JP2001058956A - 自己免疫疾患予防・治療剤 - Google Patents
自己免疫疾患予防・治療剤Info
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Abstract
(57)【要約】
【解決手段】 抗ＣＤ１９抗体を有効成分として含有す
る自己免疫疾患予防・治療剤。 【効果】 抗ＣＤ１９抗体は、Ｔ細胞が関与するあるい
は自己抗体を産生するＢ細胞が関与する自己免疫疾患、
特に好ましくは自己反応性Ｔ細胞が関与する自己免疫疾
患の予防および治療に対して有用である。
る自己免疫疾患予防・治療剤。 【効果】 抗ＣＤ１９抗体は、Ｔ細胞が関与するあるい
は自己抗体を産生するＢ細胞が関与する自己免疫疾患、
特に好ましくは自己反応性Ｔ細胞が関与する自己免疫疾
患の予防および治療に対して有用である。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗ＣＤ１９抗体の
新規医薬用途に関する。即ち、本発明は新規な自己免疫
疾患予防・治療剤に関する。
新規医薬用途に関する。即ち、本発明は新規な自己免疫
疾患予防・治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】ＣＤ１９は、Ｂ細胞に特異的に発現する
分子量約９５０００の膜蛋白質の一種であり、抗原依存
的、非依存的にＢ細胞の反応を制御するＢ細胞のシグナ
ル伝達分子として重要であると考えられている。ＣＤ１
９はＢ細胞における抗体遺伝子再構成の早期から発現さ
れ、ヒトではＢ細胞の分化に伴って徐々に増加するが、
マウスでは成熟Ｂ細胞に分化した時点で段階的に数倍に
増加する。そして、ＣＤ１９は形質細胞に分化すると消
失する。また、骨髄中では未成熟Ｂ細胞のクローン除去
に関与するシグナルを、ＣＤ１９が増強する可能性が示
唆されており、一方、末梢成熟Ｂ細胞においてはＢ細胞
受容体からのシグナルを、ＣＤ１９が増強する可能性が
示唆されている。
分子量約９５０００の膜蛋白質の一種であり、抗原依存
的、非依存的にＢ細胞の反応を制御するＢ細胞のシグナ
ル伝達分子として重要であると考えられている。ＣＤ１
９はＢ細胞における抗体遺伝子再構成の早期から発現さ
れ、ヒトではＢ細胞の分化に伴って徐々に増加するが、
マウスでは成熟Ｂ細胞に分化した時点で段階的に数倍に
増加する。そして、ＣＤ１９は形質細胞に分化すると消
失する。また、骨髄中では未成熟Ｂ細胞のクローン除去
に関与するシグナルを、ＣＤ１９が増強する可能性が示
唆されており、一方、末梢成熟Ｂ細胞においてはＢ細胞
受容体からのシグナルを、ＣＤ１９が増強する可能性が
示唆されている。
【０００３】抗ＣＤ１９抗体とは、このＢ細胞の反応性
制御分子であるＣＤ１９に対する抗体の総称である。既
にモノクローナル抗体が報告されており、市販品もあ
る。
制御分子であるＣＤ１９に対する抗体の総称である。既
にモノクローナル抗体が報告されており、市販品もあ
る。
【０００４】抗ＣＤ１９抗体がＢ細胞の活性化に関与す
ること、その誘導体が白血病、Ｂ細胞リンパ種に対して
有用であることが知られている〔ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー，１３８巻９号，２７９３〜２７９９頁（１
９８７年）、ＷＯ９３−３６３６０公開公報等を参
照〕。
ること、その誘導体が白血病、Ｂ細胞リンパ種に対して
有用であることが知られている〔ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー，１３８巻９号，２７９３〜２７９９頁（１
９８７年）、ＷＯ９３−３６３６０公開公報等を参
照〕。
【０００５】一方、通常の免疫グロブリン（多数の健常
人から採取、分離することができ、特定の抗体の存在を
必要としない。主としてＩｇＧクラスの免疫グロブリ
ン）や、ある種の抗体（例えばＣＤ４キメラ抗体等）等
が自己免疫疾患に適用できることが報告されている〔特
開平９−７７６８４号公報、特表平６−５０９７０８号
公報等を参照〕。しかし、抗ＣＤ１９抗体と自己免疫疾
患との関係については何ら報告はない。
人から採取、分離することができ、特定の抗体の存在を
必要としない。主としてＩｇＧクラスの免疫グロブリ
ン）や、ある種の抗体（例えばＣＤ４キメラ抗体等）等
が自己免疫疾患に適用できることが報告されている〔特
開平９−７７６８４号公報、特表平６−５０９７０８号
公報等を参照〕。しかし、抗ＣＤ１９抗体と自己免疫疾
患との関係については何ら報告はない。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、新規
の自己免疫疾患予防・治療剤を提供することである。
の自己免疫疾患予防・治療剤を提供することである。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは上記課題を
達成するために、さらに研究を進めた結果、抗ＣＤ１９
抗体が自己免疫疾患の予防および治療に有用であること
を見出して、本発明を完成した。即ち、本発明は、抗Ｃ
Ｄ１９抗体を有効成分とする自己免疫疾患予防・治療剤
である。以下に本発明を詳細に説明する。
達成するために、さらに研究を進めた結果、抗ＣＤ１９
抗体が自己免疫疾患の予防および治療に有用であること
を見出して、本発明を完成した。即ち、本発明は、抗Ｃ
Ｄ１９抗体を有効成分とする自己免疫疾患予防・治療剤
である。以下に本発明を詳細に説明する。
【０００８】本発明において有効成分として含められる
抗ＣＤ１９抗体は、ＣＤ１９に対する抗体、すなわちＣ
Ｄ１９を抗原として認識できるものであればその由来等
は特に限定されず、ポリクローナル抗体、モノクローナ
ル抗体のいずれでもよく、好ましくは由来等は投与対象
に応じて適宜選択される。ポリクローナル抗体としては
抗血清、特異抗体等が例示される。
