MX2007000327A - Tratamiento del linfoma de celulas b. - Google Patents

Abstract

Metodo para tratar el linfoma de celulas B que comprende administrar a un paciente un regimen quimioterapeutico seguido de tratamiento con un anticuerpo anti-CD2O marcado radiactivamente, donde al momento de dicho tratamiento con dicho anticuerpo marcado radiactivamente dicho paciente no es refractario a dicho regimen quimioterapeutico y no ha tenido recaidas.

Description

TRATAMIENTO DEL LINFOMA DE CÉLULAS B Campo de la Invención La presente invención concierne al tratamiento de pacientes recién diagnosticados con linfoma de células B y no tratados previamente o tratados previamente y que respondieron a la quimioterapia con o sin agregado de anticuerpo anti-CD20. La invención involucra agregar a la quimioterapia (con o sin anticuerpo anti-CD20) un anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente . Antecedentes de la Invención Los linfomas no Hodgkin (LNHs) constituyen un grupo heterogéneo de cánceres linfoproliferativos que tienen diferentes modelos de comportamiento y diversas respuestas al tratamiento, [sitio web NCI; N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993] . Al igual que el linfoma de Hodgkin, el LNH usualmente se origina en los tejidos linfoides y puede diseminarse a otros órganos. Sin embargo, el LNH es mucho menos previsible que el linfoma de Hodgkin y tiene una mayor predilección por diseminarse a localizaciones extraganglionares. El pronóstico depende del tipo histológico, del estadio y del tratamiento.

Los LNHs se pueden dividir en dos grupos pronósticos: los linfomas indolentes y los linfomas agresivos. Los tipos indolentes de LNH tienen un pronóstico relativamente bueno, con supervivencia media de hasta 10 años, pero generalmente no son curables en sus estadios clínicos avanzados. Los primeros estadios (I y II) del LNH indolente pueden tratarse eficazmente con radioterapia sola. La mayoría de los tipos indolentes son ganglionares (o foliculares) en morfología. Los tipos agresivos de LNH tienen una historia clínica natural más corta, pero un número significativo de estos pacientes puede curarse con regímenes intensivos de quimioterapia en combinación. En general, con tratamientos modernos para pacientes con LNH, la supervivencia general a cinco años es de aproximadamente el 50% al 60%. Entre el 30% y el 60% de los pacientes con LNH de rápido crecimiento puede curarse. La gran mayoría de recaídas ocurre en los primeros dos años después de administrada la terapia. El riesgo de recaída tardía es mayor en los pacientes con una histología divergente, tanto de enfermedad indolente como agresiva. [Blood 79 (4): 1024-8, 1992] .

Mientras que el LNH indolente es sensible a la radioterapia y a la quimioterapia, por lo general se observa una tasa continua de recaída en los estadios más avanzados. Sin embargo, los pacientes a menudo pueden volver a tratarse con bastante éxito siempre que la histología de la enfermedad permanezca de grado bajo. Los pacientes cuyo linfoma no Hodgkin se presenta en forma agresiva o se vuelve de rápido crecimiento, pueden tener remisiones completas sostenidas con regímenes de quimioterapia en combinación o con consolidación agresiva por medio de apoyo de células medulares o de células madre. [J Clin Oncol 15 (4): 1587-94, 1997; J Clin Oncol 13(7) : 1726-33, 1995] . Las técnicas de radiación difieren un poco de las usadas en el tratamiento para el linfoma de Hodgkin. La dosis de radiación oscila generalmente de 2.500 cGy a 5.000 cGy, según el tipo histológico del linfoma, el estadio y condición general del paciente, la meta del tratamiento (curativa o paliativa), la proximidad de órganos sensibles adyacentes y si el paciente se está tratando con radioterapia sola o en combinación con quimioterapia. Dado el modelo de presentación y recaída de la enfermedad, podría necesitarse incluir en el tratamiento sitios poco comunes como el anillo de Waldeyer, los ganglios epitrocleares y los mesentéricos . Sin embargo, la morbilidad relacionada con el tratamiento tiene que tomarse en cuenta concienzudamente. La mayoría de los pacientes que reciben radiación se tratan generalmente en un solo lado del diafragma. Las presentaciones localizadas de LNH extraganglionares pueden tratarse con técnicas del campo implicado con un éxito significativo (>50%). En pacientes asintomáticos con formas indolentes de LNH avanzado, el tratamiento se puede diferir hasta que el paciente se torne sintomático a medida que la enfermedad progresa. Cuando el tratamiento se difiere, el curso clínico de pacientes con LNH indolente varía; se requiere observación frecuente y cuidadosa de manera que pueda iniciarse un tratamiento eficaz cuando el curso clínico de la enfermedad se acelere. Algunos pacientes presentan un curso indolente prolongado, mientras que otros presentan una enfermedad que evoluciona rápidamente a tipos más intensivos de LNH que requieren tratamiento inmediato.

