TWI322014B - Combination therapies for b-cell lymphomas comprising administration of anti-cd20 antibody - Google Patents

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TWI322014B TW094114004A TW94114004A TWI322014B TW I322014 B TWI322014 B TW I322014B TW 094114004 A TW094114004 A TW 094114004A TW 94114004 A TW94114004 A TW 94114004A TW I322014 B TWI322014 B TW I322014B
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1322014 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於在處理B-細胞淋巴瘤中使用抗-CD20抗體 或其片段，特別是在混合療法中使用這類的抗體和片段。 發明背景 先前已經報告了對抗CD20抗原之抗體在做為B-細胞琳 巴瘤之診斷及/或治療劑上的用途。CD20是B-細胞淋巴瘤的 有用標記或標乾，因為該抗原在惡性B-細胞的表面上以極 高之密度表現，也就是在其中可不減退地增殖而導致B-細 胞淋巴瘤的B-細胞。 CD20或Bp35為B-淋巴球-限制分化抗原，其在早期前-B-細胞發展的期間内表現，並維持直到漿細胞分化為止。有 些人相信CD20分子可調節在細胞循環抑制和分化作用必 需之B-細胞活化過程中的步驟。然而，如同所注意到的， CD20通常在贅生（”腫瘤”）的B-細胞上，以極高的程度表 現。CD20抗原引起標靶治療的興趣，因為它不會脫落、調 節或内化。 先前報告的治療涉及抗-CD20抗體，其已經涉及單獨投予 治療性抗-CD20抗體，或連同第二個以放射性標示之抗-CD20抗體，或化學治療劑一起投予。 事實上，食品及藥物管理局核准一種這類抗-CD20抗體 Rituxan®的治療性用途，用於復發和先前處理的低-級非-霍奇金氏淋巴瘤（NHL)。再者，已經暗示Rituxan®與放射性 標示之抗-CD20抗體在處理B-細胞淋巴瘤上的用途。
O:\101\101530.DOC 1322014 然而，已經報告了抗-CD20抗體，特別是Rituxan® (在美 國、英國為MabThera® ;普通為Rituximab®)可有效地處理 B-細胞淋巴瘤，像是非-霍奇金氏淋巴瘤，但經過處理的患 者通常蒙受到疾病的復發。因此，如果可以發展出更有效 的療法，將會是有益的。 更特定而言，如果抗-CD20抗體在與其他的淋巴瘤處理混 合時具有有利的效力，且如果發展出新穎的混合療法，可 降低復發的可能性和頻率，將是有利的。再者，如果改善 目前處理B-細胞淋巴瘤的草案，能夠利用嵌合型或放射性 標示之抗-CD20抗體來處理罹患對其他處理方法而言為難 以醫治之淋巴瘤的患者，將會是有幫助的。如果使用抗 -CD20抗體，特別是與其他處理混合使用的處理方法，可 用來做為低級、濾泡性非-霍奇金氏淋巴瘤以外的其他類型 之淋巴瘤的治療，亦將是有幫助的。 發明概述 本發明揭示B-細胞淋巴瘤之混合治療性處理，並報告利 用嵌合型或放射性標示之抗-CD20抗體來處理復發或難以 醫治之B-細胞淋巴瘤的益處。特定而言，已經發現利用抗 -CD20抗體之處理，當與細胞分裂素、放射性治療、骨髓分 離（111>^1〇&1)131^¥6)或化學治療混合投予時，提供了有利的協 同作用。令人驚訝的是，先前有進行骨髓或幹細胞移植的 患者，當與先前未接受此種治療的患者相比較時，具有意 外增加的全部反應率。 【發明内容】 O:\lOIUOI530.DOC -6- 1322014 本發明包括處理B-細胞淋巴瘤之混合療法。一般而言， 這類方法包括處理復發之B-細胞淋巴瘤的方法，其中該患 者先前已經處理過淋巴瘤，但是又復發，而對其投予有療 效之含量的嵌合型抗-CD20抗體。這類先前處理可包括例 如，先前以抗-CD20抗體處理，包括骨髓或幹細胞移植、放 射性治療和化學治療的處理。先前的化學治療可能是選自 各式各樣的化學治療劑及混合療法，包括CHOP、ICE、米 托沙酮（Mitozantrone)、阿糖胞替（Cytarabine)、DVP、 ATRA、伊達比星（Idarubicin)、Hoelzer化學療法、La La化 學療法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(有或無後續 的 G-CSF處理）、VAD、M&P、C-Weekly、ABCM、MOPP 和 DHAP 〇 在本發明方法中亦包括處理患有B -細胞淋巴瘤之個體的 方法，其中該個體對其他治療性處理而言為難醫治的，包 括所有上文列舉的那些，也就是說，以嵌合型抗-CD20抗體 處理，包括骨髓或幹細胞移植、放射性治療和化學治療的 處理。特定而言，包括處理在投予嵌合型抗-CD20抗體之 後，並未顯示出可感知的腫瘤減少或退化之患者的方法 ， 包括對該患者投予放射性標示之抗-CD20抗體。 特定而言，進行在嵌合型抗體之後，利用放射性標示之 抗體來處理患者的方法，藉此在該嵌合型抗-CD20抗體的投 藥之後，從大約一週到大約兩年内，投予放射性標示之抗 -CD20抗體。更特定而言，在該嵌合型抗-CD20抗體的投藥 之後，從大約一週到大約九個月内，投予放射性標示之抗
O:U0l\101530.DOC 1322014 -CD20抗體。 同時，本發明之方法可使用任何的抗-CD20抗體，較佳的 欲合型抗體為 C2B8(IDEC Pharmaceuticals，Rituximab )。較 佳的放射性標示之抗體為Y2B8，其為以釔-90(90Y)標示之 老鼠抗體。然而，亦可使用帶有其他放射性標記的抗體， 尤其是以召或α同位素標示的那些，亦可使用抗-CD 19抗 體。 熟諳此藝者將知道選擇特定類型之抗-CD20抗體的變 數。例如，嵌合型和人類化的抗體，在減少免疫原性上是 有利的，並經由人類恆定區功能部位而有助於抗體效應物 調節的免疫反應。老鼠和其他哺乳動物的抗體，相反地有 利於遞送放射性標記至腫瘤細胞中，並使得這類抗體在活 體内通常具有減少的半衰期。 一開始對難以醫治或已經復發之患者進行抗體處理，可 包括最初利用嵌合型抗體或哺乳動物抗體的處理。亦包括 利用其他抗體的最初處理，包括抗-CD 19抗體和抗-Lym抗 體，以及利用以胞毒部份標示的抗體處理，像是毒素和放 射性標記，例如 Oncolym (Techniclone)或 Bexxar (Coulter) 〇 應該很清楚可同時提供該治療，來進行本發明之混合的 治療攝生法，也就是同時或是在相同的時間架構内（也就是 同時進行治療，但並非在精確相同的時間内投予製劑），投 予抗-CD20抗體。亦可在其他治療之前或之後，投予本發明 之抗-CD20抗體。無論患者對第一種治療是否有反應，均可 進行後續的投藥，以便減少緩和或復發的可能性。
