. Meglepő svéden, a korábba® csontvelő- vagy ősseít-trasszpiaatáoíóa átesett páciensek a korábban nem kezelt betegekhez képest tokozott mértékben reagáltak a kezelésre.
Az alábbiakban részletese® ismert etjük a találmány szerinti megoldást
A találmány tárgyát R-sejtss Imrtbmák terápiájára szolgáló kombinált eljárások: képezik:. Általánosságban ezek kiújult B-sejtes llmSkna terápiájára szolgáié eljárások- amelyekben egv korábban bmfótnaellencs kezelésbe® részesült, de visszaesett beteg kiméra anti-CDCO-ellesianyag gyógyászati szempontból hatékony adagjával történő kezelésére kerül sor. A korábbi Ihsfómaellem kezelés lehet pl, antj-CD20 ellenanyagokkal végzett kezelés, csontvelő- vagy Őssejí-temszplsmíáeié, rádió- vagy kemoterápia, Á korábbi ksmoterápb különböző kemoterápiás hatóanyagokkal és kombmáit gyógykezelést protokollokkal végzett kezelést jelölhet, amilyenek pl. a CHOP-, az 1CE-, a mitozantron-, a eitsrahia-, a DVB-, az ATKA-, az ídambicin-terápia, a hoelzer kemoterápiás kezelési előirat, a La La kemoterápiás kezelési efókat, az ABVD-, a CEOP-, a 2-CdA-, a kísérő G-CSF kezeléssel vagy anélkül végzett FL.AG A. IDA-, a VAD-, az Μ & P-, a heti C-, az ABCM-, a MOPP- és a DHAPterspia.
A találmány tárgyát képezik továbbá a többek között: a fentiekbe® felsorolt kezdésekre (vagyis ami-CD20 eltesanyagekkai végzett kezelésre, csontvelő- vagy össejt-tfanszplatnációra, rádió- vagy kemoterápiára) nem reagáló B-sejtes línrfómús betegek gyógyfeezelásáre szolgáló eljárások is. Közelebbről, a találmány tárgyát képezik a kiméra tmb-CL220-d.letatas.yag alkalmazását kővetően észlelhető daganaPvisszadakalást sem naatató páciensek radtoaktivan jelölt anti-€D2Ö ellenanyaggal történő kezdésének eljárásai,
Részieteibea, a páciens radioaktivan jelölt ajtti~CD20-ellenanyaggal végzett kezelésére a kiméra antíCD2ö-dlenanyaggai történő kezelést követöes mintegy egy hét és két év közötti időszak eltdiévd kerül sor. Még közelebbről, a rsdio&klivsn jelölt ami-CDüÖ-ellenanyaggal végzett kezelésére a kiméra anb-CD2Őellenanyaggal történő kezelést követően mintegy egy hét és kilese hőnap közötti időszak elteltével kerül sor.
Bár a találmány szeristi eljárásokba® bármely anb-CD2Ö ellenanyag ígéaybevehetö, előnyösnek tekintendő a C2BS (1DEC Pharmaceoticals, Ritaxirsab®)· alkalmazása. Egy előnyös, 9ö~es ittríumizotőppal. (’^Y)· radioaktívas jelölt egér eredetű ellenanyag az Y2BS, A találmány szerinti megoldásban ugyanakkor más, különösen βv-agy «-sagárzó izotóppal jelölt radioaktív jclzőaayagöt tartabnazó ellenanyagok is Igénybevehetők, /rlkateazhasók emellett a®ti-€D19 ellenanyagok is.
Szakember számára, ismertek az asti-€D2ö ellenanyag bizonyos típusúnak kiválasztásához szükséges ismérvek. Például a kiméra és a hamamzálí ellenanyagok előnyösek csökkent inimuaogén hatásuk miatt valamint azért, mert a hasasa konstans régió dontésjai® keresztül előscgitik .«2 sliesanysg-kőzvetített immnítreakciókaí:. Az egér- vagy egyéb emlöseredetti: ellenanyagok ezzel szemben azért előnyösek a radioaktív jelzőanyag daganatsebhez juttatására, mert: általába® rövid m vivő felezési idővel rendelkeznek, zl páciensek javulását nem emdmértyező vagy visszaeséssel kísért, kezdeti ellenanyag-kezelések kimére vagy emlős ellenanyagokkal történhetnek. Ideértendők továbbá a más ellenanyagokkal, pl. az anti-CD19-oel és az asíi-Lysi ellenapyagokksl, valamint a cttotoxikss gyökökkel, pl. toxinokkal és radioaktív jelzőanyagokkal jelzett ellenanyagokkal [pl. Oneolvm® (Teehnielone) vagy Sexxsr (Coalter)! végzett kezdett kezelések is.
A találmány szerinti kombinált kezelési elösratok megvalósíthatók ágy, hogy az említett gyógykezeléseket egyidejűleg' végezzük, vagyis az asüt-CDSÖ-ellesaavng beadására a további: hatóanyagokkal azonos időben, vagy φφφφ,φ ****♦·« * » Φ Χ« ♦ * Φ * * φ* » φ φ « φ « » * φ
ΦΦΦΧ ΧΦ ΦΦ» Φ»Χ X azokkal megegyező Időszakaszban kerül sor (a gyógykezelések egymás mellett de nem pontosan ugyanabban az időpontban történnek). A találmány tárgyát képező antj-CD2Ö ellenanyagok a további kezeléseket megelőzően vagy’ azokat követően is alkalmazhatók, Az átmeneti javulás, vagy visszaesés esélyének csökkentése érdekében itlkalmazásnkra adói függetlenül sor kerülhet, hogy a páciens reagái-e a kezdeti kezelésre vagy sem.
.A. találmány tárgyát, képező kombinált kezelések 8-sejtes iánrótna kezelésére szolgáló, legalább egy kimére antr-CDPO ellenanyag és legalább egy cisekin beadását magában foglaló eljárást tartalmaznak. Közelebbről a találmány tárgyát 8-sejtes lintíónsa kezelésére szolgáló, legalább egy arttt-CD2ő ellenanyagot és legalább egy eltekint tartalmazó, szinergiAa hatású terápiás kombináció beadását magában foglaló eljárás képezi, amelynek terápiás hibása kifejezettebb, mint a súiőn-külön alkahnazot; kezeléseké összesen. Előnyöset) alkalmazható citokmek az «- Interferon, a v-interferon, az. II..-.2, a GM-CSF és a Ö-CSF. ismételten hangsúlyozznk, hogy sz ami-CDSö-eliemtnyag és a slloküttek) bármilyen sorrestdben, egytnásí kővetően, vagy kombináltan is beadhatók.
A találmány tárgyát képezi továbbá S-sejtes limíónsa kezelésére alkalmas eljárás, amelyben egy páciensnek egy kemoterápiás kezelési előiratt megelőzően, azzal egyidőben vagy’ azt kővetően egy kiméra sntí-CD20eüenanyag gyógyászatilag hatékony adagjának beadására kerül sor. A kemoterápiás kezelési előirat a minimálisan a kővetkezőket tartalmazó csoportból kerülhet ki: CHOP-, ICE-, szntozantron-, citarabin-, DVP-, ATKA-, idartibioia-kszeiés, hoeizer” kemoterápiás kezelési elóirar. “La La'! kemoterápiás kezelési előirat, ABYD-, CEÖF-, 2-CAA-, kísérő G-GSP kezeléssel vagy anélkül végzet; r LAG & IDA-, VAD-, Μ & P-, heti C-, ABCM, MOPP-és DDAP-kezelés.
A találmány tárgyát képezi továbbá B-sejtes limíoma kezelésére alkalmas eljárás, amelyben egy’ páciensnek csontvelő- vagy perifériás őssejt-transzplantációt megelőzően, azzal egyidőben vagy azt követően egy kiméra anti-CD2ö-ellenanyag gyógyászatilag hatékony adagjának beadására kerül sor. ,A csnntvclö-írtinszpiantáció más kezelési előírásokkal, pl. kemoterápiával agyat; is alkalmazható. A találmány szerinti ellenanyagok myeloabl&siős terápiát megelőzően vagy azt kővetően a csontvelőben vagy az; őssejtekben megmaradt CD20’daganatsejtek számának. ki-nóra anti-CD2ő tdlenartysgok beadásával végzet; csökkentésére is alkalmasak. Az elit n< nv tdaga'i -e re\ apcot'stsán, k s^ot Lths<\,d < ssr-tseic v tgv ossed-p _ 'a,rbmc A pác e^-x kt e nő visszAjuttetását megelőzően a hestsük található maradék daganatsejtek elpusztítására vagy számok csökkentésére ás vön.· is alkalmazhatók.
Az őssejt-transzplantátenaA tdlogérsek vagy sstológok egyaránt lehetnek. Az allogés, vagyis másik személyből származó transzplantátran esetén a találmány szerinti kezelési elóiratok az anfi-CDÜQ-ellenanyagok alkalmazását megelőzően tm.mnt)sznpnre.s.sziv hatóanyaggal történő kezeléseket is tartalmazhatnak. A transzplantátnn) betegatlásót, valamint az itnnttsssejtek termelésé? és differenciálódása; elősegítő egyéb hatóanyagok egyidejű beadása is a találmány tárgyát képez;. Bebizonyosodott példán;, hogy a csontvelő-átültetésben részesült betegek GM-ÜSP-kezelése elősegítette a cúkaláió fertözésellenes rteoírophíl granulocyták képződését eredményező specifikus esontvelösejteK kialakulását, and javította túlélés; arányokat.
A találmány tárgy át képező eljárások számos 8-sejtes limfósta kezelésére alkalmasak, ideértve az alacsony maligttitási fokú/foiliettlari? nem-Hodgkín-Hmfárnát (MHl.-υ, a kis limlőcitás (’'?mail línsfoctuc) NriL-i. a közepes tnaligtniási fokú foíiienlaris blKE-t, a közepes realigmiási fokú diffúz NHL-;, a magas maiigtsításí fokú immojscblastos NHL-t, a magas malignhás; fokú iympbobíastos NHL-t, a magas maligmtási fekú kis sess hasadt sejtes Wt-í, a terjedelmes daganoíszOvet képződésével kísért (httlky disease”) NHL-t és a Waldensírom« * nsacrogiobuiioaemíát. Szakember számára nyilvánvaló, hogy a felsorolt üu-fómák elnevezése az osztályozási rendszer változásával gyakran módosul, ugyanakkor a találmány szerinti kombinál; kezelést eiöíratok eredményesen alkalmazhatók a különféle jnegoevezésö íimfémákban szenvedő páciensek gyógykezelése során.
Például európai és amerikai patoiögusok nemrégiben egy REAL-oak f’Revísed Enropesa American Limfósna Classiflcatíoo”) nevesen hnriötna-besorolási rendszer alkalmazását javasolták. Ez a rendszer a többi perifériás S-sejtes daganatról eikúiöniti a köpenysejtes és a marginális sejtes limíómákat valamim citológiai vizsgálatok alapján egyes besorolásokon bellii mn-iguitési fokokat különböztet meg ípí. kis sejtes, kevert kis és nagy sejtes, valamint nagy sejtes daganatok). A találmány szerinti kombinál; kezelési elöiratok az összes, ilyen besorolású b'mfóma gyógykezelésében is eredményesen alkalmazhatók.
Az V, S. National Cancer Instítnte (\Clt a REAL-osztáíyek.egy részéi klinikáikig jobban aBtaltuazhstó ”indolens vagy ‘'agresszív kategóriákba sorolta. Eszerint útdolens Ünrfötnáfe pl. a ökológiai matigaitási foka alapján tovább osztdlypzöft follicalarls sejtes limfóma, a difBz kis hmíóciíás limfearidüh liss&cihks leuktab (CLL), a lyrítpbopbsmLxyóoíáAValdeirstrom-íuaoroglbbtibusemia, a marginális zóna tímfrima és a tüskés sejtes leokémía. Az agresszív Esnfőnták közé tartozik pl, a díriaz kevert és nagy sejtes limfóma, a BurkiiíiímíbaiakuffáK kis nem hasadt sejtes limloma, a lymphohiastos limfóma, a köpenysejtes i.imfóma és az ÁIOShsz társol; hnrilóma. A találmány szerinti kombinált kezelési előiratok ezen linifőmák gyógykezelésében is eredményesen alkalmazhatók,
A «etn-HoágkiK-llmianákat a megbetegedés jellegzetességei alapján alacsony. közepes vagy magas maligmtási fokú kategóriákba sorolják Az alacsony mabgrdíás; fokú iímioma rendszerint góeos jellegű, ináé-lens vagy lassú növekedésé kórforma, A .közepes vagy magas malígnllási fokú limfőma általában sokkal agreszszívebb megbetegedés, amelyet, nagyméretű, extranodsus daganatok megjeiertése jellemez. A találmány szerinti kombinált kezelési előiratok az alacsony, a közepes és a magas roaíígnitási fokú NHL-ek gyógykezelésében egyaránt ettaiíKényexea alkalmazhatók.
Az N'HL-hen megbetegedett páciensek esetében gyakran alkalmazzák tsz ’Atm Arbor osztályozási rendszert is. Ebben a rendszerben az 1., IL El. vagy ÍV. stádiumba sorolt felnőttkori NHL eseteket bizonyos jól meghatározott általános tünetek megléte vagy hiánya alapján B valamint Á kategóriákba sorolják. A B kategóriába tartoznak a kővetkező tüneteket mutató betegek: a diagnózist megelőző ó hónapban IŐ%~ot meghaladó, ismeretlen eredetű festtöntegvesztés, iEl^C-o; meghaladó, ismeretion eredetű láz és átáztató éjszakai izzadás. Esetenként a kővetkező stádiumokba történő sorolást alkalmazzák.
í. stádium’, egy nyirökcsomó-teride't vagy egy extmlymphatjcas szerv vagy terület körülírt érintettsége,
Π, stádium: a rekesz ugyanazon oldalán található két vagy több r-rirokesomó-teröletre kiterjedő folyamat vagy egy extraiymphaticus szervre vagy területre és regionális nyirokcsomójára kiterjedő körülírt folyamat a rekesz ugyanazon oldalán elhelyezkedő más nyirokcsomc-területek érintettségével vagy mmlkül.
Π1. stádium; nyurökesíjmó-terülerek érintettsége & rekesz műviké; oldalán, ami együtt járhat egy extraiympháíicns szervre vagy helyre, a lépte, vagy mindkettőre kiterjedő elváltozással.
IV. rtádtattf', egy vagy főbb extmlympiiaricüs helyre kiterjedő álssemiuáU űsuhifocaib) folyamat a regionális nyirokcsomó érintettségével vagy anélkül, vagy extraiymphaticus szervbe!! izolált folyamat, amelyet távoli (nem regionális) nyhokcsomó~elváho>zás kisér. További részletekért id.: The International Non-IhJögkm's
-5Lwféroa Prognostic Faetor krojeet: A predtettve moáól fór aggressive-a.oa-Hödgjdn’s limfóma, New Fngland X Med. 329(14): 987-994(1993).
Az előnyős ellenanyagokat, adagolási ősszeállitásokaf és .meghatározott kombinác iós keze léseket a kő vetkező példaértékű adatokkal kívánjuk illusztrálni.
RiíMximabe és ¥2B8 ?\z Egyesült Államokban a oom-Hodgkin-limfőirta tnegközfilitőleg 25ÖOOO emberi érint .Az NBE-betegék túlnyomó többségénél a fosano- vagy radiotsrápiás keselé», valamint az antológ csontvelő (aatoíogous boné marrow, ABMT) vagy perifériás vér őssejt (perípfeeral blood stem ce:H“, FSSC) nagy adagjával végzett kezelés nem jár eredménnyel.
Az NHL-ek megközelítőleg §Ű%-a B-sejtes eredeté rosszindubiű daganat, amelyek több, mint 95%-a sejtfelóletén CD20 antigént expresszi. Ez az antigén előnyös «nmantetápia? célpontnak számít, mivel csak a físejíekes ferdéi elő, a vérképző ősaejfekeu, a B-sejtek előalskjnin, az ép plazm&sejtekea vagy egyéb ép szövetekben nem, A seiílelszinröi nem válik le és nem változik meg ellenanyag-kötődés hatására (Press és mtsai: Blood: Ó9, 5.84 (1987)].
A RitnximaW az egér eredetű ellenanyagok hátrányai (pl. rövid felezési, idejük, a homárt effekíor funkció korlátozott mértékű xtmmlálása és inxtnttnogesHíástik) kiküszöbölésére létrehozott áj monoklonáíis ellenanyaggeneráció egyik tagja (Díllmsn: Journal of Cfeicaí Önoolegy .12, 1497' (1994); Grosshard és mtsai,: Blood 80, 863 (1992)],
A Ritoxitnab® génsebészed úton létrehozott monoklonáíis ellenanyag, amely egér eredetű könnyű és nehéz lánc variábilis régiókat és .tatán gamma í nehéz lánc és ksppa. kötrnyő lánc konstans régiókat tartalmaz, Ez a kimére ellenanyag kél, egyenként 451 ammosavből álló nehéz láncbői és két, egyenként 213 aminosavból álló kőnnyö láncból tevődik, össze, molekulatömege megközelítően 145 kD. A Silnxánab® az eredetéül szolgáló egérből származó molekulához képest hatékonyabban kőt! meg a komplementet és közvetíti az AXXXXt, humán komplement jelenlétében pedig CDÜ-i: közvetít (Reff és mtsai.:: Blood 83,435 (1994)']. Ez az elteaayag meggátolja az FL-18-as, a “Ramos” és a 'Raji” jelzésű B-sejtvonalak növekedését, szenzidzálfa a kemorezisztens barnás limfóma sejtvonalakat difíéríatoxinoal, nemnek CDDF-vel, doxorubteimsel és etopoziddal szemben, valamint dózisíuggó módon íipeptosbí indukál a DklL-4 humán B-sejíes limfóma sejtvonal sejtjeiben [Demidem és mtsai.; Cancer Biotherapy ár Radtophaonaceníicals 12, 17? (1997'ij. Emberben, az ellenanyag felezési ideje az első ístfüziói kővetőért ínegkozelltőleg őö óra, ami a negyedik infúziót követően megfigyelhető 174 óráig fokozatosan emelkedik. Az ellenanyag immanogéts hatása csekély: hét klinikai kísérletben vizsgált, összesen 355 beteg közöl mindössze háromban (< 1%) volt kimutatható auri-kimém ellenanyag elleni válaszreakció (RACA).
z\ RítyxúnaW-οί az egér eredetó 2B8 ellenanyagból, génsebészeti úton állították elő. A 2B8-aí különböző diagnosztikai és terápiás alkalmazások érdekében különféle radioaktív jelzőanyagokkal is összekapcsolták. Az ”Í3r2B8 jelzésű konjugátotn kétiuakmós kelátképzö anyaggal, pl. MX-DTPA-val (dietiléo-triaminpeataecelsavvd) indnnrt[l 511-lrez (i!ilrt) kapcsolt, a homárt CD2Ő athigénre specifikus, 2B8 jeli) egér eredetű monoklonáíis ellenanyagot tartalmaz. Az MX-DTPÁ l-lzotíociairatobenzíl-S-rnstji-DTFÁ és i-meb'l-3-izetiockmatobenzii-DTPÁ 1:1 arányú keveréke. Az mdh«n[í 11] diagnosztikai mdionttklidként történő alkalmazását az indokolja, hogy gamma-sugárzást bocsát ki és már alkalmazzák leképező anyagként, « * *♦*·»** γ· «*«««« >««*««. «
Szakember számára ismertek a kelátképző arnyagokat és kelát-koujögáöíöjok&t leiró szabadakat iratok. így pl. Gansow a 4831175 számú Ametskai Egyesült államokbeli szabadalmi iratba»pcíiszubsztiíuáít dietiléntriatsia-pentaecetsav-MÓtokat,. az azokat tartalmazó ptöteis-könj-ugteanlrat, -valamint az előállkúsukra szolgáló eljárásokat ismeriet. Gwv 5047067, ?246ő§2, 5284850valamint 5124471 számú Amerikai Egyesüli államokbeli szabadalmi iratai szántén polisznbsztiínák DTFA-kelátokkal kapcsolatosak. Mindezen szabadalmi iratok teljes egészükben a kbasítás részét képezik.
Azért esett a választás MX-LWA specitskss kétfuskdős keiátképzö anyagra, mert trivslens fémekkel szembe», tokozott sfSnitásü, magasabb daganattep szövet aráayt biztosít, alacsony a csombeépülése és in viíro a célsző veiben, pl, a B-sejtes límíönsákbah a radibnoklid. fokozott retenciőját teszt lehetővé. Szakember szántára ugyanakkor olyan további kátfunkciós kelátképző anyagok is ismertek, amelyek a daganaíterápia során szintén előnyösen alktómazhatok.
Az 5736137 számú Amerika; Egyesült államokbeli szabadalmi kaiban is B-sejtes· llmfemák és daganatsejtek felkeresését és: elpusztítását szolgáló, tadioaktíva» jelölt terápiás célé ellenanyagokat tettek közzé. Közelebbről az Y2B8 jelőkonjugáíum s fentivel megegyező kelátképző anyaggal ilriiiíHsfOS'i-bez (^Y) kőivé ugyanezt a 2BS jelű egér eredetű anti-humáx; C1320 monoktonílhs ellenanyagot tartalmazza. E radíosuklid terápiás alkalmazását számos kedvező tulajdonsága indokoija. A 64 őrás felezési Ideje elegendő hosszúságú az ellenanyag .daganatbeii féldúsalásához és a ’H-vei ellentétbe» ez IOO-1Q0Ö-.sejtátmérőnyi hatósugarú, tisztán nagyenergiájú p-sugár;zást bocsát ki, bomlása során, pedig sem keletkezik egyidejű gsmma-sügárzás. A minimális mértékű penstrá-ló .sugárzás- lehetővé teszi a ‘^Y-mal jelzett ellenanyagok járóbeieg-kezelésben történő alkalmazását. Mindezeken túl a sejt elpusztításához nincs szükség a jelzett ellenanyagok felvételére, a helyileg kibocsátott ionizáló sugárzás a cétentigént sem tasaimazó szomszédos dagsnstsejtekre is végzetes -hatású.