Se observan cada vez más frecuentemente linfomas agresivos en pacientes HIV positivos; el tratamiento de estos pacientes requiere consideración especial. El linfoma (folicular) indolente representa el 20% de todos los linfomas no Hodgkin y hasta el 70% de los linfomas indolentes reportados en estudios clínicos en América y Europa. [J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998; Blood 89 (11): 3909-18, 1997; Am J Surg Pathol 21(1): 114-121, 1997]. La mayoría de los pacientes con linfoma folicular tienen más de 50 años y presentan en el momento del diagnóstico una enfermedad diseminada. El compromiso ganglionar es lo más común, acompañado a menudo por enfermedad esplénica y en médula ósea. El reordenamiento del gen bcl -2 está presente en más del 90% de los pacientes con linfoma folicular; la sobreexpresión de la proteína se asocia con la incapacidad de erradicar el linfoma a través de inhibir la apoptosis. [Blood 93 (9) : 3081-7, 1999] . A pesar de la etapa avanzada, la supervivencia media va de 8 a 12 años, por lo que se lo designa como "indolente". [Oncology 54 (6): 441-58, 1997; Brit. J Clin Oncol 21(1): 5-15, 2003] . Sin embargo, la gran mayoría de los pacientes con linfoma folicular en etapa avanzada no se curan con las actuales opciones terapéuticas. La tasa de recaídas es bastante uniforme a lo largo del tiempo, incluso en pacientes que alcanzaron respuesta completa al tratamiento. La observación vigilante, difiriendo el tratamiento hasta que el paciente se vuelve sintomático, es una opción para los pacientes con estadio avanzado [Lancet 362 (9383): 5 16-22, 2003] . El linfoma folicular de células pequeñas hendidas y el linfoma folicular mixto de células pequeñas hendidas y células grandes no tienen diferencias reproducibles en cuanto a supervivencia libre de enfermedad o a supervivencia general. [R.E.A.L to .H.O. and beyond. Cáncer: Principies and Practice of Oncology Updates 13(3): 1-14, 1999]. Las opciones terapéuticas incluyen la observación vigilante, los análogos de los nucleósidos de las purinas, agentes alquilantes orales, quimioterapia en combinación, interferón y anticuerpos monoclonales [Semin Oncol 26 (5 Suppl 14) : 2-11, 1999] . Los anticuerpos monoclonales radiomarcados, las vacunas y el trasplante autólogo o alogénico de médula ósea o de células madre periféricas se están evaluando clínicamente. [Semin Oncol 26(5 Supp ! 14): 2-11, 1999]. El linfoma agresivo (de células B grandes difusas) es el más frecuente de los linfomas no Hodgkin y representa el 30% de los casos de nuevos diagnósticos [J Clin Oncol 16 (8) : 2780-95, 1998]. En la mayoría de los pacientes se presenta con masas de crecimiento rápido, a menudo con síntomas locales y sistémicos (denominados síntomas B, con fiebre, sudores nocturnos recurrentes, pérdida de peso) . La gran mayoría de los pacientes con enfermedad localizada son curables con terapia de combinación. [N Engl J Med 339 (1) : 2 1-6, 1998] . En pacientes con enfermedad en estadio avanzado, el 40% de los que se presentan se curan con quimioterapia de combinación basada tón doxorrubicina [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993].

El tratamiento para el LNH depende del tipo histológico y del estadio. Muchas de las mejoras en la supervivencia se han logrado gracias al uso de ensayos clínicos (terapia experimental) mediante los cuales se intenta perfeccionar la mejor terapia disponible aceptada (terapia convencional o estándar) .