抗ＣＤ１９抗体は、ＣＤ１９に対する抗体、すなわちＣ
Ｄ１９を抗原として認識できるものであればその由来等
は特に限定されず、ポリクローナル抗体、モノクローナ
ル抗体のいずれでもよく、好ましくは由来等は投与対象
に応じて適宜選択される。ポリクローナル抗体としては
抗血清、特異抗体等が例示される。
【０００９】抗血清は、ＣＤ１９で免疫した動物の血清
（抗血清）を回収することにより調製することができ
る。特異抗体は、当該抗血清をさらに精製することによ
り調製することができる。さらに本発明においては抗血
清中に含まれるポリクローナル抗体を高力価免疫グロブ
リン製剤として製することもできる。本発明において高
力価免疫グロブリン製剤とは、特に抗ＣＤ１９抗体の含
有量を高めたものであって、例えば、出発原料として抗
ＣＤ１９抗体陽性の血漿を用いて、当該血漿を濃縮する
ことによって調製することができる。
（抗血清）を回収することにより調製することができ
る。特異抗体は、当該抗血清をさらに精製することによ
り調製することができる。さらに本発明においては抗血
清中に含まれるポリクローナル抗体を高力価免疫グロブ
リン製剤として製することもできる。本発明において高
力価免疫グロブリン製剤とは、特に抗ＣＤ１９抗体の含
有量を高めたものであって、例えば、出発原料として抗
ＣＤ１９抗体陽性の血漿を用いて、当該血漿を濃縮する
ことによって調製することができる。
【００１０】本発明においてはモノクローナル抗体もま
た好適に含められる。モノクローナル抗体は、ＣＤ１９
で免疫した動物の脾細胞とミエローマ細胞のような増殖
性細胞とを細胞融合して調製したハイブリドーマ、当該
脾細胞をＥＢウイルス等で形質転換して得られた形質転
換体、あるいは抗ＣＤ１９抗体遺伝子を導入して得られ
る当該抗ＣＤ１９抗体産生細胞を培養することにより得
ることができる。
た好適に含められる。モノクローナル抗体は、ＣＤ１９
で免疫した動物の脾細胞とミエローマ細胞のような増殖
性細胞とを細胞融合して調製したハイブリドーマ、当該
脾細胞をＥＢウイルス等で形質転換して得られた形質転
換体、あるいは抗ＣＤ１９抗体遺伝子を導入して得られ
る当該抗ＣＤ１９抗体産生細胞を培養することにより得
ることができる。
【００１１】また、抗ＣＤ１９モノクローナル抗体は商
業的に入手可能であり本発明で好適に使用され得る。例
えば、ヒト由来のものとして、Ｈ１Ｂ１９クローン、Ｂ
４３クローン（いずれもＩｇＧ1タイプ。ファーミンジ
ェン社）、ＢＵ１２クローン（ＩｇＧ1タイプ。アンセ
ル社）等が挙げられる。
業的に入手可能であり本発明で好適に使用され得る。例
えば、ヒト由来のものとして、Ｈ１Ｂ１９クローン、Ｂ
４３クローン（いずれもＩｇＧ1タイプ。ファーミンジ
ェン社）、ＢＵ１２クローン（ＩｇＧ1タイプ。アンセ
ル社）等が挙げられる。
【００１２】抗ＣＤ１９抗体としてはキメラ抗体、ヒト
化抗体あるいはヒト抗体なども例示される。キメラ抗体
とはヒト由来以外の動物のモノクローナル抗体の可変領
域とヒト由来抗体の定常領域とを組み合わせることによ
り調製することができる。具体的にはマウス等のげっ歯
類由来のモノクローナル抗体の可変領域をヒト由来抗体
の定常領域に組み込んだものが挙げられる。ヒト化抗体
は、当該キメラ抗体のうち、可変領域の一部のアミノ酸
配列のみを置換したものであり、ヒトが許容できるよう
に、すなわち新たな抗原性を起こさないように工夫して
ある。具体的には抗原結合部位の遺伝子配列だけをヒト
抗体遺伝子に移植して得られる抗体が挙げられる。ヒト
抗体は、ヒトの抗体産生に関与する染色体を例えばマウ
スに導入することによって得られる特殊なトランスジェ
ニック動物を用いて産生させたものである。これらは遺
伝子工学的手法により調製することができる。
化抗体あるいはヒト抗体なども例示される。キメラ抗体
とはヒト由来以外の動物のモノクローナル抗体の可変領
域とヒト由来抗体の定常領域とを組み合わせることによ
り調製することができる。具体的にはマウス等のげっ歯
類由来のモノクローナル抗体の可変領域をヒト由来抗体
の定常領域に組み込んだものが挙げられる。ヒト化抗体
は、当該キメラ抗体のうち、可変領域の一部のアミノ酸
配列のみを置換したものであり、ヒトが許容できるよう
に、すなわち新たな抗原性を起こさないように工夫して
ある。具体的には抗原結合部位の遺伝子配列だけをヒト
抗体遺伝子に移植して得られる抗体が挙げられる。ヒト
抗体は、ヒトの抗体産生に関与する染色体を例えばマウ
スに導入することによって得られる特殊なトランスジェ
ニック動物を用いて産生させたものである。これらは遺
伝子工学的手法により調製することができる。
【００１３】抗ＣＤ１９抗体（ポリクローナル抗体なら
びにモノクローナル抗体）を調製する際に免疫源として
使用されるＣＤ１９は、ヒトＣＤ１９、霊長類由来のＣ
Ｄ１９、マウス由来のＣＤ１９等が挙げられるが、好ま
しくはヒトＣＤ１９が用いられる。より具体的には、ヒ
トＣＤ１９遺伝子（GenBank ヒトM28170）に基づいてヒ
トＣＤ１９蛋白質を調製する。
びにモノクローナル抗体）を調製する際に免疫源として
使用されるＣＤ１９は、ヒトＣＤ１９、霊長類由来のＣ
Ｄ１９、マウス由来のＣＤ１９等が挙げられるが、好ま
しくはヒトＣＤ１９が用いられる。より具体的には、ヒ
トＣＤ１９遺伝子（GenBank ヒトM28170）に基づいてヒ
トＣＤ１９蛋白質を調製する。
【００１４】免疫する動物としては、ポリクローナル抗
体あるいはモノクローナル抗体を作成するために通常当
分野で用いられる各種動物が好適に使用される。
体あるいはモノクローナル抗体を作成するために通常当
分野で用いられる各種動物が好適に使用される。
【００１５】本発明の自己免疫疾患予防・治療剤に含め
られる抗ＣＤ１９抗体は、抗補体作用（補体結合性）の
原因となる免疫グロブリン凝集体を除去しておくことが
好ましい（特に抗ＣＤ１９抗体の出発原料が血漿由来で
