JP2005527553A - 自己免疫疾患の治療におけるスタチン類および他の自己免疫調節剤の利用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年3月29日出願の米国特許出願第60/368,803号明細書により優先権を得ており、その全体を本出願において参照として本願明細書に援用する。
連邦政府支援の研究または開発下でなされた発明の権利に関する声明
本研究の少なくとも一部は、国立予防衛生研究所、補助金番号ROI NS 18235からの補助により支援された。政府は、本研究における一定の権利を有し得る。
免疫系の複雑さは、免疫系機能障害の理解にとって困難な障害となっていた。近年、分子生物学の技術により、免疫の基礎となっている機構および構成要素に対する洞察が提供されている。免疫の話の筋は、大部分がリンパ球の話である。リンパ球は、リンパ球同士の相互作用、抗原提示細胞との相互作用、ならびに外来抗原および外来細胞との相互作用に関して極めて複雑で微妙なシステムを有している。自己免疫疾患の例としては、多発性硬化症、慢性関節リウマチ、インスリン依存性糖尿病、自己免疫ブドウ膜炎、および原発性胆汁性肝硬変が挙げられる。
本発明は、自己免疫疾患を患っている患者に、スタチンの有効量および第2の免疫調節剤を共投与することにより自己免疫疾患を治療する方法を提供する。本明細書に提供された方法により治療できる自己免疫疾患としては、例えば、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、慢性関節リウマチ、または自己免疫ブドウ膜炎が挙げられる。自己免疫疾患は、例えば、脱髄自己免疫疾患(例えば、多発性硬化症)のように、多段階的であり得る。
本発明の方法は、自己免疫脱髄疾患(例えば、多発性硬化症)などの多段階自己免疫疾患を含む自己免疫疾患を、例えばスタチン類などのメバロネート経路阻害剤を用いて治療する併用療法を提供する。他の療法としては、自己抗原をコードする核酸類、ペプチド類の投与および他の免疫抑制療法が挙げられる。他の薬剤とスタチンなどのメバロネート経路阻害剤との併用は、個々の薬剤の必要用量がより低く、異なった薬剤の効果が相補的であるという利点を有し得る。
定義:
他に定義しない限り、本明細書に用いられた専門用語および科学用語は、本発明が属する業界の通常の技術者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本発明の実践または試験において、本明細書に記載されたものと同様の任意の方法および材料が使用できるが、単に例示的な方法および材料が記載されている。本発明の目的のために、以下の用語が下記に定義されている。
本発明は、自己免疫疾患の治療または予防の方法を提供する。疾患の進行は、例えば後述の方法などの公知の方法を用いて、臨床的または診断的症状のモニタリングにより測定できる。
自己免疫疾患を治療するための本発明による方法は、メバロネート合成またはエフェクター経路の阻害剤である試剤の使用を含んでなる。メバロネート代謝物はRasなどのG蛋白質修飾に関与する。メバロネート経路阻害剤は、Ras蛋白質のイソプレニル化およびRaf/MAPキナーゼカスケードを阻害するために使用されてきた(キクチら、ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー(J.Biol.Chem.)、269巻:p.20054−20059(1994))。HMG−CoAレダクターゼおよびメバロネートピロホスフェートデカルボキシラーゼは、メバロネート経路阻害に関する2つの有用な標的である。