Aunque el tratamiento estándar para pacientes con linfomas puede curar una fracción significativa, se está llevando a cabo numerosos ensayos clínicos que exploran mejoras en el tratamiento. Los pacientes deben ser incluidos en estos estudios en la medida que sea posible. Se han indicado lineamientos estandarizados de la evaluación de la respuesta para ser usados en los ensayos clínicos. [J Clin Oncol 17 (4) : 1244, 1999] . Se han observado efectos tardíos del tratamiento para el LNH. Se ha relacionado la irradiación pélvica y dosis acumulativas grandes de ciclofosfamida con un alto riesgo de infertilidad permanente [Clin Oncol 11(2): 239-47, 1993]. Hasta por dos décadas después del diagnóstico, los pacientes tienen un riesgo elevado significativo de contraer un segundo cáncer primario, especialmente de pulmón, cerebro, riñon, vejiga, melanoma, linfoma de Hodgkin o leucemia no linfocítica aguda [J Nati Cáncer Inst 85 (23): 1932-7, 1993]. La disfunción ventricular izquierda fue uno de los efectos tardíos más significativos que se identificaron en 8 de los 57 pacientes con LNH que sobrevivieron por largo tiempo y que recibieron más de 200 mg por metro cuadrado de doxorrubicina [J Clin Oncol 16 (6): 2070-9, 1998]. El síndrome mielodisplásico y la leucemia mielógena aguda son complicaciones tardías de la terapia mieloablativa con apoyo autólogo de médula ósea o de células madre de la sangre periférica, así como de la quimioterapia convencional que incluye agentes alquilantes [J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994; J Clin Oncol 21(5): 897-906, 2003; Blood 103 (4): 1222-8, 2004]; la mayoría de estos pacientes presentan hematopoyesis clonal aún antes del trasplante, indicando que las lesiones hematológicas generalmente se presentan durante la quimioterapia de inducción o reinducción [J Clin Oncol 21(5): 897-906, 2003; Blood 91(12): 4496-503, 1998; J Clin Oncol 19 (9) : 2472-8 1, 2001] . Se han notificado embarazos exitosos con niños nacidos sin anomalías congénitas en mujeres jóvenes después de un trasplante de médula ósea [Leuk Lymphoma 28 (1-2) : 127-32, 1997] . Aunque es poco común ver presentaciones localizadas en el linfoma no Hodgkin (LNH) , la meta del tratamiento debe ser la curación de la enfermedad en pacientes que demuestran padecer de un caso verdaderamente localizado después de haberse sometido a procedimientos apropiados de clasificación.

