ES2322267T3 - Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa. - Google Patents
Terapia de una enfermedad autoinmunologica en un paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de tnf-alfa. Download PDFInfo
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Abstract
Utilización de un anticuerpo que se une a CD20 y que, tras la unión a CD20, destruye o reduce el número de células B en un mamífero, en la preparación de un medicamento para tratar la artritis reumatoide mediante la administración de dos dosis de anticuerpo de 1.000 mg a un mamífero que experimenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de TNFalpha, en la que la primera dosis se administra el día 1 de tratamiento y la segunda dosis el día 15.
Description
Terapia de una enfermedad autoinmunológica en un
paciente que presenta una respuesta inadecuada a un inhibidor de
TNF-\alpha.
La presente invención se refiere a terapia con
antagonistas que se unen al marcador CD20 de superficial de las
células B. En particular, la invención se refiere a la utilización
de dichos antagonistas para tratar la artritis reumatoide (AR) en
un mamífero que experimenta una respuesta inadecuada a un inhibidor
de TNF-\alpha.
Los linfocitos son uno de los muchos tipos de
glóbulos blancos producidos en la médula ósea durante el proceso de
hematopoyesis. Existen dos poblaciones importantes de linfocitos:
los linfocitos B (células B) y los linfocitos T (células T). Los
linfocitos de interés particular en la presente invención son las
células B.
Las células B maduran dentro de la médula ósea y
dejan la médula expresando un anticuerpo ligante de antígeno sobre
la superficie celular de las mismas. En el caso de que una célula B
no expuesta se encuentre con el antígeno para el que el anticuerpo
unido a membrana del mismo es específico, la célula empieza a
dividirse rápidamente y su progenie se diferencia en células B de
memoria y células efectoras denominadas "células plasmáticas".
Las células B de memoria presentan una duración de vida más
prolongada y continúan expresando el anticuerpo unido a membrana
con la misma especificidad que la célula parental original. Las
células plasmáticas no producen anticuerpo unido a membrana sino
que producen el anticuerpo en una forma puede secretarse. Los
anticuerpos secretados son la molécula efectora principal de la
inmunidad humoral.
El antígeno CD20 (también denominado antígeno
humano de diferenciación restringido a linfocitos B, Bp35) es una
proteína transmembranal hidrofóbica con un peso molecular de
aproximadamente 35 kD situada en linfocitos pre-B y
B maduros (Valentine et al., J. biol. Chem.
264(19):11282-11287, 1989; y Einfeld et
al., EMBO J. 7(3):711-717, 1988). El
antígeno también se expresa sobre más de 90% de los linfomas no de
Hodgkin de células B (NHL) (Anderson et al., Blood
63(6):1424-1433, 1984), pero no se encuentra
sobre las células madre hematopoyéticas, células
pro-B, células plasmáticas normales ni en otros
tejidos normales (Teder et al., J. Immunol.
135(2):973-979, 1985). CD20 regula una o más
etapas tempranas en el proceso de activación para el inicio del
ciclo celular y la diferenciación (Tedder et al.,
supra) y posiblemente funciona como un canal de iones calcio
(Teder et al., J. Cell. Biochem. 14D:195, 1990).
Debido a que CD20 se expresa en linfomas de
células B, este antígeno puede ser candidato al
"reconocimiento" de dichos linfomas. En esencia, este
reconocimiento puede generalizarse de la manera siguiente:
anticuerpos específicos para el antígeno de superficie CD20 de las
células B se administran en un paciente. Estos anticuerpos
anti-CD20 se unen específicamente al antígeno CD20
de células B (ostensiblemente) tanto normales como malignas; el
anticuerpo unido al antígeno de superficie CD20 puede conducir a la
destrucción y reducción del número de células B neoplásicas.
Además, pueden conjugarse agentes químicos o marcajes radioactivos
que presentan el potencial de destruir el tumor al anticuerpo
anti-CD20 de manera que el agente se
"administra" específicamente a las células B neoplásicas. Con
independencia del enfoque, un objetivo primario es destruir el
tumor; el enfoque específico puede determinarse puede determinarse
a partir del anticuerpo anti-CD20 particular que se
utilice y, de esta manera, los enfoques disponibles para el
reconocimiento del antígeno CD20 pueden variar
considerablemente.
CD19 es otro antígeno que se expresa sobre la
superficie de las células del linaje B. Al igual que CD20, se
encuentra CD19 sobre las células durante toda la diferenciación del
linaje, desde la etapa de célula madre hasta el punto
inmediatamente anterior a la diferenciación terminal en células
plasmáticas (Nadler, L., Lymphocyte Typing II
2:3-37, y Apéndice, Renling et al., editores,
1986, por Springer Verlag). Sin embargo, al contrario que CD20, la
unión de anticuerpos a CD19 causa la internalización del antígeno
CD19. El antígeno CD19 es identificado por el anticuerpo
HD237-CD19 (también denominado anticuerpo "B4")
(Kiesel et al., Leukemia Research II, 12:1119, 1987), entre
otros. El antígeno CD19 se encuentra presente en 4% a 8% de las
células mononucleares de sangre periférica y en más de 90% de las
células B aisladas a partir de sangre periférica, bazo, nódulo
linfático o amígdala. CD19 no se detecta en células T de la sangre
periférica, monocitos o granulocitos. Prácticamente la totalidad de
las leucemias linfoblásticas agudas no de células T (ALL), de las
leucemias linfocíticas crónicas de células B (CLL) y los linfomas de
células B expresan CD19 detectable por el anticuerpo B4 (Nadler
et al., J. Immunol. 131:244, 1983; y Nadler et al.,
en: Progress in Hematology, vol. XII, páginas 187 a 206, Brown, E.,
editor, 1981, por Grune y Stratton, Inc.).
Se han identificado anticuerpos adicionales que
reconocen antígenos específicos de estadios de diferenciación
expresados por células del linaje de las células B. Entre estos se
encuentran el anticuerpo B2 dirigido contra el antígeno CD21, el
anticuerpo B3 dirigido contra el antígeno CD22 y el anticuerpo J5
dirigido contra el antígeno CD10 (también denominado CALLA) (ver la
patente US nº 5.595.721, publicada el 21 de enero de 1997; Kaminski
et al.).
El anticuerpo rituximab (RITUXAN®) es un
anticuerpo monoclonal quimérico murino/humano manipulado
genéticamente dirigido contra el antígeno CD20. El rituximab es el
anticuerpo denominado "C2B8" en la patente US nº 5.736.137,
publicada el 7 de abril de 1998 (Anderson et al.). El
RITUXAN® se encuentra indicado para el tratamiento de pacientes con
linfoma no de Hodgkin en recaída o refractario de células B positivo
para CD20 de grado bajo o folicular. Los estudios mecanísticos de
acción in vitro han demostrado que el RITUXAN® se une al
complemento humano y lisa las líneas de células B linfoides a
través de citotoxicidad dependiente del complemento (CDC) (Reff
et al., Blood 83(2):435-445, 1994).
Además, presenta una actividad significativa en ensayos para
citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC). Más
recientemente se ha demostrado que el RITUXAN® presenta efectos
antiproliferativos en ensayos de incorporación de timidina tritiada
y que induce la apóptosis directamente, mientras que otros
anticuerpos anti-CD19 y CD20 no los presentan
(Maloney et al., Blood 88(10):637a, 1996). También se
ha observado experimentalmente sinergia entre el RITUXAN® y las
quimioterapias y toxinas. En particular, el RITUXAN® sensibiliza
las líneas celulares de linfoma de células B humanas resistentes a
fármaco frente a los efectos citotóxicos de la doxorubicina, el
CDDP, el VP-16, la toxina diftérica y la ricina
(Demidem et al., Cancer Chemotherapy &
Radiopharmaceuticals 12(3):177-186, 1997).
Los estudios preclínicos in vivo han demostrado que el
RITUXAN® reduce el número de células B de la sangre periférica,
nódulos linfáticos y la médula ósea de los monos cynomolgus,
presumiblemente a través de procesos mediados por el complemento y
por células (Reff et al., Blood
83(2):435-445, 1994).
Entre las patentes y publicaciones de patente
referentes a los anticuerpos de CD20 se incluyen las patentes US nº
5.776.456, nº 5.736.137, nº 6.399.061 y nº 5.843.439, así como las
solicitudes de patente US nº 2002/0197255A1 y nº 2003/0021781A1
(Anderson et al.), las patentes US nº 6.455.043B1 y WO nº
00/44788 (Braslawsky et al.), WO nº 01/10462 (Rastetter,
W.), WO nº 01/10461 (Rastetter y White), WO nº 01/10460 (White y
Grillo-Lopez), la solicitud de patente US nº
2002/0006404 y la patente WO nº 02/04021 (Hanna y Hariharan), la
solicitud de patente US nº 2002/0012665 A1 y la patente WO nº
01/74388 (Hanna, N.), la solicitud de patente US nº 2002/0009444A1,
y la patente WO nº 01/80884 (Grillo-Lopez, A.), la
patente WO nº 01/97858 (White, C.), la solicitud de patente US nº
2002/0128488A1 y la patente WO nº 02/34790 (Reff, M.), las patentes
WO nº 02/060955 (Braslawsky et al.), nº 02/096948
(Braslawsky et al.), nº 02/079255 (Reff y Davies), la patente
US nº 6.171.586B1 y WO nº 98/56418 (Lam et al.), WO nº
98/58964 (Raju, S.), WO nº 99/22764 (Raju, S.), WO nº 99/51642, las
patentes US nº 6.194.551B1, nº 6.242.195B1, nº 6.528.624B1 y nº
6.538.124 (Idusogie et al.), WO nº 00/42072 (Presta, L.), WO
nº 00/67796 (Curd et al.), WO nº 01/03734
(Grillo-Lopez et al.), la solicitud de
patente US nº 6.090.365B1, nº 6.287.537B1, nº 6.015.542, nº
5.843.398 y nº 5.595.721 (Kaminski et al.), las patentes US
nº 5.500.362, nº 5.677.180, nº 5.721.108 y nº 6.120.767 (Robinson
et al.), patente US nº 6.410.391B1 (Raubitschek et
al.), US nº 6.224.866B1 y WO nº 00/20864
(Barbera-Guillem, E.), WO nº 01/13945
(Barbera-Guillem, E.), WO nº 00/67795 (Goldenberg),
WO nº 00/74718 (Goldenberg y Hansen), WO nº 00/76542 (Golay et
al.), WO nº 01/72333 (Wolin y Rosenblatt), US nº 6.368.596B1
(Ghetie et al.), la solicitud de patente US nº
2002/0041847A1 (Goldenberg, D.), la solicitud de patente US nº
2003/0026801A1 (Weiner y Hartmann), la patente WO nº 02/102312
(Engleman, E.). Ver también la patente US nº 5.849.898 y la
solicitud de patente EP nº 330.191 (Seed et al.), la patente
US nº 4.861.579 y EP nº 332.865A1 (Meyer y Weiss) y WO nº 95/03770
(Bhat et al.).
Entre las publicaciones referentes a la terapia
con rituximab se incluyen: Perotta y Abuel, "Response of chronic
relapsing ITP of 10 years duration to Rituximab", resumen nº
3360, Blood 10(1)(parte 1-2): página 88B,
1998; Stashi et al., "Rituximab chimeric
anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults
with chronic idiopathic thrombocytopenic purpura", Blood
98(4):952-957, 2001; Matthews, R., "Medical
Heretics", New Scientist (7 de abril de 2001), Leandro et
al., "Clinical outcome in 22 patients with rheumatoid
arthritis treated with B lymphocyte depletion", Ann. Rheum. Dis.
61:833-833, 2002; Leandro et al.,
"Lymphocyte depletion in thrumatoid arthritis: early evidence for
safety, efficacy and dose response. Arthritis and tosus",
Arthritis & Rheumatism 46(1):2673-2677,
2002; Edwards and Cambridge, "Sustained improvement in rheumatoid
arthritis following a protocol designed to deplet B
lymphocytes", Rheumatology 40:205-211, 2002;
Edwards et al., "B-lymphocyte depletion
therapy in rheumatoid arthritis and other autoimmune disorders",
Biochem. Soc. Trans. 30(4):824-828, 2002;
Edwards et al., "Efficacy and safety of Rituximab, a
B-cell targeted chimeric monoclonal antibody: A
randomized, placebo controlled trial in patients with rheumatoid
arthritis", Arthritis and Rheumatism 46(9):S 197, 2002;
Levine y Pestronk, "IgM antibody-related
polyneuropathies: B-cell depletion chemotherapy
using Rituximab", Neurology 52:1701-1704, 1991;
DeVita et al., "Efficacy of selective B cell blockade in
the treatment of rheumatoid arthritis", Arthritis & Rheum.
46:2029-2033, 2002; Hidashida et al.,
"Treatment of DMARD-Refractory rheumatoid
arthritis with rituximab", presentado en el Annual Scientific
Meeting of the American College of Rheumatology, 24 a 29 de octubre
de 2002; Ne Orleans, LA; Tuscano, J., "Sucessful treatment of
Infliximab-refractory rheumatoid arthritis with
rituximab", presentado en el Scientific Meeting of the American
College of Rheumatology, 24 a 29 de octubre de 2002, New Orleans,
LA.
La artritis reumatoide (AR) es un trastorno
autoinmunológico de etiología desconocida. La mayoría de pacientes
de AR sufren un curso crónico de la enfermedad que, incluso con
terapia, puede resultar en la progresiva destrucción articular,
deformidad, discapacidad e incluso muerte prematura. Más de 9
millones de visitas médicas y más de 250.000 hospitalizaciones al
año resultan de la AR. Los objetivos de la terapia de la AR son la
prevención o el control del daño articular, la prevención de la
pérdida de función y la reducción del dolor. La terapia inicial de
la AR habitualmente implica la administración de uno o más de los
fármacos siguientes: fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(NSAIDs), glucocorticoides (mediante inyección en la articulación) y
dosis bajas de prednisona (ver "Guidelines for the management of
rheumatoid arthritis", Arthritis & Rheumatism
46(2):328-346, febrero de 2002. La mayoría
de pacientes con AR nuevamente diagnosticada inician el tratamiento
con terapia de fármaco antirreumático modificador de la enfermedad
(DMARD) dentro de los 3 meses del diagnóstico. Las DMARDs
utilizadas comúnmente en la AR son la hidroxicloroquina, la
sulfasalazina, el metotrexato, el leflunómido, el etanercept, el
infliximab (más metotrexato oral y subcutáneo), la azatioprina, la
D-penicilamina, oro (oral), oro (intramuscular),
minociclina, ciclosporina, inmunoadsorción de proteína A
estafilocócica.
Debido a que el cuerpo produce factor alfa de
necrosis tumoral (TNF\alpha) durante la AR, se han utilizado
inhibidores de TNF\alpha para la terapia de esta enfermedad.
El etanercept (ENBREL®) es un fármaco inyectable
aprobado en los Estados Unidos para la terapia de la AR activa. El
etanercept se une a TNF\alpha y sirve para eliminar la mayor parte
del TNF\alpha de las articulaciones y de la sangre, evitando de
esta manera que el TNF\alpha estimula la inflamación y otros
síntomas de la artritis reumatoide. El etanercept es una proteína de
fusión "inmunoadhesina" consistente de la parte de unión al
ligando extracelular del receptor del factor de necrosis tumoral
(TNFR) humano de 75 kD (p75) ligado a la parte Fc de una IgG1
humana. El fármaco se ha asociado a efectos secundarios negativos,
incluyendo infecciones graves y sepsis, trastornos del sistema
nervioso, tales como la esclerosis múltiple (MS) (ver, por ejemplo,
www.remicade-infliximab.com/pages/enbret_embrel.html).
El infliximab, comercializado bajo el nombre
comercial REMICADE®, es un fármaco inmunosupresor prescrito para el
tratamiento de la AR y de la enfermedad de Crohn. El infliximab es
un anticuerpo monoclonal quimérico que se une a TNF\alpha y
reduce la inflamación en el cuerpo mediante el reconocimiento y
unión a TNF\alpha que produce inflamación. El infliximab se ha
ligado a reacciones fatales, tales como el fallo cardíaco e
infecciones, incluyendo la tuberculosis, así como desmielinización
que resulta en MS.