本発明の特定の実施形態において、抗原特異的免疫調節剤が、メバロネート経路阻害剤(例えば、スタチン)と共に共投与される。抗原特異的免疫調節剤は、例えば、前記疾患に関連する自己抗原性自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドなどの核酸(例えば、DNAまたはRNA)であり得る。さらに、抗原特異的免疫調節剤は、例えばポリペプチドであり得る。例えば、抗原特異剤は、前記疾患に関連する自己抗原エピトープなどのポリペプチドであり得る。このようなポリペプチドは、例えば、蛋白質自己抗原またはその断片(例えば、ペプチド断片)を含むポリペプチド、自己抗原エピトープを有するポリペプチド断片であり得る。また、例えば、ポリペプチド剤としては、自己抗原エピトープを構成するアミノ酸と同一ではないが、そのエピトープと免疫学的に交差反応するアミノ酸を挙げることができる。さらに、前記ポリペプチドとしては、例えば、自己抗原エピトープのアミノ酸に相当するもの、および例えば、ランダムに配置されたもの(例えば、酢酸グラチラマーなどのランダムポリマー)または指令モチーフとして配列されたものを挙げることができる。抗原特異的免疫調節ポリペプチドは、長さが少なくとも約6個のアミノ酸であり、典型的には約6個から約100個のアミノ酸であり、より典型的には約8個から約50個のアミノ酸であり、最も典型的には、約8個から約25個のアミノ酸である。他の実施形態において、抗原特異的免疫調節ポリペプチドは、誘導ポリペプチドであり得る。ある誘導体は、他の配列に比して、保存的または非保存的なアミノ酸置換を有するポリペプチドである。さらに誘導体として、例えばグリコシル化、アセチル化、リン酸化などが挙げられる。このような誘導体の例としては、例えば、U6669033、U6322949に記載されている変化したペプチドリガンド類が挙げられる。
本発明の特定の実施形態において、非抗原特異的免疫調節剤が、メバロネート経路阻害剤(例えば、スタチン)と共に共投与される。非抗原特異的免疫調節剤は、例えば、免疫調節オリゴヌクレオチドまたは免疫調節ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドベクターなどの、例えば、核酸(例えば、DNAまたはRNA)であり得る。また、非抗原特異剤は、例えば、免疫抑制的な性質を有する小型有機分子であり得る。他の実施形態において、非抗原特異的免疫調節剤は、例えば、ポリペプチドであり得る。免疫調節ポリペプチドとしては、例えば、サイトカイン、ケモカイン、インターロイキン、インターフェロン(例えば、IFN−β)または共刺激性分子(例えば、CTLA−4)を挙げることができる。免疫調節ポリペプチドの天然形態が膜結合蛋白質として存在する場合、ポリペプチドは、溶解性形態(例えば、ポリペプチドの細胞外ドメインを有するIg−融合体)へと修飾できる。典型的に非抗原特異的免疫調節剤は、メバロネート経路阻害剤ではない。例えば、メバロネート経路阻害剤がスタチンの場合、非抗原特異剤は非スタチン分子である。
5’−プリン−ピリミジン−[X]−[Y]−ピリミジン−ピリミジン−3’
または
5’−プリン−プリン−[X]−[Y]−ピリミジン−ピリミジン−3’;
式中、XおよびYは、シトシン−グアニンであり得ないこと以外は、XおよびYは任意の天然または合成ヌクレオチドである。
1. 以下のGGジヌクレオチド中心を含有する5’−プリン−ピリミジン−[X]−[Y]−ピリミジン−ピリミジン−3’IMS類:GTGGTT(配列番号:12)、ATGGTT(配列番号:13)、GCGGTT(配列番号:14)、ACGGTT(配列番号:15)、GTGGCT(配列番号:16)、ATGGCT(配列番号:17)、GCGGCT(配列番号:18)、ACGGCT(配列番号:19)、GTGGTC(配列番号:20)、ATGGTC(配列番号:21)、GCGGTC(配列番号:22)、ACGGTC(配列番号:23)など。
1. 以下のGGジヌクレオチド中心を含有する5’−プリン−プリン−[X]−[Y]−ピリミジン−ピリミジン−3’IMS類:GGGGTT(配列番号:37)、AGGGTT(配列番号:38)、GAGGTT(配列番号:39)、AAGGTT(配列番号:40)、GGGGCT(配列番号:41)、AGGGCT(配列番号:42)、GAGGCT(配列番号:43)、AAGGCT(配列番号:44)、GGGGTC(配列番号:45)、AGGGTC(配列番号:46)、GAGGTC(配列番号:47)、AAGGTC(配列番号:48)など。