Se puede lograr un control de la enfermedad a largo plazo dentro de los campos de radiación en un número significativo de pacientes con LNH en estadio I y estadio II usando dosis de irradiación que generalmente oscilan entre 2.500 cGy y 4.000 cGy al sitio afectado o al campo extendido, que incluye sitios ganglionares adyacentes [J Clin Oncol 21(13): 2474-80, 2003]. El valor de la quimioterapia adyuvante (fármaco singular clorambucilo o quimioterapia en combinación a base de doxorrubicina) , además de radiación para disminuir la recaída no ha sido probado de manera concluyente [J Clin Oncol 21(11): 2115-22,2003] . Tradicionalmente, la terapia de irradiación ha sido el tratamiento primario de pacientes con linfoma no Hodgkin agresivo (LNH) en estadio I o estadio II contiguo. La radioterapia sola puede lograr el control de largo plazo de la enfermedad dentro de los campos de irradiación en aproximadamente el 90% de los pacientes tratados. La dosis de radiación es de 3500 a 5000 cGy y requiere usar equipo de megavoltaje. No obstante, la supervivencia libre de enfermedad usando radioterapia solamente es sólo del 60% al 70% a los 5 años [Ann Intern Med 104 (6) : 747-56, 1986] . El éxito de la quimioterapia de combinación en el estadio temprano de la enfermedad condujo a combinaciones de quimioterapia y radioterapia o al uso de quimioterapia solamente [J Clin Oncol 11(4): 720-5, 1993]. Dos grandes ensayos clínicos prospectivos aleatorizados documentan un mejor resultado con una combinación de CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + prednisona) y radioterapia que con CHOP solamente [N Engl J Med 339 (1) : 21-6, 1998] . El Southwest Oncology Group aleatorizó a 401 pacientes con LNH agresivo localizado (estadios I o II) a 3 ciclos de CHOP más radioterapia con implicación de campo o a 8 ciclos de CHOP [N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998]. La supervivencia general a los 5 años favoreció a la modalidad del brazo de la combinación (82% versus 72%, P = 0,02). El Eastern Cooperative Oncology Group aleatorizó a 210 pacientes con enfermedad voluminosa estadio I y estadio II que habían alcanzado remisión completa con 8 ciclos de CHOP a un brazo con radioterapia y otro sin terapia adicional. Con una mediana de seguimiento de 6 años, la supervivencia libre de enfermedad favorece al brazo con la modalidad combinada (73% versus 58%, P = 0,03) con una significación solamente marginal en la supervivencia general (84% versus 70%, P = 0,06). La British Columbia Cáncer Agency trató a 308 pacientes con linfoma de células grandes difusas en estadio temprano usando 3 ciclos de quimioterapia que contenía doxorrubicina seguidos de radioterapia del campo involucrado; con una mediana de seguimiento de 7 años, las tasas de supervivencia general y libre de progresión fueron del 80% y del 63%, respectivamente [J Clin Oncol 20 (1): 197-204, 2002]. El tratamiento óptimo para estadios avanzados del linfoma de grado bajo es polémico y se están llevando a cabo numerosos ensayos clínicos para definir asuntos de tratamiento. Se debe animar a los pacientes a participar. Las razones de la controversia se relacionan con el hecho de que la gran mayoría de los pacientes con estadios avanzados de linfoma de bajo grado no se curan con las opciones terapéuticas disponibles hasta el presente. La tasa de recaída es bastante constante con el transcurso del tiempo, aún en pacientes que han logrado responder por completo al tratamiento. De hecho, puede ocurrir una recaída muchos años después del tratamiento. En esta categoría, se debería tener en cuenta un tratamiento diferido (como el de conducta expectante y esperar hasta que el paciente presente síntomas antes de iniciar el tratamiento). [Oncology 54 (6): 441-58, 1997; Lancet 362 (9383) : 516-22, 2003] . Numerosos ensayos clínicos prospectivos del interferón alfa han mostrado que no existe un beneficio consistente; el papel que juega el interferón en pacientes con linfoma indolente sigue siendo todavía un asunto polémico [J Clin Oncol 18 (10): 2007-9, 2000; J Immunother 24 (1) : 58-65, 2001] . El tratamiento estándar incluye análogos de los nucleósidos de las purinas, tales como fludarabina o 2-clorodeoxiadenosina [Blood 86 (5): 17 10-6, 1995], fármacos alquilantes orales (con esteroides o sin ellos) , o quimioterapia en combinación. Como ninguna de estas terapias es curativa en el estadio avanzado de la enfermedad, se están evaluando clínicamente otros tratamientos innovadores. Estos enfoques incluyen la quimioterapia intensiva y la irradiación total del cuerpo, seguida de trasplante autólogo o alogénico de médula ósea o de células madre periféricas, el uso de rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) y el uso de anticuerpos monoclonales marcados radiactivamente.