Mivel a radíottnklid 2BS elfenasyaghoz kötése az MX-DTPA bifeíikoiós keiátképzö molekulával történt, az Y2BH molekula is rendelkezik a fentiekben ismerteteti, előnyős tulajdonságokkal, amilyen pl. a célpontba® megfigyelhető fokozott radionuklíd-retencio. A Í!íln~mal ellentétben ugyanakkor nem alkalmazható leképezésre, mivel uem bocsát ki gamma sugárzást. Mindezek alapján a találmány szerinti kombinált kezelési eiöirs tokban a terápiás hatású kiméra vagy ft;¥-mal jelzett ellenanyagok beadását megelőzően és/vagy azt követően egy daganat heiyeződése és viszonylagos mérete diagnosztikai leképezésre alkalmas radionnkliddal, pl, ''!<ÍR-mal állapítható meg. Az mdiununal jelzett ellenanyag alkalmazása emellett dozimetriai becslésre is lehetőséget biztosit.
Az ellenanyag kívánt (diagnosztikai vagy terápiás) felhasználásától függően szakember számára más radioaktív jelzőanyagok alkalmazása is ismert, A klinikai: diagnosztikában alkalmazóit radioaktív jelzőanyagok pl. a ’3ίϊ, a :~'í, a iz5l, a ^Tc, a <:'öa valamint a í!:Ih. A célzott inrnrnnteíápia során is számos radioaktív jelzőanyaggal jelzett ellenanyag nyerhet potenciálisan alkalmazást (Peirersz és mtsab: Immunoi. Coll Bioi. .65, 111 (1987)j. Ilyen radlonuklidok pl, a a í8R.e, valamint a Ύ és kisebb mértékben a iSí$>Áu és a 6?Cn. A l-íl311-et is alkalmazzák terápiás célból. A teljes egészében a kitanítás részét képező, 5440785 számé. Amerikai Egyesiül államokbeli szabadalmi irat ilyen radioaktív Izotópokat sorol fel.
Az 5736137 számú Amerikai Egyesült áHamokbeíí szabadalmi iratban közzétettek szerint a radioaktivau jelzett Y2B8 konjugáhim valamint a. nem jelzek kiméra antí-CD2ö ellenanyag B-sejtes lytaphofelastos daganatot hordozó egerekben történő alkalmazása lényeges mértékű: daganatszövet-regressziót okozott. Emelteit az ugyan» « φ. φφ φ *
•ott ismertetett humán klinikai kísérletedbe» a kiméra antí~€D20 eUenmyag-tnfúáóbao. részesük limfómás betegekben lényeges mérték» B-sejlszátn csökkenés volt megfígyeiheíö. zk kánéra 2B8-at Ritnxan® névé» az USAbaa elérhető első EDA által engedélyeseit daganatellenes mnokionálís clíenanyagként hirdették a közehmiltban. Mindezek alapján «sár legalább egy kiméra anti-CD2ö ellenanyagról bebizonyosodott, hogy hatékonyon alkalmazható a B-seites thnfóam terápiájára.
A khamtás részét képező 5736137 számú Amerikai EgyesSlt államokbeli szabadalmi Irat ezen telid a kánéra anti-€D20 Rituxan® és indittmmsl- vagy ittrinmmal-jeiőit, vagy mindkét típusú, egér eredetű monoklonáits ellenanyag egymást követő beadásáról is beszámolt. Bár az ebben a kombinációs terápiában alkalmazott radioaktivan jelölt ellenanyagok egér eredetitek, a kunéra. anti-CDSO-szal végzett kezdeti kezelés miatt kialakuló Bsejtszám csökkenés gyengébb HAMA-váiaszreakdót eredményez, ami elősegíti egy kombinált gyógyászati vagy diagnosztikai kezelési eiöirat alkalmazását.
A kombinált mmmnterápiával összefüggésben az egér eredetű ellenanyagok tehát diagnosztikai reagensként alkalmashatók. Emellett az 573613? számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi iratban bemotalták. hogy a Rifoxan® kezelést követően alkalmazott Ittriammal jelölt aoti-€D2f? ellenanyag győgyászatílag hatékony adagja alkalmas (a.) a kiméra a»h~CD2G ellenanyag által el nem pusztított, perifériás vérben lévő összes B-sejt eltávolítására; (b) a nyárokesomébeli vagy fc) az egyéb szövetekben B-sejt depléció megindítására.
Mindezek alapján a dagattaíterápiás ellenanyagok radioaktív jeizőasryagokkal törtésó kombinálása értékes klinikai eszközt jelent, ami az ilyen. ellenanyagok potenciális terápiás hatásának értékelésére, a kezelés eredményességének monitorozására szolgáló diagnosztikai reagensek készítésére é-s a kiméra ellenanyag daganatsejtpnsztitó hatását fokozó további gyógyászati reagensek kialakítására alkalmazható, Az anti-Cl>2Ö ellenatjyag nem-Hodgkm-hmícma kezelésében bizonyítottan kifejtett hatékonyságát és a lémfocíták radioaktivitással szembeni közismert érzékenységét alapul véve nagymértékben előnyös lenne az ilyen kiméra és radioaktívat jelölt gyógyászati ellenanyagok alkalmazása a kiújnh vagy teráplarezisztens nem-Hodgkio-iimíötnás esetek gyakoriságát csökkentő terápiás kezelési előírsiokhan. Emellett az is előnyős lenne, ha ezek a kombinált kezeiésl előiratok egyéb B-sejtes Ihníomák gyógykezelésében is alkalmazást nyernének.
Alacsony tnalignrtást fokú vagy follknl&rá NHL
A Rítnxhnab® FDÁ-engedéiyezése elsődlegesen alacsony mahgnitási fokú vagy follicnlaris NHl-es pácienseken végzett őt, egy haíóanyagos kísérleten alapult. .Az egyszeri, í0-500 mg/’m'' dózísú Rítuxhnah® infúziókat tartalmazó korai 1, fázisú kisérietben a maximálisam tolerálható dózist nem sikerült elérni; ugyanakkor az infúzió legmagasabb adagnál szükséges Időtartama nem tette lehetővé a járöheteg-kezelésben történő alkalmazást. A 15 beteg esetében megállapított ORR 13% volt (1. táblázat) [Maloney és ártsál.:. Blood §4, 2457 (1994)},
Lifiáat
A ffitasM laömmfa tokőaafalfc
BérfeHe íAÖ *N M CR PR MefaDR fa?) Mífa'BP >«««) χ\«β
Hl Imó, így adagos, egyfc SjsM^siíaiea 15 2{Ü%) 8«) 2«) B 8,1 : $
Ulj«ó,t{feí4sos, lízis· fafa bájait alacsony-, közepes- és mg» mlignifei fokú hfai M 17(50%) 3(9%) 14(41%) tó 10,2 7
^ft^CBÖi^síbBifeáli &M ifaö&ZÖ V32V 'mH 3ÍSC W 1$ 38 22(58%) 16(42%) 35,3+ 38,7+ 21,22
ΪΪΠβ,ΐ»ί^«Β’«· >«s : Bji atofflsíasái fetí agy főfal» Bsejtes fafca 151 W) 5’B 11,í 13,2 : 3,9
B.!M,isbÍ5ísSs£»,eeyt fijnlía^^ sejtes fafta 35 21R 5(M%) !((« 13,¼ 13,4+ 13
11. iw, ifibbídsgcdeísfs- r®si hi» sejseiittif» 38 37(45%) 4(11%) 13«) 22« 25,2+ 29
B.!»úöl!t)adígss,egyi» táws iiójisíi alacsony rigáás foka vagy toSciílaiisB· sejKfaf«a,föij?df&sigaatszós«faz(iáás 28 12«) W 31(39%) 5,9 3,1 ............................ Η ,
ii,{iíziss,töÍ!baáage,«g'fc iéayage klip árny fagatásiMí v^yfsllifaáB· sete fafíw, iwtí fe A 5? 23R w 17« 15,(:+ Só,7+ ο ; !
ÍÍ.Sizisi,fil)a(lí»,ffiOP· valtaMtttíásat Mfea sa teli vagyssgs salpsiiááliafóa 3!) S« 19(83*4) 18(33¾) 11+ 34 !
IHázisá/ánatívftbdsgtis kősps· agyaagas asiígatási fotó B-sejtes íffi&a 5(9%) 12(22%) B 82+ 33
*NMr&!ttegbse * * η »**»**
- y ·* * » ♦♦ χ χ · ♦♦♦ ·>
Az L/Ή. fázisú dózisboáliítő kísérlet első fázisában a betegek 125-375 mg/m batóanyago; kaptak heti egy infúziós kezelés során, összesen négy alkatomasal. Dózisfüggő toxikus hatás nem volt megfigyelhető, igy a ii, fázisban a 375 ntg'W’-es adagot alkalmazták. Az ezzel a dózissal kezelt 37 beteg· közöl 17-ben (46%) a daganat regressziója volt megfigyelhető, ami 3 <8%) betegnél teljes (compiete recense, CR), míg 14 (3884) betegnél részleges (partjai response, PR) volt (Malonoy és mtsai,: Blood 9ő, 2188 (1997)].
Ezt kővetően egy egy-esoprtos, döntő jelentőségé kísédetsoroaatra került ser, amely serén négy alkalommal hetente 375 mgórf Ritaxiuasbíih-oí adtak be 1.66, kiúiult vagy terápiareaasztens, alacsony malignitási fokú vagy follieolaris NlíL-ben beteg páciensnek [Íníernafieoal Worfcing Forasnlatí»» (IWF) A~D típus, REALosztálvozás szerint kis Inafocsíás limfoma, foihcnlaris centsum limloma, 1,11., HL maligsítási fokú foihcniarís limloma] ['McLaaghlia és mtsai,: Jósánál of Chnleal Oncology ló, 2825 (1998)], A lő cm-néi nagyobb daganattal vagy perifériás vérükben phsnként 5öÖ0-»él több limfociíávai rendelkező pácienseket kizárták a vizsgálatból. A betegek (105 férfi és 6.1) életkorának kőzépénéke (médiás) 58 év, korábban, kapott kezeléseik: középértéke 3 volt. .Az értékelt 149 beteg 56%-ánák csontveleje is érintett volt. 45%-oImál 2 vagy annál több extranodalh daganatgóe volt megfigyelhető, 45%-srknak terjedelmes (> 5 cm) -dagmatszövet képződésével járó megbetegedése volt.
Az értékelés során a teljes vissz&al&ktílás kritériumai a következők voltak: a két alkatommal, legalább 28 napos időközzel készíteti nyaki-t mellkasi-, hasi- és medencei CT-felvétolek-alapján az összes nyirokcsomó ixí cm2-eseel kisebb méretét eredményező regresszió, az összes iímfőmás eredeti) szsmptőma és tünet megszűnése, valamint a csontvelő, a níáj és a lép elváltozásainak rendeződése. Részleges visszaalaknlást állapították meg, ha az elváltozások merőlegesen mért kiterjedései szorzatának összege legalább 50%-fcal csökkent és a betegség progressziójának semmi jele «esi volt megfigyelhető- legalább 28 napja, A CR vagy- PR. kategóriákba nem sorolható betegeket a terápiára nem -reagálónak tekintették, akkor is, ha betegségük mérhető jellemzői összességében (> 5(!%-kal) csökkenték. A betegség súlyosbodásáig eltelt időt az első iníozióíol a súlyosbodásig számolták.
Az általános javulási arány (overall rcsponss rate, ORR) 48%, ebből a CR. ő%, a P.R 42% volt ÍMcIxtuglilirs és mtsaL: Journal: of Clinícai Oncology JA, 2325 (i 998}}, A kezelésre· reagáló betegeknél a betegség súlyosbodásáig eltolt idő középértéke (tinié to progression”, TPP) 13,2 hónap, a javulás időtartamának (dsnafion of response”, DR) középértéke pedig 11A hónap volt. A 80 tompjára reagáló beteg közöl 22 (28%) 20,9-32,9 hónapja folyamatosan tünetmentes [MeLaugbiin és mtsai.: Bíood 92, 414a fi 998)],
A Ritnxímab® alkalmazása a keringő S-sejíek számának gyors és hosszan tartó csökkenését eredményezte, A keringő B-sejtek mennyiségének sz első három adag beadásáig kialakult csökkenése a betegek 83%-ánái a kezelést követő ő-9 hónapig is fennmaradt. A kezelést követően a B-sejtek számának középértéke visszatért az élettani szintre. Bár a natural kíller (NK) sejtek számának középértéke sem változott, pozitív összefüggés volt megfigyelhető a Riúrxtnrab^-terápia eredményessége és az NK-sejtok alapszinten magasabb mennyisége között ÍJasakiranmo ésmtsai,: Blood. 92 (lő snppl. I,}, 337a(1998)]:,
A javulással való összefüggésük megállapítása érdekében számos alapvető progoosztikns faktor vizsgálatára kérőit sor, Áz ΑΒΜΪ- vagy RSSC-kezelést kővetően visszaesett. 23 beteg esetében az ORR 78% volt, súg a korábban nagydözisú terápiában nem részesült betegeknél: lényegesen alacsonyabb, csupán 43% (ρ < 0,01:). Többváltozós elemzés eredményeként megállapítást nyert, hogy a íollíeslarís NHL-es betegek esetében az ORR lényegesen magasabb volt, mist a kis limfotátás hmíömús betegeknél (58% és 1284, p < ő,01), ugyanez volt
-10megfigyelhető a Remoszenzítív és fcemoreziszteos visszaesést asutaiö betegek összehasonb'tásakor (53% és 36%, p < 0,06), A javulási arányra asm volt hatással a 60 év feletti életkor, az extranodáiis körfolyamat jelenléte, a megelőző sntractklín-terápia vagy a csontvelő érisleö&ége.
A kezelés és az mdköveiés során több alkatommal végzett vizsgálattal statisztikailag szignifikáns korreláció· volt megfigyelhető a szértnnbeli elíeoarsyag-konoeníráció középértóke és a javulás kőzett (Berínstóa és mtsai.: Annái» ofQncology 9, 995 (1998)].
A íbliicularís NHL-ben beteg páciensek szérumbeli eüeaaayag-kfsicentrációja magasabb volt, amá a kis hmíbcítás hmfómában szenvedőké, A szérűmbe!! ellenanyagok átlagos mennyisége fordított arányban állt a dng;sna.tszövei kiterjedésével és a keringő B-sejtek alapértékével,. Az: alacsonyabb szérűmbe!! .ellenanyagkoncentráció és a keringő NHL-seiíek magasabb száma valamint a nagyobb kiterjedésű dagajtaíszövet közötti összefüggés arra atal, hogy az ellenanyagok kiürülése a dsganaísejtekfeez kötődik. A magas szérűmbe!?. elfetsanvag-koneentráeié mellett megfigyelhető javulás, kisebb daganatszövet-kiteriedés és kevesebb keringő sejtszám alapján arra lehet következtetni, hogy bizoayos· betegcsoportofcban, pl, terjedelmes dagsmatszövet-képzödéssel érintett pácienseknél a javulás eléréséhez magasabb dózisa vagy többszöri RitsxirnaW adagolásra lehet szükség.
Mindemellett a Riteximáb'®-bal kezek, 5 cm-esnél nagyobb daganafszővettel rendelkező páciensek 43%áoál és a 7 cm-esnél nagyobb daganatszövehel rendelkezők. 35%-áaál javulás volt tapasztalható, -ami a Rituxasab® terjedelmes daganatszöveí képződéssel járó körkép kezelésében való alkalmazhatóságára mai. Ez meglepő abbéi a szentpoatból, hogy korábban a szővetszapoi-alat tömött jellege miatt az ellenanyag-terápiát a terjedelmes dagsnatszővet képződéssel járó kórkép kezelésére alkalmatlannak tartották.
Egy Japánban végzett kísérletben kiújult .B-sejtes límfómában szenvedő pácienseket heti gyakorisággal, Összesen négy alkalommal .Rituxírnab® 250 mg.W-es (N ~ 4) vagy 375 mg/sfe-esíN ~ 8): adagjával kezeltek (Tobínaí és mtsai,: Annái» of Oncoíogy 9, 527 (1998)] . A 11. értékelhető beteg közül 8 folitealaris NriL-ben, 2 dífiaz nagysejtes NHL-ben, egy pedig kőpenysejtes: limfömábszs szenvedett. A csoport ORR Ő4% vök, ebből 2 beteg teljes gyógyulást, § részleges javulási mutatott, •amdegyíkhkuek tblhcniaris típusú elváltozásai voltak.
Mivel a Ritnximáb® szérumbeli konoenlrációja és a javulás. között korábbi vizsgálatokban pozitív összefüggés ?nniatk<?zotí, alacsony maíignilási fokú vagy faöieuims NHL-bet? beteg páciensek nyolc héten át heti 375 mg/nrf adagú RimimaW kezelésével egy lí, iazisú vizsgálatot kezdtünk. Az értékelhető betegek esetében az ORR 60% volt, amiből a CR J4%-of a RR pedig 46%-ót tett ki. A javulást mutató betegek esetében a TTP középériéke 13,4 hónap feletti, a DR kőzépériéks 19,4 hónap feletti, volt (Pxro és mtsai.: közlésre benyújtva (1999)]. Bár a különböző kísérletek eredményeinek összehasonlítása nehéz feladat, úgy tönik, hogy a TTP és a DR javíthatók a dőzisszám emelésével,
A korábbi feltételezésekkel ellentétben, amelyek szerint az ellenanyag-terápia csupán nükroméretú áttétképződéssel járó folyamatok kezelésére alkalmas, a Rkuxhnab® a terjedelmes daganatszövet képződésével járó körkép esetében is meglehetősen hatékonynak bizonyult. Egy további kísérletet terjedelmes (> 10 cm átmérőjű, különálló) dagasatszővei képződésével járó, alacsony maíignítási iokú, kiújult vagy terápiatezíszíens NHLben szenvedő 31 beteget négy héten, át heti 375 mg/m“ dózisé Ritu?dmafa®-kezelésben részesítettünk, A 28 értékelhető beteg közű! 12 (4384) cselébe® CR (I beteg, azaz 4% esetében) vagy PR (II beteg, azaz 39% esetében) volt megfigyelhető [Davis és mtsai„: Slood 92 (10 suppl, 1.), 414a (1998)).
- 11 Waidensfrom-íssíeroglohulmaemia
A Waldenslrom-macroglobtílinaemia (WM) olya®, rosszindulatú daganat, amelyben a daganatos Bhmííxrilák rendellenesen nagy mennyiségű IgM ellenanyagot termelnek, A WM általában hatvan éves kor feletti páciensekben jelentkezik, de leírták már bamáncas éveik eleién járó felnőttekben is. A WM-et jelenleg ritka, gyógyithatadan, indölens daganmdpnsnak tekintik, kezelésére korábban a szérum viszkozitásának csökkentése érdekében plazznaferezist alkalmaztak. Kemoterápiájára rendszerint egy alkilező vegyület és kortik.oszi:ereiá alkalmazását javasolják, A WM kezelésére leggyakrabban. igénybevett vegyület a Lensíasin <2CdA),
Egy vizsgálat során bét WaSdensír<n«-;naeroglobulinaemias, négy héten át heti egyszer 375 mg/hr Riínxin-abáh-bal kezeit beteg közül 4 (57%) esetében javulást lehetett megállapítani (Byrd és mtsai.: Biood 92 (10 sttppl. l.j, löőa (1993)}. A rosszabbodás-mentes túlélési idő középértéke 8 'nőnap (szélső értekek; 3-27+ hónap) volt. Ennek megfelelően a ii.itas.nnab® alkalmas lehet kombinált: kezelési protokollokban kemoterápiás hatóanyagokkal. pl. 2CdÁ-vál együtt történő felhasználásra..
idült limfoebás kutkénüa (Chroaíe lindhetrie leukémia, CÉL)
A CÉL a kis sejtes hmloeitás limloma ''folyékony (leukémiás) megfelelője. A Rituximab® standard adagjával kezeli SLE-es betegekben az egyéb alacsony mahgnitási fokú ΝΉΕ-alíipusokban szenvedőkhöz képest alacsonyabb szémmkoneentfámő és javulási «arány volt tapasztalható. Ez feltehetően a CLL-bö) rendkívül magas keringő dagatíatsejl-koncentrációvai magyarázható, valantmí azzal, hogy ismereteink szerint a CEE-beli rosszindulatú daganaísejtekre a csökkent mértékű sejtfelszíni CD20-expresszio jellemző.
Kimutattuk ugyanakkor, hogy a Rítuximsb® hematológiai rosszindulatú folyatnátok, pl. CÉL terápiájára is ígénybevebető, Egy neíurégibsn lefolytatott klinikai vizsgálat CLE-betegek magas dózisé Rituxímab®kezeiésének hatását értékelte {'Ö'Bríea és mtsai.; Blood 92, iÖ5a. #431 (1993)]. A2 infúzió utáni mellékhatások minimális mértékőre csökkentése érdekében minden egyes páciens 375 mg/m!-es kezdeti dózisban részesült. Ezt követően heti gyakorisággal, három alkalommal emelt gyógyszeradagokat alkalmaztunk, lő beteget 588-1500 mg/W-es dózisokkal kezeltünk. A betegek életkorának középértéke 66 év volt (szélső értékek: 25-78 év). A kezelt páciensek 31%-a végső, stádiumé betegségben szenvedett. Pehéndrsejt-számuk középértéke 40 x lüc'L (szélső értékek: 4-2üŐ), hemoglobm-koíteentrációjuk H.Ő g/dl (szélső értékek: 7,7-14,7), thrombocytaszámuk 75 x. Kf’/L (szélső értékeik lő- ióO), Rj-immungicbulin-konceutráctójuk kozépértéke 4,5 tn.g/E volt (szélső értékek 3,1 -9,2). A korábbi gyógykezelések számának kozépértéke 2>S volt (szélső értékek: 1 9). A betegek 60%-a nem reagált a kezelésre. Két betegben az első kezelést (375 mg/nv') kővetően súlyos fokú vérnyomás-fokozódás alakult ki, egy további páciens kiegészítő kezelésben részesült. Az egymást kővető emelt adagok csak enyhe fokú toxiekást váltottak ki, bár az 1500 tngórAes adagot kapott betegek adatait egy esetben sem tudtuk értékelői. Nyolc betegnél végeztük, el a gyógykezelést (négynél 588 mg/m', háromnál 659 mg/m;t, egynél 825 mg/m3 adagnál fejeztük be). Áz egyék, 560 mg/m5 adaggal kezelt betegnél teljes gyógyulást sikerüli elérni. Egy -beteg: progresszív lirnfoclíosis elleni kezelésben részesül, a többi beteg perifériás limfocitosisa csökkent, de a kezelés kevésbé hatott a nyirokcsomóikra. A terápiás gyögyszeradag emelésével folytatott kisérletemk jelenleg is folyamatban vaunak.