ある場合には望ましい処置である）。
られる抗ＣＤ１９抗体は、抗補体作用（補体結合性）の
原因となる免疫グロブリン凝集体を除去しておくことが
好ましい（特に抗ＣＤ１９抗体の出発原料が血漿由来で
ある場合には望ましい処置である）。
【００１６】除去方法としては、ポリエチレングリコー
ル処理、ｐＨ４処理、イオン交換樹脂処理等〔これらの
処理により非化学修飾型の免疫グロブリン（抗ＣＤ１９
抗体）が得られる〕；アルキル化、スルホ化等の処理
〔これらの処理により化学修飾型の免疫グロブリン（抗
ＣＤ１９抗体）が得られる〕；プラスミン、ペプシン、
トリプシン等を用いた酵素処理等が挙げられるが、中で
も非化学修飾型免疫グロブリンが得られるポリエチレン
グリコール処理、ｐＨ４処理、イオン交換樹脂処理等の
処理が好ましい。
ル処理、ｐＨ４処理、イオン交換樹脂処理等〔これらの
処理により非化学修飾型の免疫グロブリン（抗ＣＤ１９
抗体）が得られる〕；アルキル化、スルホ化等の処理
〔これらの処理により化学修飾型の免疫グロブリン（抗
ＣＤ１９抗体）が得られる〕；プラスミン、ペプシン、
トリプシン等を用いた酵素処理等が挙げられるが、中で
も非化学修飾型免疫グロブリンが得られるポリエチレン
グリコール処理、ｐＨ４処理、イオン交換樹脂処理等の
処理が好ましい。
【００１７】本発明において非化学修飾型の免疫グロブ
リンとは、生体内の抗体の分子構造により近い状態で、
従って免疫グロブリンのフラグメントであるＦａｂ、Ｆ
（ａｂ’）2、Ｆｃ等を含まないものである。化学修飾
型の免疫グロブリンとしては、開裂させた抗体分子のＳ
−Ｓ結合にアルキル基が導入されたもの（アルキル化）
や開裂させた抗体分子のＳ−Ｓ結合にスルホ基（−ＳＯ
3 -）が導入されたもの（スルホ化）等が挙げられる。非
化学修飾型の免疫グロブリンは、好ましくは、（１）抗
体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下もな
い、（２）抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的
製剤基準で安全と見なされる２０単位（ＣＨ５０値）よ
りも十分に低い、といった特徴を有する。
リンとは、生体内の抗体の分子構造により近い状態で、
従って免疫グロブリンのフラグメントであるＦａｂ、Ｆ
（ａｂ’）2、Ｆｃ等を含まないものである。化学修飾
型の免疫グロブリンとしては、開裂させた抗体分子のＳ
−Ｓ結合にアルキル基が導入されたもの（アルキル化）
や開裂させた抗体分子のＳ−Ｓ結合にスルホ基（−ＳＯ
3 -）が導入されたもの（スルホ化）等が挙げられる。非
化学修飾型の免疫グロブリンは、好ましくは、（１）抗
体価の低下がなく、同時に抗体スペクトルの低下もな
い、（２）抗補体作用（補体結合性）が日本国生物学的
製剤基準で安全と見なされる２０単位（ＣＨ５０値）よ
りも十分に低い、といった特徴を有する。
【００１８】このような非化学修飾型の免疫グロブリン
は、自然状態のもので、いかなる方法で得たものであっ
てもよい。混在する可能性のある、ショックの原因とな
る免疫グロブリン凝集体は、酸性処理や界面活性剤処理
等により除去することができる。製造上の複雑さや収量
の低下を問題としないならば、非イオン系界面活性剤を
用いてショックの原因となる免疫グロブリン凝集体を除
去する方法がより好ましい。このような処理によって得
られた免疫グロブリンは上述の非化学修飾型の免疫グロ
ブリンの諸性状を満たすものである。
は、自然状態のもので、いかなる方法で得たものであっ
てもよい。混在する可能性のある、ショックの原因とな
る免疫グロブリン凝集体は、酸性処理や界面活性剤処理
等により除去することができる。製造上の複雑さや収量
の低下を問題としないならば、非イオン系界面活性剤を
用いてショックの原因となる免疫グロブリン凝集体を除
去する方法がより好ましい。このような処理によって得
られた免疫グロブリンは上述の非化学修飾型の免疫グロ
ブリンの諸性状を満たすものである。
【００１９】より具体的には当該非化学修飾型の免疫グ
ロブリンは公知の手法により調製することができる。例
えば、エタノール分画、ポリエチレングリコール分画
（特開昭５３−４７５１５号公報）、ポリエチレングリ
コールとヒドロキシエチルスターチの組み合わせによる
分画（特開昭５１−９１３２１号公報）、酸処理（特開
昭５７−３２２２８号公報）、陰イオン交換体処理（特
表昭５９−５０１５４６号公報、特開昭６０−４２３３
６号公報）、加熱処理後のポリエチレングリコール分画
（特開昭６３−１８３５３９号公報）、液状製剤化（特
開昭５８−４３９１４号公報、特開昭６３−１９７２７
４号公報）、多孔性膜処理（特開平１０−２６５４０６
号公報）、コロイド珪酸処理（特開平１０−２６５４０
７号公報）、ポリエチレングリコール分画上清を酸性ｐ
Ｈで濃縮処理（特開平１１−１９９５１１号公報）等に
記載の方法が例示される。
ロブリンは公知の手法により調製することができる。例
えば、エタノール分画、ポリエチレングリコール分画
（特開昭５３−４７５１５号公報）、ポリエチレングリ
コールとヒドロキシエチルスターチの組み合わせによる
分画（特開昭５１−９１３２１号公報）、酸処理（特開
昭５７−３２２２８号公報）、陰イオン交換体処理（特
表昭５９−５０１５４６号公報、特開昭６０−４２３３
６号公報）、加熱処理後のポリエチレングリコール分画
（特開昭６３−１８３５３９号公報）、液状製剤化（特
開昭５８−４３９１４号公報、特開昭６３−１９７２７
４号公報）、多孔性膜処理（特開平１０−２６５４０６
号公報）、コロイド珪酸処理（特開平１０−２６５４０
７号公報）、ポリエチレングリコール分画上清を酸性ｐ
Ｈで濃縮処理（特開平１１−１９９５１１号公報）等に
記載の方法が例示される。
【００２０】ウイルス不活化のため、本発明の自己免疫
疾患予防・治療剤は、特に有効成分として含める抗ＣＤ