Para los pacientes con linfoma indolente no contiguo en estadios II y III, se ha propuesto la radioterapia linfática central, pero ésta no suele recomendarse como forma de tratamiento [J Clin Oncol 11(2): 233-8, 1993; Am J Clin Oncol 12 (3) : 190-4, 1989] . El tratamiento predilecto para los estadios avanzados del linfoma no Hodgkin (LNH) agresivo es la quimioterapia en combinación, ya sea sola o acompañada por radioterapia al campo local [N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993]. La quimioterapia combinada a base de doxorrubicina produce períodos de supervivencia a largo plazo sin enfermedad en el 35% al 45% de los pacientes [N Engl J Med 328 (14) : 1002-6, 1993]. Se han observado tasas de curación más altas en estudios llevados a cabo en una sola institución que en los estudios de grupos cooperativos. Un estudio prospectivo aleatorio de cuatro regímenes (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD y MACOP-B) para pacientes con linfoma difuso de células B grandes mostró que no hay diferencia entre ellos en cuanto a la supervivencia general ni al tiempo hasta el fracaso del tratamiento a los tres años [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993]. Otros ensayos clínicos aleatorios han confirmado que no hay ventaja cuando se compara la combinación estándar a base de doxorrubicina con el régimen CHOP. [J Clin Oncol 12 (4): 769-78, 1994]. Un ensayo clínico aleatorio no pudo mostrar que la radioterapia adyuvante tiene un efecto beneficioso en pacientes con LNH agresivo en estadios avanzados [J Clin Oncol 5 (9) : 1329-3 9, 1987] . La combinación de rituximab y CHOP (R-CHOP) ha mostrado mejoría en la supervivencia sin recaídas (EFS) y la supervivencia general (OS) en comparación al tratamiento con CHOP solo administrado a 399 pacientes mayores de 60 años con linfoma difuso de células B grandes en estadio avanzado (EFS = 57%, vs. 38%, P = 0,002 y OS = 70% vs . 57%, P = 0,0007, a los 2 años) [N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002]. Un ensayo con 635 pacientes entre 61 y 69 años de edad con enfermedad en estadio III y el estadio IV, LDH elevada o grado de actividad de 2 a 4, fueron asignados al azar a CHOP o ACVBP (ciclofosfamida intensificada, doxorrubicina, vindesina, bleomicina, prednisona con una fase de consolidación) . Con una mediana de seguimiento de 68 meses, los pacientes que recibieron ACVBP tenían superior supervivencia libre de recaídas (39% versus 29% a los 5 años, P = 0,005) y supervivencia general (46% versus 38% a los cinco años, P = 0,036) [Blood 102 (13): 4284-9, 2003]. Dos ensayos prospectivos aleatorios que compararon CHOP con CNOP para pacientes de 60 años de edad y mayores con linfoma de células grandes difuso, muestra que el CHOP tiene una ventaja significativa en términos de supervivencia sin enfermedad y supervivencia general [Blood 101 (10) : 3840-8, 2003] . Otros dos ensayos aleatorios en pacientes con 70 años o mayores confirman la superioridad del CHOP sobre otros regímenes menos tóxicos en cuanto a supervivencia sin evolución de la enfermedad y supervivencia general [J Clin Oncol 16 (1): 27-34, 1998]. A pesar que se han propuesto regímenes de infusión, un estudio aleatorio de CHOP por infusión contra la terapia estándar de CHOP no mostró mejoría en la supervivencia sin recaída o la supervivencia general [J Clin Oncol 19 (3) : 750-5, 2001]. Los ensayos clínicos continúan investigando modificaciones de CHOP y de rituximab con CHOP mediante el aumento de dosis, reducción de los intervalos entre ciclos y la combinación de nuevos fármacos con nuevos mecanismos de acción [Blood 102 (13): 4284-9, 2003; J Clin Oncol 21(13): 2466-73, 2003; J Clin Oncol 21(13): 2457-9, 2003].

Si bien en la última década se ha observado un considerable avance en el tratamiento del linfoma de células B, todavía resta mucho por mejorar. Sumario de la Invención La presente invención concierne a un método para tratar el linfoma de células B, que comprende administrar a un paciente un régimen quimioterapéutico, seguido de tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente, donde al momento de dicho tratamiento con dicho anticuerpo marcado radiactivamente dicho paciente no es refractario a dicho régimen quimioterapéutico y no ha tenido recaídas; típicamente, pero no necesariamente, en dicho momento dicho paciente será un paciente que ha respondido o que está respondiendo a dicho régimen. La invención también concierne a dicho método donde dicho paciente no ha sido tratado previamente de dicha enfermedad al momento de dicho régimen quimioterapéutico.