En diciembre de 2002, Abbott Laboratories
recibió la aprobación de la FDA para comercializar adalimumab
(HUMIRA^{TM}), conocida anteriormente como D2E7. El adalimumab es
un anticuerpo monoclonal humano que se une a TNF\alpha y se
encuentra aprobado para la reducción de los indicios y síntomas y
para inhibir la progresión de los daños estructurales en adultos
con AR moderada a severamente activa que han presentado una
respuesta insuficiente a una o más DMARDs modificadores de
enfermedad tradicionales.
La presente invención proporciona la materia
objeto reivindicada.
Para los fines de la presente invención, la
expresión "factor alfa de necrosis tumoral (TNF\alpha)" se
refiere a una molécula de TNF\alpha humano que comprende la
secuencia de aminoácidos tal como se describe en Pennica et
al., Nature 312:721, 1984, o Aggarwal et al., JBC
260:2345, 1985.
Un "inhibidor de TNF\alpha" en la
presente invención es un agente que inhibe, en cierto grado, una
función biológica de TNF\alpha, generalmente mediante la unión a
TNF\alpha y la neutralización de la actividad del mismo. Los
ejemplos de inhibidores de TNF específicamente contemplados en la
presente memoria son Etanercept (ENBREL®), Infliximab (REMICADE®) y
Adalimumab (HUMMA^{TM}).
La expresión "respuesta inadecuada a un
inhibidor de TNF-\alpha" se refiere a una
respuesta inadecuada al tratamiento anterior o actual con un
inhibidor de TNF-\alpha debido a toxicidad y/o
eficacia inadecuada. Un médico experto en el tratamiento de la
enfermedad en cuestión podrá evaluar la inadecuación de la
respuesta.
Un mamífero que experimenta "toxicidad" de
un tratamiento anterior o actual con el inhibidor de
TNF-\alpha experimenta uno o más efectos
secundarios negativos asociados al mismo, tales como la infección
(especialmente las infecciones graves), la insuficiencia cardíaca
congestiva, la desmielinización (que conduce a esclerosis
múltiple), la hipersensibilidad, sucesos neurológicos, la
autoinmunidad, el linfoma no de Hodgkin, la tuberculosis (TB),
autoanticuerpos, etc.
Un mamífero que experimenta "eficacia
inadecuada" continua presentando una enfermedad activa tras un
tratamiento anterior o actual con un inhibidor de
TNF-\alpha. Por ejemplo, el paciente puede
presentar actividad de enfermedad activa tras 1 ó 3 meses de
terapia con el inhibidor de TNF-\alpha.
La expresión "reducir el riesgo de un efecto
secundario negativo" se refiere a reducir el riesgo de un efecto
secundario resultante de la terapia con un antagonista que se une a
un marcador de superficie de células B en un grado inferior al
observado con la terapia con un inhibidor de TNF\alpha. Entre
estos efectos secundarios se incluyen la infección (especialmente
las infecciones graves), el fallo cardíaco y la desmielinización
(esclerosis múltiple), etc.
Un "marcador de superficie de células B" de
la presente invención es un antígeno expresado sobre la superficie
de una célula B que puede ser reconocido por un antagonista que se
une al mismo. Entre los marcadores de superficie de células B se
incluyen los marcadores de superficie leucocitaria CD10, CD19, CD20,
CD21, CD22, CD23, CD24, CD37, CD40, CD53, CD72, CD73, CD74, CDw75,
CDw76, CD77, CDw78, CD79a, CD79b, CD80, CD81, CD82, CD83, CDw84,
CD85 y CD86. El marcador de superficie de las células B de interés
particular se expresa sobre células B preferentemente respecto a
otros tejidos no de células B de un mamífero, y puede expresarse
tanto sobre células B precursoras como sobre células B maduras. En
la invención, el marcador es CD20, que se encuentra sobre células B
durante toda la diferenciación del linaje, desde la etapa de célula
madre hasta un punto inmediatamente anterior a la diferenciación
terminal en células plasmáticas.
El antígeno "CD20" es una fosfoproteína no
glucosilada de \sim35 kDa que se encuentra sobre la superficie de
más de 90% de las células B procedentes de sangre periférica o de
órganos linfoides. CD20 se expresa durante el desarrollo temprano
previo a las células B y continúa hasta la diferenciación en célula
plasmática. CD20 se encuentra presente tanto en células B normales
como en células B malignas. Entre otros nombres para CD20 en la
literatura se incluyen "antígeno restringido a linfocitos B" y
"Bp35". El antígeno CD20 se describe en Clark et al.,
PNAS (USA) 82:1766, 1985, por ejemplo.
Una "enfermedad autoinmunológica" de la
presente invención es una enfermedad o trastorno que surge de los
propios tejidos del individuo y se dirige contra los mismos. Entre
los ejemplos de enfermedades o trastornos autoinmunológicos se
incluyen, aunque sin limitarse a ellos, la artritis (artritis
reumatoide, artritis reumatoide juvenil, osteoartritis, artritis
soriásica), soriasis, dermatitis, polimiositis/dermatomiositis,
necrolisis epidérmica tóxica, escleroderma sistémico y esclerosis,
respuestas asociadas a: enfermedad intestinal inflamatoria,
enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome de distrés
respiratorio, síndrome del distrés respiratorio adulto (ARDS),
meningitis, encefalitis, uveitis, colitis, glomerulonefritis,
condiciones alérgicas, eczema, asma, condiciones que implican la
infiltración de células T y respuestas inflamatorias crónicas,
ateroesclerosis, miocarditis autoinmunológica, deficiencia de
adhesión de los leucocitos, lupus sistémico eritematoso (SLE),
diabetes de aparición juvenil, esclerosis múltiple, encefalomielitis
alérgica, respuestas inmunológicas asociadas a hipersensibilidad
aguda y retardada mediada por citoquinas y linfocitos T,
tuberculosis, sarcoidosis, granulomatosis, incluyendo
granulomatosis de Wegener, agranulocitosis, vasculitis (incluyendo
ANCA), anemia aplásica, anemia de Blackfan-Diamond,
anemia hemolítica inmunológica, incluyendo la anemia hemolítica
autoinmunológica (AIHA), anemia perniciosa, aplasia pura de
glóbulos rojos (PRCA), deficiencia de factor VIII, hemofilia A,
neutropenia autoinmunológica, pancitopenia, leucopenia,
enfermedades que implican la diapedesis leucocitaria, trastornos
inflamatorios del sistema nervioso central (SNC), síndrome de
disfunción orgánica múltiple,miastenia gravis, enfermedades
mediadas por el complejo antígeno-anticuerpo,
enfermedad antimembrana basal glomerular, síndrome del anticuerpo
antifosfolípido, neuritis alérgica, enfermedad de Bechet, síndrome
de Castleman, síndrome de Goodpasture, síndrome miasténico de
Lambert-Eaton, síndrome de Reynaud, síndrome de
Sjörgen, síndrome de Stevens-Johnson, rechazo del
trasplante de órgano sólido, enfermedad de injerto contra huésped
(GVHD), penfigoide bulloso, pénfigo, poliendocrinopatías
autoinmunológicas, enfermedad de Reiter, síndrome de la persona
rígida, arteritis de células gigantes, nefritis del complejo
inmunológico, nefropatía de IgA, polineuropatías de IgM o neuropatía
mediada por IgM, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), púrpura
trombocitopénica trombótica (TTP), trombocitopenia
autoinmunológica, enfermedad autoinmunológica de los testículos y
del ovario, incluyendo orquitis y ooforitis autoinmunológicas,
hipotiroidismo primario; enfermedades endocrinas autoinmunológicas,
incluyendo tiroiditis autoinmunológica, tiroiditis crónica
(tiroiditis de Hashimoto), tiroiditis subaguda, hipotiroidismo
idiopático, enfermedad de Addison, enfermedad de Grave, síndromes
poliglandulares autoinmunológicos (o síndromes de endocrinopatía
poliglandular), diabetes de tipo I, también denominada diabetes
mellitus insulino-dependiente (IDDM) y síndrome de
Sheehan; hepatitis autoinmunológica, neumonitis intersticial
linfoide (HIV), bronquiolitis obliterans (no de trasplante) frente
a NSIP, síndrome de Guillain-Barre, vasculitis de
los vasos grandes (incluyendo polimialgia reumática y arteritis de
células gigantes (de Takayasu), vasculitis de vasos medianos
(incluyendo la enfermedad de Kawasaki y la poliarteritis nodosa),
espondilitis anquilosante, enfermedad de Berger (nefropatía de IgA),
glomerulonefritis de progresión rápida, cirrosis biliar primaria,
celiaquía (enteropatía por gluten), crioglobulinemia, esclerosis
lateral amiotrófica (ALS), enfermedad arterial coronaria, etc.
Un "antagonista" es una molécula que, tras
unirse a un marcador de superficie de células B, destruye o reduce
el número de células B en un mamífero. El mamífero preferentemente
es capaz de reducir el número de células B (es decir, reducir los
niveles de células B circulantes) en un mamífero tratado con dicha
molécula. Esta reducción de niveles puede conseguirse mediante
diversos mecanismos, tales como la citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpos (ADCC) y/o citotoxicidad
dependiente del complemento (CDC), inhibición de la proliferación
de las células B y/o inducción de la muerte de las células B (por
ejemplo mediante apóptosis). Entre los antagonistas incluidos
dentro del alcance de la presente invención se encuentran los
anticuerpos.
La expresión "citotoxicidad mediada por
células dependiente de anticuerpos" y "ADCC" se refieren a
una reacción mediada por células en la que las células citotóxicas
no específicas que expresan receptores Fc (FcRs) (por ejemplo
células asesinas naturales (NK), neutrófilos y macrófagos) reconocen
anticuerpos unidos sobre una célula diana y posteriormente causan
la lisis de la célula diana. Las células primarias para mediar en
la DCC, las células NK, expresan únicamente Fc\gammaRIII, mientras
que los monocitos expresan Fc\gammaRI, Fc\gammaRII y
Fc\gammaRIII. La expresión de FcR sobre las células
hematopoyéticas se resume en la Tabla 3, en la página 464 de
Ravetch y Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92, 1991.
Para evaluar la actividad de ADCC de una molécula de interés, puede
llevarse a cabo un ensayo ADCC in vitro, tal como el descrito
en las patentes US nº 5.500.362 o nº 5.821.337. Entre las células
efectoras útiles para dichos ensayos se incluyen las células
sanguíneas mononucleares de sangre periférica (PBMC) y las células
asesinas naturales (NK). Alternativamente, o adicionalmente, la
actividad de ADCC de la molécula de interés puede evaluarse in
vivo, por ejemplo en un modelo animal tal como el dado a
conocer en Clynes et al., PNAS (USA)
95:652-656,
1998.
1998.
Las "células efectoras humanas" son
leucocitos que expresan uno o más FcRs y llevan a cabo funciones
efectoras. Preferentemente las células expresan por lo menos
Fc\gammaRIII y llevan a cabo la función efectora de ADCC. Entre
los ejemplos de leucocitos humanos que median en la ADCC se incluyen
las células mononucleares de sangre periférica (PBMC), las células
asesinas naturales (NK), los monocitos, las células T citotóxicas y
los neutrófilos, siendo preferentes las PBMCs y las NK.
Las expresiones "receptor Fc" o "FcR"
se utilizan para describir un receptor que se une a la región Fc de
un anticuerpo. El FcR preferente es un FcR humano de secuencia
nativa. Además, un FcR preferente es uno que se une a un anticuerpo
GI (un receptor gamma) e incluye receptores de las subclases
Fc\gammaRI, Fc\gammaRII y Fc\gammaRIII, incluyendo las
variantes alélicas y las formas alternativamente procesadas de
estos receptores. Entre los receptores Fc\gammaRII se incluyen
Fc\gammaRIIA (un "receptor activador") y Fc\gammaRIIB (un
"receptor inhibidor") que presentan secuencias de aminoácidos
similares que difieren principalmente en los dominios
citoplasmáticos de los mismos. El receptor activador Fc\gammaRIIA
contiene un motivo de activación de inmunoreceptor basado en
tirosina (ITAM) en el dominio citoplasmático del mismo. El receptor
inhibidor Fc\gammaRIIB contiene un motivo de inhibición de
inmunoreceptor basado en tirosinas (ITIM) en el dominio
citoplasmático del mismo (ver Daëron, Annu. Rev. Immunol.
15:203-234, 1997). Los FcR se revisan en Ravetch y
Kinet, Annu. Rev. Immunol. 9:457-92, 1991; Capel
et al., Immunomethods 4:25-34, 1994; y de
Haas et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41,
1995. Otros FcRs, incluyendo aquellos que se identifiquen en el
futuro, se encuentran comprendidos en el término "FcR" en la
presente invención. El término también incluye el receptor
neonatal, FcRn, que es responsable de la transferencia de IgGs
maternas al feto (Guyer et al., J. Immunol. 117:587, 1976, y
Kim et al., J. Immunol. 24:249, 1994).
La expresión "citotoxicidad dependiente del
complemento", o "CDC", se refiere a la capacidad de una
molécula de lisar una diana en presencia del complemento. La ruta de
activación del complemento se inicia mediante la unión del primer
componente del sistema de complemento (C1q) a una molécula (por
ejemplo un anticuerpo) acomplejado con un antígeno afín. Para
evaluar la activación del complemento puede llevarse a cabo un
ensayo de CDC, por ejemplo tal como se describe en
Gazzano-Santoro et al., J. Immunol. Methods
202:163, 1996.
Los antagonistas "inhibidores del
crecimiento" son aquellos que evitan o reducen la proliferación
de una célula que expresa un antígeno al que se une el antagonista.
Por ejemplo, el antagonista puede impedir o reducir la
proliferación de las células B in vitro y/o in
vivo.
Los antagonistas que "inducen apóptosis"
son aquellos que inducen la muerte celular programada, por ejemplo
de una célula B, según se determina mediante ensayos estándares de
apóptosis, tales como la unión de anexina V, la fragmentación del
ADN, el encogimiento celular, la dilatación del retículo
endoplasmático, la fragmentación celular y/o la formación de
vesículas membranales (denominadas cuerpos apoptóticos).
El término "anticuerpo" en la presente
invención se utiliza en el sentido más amplio y cubre
específicamente los anticuerpos monoclonales intactos, los
anticuerpos policlonales, los anticuerpos multiespecíficos (por
ejemplo los anticuerpos biespecíficos) formados a partir de por lo
menos dos anticuerpos intactos, y fragmentos de anticuerpo con la
condición de que muestren la actividad biológica deseada.
Los "fragmentos de anticuerpo" comprenden
una parte de un anticuerpo intacto, preferentemente comprendiendo
la región de unión a antígeno o región variable del mismo. Entre los
ejemplos de fragmentos de anticuerpo se incluyen Fab, Fab',
F(ab')_{2} y fragmentos Fv; diacuerpos; anticuerpos
lineales; moléculas de anticuerpo monocatenario y anticuerpos
multiespecíficos formados a partir de fragmentos de anticuerpo.
Los "anticuerpos nativos" habitualmente son
glucoproteínas heterotetraméricas de aproximadamente 150.000
daltons, compuestas de dos cadenas ligeras (L) idénticas y dos
cadenas pesadas (H) idénticos. Cada cadena ligera se une a una
cadena pesada mediante un enlace covalente disulfuro, mientras que
le número de enlaces disulfuro varía según las cadenas pesadas de
los diferentes isotipos de inmunoglobulina. Cada cadena pesada y
ligera también presenta puentes disulfuro intracadena regularmente
espaciados. Cada cadena pesada presenta en un extremo un dominio
variable (V_{H}) seguido de varios dominios constantes. Cada
cadena ligera presenta un dominio variable en un extremo (V_{L})
y un dominio constante en el otro extremo; el dominio constante de
la cadena ligera se encuentra alineado con el primer dominio
constante de la cadena pesada, y el dominio variable de cadena
ligera se encuentra alineado con el domino variable de la cadena
pesada. Se cree que residuos aminoácidos particulares forman una
interfaz entre los dominios variables de cadena ligera y de cadena
pesada.