１９抗体がヒトまたは動物の血液由来である場合には、
その調製の工程のいずれかの段階で、当該抗体に加熱処
理を施すことが好ましい。例えば、液状加熱方法として
は、安定化剤として高濃度の糖または糖アルコールを用
いる方法（特開昭６１−１９１６２２号公報）、安定化
剤として高濃度のソルビトールを用い、低イオン強度、
酸性ｐＨで行う方法（特開昭６３−１４６８３２号公
報）等が例示される。また、乾燥加熱方法としては、安
定化剤としてアルブミン、グリシン、ポリエチレングリ
コール、塩化ナトリウム、マンニトール等を用いる方法
（特開昭６１−７８７３０号公報）、安定化剤として二
糖類、糖アルコールを用いる方法（特開昭６２−２２８
０２４号公報、特開昭６３−２８３９３３号公報）、安
定化剤としてアルブミンと二糖類または糖アルコールを
併用する方法（特開昭６２−２８９５２３号公報等）が
例示される。
疾患予防・治療剤は、特に有効成分として含める抗ＣＤ
１９抗体がヒトまたは動物の血液由来である場合には、
その調製の工程のいずれかの段階で、当該抗体に加熱処
理を施すことが好ましい。例えば、液状加熱方法として
は、安定化剤として高濃度の糖または糖アルコールを用
いる方法（特開昭６１−１９１６２２号公報）、安定化
剤として高濃度のソルビトールを用い、低イオン強度、
酸性ｐＨで行う方法（特開昭６３−１４６８３２号公
報）等が例示される。また、乾燥加熱方法としては、安
定化剤としてアルブミン、グリシン、ポリエチレングリ
コール、塩化ナトリウム、マンニトール等を用いる方法
（特開昭６１−７８７３０号公報）、安定化剤として二
糖類、糖アルコールを用いる方法（特開昭６２−２２８
０２４号公報、特開昭６３−２８３９３３号公報）、安
定化剤としてアルブミンと二糖類または糖アルコールを
併用する方法（特開昭６２−２８９５２３号公報等）が
例示される。
【００２１】本発明の製剤は、経口的又は非経口的に投
与される。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、シロップ剤等の経口形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の
液状の注射剤等の非経口投与形態が例示される。
与される。投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル
剤、シロップ剤等の経口形態、溶液、乳剤、懸濁剤等の
液状の注射剤等の非経口投与形態が例示される。
【００２２】前記投与形態の製剤は、有効成分である抗
ＣＤ１９抗体に必要に応じて適宜の通常医薬品に用いら
れる薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤や安定化
剤等の製薬上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤化
することにより製造できる。固体製剤とする場合は、添
加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マ
ンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン
類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペ
クチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン
類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カル
シウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グ
リセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられ
る。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルム
コーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることがで
きる。液体製剤とする場合、添加剤としては、グルコー
ス等の単糖類、サッカロース、マルトース等の二糖類、
マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール、塩化ナ
トリウム等の中性塩、グリシン等のアミノ酸、アルブミ
ン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体（プルロニック）、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン）
等の非イオン系界面活性剤等が例示される。
ＣＤ１９抗体に必要に応じて適宜の通常医薬品に用いら
れる薬理的に許容される担体、賦形剤、希釈剤や安定化
剤等の製薬上必要な添加剤を配合し、常套手段で製剤化
することにより製造できる。固体製剤とする場合は、添
加剤、たとえば、ショ糖、乳糖、セルロース糖、Ｄ−マ
ンニトール、マルチトール、デキストラン、デンプン
類、寒天、アルギネート類、キチン類、キトサン類、ペ
クチン類、トランガム類、アラビアゴム類、ゼラチン
類、コラーゲン類、カゼイン、アルブミン、リン酸カル
シウム、ソルビトール、グリシン、カルボキシメチルセ
ルロース、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピル
セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、グ
リセリン、ポリエチレングリコール、炭酸水素ナトリウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が用いられ
る。さらに、錠剤は必要に応じて通常の剤皮を施した錠