上記のように、本発明の薬剤(メバロネート阻害剤および第2の免疫調節剤)は、自己免疫疾患治療のために患者に共投与される。共投与とは、各薬剤が患者内に同時に存在し、かつ有効であるように、各々の有効用量で、薬剤(複数)を患者に投与することを意味する。したがって、共投与とは、同一の患者に対する投与ではあるが、必ずしも同一の部位への、または同一の経路による投与とは限らない投与を言う。ある実施形態において、薬剤(複数)は同時に投与される。他の実施形態において、第2の薬剤が投与される前に第1の薬剤が患者体内に存在し、有効であり、第2の薬剤投与後に、双方の薬剤が共に存在し有効であるように薬剤(複数)が調整的に投与される。前記薬剤は、一般に別々の製剤として調整的に共投与される。さらに、前記薬剤は、同一の投与経路により、または異なった投与経路によって投与され得る。異なった投与経路としては、例えば、同一の治療法における薬剤の全身経路と局所経路を挙げることができる。例えば、併用療法として、スタチンと自己ポリペプチドとをコードする自己ベクターとの共投与が挙げられる場合、スタチンを経口送達し、自己ベクターを筋肉内投与することができる。
多発性硬化症(MS)のモデルとして役立つTh1媒介中枢神経系(CNS)脱髄疾患である実験的自己免疫脳脊髄炎(EAE)における前炎症応答を、アトルバスタチン(リピトール(Lipitor(登録商標)))が阻害し得るかどうかを調べた。C57BL/6マウスにおいて、MOG p35〜55誘導慢性EAEの発症時に開始したアトルバスタチンの毎日の経口投与によって、麻痺が好転した。また、アトルバスタチンは、PLP p139〜151によって誘発された再発寛解EAEにおいて、急性発作後に投与された場合、SJL/Jマウスにおける再発を改善した。急性EAEは、MBPAc1〜11で処理したTgマウスにおいても予防された。アトルバスタチン処理マウスから取られた脳および脊髄の組織学的評価により、脈管周囲の病巣数、ならびにそれらの病巣における浸潤程度の双方に著しい減少が示された。個々のプロモーター(p)I、pIIIおよびpIV転写体の発現を含むCNS MHCクラスII転写活性化因子(CIITA)発現が、アトルバスタチン処理マウスにおいて減少した。アトルバスタチン処理は、CNS−自己抗原特異的な増殖性T細胞応答の減少、IFN−γおよびIL−2の分泌低下およびこれらT細胞によるIL−4およびIL−10の分泌上昇を伴った。このように、アトルバスタチン処理により、Th2傾向が促進された。これらの結果により、アトルバスタチンが脱髄疾患の治療に有効な免疫調節剤であることが示される。
実験操作
動物。メスSJL/J、B10.PLおよびC57BL/6マウス(8〜12週齢)を、ジャクソン・ラボラトリー(Jackson Laboratory)(メイン州バーハーバー所在)から購入した。MBP Ac1〜11形質転換(tg)TCRマウスをB10.PLマウスを戻し交雑して、EAEに対する感受性を得た。全ての動物プロトコルは、スタンフォード(Stanford)の比較医学部によって承認され、国立衛生研究所の指針に従った。
STAT−6およびSTAT−4リン酸化に関するウェスタンブロット分析。ウェスタンブロット分析を、ガレン(Garren)ら(2000)免疫(Immunity)15巻:p.15に記載されたとおり、少し修飾して実施した。対照マウスおよびアトルバスタチン処置マウスのリンパ節を、20μg/mlのアプロチニン、20μg/mlのロイペプチン、1.6mMのペファブロックSC(ロッシュ(Roche))、10mM NaF、1mM Na3VO4および1mM Na4P2O7(シグマ(Sigma)、ミズーリ州セントルイス所在)を加えたT−PER蛋白質抽出緩衝液(ピアース(Pierce)中で均一化した。操作は全て氷上で行った。陽性対照として、未処置マウスのリンパ節細胞を単離し、STAT6発現およびSTAT4発現の各々に関して、マウス組み換え体IL−4(10ng/ml)またはIFN−γ(100単位/ml)と共に1時間培養した。BCA蛋白質アッセイ(ピアース)によって、蛋白質濃度を測定した。40mM DTTを加えた3×SDS負荷緩衝液(セルシグナリングテクノロジー(Cell Signaling Technology))に、溶解産物を加えた。4〜15%SDS−PAGE勾配ゲル(バイオラド(BioRad))上の電気泳動により産物を分離した。前染色したマーカー(インビトロゲン)を用いてMWを測定した。