El término "variable" se refiere al hecho
de que determinadas partes de los dominios variables difieren
extensivamente en su secuencia entre anticuerpos y se utilizan en la
unión y especificidad de cada anticuerpo particular para su
antígeno particular. Sin embargo, la variabilidad no se encuentra
uniformemente distribuida en todos los dominios variables de los
anticuerpos. Se encuentra concentrada en tres segmentos denominados
regiones hipervariables en los dominios variables tanto de la cadena
ligera como de la cadena pesada. Las partes más latamente
conservadas de los dominios variables se denominan regiones marco
(FRs). Los dominios variables de las cadenas pesadas y ligeras
nativas comprenden, cada una, cuatro FRs, adoptando mayoritariamente
una configuración de hoja \beta, conectados mediante tres
regiones hipervariables, que forman bucles que conectan la
estructura de hoja \beta, y en algunos casos forman parte de la
misma. Las FRs mantienen en estrecha proximidad las regiones
hipervariables presentes en cada cadena y, conjuntamente con las
regiones hipervariables de la otra cadena, contribuyen a la
formación del sitio de unión a antígeno de los anticuerpos (ver
Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological
Interest, 5a edición, Public Health Service, National Institutes of
Health, Bethesda, MD, 1991). Los dominios constantes no se
encuentran implicados directamente en la unión de un anticuerpo a
un antígeno, sino que muestran diversas funciones efectoras, tales
como la participación del anticuerpo en citotoxicidad celular
dependiente de anticuerpos
(ADCC).
(ADCC).
\newpage
La digestión con papaína de los anticuerpos
produce dos fragmentos de unión a antígeno idénticos, denominados
fragmentos "Fab", cada uno de los cuales presenta un único
sitio de unión a antígeno y un fragmento "Fc" residual, nombre
que refleja la capacidad del mismo de cristalizar fácilmente. El
tratamiento de pepsina rinde un fragmento
F(ab')_{2} que presenta dos sitios de unión a antígeno y todavía es capaz de entrecruzar antígeno.
F(ab')_{2} que presenta dos sitios de unión a antígeno y todavía es capaz de entrecruzar antígeno.
El término "Fv" se refiere al fragmento
mínimo de anticuerpo que contiene un sitio completo de
reconocimiento de antígeno y de unión de antígeno. Esta región
consiste de un dímero de un dominio variable de cadena pesada y uno
de cadena ligera en estrecha asociación no covalente. En esta
configuración las tres regiones hipervariables de cada dominio
variable interaccionan, definiendo un sitio de unión de antígeno
sobre la superficie del dímero V_{H}-V_{L}.
Colectivamente las seis regiones hipervariables proporcionan
especificidad de unión de antígeno al anticuerpo. Sin embargo,
incluso un único dominio variable (o la mitad de un Fv que comprenda
únicamente tres regiones hipervariables específicas para un
antígeno) presenta la capacidad de reconocer y unirse a un
antígeno, aunque a una afinidad menor que el sitio de unión
completo.
El fragmento Fab también contiene el dominio
constante de la cadena ligera y el primer dominio constante (CH1)
de la cadena pesada. Los fragmentos Fab' difieren de los fragmentos
Fab en la adición de unos cuantos residuos en el extremo
carboxi-terminal del dominio CH1 de cadena pesada,
incluyendo una o más cisteínas de la región bisagra del anticuerpo.
Fab'-SH es la denominación en la presente invención
para Fab', en el que el residuo o residuos de cisteína de los
dominios constantes portan por lo menos un grupo tiol libre. Se
produjeron originalmente fragmentos F(ab')_{2} de
anticuerpo en forma de pares de fragmentos Fab' que presentaban
cisteínas de bisagra entre ellos. También se conocen otros
acoplamientos químicos de fragmentos de anticuerpo.
Las "cadenas ligeras" de los anticuerpos
(inmunoglobulinas) procedentes de cualquier especie de vertebrado
pueden asignarse a dos tipos claramente diferentes, denominados
kappa (\kappa) y lambda (\lambda) basándose en la secuencias de
aminoácidos de los dominios constantes de los mismos.
Dependiendo de la secuencia de aminoácidos del
dominio constante de las cadenas pesadas, los anticuerpos pueden
asignarse a diferentes clases. Existen cinco clases importantes de
anticuerpos intactos: IgA, IgD, IgE, IgG e IgM y varios de ellos
pueden dividirse además en subclases (isotipos), por ejemplo IgG1,
IgG2, IgG3, IgG4, IgA e IgA2. Los dominios constantes de cadena
pesada que corresponden a las diferentes clases de anticuerpos se
denominan \alpha, \delta, \varepsilon, \gamma y \mu,
respectivamente. Las estructuras de las subunidades y las
configuraciones tridimensionales de las diferentes clases de
inmunoglobulinas son bien conocidas.
Los fragmentos de anticuerpo "Fv
monocatenario" o "scFv" comprenden los dominios VH y VL del
anticuerpo, en los que estos dominios se encuentran presentes en
una única cadena polipeptídica. Preferentemente el polipéptido Fv
comprende además un línker polipéptido entre los dominios VH y VL
que permite que el scFv forme la estructura deseada para la unión
de antígeno (para una revisión de scFv ver Plückthun, en: The
Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg y Moore,
editores, Springer-Verlag, New York, páginas 269 a
315, 1994.
El término "diacuerpos" se refiere a
fragmentos pequeños de anticuerpo con dos sitios de unión de
anticuerpo, comprendiendo dichos fragmentos un dominio variable de
cadena pesada (VH) conectado a un dominio variable de cadena ligera
(VUJ) en la misma cadena polipeptídica (VH-VL).
Mediante la utilización de un línker excesivamente corto para
permitir el apareamiento entre los dos dominios en la misma cadena,
se fuerza el apareamiento de los dominios con los dominios
complementarios de otra cadena y la creación de dos sitios de unión
de antígeno. Se describen los diacuerpos más completamente, por
ejemplo, en las patentes EP nº 404.097, WO nº 93/11161, y Hollinger
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
90:6444-6448, 1993.
La expresión "anticuerpo monoclonal" tal
como se utiliza en la presente invención se refiere a un anticuerpo
obtenido a partir de una población de anticuerpos sustancialmente
homogénea, es decir, los anticuerpos individuales que comprende la
población son idénticos excepto por posibles mutaciones naturales
que pueden encontrarse presentes en cantidades reducidas. Los
anticuerpos monoclonales son altamente específicos, al dirigirse
contra un único sitio antigénico. Además, en contraste con las
preparaciones de anticuerpos convencionales (policlonales), que
típicamente incluyen diferentes anticuerpos dirigidos contra
diferentes determinantes (epítopos), cada anticuerpo monoclonal se
dirige contra un único determinante en el antígeno. Además de su
especificidad, los anticuerpos monoclonales resultan ventajosos en
el aspecto de que se sintetizan mediante el cultivo de hibridoma,
no contaminados por otras inmunoglobulinas. El modificador
"monoclonal" indica el carácter del anticuerpo, como obtenido
a partir de una población sustancialmente homogénea de anticuerpos,
y no debe interpretarse como que requiere la producción del
anticuerpo mediante cualquier procedimiento particular. Por ejemplo,
los anticuerpos monoclonales que deben utilizarse de acuerdo con la
presente invención pueden prepararse mediante el procedimiento de
hibridoma descrito por primera vez por Kohler et al., Nature
256:495, 1975, o pueden prepararse mediante procedimientos de ADN
recombinante (ver, por ejemplo, la patente US nº 4.816.567). Los
"anticuerpos monoclonales" también pueden aislarse a partir de
bibliotecas fágicas de anticuerpos utilizando las técnicas
descritas en Clackson et al., Nature
352:624-628, 1991, y en Marks et al., J. Mol.
Biol. 222:581-597, 1991, por ejemplo.
Los anticuerpos monoclonales de la presente
invención específicamente incluyen anticuerpos "quiméricos"
(inmunoglobulinas) en las que una parte de la cadena pesada y/o
ligera es idéntica u homóloga respecto a secuencias
correspondientes en anticuerpos derivados de una especie particular
o perteneciente a una clase o subclase particular de anticuerpos,
mientras que el resto de la cadena o cadenas es idéntico u homólogo
a las secuencias correspondientes en anticuerpos derivados de otra
especie o perteneciente a otra clase o subclase de anticuerpo, así
como fragmentos de dichos anticuerpos, con la condición de que
muestren la actividad biológica deseada (patente US nº 4.816.567;
Morrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA
81:6851-6855, 1984). Entre los anticuerpos
quiméricos de interés de la presente invención se incluyen
anticuerpos "primatizados" que comprenden secuencias de
dominio variable de unión a antígeno derivadas de un primate no
humano (por ejemplo monos del viejo mundo, tales como babuinos,
monos rhesus o mono cynomolgus) y secuencias de región constante
humana (patente US nº 5.693.780).
Las formas "humanizadas" de anticuerpos no
humanos (por ejemplo murinos) son anticuerpos quiméricos que
contienen una secuencia mínima derivada de una inmunoglobulina no
humana. Mayoritariamente los anticuerpos humanizados son
inmunoglobulinas humanas (anticuerpo receptor) en las que se han
sustituido residuos procedentes de una región hipervariable del
receptor por residuos de una región hipervariable de una especie no
humana (anticuerpo donante), tal como el ratón, la rata, el conejo
o un primate no humano que presente la especificidad, afinidad y
capacidad deseadas. En algunos casos, se sustituyen residuos de
región marco (FR) de la inmunoglobulina humana por los residuos no
humanos correspondientes. Además, los anticuerpos humanizados pueden
comprender residuos que no se encuentran en el anticuerpo receptor
o en el anticuerpo donante. Estas modificaciones se realizan para
afinar adicionalmente el comportamiento del anticuerpo. En general,
el anticuerpo humanizado comprende sustancialmente la totalidad de
por lo menos un dominio variable, y típicamente de dos, en los que
la totalidad o sustancialmente la totalidad de los bucles
hipervariables corresponde a los de una inmunoglobulina no humana,
y la totalidad o sustancialmente la totalidad de los FRs es de una
secuencia de inmunoglobulina humana. El anticuerpo humanizado
opcionalmente también comprende por lo menos una parte de la región
constante de una inmunoglobulina (Fc), típicamente la de una
inmunoglobulina humana. Para más detalles ver Jones et al.,
Nature 321:522-525, 1986; Riechmann et al.,
Nature 332:323-329, 1988, y Presta, Curr. Op.
Struct. Biol. 2:593-596,
1992.
1992.
La expresión "región hipervariable" tal
como se utiliza en la presente invención se refiere a los residuos
aminoácidos de un anticuerpo que son responsables de la unión de
antígeno. La región hipervariable comprende residuos aminoácidos de
una "región determinante de complementariedad" o "CDR"
(por ejemplo los residuos 24 a 34 (L1), 50 a 56 (L2) y 89 a 97 (L3)
en el dominio variable de cadena ligera, y 31 a 35 (H1), 50 a 65
(H2) y 95 a 102 (H3) en el dominio variable de cadena pesada; Kabat
et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5a
edición, Public Health Service, National Institutes of Health,
Bethesda, MD, 1991, y/o aquellos residuos de un "bucle
hipervariable" (por ejemplo los residuos 26 a 32 (L1), 50 a 52
(L2) y 91 a 96 (L3) en el dominio variable de cadena ligera, y 26 a
32 (H1), 53 a 55 (H2) y 96 a 101 (H3) en el dominio variable de
cadena pesada; Chothia y Lesk, J. Mol. Biol.
196:901-917, 1987). Los residuos "de marco" o
"FR" son aquellos residuos de dominio variable diferentes de
los residuos de región hipervariable tal como se definen en la
presente invención.
Un antagonista que "se une" a un antígeno
de interés, por ejemplo a un marcador de superficie de las células
B, es un marcador capaz de unirse al antígeno que presente
suficiente afinidad y/o avidez, de manera que el antagonista
resulte útil como agente terapéutico para el reconocimiento de una
célula que expresa el antígeno.
Entre los ejemplos de anticuerpos que se unen al
antígeno CD20 se incluyen: "C2B8", que ahora se denomina
"rituximab" ("RITUXAN®", patente US nº 5.736.137), el
anticuerpo murino 2B8 marcado con itrio-[90] denominado "Y2B8"
(patente US nº 5.736.137), IgG2a "B1" murino opcionalmente
marcado con 131I, generando el anticuerpo
"131I-BI" (BEXXAR TM (patente US nº 5.595.721(,
el anticuerpo monoclonal murino "1F5" (Press et al.,
Blood 69(2):584-591, 1987), anticuerpo 2H7
quimérico (patente US nº 5.677.180), 2H7 v16 humanizado (ver
posteriormente), huMax-CD20 (Genmab, Dinamarca),
AME-133 (Applied Molecular Evolution) y anticuerpo
monoclonales L27, G28-2, 93-1B3,
B-C1 o NU-B2, disponibles de
International Leukocyte Typing Workshop (Valentine et al.,
en: Leukocyte Typing III (NtcMichael, editor, página 440, Oxford
University Press, 1987).
Los términos "rituximab" o "RITUXAN®"
en la presente invención se refieren al anticuerpo monoclonal
quimérico murino/humano modificado genéticamente dirigido contra el
antígeno CD20 y denominado "C2B8" en la patente US nº
5.736.137. El anticuerpo es una inmunoglobulina kappa de IgG1 que
contiene secuencias de región variable murinas de cadena ligera y
de cadena pesada y secuencias de región constante humana. El
rituximab presenta una afinidad de unión para el antígeno CD20 de
aproximadamente 8,0 nM.
Puramente para los fines de la presente
invención, la expresión "2H7 v16 humanizado" se refiere a un
anticuerpo que comprende las secuencias variables ligera y pesada
mostradas posteriormente.
El dominio variable de cadena ligera de hu2H7
v16:
\vskip1.000000\baselineskip
El dominio variable de cadena pesad de hu2H7
v16:
Preferentemente, 2H7 v16 humanizado comprende la
secuencia de aminoácidos de cadena ligera siguiente:
y la secuencia de aminoácidos de
cadena pesada
siguiente:
Un antagonista "aislado" es uno que ha sido
identificado y separado y/o recuperado respecto a un componente de
su ambiente natural. Los componentes contaminantes de su ambiente
natural son materiales que interferirían con los usos diagnósticos
o terapéuticos del antagonista, y pueden incluir enzimas, hormonas y
otros solutos proteicos o no proteicos. En realizaciones
preferentes, el antagonista se purifica (1) hasta más de 95% en
peso de antagonista según se determina mediante el procedimiento de
Lowry, y más preferentemente hasta más de 99% en peso, (2) hasta un
grado suficiente para obtener por lo menos 15 residuos de secuencia
de aminoácidos N-terminal o interna mediante la
utilización de un secuenciador de taza giratoria, o (3) hasta la
homogeneidad mediante SDS-PAGE bajo condiciones
reductoras o no reductoras utilizando azul de Coomassie o,
preferentemente, tinción de plata. El antagonista aislado incluye
el antagonista in situ dentro de células recombinantes
debido a que por lo menos un componente del ambiente natural del
antagonista no se encontrará presente. Sin embargo, habitualmente
el antagonista aislado se prepara mediante por lo menos una etapa de
purificación.
El término "mamífero" para los fines del
tratamiento se refiere a cualquier animal clasificado como
mamífero, incluyendo seres humanos, animales domésticos y de granja,
y animales de zoológico, de competición o de compañía, tales como
perros, caballos, gatos, vacas, etc. Preferentemente el mamífero es
un ser humano.
El término "tratamiento" se refiere tanto
al tratamiento terapéutico como a medidas profilácticas o
preventivas. Entre aquellos que necesitan tratamiento se incluyen
aquellos que ya presentan la enfermedad o trastorno, así como
aquellos en los que debe prevenirse la enfermedad o trastorno. Por
lo tanto, puede diagnosticarse que el mamífero presenta la
enfermedad o trastorno o que se encuentra predispuesto o es
susceptible frente a la enferme-
dad.
dad.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" se refiere a una cantidad del antagonista que resulta
eficaz para prevenir, mejorar o tratar la enfermedad
autoinmunológica en cuestión.