剤、たとえば糖衣錠、腸溶性コーティング錠、フィルム
コーティング錠あるいは二層錠、多層錠とすることがで
きる。液体製剤とする場合、添加剤としては、グルコー
ス等の単糖類、サッカロース、マルトース等の二糖類、
マンニトール、ソルビトール等の糖アルコール、塩化ナ
トリウム等の中性塩、グリシン等のアミノ酸、アルブミ
ン、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン−ポ
リオキシプロピレン共重合体（プルロニック）、ポリオ
キシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（トゥイーン）
等の非イオン系界面活性剤等が例示される。
【００２３】注射剤とする場合は、無菌の水溶液、たと
えば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大
豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イ
オン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベン
ジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
えば生理食塩水、等張液、油性液、たとえばゴマ油、大
豆油が用いられる。また、必要により適当な懸濁化剤、
たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、非イ
オン性界面活性剤、溶解補助剤、たとえば安息香酸ベン
ジル、ベンジルアルコール等を併用してもよい。
【００２４】注射剤の投与形態である本発明を製剤化す
るにあたり、除菌濾過等の無菌化工程を経ることが更に
望ましい。
るにあたり、除菌濾過等の無菌化工程を経ることが更に
望ましい。
【００２５】本発明の注射用製剤は、液状製剤の場合は
そのままで、あるいは適当な溶媒（例えば注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖液等）で希釈し、乾燥製剤の
場合は適当な溶媒（例えば注射用蒸留水等）に溶解し
て、静脈内、筋肉内、胸腔内、皮下、皮内等に投与され
得る。
そのままで、あるいは適当な溶媒（例えば注射用蒸留
水、生理食塩水、ブドウ糖液等）で希釈し、乾燥製剤の
場合は適当な溶媒（例えば注射用蒸留水等）に溶解し
て、静脈内、筋肉内、胸腔内、皮下、皮内等に投与され
得る。
【００２６】本発明製剤の投与経路は、通常注射であ
り、特に静脈内投与が好ましい。本発明製剤の投与量
は、体重１ｋｇ当たり免疫グロブリンとして０．１〜１
００ｍｇ／日程度を、１〜数日間程度連日静脈内投与す
ることが標準的であるが、症状、性別、体重等に応じて
投与量を増減すればよい。
り、特に静脈内投与が好ましい。本発明製剤の投与量
は、体重１ｋｇ当たり免疫グロブリンとして０．１〜１
００ｍｇ／日程度を、１〜数日間程度連日静脈内投与す
ることが標準的であるが、症状、性別、体重等に応じて
投与量を増減すればよい。
【００２７】本発明において有効成分として含められる
抗ＣＤ１９抗体は、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症（ＭＳ）、脳脊髄炎、慢性関節リウマチ、
多発性筋炎・皮膚筋炎、慢性炎症性脱髄性多発性神経根
炎（ＣＩＤＰ）、インスリン依存性糖尿病、特発性血小
板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、全身性エリテマトーデス
（ＳＬＥ）、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、川
崎病、習慣性流産等の自己免疫疾患の予防および治療に
有用である。特に、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症（ＭＳ）、脳脊髄炎、慢性関節リウマチ、
多発性筋炎・皮膚筋炎、慢性炎症性脱髄性多発性神経根
炎（ＣＩＤＰ）等の自己反応性Ｔ細胞が関与すると考え
られている自己免疫疾患の予防および治療に有用であ
る。
抗ＣＤ１９抗体は、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症（ＭＳ）、脳脊髄炎、慢性関節リウマチ、
多発性筋炎・皮膚筋炎、慢性炎症性脱髄性多発性神経根
炎（ＣＩＤＰ）、インスリン依存性糖尿病、特発性血小
板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、全身性エリテマトーデス
（ＳＬＥ）、自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症、川
崎病、習慣性流産等の自己免疫疾患の予防および治療に
有用である。特に、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、
多発性硬化症（ＭＳ）、脳脊髄炎、慢性関節リウマチ、
多発性筋炎・皮膚筋炎、慢性炎症性脱髄性多発性神経根
炎（ＣＩＤＰ）等の自己反応性Ｔ細胞が関与すると考え
られている自己免疫疾患の予防および治療に有用であ
る。
【００２８】また、本発明の自己免疫疾患予防・治療剤
は、中枢神経系の自己免疫疾患、特に脳脊髄炎に有用で
ある。
は、中枢神経系の自己免疫疾患、特に脳脊髄炎に有用で
ある。
【００２９】
【実施例】本発明をより詳細に説明するために実施例及
び実験例を挙げるが、本発明はこれらに何ら限定される
ものではない。
び実験例を挙げるが、本発明はこれらに何ら限定される
ものではない。
【００３０】製剤例１ 抗ＣＤ１９抗体（ヒト由来）を生理食塩水または０．６
％塩化ナトリウム、２％マンニトールおよび１％アルブ
ミンを添加した０．０２Ｍ酢酸緩衝液に５％濃度となる
ように溶解し、除菌濾過後に凍結乾燥し、静注用製剤を