25mMトリス、192mMグリシンおよび20%(v/v)メタノール中100VでゲルをPVDF膜にブロットし、次に0.1%トウィーン−20および5%無脂肪ドライミルクを含有するトリス緩衝生理食塩水(TBS)により室温で1時間遮断した。TBSおよび0.1%トウィーン−20および5%BSA中1:1000で希釈した抗ホスホ−STAT6抗体または抗ホスホ−STAT4抗体(ザイムド(Zymed)、カリフォルニア州サンフランシスコ所在)によって4℃で一晩ハイブリダイゼーションを行い、次に化学発光によるバンド視覚化のために、ECLプラスピリビトウィーンプロトコル(アマーシャム・ライフサイエンスイズ(Amersham Life Sciences))によって処理した。膜を100mM 2−メルカプトエタノール、2%(w/v)SDSおよび62.5mMトリス(pH7.4)中、60℃で30分間、剥がしてから等負荷量を確認するための対照として、抗CD3ζ(ファーミンゲン、カリフォルニア州サンディエゴ所在)または抗Stat6または抗Stat4(双方ともサンタクルーズ・バイオテクノロジー(Santa Cruz Biotechnology)、カリフォルニア州サンタクルーズ)によって調べた。
アトルバスタチンは、マウスにおける進行中の慢性再発EAEまたは慢性進行性EAEを好転し、予防する。先ず、ミエリン乏突起膠細胞糖蛋白質(MOG)のp35〜55の免疫優性決定遺伝子による免疫化によって誘導されたC57B1/6メスマウスにおける慢性EAEの予防に関して、アトルバスタチンを試験した。図1Aに示されるように、EAE発症時に開始したアトルバスタチン1mg/kg(成人の最高許容用量80mgに略等しい)または10mg/kgの毎日経口治療によりEAE誘導が抑制された。発症後の治療によってもEAEは改善された(図1B)。脳遺伝子プロテオリポ蛋白質(PLP)ペプチドのp139〜151による免疫化によって誘導されたSJL/Jマウスの慢性再発EAEにおけるアトルバスタチン治療を試験した。アトルバスタチンは再発EAEの予防において有効(図1C)であるのみならず、急性EAEから回復後に治療を開始した場合の進行中再発EAEの逆転もあった(図1D)。アトルバスタチンは、脳遺伝子ミエリン基本蛋白質(MBP)による免疫化によって誘導されたMBP Ad−11Tgマウスにおける急性EAEの進行を首尾よく予防した(図1E)。
アトルバスタチン治療は、CIITA転写体の総発現を、用量応答的に抑制した(図3A)。特定のCIITA分析により、アトルバスタチン治療が、CIITAの3つの特定のイソ体全てを抑制することが示された(図3B、3Cおよび3D)。興味深いことに、アトルバスタチンは、CIITA Oly転写体(ONSにおける小膠細胞上のMHCII発現調節に特異的であることが知られている)の用量依存的阻害を示したが、予想外に樹状細胞およびB細胞に、各々特異的であることが知られているPI転写体およびPIII転写体に対する阻害も示した。PIおよびPiII転写体はアトルバスタチンによりインビトロで影響を受けることが示されている。
PLP自己ベクター。PLP自己蛋白質のエピトープをコードするポリヌクレオチドを、16mer重複相補配列(下線部)による2つのオリゴヌクレオチドのアニーリングによって構築し、DNAポリメラーゼおよびdNTP類によって伸長させた。
5’−CTCGAGACCATGCATTGTTTGGGAAAATGGCTAGGACATCCCGACAAGTTTTCTAGATAGCTA−3’(配列番号:72);
PLP(139〜151)L144/R147:
5’−CTCGAGACCATGCATTGTTTGGGAAAACTACTAGGACGCCCCGACAAGTTTTCTAGATAGCTA−3’(配列番号:73)
これらのオリゴヌクレオチド複式は、XhoIおよびXbaI制限部位を取り込むためにデザインした。前記産物は、CMVプロモーターによって駆動される哺乳動物の発現ベクターであるpTARGETベクター(プロメガ(Promega)、ウィスコンシン州マジソン所在)の多クローニング領域へクローン化した。陽性クローンをカラースクリーニングによって同定し、挿入体の正しい位置づけをDNA自動配列決定によって確認した。プラスミドDNAの精製は、製造元の使用説明書に従ってウィザード・プラス・マキシプレプス(Wizard plus Maxipreps)(プロメガ)により行い、同一の筋肉内に0.05mlのプラスミドDNA(PBS中1mg/ml)を注入した。