La expresión "agente inmunosupresor" tal
como se utiliza en la presente invención para terapia complementaria
se refiere a sustancias que actúan suprimiendo o enmascarando el
sistema inmunológico del mamífero bajo tratamiento de la presente
invención. Entre éstas se incluyen sustancias que suprimen la
producción de citoquinas, regulan negativamente o suprimen la
expresión de autoantígenos o enmascaran los antígenos del MHC. Entre
los ejemplos de dichos agentes se incluyen pirimidinas
2-amino-6-aril-5-sustituidas
(ver la patente US nº 4.665.077), fármacos antiinflamatorios no
esteroideos (NSAIDs), azatioprina, ciclofosfamida, bromocriptina,
danazol, dapsona, glutaraldehído (que enmascara los antígenos del
MHC, tal como se describe en la patente US nº 4.120.649),
anticuerpos antiidiotípicos para antígenos del MHC y fragmentos del
MHC, ciclosporina A, esteroides tales como glucocorticoesteroides,
por ejemplo prednisona, metilprednisolona y dexametasona,
metotrexato (oral o subcutáneo), hidroxicloroquina, sulfasalazina,
leflunómido, antagonistas de citoquina o de receptor de citoquina,
incluyendo anti-interferón \gamma, \beta o
\alpha, anticuerpos anti-factor \alpha de
necrosis tumoral (infliximab y adalimumab), inmunoadhesina
anti-TNF\alpha (etanercept), anticuerpos
anti-factor \beta de necrosis tumoral, anticuerpos
anti-interleuquina 2 y anticuerpos
anti-receptor de IL-2, anticuerpos
anti-LFA-1, incluyendo anticuerpos
anti-CD3 o anti-CD4/CD4a, péptido
soluble que contiene un dominio de unión LFA-3
(patente WO nº 90/08187, publicada el 26 de julio de 1990),
estreptoquinasa, TGF-\beta, estreptodornasa, ARN o
ADN del huésped, FK506, RS-61443,
desoxispergualina, rapamicina, receptor de células T (Cohen et
al., patente US nº 5.114.721), fragmentos de receptor de
células T (Offner et al., Science
251:430-432, 1991; patente WO nº 90/11294; Laneway,
Nature 341:482, 1989; y patente WO nº 91/01133) y anticuerpos de
receptor de células T (patente EP nº 340.109), tales como
T10B9.
La expresión "agente citotóxico" tal como
se utiliza en la presente invención se refiere a una sustancia que
inhibe o impide la función de las células y/o causa la destrucción
de las mismas. El término pretende incluir isótopos radioactivos
(por ejemplo At^{211}, I^{131}, I^{125}, Y^{90}, Re^{186},
Re^{188}, Sm^{153}, Bi^{212}, P^{32} e isótopos
radioactivos de Lu), agentes quimioterapéuticos y toxinas, tales
como toxinas de molécula pequeña o toxinas enzimáticamente activas
de origen bacteriano, fúngico, vegetal o animal, o fragmentos de
las mismas.
Un "agente quimioterapéutico" es un
compuesto químico que resulta útil en el tratamiento del cáncer.
Entre los ejemplos de agentes quimioterapéuticos se incluyen agentes
alquilantes, tales como tiotepa y ciclofosfamida (CYTOXAN^{TM}),
alquilsulfonatos, tales como busulfán, improsulfán y piposulfán;
aziridinas, tales como benzodopa, carboquona, meturedopa y uredopa;
etileniminas y metilmelaminas, incluyendo altretamina,
trietilenmelamina, trietilenfosforamida, trietilentiofosfaoramida y
trimetilolomelamina; mostazas nitrogenadas, tales como clorambucilo,
clornafazina, colofosfamida, estramustina, ifosfamida,
mecloretamina, hidrocloruro de óxido de mecloretamina, melfalán,
novembichina, fenesterina, prednimustina, trofosfamida, mostaza
uracilo; nitrosureas, tales como carmustina, clorozotocina,
fotemustina, lomustina, nimustina, ranimustina; antibióticos, tales
como aclacinomisinas, actinomicina, autramicina, azaserina,
bleomicinas, cactinomicina, caliqueamicina, carabicina,
carminomicina, carzinofilina, cromomicinas, dactinomicina,
daunorubicina, detorubicina,
6-diazo-5-oxo-L-norleucina,
doxorubicina, epirubicina, esorubicina, idarubicina, marcelomicina,
mitomicinas, ácido micofenólico, nogalamicina, olivomicinas,
peplomicina, potfiromicina, puromicina, quelamicina, rodorubicina,
estreptonigrina, estreptozocina, tubercidina, ubenimex,
zinostatina, zorubicina; antimetabolitos, tales como metotrexato y
5-fluorouracilo (5-FU); análogos
del ácido fólico, tales como denopterina, metotrexato, pteropterina,
trimetrexato; análogos de purina, tales como fludarabina,
6-mercaptopurina, tiamiprina, tioguanina; análogos
de pirimidina, tales como ancitabina, azacitidina,
6-azauridina, carmofur, citarabina, dideoxiuridina,
doxifluridina, enocitabina, floxuridina, 5-FU;
andrógenos, tales como calusterona, propionato de dromostanolona,
epitiostanol, mepitiostano, testolactona;
anti-adrenales, tales como aminoglutetimida,
mitotano, trilostano; reabastecedor de ácido fólico, tales como
ácido frolínico; aceglatona; glucósido de aldofosfamida; ácido
aminolevulínico; amsacxrina; bestrabucilo; bisantreno; edatraxato;
defofamina; demelcolcina; diaziquona; elfornitina; acetato de
eliptinio; etoglúcido; nitrato de galio; hidroxiurea; lentinano;
lonidamina; mitoguazona; mitoxantrona; mopidamol; nitracrina;
pentostatina; fenamet; pirarubicina; ácido podofilínico;
2-etilhidrácido; procarbazina; PSK®; razoxano;
sizofirán; espirogermanio; ácido tenuazónico; triaziquona;
2,2',2''-triclorotrietilamina; uretán; vindesina;
dacarbazina; manomustina; mitobronitol; mitolactol; pipobromán;
gacitosina; arabinósido ("Ara-C");
ciclofosfamida; tiotepa; taxoides, por ejemplo paclitaxel (TAXOL®,
Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, NJ) y
doxetaxel (TAXOTERE®, Rhône-Poulenc
Rorer, Antony, Francia); clorambucilo; gemcitabina;
6-tioguanina; mercaptopurina; metotrexato; análogos
del platino, tales como cisplatino y carboplatino; vinblastina;
platino; etopósido (VP-16); ifosfamida; mitomicina
C; mitoxantrona; vincristina; vinorelbina; navelbina; novantrona;
tenipósido; daunomicina; aminopterina; xeloda; ibandronato;
CPT-11; inhibidor de topoisomerasa RFS 2000;
difluorometilornitina (DMFO); ácido retinoico; esperamicinas;
capecitabina y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente
aceptables de cualquiera de los compuestos anteriormente indicados.
También se encuentran incluidos en la presente definición agentes
antihormonales que actúan regulando o inhibiendo la acción hormonal
sobre los tumores, tales como los antiestrógenos, incluyendo, por
ejemplo, tamoxifeno, raloxifeno,
4(5)-imidazolas inhibidoras de aromatasa,
4-hidroxitamoxifeno, trioxifeno, queoxifeno,
LY117018, onapristona y toremifeno (Fareston) y antiandrógenos,
tales como flutamida, nilutamida, bicalutamida, leuprólido y
goserelina; y sales, ácidos o derivados farmacéuticamente aceptables
de cualquiera de los compuestos anteriormente indicados.
El término "citoquina" es un término
genérico para las proteínas liberadas por una población celular que
actúa sobre otra célula como mediadores intercelulares. Son ejemplos
de dichas citoquinas las linfoquinas, monoquinas y hormonas
polipeptídicas tradicionales. Se encuentran incluidas entre las
citoquinas hormona del crecimiento, tal como hormona del
crecimiento humana, N-metionil hormona del
crecimiento humana y hormona del crecimiento bovina; hormona
paratiroidea; tiroxina; insulina; proinsulina; relaxina;
prorelaxina; hormonas glucoproteínas, tales como hormona
folículo-estimulante (FSH), hormona estimulante del
tiroides (TSH) y hormona luteinizante (LH); factor de crecimiento
hepático; factor de crecimiento fibroblástico; prolactina; lactógeno
placentario; factores \alpha y \beta de necrosis tumoral;
sustancia inhibidora mulleriana; péptido asociado a gonadotropina
de ratón; inhibina; activina; factor de crecimiento endotelial
vascular; integrina; trombopoyetina (TPO); factores de crecimiento
nervioso, tales como NGF-\beta; factor de
crecimiento plaquetario; factores de crecimiento transformante
(TGFs), tales como TGF-\alpha y
TGF-\beta; factores I y II de crecimiento
similares a insulina; eritropoyetina (EPO); factores
osteoinductores; interferones, tales como interferón \alpha,
\beta y \gamma, factores estimulantes de colonias (CSFs), tales
como CSF de macrófagos (M-CSF); CSF de
granulocitos-macrófagos (GM-CSF) y
CSF de granulocitos (G-CSF); interleuquinas (ILs),
tales como IL-1, IL-1\alpha,
IL-2, IL-3, IL-4,
IL-5, IL-6, IL-7,
IL-8, IL-9, IL-11,
IL-12, IL-15; un factor de necrosis
tumoral, tal como TNF-\alpha o
TNF-\beta, y otros factores polipeptídicos,
incluyendo LIF y ligando kit (KL). Tal como se utiliza en la
presente invención, el término citoquina incluye proteínas de
fuentes naturales o de cultivo celular recombinante y equivalentes
biológicamente activos de las citoquinas de secuencia nativa.
El término "profármaco" tal como se utiliza
en la presente solicitud se refiere a una forma precursora o
derivada de una sustancia farmacéuticamente activa que es menos
citotóxica para las células tumorales que el fármaco parental y es
capaz de ser activado o convertido enzimáticamente en la forma
parental más activa (ver, por ejemplo, Wilman, "Prodrugs in
Cancer Chemotherapy", Biochemical Society Transactions
14:375-382, 615th Meeting, Belfast, 1986, y Stella
et al., "Prodrugs: A Chemical Approach to Targeted Drug
Delivery", Directed Drug Delivery, Borchardt et al.
(editor), páginas 247 a 267, Humana Press, 1985. Entre los
profármacos de la presente invención se incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, profármacos que contienen fosfato, profármacos
que contienen tiofosfato, profármacos que contienen sulfato,
profármacos que contienen péptidos, profármacos de
D-aminoácidos modificados, profármacos glucosilados,
profármacos que contienen \beta-lactamo,
profármacos que contienen fenoxiacetamida opcionalmente sustituida
o profármacos que contienen fenilacetamida opcionalmente
sustituida, 5-fluorocitosina y otros profármacos
5-fluorouridina que pueden convertirse en el fármaco
libre citotóxico más activo. Entre los ejemplos de fármacos
citotóxicos que pueden derivatizarse en una forma profármaco para
la utilización en la presente invención se incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, aquellos agentes quimioterapéuticos indicados
anteriormente.
Un "liposoma" es una vesícula pequeña
compuesta de diversos tipos de lípidos, fosfolípidos y/o surfactante
que resulta útil para la administración de un fármaco (tal como los
antagonistas dados a conocer en la presente invención y,
opcionalmente, un agente quimioterapéutico) en un mamífero. Los
componentes del liposoma se disponen comúnmente en una formación de
bicapa, similar a la disposición de los lípidos de las membranas
biológicas.
Los procedimientos y productos manufacturados de
la presente invención utilizan o incorporan un antagonista que se
une a un marcador de superficie de las células B. Por consiguiente,
en la presente memoria se describen procedimientos para generar
dichos antagonistas.
El marcador de superficie de las células B que
debe utilizarse para la producción o cribado de uno o más
antagonistas puede ser, por ejemplo, una forma soluble del antígeno
o una parte del mismo, que contiene el epítopo deseado.
Alternativamente, o adicionalmente, las células que expresan el
marcador de superficie de las células B en la superficie celular de
las mismas pueden utilizarse para generar o cribar uno o más
antagonistas. Otras formas del marcador de superficie de las células
B que resulta útil para generar antagonistas resultarán evidentes
para el experto en la materia. El marcador de superficie de las
células B es el antígeno CD20.
El antagonista es un anticuerpo.
A continuación se proporciona una descripción de
las técnicas ejemplares para la producción de los antagonistas
anticuerpos utilizados de acuerdo con la presente invención.
Los anticuerpos policlonales preferentemente se
cultivan en animales mediante múltiples inyecciones subcutáneas
(sc) o intraperitoneales (ip) del antígeno relevante y un adyuvante.
Puede resultar útil conjugar el antígeno relevante con una proteína
que es inmunogénica en la especie que debe inmunizarse, por ejemplo
hemocianina de lapa americana, albúmina sérica, tiroglobulina bovina
o inhibidor de tripsina de soja utilizando un agente bifuncional o
derivatizante, por ejemplo éster sulfosuccinimida de
maleimidobenzoilo (conjugación mediante residuos de cisteína),
N-hidroxisuccinimida (a través de residuos de
lisina), glutaraldehído, anhídrido succínico, SOCl_{2} o
R^{1}N=C=NR, en la que R y R^{1} son grupos alquilo
diferentes.
Se inmunizan animales frente al antígeno, a
conjugados inmunogénicos o a derivados mediante la combinación de,
por ejemplo, 100 \mug o 5 \mug de la proteína o conjugado (para
conejos o ratones, respectivamente) con 3 volúmenes de adyuvante
completo de Freund e inyectando la solución intradérmicamente en
múltiples sitios. Un mes después, los animales reciben un refuerzo
de 1/5 a 1/10 de la cantidad original de péptido o conjugado en
adyuvante completo de Freund mediante inyección subcutánea en sitios
múltiples. Siete a 14 días después, se sangran los animales y se
somete a ensayo el suero para el título de anticuerpos. Los animales
reciben un refuerzo hasta que el título alcanza la saturación.
Preferentemente el animal recibe un refuerzo del conjugado del
mismo antígeno, aunque conjugado con una proteína diferente y/o
mediante un reactivo de entrecruzamiento diferente. También pueden
prepararse conjugados en cultivo celular recombinante en forma de
fusiones de proteínas. Además, se utilizan convenientemente agentes
agregantes, tales como alum, para incrementar la respuesta
inmunológica.
Se obtienen anticuerpos monoclonales a partir de
una población de anticuerpos sustancialmente homogénea, es decir,
los anticuerpos individuales que comprende la población son
idénticos excepto por posibles mutaciones naturales que pueden
encontrarse presentes en cantidades reducidas. De esta manera, el
modificador "monoclonal" indica el carácter del anticuerpo,
indicando que no es una mezcla de anticuerpos discretos.
Por ejemplo, los anticuerpos monoclonales pueden
prepararse utilizando el procedimiento del hibridoma, descrito por
primera vez por Kohler et al., Nature 256:495, 1975, o pueden
prepararse mediante procedimientos de ADN recombinante (patente US
nº 4.816.567).
En el procedimiento del hibridoma, se inmuniza
un ratón u otro animal huésped apropiado, tal como un hámster, tal
como se ha descrito anteriormente en la presente memoria, con el fin
de inducir los linfocitos que producen o son capaces de producir
anticuerpos que se unen específicamente a la proteína utilizada para
la inmunización. Alternativamente, los linfocitos pueden
inmunizarse in vitro. A continuación, los linfocitos se
fusionan con células de mieloma utilizando un agente de fusión
adecuado, tal como polietilenglicol, para formar una célula de
hibridoma (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice,
páginas 59 a 103, Academic Press, 1986).
Las células de hibridoma preparadas de esta
manera se siembra y cultivan en un medio de cultivo adecuado que
preferentemente contiene una o más sustancias que inhiben el
crecimiento o la supervivencia de las células de mieloma parentales
no fusionadas. Por ejemplo, si las células de mieloma parentales
carecen del enzima hipoxantina guanina fosforibosil transferasa
(HGPRT o HPRT), el medio de cultivo para los hibridomas típicamente
incluye hipoxantina, aminopterina y timidina (medio HAT), sustancias
que evitan el crecimiento de las células deficientes en HGPRT.