得る。
％塩化ナトリウム、２％マンニトールおよび１％アルブ
ミンを添加した０．０２Ｍ酢酸緩衝液に５％濃度となる
ように溶解し、除菌濾過後に凍結乾燥し、静注用製剤を
得る。
【００３１】製剤例２ 抗ＣＤ１９抗体（ヒト由来）を注射用水で５％濃度とな
るように溶解し、酢酸ナトリウムでｐＨを約５．５に調
整し、ソルビトールを５％となるように添加する。得ら
れる溶液（伝導度約１ｍｍｈｏ、８℃での換算時）を除
菌濾過し、静注用液状製剤を得る。
るように溶解し、酢酸ナトリウムでｐＨを約５．５に調
整し、ソルビトールを５％となるように添加する。得ら
れる溶液（伝導度約１ｍｍｈｏ、８℃での換算時）を除
菌濾過し、静注用液状製剤を得る。
【００３２】製造例３ ＣＤ１９を用いたＥＬＩＳＡ法により、ヒト血漿から抗
ＣＤ１９抗体陽性血漿を選別した。当該血漿から冷エタ
ノール法により得たコーン画分II＋III １００ｇに注
射用水１Ｌを加え、さらにこの溶液１００ｍＬ当たりソ
ルビトール５０ｇを添加し、ｐＨ５．５に調整した後、
６０℃で１０時間加熱処理した。その後、ｐＨ５．５に
調整した後、冷注射用水にて当該溶液を３倍に希釈し、
ｐＨ５．５の条件下でポリエチレングリコール（平均分
子量４，０００）を終濃度が８ｗ／ｖ％となるように添
加し、２℃で遠心分離し上清を得た。この上清をｐＨ４
に調整した後、分画分子量１０万の限外濾過膜（ペリコ
ン２バイオマックス、ミリポア社製）を用いて注射用水
に対して溶液の濃縮を行なった。ｐＨ５〜７に調整した
当該溶液を注射用水で平衡化したＤＥＡＥ−セファデッ
クスを添加（溶液５０ｍＬ当たり２ｍＬ）し、０〜４℃
の条件下で約１時間接触処理し、処理後に濾過すること
によりＤＥＡＥ−セファデックスを除去して濾過液（免
疫グロブリン含有溶液）を回収した。
ＣＤ１９抗体陽性血漿を選別した。当該血漿から冷エタ
ノール法により得たコーン画分II＋III １００ｇに注
射用水１Ｌを加え、さらにこの溶液１００ｍＬ当たりソ
ルビトール５０ｇを添加し、ｐＨ５．５に調整した後、
６０℃で１０時間加熱処理した。その後、ｐＨ５．５に
調整した後、冷注射用水にて当該溶液を３倍に希釈し、
ｐＨ５．５の条件下でポリエチレングリコール（平均分
子量４，０００）を終濃度が８ｗ／ｖ％となるように添
加し、２℃で遠心分離し上清を得た。この上清をｐＨ４
に調整した後、分画分子量１０万の限外濾過膜（ペリコ
ン２バイオマックス、ミリポア社製）を用いて注射用水
に対して溶液の濃縮を行なった。ｐＨ５〜７に調整した
当該溶液を注射用水で平衡化したＤＥＡＥ−セファデッ
クスを添加（溶液５０ｍＬ当たり２ｍＬ）し、０〜４℃
の条件下で約１時間接触処理し、処理後に濾過すること
によりＤＥＡＥ−セファデックスを除去して濾過液（免
疫グロブリン含有溶液）を回収した。
【００３３】この免疫グロブリン含有溶液を注射用水で
５ｗ／ｖ％に調整し、酢酸ナトリウムでこの溶液のｐＨ
を５．０〜６．０に調整し、さらにソルビトールを終濃
度が５ｗ／ｖ％となるように添加した。この水溶液の伝
導度は約１ｍｍｈｏであった。
５ｗ／ｖ％に調整し、酢酸ナトリウムでこの溶液のｐＨ
を５．０〜６．０に調整し、さらにソルビトールを終濃
度が５ｗ／ｖ％となるように添加した。この水溶液の伝
導度は約１ｍｍｈｏであった。
【００３４】当該溶液を、細孔性／低Ａｌ性フィルター
（ゼータプラスＬＡ９０、キュノ社製）および無水シリ
カを担持したフィルター（ゼータプラス・デリピド、キ
ュノ社製）に通して非吸着画分を回収した。さらに、孔
径０．２μｍのメンブランフィルターによる滅菌濾過を
行ない、多孔性中空糸モジュール（平均孔径３５±２ｎ
ｍ、膜面積０．００１〜１．０ｍ2、中空糸内径３３０
±３０μｍ、膜厚３５±３．５μｍ、１５０層以上の多
重層構造を有する、原料は銅アンモニア法再生セルロー
ス、商品名はプラノバ３５、旭化成社製）を用いて、濾
過圧力０．２ｋｇｆ／ｃｍ2で１〜５時間の膜濾過処理
（空気圧を用いたデッドエンド濾過法による）を行なっ
た。冷却後に再度滅菌濾過を行ない、静注用製剤を調製
した。
（ゼータプラスＬＡ９０、キュノ社製）および無水シリ
カを担持したフィルター（ゼータプラス・デリピド、キ
ュノ社製）に通して非吸着画分を回収した。さらに、孔
径０．２μｍのメンブランフィルターによる滅菌濾過を
行ない、多孔性中空糸モジュール（平均孔径３５±２ｎ
ｍ、膜面積０．００１〜１．０ｍ2、中空糸内径３３０
±３０μｍ、膜厚３５±３．５μｍ、１５０層以上の多
重層構造を有する、原料は銅アンモニア法再生セルロー
ス、商品名はプラノバ３５、旭化成社製）を用いて、濾
過圧力０．２ｋｇｆ／ｃｍ2で１〜５時間の膜濾過処理
（空気圧を用いたデッドエンド濾過法による）を行なっ
た。冷却後に再度滅菌濾過を行ない、静注用製剤を調製
した。
【００３５】実験例 実験的自己免疫性脳脊髄炎（experimental autoimmune
encephalomyelitis；EAE）は自己反応性Ｔ細胞により誘
発されることが証明されており、代表的な自己免疫疾患
のモデルである（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー，１１号，１９５〜１９９頁（１９８１
年）、セル，７８号，３９９〜４０８頁（１９９４
年）。この自己免疫疾患モデルを用いて、本発明の効果
を調べた。
encephalomyelitis；EAE）は自己反応性Ｔ細胞により誘
発されることが証明されており、代表的な自己免疫疾患
のモデルである（ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イ
ムノロジー，１１号，１９５〜１９９頁（１９８１
年）、セル，７８号，３９９〜４０８頁（１９９４
年）。この自己免疫疾患モデルを用いて、本発明の効果
を調べた。
【００３６】（１）マウスを用いて実験的自己免疫性脳
脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを次のように作成した。８〜１
５週齢の（ＰＬ／Ｊ×ＳＪＬ／Ｊ）Ｆ１雌性マウスを、
合成ペプチド（ミエリン塩基性蛋白質のアミノ酸配列の
１番目から１１番目に相当するペプチドであるＭＢＰＡ
ｃ１−１１；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノ
ロジー（上述））４００μｇとアジュバンド・コンプリ
ートＨ３７ＲＡ ４００μｇで免疫し、当日および２日
目に百日咳毒素２００ｎｇを静注することによりＥＡＥ
を誘発した。
脊髄炎（ＥＡＥ）モデルを次のように作成した。８〜１
５週齢の（ＰＬ／Ｊ×ＳＪＬ／Ｊ）Ｆ１雌性マウスを、
合成ペプチド（ミエリン塩基性蛋白質のアミノ酸配列の
１番目から１１番目に相当するペプチドであるＭＢＰＡ
ｃ１−１１；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・イムノ
ロジー（上述））４００μｇとアジュバンド・コンプリ
ートＨ３７ＲＡ ４００μｇで免疫し、当日および２日
目に百日咳毒素２００ｎｇを静注することによりＥＡＥ
を誘発した。
【００３７】（２）抗体の投与 抗マウスＣＤ１９抗体（ラットモノクローナル抗体、サ
ザン・バイオテクノロジー・アソシエート社製）を、Ｅ
ＡＥを誘発したマウス（上記（１））に１日あたり２０
０μｇ／１匹となるように当日から５日間連続して静脈
内投与した。
ザン・バイオテクノロジー・アソシエート社製）を、Ｅ
ＡＥを誘発したマウス（上記（１））に１日あたり２０
０μｇ／１匹となるように当日から５日間連続して静脈
内投与した。
【００３８】（３）効果の判定 ＥＡＥの重症度は、以下の６段階のスコアーで評価し
た。 ０：正常 １：尾の緊張低下 ２：軽い歩行異常 ３：明確な後肢脱力 ４：後肢対麻痺 ５：瀕死または死亡 抗ＣＤ１９抗体の効果は、重症度スコアー（平均値）の
推移で判定した。実験開始１５日目と２０日目の結果を
表１に示す。なお、１５日目は対照群（抗体未投与群）
において最も重症値を示した日である。
た。 ０：正常 １：尾の緊張低下 ２：軽い歩行異常 ３：明確な後肢脱力 ４：後肢対麻痺 ５：瀕死または死亡 抗ＣＤ１９抗体の効果は、重症度スコアー（平均値）の
推移で判定した。実験開始１５日目と２０日目の結果を
表１に示す。なお、１５日目は対照群（抗体未投与群）
において最も重症値を示した日である。
【００３９】
【表１】
【００４０】Ｂ細胞に特異的なモノクローナル抗体であ
る抗マウスＣＤ１９抗体が、ＥＡＥに対して抑制効果を
発揮することを示すことができた。ＣＤ１９分子はＢ細
胞の反応性制御分子(B cell response regulator)とし
て位置づけられており、抗ＣＤ１９抗体はＢ細胞の活性
化状態を修飾することにより、自己反応性Ｔ細胞が関与
する自己免疫疾患の発生を抑制したことが初めて示され
た。すなわち、抗ＣＤ１９抗体は新規な作用機作を有す
る自己免疫疾患の予防・治療薬であることが判明した。
る抗マウスＣＤ１９抗体が、ＥＡＥに対して抑制効果を
発揮することを示すことができた。ＣＤ１９分子はＢ細
胞の反応性制御分子(B cell response regulator)とし
て位置づけられており、抗ＣＤ１９抗体はＢ細胞の活性
化状態を修飾することにより、自己反応性Ｔ細胞が関与
する自己免疫疾患の発生を抑制したことが初めて示され
た。すなわち、抗ＣＤ１９抗体は新規な作用機作を有す
る自己免疫疾患の予防・治療薬であることが判明した。
【００４１】
【発明の効果】本発明によれば、抗ＣＤ１９抗体は、Ｔ
細胞が関与するあるいは自己抗体を産生するＢ細胞が関
与する自己免疫疾患、特に好ましくは自己反応性Ｔ細胞
が関与する自己免疫疾患の予防および治療に対して有用
である。故に抗ＣＤ１９抗体を有効成分として含有する
本発明製剤は、優れた自己免疫疾患の予防・治療薬を臨
床の場に提供することができる。
細胞が関与するあるいは自己抗体を産生するＢ細胞が関
与する自己免疫疾患、特に好ましくは自己反応性Ｔ細胞
が関与する自己免疫疾患の予防および治療に対して有用
である。故に抗ＣＤ１９抗体を有効成分として含有する
本発明製剤は、優れた自己免疫疾患の予防・治療薬を臨
床の場に提供することができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/04 Ａ６１Ｐ 19/04 25/28 25/28 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/00 37/00
Claims (3)
- 【請求項１】 抗ＣＤ１９抗体を有効成分として含有す
る自己免疫疾患予防・治療剤。 - 【請求項２】 自己免疫疾患が自己反応性Ｔ細胞が関与
する自己免疫疾患である請求項１記載の予防・治療剤。 - 【請求項３】 自己免疫疾患が、乾癬、クローン病、潰
瘍性大腸炎、多発性硬化症、脳脊髄炎、慢性関節リウマ
チ、多発性筋炎・皮膚筋炎または慢性炎症性脱髄性多発
性神経根炎である請求項１記載の予防・治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11232965A JP2001058956A (ja) | 1999-08-19 | 1999-08-19 | 自己免疫疾患予防・治療剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP11232965A JP2001058956A (ja) | 1999-08-19 | 1999-08-19 | 自己免疫疾患予防・治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001058956A true JP2001058956A (ja) | 2001-03-06 |
Family
ID=16947661