O:\I01\101530.DOC 1322014 本發明之混合治療包括處理B-細胞淋巴瘤的方法，包括 投予至少一種嵌合型抗-CD20抗體和至少一種細胞分裂 素。特定而言，本發明包括處理B-細胞淋巴瘤的方法，包 括投予協同的治療組合，其包括至少一種抗-CD20抗體和至 少一種細胞分裂素，其中治療效果比單獨投予治療劑的相 加效果更佳。較佳的細胞分裂素，選自包括α干擾素、γ 干擾素、IL-2、GM-CSF和G-CSF。再者，可分別按順序或 混合投予抗-CD20抗體和細胞分裂素（們）。 本發明亦包括處理Β-細胞淋巴瘤的方法，包括在化學治 療的攝生法之前、期間或之後，對患者投予具有療效之含 量的嵌合型抗-CD20抗體。這類化學治療的攝生法至少可選 自包括CHOP、ICE、米托沙酮、阿糖胞甞、DVP、ATRA、 伊達比星、Hoelzer化學治療攝生法、La La化學治療攝生 法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA(有或無後續的 G-CSF處理）、VAD、M&P、C-Weekly、ABCM、MOPP和 DHAP。 亦包括處理B-細胞淋巴瘤的方法，包括在骨髓或周圍幹 細胞移植之前、期間或之後，對患者投予有療效之含量的 嵌合型抗-CD20抗體。這類骨髓移植亦可伴隨有其他治療性 的攝生法，像是化學治療。亦可藉著對患者投予嵌合型抗 -CD20抗體，在骨髓分離治療之前或之後的減少骨趙或幹細 胞中殘餘之CD20+腫瘤細胞的方法中，使用本發明之抗 體。亦有可能在活體外使用這類抗體，以便在將骨髓或幹 細胞製品輸回至該患者體内之前，誘發腫瘤細胞的細胞程 O:\I01\101530.DOC -9- 1322014 式死亡，並減少或革除在該製品t殘餘的腫瘤細胞。 應該明瞭該幹細胞移植物可以是同種的或自體的。如果 該移植物是同種的，也就是得自其他個體，則所揭示之治 療性攝生法可包括在投予抗_CD2〇抗體之前，利用免疫抑制 藥物來處理。亦企圖設計可促進移植物的接受，並刺激免 疫細胞之產生和分化的其他藥物的共同投藥。例如，已經 顯示對骨隨移植之接受者投予GM_CSF，促進了特定骨髓細 胞的發育，其轉而產生循環中與感染交戰的嗜中性白血 球，並增加骨髓移植物接受者的存活率。 亦可使用本發明之方法來處理各種B_細胞淋巴瘤，包括 低級/濾泡性非-霍奇金氏淋巴瘤（NHL)、小淋巴細胞（SL)之 NHL、中級/濾泡性NHL、中級擴散性NHL、高級免疫胚性 NHL、高級淋巴母細胞性NHL、高級小的非卵裂細胞性 NHL、谷積性疾病NHL和瓦耳登斯壯氏（Waldenstrom's)巨球 蛋白血症。熟諸此藝者應該很清楚這些淋巴瘤通常有不同 的名稱，係因為多變化之系統的分類，而罹患在不同名稱 下分類之淋巴瘤的患者，亦可從本發明之混合的治療性攝 生法中獲益。 例如，由歐洲和美國病理學家提出之目前的分類系統， 稱為修訂的歐洲美國淋巴瘤（Revised European American Lymphoma)(REAL)之分類。該分類系統承認包膜細胞淋巴 瘤和邊緣的細胞淋巴瘤，在其他周圍的B —細胞贅生物中， 並以細胞學為基礎將一些分類再分等級，也就是小細胞、 混合細胞和大細胞。將明瞭所有這些經過分類的淋巴瘤， O:\10IM01530.DOC -10· 1322014 均可自本發明之混合治療中獲益。 美國國家癌症協會（NCI)再將某些REAL分類細分成更具 臨床用途之"不活動性"或"侵略性"的淋巴瘤命名。不活動性 的淋巴瘤包括濾泡性細胞淋巴瘤，分成細胞學"等級"，擴 散性小淋巴細胞的淋巴瘤/慢性淋巴細胞性白血病（CLl)、 類淋巴漿細胞瘤/瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症、邊緣帶淋巴 瘤和毛（Hairy)細胞白血病。侵略性淋巴瘤包括擴散性混合 的或大細胞淋巴瘤、柏奇特氏（Burkitt's)淋巴瘤/擴散性小 的、非·卵裂細胞之淋巴瘤、淋巴母細胞性淋巴瘤、包膜細 胞淋巴瘤和AIDS-相關之淋巴瘤。這些淋巴瘤亦可自本發明 之混合治療性攝生法中獲益。 亦按”等級"’以其他疾病之特徵為基礎，將非-霍奇金氏 淋巴瘤分類，包括低-級、中-級和高-級的淋巴瘤。低_級的 淋巴瘤通Φ呈現結郎的疾病’且通常是不活動性或緩慢生 長的。中-和高-級的疾病通常呈現極具侵略性的疾病，並有 大的、結節外的巨大腫瘤。中-級和高-級的疾病，以及低_ 級的NHL，均可自本發明之混合治療性攝生法中獲益。 對於罹患NHL的患者，亦常使用Ann Arbor分類系統。在 該系統中’可依據患者具有充份定義之概括性徵候（B)或無 (A) ’將成人NHL的I、II、III、IV階段分成a和B類。命名 為B之患者具有下列的徵候：在診斷之前6個月内，有無法 解釋之10%以上的體重喪失，無法解釋的發燒，溫度在38 C以上’並因為盜汗而濕透°偶爾，使用特殊化的階段系 統： O:\10t\lOl53O.DOC -11 - 1322014 第i階段-涉及單一的淋巴結區域或局部涉及單一的淋巴 外之器官或部位。 第II段-涉及在相同隔膜部位的兩個或以上的淋巴結區 域，或局部涉及單一有關連之淋巴外的器官或部位，及其 區域性淋巴拮，有或無涉及在隔膜的相同部位上的其他淋 巴結區域。 謂III階段-涉及隔膜兩側的淋巴結區域，可能伴隨有局部 涉及淋巴外的器官或部位，涉及脾臟或兩者均有。 第IV階段-散播性（多重病兆），涉及一或多個淋巴外的部 位，與涉入之淋巴結有關或無關連，或涉及分開的淋巴外 之器官，並涉及遠離的（非區域性）之淋巴結。 關於更進一步的細目，參見The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin's Lymphoma, New England J. Med. 329(14): 987-994 (1993)。 較佳的抗體、劑量療法，和治療的特別組合，現在將藉 著下列舉例說明的資料來解釋之。
Rituximab®和 Y2B8 非-霍奇金氏淋巴瘤（NHL)在美國侵襲大約250,000人。大 部份罹患NHL的患者不能藉著化學治療、放射性治療或利 用自體骨髓（ABMT)或周圍血液幹細胞（PBSC)支持的高劑 量處理來治癒。 大約80%非-霍奇金氏淋巴瘤為B-細胞惡性，且這些中 >95%在細胞表面上表現出CD20抗體。該抗體為免疫治療感 O:\l0l\lOI53O.DOC •12- 1322014 興趣的標乾，因為 口两僅在Β-細胞上找到，而不能在造血的幹 細胞、月，j -Β細胞、正常的聚細胞或其他正常組織令找到。 它也不會從細胞表面上脫落，而不會調節抗體的結合作用 (1)〇
Rituximab®是一種新產生的單株抗體，發展出來克服老 鼠抗體所遭遇到的限制，其包括短半衰期、刺激人類效應 物功能的有限能力’及免疫原性（2,3)。
Rituxnnab®是以遺傳方式’利用老鼠輕·和重鏈可變區， 和人類r I重-鍵和卡巴輕-鍵恆定區來設計的單株抗體。該 甘欠合型抗體包括兩個具有451個胺基酸之重鍵，和兩個耳有 213個胺基酸之輕鏈’並具有大約145kD的分子量。 Rituxlmab®在固定補體和調節ADCC上，比其老鼠親代更有 效，且其在人類補體出現時調節CDC(4)。該抗體在3•細胞 株FL· 1 8、Ramos和Raji中抑制細胞生長，使化學抗藥性之 人類淋巴瘤細胞株對白喉毒素、蓖麻蛋白、CDDP、阿黴素 和鬼臼乙叉甙（etoposide)敏感化，並以劑量依賴性之方式， 在DHL-4人類B-細胞淋巴瘤細胞株中誘發細胞程式死亡 (5)。在人類中’在第一次輸液之後，抗體的半衰期為大約 60小時，並在第四次輸液之後，隨著每次投藥增加至174 小時。抗體的免疫原性很低，在七個臨床研究的355個患者 中，僅有三個（<1%)具有可檢測到之抗·嵌合性抗體（HACA) 的反應。 使用老鼠2B8抗體，以遺傳方式來設計Rituximab。為了 診斷和治療之目的’亦已經將2B8抗體與不同的放射性標記 a\IOIUOt530.DOC -13· 1322014 結合。為了這個目的，同在申請中之申請案連續第 08/475,813 號、08/475,815號，和 08/478,967 號，將其合併 於此以作為參考，揭示了以放射性標示之抗-CD20共軛物， 可在投予治療性抗體之前，用於B -細胞淋巴瘤腫瘤之診斷" 呈像”。"