Las células de mieloma preferentes son aquéllas
que se fusionan eficientemente, soportan una producción de nivel
elevado estable de anticuerpo por parte de las células productoras
de anticuerpos seleccionadas y son sensibles a un medio, tal como
medio HAT. De entre éstas, las líneas celulares de mieloma
preferentes son las líneas de mieloma murino, tales como aquéllas
derivadas de los tumores de ratón MOPC-21 y
MPC-11, disponibles del Salk Institute Cell
Distribution Center, San Diego, California, USA, y las células
SP-2 y X63-Ag8-653,
disponible de la American Type Culture Collection, Rockville,
Maryland, USA. Las líneas celulares de mieloma humano y de
heteromieloma de ratón-humano también han sido
descritas para la producción de anticuerpos monoclonales humanos
(Kozbor, J. Immunol. 133:3001, 1984; Brodeur et al.,
Monoclonal Antibody Production Techniques and Applications, páginas
51 a 63, Marcel Dekker Inc., New York, 1987).
El medio de cultivo en el que se cultivan las
células de hibridoma se somete a ensayo para la producción de
anticuerpos monoclonales dirigidos contra el antígeno.
Preferentemente se determina la especificidad de unión de los
anticuerpos monoclonales producidos por las células de hibridoma
mediante inmunoprecipitación o mediante un ensayo de unión in
vitro, tal como el radioinmunoensayo (RIA) o el ensayo de
inmunosorción ligada a enzima (RIA).
La afinidad de unión del anticuerpo monoclonal
puede determinarse, por ejemplo, mediante el análisis de Scatchard
de Munson et al., Anal. Biochem. 107:220, 1980.
Tras identificar las células de hibridoma que
producen anticuerpos de la especificidad, afinidad y/o actividad
deseadas, los clones pueden subclonarse mediante procedimientos de
dilución limitante y cultivarse mediante procedimientos estándares
(Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, páginas 59
a 103, Academic Press, 1986). Entre los medios de cultivo adecuados
para este fin se incluyen, por ejemplo, medio D-MEM
o RPMI-1640. Además, las células de hibridoma pueden
cultivarse in vivo en forma de tumores ascites en un
animal.
Los anticuerpos monoclonales secretados por los
subclones se separan convenientemente del medio de cultivo, líquido
ascites o suero mediante procedimientos convencionales de
purificación de inmunoglobulinas tales como, por ejemplo, proteína
A-sefarosa, cromatografía en hidroxilapatito,
electroforesis en gel, diálisis o cromatografía de afinidad.
El ADN codificante de los anticuerpos
monoclonales se aísla y secuencia fácilmente utilizando
procedimientos convencionales (por ejemplo mediante la utilización
de sondas oligonucleótidas que son capaces de unirse específicamente
a genes codificantes de las cadenas pesadas y ligeras de los
anticuerpos murinos). Las células de hibridoma sirven como fuente
preferente de dicho ADN. Tras el aislamiento, el ADN puede
introducirse en vectores de expresión, que después se transfectan
en células huésped, tales como células de E. coli, células
COS de simio, células de ovario de hámster chino (CHO) o las
células de mieloma que de otra manera no producen proteína
inmunoglobulina, para obtener la síntesis de anticuerpos
monoclonales en las células huésped recombinantes. Entre los
artículos de revisión sobre la expresión recombinante en bacterias
de ADN codificante del anticuerpo se incluyen Skerra et al.,
Curr. Opinion in Immunol. 5:256-262, 1993, y
Plückthun, Immunol. Revs. 130:151-188, 1992.
En una realización adicional, pueden aislarse
anticuerpos o fragmentos de anticuerpo a partir de bibliotecas
fágicas de anticuerpos generadas utilizando las técnicas descritas
en McCafferty et al., Nature 348:552-554,
1990. Clackson et al., Nature 352:624-628,
1991, y Marks et al., J. Mol. Biol.
222:581-597, 1991, describen el aislamiento de
anticuerpos murinos y humanos, respectivamente, utilizando
bibliotecas fágicas. Las publicaciones posteriores describen la
producción de anticuerpos humanos de elevada afinidad (intervalo en
nM) mediante intercambio de cadenas (Marks et al.,
Bio/Technology 10:779-783, 1992), así como la
infección combinatorial y recombinación in vivo como
estrategia para construir bibliotecas fágicas muy grandes
(Waterhouse et al., Nuc. Acids. Res.
21:2265-2266, 1993). De esta manera, estas técnicas
son alternativas viables a las técnicas de hibridoma de anticuerpos
monoclonales tradicionales para el aislamiento de anticuerpos
monoclonales.
El ADN también puede modificarse, por ejemplo
mediante la sustitución de la secuencia codificante para los
dominios constantes de cadena pesada y ligera humanas en lugar de
las secuencias murinas homólogas (patente US nº 4.816.567; Morrison
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851, 1984), o uniendo
covalentemente a la secuencia codificante de inmunoglobulina la
totalidad o parte de la secuencia codificante de un polipéptido no
inmunoglobulina.
Típicamente dichos polipéptidos no
inmunoglobulina se sustituyen por los dominios constantes de un
anticuerpo, o se sustituyen por los dominios variables de un sitio
de unión a antígeno de un anticuerpo para crear un anticuerpo
bivalente quimérico que comprende un sitio de unión a antígeno que
presenta especificidad para un antígeno y otro sitio de unión a
antígeno que presenta especificidad para un antígeno diferente.
Se han descrito en la literatura procedimientos
para humanizar anticuerpos no humanos. Preferentemente un
anticuerpo humanizado presenta la introducción de uno o más residuos
aminoácidos procedentes de una fuente que es no humana. Estos
residuos aminoácidos no humanos con frecuencia se denominan residuos
"de importación", que típicamente se obtienen de un dominio
variable "importado". La humanización esencialmente puede
llevarse a cabo siguiendo el procedimiento de Winter y
colaboradores (Jones et al., Nature
321:522-525, 1986; Riechmann et al., Nature
332:323-327, 1988; Verhoeyen et al., Science
239:1534-1536, 1988), mediante la sustitución de
las secuencias de región hipervariable por las secuencias
correspondientes de un anticuerpo humano. Por consiguiente, dichos
anticuerpos "humanizados" son anticuerpos quiméricos (patente
US nº 4.816.567) en los que se ha sustituido sustancialmente menos
que un dominio variable humano intacto por la secuencia
correspondiente de una especie no humana. En la práctica, los
anticuerpos humanizados son típicamente anticuerpos humanos en los
que se sustituyen algunos residuos de la región hipervariable y
posiblemente algunos residuos de FR por residuos de sitios análogos
en anticuerpos de roedor.
La elección de dominios variables humanos, tanto
ligeros como pesados, que deben utilizarse al preparar los
anticuerpos humanizados resulta muy importante para reducir la
antigenicidad. Según el procedimiento denominado "de ajuste
óptimo", la secuencia del dominio variable de un anticuerpo de
roedor se criba frente a la biblioteca completa de secuencias de
dominio variable humanas conocidas. La secuencia humana más similar
a la del roedor seguidamente se acepta como al región marco (FR)
humana para el anticuerpo humanizado (Sims et al., J.
Immunol. 151:2296, 1993; Chothia et al., J. Mol. Biol.
196:901, 1987). Otro procedimiento utiliza una región marco
particular derivada de la secuencia de consenso de todos los
anticuerpos humanos de un subgrupo particular de cadenas ligeras o
pesadas. Puede utilizarse el mismo marco para varios anticuerpos
humanizados diferentes (Carter et al., Proc. Natl. Acad.
Sci. USA 89:4285, 1992; Presta et al., J. Immunol. 151:2623,
1993).
Resulta importante además que los anticuerpos se
humanicen reteniendo la afinidad elevada para el antígeno y otras
propiedades biológicas favorables. Para alcanzar este objetivo,
según un procedimiento preferente, se preparan anticuerpos
humanizados mediante un procedimiento de análisis de las secuencias
parentales y diversos productos humanizados conceptuales utilizando
modelos tridimensionales de las secuencias parentales y humanizadas.
Los modelos tridimensionales de inmunoglobulina se encuentran
comúnmente disponibles y resultan familiares para el experto en la
materia. Se encuentran disponibles programas informáticos que
ilustran y muestran estructuras conformacionales tridimensionales
probables de secuencias de inmunoglobulina candidatas seleccionadas.
La inspección de estas visualizaciones permite analizar el papel
probable de los residuos en el funcionamiento de la secuencia
candidata de inmunoglobulina, es decir, el análisis de residuos que
influyen sobre la capacidad de la inmunoglobulina candidata de
unirse a su antígeno. De esta manera, pueden seleccionarse y
combinarse residuos de la FR de secuencias del receptor e
importadas de manera que se consiga la característica deseada del
anticuerpo, tal como afinidad incrementada para el antígeno o
antígenos diana. En general, los residuos de la región
hipervariable se encuentran directa y más sustancialmente implicados
en la influencia sobre la unión del antígeno.
A modo de alternativa de la humanización, pueden
generarse anticuerpos humanos. Por ejemplo, ahora resulta posible
producir animales transgénicos (por ejemplo ratones) que son
capaces, tras la inmunización, de producir un repertorio completo
de anticuerpos humanos en ausencia de producción endógena de
inmunoglobulinas. Por ejemplo, se ha descrito que la deleción
homocigótica del gen de la región de unión de cadena pesada (JH)
del anticuerpo en ratones mutantes quiméricos y de línea germinal
resulta en la inhibición total de la producción endógena de
anticuerpos. La transferencia de la serie génica de inmunoglobulina
de línea germinal humana en dichos ratones mutantes de línea
germinal resulta en la producción de anticuerpos humanos tras el
reto con antígeno (ver, por ejemplo, Jakobovits et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551, 1993; Jakobovits et al.,
Nature 362:255-258, 1993; Bruggermann et al.,
Year in Immuno. 7:33, 1993, y las patentes US nº 5.591.669, nº
5.589.369 y nº 5.545.807).
Alternativamente, puede utilizarse tecnología de
expresión fágica (McCafferty et al., Nature
348:552-553, 1990) para producir anticuerpos
humanos y fragmentos de anticuerpo in vitro, a partir de
repertorios génicos de dominio variable (V) de inmunoglobulina
procedentes de donantes no inmunizados. Según esta técnica, se
clonan genes de dominio V de anticuerpo en el mismo marco de lectura
en un gen de proteína de cubierta menor o mayor de un bacteriófago
filamentoso, tal como m13 o fd, y se expresa en forma de fragmentos
de anticuerpo funcionales sobre la superficie de la partícula
fágica. Debido a que la partícula filamentosa contiene una copia de
ADN monocatenario del genoma fágico, las selecciones basadas en las
propiedades funcionales del anticuerpo también resultan en que la
selección del gen codificante del anticuerpo muestre dichas
propiedades. De esta manera, el fago imita algunas de las
propiedades de la célula B. La expresión fágica puede llevarse a
cabo en una diversidad de formatos; para una revisión ver, por
ejemplo, Johnson, Kevin S. y Chiswell, David J., Current Opinion in
Structural Biology 3:564-571, 1993. Pueden
utilizarse varias fuentes de segmentos de gen de V para la
expresión fágica. Clackson et al., Nature
352:624-628, 1991, aislaron una serie diversa de
anticuerpos anti-oxazolona a partir de una pequeña
biblioteca combinatorial aleatoria de genes de V derivados de bazos
de ratones inmunizados. Puede construirse un repertorio de genes de
V a partir de donantes humanos no inmunizados y pueden aislarse
anticuerpos contra una serie diversa de antígenos (incluyendo
autoantígenos) esencialmente siguiendo las técnicas descritas por
Marks et al., J. Mol. Biol. 222:581-597,
1991, o Griffith et al., EMBO J. 12:725-734,
1993. Ver también las patentes US nº 5.565.332 y nº 5.573.905.
También pueden generarse anticuerpos humanos en
células B activadas in vitro (ver las patentes US nº
5.567.610 y nº 5.229.275).
Se han desarrollado diversas técnicas para la
producción de fragmentos de anticuerpo. Tradicionalmente estos
fragmentos se derivaron mediante digestión proteolítica de
anticuerpos intactos (ver, por ejemplo, Morimoto et al.,
Journal of Biochemical and Biophysical Methods
24:107-117, 1992, y Brennan et al., Science
229:81, 1985). Sin embargo, estos fragmentos ahora pueden producirse
directamente en células huésped recombinantes. Por ejemplo, los
fragmentos de anticuerpo pueden aislarse a partir de las bibliotecas
fágicas de anticuerpos comentadas anteriormente. Alternativamente,
pueden recuperarse directamente fragmentos Fab'-SH a
partir de E. coli y acoplarse químicamente para formar
fragmentos F(ab')_{2} (Carter et al., Bio/Technology
10:163-167, 1992). Según otro enfoque, pueden
aislarse fragmentos F(ab')_{2} directamente a partir de un
cultivo de células huésped recombinantes. Otras técnicas para la
producción de fragmentos de anticuerpo resultarán evidentes para el
experto en la materia. En otras realizaciones, el anticuerpo de
elección es un fragmento Fv monocatenario (scFv) (ver la patente WO
nº 93/16185, las patentes US nº 5.571.894 y nº 5.587.458). El
fragmento de anticuerpo también puede ser un "anticuerpo
lineal", por ejemplo tal como se describe en la patente US nº
5.641.870, por ejemplo. Dichos fragmentos de anticuerpo pueden ser
monoespecíficos o biespecíficos.
Los anticuerpos biespecíficos son anticuerpos
que presentan especificidades de unión para por lo menos dos
epítopos diferentes. Los anticuerpos biespecíficos ejemplares pueden
unirse a dos epítopos diferentes del marcador de superficie de las
células B. Otros anticuerpos de este tipo pueden unirse a un primer
marcador de células B y además unirse a un segundo marcador de
superficie de células B. Alternativamente, puede combinarse un
brazo de unión marcador anti-célula B puede
combinarse con un brazo que se una a una molécula inductora sobre
un leucocito, tal como una molécula receptora de células T (por
ejemplo CD2 o CD3) o receptores Fc para IgG (Fc\gammaR), tales
como Fc\gammaRI (CD64), Fc\gammaRII (CD32) y Fc\gammaRIII
(CD16) de manera que se focalicen los mecanismos de defensa celular
en la célula B. También pueden utilizarse anticuerpos biespecíficos
para dirigir agentes citotóxicos a la célula B. Estos anticuerpos
presentan un brazo de unión a marcador de célula B y un brazo que
se une al agente citotóxico (por ejemplo saporina,
anti-interferón \alpha, alcaloide vinca, cadena A
de la ricina, metotrexato o hapteno isótopo radioactivo). Pueden
prepararse anticuerpos biespecíficos en forma de anticuerpos de
longitud completa o fragmentos de anticuerpo (por ejemplo
anticuerpos biespecíficos F(ab')_{2}).
Los procedimientos para preparar anticuerpos
biespecíficos son conocidos de la técnica. La producción
tradicional de anticuerpos biespecíficos de longitud completa se
basa en la coexpresión de dos parejas de cadena
pesada-cadena ligera de inmunoglobulina, en las que
las dos cadenas presentan especificidades diferentes (Millstein
et al., Nature 305:537-539, 1983). Debido a
la organización aleatoria de cadenas pesada y ligera de
inmunoglobulina, estos hibridomas (cuadromas) producen una mezcla
potencial de 10 moléculas de anticuerpo diferentes, de las que
únicamente una presenta la estructura biespecífica correcta. La
purificación de la molécula correcta, que habitualmente se realiza
mediante etapas de cromatografía de afinidad, es bastante laboriosa
y los rendimientos de producto son reducidos. Se dan a conocer
procedimientos similares en la patente WO nº 93/08829, y en
Traunecker et al., EMBO J. 10:3655-3659,
1991.