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP11232965A Pending JP2001058956A (ja) | 1999-08-19 | 1999-08-19 | 自己免疫疾患予防・治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2001058956A (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6767564B2 (en) * | 2000-09-02 | 2004-07-27 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Use of bowman birk inhibitor for the treatment of multiple sclerosis and other autoimmune diseases |
| JP2005527553A (ja) * | 2002-03-29 | 2005-09-15 | ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ レランド スタンフォード ジュニア ユニバーシティー | 自己免疫疾患の治療におけるスタチン類および他の自己免疫調節剤の利用 |
| EP1885755A2 (en) * | 2005-05-05 | 2008-02-13 | Duke University | Anti-cd19 antibody therapy for autoimmune disease |
| JP2008530142A (ja) * | 2005-02-15 | 2008-08-07 | デューク ユニバーシティ | 抗ｃｄ１９抗体および腫瘍学における使用 |
| CN100412193C (zh) * | 2006-07-04 | 2008-08-20 | 浙江大学 | 抗人cd19鼠免疫球蛋白可变区基因及用途 |
| US8444973B2 (en) | 2005-02-15 | 2013-05-21 | Duke University | Anti-CD19 antibodies and uses in B cell disorders |
| RU2489166C2 (ru) * | 2006-04-09 | 2013-08-10 | Джинентех, Инк. | Применение антитела для лечения аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа |
| RU2358762C9 (ru) * | 2003-04-09 | 2016-10-10 | Джинентех, Инк. | Лечение аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа |
-
1999
- 1999-08-19 JP JP11232965A patent/JP2001058956A/ja active Pending
Cited By (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JP2012140446A (ja) * | 2005-02-15 | 2012-07-26 | Duke Univ | 抗ｃｄ１９抗体および腫瘍学における使用 |
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| US8444973B2 (en) | 2005-02-15 | 2013-05-21 | Duke University | Anti-CD19 antibodies and uses in B cell disorders |
| EP1885755A4 (en) * | 2005-05-05 | 2009-07-29 | Univ Duke | TREATMENTS OF AUTOIMMUNE DISEASES BY ANTI-CD19 ANTIBODIES |
| EP2221316A1 (en) * | 2005-05-05 | 2010-08-25 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
| JP2012211143A (ja) * | 2005-05-05 | 2012-11-01 | Duke Univ | 自己免疫疾患のための抗ｃｄ１９抗体治療 |
| AU2006244445B2 (en) * | 2005-05-05 | 2013-04-18 | Duke University | Anti-CD19 antibody therapy for autoimmune disease |
| JP2008540447A (ja) * | 2005-05-05 | 2008-11-20 | デューク ユニバーシティ | 自己免疫疾患のための抗ｃｄ１９抗体治療 |
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| RU2489166C2 (ru) * | 2006-04-09 | 2013-08-10 | Джинентех, Инк. | Применение антитела для лечения аутоиммунных заболеваний у пациента с неадекватным ответом на ингибитор tnf-альфа |
| CN100412193C (zh) * | 2006-07-04 | 2008-08-20 | 浙江大学 | 抗人cd19鼠免疫球蛋白可变区基因及用途 |
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