Descripción Detallada de La Invención De acuerdo con la invención, los pacientes con linfoma de células B serán tratados con hasta seis o más ciclos de quimioterapia convencional. Estos ciclos incluyen, por ejemplo, CHOP (y sus modificaciones), ICE, Mitoxantrona, Citarabina, DVP, ATRA, Idarrubicina, régimen de quimioterapia de Hoelzer, régimen de quimioterapia La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA (con o sin tratamiento posterior con G-CSF) , VAD, M & P, C semanal, ABCM, MOPP, DHAP, etc. Además, se podrían administrar anticuerpos anti-CD20 (usualmente no marcados radiactivamente) como parte de estos regímenes, si bien esto no es obligatorio. (Ver también columna 3, líneas 41-47 de la Patente de Estados Unidos No. 6.455.043). El tratamiento de elección es la combinación antes mencionada de rituximab y CHOP. Después del último ciclo de tratamiento quimioterapéutico se administra un anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente. El momento de la administración en relación con el final del régimen quimioterapéutico puede variar desde una semana hasta dos años, preferiblemente hasta nueve meses, más preferiblemente, hasta varias semanas. En una modalidad preferente, el anticuerpo marcado radiactivamente se administra aproximadamente una semana después del final de la quimioterapia. Ejemplos de anticuerpos marcados radiactivamente son las drogas comerciales Zevalin® y Bexxar®. No obstante, el método no se limita al uso de estos anticuerpos. Se puede usar cualquier otro anticuerpo que se una al epítope CD20 y esté marcado con un isótopo que emita rayos alfa, beta o gamma. Las dosis de los anticuerpos marcados radiactivamente corresponden generalmente a las usadas para la monoterapia convencional con estos agentes. No se requiere modificar la dosis. En casos especiales, las dosis pueden ajustarse a las necesidades particulares de acuerdo con las consideraciones convencionales. Se pueden ver detalles de aspectos de la administración de las terapias incluidas en esta invención, p. ej . , en la Patente de Estados Unidos No. 6.455.043, cuyo texto queda incorporado en su totalidad mediante referencia a la presente.