Según un enfoque diferente, los dominios
variables de anticuerpo con las especificidades de unión deseadas
(sitios de unión anticuerpo-antígeno) se fusionan a
secuencias de dominio constante de inmunoglobulina. La fusión
preferentemente es con un dominio constante de cadena pesada de
inmunoglobulina, que comprende por lo menos parte de las regiones
de bisagra CH2 y CH3. Resulta preferente que se encuentre presente
la primera región constante de cadena pesada (CH1) que contiene el
sitio necesario para la unión de la cadena ligera, en por lo menos
una de las fusiones. Los ADN codificantes de las fusiones de cadena
pesada de inmunoglobulina y, si se desea, la cadena ligera de
inmunoglobulina, se insertan en vectores de expresión separados y se
cotransfectan en un organismo huésped adecuado. Esto proporciona
una gran flexibilidad en el ajuste de las proporciones mutuas de
los tres fragmentos de polipéptido en realizaciones en las que
proporciones desiguales de las tres cadenas polipeptídicas
utilizadas en la construcción proporcionan los rendimientos óptimos.
Sin embargo, resulta posible insertar las secuencias codificantes
de dos o de las tres cadenas polipeptídicas en un vector de
expresión en el caso de que la expresión de por lo menos dos
cadenas polipeptídicas en proporciones iguales resulta en
rendimientos elevados o en el caso de que las proporciones no
resulten de significación particular.
En una realización preferente de este enfoque,
los anticuerpos biespecíficos están compuestos de una cadena pesada
de inmunoglobulina híbrida con una primera especificidad de unión en
un brazo, y una pareja de cadena pesada-cadena
ligera de inmunoglobulina híbrida (que proporciona una segunda
especificidad de unión) en el otro brazo. Se encontró que esta
estructura asimétrica facilita la separación del compuesto
biespecífico deseado de combinaciones de cadenas de inmunoglobulina
no deseadas, debido a que la presencia de una cadena ligera de
inmunoglobulina en una mitad de la molécula biespecífica proporciona
un modo sencillo de separación. Este enfoque se da a conocer en la
patente WO nº 94/04690. Para más detalles sobre la generación de
anticuerpos biespecíficos ver, por ejemplo, Suresh et al.,
Methods in Enzymology 121:210, 1986.
Según otro enfoque descrito en la patente US nº
5.731.168, la interfaz entre un par de moléculas de anticuerpo
puede manipularse para maximizar el porcentaje de heterodímeros que
se recuperan a partir del cultivo celular recombinante. La interfaz
preferente comprende por lo menos una parte del dominio CH3 de un
dominio constante de anticuerpo. En este procedimiento, se
sustituyen una o más cadenas laterales pequeñas de aminoácidos de
la interfaz de la primera molécula de anticuerpo por cadenas
laterales más grandes (por ejemplo de tirosinas o triptófanos). Las
"cavidades" compensatorias de tamaño idéntico o similar a la
cadena o cadenas laterales grandes se crean en la interfaz de la
segunda molécula de anticuerpo sustituyendo las cadenas laterales
grandes de aminoácidos con cadenas más pequeñas (por ejemplo
alanina o treonina). Esto proporciona un mecanismo para incrementar
el rendimiento del heterodímero respecto a otros productos finales
no deseados, tales como homodímeros.
Entre los anticuerpos biespecíficos se incluyen
anticuerpos entrecruzados o "heteroconjugados". Por ejemplo,
uno de los anticuerpos en el heteroconjugado puede acoplarse a
avidina, el otro a biotina. Este tipo de anticuerpos se ha
propuesto, por ejemplo, para dirigir células del sistema
inmunológico a células no deseadas (patente US nº 4.676.980) y para
el tratamiento de la infección por VIH (patente WO nº 91/00360, WO
nº 92/200373 y EP nº 03089). Pueden prepararse anticuerpos
heteroconjugados utilizando cualquier procedimiento conveniente de
entrecruzamiento. Son bien conocidos de la técnica los agentes de
entrecruzamiento adecuados, y se dan a conocer en la patente US nº
4.676.980, junto con varias técnicas de entrecruzamiento.
También se han descrito en la literatura
técnicas para generar anticuerpos biespecíficos a partir de
fragmentos de anticuerpo. Por ejemplo, pueden prepararse anticuerpos
biespecíficos utilizando enlace químico. Brennan et al.,
Science 229:81, 1985, describen un procedimiento en el que se cortan
proteolíticamente anticuerpos intactos para generar fragmentos
F(ab')_{2}. Estos fragmentos se reducen en presencia del
agente acomplejante de ditiol, arsenito sódico, para estabilizar
los ditioles vecinos e impedir la formación de disulfuros
intermoleculares. Los fragmentos Fab' generados seguidamente se
convierten en derivados tionitrobenzoato (TNB). A continuación, se
reconvierte uno de los derivados Fab'-TNB en el
Fab'-tiol mediante reducción con mercaptoetilamina
y se mezcla con una cantidad equimolar del otro derivado
Fab'-TNB para formar el anticuerpo biespecífico.
Los anticuerpos biespecíficos producidos pueden utilizarse como
agentes para la inmovilización selectiva de enzimas.
Los últimos avances han facilitado la
recuperación directa de los fragmentos Fab'-SH a
partir de E. coli, que pueden acoplarse químicamente para
formar anticuerpos biespecíficos. Shalaby et al., J. Exp.
Med. 175:217-225, 1992, describen la producción de
una molécula de anticuerpo biespecífico F(ab')_{2}
completamente humanizado. Cada fragmento Fab' se secretó
separadamente de E. coli y se sometió a acoplamiento químico
directo in vitro para formar el anticuerpo biespecífico. El
anticuerpo biespecífico formado de esta manera era capaz de unirse
a células que sobreexpresan el receptor ErbB2 y a células T humanas
normales, así como de inducir la actividad lítica de los linfocitos
citotóxicos humanos contra dianas de tumor mamario humano.
También se han descrito diversas técnicas para
preparar y aislar fragmentos de anticuerpo biespecífico
directamente a partir de un cultivo celular recombinante. Por
ejemplo, se han producido anticuerpos biespecíficos utilizando
cremalleras de leucina (Kostelny et al., J. Immunol.
148(5):1547-1553, 1992). Los péptidos de
cremallera de leucina de las proteínas Fos y Jun se unieron a las
partes Fab' de dos anticuerpos diferentes mediante fusión génica.
Los anticuerpos homodímeros se redujeron en la región bisagra para
formar monómeros y después se reoxidaron para formar los
anticuerpos heterodímeros. Este procedimiento también puede
utilizarse para la producción de anticuerpos homodímeros. La
tecnología de "diacuerpos" descrita por Hollinger et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448,
1993, ha proporcionado un mecanismo alternativo para preparar
fragmentos de anticuerpo biespecífico. Los fragmentos comprenden un
domino variable de cadena pesada (V_{H}) conectado a un dominio
variable de cadena ligera (V_{L}) mediante un línker que es
excesivamente corto para permitir el apareamiento entre los
dominios en la misma cadena. Por consiguiente, se fuerza el
apareamiento entre los dominios V_{H} y V_{L} de un fragmento
con los dominios V_{L} y V_{H} complementarios de otro
fragmento, formando de esta manera dos sitios de unión a antígeno.
También se ha informado de otra estrategia para preparar fragmentos
de anticuerpo biespecífico mediante la utilización de dímeros Fv
monocatenarios (sFv) (ver Gruber et al., J. Immunol.
152:5368, 1994).
Se encuentran contemplados anticuerpos con más
de dos valencias. Por ejemplo, pueden prepararse anticuerpos
triespecíficos (Tutt et al., J. Immunol. 147:60, 1991).
El antagonista utilizado en los procedimientos o
incluido en los productos fabricados de la presente invención se
conjuga opcionalmente con un agente citotóxico.
Se han descrito anteriormente agentes
quimioterapéuticos útiles en la generación de dichos conjugados de
antagonista-agente citotóxico.
También se encuentran contemplados en la
presente invención conjugados de un antagonista y una o más toxinas
de molécula pequeña, tal como una cliqueamicina, una maitansina
(patente US nº 5.208.020), un tricoteno y CC1065. En una
realización de la invención, el antagonista se conjuga con una o más
moléculas de maitansina (por ejemplo entre aproximadamente 1 y
aproximadamente 10 moléculas de maitansina por cada molécula de
antagonista). La maitansina puede convertirse, por ejemplo, en
May-SS-Me, que puede reducirse a
May-SH3 y hacerse reaccionar con antagonista
modificado (Chari et al., Cancer Research
52:127-131, 1992) para generar un conjugado de
maytansinoide-antagonista.
Alternativamente, el antagonista se conjuga con
una o más moléculas de caliqueamicina. La familia caliqueamicina de
antibióticos era capaz de producir roturas del ADN bicatenario a
concentraciones subpicomolares. Entre los análogos estructurales de
la caliqueamicina que pueden utilizarse se incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, \gamma_{1}^{I}, \alpha_{2}^{I},
\alpha_{3}^{I},
N-acetil-\gamma_{1}^{I}, PSAG
y \theta^{I}_{1} (Hinman et al., Cancer Research
53:3336-3342, 1993, y Lode et al., Cancer
Research 58:2925-2928, 1998).
Entre las toxinas enzimáticamente activas y
fragmentos de las mismas que pueden utilizarse se incluyen la
cadena A de la toxina diftérica, cadena A de exotoxina (de
Pseudomonas aeruginosa), cadena A de ricina, cadena A de
abrina, cadena A de modeccina, alfa-sarcina,
proteínas de Aleurites fordii, proteínas de diantina,
proteínas de Phytolaca americana (PAPI, PAPII y
PAP-S), inhibidor de Momordica charantia,
curcina, crotina, inhibidor de Saponaria officinalis,
gelonina, mitogelina, restrictocina, fenomicina, enomicina y los
tricotecenos (ver, por ejemplo, la patente WO nº 93/2123, publicada
el 28 de octubre de 1993).
La presente invención contempla además el
antagonista conjugado con un compuesto con actividad nucleolítica
(por ejemplo una ribonucleasa o una ADN endonucleasa, tal como una
desoxirribonucleasa, ADNasa).
Se encuentra disponible una diversidad de
isótopos radioactivos para la producción de antagonistas
radioconjugados. Entre los ejemplos se incluyen At^{211},
\hbox{I ^{131} , I ^{125} , Y ^{90} , Re ^{186} , Re ^{188} , Sm ^{153} , Bi ^{212} , P ^{32} e isótopos radioactivos de Lu.}
Pueden prepararse conjugados de antagonista y
agente citotóxico utilizando una diversidad de agentes acoplantes
de proteínas bifuncionales, tales como propionato de
N-succinimidil-3-(2-piridilditiol)
(SPDP),
succinimidil-4-(N-maleimidometil)ciclohexano-1-carboxilato,
iminotiolano (IT), derivados bifuncionales de imidoésteres (tales
como HCl de dimetil-adipimidato), ésteres activos
(tales como suberato de disuccinimidilo). aldehídos (tales como
glutaraldehído), compuestos bis-azido (tales como
bis(p-azidobenzoilo) hexanodiamina),
derivados bis-diazonio (tales como
bis-(p-diazoniobenzoil)-etilendiamina),
diisocianatos (tales como
tolién-2,6-diisocianato) y
compuestos de flúor bis-activos (tales como
1,5-difluoro-2,4-dinitrobenceno).
Por ejemplo, puede prepararse una inmunotoxina ricina tal como se
describe en Vitetta et al., Science 238:1098, 1987. El ácido
1-isotiocianatobencil-3-metildietilén
triaminapentaacético marcado con carbono 14
(MX-DTPA) es un agente quelante ejemplar para la
conjugación de un radionucleótido con el antagonista (ver la
patente WO nº 94/11026). El línker puede ser un "línker
cortable" que facilite la liberación del fármaco citotóxico en
la célula. Por ejemplo, puede utilizarse un línker lábil al ácido,
un línker sensible a peptidasas, un línker dimetilo o un línker que
contenga disulfuro (Chari et al., Cancer Research
52:127-131, 1992).
Alternativamente, puede prepararse una proteína
de fusión que comprende el antagonista y el agente citotóxico, por
ejemplo mediante técnicas recombinantes o síntesis de péptidos.
En todavía otra realización, el antagonista
puede conjugarse con un "receptor" (tal como estreptavidina)
para la utilización en prereconocimiento de tumores, en la que el
conjugado antagonista-receptor se administra en el
paciente, seguido de la eliminación de la circulación de conjugado
no unido utilizando un agente eliminador y después la
administración de un "ligando" (por ejemplo avidina) que se
conjuga con un agente citotóxico (por ejemplo un
radionucleótido).
Los antagonistas de la presente invención
también pueden conjugarse con un enzima activador de profármaco que
convierte un profármaco (por ejemplo un agente quimioterapéutico
peptidilo, ver la patente WO nº 81/01145) en un fármaco anticáncer
activo (ver, por ejemplo, las patentes WO nº 88/07378 y US nº
4.975.278).
El componente enzima de dichos conjugados
incluye cualquier enzima capaz de actuar sobre un profármaco de
manera que lo convierta en su forma citotóxica más activa.
Entre los enzimas que resultan útiles en el
procedimiento de la presente invención se incluyen, aunque sin
limitarse a ellos, fosfatasa alcalina útil para convertir los
profármacos que contienen fosfato en fármacos libres; arilsulfatasa
útil para convertir los profármacos que contienen sulfato en
fármacos libres; citosina desaminasa útil para convertir
5-fluorocitosina no tóxica en el fármaco anticáncer,
5-fluorouracilo; proteasas, tales como la proteasa
de Serratia, termolisina, subtilisina, carboxipeptidasas y
catepsinas (tales como las catepsinas B y L), que resultan útiles
para convertir los profármacos que contienen péptidos en fármacos
libres; D-alanilcarboxipeptidasas, útiles para
convertir los profármacos que contienen sustituyentes
D-aminoácidos; enzimas que cortan carbohidratos,
tales como \beta-galactosidasa y neuraminidasa,
útiles para convertir los profármacos glucosilados en fármacos
libres; \beta-lactamasa, útil para convertir
fármacos derivatizados con \beta-lactamos en
fármacos libres; y penicilín amidasas, tales como la penicilín V
amidasa o la penicilín G amidasa, útiles para convertir fármacos
derivatizados en los nitrógenos de amina de los mismos con grupos
fenoxiacetilo o fenilacetilo, respectivamente, en fármacos libres.
Alternativamente, pueden utilizarse anticuerpos con actividad
enzimática, también conocidos de la técnica como "abzimas",
para convertir los profármacos de la invención en fármacos activos
libres (ver, por ejemplo, Massey, Nature
328:457-458, 1987). Los conjugados
antagonista-abzima pueden prepararse tal como se
describe en la presente invención para la administración del abzima
en una población de células tumorales.
Los enzimas de la presente invención pueden
unirse covalentemente al antagonista mediante técnicas bien
conocidas de la técnica, tales como la utilización de los reactivos
de entrecruzamiento heterobifuncionales comentados anteriormente.
Alternativamente, pueden construirse proteínas de fusión que
comprenden por lo menos la región de unión de antígeno de un
antagonista de la invención unida a una parte funcionalmente activa
de un enzima de la invención, utilizando técnicas de ADN
recombinante bien conocidas de la técnica (ver, por ejemplo,
Neuberger et al., Nature 312:604-608,
1984).
Se contemplan en la presente invención otras
modificaciones del antagonista. Por ejemplo, el antagonista puede
unirse a uno de entre una diversidad de polímeros no proteicos, por
ejemplo polietilenglicol, polipropilenglicol, polioxialquilenos o
copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol.
Los antagonistas dados a conocer en la presente
invención también pueden formularse como liposomas. Se preparan
liposomas que contienen el antagonista mediante procedimientos
conocidos de la técnica, tales como los descritos por Epstein et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:3688, 1985; Hwang et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4030, 1980; patentes US nº
4.485.045 y nº 4.544.545 y WO nº 97/38731, publicada el 23 de
octubre de 1997. Se dan a conocer liposomas con tiempo de
circulación incrementado en la patente US nº 5.013.556.
Pueden generarse liposomas particularmente
útiles mediante el procedimiento de evaporación en fase reversa con
una composición de lípidos que comprende fosfatidilcolina,
colesterol y fosfatidiletanolamina derivatizada con PEG
(PEG-PE). Los liposomas se extrusionan a través de
filtros de tamaño de poro definido, rindiendo liposomas con el
diámetro deseado. Pueden conjugarse fragmentos Fab' de un anticuerpo
de la presente invención con los liposomas, tal como se describe en
Martin et al., J. Biol. Chem. 257:286-288,
1982, mediante una reacción de intercambio de disulfuros. Un agente
quimioterapéutico se encuentra opcionalmente contenido dentro del
liposoma (ver Gabizon et al., J. National Cancer Inst.