ミエリンの4つの主要成分であるMBP、MAG、MOGおよびPLPをコードする完全長cDNA類からなるDNAポリヌクレオチド療法を、疾患発症後に投与すると、EAE動物モデルにおける再発疾患が治療される。さらに、ミエリンDNAポリヌクレオチド療法に、IL−4をコードするDNAを追加すると、再発率の低下により、治療の有効性がさらに高まる。しかし、再発率の低下に関わらず、全体的な疾患の重症度は、依然として対照群と同等である。別の一連の試験において、SJL/Jマウスは、疾患誘導のため、完全フロイントアジュバント(CFA)中PLP139〜151ペプチドで皮下免疫処理し、同時にリン酸緩衝生理食塩水に再懸濁したIMSを腹腔内に単回注射投与した。阻害性IMSを1回だけ注射して治療したマウスは、PBSで治療したマウスおよび刺激性CpG−ODNで治療したマウスに較べて、全体的な疾患重症度の低下を示した(図7)。
ミエリン塩基性蛋白質(MBP)のアミノ酸85から99の間の領域は、T細胞およびMS脳病巣における自己抗体のための免疫優性エピトープを含有する。MS脳に見られるT細胞および自己抗体によって認識されるMBPの主要領域は、HLA−DRB1*1501 DQB1*0602(HLA DR2)である患者におけるMBP p87〜99の中心モチーフ、{配列番号:8}HFFKである。
材料および方法
動物。メスのルイスラット(6〜8週齢)をハーラン・スプラーグ・ドーリー(Harlan Sprague Dawley)(インディアナ州インディアナポリス所在)から購入した。
EAE発症を好転させるTCR−MHC結合モチーフ含有指令ペプチドの注射。進行中のEAE発症を好転させるための予測配列の可能性を試験するために、0.5mgペプチド含有0.25mlPBS溶液を単一用量として送達した。図8に見られるようにコントロール群と比較すると、この用量は、前記進行中の疾患を治療する上で十分である。
PLP自己ベクター。PLP自己蛋白質をコードするポリヌクレオチドを、標準的な方法を用いて構築した。簡潔に述べると、マウス完全長PLP遺伝子を、マウスcDNAライブラリーからクローン化し、哺乳動物発現ベクター、pVAX1(インブチロゲン(Invtirogen)、カリフォルニア州カールスバッド所在)の多クローニング部位にクローン化した。プラスミドDNAの大スケール生産と精製は、商品プラスミド精製サービス(エリム・バイオファーマシューティカルズ(Elim Biopharmaceuticals)、カリフォルニア州ヘイワード所在)を用いて標準的な方法により行われた。
ヒト多発性硬化症を治療するポリヌクレオチド療法は、次のとおり実施する。自己ベクターは、サイトメガロウィルスまたは他の有効な転写プロモーター;SV40大型T抗原、ウシ成長ホルモンから誘導されたポリアデニル化シグナル、または通常の当業技術者に公知の他の有効なポリアデニル化シグナル配列;およびカナマイシンまたはプラスミドの効率的な成長を可能にさせる他のFDA容認の耐性遺伝子を含んで構築される。
NODマウスは、自発的自己免疫糖尿病を発症し、ヒトIDDMによる多くの臨床的、免疫学的、組織病理学的特徴を共有する。ポリヌクレオチド療法は、インスリンB鎖アミノ酸9〜23の自己ペプチドをコードするDNAを含んでなる自己ベクターにより実施され、インスリンの免疫優性エピトープがNODマウスに投与される。対照は、インスリンA鎖上の対応するペプチドをコードするDNAを含んでなるベクターである。自己ペプチドをコードする重なりオリゴヌクレオチドプライマーを、発現自己カセット、PcDNA内に挿入する。自己ペプチドインスリンB(インスB−PcDNA)をコードする自己ベクターによる治療により、動物の糖尿病発症が効果的に防がれることが予測される。インスリンA(+)鎖のヌクレオチド配列は、5’−CCGGAATTCGCCATGTGCACGTCAATCTGTTCACTGTACCAGCTAGAGAACTACTGCAACTAGTCTAQGAGC−3’(配列番号:74)であり;インスリンB(+)鎖の配列は、5’−CCGGAATTCGCCATGAGCCACCTAGTAGAAGCACTATACCTCGTATGCGGCGAACGAGGTTAGTCTAGAGC−3’(配列番号:75)である。