Más megközelítés szériát CLL-pácieasek esetében a terápia eredményessége tovább javítható a CD20 aníígén-expresszió citokinek segítségével történő fokozásával. Egy ín víira vizsgálatban CEE-betegekből származó mononukleáris sejteket 24 órán keresztül különböző eitokmekke! inkubáltak. Az áramlás-ckometríai vizsgálatok
-12«fredményei alapján az 1L-4, a GM-CSE és: a TOF-α lényeges- mértékn expressziófokozédást eredményezett [Venugopal és mtsai,: Blood lő, 247a (E>9§)]. .Egyes· ajabb kísérleti eredmények ezeken sál arra utálnák, hegy a CLL-sejtek esetében megfigyelhető CD2ö-espr«ssziő fokozódás a daganatsebekre szorítkozik íVenugopal és ratsalz wCytoktae-raáiCeá wpregulatten oíCDáö aatígen expression is cbronic Ihufoeitie leukémia (CLL) eells may be limited to tumor cclls poszter, PanEaciíic Limfoma Meetisg (1999)1. Előzetes kísérletes eredmények alapján az: a-mterferon 500- i 000 Búul konceahációban már 24 óra elteltével fokozza a CLL-.sejteken megfigyelhető- C.D2Ö expressziét
Mindezek alapján Rifoximfo® kezelésüket megelőzően vagy azzal egyidőbea CEL-beíegeknek bizonyos citokíneket adva fokozható a CÖ20 rosszindulatú B-sejtefc felszínén történő expresszlőja. ami a CX>2Ö-at valamim az egyéb ssjtfohllsh markotokét, pl a CDló-et az immunterápia. szempontéból előnyösebb célponttá teszt Az és vivő CD2Ö expreszszió fokozás: szempontjából optimális citokin-adagok meghatározására kísérlek egyőtimőfcödést alakítottunk ki. A kísérleti protokoll kezdetén lö beteget 25Ö meg/m2 MG-C$F-el. 10· beteget meg/kg IL-4-gyel, 10 beteges pedig 5 meg/kg G-CSFíel kezelünk, SQ QD X 3. Annak megállapítására, hogy a CD2Ö expressziójának fokozása maga után vonja-e a daganatsebek Rituximáb'ih-kezslés okozta fokozod pusztulásét, apopfosis-vázsgál&fokat végzőnk. Erre a célra a betegekből Fxeon Hypaqtie cestóngáíással mononuelearis sejteket nyerünk.
A CLL ellenanyag-terápiája más hagyományos, a CLL eben ismerten hatékony kemoterápiás kezelési eljárásokkal is kombinálható. Az erre a célra önmagában a leggyakrabban használt vegyület a klórambucil (Benkeran), amelyet vagy naponta 0,1 sng/kg vagy négy hetente ö,4-1,0 mg/kg adagban alkalmaznak. A klérambnollt gyakran kombinálják szájon át adott prednizofonnal -(3Θ-Κ5Ο mg/rfo/nap), ami előnyösen alkalmazható autoimmun cifopónák kezelésére. A klóramfcaeil egy lehetséges alternatívája a eíklofoszísnüd, amelyet: jellemzően 3-4 hetente 1-2 g/m; adagban, vínfaisztmnel és szteroidokkal kombinálva alkalmaznak (pl. CO? kezelési előirat).
A CLL gyógykezelésere számos hatóanyag-kombinációt igénybe vesznek, ilyenek pl, a CO? .(cíklofoszfemtd, önoovin és prednizolojt) valamint a CMOP (az előző három hatóanyag doxombíeíunel kiegészítve) kezelési: előtraíok. A íh&iarafem bizonyos fokú hatékonyságot mutatott a CLL gyógykezelésében, egy betegcsoportban 3-4 hetente 25-38 mg/ufonap adagban alkalmazva 50%-os ORR volt vele elérhető. Egyes betegek ugyanakkor nem reagáltak a flndarabm-kezelésre, Ezek a páciensek a 2-CdA-terápiára is hasonlóan reagálhatnak, mivel a fmdarahinra rezísztens körképek általában a 2-CDA-kezelésre is azok [O'Brieu és mtsai.; N. Engl, I Med, 330,319 (1994)1.
Mindezek alapján az ant:l-CÖ2Ö eifenanyag-terápía különösen azon betegek esetében előnyős, akik a kemoterápiás hatóanyagokkal történt kezelésre nem reagáltak, vagy azt kővetően kiújult a megbetegedésük. Esetükben a Riínxhnah®'-kezelés radioterápíávsl is kombinálható. Az alacsony egyszeri adagé (15 oGy), 75-158 cöy őszszes dózisban alkalmazott teljestest-hesugárzás (IBI) a betegek mintegy harmada esetében hatékonynak bizonyult.
CEL-heíegek II. fázisú, a GALGB által végrehajtott vizsgálata jelenleg is folyamatban van·. Ennek sor&s egy csoportban Rstuxknaháfooi és íladarabint adunk egyidőben, amelyet Ritaxlmab®'-kezeiés követ, egv másikban Stídarabin-indukciót követ Eiíuximab®~terápia,
Rituxímah® és myeloabladós .terápia ktsmhhsáh alkalmazása « * fc -fc- fc fcfc fc fc X fc fcfcfc * ♦ X
X fc * * ♦ X
-13- ’*
A msuloablateós terápia Indolens hmíomák esetében emdaidtiysket hozott, bár a uagydózdsű kezelés ellenére daganatsejtek maradhatok vissza, vaiamlut a visszajuttatott PBSC is tartalmazhat dagaoatsejtekeí. A Rituximab@~oí a reziduálls CD294 dsgpnatsejtek számának csökkentése és a kinyert csontvelő- vagy őssejtek kont&moáeióiának elkerülése érdekében az őssejtek eltávolítása előtt és a transzpiantácié «tán alkalmazzák. Az előzetes adatok arra utalnak, hogy a kinyert sejtek között sem voltak GD2Ö+ sejtek, 24 beteg közül IS részesült transímlántáeiöbao, akik a kezelést jel tolerálták. A visszamaradt daganatsejtek kimutatását célzó PCR· vizsgálatok jelenleg Iblyantothsn vasnak (Fiion és mtsai.: Blood 92,648a #2673 < 1998}].
Kiújult niacsony mligsitásl fokú NHL ismételi Hittíximsh®-kezelése
Egy vizsgálatban 53, RitnximaW-kezelésre kezdetben reagáló, majd kiújuló daganatos megbetegedésben szenvedő páciens ismétek kezelésének hatását vizsgáltak [Davis, T.: Blood 92 (10 suppi. 1), 414a (1998)}. Az 56 értékelhető páciens M 7 (13%) esetében CR, lő-nál (29%) PR volt megfigyelhető (42% ORR); Négy, a második kezelésre reagáló páciens egy haotnadik kezelésben is részesült, ezek közül három esetében lehetett javulást megfigyelni.
A Rttoxh»^®-hal végzett két kezelést követően egv beteg előzetesen follicularis, kis hasadt sejtes NHLként diagnosztizált daganata nens expresszálta tovább a ÜD20 antigént és diffúz, nagysejtes NHL-lé tőrtéuó alakulásával egyidőben nem reagált tovább a RltexÍ!náhO3~kezelés:rc [Davis és mtsai.: Glancai Caacer Research, kiadás alatt {1999)j.
Ennek megfelelően, míg az előzetes Riiuximáídtoterápiát követően kiújult daganat által érintett betegek esetében hatékony az ismételt RthtxtutN3-®-kezelés, a második kezelést kővetően megemelkedhet a CD2Ö- daganatsejtek előfordulási gyakorisága. Ez a megfigyelés ís- a találmány szerinti kombinált kezelési előiralok alkalmazásának lehetőségét támasztja alá.
Alacsony maligtufási fokú NHL kezelése RltasmaW és CHOF-ketnoíerápls kombinált alkalmazásával
A eiklofoszfamidot, dsxorubieint, viskríszöat és prednizolont alkalmazó kemoterápia fC'HOP) az alacsony mahgmlási foké vagy follieniarls N.HL esetében hatékony elsődleges kezelési eljárás. Bár a terápia hatására a kezdeti javulási arány magas, a daganat később kiújul és az, ezt követő kemoterápiás kezelésekkel csak rövidebh tünetmentes Időszakok érhetők el. Egy 11, fázisé vizsgálatban a CHOP-kemoterápia. és a Rímximab® kombinált alkalmazásának hatását vizsgálták újonutat diagnosztizáh és kiújult alacsony nnilig-ntási fokú vagy follicularis NHL eseteiben [Czoezsnan és mtsai.: Journal of' Chnieal Oocology 17, 268 (1999)}. A két kezelési mód eltérő hatásmechanizmusa miatt ketesztrezisztenctával nem kell számolni, emellett a Rítoximab®-ot bizonyos rítotoxikus hatóanyagokkal, pl. dexorttbteinnel együtt adagolva szmergíxmos Egyelhető meg [Demtdem és mtsai.; Caacer Bíoikerapy andRadiopharttíacenticals 12. 177 (1997)},
A 38 beteg közül 29 korábban nem részesült dagímaíelfetsss terápiában. A CHOP-kezelési standard adagolással, három hetente, hat ciklusén keresztül végeztük, hat Pvituzmuteíh-infúzió (375 mg/m2) beadása mellett, Az 1. és 2. Riluxtraab® httuziőt a 8. ttapon megkezdett első ClíOE-cíklast megelőzően, az 1. és a ő. napon alkalmaztuk. A. 3. és 4. Riluximab® siffcaóf a 3. valamint uz 5. CHOP-cikíasi tstegelőz-ően két nappal, az 5, és 6. mfeióí pedig a 6, CHOE-eiklust köveíőes 134 és 141 nappal adtuk be.
Ebben a kombinált kezelést alkalmazó vizsgálatban a 3-8 beteg mindegyike javulást mutatott (58% CR, 42% PR). A kezelést befejezett 35 beteg közül 63% esetében CR, 37%-nál PR volt megfigyelhető [Cznezman és **-♦ „14- ’ mtsai.: Journal of Cfeúeal Oscology 17, 2őS (1999)], A DR kőzépéríéke 35,3 hónap feletti, δ 3o,7 hónapon túli megfigyelési idő alatt nem leheteti n visazaesésjKeates túlélés középértékét megállapítani. A betegek közül 22 már több, mint 3ó - 53,4 hónapja tünetmentes [White-és mtsai.: Proceedmgs of ASCO, kiadás alatt (1999)]. Ez a DR-érték már elsődleges kezelés esetében is figyelmet érdemlő lenne, itt pedig a vizsgált beíegpopaiáciö 249% ónak korábbi kemoterápiát kővetően latijait megbetegedése volt.
Egy tervezeti CALGB-vfe^gálatban 40, alacsony mairgnitásj fokú NHL~es páciens nyolc héten keresztül heti egyszer Rituximab®~©t, valamint a nyolcadik naptól per os napi egyszer cildofószfamiáot fog kapni. Húsz beteg csak Ritoxim.afeR-kezelssbeit fog részesülni nyolc héten keresztül, heti. egy alkatommal.
Egy ECOG által végzett Hl. fázisú vizsgálat alacsony matignitási fokti betegek esetében a esklofesziámíöés ffedsrafeln-kezelcs <A csoport) valamint, a standard C W-íerápia (B csoport) hatását hasonlítja össze, A betegek A vagy B csoportba történő véletlenszerű besorolását a kor, a daganatos betegség kiterjedtsége, a kórszövettani kép és a B tünetek figyelembevételével- kialakított miíjtarétegek alapján végzik. Mindkét csoportból a javulást mutató- betegek egy második csoportosításon esnek át, ami alapján fenntartó Riíuximub&-íerápí:áha.n (C csoport, két éven keresztül hatbavonta négy slkslorurnal bet; 375 mg/w2} vagy csupán megfigyelésben részesülnek (D csoport).
RiteisaM» és átekhaek kombinált alkalmazása
Az interferon az immunrendszer működését befolyásoló eiíokin [Wadle-r és mtsai.: Semínars in Oncology 19, 45 (1992)]., Az interferon az asfigénexpresszíó elősegítésével jNakamara és mtsai.: Oncology 50, 35 (1993)], az ellenanyagok áugsnatszóveí-céfeásinak fokozásával [Grsiner és mtsai.; Science 235, .895 (1937): Murray és mtsai,: Journal of Biologieal Respcmss Medlífers 9, 556 (1990)] valamint az immsnctoxinok eltotoxídtásáaak felerősítésével [Yokota és mtsai..: Caneer Research 50, 32 (1990)), növelheti az- enesunyagck hatékonyságát
Egy kombinált kezelési vizsgálatban- kiújuií alacsony maligrutásí fokú vagy fóHicnlarts NBL-es pácienseknek az NHL -esetében egy hatósayages klinikai aktivitású ctioksn IGníio-López és mtsai.: Antibody Xmmunoconjugates and Radiophuímaceuticals §, 60 (1995)) «-interferont (Roferos-A) valamint RítöXÍmaK'Ot rsdtnnk. Az «-interferont (2,5 vagy 5 MID szubkután) 12 héten át, hetente három alkalommal adagoltok. A Rituximabéb-ot a kezelés ötödik hetétől kezdődően négy alkalommal, heti egyszer, 375 mgfeY adagú intravénás infúzióban kapták a betegek. Az ORR 45% volt (a 38 beteg közül 17), a betegek 1 l%~ánál CR-t, 34%-áná! PR-t leheteti megfigyelni. A javulást mutató betegek esetében a DR és TPP kőzépértekefeek Kapla»-Meíer~föle becsült értéke 22,3 valamint 25.2 hónap feletti volt [Davis és mtsai.; Proceedings of tbc Antertcan Society of Cltnical Oncology 17, 11« (1998)]. Az «-interferon és az astracíklmeket tartalmazó kezelési előiratok kombinációjának hatását tanulmányozó korábbi vizsgálatokban a betegség súlyosbodásáig eltelt idő- megnőtt ugyan, de a túlélési vagy javulási arány sem változott lényeges- mértékben ÍSmalley és mtsai.: New Esgland Journal of Meáicme 327, 1336 (1:992):, Hageabeck és tnissí,: Journal of Ciúúcal Oncology lő, 41 (1998); Solal-Cétigny és míssh: Journal ofCsnical öaeology ló. 2332 (1998)). Ezek az előzetes eredmények arra utalnák, hogy az ainterfero» és a RituxsmaW konfeíBáeiőja az. önmagában adott Rituximafe®-höz képest meghosszabbíthatja a betegség súlyosbodásáig eltelt időt.
• X·
- 15Hgy további, jelenleg is folyó kísérletbe» a Rjinx:imáb·® és a O-CSF kombinált alkalmazásának kiúfolt, alacsony maligmtási foka MHL-re gyakorolt hatását vizsgáljuk, /« vöre és egészséges önkéntesekben to vtoo egyaránt megállapítást nyert, hogy a O-CSF a mysloiö prekurzor sejtekre gyakorolt hatásán keresztül sz ADCC-bea eifektor sejtként működő FcBI-pöztílv nesútophii granttlocyíák képződését indukálja. Erre alapozva a temtósált kezelés toxícitásái és hatékonyságát vizsgáié Dll. fázisú kísérletet kezdtünk.
A betegeket mind az k, mind a IL fázisban két nappal a Ritoxknáb®-kezelés kezdetét megelőzően 'kezdve, három napos át a O-CSF standard adagjával <5 ug/kg/nap) kezeltük. Az I. fázis a •Simxin»^,S>-adag emelését tartalmazta (125. 25Ö vagy'375 mg/m? négy síkidommal, heti egyszer). Az eddig értékelt 9 beteg adatai alapján az Ö.RR 67% (CR 44%. PR 22%), nyolc -betegaéí kisfoké toxikus mellékhatásokat lehetett megfigyelni [van dér Kőik és mtsai,; Blood 92, 241b 44037 (1998)), A leggyakoribb mellékhatások a láz (nyolc 'betegből négy esetében), a rhinitis (4/8), s hidegrázás (3/8) és 3 fejfájás- (3/8) voltak, amelyek megfelelnek a korábban a csak .Rimximah®-adagolásk<!!· megfigyeltetek. A kísérlet már megkezdeti II, fázisa a O-CSF és a négyszeri, 3? 5 rsrg/m2-ös Ritoximab®-adagolás kombinációjának hatékonyságát hivaiotí megállapítani.
A NHL kezelésére autolög perifériás vérből származó vér-óssejtek (periphend bíood atom cells”, PBSC) vagy túlélő csontvelő (boné marrow”, BM) nagy adagjával végzett gyógykezelést is alkalmaztak, de e kezelés sikeressége korlátozóit, esetében a betegség kiájtdásának esélye magas .(50-80%).. A trmiszphntációí követő tartós hísetetontesseg érdekében több intézetben végeztek pl, magas vagy alacsony dozísú l'L-2-kezelést alkalmazó immuntmáptáí. Ezek eredményei arra utalnak, hogy az iL-2-terápía a transzplantációi követő korai .időszakban valóban daganaithlenes hálásé.
Az autológ transzplantációt kővetően a páciensek immunválasz-képességének helyreállása elhúzódik, aminek az imiraniválas'z-fcözvetitott daganaípuszmlás mértékének csökkenése lehet az eredménye [Wsíherspoon és mtsai.: Sem®. Hematoi. 2.1, 2 (1984); Andersen és mtsai,; Bíood 69, 59? (1.987)1, Valóban kimutatták, hogy ekkor mind a CD$% mind a eítotoxíkus CD§4 T-sejíek száma alacsony (Lum: Blood 69, 369 (1987); Azogai és misai.'. 1 immunoi. 13.1., 1205 (1983); Welle és .mtsai,: Blood 64, 380 (1984); Cayeau és mtsai.: Blood 74, 2270 (1989); Bosley és mtsai,: Nóuv, Rév. Fr. Bemarni. 32, 13 (1990)]. /« váró vizsgálatokkal a T-sejfek eitolitikus és prollferaíiv válaszreakcióinak nagymértékű sznnpresszíőiát, valamint a mitogének: és oldható antigének hatására bekövetkező 11-2 termelés mértékének csökkenését tapasztalták. Áz oldható IL-2 ugyanakkor képes helyreállítani ezeket az immusválasz-iölyssmaíokat, ásni alapján az arstológ transzphmiúcióban részesült betegek immmtseitjei képesek reagálni az exogén Tl-2-re (Welle· és mtsai.; Blood ó4, 380 (1984)). A csontvelőtranszplantációt követően a perifériás vér nstersl kifér aktivitása is a kontroll értékek alatt marad, ami 1E--2 hozzáadására szintén rendeződik [Bosley és mtsai.: Nouv. Rév. Fr. Hernaíoi. 32, 13 ()990))., Mindezek arra utalnak, hogy az össeit-ftoszplantáció után rövid időn beiül adott 1L-2 a minimális mértékű daganatszővet-jefenléhel és az IL-2 'hiánya miatti immmrvál&sz-fcépteleméggsl jellemezhető kritikus periódusban fokozhatja, az immunválasz-képességet.
Caíígiurí és rnisai, például kimutatták, hogy a 12 beton át 2.4 órás ClV-ben adott 0.45 x 10ft E/mVaap menynyiségü l’L-2 íHoítmas-LaRochej képes volt növelni a CD36+ NK sejtek mennyiségét (Caligind és mtsai.: 1. Gin. Oíi.col. 9, 21 lő 11991); Caligind és· mtsai.: 1 Cila. hrvest. 9.1, 123 (1993); Csligied: 'SEM.ás Oueoí. 20, 3 ♦ X
-16(1993)]. Ezt a kezelési eíöasát trartazplaístáciában: aem részesült betegek ambuláns kezelésében csekély toxicítás jelentkezése mellett lehetett alkafeazai.
Állati modellkísérletekben kimutatták, hogy az 11..-2 nen- LAX-tndukáló alacsony dózisai daganatspecifikus effektor T-sejtekkel együtt adva twákivSli mértékben fokozták a dagtma-ellenes hatást [Klemet és mtsai.: J. ínnnaxiol. 134. 4012 0987)), SolS'er és mtsai, 13 kiújult leukémia vagy limloma elleni kezelésben résxesölŐ, csökkent autológ csontvelő- vagy T-sejt ntennyiséggel rendelkező esontveiő-tm.nszplaníátam redpíenst 1L-2 alacsony dózisaival kezeltek (Soiffer és mtsai,; Bicéd 79, 517 (1992)3- A laboratóriumi eredmények fokozott immunválasz-képességre utaltak, amit a keringő CD56í, CDié·;· és CD3- NK-sejtek számának 5-415-szetes növekedése jelzett. Emellett ez az alacsony ÍL-2 áózisú terápiás összeállítás a K562-ss NK-eélsejtek fokozott mértékű i» viíro elpusztítását eredményezte. 29 allogén esontveiŐ~tíanszj5laKtátau3-moipiens esetében. a kezelés kimenetelét érteikéivé Soiffer és mtsai. kimutatták, i?ogy ezeknek a betegeknek az azonos szövettani diagnózisa kontroliokhoz képest magasabb volt & túlélési aránya (799( a 39%-ksl szemben, p· - 0,41) [Soiffer és mts&t.:: Blood 84, 954(1994)).
Laoria és mtsai. 11 magas malignitási foka NHL-es beteget auíoiőg cst?u;velö-ttatiszpiantáciöt követően 2 x IÖ NB/nr ΙΙ.-2-vel kezeltek naponta négyszer két héten keresztül, majd egy éven át hetente kétszer 3 x IÖ8' NEW adagban [Lsuria és mtsai.: BMT 16, 79 (1996)].. A fet?otípus-elemzés a kezelést követően 6 hónappal a lissfociiák arányának és abszolút mennyiségének lényeges mértékű (p ~ Ö.ÖOl) és hosszan tartó emelkedésére utalt, különösen az egyidejűleg CD 164- és CDSóv NK-sejtek esetében. A kezded terápiát követően 22 hónappal (szélső értékek; 10-42 hónap) egyik betegnél sem figyelhető meg a folyamat rosszabbodása. Emellett az auiológ csoíítveló-transzphmtáesót követően két betegnél fensmnrraál máj vakunint nyirokossunó-eíváitozások a 7 és 10 hónapos 11,-2 kezelés hatására nyomtalanul gyógyultak,