81(19):1484, 1989).
Se encuentran contempladas una o más
modificaciones de la secuencia de aminoácidos de las proteínas o
péptidos antagonistas descritos en la presente invención. Por
ejemplo, puede resultar deseable mejorar la afinidad de unión y/o
otras propiedades biológicas del antagonista. Se preparan variantes
de secuencia de aminoácidos del antagonista mediante la
introducción de cambios de nucleótidos apropiados en el ácido
nucleico del antagonista o mediante síntesis de péptidos. Entre
estas modificaciones se incluyen, por ejemplo, deleciones y/o
inserciones y/o sustituciones de residuos dentro de las secuencias
de aminoácidos del antagonista. Se realiza cualquier combinación de
deleción, inserción y sustitución para conseguir el constructo
final, con la condición de que el constructo final presente las
características deseadas. Los cambios de aminoácidos también pueden
alterar procesos post-traduccionales del
antagonista, tal como el cambio del número o posición de los sitios
de glucosilación.
Un procedimiento útil para identificar
determinados residuos o regiones del antagonista que son
localizaciones preferentes para la mutagénesis se denomina
"mutagénesis por escaneo de alaninas", tal como describen
Cunningham y Wells, Science 244:1081-1085, 1989. En
esta referencia, se identifica un residuo o grupo de residuos diana
(por ejemplo residuos cargados, tales como arg, asp, his, lys y glu)
y se sustituyen por un aminoácido neutro o de carga negativa (más
preferentemente alanina o polialanina) para afectar a la interacción
de los aminoácidos con el antígeno. Aquellas localizaciones de
aminoácidos que demuestran sensibilidad funcional a las
sustituciones, seguidamente se refinan mediante la introducción de
variantes adicionales o diferentes en los sitios de sustitución o
para crear los mismos. De esta manera, aunque el sitio para
introducir una variación de la secuencia de aminoácidos se
encuentra predeterminado, la naturaleza de la mutación per se
no necesita encontrarse predeterminada. Por ejemplo, para analizar
el resultado de una mutación en un sitio dado, se lleva a cabo
escaneo de ala o mutagénesis aleatoria en el codón o región diana y
las variantes de antagonista expresadas se criban para la actividad
deseada.
Entre las inserciones de secuencia de
aminoácidos se incluyen fusiones aminoterminales y/o
carboxiterminales de longitud comprendida entre un residuo y
polipéptidos que contienen cien o más residuos, así como inserciones
intrasecuencia de uno o múltiples residuos aminoácidos. Entre los
ejemplos de inserciones terminales se incluyen un antagonista con
un residuos metionilo N-terminal o el antagonista
fusionado con un polipéptido citotóxico. Entre otras variantes por
inserción de la molécula de antagonista se incluyen la fusión del
extremo N-terminal o C-terminal del
antagonista de un enzima, o un polipéptido que incrementa la vida
media en suero del antagonista.
Otro tipo de variante es una variante de
sustitución de aminoácido. en estas variantes se ha sustituido por
lo menos un residuo aminoácido en la molécula de antagonista por un
residuo diferente. Entre los sitios de mayor interés para la
mutagénesis por sustitución de antagonistas de anticuerpo se
incluyen las regiones hipervariables, aunque las alteraciones de la
FR también se encuentran contempladas. Se muestran las sustituciones
conservativas en la Tabla 1 bajo el título "sustituciones
preferentes". Si estas sustituciones resultan en un cambio de
actividad biológica, pueden introducirse más cambios de sustitución,
denominados "sustituciones ejemplares" en la Tabla 1, o tal
como se describe adicionalmente después en referencia a las clases
de aminoácidos, y cribarse los productos.
Se consiguen modificaciones sustanciales de las
propiedades biológicas del antagonista mediante la selección de
sustituciones que difieren significativamente en su efecto sobre el
mantenimiento de: (a) la estructura del esqueleto polipéptido en el
área de la sustitución, por ejemplo en conformación de hoja o de
hélice, (b) la carga o hidrofobicidad de la molécula en el sitio
diana, o (c) el volumen de la cadena lateral. Los residuos
naturales se clasifican en grupos basándose en las propiedades
comunes de las cadenas laterales:
- (1)
- hidrofóbicos: norleucina, met, ala, val, leu, ile;
- (2)
- hidrofílicos neutros: cys, ser, thr;
- (3)
- ácidos: asp, glu;
- (4)
- básicos: asn, gln, his, lys, arg;
- (5)
- residuos que influyen sobre la orientación de la cadena: gly, pro, y
- (6)
- aromáticos: trp, tyr, phe.
Las sustituciones no conservativas implican
intercambiar un miembro de una de dichas clases por uno de otra
clase.
Cualquier residuo cisteína no implicado en el
mantenimiento de la conformación correcta del antagonista también
puede sustituirse, generalmente con serina, para mejorar la
estabilidad oxidativa de la molécula y evitar el entrecruzamiento
aberrante. A la inversa, pueden añadirse uno o más enlaces de
cisteína al antagonista para mejorar su estabilidad
(particularmente en el caso de que el antagonista sea un fragmento
de anticuerpo, tal como un fragmento Fv).
Un tipo particularmente preferente de variante
por sustitución implica sustituir uno o más residuos de región
hipervariable de un anticuerpo parental. Generalmente, la variante o
variantes resultantes seleccionadas para el desarrollo adicional
presentarán propiedades biológicas mejoradas comparado con el
anticuerpo parental a partir del que se generaron. Una manera
conveniente de generar dichas variantes por sustitución es la
maduración por afinidad utilizando la expresión fágica. Brevemente,
se mutan varios sitios de región hipervariable (por ejemplo 6 ó 7
sitios) para generar todas las sustituciones posibles de aminoácidos
en cada sitio. Las variantes de anticuerpo generadas de esta manera
se expresan de una manera monovalente a partir de partículas de fago
filamentoso como fusiones al producto del gen III de M13
empaquetado dentro de cada partícula. Las variantes expresadas por
fago seguidamente se criban para su actividad biológica (por ejemplo
afinidad de unión) tal como se da a conocer en la presente
invención. Con el fin de identificar sitios de región hipervariable
candidatos para la modificación, puede llevarse a cabo mutagénesis
por escaneo de alaninas para identificar residuos de región
hipervariable que contribuyen significativamente a la unión del
antígeno. Alternativamente, o adicionalmente, puede resultar
beneficioso analizar una estructura cristalina del complejo
antígeno-anticuerpo para identificar puntos de
contacto entre el anticuerpo y el antígeno. Dichos residuos de
contacto y los residuos vecinos son candidatos para la sustitución
según las técnicas proporcionadas en la presente invención. Tras
generar dichas variantes, el panel de variantes se somete a cribado
tal como se describe en la presente invención y pueden
seleccionarse
\hbox{anticuerpos con propiedades superiores en uno o más ensayos relevantes para el desarrollo posterior.}
Otro tipo de variante de aminoácido del
antagonista lateral el patrón original de glucosilación del
antagonista. El término "alteración" se refiere a delecionar
uno o más grupos carbohidratos presentes en el antagonista, y/o a
añadir uno o más sitios de glucosilación que no se encuentran
presentes en el antagonista.
La glucosilación de los polipéptidos típicamente
se encuentra N-ligada u O-ligada.
N-ligada se refiere a la unión del grupo
carbohidrato a la cadena lateral de un residuo de asparagina. Las
secuencias de tripéptido
asparagina-X-serina y
asparagina-X-treonina, en las que X
es cualquier aminoácido excepto prolina, son las secuencias de
reconocimiento para la unión enzimática del grupo carbohidrato a la
cadena lateral de la asparagina. De esta manera, la presencia de
cualquiera de estas secuencias de tripéptico en un polipéptido crea
un sitio de glucosilación potencial. La glucosilación
O-ligada se refiere a la unión de uno de los
azúcares N-acetilgalactosamina, galactosa o xilosa
a un ácido hidroxiamino, más comúnmente serina o treonina, aunque
también puede utilizarse 5-hidroxiprolina o
5-hidroxilisina.
La adición de sitios de glucosilación al
antagonista se consigue convenientemente mediante la alteración de
la secuencia de aminoácidos de manera que contenga una o más de las
secuencias de tripéptico anteriormente indicadas (para los sitios
de glucosilación N-ligados). La alteración también
puede llevarse a cabo mediante la adición, o sustitución, de uno o
más residuos de serina o de treonina a la secuencia del antagonista
original (para los sitios de glucosilación
O-ligados).
Las moléculas de ácidos nucleicos codificantes
de las variantes de aminoácidos del antagonista se preparan
mediante una diversidad de procedimientos conocidos de la técnica.
Entre estos procedimientos se incluyen, aunque sin limitarse a
ellos, el aislamiento a partir de una fuente natural (en el caso de
variantes de secuencia de aminoácidos naturales) o la preparación
mediante mutagénesis mediada por oligonucleótidos (o
sitio-dirigida), la mutagénesis por PCR y la
mutagénesis por inserción de casete de una variante preparada
anteriormente o una versión no variante del antagonista.
Puede resultar deseable modificar el antagonista
de la invención con respecto a la función efectora, por ejemplo de
manera que se incremente la citotoxicidad mediada por células
dependiente de antígeno (ADCC) y/o la citotoxicidad dependiente del
complemento (CDC) del antagonista. Lo anterior puede conseguirse
mediante la introducción de una o más sustituciones de aminoácidos
en una región Fc de un anticuerpo antagonista. Alternativamente o
adicionalmente, pueden introducirse uno o más residuos de cisteína
en la región Fc, permitiendo de esta manera la formación de enlaces
disulfuro entre cadenas en esta región. El anticuerpo homodimérico
generado de esta manera puede presentar una capacidad de
internalización mejorada y/o eliminación celular mediada por el
complemento incrementada y citotoxicidad celular dependiente de
anticuerpos (ADCC) (ver Caron et al., J. Exp. Med.
176:1191-1195, 1992, y Shopes, B. J., Immunol.
148:2918-2922, 1992). Pueden prepararse anticuerpos
homodiméricos con actividad antitumoral incrementada utilizando
entrecruzadores heterobifuncionales tal como se describe en Wolff
et al., Cancer Research 53:2560-2565, 1993.
Alternativamente, puede manipularse un anticuerpo que presente
regiones Fc duales y que de esta manera puede presentar capacidades
incrementadas de lisis por el complemento y de ADCC (ver Stevenson
et al., Anti-Cancer Drug Design
3:219-230, 1989).
Para incrementar la vida media en suero del
antagonista, puede incorporarse un epítopo de unión de receptor de
reciclaje en el antagonista (especialmente un fragmento de
anticuerpo) tal como se describe en la patente US nº 5.739.277, por
ejemplo. Tal como se utiliza en la presente invención, la expresión
"epítopo de unión de receptor de reciclaje" se refiere a un
epítopo de la región Fc de una molécula de IgG (por ejemplo
IgG_{1}, IgG_{2}, IgG_{3} o IgG_{4}) que es responsable del
incremento de la vida media en suero in vivo de la molécula
de IgG.
Las formulaciones terapéuticas de los
antagonistas utilizadas de acuerdo con la presente invención se
preparan para el almacenamiento mediante la mezcla de un antagonista
que presenta el grado de pureza deseado con portadores, excipientes
o estabilizadores farmacéuticamente aceptables opcionales
(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Osol, A. editor,
1980), en la forma de formulaciones liofilizadas o de soluciones
acuosas. Los portadores, excipientes o estabilizadores aceptables
son no tóxicos para los receptores a las dosis y concentraciones
utilizadas, e incluyen tampones, tales como fosfato, citrato y otros
ácidos orgánicos; antioxidantes, incluyendo ácido ascórbico y
metionina; conservantes (tales como cloruro de
octadecildimetilbencilamonio; cloruro de hexametonio; cloruro de
benzalconio; cloruro de bencetonio; feniol, alcohol butílico o
bencílico; alquilparabenes, tales como metil o propilparabén;
catecol; resorcinol; ciclohexanol; 3-pentanol y
m-cresol); polipéptidos de bajo peso molecular
(menos de aproximadamente 10 residuos); proteínas, tales como
albúmina sérica, gelatina o inmunoglobulinas; polímeros
hidrofílicos, tales como polivinilpirrolidona; aminoácidos, tales
como glicina, glutamina, asparagina, histidina, arginina o lisina;
monosacáridos, disacáridos, y otros carbohidratos, incluyendo
glucosa, manosa o dextrinas; agentes quelantes, tales como EDTA;
azúcares, tales como sacarosa, manitol, trehalosa o sorbitol;
contraiones formadores de sales, tales como sodio; complejos
metálicos (por ejemplo complejos de Zn-proteína) y/o
surfactantes no iónicos, tales como TWEEN^{TM}, PLURONICS^{TM}
o polietilenglicol (PEG).
Las formulaciones ejemplares de anticuerpo
anti-CD20 se describen en la patente WO nº 98/56418.
Esta publicación describe una formulación líquida multidosis que
comprende 40 mg/ml de rituximab, acetato 25 mM, trehalosa 150 mM,
alcohol bencílico al 0,9%, polisorbato 20 al 0,02% a pH 5,0, que
presenta una vida de almacenamiento mínima de dos años a una
temperatura de entre 2ºC y 8ºC. Otra formulación
anti-CD20 de interés comprende 10 mg/ml de
rituximab en 9,0 mg/ml de cloruro sódico, 7,35 mg/ml de citrato
sódico dihidrato, 0,7 mg/ml de polisorbato 80 y agua estéril para
inyección, pH 6,5.
Las formulaciones liofilizadas adaptadas para la
administración subcutánea se describen en la patente WO nº
97/04801. Estas formulaciones liofilizadas pueden reconstituirse con
un diluyente adecuado hasta una concentración elevada de proteínas
y la formulación reconstituida puede administrarse subcutáneamente
en el mamífero que debe tratarse en la presente invención.
La formulación de la presente invención también
puede contener más de un compuesto activo según resulte necesario
para la indicación particular bajo tratamiento, preferentemente
aquellos con actividades complementarias que no se afecten
negativamente entre sí. Por ejemplo, puede resultar deseable
proporcionar además un agente citotóxico, un agente
quimioterapéutico, una citoquina o un agente inmunosupresor (por
ejemplo uno que actúe sobre las células T, tal como la ciclosporina
o un anticuerpo que se una a las células T, por ejemplo que se una
a LFA-1). La cantidad eficaz de dichos otros agentes
depende de la cantidad de antagonista presente en la formulación,
del tipo de enfermedad, trastorno o tratamiento, y de otros factores
comentados anteriormente. Estos generalmente se utilizan en las
mismas dosis y con las vías de administración utilizadas en la
presente invención anteriormente o en dosis de aproximadamente
entre 1% y 99% de las dosis utilizadas hasta el momento en la
presente invención.
Los ingredientes activos también pueden
atraparse en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante
técnicas de coacervado o mediante polimerización interfacial, por
ejemplo microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina y
microcápsulas de poli-(metilmetacrilato), respectivamente, en
sistemas de administración de fármaco coloidal (por ejemplo
liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas
y nanocápsulas) o en macroemulsiones. Dichas técnicas se dan a
conocer en Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a edición, Osol,
A. editor, 1980.
Pueden prepararse preparaciones de liberación
sostenida. Entre los ejemplos adecuados de preparaciones de
liberación sostenida se incluyen matrices semipermeables o polímeros
hidrofóbicos sólidos que contienen el antagonista, encontrándose
las matrices en la forma de productos conformados, por ejemplo
películas o microcápsulas. Entre los ejemplos de matrices de
liberación sostenida se incluyen poliésteres, hidrogeles (por
ejemplo
poli(2-hidroxietil-metacrilato)
o poli(alcohol vinílico), poliláctidos (patente US nº
3.773.919), copolímeros de ácido L-glutámico y
\gamma-etil-L-glutamato,
copolímero etileno-acetato de vinilo no degradable,
copolímero degradable ácido láctico-ácido glicólico, tal como
LUPRON DEPOT^{TM} (microesferas inyectables compuestas de
copolímero ácido láctico-ácido glicólico y acetato de leuprólido) y
ácido
poli-D-(-)-3-hidroxibutírico.