これらのポリヌクレオチド類は、クローニングのためのEcoRIおよびXbaI制限部位を取り込むためにデザインされる。この産物を、PcDNA3.1+(インビトロゲン(Invitrogen)、カリフォルニア州カールスバッド所在)などの適切な発現ベクターの多クローニング領域内にクローン化される。自己プラスミドDNAの精製は、キアゲン・エンドフリー・メガプレップ・キッツ(Qiagen Endo−free Mega−prep kitts)(キアゲン(Qiagen)、カリフォルニア州バレンシア所在)を用いて実施する。
NODマウスを、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)65kDaまたは島チロシンホスファターゼIA−2をコードするDNAと共にプロインスリンポリペプチド全体をコードするDNAを含んでなるポリヌクレオチド療法で治療する。プロインスリン、GAD65およびIA−2をコードするcDNA類を単離し、発現自己カセットpTARGETベクターにクローン化する。前記DNAを、キアゲン・エンドフリー・メガプレップ・キッツ(Qiagen Endo−free Mega−prep kits)(キアゲン(Qiagen)、カリフォルニア州バレンシア所在)を用いて精製する。
NODマウスに対し、ワンタッチIIメータ(ジョンソン&ジョンソン(Johnson & Johnson)、カリフォルニア州ミルピタス)を用いた血漿中グルコース測定により糖尿病を確認すると共に、尿のケムストリップ(ベーリンガー・マンハイム社(Boehringer Mannheim Co.)、インディアナ州インディアナポリス所在)分析を用いて検出された糖尿に基づいて顕性臨床的糖尿病を有することを確認する。実施例7および8のとおり、顕性臨床的糖尿病を有するNODマウスを、自己ペプチドインスリンB(9〜23)(インスB−PcDNA)をコードするDNAまたはグルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)65kDaまたは島チロシンホスファターゼIA−2をコードするDNAを含んでなるポリヌクレオチド療法で治療する。
自己プラスミドを、チロシンホスファターゼIA−2、グルタミン酸デカルボキシラーゼ(GAD)(65kDaおよび67kDa体のいずれか)、プレプロインスリン、または島細胞抗原69kDa(ICA69)などのヒト島細胞自己蛋白質をコードするDNAを含んで構築する。前記DNAは、PCRを用いて単離し、前述の発現自己カセット内にクローン化する。1つ以上の自己ポリペプチド(類)をコードするポリヌクレオチドを含んでなる自己ベクターの治療的有効量を、本発明の教示に従って投与する。例えば、自己ベクターの治療的有効量は、約0.001マイクログラムから約1グラムの範囲である。自己ベクターの好ましい治療量は、約10マイクログラムから約5ミリグラムの範囲である。自己ベクターの最も好ましい治療量は、約0.025mgから約5mgの範囲である。DNA療法は、6〜12ヵ月間は月1回、次いで維持用量として3〜12ヵ月ごとに送達される。代わりの治療措置を開発してもよく、疾患の重症度、患者の年齢、投与される自己ポリペプチド(類)および通常の治療医師により考慮されると思われるこのような他の因子に依って、毎日から、毎週、隔月、年1回、1回投与までの範囲であり得る。好ましい実施形態において、前記DNAを筋肉内注射により送達する。あるいは、前記DNA自己ベクターを、吸入剤として、鼻腔内、経口、皮下、皮内、静脈内、皮膚経由押し込みにより送達し、また、金粒子に付着させたIDDMの治療の場合、真皮へのまたは真皮を介しての遺伝子ガンによって送達する。前記DNAは、生理的濃度のカルシウム(0.9mM)を有するリン酸緩衝生理的食塩水中で製剤化される。あるいは、前記DNAは、1mMと2Mとの間のより高い量のCa++を含有する溶液中に製剤化する。他の実施形態において、前記DNAは、亜鉛、アルミニウム、その他など他のカチオン類と共に製剤化される。