Vey és mtsai. íerápiareKisztens vagy «injait HD-s (1.1 eset) és NHL-es (14 eset) betegeket Π.,-2 alacsony adagjával kezeltek [Vey és mtsai.: Leukémia & Limfoma 24, 107 (1995)1, A betegek 46%-ásál a kórkép sz autókig csontvelő-transzplantációkor íerápiarezisztens volt, aat követben S4%~uknái CE volt megfigyelhető. A traísszplantáció és az IL-2 kezelés kezdete között átlagosan 54 nap telt el, a kezelés egy 5 napos első ciklusból, majd további 4, kéthetente két-két napos ciklusból állt. A betegek átlagosat? lót) χ lö6 NE/mJ iL-2-t kaptak. öt éves utőkövetés adatai alapján a túlélés és a betegségmentes túlélés (DBS) valószínűsége 72% (HD: 7.3%, Nfílz 70%) valamint 45% (HD; 36%, NHL: 48%),
A Ered Hutehinson Caneer Research Ceníer-bes (FHCEC) dolgozó egyik kutatócsoport nemrégiben sa» a megállapításra jutott, hogy az alacsony áőztsá lL-2-terápí.a jól tolerálható az ambuláns ellátás során, valamint az alacsony dózisa lt-2-kezeiés a kezelés hiányával összehasonlítva hosszabb javulási időszakokat eredményezett. Az lL-2-terápia bizonyos-intmonseji csoportok számának növekedését eredményezte, ez volt megfigyelhető pl. a CDS+ és CD69% a. CDI 5-t· és CDS% a CD16+ és €1359% a CDfö-t· és CD564, a CD16+ és CDI22% aCD 16+ és Dr% valamint a CDSE és CD56··?· sejtek esetében. A K.562-es és a Daadi elnevezésű dagaaatoélpontok elleni lítíkus aktivitás kőzépértékbea 5,9-szeres yaíarmat 6,5-szŐrös fokozódását szi?úé« meg lehetett figyelni. A transzplantáció és a megbetegedés esetleges kbijuiása között eltelt idő középértéke átlagosan 17,8 hónap volt, ez az iL-2-kezelést nem kapod iranszpla?ttátum-reeipiessek esetében korábban megfigyelteknél jóval hosszabb Idejű javulásnak számít.
-17 · *
«φ «φφ .Az autológ esontvelfofoanszplaníádóbau részesüli betegek csak ÍL-2-veI végzési kezelésének kedvező tapasztalataiból kiindulva logikusnak fent a transzplantációt kővetően az Η..-2-kezelés Rkm<imáh®A<mípiáva.l történő kombinálása, mivel utóbbi biológiai teása feltehetően ADCC-n és komplemeöVközvtóectt lisikus aktivitáson keresztül érvényesül, Bansk megfelelően az említett kombinált kezelési esőírat biztonságának és potenciális hatékons'ságánsk kiderítése érdekében az EHCRC-vel együttműködésben I. fázisú vizsgálatot kezdtünk.
Egy másik, 11 fázisú vizsgálatban az alacsony dózisé TI.,-2 és Rimsa«®-kezeléshen részesülő betegek esetében a HACA-képződés hatékonyságát és előfordulási gyakoriságát: kívánjuk megállapítani. E vizsgálat egyik célja annak megállapítása, hogy fokozza-e az IL-2 őt vivő jelenléte az- ADCC-t, valamint az, hogy az ADCCaktivitás ősszefilgg-e a terápiára adott klinikai válaszreakcióval. Á betegek kísérletbe kerülésének, kdténuma a 11-iV stádiumú, alacsony msb'gntrási fokú, follieul&ris B-seges vagy kopenysejtes limföma kórszöveííaniiag megállapított diagnózisa. E klinikai vizsgálat szempontjából az immmrhisztokénnai vizsgálat alapján CDSe, CD23- (ha aiknlmuzhatö) és/vagy bel-1 v daganatot tekintjük kopenysejtes limlomának. Azok a betegek- is bekerülhetnek a vizsgálatba, akik standard eljárással (pl. kemoterápiával, radioterápiával, sutoiög csontvelő-transzplantációval és/vagy írsmumlerápíávaí) történt gyógykezelésükre nem reagáltak,, vagy szokat kővetően betegségük kiújult.
A RituximábSé és a GM-CSF kombinált alkalmazása hatékonyságának elbírálására két további, különálló, Π. fázisú vizsgálatot kezdtünk. Az egyik 4ö, hiújuk, alacsony maligniíási fokú B-sejtes limlomában beteg páciensre terjed ki és heti egyszer, összesen négy alkalommal (az I., a 8.,, a ló. és a 22. napon) 375 mg/m2 Rituxímab®, valamint nyolc héten át heti bárom alkalommal 250 ug GM-CSE (Leukiue, Immonas) a Ritoimah® első dózisa előtt egy órával szubkután történő beadását tartalmazza. Ez a vizsgálat a kombinált kezelési elöiraí klinikai hatékonyságának (ORR; ússz teljes tünetmemességi arány ('‘overall complete response rate”, OC.RR); TF.R: visszaesésmentes túlélés Hatos feee servlval}}, biztonságosságának (mennyiségének, minőségének, a mellékhatások időtartamának ás vísszaísxrditbaiősagának), valamint a kérdéses limfeeita alcsoportokra és ciíokiuekre gyakorolt hatásának elbírálására szolgál. A második vizsgálat során a seítpuszbtás mechanizmusának tisztázása érdekében immunológiai paraméterek monitorozására kerül sor (C3 és €4 komplement-meghatározás, CD3, CD4, CDS, CDI 6, CDI9 és CD56 meghatározásira szolgáló áramlás-citometria, ÁDCC-vizsgálasi eljárás}:.
Alacsony vagy magasabb iualigrülási fokú li;nfömák kezelése során a Rimximabáb-kexeíés hasznosan egészíthető ki y-interíeron-teráplávai is. Nemrégiben mutálták iá, hogy a y-mterferon fokozza & löbhgócos mysio.máhan (multiple myeloma, MM) szenvedő betegek: plazmasejtjeinek, B-seítjeinek valamint egészséges donorok B-sejtjernek CD2Ö-expreszszí.óját [Treon és másai.: Lugano (1.999)}. Treon és mtsai. azt is kimutatták, hogy a y-intsrféron elősegíti az említett sejtek Rrtu.smrab®-hoz kötődését. A plazroasejtek CD20sxpresszióján&k indükelöja dőzisíhggő módon: történt, az expresszié fokozódása már 1 E/rnl γ-interferon koncentráciönál is megfigyelhető volt. Az expresszlős görbe löő E/ml-es adagnál -48 óra alatt érts el a platót. Mindezek alapján a v-iníerferors Rituxímabík'-bal történő együttes adagolása is előnyös lehet.
Közepes- és magas maögaítárí fokú nem-Kírágkin-ihtrfóma ♦ *
X* **♦
-18* ♦ -ν V
Egy.hatóasrysg&s vizsgábtök
Egy Európába® és Ausztfálíábau. elvégzett vizsgálatban 54 kiújult vagy ierápiarezssziens, közepes vagy magas maligmtási fokú NHL-ben szenvedő páciens esetében alternatív adagolási protokollok értékelésére került sor (Coiííier és mtsai.: Blcxsd 92, 1927 <1998)1. A kezelések során a Rim.ümsbOS-oi 375 tng/ta4 heti adagban, összesen nyolc alkalommal adták vagy csak egyszer, arait bét további alkalommal 500 mg/m*~es kezelés követed. A terápia 31 %-os ÖSR-t eredményeseit (9% CR, 22% PR), a két kezelési íród eredményessége között oern tapasztaltak különbséget, A diffúz nagysejtes ümfömás betegek <N - 3ö) ORR-je 3739, a köpenyseites líUifőmás betegeké (Ν' 12) pedig 33% volt.
A íUtnzimb®-kezélés és a CHOE-kem&terápsa kombinált alkalmazása
Egy további vizsgásaiban 31 közepes- vagy maga» malignitási fokú NHL-es beteg (19 nő, 12 férfi, éleikorközepérték 49) hat 21 napos CííOE-cíklus mindegyikének első napján RimximabSfokezelésber· részesült {Link és mtsaí.: Eroceedmgs of íhe American Sociely of Clioical Oncology 17. 3a (199$}], A 3ö értékelhető páciens közül 19-nél CR (63%), lő-néi PR (33%) volt tnegdgyelhetö (ORR ~ 96%). A kezelést a betegek jól tolerálták, eredményessége jobb lehet. minta Rifoximah®- vagy CHÖP-terapiáé önmagában.
Ás NCÍ Cancer Treatmmt and Diagnosis csoportja és az IDEC Pharmaceatreals Ccrperaíron közötti együttműködésben & Rimxiísab®-kezelés: további indikációs lehetőségeinek iélderiíéséí célzó kutatásokat végzünk. Az ECOG, a CALöR és a SWOG szervezésedért idősebb (óö év feletti), kevert sejtes, diffúz ssgysejtes és immasőblastos nagy sejtes bB.-R,-ben szesjvedö páciensek bevonásával a CHOP és a CHOP -t Riteximab®terápia hatását összchsseníhó vizsgálatokat folytatunk (tervezett N ~ ő3ö). A kísérletben egy második véletlenszerű csoportbeosztással Eifoxim&h® fenntartó terápiában: részesülő és nem részesülő -csoportok kialakítására is sor kerül.
A Daae Farber Intézetben 40, korábban kezelésben nem. részesült kopesysejtes lintfótnás páciens RiíuximaW * CHOP -kezelésének IH. fázisé vizsgálata is folyamatban van. A Ritoxhnabáb-ot a hat 21 napos kezelési ciklus első, a CHOE-t az első és harmadik napján kapják & betegek. E kísérlet értékelése elkészült. Az SWOCimál elvégeztek egy úio-man diagnosztizált foilictdarss limfomás betegek CHOP- majd Rüaxiraáb®kezeiesét tartalmazó H. fázisú vizsgálatot is. £ két utóbbi vizsgálat efedraéöyemek kiértékelése folyamatban van.
Az- AIDS Malignancy Cönsortimn jelenleg egy, a Rltuximábl; + CHOP valamint a kizárólag CHÖPkezelés hatását értékelő II, fázisü vizsgálatot folytat a tervek szerint. 128, HlV-vel összefüggő NHL-bea szenvedő betegen.
RitoximaW álRátoízása myékmbhrüős terápiái követő d&gsnaíkhyslás esetében
A Rí.mximab®~kezelés autoldg EBSC-tástog&tássai végzett nagy dózisa kezelés mán kiújult, közepes malígnitási fokú NEtt-as betegek esetében kedvező előzetes eredményeket hozott, A hét beteg közül hat reagált, a terápiára ( I CR és 5 PR), egy esetében a kórkép stabilizálódott; a kezdést mindannyian jól toleráltak [Tsai és mtsaí.: Blood 92,415a #1713 (1998)],
A biztonságossággal kapcsolatos tapasztalatok
A2 öt, USA-beB. egy hsíóanvagos vizsgálatban 315 betegről nyert, mellékhatásokkal kapcsolatos adatok és klinikai laborértékek összegyűjtésével a Rifoximab® alacsony ntaligohási fokú vagy follicularis NHL-es betegekre vonatkozó biztonságossági jellemzőit tartalmazó adatbázist hoztunk léire. A kedveződéit mellékhatások túlnyomó többsége az io&ndálásssl függőit össze, előfordulásuk az infúziós kezelések ismétlésévé! csökkent. A ♦ *
- 19leggyakoribb ilyen, elváltozások a következők. voltak: láz (493«), hidegrázás (32%), émelygés (18%), ájulás (1634), fejfájás (1434), vizenyős feesrirfodés (13%), viszketés (1034) és -esetenként alacsony vérnyomás (l.D%) valamint broncbusgorcs (8%). A kezelés alatt (az utolsó adag beadását követő 30 napon belül) a betegek lö%~a szenvedett 3. vagy 4. stádiomö, elsősorban iafozióv&I kapcsolatos vagy hematológiai eredetű mellékhatásoktól. Thromhoovtopaenia (< 5ő!.)Öö vérlemezke-'nnnfi a betegek: t,334~ánál, neuíropaenia (< lööö/mm·') 1,9%-uknái, anémia (< § g/ilL) l,ö%~uk esetében volt megfigyelhető. Bár a Rifoximab® a páciensek 7ő-8ö84~:ínái Bsejtszém csökkenést okozott, a szérűmben iínísungirfoulinok számának rendellenes csökkenése csupán néhánynk esetében volt megfigyelhető és a fertőződések 'gyakorisága sem nőtt.
A Rstoxsnab® miúzió megszakítását szükségessé te vő alacsony vérnyomás a betegek 1034-áhar· jelentkezett, 1 %-uk esetében ez 3. vagy 4. stádíumó volt. Vizenyős beszörödést a páciensek 1334-a esetében írtak le, közülük egynél számított súlyos fokúnak ez az elváltozás. A betegek 8%-ánál jelentkezett bronchasgórcs, 2%-ukat brottchustágítő anyagokkal kezelték. Egy esetben brojmhfolitls obliíeranst állapítottak meg. A betegek, többsége a második vagy az azt követő infúziók hatására nem szenvedett további, infúzióval kapcsolatos toxikus melíékhatásoktói, Az újbóli kezelés alkalmával jelentkező mellékhatások által érinteti betegek aránya hasonló volt az első kezelés esetében tapasztalthoz (Davis és mtsai,: Blood 92 (lő suppl. 1) 414a (1998)].
A Ritnxímahtk-míözió beadásakor négy betegnél arítmla jelentkezett. Bgyikők kezelését ventrieuíaris és supravenirieui&ris tschycaráia miatt meg kellett szakítani. A további három betegnél írigemíníát (N ~ 1) valamint egyenetlen pulzust (N - 2) tapasztaltak, náluk nem volt szükség a kezelés félbehagyására. Egy korábban szívínfarktnson átesett betegnél az mfoziő alatt anginás tünetek jelentkeziék, majd négy nappal azt kővetően szívinfarktus alakult. ki.
A kedvezőtlen mellékhatások és a 3. 4. stádiumé mellékhatások előfordulási- gyakorisága a terjedelmes áaganntszőveí .képződéssel járó megbetegedésben szenvedő betegek esetében magasabb volt. .A szédülés, a uenttopaensa, a tbromboeyfopaenhg az izomfájdalmak, az anémia és a mellkasi fájdalom gyakrabban fordult elő a lö em-néi nagyobb daganatgócokkal rendelkező betegeknél. A. 3. vagy 4. stádiumé neuöopsema, az anémia, az alacsony vérnyomás és a nehezíteti légzés előfordulása gyakoribb volt a terjedelmes daganatszöves képződéssel járó megbetegedésben szenvedő betegeknél mint szoknál, akik löcm-esnél kisebb daganstgóeokkal rendelkeztek. [Davis ésmtsai.:: Blood 92 (lö suppl. 1) 41.4» (1998)1.
Körülbelül 17 000 beteg kezdésére került sor amióta 199?-bem sz EDA engedélyezte a Rstuxfosab® kiújult vagy terápiareziszíens, alacsony maliguitási fokú vagy follicularis NHL terápiájára történő alkalmazását. 1998 májusában összefoglalták a Rttoxtm-ihtgs-alkateazássaí összefüggő végzetes kimenetű mellékhatásokról beszámoló 8 poszt-marketing közleményt. A nyolc haláleset közit! hétnél az első infúzió beadásakor súlyos tünetek léptek fel, A nyolcból két esetnél a halál okát néni döntették ki vagy nem közölték. Hat halálesetért hypoxiával, tüdővizenyővel vagy' ős, felnőttkori légzőszerv! vészhelyzet szindrómával (aduit respiratory distress syndrome, ÁSDS) járó súly©» fokú .légzési elégtelenség: volt felelő». Egy beteg kezelés előtt! limfoeitaszáma őöö ÖÖÖZtaíöf, egy másik kreaíiniu-értéke 8 volt, egy harmadiknál 40/perc iégzésszámoí tapasztallak, a negyediknél pancyíopeals volt ntegfigyefeö. A kiterjedt daganatos folyamat által érintett vagy a nagyszáma keringő daganatos sejttel, rendelkező betegek: nagyobb eséllyel lehelnek a .mellékhatások veszélyének kitéve, az 6 megfigyelésükre minden egyes ínfeftdSIás során nagyobb figyelmet kell fordítani.
♦ ♦ X <
Φ* A
-20·· *·Χ
Az itt leírt kedvezőtlen mellékhatások nagy' része a Kltuximahtgt-bal kapcsolatos korábbi klinikai vizsgálatokból már ismert volt. Kivétel ez alól a daganafezóvet gyors lízise állal kiváltott, tniundálással Sssze&ggé tüaeíegyütíes, amit bal, nagyszámú keringő dagnnaísejtiei rendelkező betegnél figyeltek meg (Byrd. és ártsál.: Blood 92 (10 suppl. 1), löda (1993); .lessen és mfsak: Aeaaís of Hetaafology 77, §9 (1998)}. Ezt a mnstegyattest láz, borzongás, Itypoxaenúával járó bronchusgöres, a perifériás Emfoclták számának gyors csökkenése.. a dagímaiszövet-pnszsalásra jellemző laboratóriumi értékek és átmeneti, súlyos fokó tferomfeocytopseróa jellemezte, Az általa érintett betegek közöl kertó B-prolhnfocitás leukémiába®, kettő idillt iimíbeitás lenkémiában, egy-egy pedig köpenysejies lúnfőmában vagy transzformált NHL-bea szenvedett,, mindegyiküknél a keringő limfoeiták számának megemelkedése, jelentős mérető nyirokcsomó- valamint szemoegnagyobbodás volt megfigyelhető. Bár a hat közti! öt. beteg kórházi ellátást igényelt, tüneteik később megszűntek és az ezt követő Rjtnxsnab®-kezeléseket már jól tolerálták. Egy beteg visszautasította a további kezelést ós betegségének súlyosbodása következtében két bét múlva meghalt.
Egy másik közleményben arról számoltak be, hogy bét CLL-es és egy köpenysejtes limtőmás páciens kozni a 10 x lövl.-nél magasabb hmfoc kaszámmal rendelkezőknél as első Rít«xímab®-mfoziót kővetően da.ganadfois-szindfoín.át tapasztaltak íWinklar és misek: Blood 92,285b #4228 (1998)1.
Wttrimmnai jelzett mrtkCöZö ellenanyag és .Ríróximafe® kombinált alkalmazásával végzett r&ásoimmsnr-terápia
A nem~Hodgklm iktrfóma terápiásának egy további, kipróbálás alatt lévő változata egy radioaktivan jelzett anii-CDSO ellenanyag (1DEC-Y2B8) ék a Rifoximab© kombinált alkalmazása. Az Π>Β€-Υ2Β8 (*Yibritnsnomab dnxetan”) a hozzá kovalensen kötődő MX-ÖTPA keiátképzö anyagon keresztül ’'Ύ-hoz kapcsolt, egér eredetit IgG( kappa anfi-CD2ő ellenanyag, A (25Θ mg/m'’) Rittsxlmab^-of a perifériás B-limfociíák számának csökkentése és a radtoakdvas jelzett ellenanyag biológiai megoszlásának javítása érdekében az IDEC-Y2B8 beadása előd adják be.
Egy nemrégiben közzétett I./R fázisú vizsgálatban alacsony- (N ~ 34} vagy közepes malígnitási fokú NHL-es (N ~ 14) vagy kopenysejtes limfómás (N ~ 3) betegeket IDEC-¥2B8-cal kezeltek (Witzig és mtsai.: Journal of Cimical Oncology, közlésre benyújtva (1999); Wisemas és mtsai.: Blood 92, 4l?a (1998); Wiizig és mtsai.; Blood 92. 41.7a (1998)]., A kezelt páciensek életkojdnak középértéke 60 év volt, 71%-uk férfi, 96%-ak fehér bőrű volt, Áz 51 kiújult vagy íerápiarezlszteus NHL-ben beteg személy közül 34 (67%) reagált az IDBCY2B8 egyszeri, 0,2, 0,3 vagy 0,4 mGbkg~os adagjára. Az alacsony malígnitási fokú vagy fe-llicnlaris NBL-es betegeknél az ORR. 82% (24/32), a közepes staligtmási fokú limlomában beteg: páciensek esetében 43% (6/14) volt. A köpenysejíes limfómás betegek nem reagáltak a kezelésre.
Alacsony malígnitási fokú iödieuhris vagy transzformált NHL-es betegeknél az IDEC-Y288 és a Rittixmuíb® (heti egyszer 375 mg/mf, összesen négy alkalommal) kezelésének eredményét összehasonlító randomlzáit III. fázisú vizsgálat jelenleg folyamatban van. Szintén folyamatban van egy fii. fázisú, Riíaxímabáőra reziszfens, kiúpdt bilIL-bes szenvedő betegeken végzett vizsgálat is,
A nem-Bodgkin-Emfőma -gyógyhatású terápiájának hiányában kezelésének célja a megfelelő ideig való visszaszorítása és a vele kapcsolatos tünetek túlzott mértékű toxikus mellékhatások nélküli enyhítése. A Ritnximab®-fcezelés rövid időtartamú, 21 napos ambuláns beavatkozás, ami a betegek nagy részénél-csupán kora ** »'» «X .láíozott mértékő kedvezőtlen mellékhatásokkal jár. A klinikai vizsgálatok sarán értékelhető adatokkal rendelkező kiülök, vagy kemoterápia-rezisztena, alacsony mallgnitási fokú vagy íoiltealaris NHL-es betegek 50%-ánál teljes vagy részleges -javulás volt elérhető, Bz a javulás fenntartó kezelés hiányában is megmaradt, az előzetes vizsgálatok eredményei szerint a kezelésre reagáló betegek I'TP-lések középértéke 13,2 hónap, DR-jük kezépértéke 1 Ló hónap volt,
Á RitoxhnaiyR a kiújult alacsony maiigniíásl fokú vagy follicolaris B-sejtes ΝϊΗ,-ben szenvedő betegek kezelésére engedélyezett, biztonságos és hatékony készítményJelentős klinikai aktivitással rendelkezik, új haiásmeehanizmosó, a reagáló betegek arányát és a javulás időtartamát tekintve a többi lehetséges kezelési módhoz képest előnyös eredményt biztosit. Á jelenleg folyamatban lévő vizsgálatok fogják igazolni az alternatív Ritnxirsab® kezelési előiratok létjogosnltságái és a Ritoxisnab® más CD201·*·· B-hínfedSa-eredelú rosszimiulato daganatok kezelésében való alkahnazbatosagáí.