In2B8"共輕物包括老鼠的單株抗體，2B8，對人類 CD20抗體有特異性，經由雙重功能的螯合劑將其與銦 [111](111Ιη)附接，也就是MX-DTPA(二亞乙基三胺五乙 酸），其包括1-異硫氰基 基-3-甲基-DTPA和1一曱基-3-異 硫氰基 基-DTPA的1 : 1混合物。選擇铜-[111]做為診斷放 射性核素，是因為其放出7幅射，並在用來做為呈像劑之 前發硯。 與螯合劑和螯合劑共輊物有關之專利，是此項技藝中已 熟知的。例如Gansow的美國專利第4,831，175號，其針對多 重取代之二亞乙基三胺五乙酸螯合劑，和含有相同物的蛋 白質共耗物’以及其製備方法。Gansow的美國專利第 5,099,069號、5,246,692號、5,286,850號和 5，124,471號亦關 於多重取代的DTP A螯合《以其完整内容將這些專利合併於 此以作為參考。 按對一彳貝金屬具有向親和力’並提供増加的腫瘤-對_ 非-腫瘤比例、降低骨骼攝入，並在標靶部位，也就是心細 胞淋巴瘤腫瘤部位處，使放射性核素在活體内的停留更 久’來選擇在MX-DTPA中使用，可促進螯合作用的特定雙 重功能之螯合劑《然而，其他的雙重功能螯合劑是此項技 藝中已知的’亦可有利於腫瘤之治療。 O:\IOI\IOI530.DOC -14- 1322014 在美國專利第5,736，137號中亦揭示了為了瞄準並破壞Β· 細胞淋巴瘤和腫瘤細胞，以放射性標示之治療性抗體。特 別是Υ2Β8共轆物，其包括相同的抗-人類CD20老鼠單株抗 體，2Β8，經由相同的雙重功能螯合劑與紀_[9〇](9〇γ)附接。 為了數個理由選擇該放射性核素用於治療。9〇丫的64小時之 半衰期’長得足以容許使抗體堆積在腫瘤中，不像例如 1311,其為純的高能量冷發射體，在其衰變時並未伴隨有7 輻射，範圍在100到1000的細胞直徑。最低含量的貫穿轄射 容許對門診病人投予9QY-標示之抗體。此外，為了殺死細 胞並不需要内化的放射性標示之抗體，而離子幅射的局部 放出’對於缺乏標靶抗原的鄰近之腫瘤細胞應該是致命的。 因為使用相同的雙重功能螯合劑分子MX-DTPA，將90γ 放射性核素與2Β8抗體附接，該Υ2Β8共軛物具有與上文討 論相同的優點，例如增加放射性核素在標靶部位（腫瘤）處的 停留。然而，不像11 jn，其無法用來呈像，因為其缺乏相 關的T輻射。因此，可在本發明之混合攝生法中，投予治 療性嵌台型或90Y-標示之抗體之前及/或之後，使用診斷性 "呈像"的放射性核素，如ιπΙη，來決定腫瘤的位置和相對 大小。此外，亦可製造能夠以計量器評估的以銦-標示之抗 體。 依據抗體想要的用途，也就是做為診斷或治療劑，在此 項技藝中已知其他的放射性標記，並可為了類似的目的使 用之。例如，已經在臨床診斷中使用的放射性核素，包括 131T、125T、123T 99^, 、Tc、 Ga和luin。為了有效使用在瞄準
O:\101\1015J0.DOC •15· 1322014 免疫治療中，亦已經利用各種放射性核素來標示抗體 (Peirersz 等人（1987) The use of monoclonal antibody conjugates for the diagnosis and treatment of cancer. Immunol. Cell Biol. 65:1 1 1-125)。這些放射性核素包括 188Re 和186Re，以及90Y，和少部份的199Au和57Cu。為了治療目的 亦使用1-(131)。美國專利第5,460,785號提供了這類放射性 同位素的列表，並將其合併於此以作為參考。 如同在美國專利第5,736,137號中的報告，投予放射性標 示之Y2B8共軛物，以及未標示之嵌合型抗-CD20抗體，結 果在藏匿有B-細胞淋巴母細胞性腫瘤的老鼠中有明顯的腫 瘤減少。再者，在其中報告人類臨床試驗中，在以嵌合型 抗-CD20抗體的淋巴瘤患者中顯示出明顯的B-細胞耗盡。事 實上，目前已經發布嵌合型2B8，以Rituxan®之名，為國家 第一個FDA核准的抗-癌症單株抗體。因此，顯示至少有一 個嵌合型抗-CD20抗體，已經在B-細胞淋巴瘤的處理中證實 其有治療效力。 此外，美國專利第5,736，137號，合併於此以作為參考， 揭示了 Rituxan®，一種嵌合型抗-CD20，與帶有銦-標示或 釔-標示或兩者的老鼠單株抗體的連續投藥。雖然在這些混 合治療中所使用之放射性標示的抗體為老鼠抗體，一開始 以嵌合型抗-CD20處理，充份地耗盡B-細胞族群，使得 HAMA反應降低，藉此促進了混合治療和診斷法。 因此，在混合免疫治療的前後文中，可發現老鼠的抗體 特別適合用來做為診斷試劑。再者，在美國專利第5,736,137 O\l0IM01530.DOC -16- 1322014 號中顯示，在投予Rituxan⑧之後，具有療效之劑量的纪標 不之抗-CD20抗體，足以（a)清除未被抗_CD2〇抗體清除之剩 下的周圍血液B-細胞；（b)再度從淋巴結中耗盡B'細胞：或 (c)再度從其他組織中耗盡3_細胞。 因此，放射性標記與癌症治療抗體的結合，提供了有價 值的臨床工具，可用來評估這類抗體可能的治療效力，產 生監視處理過程的診斷試劑，並設計可用來促進嵌合型抗 春 體一開始殺死腫瘤之可能性的額外治療劑。在非-霍奇金氏 淋巴瘤的處理中，提供已經證實之抗_CD2〇抗體的效力，以 及淋巴細胞對放射性的已知以敏感牲，對於可用來降低難 以醫治之非-霍奇金氏淋巴瘤的復發頻率的混合療法中，使 用這類嵌合型和放射性標示之治療性抗體，是極為有利 的。此外，如果在其他B_細胞淋巴瘤的處理中，使用這類 /見合療法亦將是有利的。
低一級或濾泡性NHL # 或難以醫治之NHL的單一製劑研努 FDA以主要在罹患低_級或濾泡性nhl之患者中的五個單 一製劑的研究為基礎’核准Rituximab®。以從ι〇_5〇〇毫克/ 平方公尺的範圍，單一Rituximab®輸液的早期第I階段之研 究’證貫尚未達到最大的容忍劑量；然而，並不認為以最 高劑量輸液的時間長度通用於門診病人的治療。在15個患 者中的ORR為13%(表1)(6)。 表1
Rituximab® :效力結果的概述 O:\I01\101530.DOC -17- 1322014 研究說明 適應症 N· 0RR CR PR 中間值 DR(月） 中間值 TIP(月） 參考 文獻 階段Ι/Π，單 次投藥，單 一製劑 復發的B-細胞淋巴 瘤 15 2(13%) 0(0%) 2(13%) NA+ 8.1 6 階段Ι/Π，多 次投藥，有 劑量範圍 復發的低-、中-和 高-級淋巴瘤 34 17(50%) 3(9%) 14(41%) 8.6 10.2 7 階段Π ;與 CHOP混合 的多次投藥 新近診斷或復發的 低-級或濾泡性B-細胞淋巴瘤 38 38(100%) 22(58%) 16(42%) 35.3+ 36.7+ 21， 22 階段m，多 次投藥，單 一製劑 復發的低-級或濾 泡性B-細胞淋巴瘤 151 76(50%) 9(6%) 67(44%) 11.6 13.2 8,9 階段π，多 次投藥，單 一製劑 復發的低-級或濾 泡性B-細胞淋巴瘤 35 21(60%) 5(14%) 16(46%) 13.4+ 19.4+ 13 階段Π，與 干擾素混合 的多次投藥 復發的低-級或濾 泡性B-細胞淋巴瘤 38 17(45%) 4(11%) 13(34%) 22.3+ 25.2+ 29 階段II，多 次投藥，單 一製劑 復發的低級或濾泡 性B-細胞淋巴瘤’ 容積性疾病 28 12(43%) 1(4%) 11(39%) 5.9 8.1 14 階段II，多 次投藥，單 一製劑 復發的低級或濾 泡性B-細胞淋巴 瘤，再度處理 57 23(40%) 6(11%) 17(29%) 15.0+ 16.7+ 19, 20 階段π，與 CHOP混合 的多次投藥 先前未處理的中· 或高-級淋巴瘤 30 29(96%) 19(63%) 10(33%) 11+ 17+ 34 階段π，另 一種的多次 投藥 中-或高-級的B-細 胞淋巴瘤 54 17(32%) 5(9%) 12(22%) NA+ 8.2+ 33 N=可評估之患者的數目 +無法利用 在階段I/II之劑量-範圍研究的第1階段中，患者接受四次 的每週125-375毫克/平方公尺之輸液°並未證實與劑量有關