Las formulaciones que deben utilizarse para la
administración in vivo deben ser estériles. Esto se consigue
fácilmente mediante filtración a través de membranas de filtración
estéril.
La presente invención se refiere a la terapia de
una subpoblación de mamíferos, especialmente seres humanos, que
padecen o son susceptibles de padecer AR, que presentan una
respuesta inadecuada a un tratamiento anterior o actual con un
inhibidor de TNF\alpha. Generalmente el mamífero que debe tratarse
de la presente invención se identifica, tras la terapia con uno o
más tratamientos con uno o más inhibidores de TNF\alpha, tales
como Etanercept (ENBREL®), infliximab (REMICADE®) o adalimumab
(HUMIRA^{TM}), como aquél que experimenta una respuesta
inadecuada a un tratamiento anterior o actual con un inhibidor de
TNF\alpha debido a toxicidad y/o eficacia inadecuada. Sin
embargo, la invención no se encuentra limitada a una etapa de
terapia anterior con dicho inhibidor de TNF\alpha; por ejemplo,
el paciente puede considerarse que está predispuesto a experimentar
una toxicidad, por ejemplo toxicidad cardíaca, con un inhibidor de
TNF\alpha antes de iniciar la terapia con el mismo, o puede
determinarse que el paciente es improbable que responda a la terapia
con un inhibidor de TNF\alpha.
La enfermedad autoinmunológica que debe tratarse
de la presente invención es la artritis reumatoide.
Generalmente, el mamífero tratado de la presente
invención no sufre una malignidad de células B. El enfoque
terapéutico puede reducir los efectos secundarios negativos (tales
como infecciones, fallo cardíaco y desmielinización) asociados a la
terapia con un inhibidor de TNF\alpha.
La composición que comprende un antagonista que
se une a un marcador de superficie de células B se formula,
dosifica y administra de un modo consistente con la buena práctica
médica. Entre los factores a considerar en el presente contexto se
incluyen la enfermedad o trastorno particular bajo tratamiento, el
mamífero particular bajo tratamiento, la condición clínica del
paciente individual, la causa de la enfermedad o trastorno, el
sitio de administración del agente, el procedimiento de
administración, el programa de administración y otros factores
conocidos por los médicos. La cantidad terapéuticamente eficaz del
antagonista que debe administrarse se encontrará gobernada por
estas consideraciones.
El antagonista es un anticuerpo, por ejemplo un
anticuerpo, tal como RITUXAN®, que no se encuentra conjugado con un
agente citotóxico.
El régimen de dosificación es 1.000 mg x 2 (los
días 1 y 15).
Para obtener los resultados más eficaces,
dependiendo de la enfermedad o trastorno, el antagonista se
administra en el momento más próximo posible al primer indicio,
diagnóstico, aparición o incidencia de la enfermedad o trastorno o
durante remisiones de la enfermedad o trastorno.
El antagonista se administra mediante cualquier
medio adecuado, incluyendo la vía parenteral, subcutánea,
intraperitoneal, intrapulmonar e intranasal y, si se desea para el
tratamiento inmunosupresor local, la administración intralesional.
Entre las infusiones parenterales se incluyen la administración
intramuscular, intravenosa, intraarterial, intraperitoneal o
subcutánea. Además, el antagonista puede administrarse
convenientemente mediante infusión de pulsos, por ejemplo con dosis
progresivamente más bajas del antagonista. Preferentemente la
dosificación se proporciona mediante inyecciones, más
preferentemente inyecciones intravenosas o subcutáneas, dependiendo
en parte de si la administración es breve o crónica.
Pueden administrarse otros compuestos, tales
como agentes citotóxicos, agentes quimioterapéuticos, agentes
inmunosupresores y/o citoquinas con los antagonistas de la presente
invención. La administración combinada incluye la coadministración,
la utilización de formulaciones separadas o una única formulación
farmacéutica, y la administración consecutiva en cualquier orden,
en la que preferentemente existe un periodo de tiempo en el que
ambos (o todos) los agentes activos ejercen simultáneamente sus
actividades biológicas. Para la AR, el antagonista (por ejemplo el
anticuerpo CD20) puede combinarse uno o más cualesquiera de entre
los fármacos antirreumáticos modificadores de enfermedad (DMARDs),
tales como hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato,
leflunómido, azatioprina, D-penicilamina, oro
(oral), oro (intramuscular), minociclina, ciclosporina,
inmunoadsorción de proteína A estafilocócica, inmunoglobulina
intravenosa (IVIG), fármacos antiinflamatorios no esteroideos
(NSAIDs), glucocorticoide (por ejemplo mediante inyección
articular), corticoesteroide (por ejemplo metilprednisolona y/o
prednisona), folato, etc. Preferentemente no se administra un
inhibidor de TNF\alpha en el mamífero durante el periodo de
tratamiento con el antagonista de CD20.
Aparte de la administración de antagonistas de
proteína en el paciente, la presente solicitud contempla la
administración de antagonistas mediante terapia génica. Esta
administración de ácidos nucleicos codificantes del antagonista se
encuentra comprendida en la expresión "administrar una cantidad
terapéuticamente eficaz de un antagonista" (ver, por ejemplo, la
patente WO nº 96/07321, publicada el 14 de marzo de 1996, referente
a la utilización de terapia génica para generar anticuerpos
intracelulares).
Existen dos enfoques principales para la
introducción de ácidos nucleicos (opcionalmente contenidos en un
vector) en las células de un paciente: in vivo y ex
vivo. Para la administración in vivo, el ácido nucleico
se inyecta directamente en el paciente, habitualmente en el sitio en
el que se requiere el antagonista. Para el tratamiento ex
vivo, se extraen las células del paciente, se introducen los
ácidos nucleicos en estas células aisladas y se administran las
células modificadas en el paciente directamente o, por ejemplo,
encapsuladas dentro de membranas porosas que se implantan en el
paciente (ver, por ejemplo, las patentes US nº 4.892.538 y nº
5.283.187). Se dispone de una diversidad de técnicas para introducir
ácidos nucleicos en células viables. Las técnicas varían
dependiendo de si el ácido nucleico se transfiere al interior de
células cultivadas in vitro, o in vivo a células del
huésped pretendido. Entre las técnicas adecuadas para la
transferencia de ácidos nucleicos en células de mamífero in
vitro se incluyen la utilización de liposomas, la
electroporación, la microinyección, la fusión celular,
DEAE-dextrano, el procedimiento de precipitación de
fosfato de calcio, etc. Un vector utilizado comúnmente para la
administración ex vivo del gen es un retrovirus.
Entre las técnicas de transferencia in
vivo de ácidos nucleicos actualmente preferentes se incluyen la
transfección con vectores víricos (tales como adenovirus, virus del
herpes simplex I o virus adenoasociado) y sistemas basados en
lípidos (por ejemplo, resultan lípidos útiles para la transferencia
génica mediada por lípidos: DOTMA, DOPE y DC-Chol).
En algunas situaciones resulta deseable proporcionar la fuente de
ácidos nucleicos con un agente que reconozca las células diana, tal
como un anticuerpo específico para una proteína membranal de
superficie celular o la célula diana, un ligando para un receptor
sobre la célula diana, etc. En el caso de que se utilicen
liposomas, pueden utilizarse para la vectorización y/o para
facilitar la incorporación, proteínas que se unen a una proteína
membranal de superficie celular asociada con la endocitosis, por
ejemplo proteínas de cápside o fragmentos de las mismas trópicas
para un tipo celular particular, anticuerpos para proteínas que
experimentan internalización durante el ciclado y proteínas que
reconocen localizaciones intracelulares e incrementan la vida media
intracelular. La técnica de endocitosis mediada por receptor se
describe, por ejemplo, en Wu et al., J. Biol. Chem.
262:4429-4432, 1987, y en Wagner et al.,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:3410-3414, 1990. Para
una revisión de los protocolos de marcaje y terapia génicos
conocidos en la actualidad ver Anderson et al., Science
256:808-813, 1992. Ver también la patente WO nº
93/25673 y las referencias citadas en la misma.
Los siguientes Ejemplos no limitativos ilustran
detalles adicionales de la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Un paciente con artritis reumatoide activa que
presenta una respuesta inadecuada a una o más terapias de inhibidor
de TNF\alpha se trata con un anticuerpo que se une al antígeno de
superficie de las células B, CD20.
Entre los candidatos para la terapia según el
presente ejemplo se incluyen aquellos que han experimentado una
respuesta inadecuada al tratamiento anterior o actual con
etanercept, infliximab y/o adalimumab debido a toxicidad o eficacia
inadecuada (etanercept durante \geq3 meses, 25 mg dos veces por
semana o por lo menos 4 infusiones de infliximab a una
concentración de \geq3 mg/kg).
Los pacientes pueden presentar un recuento de
articulaciones inflamadas (SJC)\geq8 (recuento de
articulaciones: 66) y un recuento de articulaciones dolorosas
(TJC)\geq8 (recuento de articulaciones: 68) durante el
cribado y la aleatorización, una CRP\geq1,5 mg/dl (15 mg/l) o una
ESR\geq28 mm/h y/o evidencia radiográfica de por lo menos una
articulación con erosión definida atribuible a la artritis
reumatoide, según se determina a partir del sitio central de
lectura (puede considerarse cualquier articulación de las manos,
muñecas o pies con la excepción de las articulaciones DIP de las
manos).
El anticuerpo de CD20 utilizado para la terapia
puede ser rituximab (disponible comercialmente de Genentech, Inc.)
o 2H7 v16 humanizado.
Los pacientes se tratan con una dosis
terapéuticamente eficaz del anticuerpo de CD20, 1.000 mg i.v. los
días 1 y 15.
Los pacientes también pueden recibir MTX
concomitantemente (10 a 25 mg/semana por vía oral (p.o.) o
parenteral) conjuntamente con un régimen de corticoesteroides
consistente de metilprednisolona 100 mg i.v. 30 minutos antes de
las infusiones del anticuerpo de CD20 y prednisona 60 mg p.o. los
días 2 a 7, 30 mg p.o. los días 8 a 14, volviendo a la dosis de
línea base alcanzado el día 16. Los pacientes también pueden recibir
folato (5 mg/semana), administrado en forma de dosis única o en
forma de dosis divididas diarias. Los pacientes opcionalmente
continúan recibiendo cualquier corticoesteroide de base (\leq10
mg/día de prednisona o equivalente) durante la totalidad del
periodo de tratamiento.
El criterio de valoración primario puede ser la
proporción de pacientes con una respuesta de ACR20 en la semana 24
utilizando un ensayo de
Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para
comparar las diferencias entre grupos, ajustado para el factor y
región reumatoides.
Entre los criterios de valoración secundarios
potenciales se incluyen:
- 1.
- Proporción de pacientes con ACR50 y 70 respuestas en la semana 24. Éstas pueden analizarse tal como se especifica para el criterio de valoración primario.
- 2.
- Cambio en las puntuaciones de actividad de enfermedad (DAS) entre el cribado y la semana 24. Éstas pueden evaluarse utilizando un modelo ANOVA con DAS de línea base, factor reumatoide y tratamiento como términos en el modelo.
- 3.
- Respondedores de DAS categórico (respuesta EULAR) en la semana 24. Éstos pueden evaluarse utilizando un ensayo CMH ajustado para el factor reumatoide.
- 4.
- Cambios derivados del cribado en el conjunto central de la ACR (SJC, TJC, evaluaciones globales del paciente y del médico, HAQ, dolor, CPR y ESR). Para estos parámetros pueden proporcionarse estadísticos descriptivas.
- 5.
- Cambios derivados del cribado en SF-36. Pueden proporcionarse estadísticos descriptivos para las puntuaciones de los 8 dominios y de las puntuaciones del componente mental y del componente físico. Además, las puntuaciones del componente mental y del componente físico pueden categorizarse y analizarse adicionalmente.
- 6.
- Cambios en la puntuación total radiográfica de Sharp modificada, puntuación de erosión y puntuación de estrechamiento del espacio articular. Éstas pueden analizarse utilizando metodología continua o categórica, según resulte apropiado.
Los criterios de valoración y análisis
exploratorios pueden implicar:
ACR(20/50/70 y ACR n) y cambio en las
respuestas DAS en las semanas 8, 12, 16, 20, 24 y posteriormente se
evalúa utilizando un modelo de medidas repetidas binario o continuo,
según resulte apropiado. Los análisis radioagráficos exploratorios,
incluyendo la proporción de pacientes sin progresión erosiva, pueden
evaluarse en la semana 24 y en semanas posteriores.
Los criterios de valoración exploratoria
adicionales (por ejemplo la respuesta clínica completa, el periodo
libre de enfermedad) se analizan descriptivamente como parte del
periodo de observación extendido.
Se analizan los cambios respecto al cribado en
fatiga FACIT-F se analizan utilizando estadísticos
descriptivos.
La terapia de AR con el anticuerpo de CD20 en
pacientes con una respuesta inadecuada a la terapia de inhibidor de
TNF\alpha tal como se ha descrito anteriormente resultará en una
respuesta clínica beneficiosa según cualquiera de los criterios de
valoración indicados anteriormente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esta lista de referencias citadas por el
solicitante está prevista únicamente para ayudar al lector y no
forma parte del documento de patente europea. Aunque se ha puesto
el máximo cuidado en su realización, no se pueden excluir errores u
omisiones y la OEP declina cualquier responsabilidad en este
respecto.
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<210> 1
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<211> 107
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia humanizada
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<211> 122
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<223> secuencia humanizada
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<210> 3
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<211> 452
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<212> PRT
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<213> Secuencia artificial
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<220>
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<223> secuencia humanizada
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<400> 4
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\hskip0,8cm
\hskip0,8cm
Claims (16)
1. Utilización de un anticuerpo que se une a
CD20 y que, tras la unión a CD20, destruye o reduce el número de
células B en un mamífero, en la preparación de un medicamento para
tratar la artritis reumatoide mediante la administración de dos
dosis de anticuerpo de 1.000 mg a un mamífero que experimenta una
respuesta inadecuada a un inhibidor de TNF\alpha, en la que la
primera dosis se administra el día 1 de tratamiento y la segunda
dosis el día 15.
2. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el mamífero es el ser humano.
3. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el anticuerpo no se encuentra conjugado con un agente
citotóxico.
4. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el anticuerpo comprende rituximab.
5. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento es para la administración intravenosa.
6. Utilización según la reivindicación 1, en la
que el medicamento es para la administración con metotrexato
(MTX).
7. Utilización según la reivindicación 6, en la
que el medicamento es para la administración con
corticoesteroide.
8. Utilización según la reivindicación 10, en la
que el corticoesteroide consiste de metilprednisolona y
prednisona.
9. Anticuerpo que se une a CD20 y que tras la
unión a CD20 destruye o reduce el número de células B en un
mamífero, para la utilización en un procedimiento para tratar la
artritis reumatoide mediante la administración de dos dosis de
anticuerpo de 1.000 mg a un mamífero que presenta una respuesta
inadecuada a un inhibidor de TNF\alpha, donde en el procedimiento
la primera dosis se administra el día 1 de tratamiento y la segunda
dosis el día 15.
10. Anticuerpo para la utilización según la
reivindicación 9, en el que el mamífero es el ser humano.
11. Anticuerpo para la utilización según la
reivindicación 9, en el que el anticuerpo no se encuentra conjugado
con un agente citotóxico.
12. Anticuerpo para la utilización según la
reivindicación 9, en el que el anticuerpo comprende rituximab.
13. Anticuerpo para la utilización según la
reivindicación 9, en el que el procedimiento comprende la
administración intravenosa del anticuerpo.
14. Anticuerpo para la utilización según la
reivindicación 9, en el que el procedimiento comprende la
administración del anticuerpo con metotrexato (MTX).
15. Anticuerpo según la reivindicación 14, en el
que el procedimiento comprende la administración del anticuerpo con
corticoesteroide.
16. Anticuerpo según la reivindicación 15, en el
que el corticoesteroide consiste de metilprednisolona y
prednisona.
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