Claims (2)

  1. szabadalmi igénypontok
    1. Rimxhnab alkalmazása alacsony maligmiási fokú. B-sejtes .&t^xrHödgkiö-Bínfóata humán páciensbeo történő kezelésére szolgáló gyógyászati készítmény előállítására, amely páciens korábban már reagált CVP-kaselsst is magában foglaló limtő-nakezetésre, és amely kezelés szerint a páciens 2 éven keresztül szinten tartó rííuxim&b-kezelást .kap, ahol a nluximab 375n5g.W~es dózisban kerül beadásra,
  2. 2, Rimsimab, alacsony maligrtííási fokú B-sejtes nenvdkdgksndinr&na bxanás páciensben végzet; kezelésében történő alkalmazásra, ahol a páciens korábban már reagált CVP-kezelést is magában foglaló bmfómakezeiésne, és amely kezelés szerint a páciens 2 éven kérésziül szinten tartó riinximab-kezelésí kap, abol a rimximáb 375mg/m’-e» dózisban kerül beadásra.
HU0103484A 1998-08-11 1999-08-11 Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára HU228180B1 (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9618098P 1998-08-11 1998-08-11
PCT/US1999/018120 WO2000009160A1 (en) 1998-08-11 1999-08-11 Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUP0103484A2 HUP0103484A2 (hu) 2002-01-28
HU228180B1 true HU228180B1 (hu) 2013-01-28