O:\101M01530.DOC -18- 1322014 之毒性，並選擇375毫克/平方公尺做為第II階段的劑量。在 37個接受該劑量之患者的17個（46%中觀察到腫瘤的退化， 包括3個（8%)完全的反應（CR)和14個（38%)部分的反應 (PR)⑺。 在166個罹患復發的或難以醫治之低-級或濾泡性NHL (International Working Formulation[IWF]類型 A-D，以及 REAL分類，小淋巴球淋巴瘤、渡泡性癌症，渡泡等級I、II、 111(8))的患者中，經營四次以375毫克/平方公尺，每週輸液 之Rituximab®的後續單-臂樞軸研究。從該研究中排除腫瘤 團塊>10公分，或在周圍血液中>5000個淋巴球/微升的患 者。中間年齡為58歲（105個男性和61個女性），且先前處理 之中間數為三。評估骨髓的涉入，在149個患者中有56%。 45%具有2 2的結節外部位而41%有容積性疾病5公分）。 完全反應需要證實在至少問隔28天的兩次之中，在頸 部、胸部、腹部和骨盤CT掃瞄時，所有的淋巴結退化至<1x1 平方公分，並解除所有淋巴瘤的徵候和症狀，和骨髓、肝 臟和脾臟的正常化。部分反應需要在至少28天内，在垂直 測量病變產物的總和上有2 50%的降低，而無任何進行性 疾病的證據。並未達到CR或PR的患者，被視為是未-反應 者，即使觀察到可測量之疾病的淨降低（>50%)。從第一次 輸液開始測量進行的時間，直到進行為止。 全面性的反應率（ORR)為48%，有6%CR和42%PR率（8)。 進行時間的中間值（TTP)為13.2個月，反應期間的中間值 (DR)為11.6個月。80個反應者中有22個（28%)在20.9+至 O:\101\101S30.DOC • 19- 1322014 32.9+個月中維持持續進行的缓和（9)β 投予Rituximab®，結果迅速並持續地耗盡Β-細胞。在前 三次投藥中耗盡循環中的B_細胞，並在處理後，在83%患 者中有高達6至9個月中持續耗盡。在處理之後12個月，B_ 細胞含量的中間值回復至正常。雖然NK細胞計數之中間值 維持不變，但在基準線處較高之絕對NK細胞計數和對 Rituximab®的反應之間，觀察到正性相關（1〇)。 分析數個基準線預兆因子，定出其對反應的相關性。重 要的是，23個在ABMT或PBSC之後復發的患者，〇RR^ 78% ’對之前未經歷高劑量處理之患者中為43%(p<〇 〇1)。 在多變量分析中，與小淋巴球淋巴瘤的患者相比較，〇rr 在罹患濾泡性NHL的患者中是較高的（58%對12%， p<〇.01)，而在化學敏感性愎發的患者中，比在化學抗藥性 之患者中更尚（53%對36%，p=0.06)。與下列因素之關連， 並不會影響反應速率··年齡>60歲，結節外的疾病，先前的 氨茴環黴素之處理，或骨髓的涉入。 在處理和追蹤調查期間的多個時間點，在血清抗體濃度 之中間值和反應之間，發現在統計學上的顯著關係（丨丨）。 與罹患小淋巴球淋巴瘤之患者相比較，在罹患渡泡性 NHL的患者中有較高的抗體血清含量。平均血清抗體與腫 瘤大小的測量值和在基準線處之循環中B細胞的數目亦有 相反關係。較低企清抗體濃度與較高數量之循環中Nhl細 胞，以及較大之腫瘤大小的關聯，暗示抗體清除腫瘤細胞 的主要模式。較高血清抗體濃度與反應，以及較小之腫瘤 O:\101\IO1530.DOC -20- 1322014 大小或循環中細胞的關聯，暗示在一些患者的亞組中，諸 如罹患容積性疾病的那些，誘發反應可能需要較高劑量或 更多次投予Rituximab®。 儘管如此，在43%腫瘤>5公分的患者中，以及在35%腫瘤 >7公分的患者中，利用Rituximab®所見到的反應，暗示以 Rituximab®處理罹患容積性疾病的患者是可行的。這是令 人意外的，因為認為它是長的，在整個抗體治療過程中， 由於腫瘤之緻密性質而為不可傳導來處理容積性疾病的。 在曰本進行的研究中（12)，每週以250毫克/平方公尺（N=4) 或3 75毫克/平方公尺（N=8)的Rituximab ，處理罹患復發之 B-細胞淋巴瘤的患者四次。在11個接受評估的患者中，8 個患有濾泡性NHL，2個患有擴散性大-細胞NHL，而一個 患有包膜-細胞淋巴瘤。11個中有兩個具有CR，5個具有 PR，ORR為64% ;所有的反應者均具有濾泡組織學。 因為在先前的研究中，Rituximab®的血清含量和反應為 正性相關的，在低-級或濾泡性NHL患者中，經營八次每週 投予375毫克/平方公分之Rituximab®的第II段研究。在可評 估的患者中，ORR為60%，14%的CR和46%的PR比例。在反 應者中，TTP和DR的中間值分別為13.4和19.4+(13)。雖然 不易比較交叉研究，顯然由於使用更多次的投藥而改善了 TTP和 DR。 與早期關於僅適用於微量轉移之疾病的抗體治療之假定 相反，Rituximab®在高容積性疾病中是相當活躍的。在個 別的研究中，31個罹患復發的、大的低-級NHL的患者（單一 O:\101\101530.DOC -21 - 1322014 病變的直徑>10公分），以每週輸液375毫克/平方公分 Rituximab®，接受四次處理。在28個可評估的患者中，12 個（43%)證實 CR(1，4%)或 PR(11，39%)(14)。 瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症 瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症（WM)是其中B淋巴球分泌過 量IgM抗體的惡性疾病。WM通常在六十歲以上的人身上發 生，但亦在三十出頭的成人身上檢測到。今天，認為WM 是罕見的、無法醫治的、不活動的惡性疾病，過去藉著血 漿除去法，降低血清黏性來處理之。通常開立諸如烷化劑 之類的化學治療劑和皮質類固醇的藥方。對WM最推薦的藥 物為留斯達丁（Leustatin)(2CdA)。 對利用Rituximab® (每週3 75毫克/平方公尺，4次）處理之 七個罹患瓦耳登斯壯氏巨球蛋白血症的患者所做的報告 (15)，提及在四個（57%)患者中有反應。不前進發展之存活 的中間值為8個月（範圍從3-27 +個月）。因此，Rituximab® 對於混合治療之草案應該是有用的，特別是諸如2CdA之類 的化學治療劑。 慢性淋巴球白血病（CLL) CLL是小淋巴球淋巴瘤（SLL)的液態（白血病性）相等物。 當以標準劑量之Rituximab®處理時與罹患其他低-級NHL 亞型的患者相比較，罹患SLL之患者有較低的血清含量和較 低的反應率。這或許是因為在患有CLL之患者中：有極高 含量的循環腫瘤細胞，並同為CLL中涉及之惡性細胞，被 認為在細胞表面上具有降低程度的CD20表現。 O:\10H101530.DOC -22- 儘管如此，本發明仍揭示可利用Rituximab⑧來處理血液 予上的惡性疾病，如CLL。最近的臨床研究評估以較高劑 量的Rituximab®來處理患者（16)。所有患者均接受375 笔克/立方公尺的第一個劑量，以便將輸液復發的副作用減 至最低。之後每週的投藥次數（3)維持不變但給予增加的 劑置。以500-1500毫克/立方公尺之劑量處理16個患者。年 齡的中間值為66歲（範圍：25-78) » 81%在第III-IV階段疾病 • 的末期，白血球計數之中間值為40xl〇9公升（範圍：4-200)、 Hgbll.6克/毫微升（範圍：7 7_147)、血小板〜1〇9/公升（範 圍.16_16〇)、卢2免疫球蛋白之中間值為4.5毫克/公升（範圍： 3-1-9.2) ’先前治療之數目的中間值為2 5(範圍：ι·9)。對該 處理而。，60%的患者是難以醫治的兩個患者在第一個劑 里（375毫克/立方公尺）下發展出嚴重的高血壓；其他的接受 進一步的治療：在後續提高之劑量下的毒性是溫和的，雖 然並未徹底評估15〇〇毫克/立方公尺之劑量含量的患者。八 • ㈤患者得到完全的治療（4個以_毫克/立方公尺，3個以650 毫克/立方公尺，1個以825毫克/立方公尺），一個以56〇毫克 立方Α尺處理的患者達到完全的緩和。一個患者在處理時 有進行性的淋巴球增多症，而所有其他的患者，在周圍血 液之淋巴球增多症方面有減少，但對淋巴結的影響較少。 劑量增高的研究正在進行中。 ,、他在CLL患者中改善反應的途徑，是使用細胞分裂素 向上調節⑽0抗體。在活體外的研究中，將得自以患者 的单核細胞與各種細胞分裂素—起培養Μ小時。流動細胞