Los aspectos del método de esta invención no tratados en detalle son totalmente convencionales, tales como las definiciones de los estadios del linfoma de células B, las terapias convencionales para el mismo, determinar si un paciente responde o es refractario a la terapia, si ha tenido una recaída, etc. Véase, p. ej . , la Patente de Estados Unidos No. 6.455.043, entre otras fuentes. También se pueden emplear alternativas conocidas, incluyendo fragmentos de anticuerpo para cualquier anticuerpo, cualquier marcador radiactivo además de los mencionados, etc. Los productos comerciales tienen las definiciones que se les asigna en el 2004 Physicians Desk Reference, cuyos textos quedan incorporados a la presente mediante referencia. El nuevo régimen se puede usar para todos los tipos de linfoma de células B, incluyendo el LNH indolente y especialmente agresivo, aunque no está limitado a estos ejemplos . El agregado cjel anticuerpo marcado radiactivamente de acuerdo con la presente invención aumentará la tasa de respuesta y la supervivencia de los pacientes, más allá del grado que ya se alcanza con la quimioterapia ( +/- anticuerpo anti-CD20 no marcado) solamente. Sin necesidad de mayor elaboración, se considera que el experto en el arte, usando la descripción precedente, puede utilizar la presente invención en toda su extensión. Las precedentes realizaciones específicas preferentes, por lo tanto, deben interpretarse como meramente ilustrativas y no limitativas en modo alguno del resto de la memoria descriptiva . La totalidad de la descripción de las aplicaciones, las patentes y las publicaciones citadas en la presente quedan incorporadas mediante referencia. EJEMPLOS Ejemplo 1 Este ejemplo muestra un protocolo para un método de la presente invención usando 90Y-ibritumomab tiuxetan (Zevalin®) para el tratamiento de la. línea de pacientes con LNH. Diseño del estudio: Estudio de fase III, aleatorizado, multicéntrico Población de pacientes: Pacientes con linfoma no Hodgkin folicular estadio III o IV con confirmación histológica (clasificación REAL) en CR (respuesta completa) o PR (respuesta parcial) después de quimioterapia de primera línea con o sin Rituximab®, de 18 años de edad o mayores Criterios de exclusión - Todo otro tratamiento anticanceroso del LNH, excepto la quimioterapia de primera línea precedente - Radioterapia previa - Terapia mieloablativa previa - Pacientes que no se recuperaron de los efectos tóxicos de la terapia de primera línea - Cualquier otro proceso maligno o historia de procesos malignos previos, excepto tumores de piel que no sean melanoma o carcinoma cervical en estadio 0 (in situ) - Presencia de linfoma CNS sintomático - Pacientes con positividad confirmada para el HIV Pacientes con seropositividad confirmada para HCV, HbsAG o cualquier otra infección activa no controlada con el tratamiento - Pacientes con derrame pleural o ascitis - Pacientes con función hepática anormal: bilirrubina total >1,5 x ULN o ALAT >2,5 x ULN - Pacientes con función renal anormal: creatinina sérica >2,5 x ULN - IgG <3g/l Presencia de reactividad a anticuerpos antimurinos (HAMA) Hipersensibilidad conocida a anticuerpos o proteínas murinas Inmunoterapia durante los 6 meses precedentes (incluyendo anticuerpos, interleuquinas, mantenimiento de interferón - se admite la quimioterapia de combinación de primera línea con interferón) - Mujeres embarazadas o que estén amamantando, o adultas con potencial reproductivo que no utilicen un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento del estudio y durante por lo menos 12 meses después. Las mujeres con potencial para quedar embarazadas deben tener una prueba de embarazo en suero negativa al ingresar al estudio Enfermedades médicas concurrentes severas y/o descompensadas (p. ej . , diabetes descompensada, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio dentro de los 6 meses previos al estudio, hipertensión inestable y no compensada, insuficiencia renal crónica o infección activa no controlada) que pudieran comprometer la participación en el estudio Pacientes que recibieron cualquier droga en investigación menos de 4 semanas antes de ingresar a este estudio o que aún no están recuperados de los efectos tóxicos de dicha terapia - Pacientes sometidos a cirugía dentro de las 4 semanas anteriores a ingresar al estudio o pacientes que aún no están recuperados de los efectos colaterales de dicho tratamiento Pacientes con historia de enfermedad o condición psiquiátrica que pudiera interferir con su capacidad de comprender los requerimientos del estudio (se incluye alcoholismo / drogadicción) - Pacientes que no desean cumplir con el protocolo o que no están capacitados para hacerlo Variables : - Supervivencia libre de progresión, usando la prueba de rangos logarítmicos estratificada bilateral Cambio de la condición de respuesta (PR que se convierte en CR) , descriptivo Cambio de la condición de respuesta molecular, supervivencia general descriptiva, usando la prueba de rangos logarítmicos estratificada bilateral Esquema de tratamiento: Los pacientes son aleatorizados a permanecer sin tratamiento o para recibir una infusión de Rituximab en dosis de 250 mg/m2 seguida una semana después por una dosis única de 14,8 MBq/kg (0,4 mCi/kg) de 90Y-ibritumomab tiuxetan precedida por 250 mg/m2 de Rituximab®. Los pacientes aleatorizados al brazo con 90Y-ibritumomab tiuxetan de este protocolo recibirán dos infusiones de 250 mg/m2 de Rituximab® separadas por una semana de intervalo. La primera infusión de Rituximab® se administrará sola o en combinación con 185 MBq (5mCi) de 11:LIn-ibritumomab tiuxetan para realizar dosimetrías u obtener imágenes. La segunda infusión de Rituximab®, administrada una semana después, será seguida inmediatamente por 14,8 MBq/kg (0,4 mCi/kg) de 90Y-ibritumomab tiuxetan (máx. 1184 MBq o 32 mCi), administrados por inyección intravenosa lenta durante 10 minutos. Rituximab® deberá administrarse por vía intravenosa a través de un catéter dedicado a una velocidad inicial de 50 mg/hora. Si no aparece hipersensibilidad ni hay eventos relacionados con la infusión, aumentar la velocidad de infusión con incrementos de 50 mg/hora cada 30 minutos, hasta un máximo de 400 mg/hora. Si aparece hipersensibilidad o hay eventos relacionados con la infusión, la infusión deberá hacerse transitoriamente más lenta o bien interrumpirse. El paciente deberá ser tratado de acuerdo con el criterio de atención estándar correspondiente. Después de resueltos los síntomas, la infusión se puede continuar a la mitad de la velocidad previa. La infusión subsiguiente de Rituximab® se puede administrar a una velocidad inicial de 100 mg/hora, aumentándola cada 30 minutos en incrementos de 100 mg/hora hasta un máximo de 400 mg/hora. Toda vez que resulte necesario, se usará para obtener radioimágenes 185 MBq (5mCi) de ?:L1In-ibritumomab tiuxetan. La dosis de 11:LIn-ibritumomab tiuxetan para imágenes se administrará por inyección intravenosa lenta durante 10 minutos inmediatamente después de la primera infusión de Rituximab®. 111In-ibritumomab tiuxetan se puede inyectar directamente interrumpiendo el flujo de la bolsa IV e inyectando el anticuerpo marcado radiactivamente directamente en el catéter. Debe haber colocado un filtro de 0,22 micrones en el catéter, entre el orificio de infusión y el paciente. Después de la inyección de l?:LIn-ibritumomab tiuxetan, lavar el catéter con 10 ml de solución fisiológica.