Family

ID=22256115

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0103484A HU228180B1 (hu) 1998-08-11 1999-08-11 Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára

Country Status (27)

Country Link
US (13) US6455043B1 (hu)
EP (7) EP2263693A1 (hu)
JP (9) JP2002522511A (hu)
KR (5) KR20080038453A (hu)
CN (5) CN101695574A (hu)
AT (1) ATE414536T1 (hu)
AU (3) AU767965C (hu)
BR (1) BR9913645A (hu)
CA (1) CA2340091C (hu)
CY (2) CY1108906T1 (hu)
CZ (1) CZ303898B6 (hu)
DE (1) DE69939939D1 (hu)
DK (2) DK1974747T3 (hu)
EA (1) EA004107B1 (hu)
ES (2) ES2317702T5 (hu)
HK (4) HK1041221A1 (hu)
HU (1) HU228180B1 (hu)
IL (4) IL141349A0 (hu)
MX (1) MXPA01001530A (hu)
MY (1) MY136203A (hu)
NO (2) NO332893B3 (hu)
NZ (2) NZ528199A (hu)
PL (1) PL195870B1 (hu)
PT (2) PT1112084E (hu)
TW (4) TWI242444B (hu)
WO (1) WO2000009160A1 (hu)
ZA (1) ZA200101157B (hu)