O:\10IVIOI530.DOC -23- 1322014 計數的結果，顯示受到IL-4、GM-CSF和TNF- α明顯的向上 調節（17)。事實上，目前的資料暗示在CLL細胞上觀察到的 CD20向上調節，可能僅限於腫瘤細胞（Venogopal等人 Poster-PanPacific Lymphoma meeting, 1999年 6 月，在慢性 淋巴球白血病（CLL)細胞中，細胞分裂素-誘發向上調節 CD20抗體的表現，可能僅限於腫瘤細胞初步的資料亦暗 示干擾素α ’以500至1000單位/毫升之濃度應用時，僅在 24小時之後便對CLL細胞向上調節CD20。 因此，藉著在投予Rituximab®之前，或與其同時，對CLL 患者投予某些細胞分裂素，可向上調節CD20在惡性B-細胞 之表面上的表現，藉此使CD20，或其他諸如CD 19之類的細 胞表面標記，成為對免疫治療更具吸引力的標乾。已經開 始進行合作的研究，測試關於在活體内向上調節CD20的最 佳細胞分裂素之劑量。該研究草案涉及一開始以250微克/ 平方公尺GM-CSF SQ QD x3，處理十個患者，以il-4微克/ 公斤SQ QD x3 ’處理十個患者’並以5微克/公斤G_ CSF SQ QD x3’處理十個患者。關於細胞裎式死亡之研究，藉著 Ficon Hypaque離心法分離單核細胞，決定CD20轉譯的向上 調節，是否促進Rituximab®殺死腫瘤細胞。 CLL的抗體處理，可與其他傳統的，已知可用來處理CLL 之化學治療性處理混合。CLL最常使用的單一製劑為苯丁 酸氮芥（留克倫（leukeran)) ’以每天〇丨毫克/公斤或每四週 0.4至1_0毫克/公斤提供。苯丁酸氮芥通常與口服的脫氫皮 留醇（30至100毫克/平方公尺/天）混合，其在自體免疫之血 O:\I01\10IS30.DOC -24- 1322014 球細胞減少症的管理上是有用的。環磷醯胺是苯丁酸氮芬 以外的另一種選擇，常用的劑量為1-2克/平方公尺，每隔3-4 週，與長春新驗（vincristine)和類固醇一起（例如COP攝生 法）。 CLL已經使用各種藥物之組合，包括COP(環磷醯胺、長 春新驗（oncovin)和脫氫皮甾醇），以及CH0P(這三種藥物加 上阿黴素）。氟達拉濱（fludarabine)對CLL之處理顯示出效 力，並在以25-30毫克/平方公尺/天，每3-4週處理的患者組 中，提供50%的ORR。雖然有些患者對氟達拉濱顯示是難以 醫治的。這類患者亦對2-CdA有抗藥性，因為通常氟達拉濱 難以治癒的患者，對2-CDA而言亦是難以醫治的（O’Brien等 人，N. Engl. J. Med. 330:319-322 (1994))。 因此，對於在利用化學治療藥物處理之後，為難以醫治 或又復發的患者而言，抗-CD20抗體之治療將是特別有用 的。在這些患者中，Rituximab®治療亦可與放射性治療混 合。對75至150厘戈瑞之總劑量，已經顯示具有15厘戈瑞之 低分級大小的TBI，在大約三分之一的患者中是有效的。 目前在CLL患者中，藉著CALGB正在經營第II階段的試 驗。同時投予Rituximab®和氟達拉濱，接著在Rituximab® 之後合併Rituximab®對I達拉濱的誘導作用。
Rituximab®輿骨髓分離之治療 在不活動的淋巴瘤中，骨髓分離治療已經產生反應，然 而，不論如何高劑量之治療，仍有殘餘的腫瘤細胞，且PBSC 的再灌注可能含有腫瘤細胞。在幹細胞移動之前，和移植 O:\lOmOl530.DOC -25- 1322014 之後使用Rituximab®，以便降低殘餘的CD20+腫瘤細胞， 並收獲骨髓或幹細胞的污染物。暫時性的結果證實，在所 獲得的細胞中並未檢測到CD20+細胞。24個患者中有18個 完成移植，並完全容忍該處理。進行PCR測試來評估剩下 的腫瘤細胞（18)。
利用Rituximab®再唐處理復發的低-級NHL 已經報告評估53個對Rituximab®有反應，但稍後又復發 之患者的再度處理之試驗（19)。56個可評估的患者中，有7 個（13%)得到CR，並有16個得到PR(29%)，ORR為42%。四 個患者有第二次的反應，接受第三次處理；其中3個有反應。 在兩次連續的Rituximab®處理之後，一個患者的腫瘤， 最初分類為濾泡性、小的卵裂細胞NHL，不再表現CD20抗 體，並對Rituximab®無反應性，此時轉化為擴散的 '大細 胞 NHL(20)。 因此，對於先前以Rituximab®處理之後又再復發之患 者，利用Rituximab®再次處理是有效的，在第二次處理之 後，可能有增加的CD20-腫瘤細胞發生率。這項觀察支持上 述之混合治療處理攝生法的利用性。 對於低-級NHL，混合Rituximab®和CHOP化學治療 對於低-級或濾泡性NHL，以環鱗醯胺、阿黴素、長春新 驗和脫氩皮甾醇的化學治療（CHOP)，是有效的第一線治 療。雖然一開始的反應率很高，但最後出現復發，且後續 的化學治療攝生法在短的期間内使產生減輕。第II階段的研 究，一開始評估在新近診斷出的，以及復發的低-級或濾泡
O:\I0IM01530.DOC -26· 1322014 性NHL中，CHOP與Rituximab的組合（21)，因為因為其作 用機制並不是交又-對抗的，且Rituximab®與某些胞毒藥物 有協同作用，包括阿黴素（5)。 在38個患者中，有29個之前未接受抗癌症的治療。以標 準劑量每三週一次，投予CHOP，進行六次循環，並六之輸 液Rituximab® (375毫克/平方公尺）。在第一次CHOP循環之 前第1和第6天時，投予第1和第2次，並在第8天開始CHOP。 在第3和第4次CHOP循環之前兩天，分別投予第3和第4次 Rituximab®輸液，並在第6次CHOP循環之後第134和第141 天時，分別提供第5和第6次輸液。 在該組合的研究中，38個接受處理的患者100%產生反應 (CR，5 8% ; PR，42%)。35個完成處理的可評估之患者中， 有63% CR和37% PR (21)。DR的中間值為35.3 +個月，在觀 察期間的中間值36.7+個月之後，未達到不進行之存活的中 間值。在36 +個月和53.4+個月之後，20個患者仍得到緩和 (22)。第一線處理的DR是令人印象深刻的，且該試驗群中 有24%在化學治療後復發。 在藉著CALGB經營的研究中，40個患者低-級NHL的患者 將每週接受Rituximab®8次，並從第8天開始每天口服環磷 醯胺。20個患者將單獨接受8週劑量的Rituximab®。 在藉著ECOG處理罹患低-級NHL的患者，與環磷醯胺和 氟達拉濱（A臂）與標準CVP治療（B臂）的組合作比較，來經營 第ΙΠ階段的研究。在隨機的A臂和B臂中，藉著年齡、腫瘤 重、組織學和B徵候，將患者分級。在兩臂中的反應者’將 O:\101M01S30.DOC -27· 經歷第二次隨機的每週Rituximab®持續治療（375毫克/平方 公尺）4次，每6個月再一次，持續2年（C臂），或僅接受觀察 (D臂）。