Inmediatamente después de la segunda infusión de Rituximab®, se administrará 90Y-ibritumomab tiuxetan por inyección intravenosa (i.v.) lenta durante 10 minutos. 90Y-ibritumomab tiuxetan se puede inyectar directamente interrumpiendo el flujo de la bolsa IV e inyectando el anticuerpo marcado radiactivamente directamente en el catéter. Debe haber colocado un filtro de 0,22 micrones en el catéter, entre el orificio de infusión y el paciente. Después de la inyección de 90Y-ibritumomab tiuxetan, lavar el catéter con 10 ml de solución fisiológica. Ejemplo 2 Este ejemplo muestra el esguema para el tratamiento de la. línea de pacientes con LNH agresivo. Diseño del estudio: Estudio de fase III, aleatorizado, controlado, multicéntrico Población de pacientes: Pacientes con linfoma no Hodgkin folicular estadio II, III o IV con confirmación histológica (clasificación REAL) en CR después de quimioterapia de primera línea que incluye tratamiento con Rituximab, de 60 años de edad o mayores Criterios de exclusión: Ver Ejemplo 1. Variables : Supervivencia, usando la prueba triangular (secuencial) Esquema de tratamiento: Ver Ejemplo 1. Los ejemplos precedentes se pueden repetir con éxito similar sustituyendo los reactantes y/o las condiciones operativas de la presente invención descriptos en forma genérica o específica por los usados en los ejemplos precedentes . A partir de la descripción anterior, el experto en la técnica puede evaluar fácilmente las características esenciales de la presente invención y, sin apartarse de su espíritu y alcance, puede hacer diversos cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.

Claims (13)

Reivindicaciones

1. Un método para tratar el linfoma de células B, que comprende administrar a un paciente un régimen quimioterapéutico, seguido de tratamiento con un anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente, donde al momento de dicho tratamiento con dicho anticuerpo marcado radiactivamente dicho paciente no es refractario a dicho régimen guimioterapéutico y no ha tenido recaídas.

2. Un método de la reivindicación 1, donde dicho régimen quimioterapéutico comprende la administración de un anticuerpo anti-CD20 no marcado radiactivamente.

3. El método de la reivindicación 1, donde dicha quimioterapia comprende CHOP, ICE, Mitoxantrona, Citarabina, DVP, ATRA, Idarrubicina, régimen de quimioterapia de Hoelzer, régimen de quimioterapia La La, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG e IDA (con o sin posterior tratamiento con G-CSF) , VAD, M y P, C semanal, ABCM, MOPP o DHAP.

4. El método de la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente se administra desde alrededor de una semana hasta alrededor de dos años después de dicho régimen quimioterapéutico.

5. El método de la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente se administra desde alrededor de una semana hasta alrededor de nueve meses después de dicho régimen quimioterapéutico.

6. El método de la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente se administra alrededor de una semana después de dicho régimen quimioterapéutico.

7. El método de la reivindicación 2, donde dicho anticuerpo anti-CD20 es un anticuerpo anti-CD20 quimérico.

8. El método de la reivindicación 7, donde dicho anticuerpo anti-CD20 es Rituximab®.

9. El método de la reivindicación 7, donde dicho anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente es Zevalin®.

10. El método de la reivindicación 1, donde dicho anticuerpo anti-CD20 marcado radiactivamente es Bexxar®.

11. El método de la reivindicación 1, donde dicho linfoma de células B es linfoma no Hodgkin (LNH) de bajo grado/folicular, LNH linfocítico pegueño (SL) , LNH de grado intermedio/folicular, LNH difuso de grado intermedio, leucemia linfocítica crónica (CLL) , LNH inmunoblástico de alto grado, LNH linfoblástico de alto grado, LNH de células pequeñas no hendida de alto grado, LNH voluminoso, linfoma de células del manto, linfoma relacionado con SIDA o macroglobulinemia de aldenstrdm.

12. Un método de la reivindicación 1, donde dicho paciente no fue tratado previamente por dicha enfermedad al momento de la administración de dicho régimen quimioterapéutico.

13. Un método de la reivindicación 1, donde al momento de dicho tratamiento con dicho anticuerpo marcado radiactivamente dicho paciente ha respondido o está respondiendo a dicho régimen.