Families Citing this family (172)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3095175B2 (ja) * 1992-11-13 2000-10-03 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
PL195870B1 (pl) * 1998-08-11 2007-11-30 Biogen Idec Inc Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny
TR200101302T2 (tr) * 1998-11-09 2001-10-22 Idec Pharmaceuticals Corporation BMT yada PBSC transplantı alan hastalarda in vitro ya da in vivo temizleyici madde olarak kimerik anti-CD20 antikorunun kullanımı.
CA2350058C (en) * 1998-11-09 2015-10-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-cd20 antibody
DK2270149T3 (en) * 1999-04-09 2016-05-09 Kyowa Hakko Kirin Co Ltd PROCEDURE TO CONTROL THE ACTIVITY OF IMMUNOLOGICAL FUNCTIONAL MOLECULE.
CA2372603C (en) 1999-05-07 2015-11-17 Genentech, Inc. Treatment of autoimmune diseases with antagonists which bind to b cell surface markers
AU778863B2 (en) * 1999-07-12 2004-12-23 Genentech Inc. Blocking immune response to a foreign antigen using an antagonist which binds to CD20
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
EP2264070A1 (en) * 1999-08-11 2010-12-22 Biogen-Idec Inc. Treatment of intermediate-and high-grade non-hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
CN100389825C (zh) * 1999-08-11 2008-05-28 拜奥根Idec公司 用抗cd20抗体治疗累及骨髓的非霍奇金淋巴瘤患者
US6451284B1 (en) * 1999-08-11 2002-09-17 Idec Pharmaceuticals Corporation Clinical parameters for determining hematologic toxicity prior to radioimmunotheraphy
AU2005211669C1 (en) * 1999-08-11 2017-09-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Treatment of intermediate- and high-grade non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
DK1666052T3 (da) * 2000-02-16 2011-09-12 Genentech Inc Anti-APRIL monoklonalt antistof og dets anvendelse til behandling af en immum-relateret sygdom eller cancer
WO2001072333A1 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Chiron Corporation Methods of therapy for non-hodgkin's lymphoma using a combination_of an antibody to cd20 and interleuking-2
AU8729101A (en) * 2000-03-31 2001-10-15 Idec Pharma Corp Combined use of anti-cytokine antibodies or antagonists and anti-CD20 for the treatment of B cell lymphoma
CA2405632A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceutical Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
WO2001097858A2 (en) * 2000-06-20 2001-12-27 Idec Pharmaceuticals Corporation Cold anti-cd20 antibody/radiolabeled anti-cd22 antibody combination
ATE440618T1 (de) * 2000-06-22 2009-09-15 Univ Iowa Res Found Kombination von cpg und antikírpern gegen cd19, cd20,cd22 oder cd40 zur prävention oder behandlung von krebs.
CN1592645A (zh) * 2000-09-18 2005-03-09 拜奥根Idec公司 使用b细胞耗尽/免疫调节抗体组合治疗自身免疫病的联合疗法
US6946292B2 (en) * 2000-10-06 2005-09-20 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Cells producing antibody compositions with increased antibody dependent cytotoxic activity
US20030133939A1 (en) 2001-01-17 2003-07-17 Genecraft, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
US7754208B2 (en) 2001-01-17 2010-07-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. Binding domain-immunoglobulin fusion proteins
IL157142A0 (en) * 2001-01-29 2004-02-08 Idec Pharma Corp Modified antibodies and methods of use
EP1383532B1 (en) * 2001-04-02 2011-05-04 Genentech, Inc. Combination therapy
US20020193569A1 (en) * 2001-06-04 2002-12-19 Idec Pharmaceuticals Corporation Bispecific fusion protein and method of use for enhancing effector cell killing of target cells
JP2005515161A (ja) * 2001-06-14 2005-05-26 インターミューン インコーポレイテッド γ−インターフェロンおよびＢ細胞特異的抗体の併用療法
US20050070689A1 (en) * 2001-08-03 2005-03-31 Genentech, Inc. Taci and br3 polypeptides and uses thereof
US7255858B2 (en) * 2001-08-10 2007-08-14 University Of Virginia Patent Foundation Enhancing the efficacy of immunotherapies by supplementing with complement
US20040093621A1 (en) * 2001-12-25 2004-05-13 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd Antibody composition which specifically binds to CD20
EP1485130A4 (en) 2002-02-21 2006-11-22 Univ Duke REAGENTS AND TREATMENT PROCEDURES FOR AUTOIMMUNE DISEASES
AU2003236017B2 (en) 2002-04-09 2009-03-26 Kyowa Kirin Co., Ltd. Drug containing antibody composition
AU2003243415A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-22 Zymogenetics, Inc. Use of il-21 in cancer and other therapeutic applications
US20050043516A1 (en) * 2002-07-25 2005-02-24 Genentech, Inc. TACI antibodies and uses thereof
EP1575514A2 (en) * 2002-07-31 2005-09-21 Seattle Genetics, Inc. Anti-cd20 antibody-drug conjugates for the treatment of cancer and immune disorders
EP2316856B1 (en) * 2002-10-17 2017-08-09 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
SE0203731D0 (sv) * 2002-12-13 2002-12-13 Mitra Medical Technology Ab Reagent
AU2003287131B2 (en) * 2002-12-13 2008-07-24 Mitra Medical Technology Ab Antilymphoma targeting agents with effector and affinity functions linked by a trifunctional reagent
KR20070055625A (ko) * 2002-12-16 2007-05-30 제넨테크, 인크. 이뮤노글로불린 변이체 및 이들의 용도
CN1748143A (zh) * 2002-12-16 2006-03-15 健泰科生物技术公司 表达人cd20和/或cd16的转基因小鼠
RU2358762C9 (ru) 2003-04-09 2016-10-10 Джинентех, Инк. Лечение аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа
JP5416338B2 (ja) * 2003-05-09 2014-02-12 デューク ユニバーシティ Ｃｄ２０特異的抗体およびその使用方法
AR044388A1 (es) * 2003-05-20 2005-09-07 Applied Molecular Evolution Moleculas de union a cd20
DK1631313T3 (en) * 2003-06-05 2015-06-15 Genentech Inc Combination therapy for b cell disorders
US20050163775A1 (en) * 2003-06-05 2005-07-28 Genentech, Inc. Combination therapy for B cell disorders
US20040254108A1 (en) * 2003-06-13 2004-12-16 Jing Ma Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
US20050232931A1 (en) * 2003-06-13 2005-10-20 Oncomax Acquisition Corp. Preparation and application of anti-tumor bifunctional fusion proteins
WO2005009466A1 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Universita' Degli Studi Di Perugia Methods and compositions for increasing the efficiency of therapeutic antibodies using alloreactive natural killer cells
CN104645327A (zh) * 2003-07-24 2015-05-27 依奈特制药公司 使用nk细胞增效化合物提高治疗性抗体功效的方法和组合物
EP1649288A1 (en) * 2003-07-29 2006-04-26 Genentech, Inc. Assay for human anti cd20 antibodies and uses therefor
US20050053602A1 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Genentech, Inc. Therapy of ocular disorders
EP1673394A4 (en) * 2003-09-23 2008-03-26 Favrille Inc MODIFICATION OF A LYMPHOCYTE B PATHOLOGY USING AUTODERATED ANTIGENS IN CONJUGATION WITH A SPECIFICALLY BINDING CYTOREDUCING AGENT
GB0324368D0 (en) * 2003-10-17 2003-11-19 Univ Cambridge Tech Polypeptides including modified constant regions
EP2633866A3 (en) * 2003-10-17 2013-12-18 Novo Nordisk A/S Combination therapy
PT1684869E (pt) 2003-11-04 2011-09-16 Novartis Vaccines & Diagnostic Métodos de terapêutica para cancros relacionados com células b
LT2348051T (lt) 2003-11-05 2019-02-25 Roche Glycart Ag Cd20 antikūnai su padidintu fc receptoriaus prisijungimo giminingumu ir efektorine funkcija
MXPA06006865A (es) * 2003-12-19 2006-08-23 Genentech Inc Deteccion de cd20 en rechazo de transplante.
CN1917901A (zh) * 2003-12-19 2007-02-21 健泰科生物技术公司 自身免疫病疗法中cd20的检测
AU2004308452A1 (en) * 2003-12-22 2005-07-14 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Use of Fc receptor polymorphisms as diagnostics for treatment strategies for immune-response disorders
CA2562243A1 (en) * 2004-04-16 2005-12-08 Genetech, Inc. Treatment of polychondritis and mononeuritis multiplex with anti-cd20 antibodies
JP2007532681A (ja) * 2004-04-16 2007-11-15 ジェネンテック・インコーポレーテッド Ｂ細胞の枯渇を増大させる方法
JP5848861B2 (ja) 2004-04-20 2016-01-27 ジェンマブ エー／エスＧｅｎｍａｂ Ａ／Ｓ Ｃｄ２０に対するヒトモノクローナル抗体
CA2564529A1 (en) * 2004-05-05 2005-12-15 Genentech, Inc. Preventing autoimmune disease
PL1758610T3 (pl) 2004-05-20 2012-11-30 Zymogenetics Inc Sposoby leczenia raka z zastosowaniem IL-21 i terapii przeciwciałem monoklonalnym
KR20150092374A (ko) * 2004-06-04 2015-08-12 제넨테크, 인크. 다발성 경화증의 치료 방법
DOP2005000108A (es) * 2004-06-04 2007-06-15 Genentech Inc Method for treating lupus
MX2007000327A (es) * 2004-07-09 2007-03-12 Schering Ag Tratamiento del linfoma de celulas b.
AU2005267028A1 (en) * 2004-07-22 2006-02-02 Genentech, Inc. Method of treating Sjogren's syndrome
BR122018016031B8 (pt) 2004-08-04 2021-07-27 Applied Molecular Evolution Inc processo para produzir um anticorpo monoclonal variante com resposta de adcc realçada
EP1812060A2 (en) * 2004-10-05 2007-08-01 Genentech, Inc. Method for treating vasculitis
GB2420976B (en) * 2004-11-19 2006-12-20 Zvi Finkelstein Therapeutic implant
MX2007008218A (es) * 2005-01-13 2007-08-17 Genentech Inc Procedimiento de tratamiento.
KR20170134771A (ko) 2005-01-21 2017-12-06 제넨테크, 인크. Ｈｅｒ 항체의 고정 용량 투여법
DOP2006000029A (es) * 2005-02-07 2006-08-15 Genentech Inc Antibody variants and uses thereof. (variantes de un anticuerpo y usos de las mismas)
WO2006089064A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-24 Novartis Vaccines And Diagnostics Inc. Methods for treating lymphomas using a combination of a chemotherapeutic agent and il-2 and optionally an anti-cd20 antibody
TW200714289A (en) * 2005-02-28 2007-04-16 Genentech Inc Treatment of bone disorders
EP2551282A3 (en) * 2005-03-23 2013-02-13 Genmab A/S Antibodies against CD38 for treatment of multiple myeloma
AR053579A1 (es) * 2005-04-15 2007-05-09 Genentech Inc Tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal (eii)
CA2604222A1 (en) 2005-04-18 2006-10-26 Novo Nordisk A/S Il-21 variants
BRPI0612972A2 (pt) * 2005-04-22 2010-12-14 Genentech Inc mÉtodo para tratar doenÇa de alzheimer, mÉtodo para tratar demÊncia, artigo de fabricaÇço e usos de um anticorpo cd20
AU2006251647A1 (en) 2005-05-20 2006-11-30 Genentech, Inc. Pretreatment of a biological sample from an autoimmune disease subject
CN105012953B (zh) 2005-07-25 2018-06-22 阿普泰沃研发有限责任公司 用cd37-特异性和cd20-特异性结合分子减少b-细胞
BRPI0614183A2 (pt) 2005-07-25 2011-03-15 Trubion Pharmaceuticals Inc uso de dose única de moléculas de ligação especìficas para cd20
US20080279850A1 (en) * 2005-07-25 2008-11-13 Trubion Pharmaceuticals, Inc. B-Cell Reduction Using CD37-Specific and CD20-Specific Binding Molecules
MY149159A (en) 2005-11-15 2013-07-31 Hoffmann La Roche Method for treating joint damage
ES2618543T3 (es) 2005-11-23 2017-06-21 Genentech, Inc. Métodos y composiciones relacionados con ensayos de linfocitos B
WO2007064911A1 (en) * 2005-12-02 2007-06-07 Biogen Idec Inc. Anti-mouse cd20 antibodies and uses thereof
US20070134249A1 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Genitope Corporation Combination therapy and antibody panels
EP1998799B8 (en) 2006-03-06 2014-03-05 Medlmmune, LLC Humanized anti-cd22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
EP2540741A1 (en) 2006-03-06 2013-01-02 Aeres Biomedical Limited Humanized anti-CD22 antibodies and their use in treatment of oncology, transplantation and autoimmune disease
US7727525B2 (en) * 2006-05-11 2010-06-01 City Of Hope Engineered anti-CD20 antibody fragments for in vivo targeting and therapeutics
RU2487888C2 (ru) 2006-06-12 2013-07-20 ЭМЕРДЖЕНТ ПРОДАКТ ДИВЕЛОПМЕНТ СИЭТЛ, ЭлЭлСи Одноцепочечные мультивалентные связывающие белки с эффекторной функцией
EP3753576A1 (en) * 2006-09-26 2020-12-23 Genmab A/S Combination treatment of cd38-expressing tumors
AU2007310777A1 (en) 2006-10-26 2008-05-02 Novo Nordisk A/S IL-21 variants
US8211420B2 (en) * 2006-12-21 2012-07-03 Novo Nordisk A/S Interleukin-21 variants with altered binding to the IL-21 receptor
NZ579594A (en) * 2007-03-12 2012-03-30 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Sequence based engineering and optimization of single chain antibodies
US20100226917A1 (en) * 2007-04-27 2010-09-09 Astrazeneca Ab Methods for the treatment of hematologic malignancies
NO2631248T3 (hu) * 2007-06-15 2018-04-14
PT2164961E (pt) * 2007-06-25 2015-04-08 Esbatech Alcon Biomed Res Unit Manipulação baseada em sequências e otimização de anticorpos de cadeia única
CN103435696B (zh) * 2007-06-25 2016-10-12 艾斯巴技术-诺华有限责任公司 修饰抗体的方法和具有改善的功能性质的修饰抗体
KR20190140090A (ko) 2007-07-09 2019-12-18 제넨테크, 인크. 폴리펩티드의 재조합 생산 동안의 디술피드 결합 환원의 방지
WO2009018411A1 (en) * 2007-07-31 2009-02-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Human antibodies to human cd20 and method of using thereof
EP2233149B1 (en) 2007-10-16 2016-02-10 ZymoGenetics, Inc. Combination of transmembrane activator and calcium modulator and cyclophilin ligand interactor (TACI) and anti-CD20 agents for treatment of autoimmune disease
WO2009086072A2 (en) * 2007-12-21 2009-07-09 Genentech, Inc. Therapy of rituximab-refractory rheumatoid arthritis patients
US7914785B2 (en) 2008-01-02 2011-03-29 Bergen Teknologieverforing As B-cell depleting agents, like anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
EP2077281A1 (en) 2008-01-02 2009-07-08 Bergen Teknologioverforing AS Anti-CD20 antibodies or fragments thereof for the treatment of chronic fatigue syndrome
ATE513856T1 (de) 2008-04-11 2011-07-15 Emergent Product Dev Seattle Cd37-immuntherapeutikum und kombination mit bifunktionellem chemotherapeutikum davon
KR101790567B1 (ko) 2008-06-25 2017-10-26 에스바테크 - 어 노바티스 컴파니 엘엘씨 면역결합제의 용해도 최적화
TW201014605A (en) 2008-09-16 2010-04-16 Genentech Inc Methods for treating progressive multiple sclerosis
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
KR20200111282A (ko) 2009-08-11 2020-09-28 제넨테크, 인크. 글루타민-비함유 세포 배양 배지에서의 단백질의 생성
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
MX341687B (es) 2010-02-10 2016-08-30 Immunogen Inc "anticuerpos cd20 y su utilización".
DE102010015276A1 (de) 2010-04-15 2011-10-20 A. Eberle Gmbh & Co. Kg Steuerung/Regelung der Sekundärspannung von Ortsnetztransformatoren durch den Einsatz von netzgeführten Wechselrichtern
LT2580243T (lt) 2010-06-09 2020-01-27 Genmab A/S Antikūnai prieš žmogaus cd38
MX2013001302A (es) * 2010-08-03 2013-03-08 Hoffmann La Roche Biomarcadores de leucemia linfocitica (cll).
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
DK3590949T3 (da) 2010-10-01 2022-07-11 Modernatx Inc Ribonukleinsyrer indeholdende n1-methyl-pseudouracil og anvendelse heraf
WO2012096975A2 (en) * 2011-01-13 2012-07-19 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Method of predicting responsiveness of b cell lineage malignancies to active immunotherapy
US8710200B2 (en) 2011-03-31 2014-04-29 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids encoding a modified erythropoietin and their expression
EP2723380B1 (en) 2011-06-24 2019-08-21 Stephen D. Gillies Light chain immunoglobulin fusion proteins and methods of use thereof
KR20140071368A (ko) * 2011-08-16 2014-06-11 모르포시스 아게 항ｃｄ19 항체 및 퓨린 유사체를 이용한 병용 요법
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
WO2013049362A2 (en) 2011-09-27 2013-04-04 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Method of treating multiple sclerosis by intrathecal depletion of b cells and biomarkers to select patients with progressive multiple sclerosis
RU2648950C2 (ru) 2011-10-03 2018-04-02 Модерна Терапьютикс, Инк. Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение
EP2771694A4 (en) 2011-10-26 2015-08-05 Novartis Tiergesundheit Ag MONOCLONAL ANTIBODIES AND METHOD FOR THEIR USE
US20130156849A1 (en) 2011-12-16 2013-06-20 modeRNA Therapeutics Modified nucleoside, nucleotide, and nucleic acid compositions
US9303079B2 (en) 2012-04-02 2016-04-05 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
WO2013151667A1 (en) 2012-04-02 2013-10-10 modeRNA Therapeutics Modified polynucleotides
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
JOP20200236A1 (ar) 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
RS63237B1 (sr) 2012-11-26 2022-06-30 Modernatx Inc Terminalno modifikovana rnk
RU2550663C2 (ru) * 2013-02-13 2015-05-10 Владимир Владимирович Савостьянов Способ гормонально-лучевой подготовки больных хроническим лимфолейкозом к последующей химиотерапии
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
ES2741643T3 (es) * 2013-06-07 2020-02-11 Nordic Nanovector Asa Terapia de combinación que comprende un anticuerpo anti-CD20 y el anticuerpo monoclonal HH1 radiomarcado
WO2015048744A2 (en) 2013-09-30 2015-04-02 Moderna Therapeutics, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
KR20160067219A (ko) 2013-10-03 2016-06-13 모더나 세라퓨틱스, 인코포레이티드 저밀도 지단백질 수용체를 암호화하는 폴리뉴클레오타이드
BR122021025085B1 (pt) 2013-12-17 2023-04-04 Genentech, Inc Anticorpo anti-cd3, célula hospedeira procariótica, método de produção do anticorpo biespecífico, imunoconjugado, composição, uso do anticorpo biespecífico e kit
TWI701042B (zh) 2014-03-19 2020-08-11 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
AU2015298263B2 (en) 2014-07-31 2020-05-14 Anji Pharmaceuticals, Inc. ApoE mimetic peptides and higher potency to clear plasma cholesterol
AR101846A1 (es) 2014-09-12 2017-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-cll-1 e inmunoconjugados
SI3221359T1 (sl) 2014-11-17 2020-08-31 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Metode zravljenja tumorja z uporabo bispecifičnega protitelesa CD3XCD20
EP3230311B1 (en) * 2014-12-08 2022-01-26 1Globe Biomedical Co., Ltd. Soluble universal adcc-enhancing synthetic fusion gene and peptide technology and its use thereof
US20180223368A1 (en) * 2015-03-18 2018-08-09 Memorial Sloan Ketteting Cancer Center Methods for diagnosing and treating follicular lymphoma
KR102647100B1 (ko) 2015-05-30 2024-03-13 몰레큘러 템플레이츠, 인코퍼레이션. 탈면역된 시가 독소 a 서브유닛 스캐폴드 및 이를 포함하는 세포-표적화 분자
WO2016205200A1 (en) 2015-06-16 2016-12-22 Genentech, Inc. Anti-cll-1 antibodies and methods of use
MY189840A (en) 2015-06-16 2022-03-11 Genentech Inc Humanized and affinity matured antibodies to fcrh5 and methods of use
CN113999312A (zh) 2015-06-24 2022-02-01 豪夫迈·罗氏有限公司 具有定制亲和力的抗转铁蛋白受体抗体
CA2999138C (en) 2015-09-21 2024-05-21 Aptevo Research And Development Llc Cd3 binding polypeptides
AR106189A1 (es) 2015-10-02 2017-12-20 Hoffmann La Roche ANTICUERPOS BIESPECÍFICOS CONTRA EL A-b HUMANO Y EL RECEPTOR DE TRANSFERRINA HUMANO Y MÉTODOS DE USO
PE20181004A1 (es) 2015-10-02 2018-06-26 Hoffmann La Roche Anticuerpos biespecificos contra el cd20 humano y el receptor de transferrina humano y metodos de uso
MD3465214T2 (ro) * 2016-05-30 2021-09-30 Morphosys Ag Metode de predicție a beneficiului terapeutic al terapiei anti-CD19 la pacienți
US20190330318A1 (en) 2016-07-25 2019-10-31 Biogen Ma Inc. Anti-hspa5 (grp78) antibodies and uses thereof
CN108421048B (zh) * 2016-09-28 2021-04-20 首都医科大学附属北京世纪坛医院 纳米活性碳靶向药物递送系统、制备方法及其用途
MX2019005438A (es) 2016-11-15 2019-08-16 Genentech Inc Dosificacion para tratamiento con anticuerpos bispecificos anti-cd20 / anti-cd3.
AU2017370942A1 (en) 2016-12-07 2019-06-13 Progenity Inc. Gastrointestinal tract detection methods, devices and systems
US10350266B2 (en) * 2017-01-10 2019-07-16 Nodus Therapeutics, Inc. Method of treating cancer with a multiple integrin binding Fc fusion protein
JP2020505438A (ja) * 2017-01-10 2020-02-20 ノダス・セラピューティクスＮｏｄｕｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ インテグリン結合性ポリペプチド−Ｆｃ融合タンパク質および免疫調節物質を用いる併用がん治療法
GB201703876D0 (en) 2017-03-10 2017-04-26 Berlin-Chemie Ag Pharmaceutical combinations
EP3600416B1 (en) 2017-03-30 2023-06-07 Biora Therapeutics, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immune modulatory agent released using an ingestible device
US11866498B2 (en) 2018-02-08 2024-01-09 Genentech, Inc. Bispecific antigen-binding molecules and methods of use
AU2019262644A1 (en) * 2018-05-04 2020-11-12 Alexion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating lymphoma
US20230041197A1 (en) 2018-06-20 2023-02-09 Progenity, Inc. Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an immunomodulator
WO2019246317A1 (en) 2018-06-20 2019-12-26 Progenity, Inc. Treatment of a disease or condition in a tissue originating from the endoderm
WO2020047389A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dosing strategy that mitigates cytokine release syndrome for cd3/c20 bispecific antibodies
EP3883635A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Progenity, Inc. Methods and devices for treating a disease with biotherapeutics
AU2019389807A1 (en) * 2018-11-30 2021-07-15 Fondazione Centro San Raffaele Combined treatment of primary central nervous system lymphoma
US20220202967A1 (en) * 2019-04-25 2022-06-30 Actinium Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods of immunodepletion for the treatment of malignant and non-malignant hematological diseases
US11707610B2 (en) 2019-12-13 2023-07-25 Biora Therapeutics, Inc. Ingestible device for delivery of therapeutic agent to the gastrointestinal tract
EP4072584A1 (en) 2019-12-13 2022-10-19 Genentech, Inc. Anti-ly6g6d antibodies and methods of use
EP3967307A1 (en) 2020-09-15 2022-03-16 Instytut Hematologii I Transfuzologii Use of pim kinase inhibitors to augment the efficacy of anti-cd20 antibody-based therapies in hematologic malignancies and non-malignant conditions