Rituximab®與細胞分裂素的組合
Rituximab®;&a 干擾素 α 干擾素是涉及調節免疫系統的細胞分裂素（23)。干擾素 可藉著下列機制來增加抗體的效力，包括抗原表現的能力 (24)，增加抗體瞄準進入腫瘤内（25,26)，並促進免疫毒素 的細胞毒性（27)。 在組合的試驗中，對罹患復發之低-級或濾泡性NHL的患 者，給予干擾素- a (Roferon-A)，一種在NHL中具有單一製 劑臨床活性的細胞分裂素（28)，和Rituximab®。皮下投予干 擾素-α (2_5或5 MIU)，每週三次，持續12週。藉著每週IV 輸液投予Rituximab® (375毫克/平方公尺）四次，從處理的 第五週開始。0RR為45%(17/38的患者）；11%有CR而34%有 PR。在反應者中，DR和TTP中間值的Kaplan-Meier估計值 分別為22.3 +和25.2 +個月（29)。先前的干擾素-〇：和含有氨 茴環黴素之化學療法的組合研究，產生延長的進行時間， 但不符合增加的反應或存活率（30-32)。早期的結果暗示 Rituximab®與干擾素-α的組合，可延長僅與Rituximab®有 關之進行的時間。
Rituximab^^o G-CSF 在個別的研究中，在復發之低-級NHL中評估Rituximab® 和G-CSF。已經在活體外和活體内證實，在健康的志願者 O:\101\101530.DOC -28- 1322014 中，G-CSF經由其對髓樣前驅細胞的影響，誘發FcRI-陽性 的嗜中性白血球，其在ADCC中具有像效應物細胞一樣的能 力。因此，開始第I/II階段的研究，評估混合處理的毒性和 效力。 在第I和第II階段中，在投予Rituximab®之前2天，開始對 患者投予標準劑量的G-CSF(5微克/公斤/天）三天。第I階段 包括增加劑量的Rituximab® (每週125、250或375毫克/平方 公尺x4)。到目前為止，在9個接受評估的患者中獲得的早 期結果，產生67%的ORR(44% CR，22% PR)，在9個患者的 8個中，有最小的毒性（33)。最常見的不利事件為發燒（4/8 的患者）、鼻炎（4/8)、發冷（3/8)和頭痛（3/8)，這與先前在單 獨投予Rituximab®時所觀察到的不利事件可相比擬。已經 開始第II階段部份的研究，將檢查G-CSF和375毫克/平方公 尺Rituximab®x4之混合的效力。
Rituximab® 力口 IL-2 已經使用利用自體周圍血液幹細胞（PBSC)或骨髓（BM) 解救的高劑量治療來處理NHL，然而功效仍受制於復發的 高危險，其為50-80%。努力去改善在移植之後持久的緩和， 許多處理中心已經從事利用IL-2，來誘發高劑量和低劑量 治療之免疫治療的研究。這類研究暗示IL-2之治療，證實 在移植之後早期的抗-腫瘤活性。 最初在自體移植之後，展現延遲之免疫重建的患者，有 可能導致免疫-調節的腫瘤撲滅（43,44)。確實，已經顯示 CD8+T細胞和胞毒CD8 + T細胞受到抑制（45-49)。在活體外 O:\101\101530.DOC -29- 1322014 的測定’已經證實深深的壓抑τ細胞的細胞溶解和增殖反 應’並降低了反映促細胞分裂劑和可溶性抗原之IL_2的產 生°然而’可溶性IL-2能夠使這些免疫反應復原，暗示在 自體移植之後在患者體内的免疫細胞’能夠對外源性IL 2 起反應（47)。在BMT之後，周圍血液NK活性亦維持比對照 值更低，並藉著加入外源性IL-2，亦增加NK的活性（49)。 這些資料暗示在幹細胞移植之後不久，馬上對患者投予 IL-2 ’可在決定期促進免疫的反應性’此時腫瘤的載重為 最少，而此時在缺少IL-2之下，缺乏免疫反應性。 例如，Caligiuru等人已經顯示，以0·45χ106單位/平方公 尺/天’藉著24小時連續1¥來投予1!^2(11(^£'11^11-1^11(^1^)， 持續12週，能夠耗盡絕對數量的CD56明亮的ΝΚ細胞 (50-52)。對門診病人中未移植的患者投予該攝生法，顯示 有少量的毒性。 動物模式顯示非-LAK誘發之低劑量的IL-2，當與腫瘤_ 特異性Τ效應物細胞一起投予時，戲劇化地促進了抗_腫瘤 的活性（53)。此外，Soiffer等人（54)對13個經歷復發之白血 病或淋巴瘤處理的自體BMT或T細胞耗盡之同種BMT接受 者，投予低劑量之IL-2。在實驗室中利用在循環中CD56明 亮之CD16+CD3-NK細胞的5-至40-倍增加，證實了増加的免 疫學反應性。再者，IL-2的低劑量攝生法導致在活體外殺 死NK標I&K562的增加。當Soiffer等人（55)更新29個接受低 劑量IL-2之同種BMT患者的結果時，他們發現與組織學的 對照相比較（30%，ρ=0·41)，這些患者有令人驚訝的存活 OMOmOl530.DOC • 30- 1322014 (70%)。
Lauria等人（56)，在ABMT之後中間值為42天時，以2xl06 單位/平方公尺之劑量，每兩天一次以1L-2處理11個罹患高 級NHL的患者兩週，然後以3x 106單位/平方公尺每週兩次， 持續處理一年。表現型的分析顯示’在總淋巴球之絕對數 量和比例上有持久和明顯地增加（P=0.001) ’且特別是在治 療6週之後的CD 16和CD56 NK細胞兩者之上。在開始治療 之後，在22個月的追蹤調查中間值（範圍在1〇-42個月）内’ 沒有患者繼續進行。此外，兩個患者在ABMT之後有殘餘的 疾病，一個在肝臟，而第二個在淋巴結’在IL-2治療之後7 和10個月，獲得完全的反應。
Vey等人（57)利用低劑量的IL-2處理25個患者有難以醫治 或復發之HD(11個患者）和NHL(14個患者）的患者。48%的患 者在移植處有抵抗性疾病，且84%在ABMT之後達到CR。 在移植之後平均54天時開始IL-2，並包括處理5天的第一次 循環，接著是每隔一週處理2天的4次循環。患者接受平均 160x106單位/平方公尺的IL-2。在五年之後的追蹤調查，存 活的可能性和DFS為72% (HD 73%和NHL 70%)，和45% (HD 36%和 NHL 48%)。
Fred Hutchinson Cancer Research Center (卩11€尺0)中有一 組，目前發現低劑量的IL-2治療，在門診病人中是完全可 容忍的，且在以低劑量IL-2處理之患者中的緩和，有比未 經IL-2處理者更長的傾向。IL-2的治療與增加某些免疫細胞 族群的數量有關連，包括CD8+ CD69 +細胞；CD16+ CD8 + O:\I0IVI0I530.DOC -31 - 1322014 細胞；CD16+ CD69+細胞；CD16+ CD56+細胞；CD16+ CD 122 +細胞；CD 16+ Dr+細胞；以及CD8+ CD56+細胞。在 對抗腫瘤標靶K562和Daudi之溶解活性的表現上亦有增 加，分別為十間值有5.9-倍和6.5-倍的增加。當出現復發 時，在移植之後17.8個月的中間值處出現，並報告其緩和 的特徵為，比在病歷上看到沒有IL-2治療的移植接受者的 更長。 從對ABMT移植之接受者利用IL-2治療的研究中，收集到 令人鼓舞的資料，在移植之後將IL-2治療與Rituximab®混 合似乎是合理的，Rituximab®的生物活性顯然經由ADCC， 和補體-調節之溶解活性來調節。因此，已經與FHCRC合作 開始第I階段的試驗，評估混合治療之攝生法的安全性和可 能效力。 亦進行個別的第II階段研究，來評估在接受低劑量之IL-2 和Rituxan®的患者中，HACA形成的效力和發生率。該研究 的特定目標為評估是否藉著在活體外内與IL-2接觸，促進 ADCC，且ADCC之活性是否與臨床反應有相互關係。在組 織學上證實患者的標準涵蓋第II-IV階段的低-級、濾泡性B-細胞或包膜細胞淋巴瘤。為了臨床的研究，藉著免疫組織 化學法將包膜細胞淋巴瘤定義為CD5+、CD23-(如果可利 用），及/或bcl-l+。在第一次以標準治療，也就是化學治療、 放射性治療、ABMT，及/或免疫治療處理之後，未產生反 應或再復發的患者是合格的。
Rituximab®力口 GM-CSF，來處理復發之4氐級或淚、泡，1~生B- O:\lOm01530.DOC -32- 1322014 細胞淋巴瘤 亦已經開始兩個個別的第II階段試驗，來測試Rituximab® 與GM-CSF之混合處理的效力。一個研究涉及40個罹患復發 之低級B-細胞淋巴瘤的患者，並包括每週投予375毫克/平 方公尺Rituximab®x4 (1，8，15,22)，並在第一次投予 Rituximab®之前一小時，開始每週三次皮下投予250微克的 GM-CSF (Leukine，Immunex)持續8週。將使用該研究來評 估混合治療之攝生法的臨床效力（完整的反應速率（ORR)、 完整的完全反應速率、進行的時間和免於失敗的存活率）， 定出昆合治療之安全性（定性、定量的，不利事件的期間和 可逆性）的特徵，並決定混合治療對相關之淋巴球亞組和細 胞分裂素的影響。第二個研究亦計劃監視免疫學之變數， 評估殺死的機制（補體C3和C4，CH50，CD3、CD4、CD8、 0016、0019和0056的流動細胞計數，以及八0(：(：測定）。
Rituximab®力σ r -千擾素 為了處理患有低-級或高-級淋巴瘤的患者，亦可使用了 -干擾素與Rituximab®混合治療。目前已經發現τ -干擾素向 上調節CD20在多種骨髓瘤（MM)患者的漿細胞、患者的B-細胞上，以及在正常捐贈者B-細胞上的表現（Treon等人， Lugano，1999)。事實上，Treon及同事已經顯示γ -干擾素 增大了那些細胞與Rituximab®的結合作用。以劑量依賴之 模式，在漿細胞上出現CD20表現的誘導作用，在像1單位/ 毫升之r-干擾素這樣低之下，亦可見向上的調節作用。在 100單位/毫升48小時處出現高原區。因此，當T -干擾素與 O:\IOni01530.DOC -33· 1322014
Rituximab®混合投予時，亦可能是有利的。
中-級和高·級NHL 單一製劑之研究 在歐洲和澳洲經營的研究中，在54個患有復發或難醫治 之中-或高-級NHL的患者中評估另一種投藥計劃（34)。每週 以375毫克/平方公尺輸液Rituximab®，投藥8次，或以375 毫克/平方公尺一次，接著每週以500毫克/平方公尺，投藥7 次。ORR為31%(CR9%，PR22%)，在劑量攝生法之間並未 觀察到顯著差異。患有擴散性大細胞淋巴瘤（N=30)的患者 有37%的ORR，而患有包膜細胞淋巴瘤的那些（N=12)具有 33%的 ORR。
Rituximab®彳口 CHOP/匕學 >台療之，组合 在其他的研究中，使3 1個患有中-或高-級之NHL的患者 (19位女性，12位男性，中間年齡為49歲），在六次21-天CHOP 循環中每次的第1天，接受Rituximab (35)。在30個可評估 的患者中，有 19 CR(63%)，和 10 PR(33%)，ORR為 96%。 認為該攝生法是完全可容忍的，並可導致比單獨之 Rituximab或CHOP更高的反應率。
Cancer Treatment and Diagnosis 的 NCI 部門與 IDEC Pharmaceuticals Corporation合作，探討在其他適應症上的 Rituximab處理。由ECOG、CALGB和SWOG在患有混合、 擴散的大細胞和免疫胚性大細胞組織學NHL的較老患者 (>60歲）中，經營CHOP對CHOP和Rituximab®的第II階段試 驗（計劃進行N==630)。這些研究包括利用Rituximab®的第二 O:\tOl\IOIS30.DOC -34- 1322014 次隨機維持對未-維持。 在Dana Farber Institute亦在40個罹患先前未經處理之包 膜細胞淋巴瘤的患者中，進行Rituximab®和CHOP的第III 階段試驗。在每21天為一次循環的第1天時投予 Rituximab®，並在第1-3天時投予CHOP，進行6次循環。已 經完成該研究的增補。亦已經完成由SWOG在新近診斷出 之濾泡性淋巴瘤中，經營CHOP接著Rituximab®的第II階段 的試驗。正在分析這兩個試驗的結果。 由 AIDS和 Malignancy Consortium，在 HIV-相關之NHL 中 經營之CHOP和Rituximab®對單獨CHOP的第Π階段試驗正 在進行中，計劃進行120個患者。 在骨髓分離治療複發之後的Rituximab®
Rituximab®在利用自體PBSC支樓物之高劑量治療之 後，患有復發的中-級NHL之患者中顯示出有希望的早期結 果。七個患者中有六個有反應（1個CR和5個PR)，而一個患 者有穩定的疾病；治療是完全可容忍的（36)。 安全性體驗 混合得自在五個單一製劑美國研究中的3 15個患者之不 利事件和臨床實驗資料，提供Rituximab®在患有低-級或渡 泡性NHL的患者中的安全性特徵。大部份的不利事件是與 輸液有關的，並在第一次輸液之後有逐漸降低的發生率。 最常見與輸液有關之事件為發燒（49%)、發寒（32%)、噁心 (18%)、疲勞（16%)、頭痛（14%)、血管水腫（13%)"搔癢 (10%)，以及偶爾發生的低血壓（10%)和支氣管痙攣（8%)。 〇A101\I〇I530.DOC -35- 1322014 在處理期間（在最後—次投藥之後高達30天），ι〇%的患者體 驗到第3或4級的不利事件’其主要是與輸液或血液學有關 的。在1.3%的患、者中發生血小板減少症（<5〇，嶋血小板/立 方毫米）在1.9 /。中發生嗜中性白血球減少症（<i麵/立方 毫米）’並在1.0%令發生貧金（<8克/分升）。雖然幻㈣㈣ 在70%·80%的患者中誘發B•細胞的耗盡，但在少部份的患 者中觀察到#常減少的血清免疫球蛋白，⑹發生率 顯然並沒有增加。 在ι〇/〇的患者中發生需要中斷Rituximab⑧輸液的低血 壓，並在1%中為第3或4級。在13%的患者中報告有血管水 腫，並在一個患者中認為這是嚴重的。在8%的患者中發生 支氣官痙攣，2%以支氣管擴張劑處理。注意到單一的閉鎖 性支氣官炎的報告。大部份的患者並未體驗到藉著第二次 和後續輸液，更進一步與輸液有關的秦性。在處理時報告 其產生不利事件之患者的百分比，與在第一次過程之後的 報告類似（14)。 四個患者在Rituximab®輸液期間發展出節律不整。四個 之中的一個中斷處理，因為心室性心搏過速和超心室心搏 過速。其他三個患者體驗三連脈和不規律的脈搏（N= 2) ’但不需要中斷治療。在輸液期間報告有咽峽炎，並在 一位先前有心肌梗塞病史之個體中，在輸液之後四天發生 心肌梗塞。 不利事件和第3和4級的不利事件，在容積性疾病之患者 中的全面發生率比在#-容積性疾病之患者中更高。眩暈、 O:\101\101530.DOC -36- 1322014 嗜中性球減少症、血小板減少症、肌痛、貧血和胸痛的發 生率，在病變>10公分的患者中較高。第3或第4級嗜中性球 減少症、貧血、低血壓和呼吸困難的發生率，在患有容積 性疾病的患者中，亦比病變< 1 〇公分的患者更高（19)。 因為FDA在1997年核准以Rituximab®處理復發或難以醫 治之低-級或滤泡性NHL，推測已經處理了 17,000個患者。 在1998年5月’八個上市之後的報告說明，概述了與 鲁 Rituximab®的使用有關聯，應導致致命之結果的嚴重與輸 液有關之不利事件。在八個死亡案件中，七個在第一次 Rituximab®輸液期間發生嚴重的徵候。在八個案例中，有 兩個未報導死亡原因，或仍是未知的。嚴重的呼吸事件， 包括缺氧、肺的浸潤、或成人呼吸道緊迫徵候群促成八個 報告死亡其中的六個。一個患者具有6〇〇,〇〇〇/立方毫米之處 理前的淋巴球計數；另一個，肌酸酐為8 ;第3個，呼吸速 率為40;而第4個，泛血球減少症。具有高腫瘤負重或高數 • 量之循環惡性細胞的患者，可能是高危險的，並在整個每 次輸液中應徹底監視這些患者。 先前在Rituximab®臨床研究中，觀察到最近描述到的大 部份不利事件…個值得注意的例外是與輸液有關，與快 速腫瘤溶解有關的徵候，在六個有高數量之循環中腫瘤細 胞的患者有報告（37,38)。該徵候的特徵為發燒、惡裳、與 也氧過少有關的支氣管痙攣，周圍淋巴球的快速衰退，腫 瘤破壞的實驗室證據，以及暫時性嚴重的血小板減少症。 這些患者已珍斷出B·前淋巴球白血病（N=2)，慢性淋巴球白