Family Cites Families (54)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8308235D0 (en) 1983-03-25 1983-05-05 Celltech Ltd Polypeptides
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
EP0173494A3 (en) 1984-08-27 1987-11-25 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Chimeric receptors by dna splicing and expression
IL76591A0 (en) 1984-10-05 1986-02-28 Bioferon Biochem Substanz Pharmaceutical compositions containing ifn-ypsilon and processes for the preparation thereof
AU606320B2 (en) 1985-11-01 1991-02-07 International Genetic Engineering, Inc. Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4831175A (en) 1986-09-05 1989-05-16 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5099069A (en) 1986-09-05 1992-03-24 Gansow Otto A Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
US5246692A (en) 1986-09-05 1993-09-21 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health And Human Services Backbone polysubstituted chelates for forming a metal chelate-protein conjugate
USRE38008E1 (en) * 1986-10-09 2003-02-25 Neorx Corporation Methods for improved targeting of antibody, antibody fragments, hormones and other targeting agents, and conjugates thereof
US6893625B1 (en) * 1986-10-27 2005-05-17 Royalty Pharma Finance Trust Chimeric antibody with specificity to human B cell surface antigen
IL85035A0 (en) * 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
CA1341235C (en) 1987-07-24 2001-05-22 Randy R. Robinson Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use
US4975278A (en) * 1988-02-26 1990-12-04 Bristol-Myers Company Antibody-enzyme conjugates in combination with prodrugs for the delivery of cytotoxic agents to tumor cells
US5691320A (en) * 1987-10-28 1997-11-25 Pro-Neuron, Inc. Acylated pyrimidine nucleosides for treatment of systemic inflammation and inflammatory hepatitis
JP3040121B2 (ja) * 1988-01-12 2000-05-08 ジェネンテク，インコーポレイテッド 増殖因子レセプターの機能を阻害することにより腫瘍細胞を処置する方法
US5439665A (en) * 1988-07-29 1995-08-08 Immunomedics Detection and treatment of infectious and inflammatory lesions
US5225535A (en) 1988-12-15 1993-07-06 The Wistar Institute Lymphokine SAF and method of making
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
IL162181A (en) 1988-12-28 2006-04-10 Pdl Biopharma Inc A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same
US5460785A (en) 1989-08-09 1995-10-24 Rhomed Incorporated Direct labeling of antibodies and other protein with metal ions
SE8903003D0 (sv) 1989-09-12 1989-09-12 Astra Ab Novel medical use
US5124471A (en) 1990-03-26 1992-06-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Bifunctional dtpa-type ligand
US5165922A (en) 1990-05-22 1992-11-24 Bristol-Myers Squibb Company Synergistic tumor therapy with combinations of biologically active anti-tumor antibodies and chemotherapy
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
JPH06501705A (ja) 1990-11-05 1994-02-24 ブリストル−マイアーズ　スクイブ　カンパニー 抗−腫瘍抗体及び生物学的活性剤の組合せによる相乗治療
JP3105629B2 (ja) 1991-04-23 2000-11-06 サングスタット メディカル コーポレイション 特異的結合ペアのメンバーの細胞活性調節接合体
US5250732A (en) * 1991-07-18 1993-10-05 Genentech, Inc. Ketamine analogues for treatment of thrombocytopenia
ATE237638T1 (de) 1991-07-25 2003-05-15 Idec Pharma Corp Rekombinante antikörper zur humanen therapie
MX9204374A (es) * 1991-07-25 1993-03-01 Idec Pharma Corp Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion.
ZA93391B (en) * 1992-01-21 1993-10-06 Tamrock World Corp Battery changer on a mobile machine
US5686072A (en) * 1992-06-17 1997-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas Epitope-specific monoclonal antibodies and immunotoxins and uses thereof
AU5361794A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Enhancement of b cell lymphoma tumor resistance using idiotype/cytokine conjugates
US5648267A (en) * 1992-11-13 1997-07-15 Idec Pharmaceuticals Corporation Impaired dominant selectable marker sequence and intronic insertion strategies for enhancement of expression of gene product and expression vector systems comprising same
US7744877B2 (en) 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
US5451518A (en) 1992-11-13 1995-09-19 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Purified human ceramide-activated protein kinase
US5736137A (en) * 1992-11-13 1998-04-07 Idec Pharmaceuticals Corporation Therapeutic application of chimeric and radiolabeled antibodies to human B lymphocyte restricted differentiation antigen for treatment of B cell lymphoma
JP3095175B2 (ja) * 1992-11-13 2000-10-03 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
US5691135A (en) * 1993-01-26 1997-11-25 The Regents Of The University Of California Immunoglobulin superantigen binding to gp 120 from HIV
US5801005A (en) * 1993-03-17 1998-09-01 University Of Washington Immune reactivity to HER-2/neu protein for diagnosis of malignancies in which the HER-2/neu oncogene is associated
US5595721A (en) * 1993-09-16 1997-01-21 Coulter Pharmaceutical, Inc. Radioimmunotherapy of lymphoma using anti-CD20
US6111166A (en) 1994-09-19 2000-08-29 Medarex, Incorporated Transgenic mice expressing human Fcα and β receptors
GB9425060D0 (en) 1994-12-13 1995-02-08 Univ Birmingham Carcinoma treatment
US5716791A (en) 1996-05-09 1998-02-10 Meridian Diagnostics, Inc. Immunoassay for H. pylori in fecal specimens
US6306393B1 (en) * 1997-03-24 2001-10-23 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
US6183744B1 (en) * 1997-03-24 2001-02-06 Immunomedics, Inc. Immunotherapy of B-cell malignancies using anti-CD22 antibodies
PL195870B1 (pl) * 1998-08-11 2007-11-30 Biogen Idec Inc Zastosowanie przeciwciała anty-CD20, zastosowanieznakowanego radioaktywnie przeciwciała anty-CD20,zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zwierającego przeciwciało i chemioterapięoraz zastosowanie przeciwciała anty-CD20 do przygotowania leku zawierającego przeciwciało i szpik kostny
WO2000016621A1 (en) 1998-09-24 2000-03-30 Boston Medical Center Corporation Compositions and methods for the treatment of chronic lymphocytic leukemia
CA2350058C (en) 1998-11-09 2015-10-13 Idec Pharmaceuticals Corporation Treatment of hematologic malignancies associated with circulating tumor cells using chimeric anti-cd20 antibody
TR200101302T2 (tr) 1998-11-09 2001-10-22 Idec Pharmaceuticals Corporation BMT yada PBSC transplantı alan hastalarda in vitro ya da in vivo temizleyici madde olarak kimerik anti-CD20 antikorunun kullanımı.
US8557244B1 (en) 1999-08-11 2013-10-15 Biogen Idec Inc. Treatment of aggressive non-Hodgkins lymphoma with anti-CD20 antibody
CA2405632A1 (en) * 2000-04-25 2001-11-01 Idec Pharmaceutical Corporation Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas
EP2316856B1 (en) * 2002-10-17 2017-08-09 Genmab A/S Human monoclonal antibodies against CD20
KR20070055625A (ko) * 2002-12-16 2007-05-30 제넨테크, 인크. 이뮤노글로불린 변이체 및 이들의 용도

Also Published As

Publication number Publication date
EP1946775A2 (en) 2008-07-23
US20160333106A1 (en) 2016-11-17
IL218665A0 (en) 2012-05-31
EP2263693A1 (en) 2010-12-22
IL141349A0 (en) 2002-03-10
CN100531798C (zh) 2009-08-26
AU2008207357A1 (en) 2008-09-04
TW200526248A (en) 2005-08-16
TW201106974A (en) 2011-03-01
AU767965B2 (en) 2003-11-27
CY1108906T1 (el) 2014-07-02
CZ2001526A3 (cs) 2002-11-13
CN101695574A (zh) 2010-04-21
EP1974747A1 (en) 2008-10-01
PT1974747E (pt) 2012-09-05
EA200100224A1 (ru) 2001-08-27
US20150183882A1 (en) 2015-07-02
ES2388893T3 (es) 2012-10-19
MY136203A (en) 2008-08-29
DK1974747T3 (da) 2012-09-17
JP2015098486A (ja) 2015-05-28
MXPA01001530A (es) 2002-04-24
ES2317702T5 (es) 2012-07-11
JP6253842B2 (ja) 2017-12-27
EP2260866A1 (en) 2010-12-15
NO20010699L (no) 2001-04-10
HUP0103484A2 (hu) 2002-01-28
JP2017222727A (ja) 2017-12-21
US6455043B1 (en) 2002-09-24
EP1112084A1 (en) 2001-07-04
US20140056887A1 (en) 2014-02-27
US20120251534A1 (en) 2012-10-04
KR101155957B1 (ko) 2012-06-15
NO20010699D0 (no) 2001-02-09
US10113000B2 (en) 2018-10-30
KR20080038453A (ko) 2008-05-06
IL141349A (en) 2012-06-28
US20030206903A1 (en) 2003-11-06
CY1113600T1 (el) 2016-06-22
ES2317702T3 (es) 2009-04-16
IL207358A0 (en) 2011-08-01
EP1946775A3 (en) 2008-08-06
JP6226216B2 (ja) 2017-11-08
KR101063278B1 (ko) 2011-09-07
US8329172B2 (en) 2012-12-11
AU5553199A (en) 2000-03-06
HK1083449A1 (en) 2006-07-07
HK1041221A1 (zh) 2002-07-05
CN1689646A (zh) 2005-11-02
PT1112084E (pt) 2009-02-20
BR9913645A (pt) 2001-09-25
CN1320044A (zh) 2001-10-31
EP1112084B1 (en) 2008-11-19
TWI322014B (en) 2010-03-21
TWI355941B (en) 2012-01-11
US20080038261A1 (en) 2008-02-14
CN1689645A (zh) 2005-11-02
JP2010265318A (ja) 2010-11-25
JP2019065023A (ja) 2019-04-25
CN1689644A (zh) 2005-11-02
US20120258101A1 (en) 2012-10-11
US20120258102A1 (en) 2012-10-11
ATE414536T1 (de) 2008-12-15
CA2340091A1 (en) 2000-02-24
TWI242444B (en) 2005-11-01
NO332893B1 (no) 2013-01-28
JP6241794B2 (ja) 2017-12-06
PL195870B1 (pl) 2007-11-30
AU767965C (en) 2005-04-21
KR20090014243A (ko) 2009-02-06
EP2275136A1 (en) 2011-01-19
JP2009173686A (ja) 2009-08-06
EA004107B1 (ru) 2003-12-25
KR20010072388A (ko) 2001-07-31
AU2008207357B2 (en) 2011-07-14
HK1122511A1 (en) 2009-05-22
NZ528199A (en) 2005-06-24
TW200846021A (en) 2008-12-01
JP2017128615A (ja) 2017-07-27
JP2002522511A (ja) 2002-07-23
CA2340091C (en) 2013-02-05
EP1112084A4 (en) 2002-10-16
US9296821B2 (en) 2016-03-29
US20170037140A1 (en) 2017-02-09
HK1083444A1 (en) 2006-07-07
EP1974747B1 (en) 2012-06-27
DE69939939D1 (de) 2009-01-02
JP2017214435A (ja) 2017-12-07
DK1112084T4 (da) 2012-07-23
KR20110022097A (ko) 2011-03-04
WO2000009160A1 (en) 2000-02-24
IL207358A (en) 2017-09-28
PL346046A1 (en) 2002-01-14
EP1112084B2 (en) 2012-04-25
TWI343817B (en) 2011-06-21
ZA200101157B (en) 2002-07-10
KR20090115895A (ko) 2009-11-09
NO20111217A1 (no) 2011-09-08
AU2004200806A1 (en) 2004-03-25
KR101023367B1 (ko) 2011-03-18
JP2013227352A (ja) 2013-11-07
EP2990054A1 (en) 2016-03-02
NO332893B3 (no) 2017-09-18
NZ573838A (en) 2011-01-28
DK1112084T3 (da) 2009-03-16
US20130273039A1 (en) 2013-10-17
US20030026804A1 (en) 2003-02-06
CZ303898B6 (cs) 2013-06-19
US20120251535A1 (en) 2012-10-04
AU2008207357C1 (en) 2017-05-04
CN100409898C (zh) 2008-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU228180B1 (hu) Anti-CD20-ellenanyag alkalmazása B-sejtes limfómák kombinációs terápiájára
TWI786044B (zh) 藉由投予ｐｄ-１抑制劑治療皮膚癌之方法
Schwartzberg Clinical experience with edrecolomab: a monoclonal antibody therapy for colorectal carcinoma
JP2011006449A (ja) 中間および高グレードの非ホジキンリンパ腫の抗−ｃｄ２０抗体による治療
PT1131096E (pt) Tratamento com anticorpo anti-cd20 de pacientes beneficiários de transplante de medula óssea ou transplante de células estaminais de sangue periférico
WO2013171289A1 (en) Combination of cd37 antibodies with further agents
Bhat et al. Novel antibodies in the treatment of non-Hodgkin’s lymphoma
JP2023540795A (ja) がんを処置するための方法、治療、および使用
US20230340136A1 (en) Treatment of cll
Robak et al. The evaluation and optimal use of rituximab in lymphoid malignancies
Frasci et al. Gemcitabine/cyclophosphamide/5-fluorouracil/folinic acid triplet combination in anthracycline-and taxane-refractory breast cancer patients: a Southern Italy Cooperative Oncology Group phase I/II study
EP3652206A1 (en) Treatment of b cell malignancies using afucosylated pro-apoptotic anti-cd19 antibodies in combination with anti cd20 antibodies or chemotherapeutics
Wenger Rituximab (Rituxan)
Böhnke et al. Rituximab (Rituxan®)
Robak et al. New Therapies for Chronic Lymphocytic Leukemia
Levine Medscape ASH 2002 summary-monoclonals

Legal Events

Date Code Title Description
GB9A Succession in title

Owner name: BIOGEN IDEC INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): IDEC PHARMACEUTICALS CORP., US

HC9A Change of name, address

Owner name: BIOGEN INC., US

Free format text: FORMER OWNER(S): IDEC PHARMACEUTICALS CORP., US; BIOGEN IDEC INC., US

GB9A Succession in title

Owner name: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG, CH

Free format text: FORMER OWNER(S): IDEC PHARMACEUTICALS CORP., US; BIOGEN IDEC INC., US; BIOGEN INC., US

MC4A Revocation of the patent