O:\I01\101530.DOC •37- 1322014 血病（N=2)，包膜細胞淋巴瘤（N=l)，或轉化之NHL (N=l); 全部均有循環中淋巴球的升高，大量的腺病和器官巨大 化。雖然這六個患者中有五個需要住院治療，但解除徵候 並完全可容忍後續的Rituximab®處理；最後一個患者拒絕 進一步的治療，並在兩週之後死於進行性的疾病。 在七個患有CLL之患者和一個患有包膜-細胞淋巴瘤之患 者個別的報告中，在淋巴球計數>10x109公升的那些患者 中，第一次Rituximab®輸液之後，觀察到腫瘤溶解的徵候 (39) 〇 利用與Rituximab®混合之以90釔-標示之抗-CD20抗體的 放射性免疫治療 其他在評估之中的NHL治療途徑，為與Rituximab®混合 放射性標示之抗-CD20抗體（IDEC-Y2B8)。IDEC-Y2B8 (9GY-ibritumomab tiuxetan)是經由與抗體共價結合的螯合劑 MX-DTPA，將老鼠IgGi卡巴抗-CD20抗體與90Y結合。在 IDEC-Y2B8之前投予Rituximab® (250毫克/平方公尺），耗 盡周圍的B淋巴球，並改善放射性標示之抗體的生物分布° 在最近的報告中，第I/II階段的研究（40-42)，以 IDEC-Y2B8處理患有低-級 NHL(N=34)、中-級 NHL(N=14) 或包膜-細胞淋巴瘤（N=3)的患者。年齡的中間值為60，71% 為男性而96%為白種人。在51個患有復發或難以醫治之NHL 的患者中，34(67%)對單一劑量之0.2、0.3或0·4毫居里/公斤 的IDEC-Y2B8有反應。在患有低-級或濾泡性NHL的患者 中，ORR為82%(28/34)，而患有中-級淋巴瘤的患者為 O:\101\101530.DOC -38· 1322014 43%(6/14)。沒有罹患包膜-細胞疾病的患者有反應。 第III階段的隨機研究，正在進行IDEC-Y2B8與 Rituximab®(375毫克/平方公尺，每週一次，4次）處理低-級 濾泡性或轉化之NHL患者的比較。亦在患有Rituximab®難 以醫治之復發性NHL的患者中經營其他第III階段的試驗。 總結 在缺乏NHL之醫療性治療時，治療的目標是在有意義的 期間内，完成對疾病的控制，並提供對與腫瘤有關之徵候 的減輕，而沒有不當的毒性。利用Rituximab®的處理，是 簡短的、2 2 -天的門診病人之治療，並在大部份的患者中僅 有有限的不利事件。在臨床研究中，50%可評估之復發的， 或化學治療難以醫治的，低-級或濾泡性NHL患者，達到完 全或部份的反應。這些反應是持久的，不需要支持療法； 在樞軸研究中，反應者的TTP中間值為13.2個月，DR中間 值為11.6個月。 認可Rituximab®對於罹患低-級或濾泡性B -細胞NHL之 患者，是安全和有效的處理。其具有明顯的臨床活性，新 穎的作用機制，並在反應速率和反應期間上，比其他治療 更有利。正在進行之研究的完成，將證實另一種Rituximab® 攝生法和Rituximab®，在處理其他CD20+ B-細胞惡性疾病 上所扮演的角色。 參考資料： O:\lOI\l0153O.DOC • 39- 1322014 1. PreS9 O, Appclbaum F, Ledbetter J, Martin P, Zarling J, Kidd P, Thomas E. Monocloual antibody 1F5 (onli-CD20) serotherapy of human B-cell lymphomas. B/oorf 1987; 69:584-591. 2. DillmanR. Antibodies as cytotoxic therapy. Journal of Clinical Oncology 1994; 12:1497-1515. 3 Grossbard M, Press 0, Appclbaum F, Bernstein I, Nadler L. Monoclonal antibody-based therapies of leukemia and lymphoma. Blood 1992; 80:863-878. 4. RcfFM, Camer K, Chambers K, Chinn P, Leonard J, Raab R, Newman R> Hanna N, Anderson D. Depletion of B cells in viv〇 by a chimeric mouse human moaoclonal antibody to CD20. Blood 1994; 83:435-445.
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1322014
公告本 第094114004號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年11月） +、申請專利範圍： 1. 一種放射性標示之抗-CD20抗體於製造治療B-細胞淋巴 瘤病患之藥劑之用途，其中該病患使用非放射性嵌合抗 -CD20抗體難以治療。 2. 根據申請專利範圍第1項之用途，其中該病患先前經非放 射性嵌合抗-CD20抗體投藥處理約一週至約2年。 3. 根據申請專利範圍第2項之用途，其中該病患先前經非放 射性嵌合抗-CD20抗體投藥處理約一週到約九個月。 4. 一種抗-CD20抗體用於製造治療B-細胞淋巴瘤病患之藥 劑之用途，其中該抗體係於介白素-2(IL-2)投藥至病患之 前、之後或同時投藥。 5. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中該抗-CD20抗體和 該IL-2係連續使用或以任何順序或組合使用。 6. 根據申請專利範圍第4項之用途，其中該抗-CD20抗體為 嵌合型或人類化之抗-CD20抗體。 7. 根據申請專利範圍第6項之用途，其中該嵌合型抗-CD20 抗體為 C2B8(rituximab)。 8. 根據申請專利範圍第1或4項之用途，其中該B-細胞淋巴 瘤係選自包括低級/濾泡性非-霍奇金氏淋巴瘤（NHL)、小 淋巴細胞（SL)NHL、中級/濾泡性NHL、中級擴散性NHL、 慢性淋巴球白血病（CLL)、高級免疫胚性NHL、高級淋巴 母細胞性NHL、高級小的非卵裂細胞性NHL、容積性疾病 NHL、包膜細胞淋巴瘤、與AIDS有關之淋巴瘤，以及瓦 耳登斯壯氏（Waldenstrom's)巨球蛋白血症。 101530-981103.doc
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