RAは、自己寛容性を促進する機構を逃れる病原性T細胞から生じる。マウスにおけるコラーゲン誘導関節炎(CIA)は、RAの特徴と組織学的に類似する滑膜炎および骨侵食を含むRAと多くの特徴を共有するT細胞媒介自己免疫のモデルである。CIAの再発性モデルは、ヒトRA患者に見られる様式と同様の様式で炎症性侵食滑膜炎の臨床的再発および寛解を有する(マルフェイト(Malfait)ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・サイエンス(Proc.Natl.Acad.Sci.)米国、97巻:p.9561−6、2000年)。CIAは、マウスの中の遺伝的感受性系統に完全フロイントアジュバント中のII型コラーゲン(CII)を注入することにより誘導する。
確立された進行中CIA動物を、CII、BiPおよび/またはGP−39をコードする自己ベクターDNAで治療して確立された進行中CIAを逆転させる。マウスを肉視評価システム(コリガン(Coligan)ら、ジョンワイリー・アンド・サンズ社(John Wiley and Sons,Inc)15.5.1−15.5.24)、1994年)を基準にしたCIAの臨床証明のために12週間毎日追跡する:0、紅斑および腫脹の証拠なし;1、肢中部(肢根)または肢根関節に限定された紅斑および軽度の腫脹;2、肢根から肢中部まで拡がった紅斑および軽度の腫脹;3、肢根から中肢関節まで拡がった紅斑および中等度の腫脹;および4、肢根、肢および趾を含んで紅斑および重度の腫脹。各動物に対する臨床評点は、その動物の4本の肢各々に対する肉視評点の総計である。組織学的分析を、臨床的関節炎を発症するマウスの関節に対して実施する。最も高い肉視評点を有する四肢の第1肢は、脱石灰し、区画化し、前述のヘマトキシリンとエオシンで染色する(ウィリアムス(Williams)ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・サイエンス(Proc.Natl.Acad.Sci.)米国、91巻:p.2762−2766、1994年)。染色区画を、前述のリンパ球浸潤、滑膜肥厚化および侵食に関して調べる(ウィリアムス(Williams)ら、プロシーディング・オブ・ナショナル・アカデミー・サイエンス(Proc.Natl.Acad.Sci.)米国、91巻:p.2762−2766、1994年)。スタチンと、CII、BiP、GP−39、および/または滑膜関節に存在するさらなる蛋白質をコードする自己DNAとの併用処置により、肉視評点システムを基準にした、滑膜炎の臨床的再発数を減少し、重度関節炎を軽減する。
自己プラスミドを、II型コラーゲン、BiP、gp39、IV型コラーゲン、グルコース−6−ホスフェートイソメラーゼおよび/またはフィブリンを含む滑膜関節に発現される蛋白質など、ヒト自己蛋白質をコードするDNAを含んで構築する。前記DNAは、PCRを用いて単離し、前述の発現自己カセット内にクローン化する。100μgのプラスミドDNAを、カルシウムを有するリン酸緩衝生理食塩水中で毎月を基準にして投与する。上記で検討された種々の緩衝剤で製剤化された種々の投薬措置で、または種々の投与経路により前記DNAを投与することも可能である。
PCRヒトS−抗原を用いて光受容体間レチノイド結合蛋白質(IRBP)、ロドプシンおよびリカバリンを単離し、実施例5に記載されているDNA発現自己カセットにクローン化する。自己プラスミドは、ヒトS−抗原、光受容体間レチノイド結合蛋白質、ロドプシンおよびリカバリンよりなる群から選択される1つ以上の自己ポリペプチド(類)をコードするポリヌクレオチドをコードするDNAを含んで構築する。1つ以上の自己ポリペプチド(類)をコードするポリヌクレオチドを含んでなる自己ベクターの治療的有効量を、本発明の教示に従って投与する。例えば、自己ベクターの治療的有効量は、約0.001マイクログラムから約1グラムの範囲である。自己ベクターの好ましい治療量は、約10マイクログラムから約5ミリグラムの範囲である。自己ベクターの最も好ましい治療量は、約0.025mgから約5mgの範囲である。DNA療法は、6〜12ヵ月間では月1回、次いで維持用量としては3〜12ヵ月ごとに送達される。代わりの治療措置を開発してもよく、疾患の重症度、患者の年齢、投与される自己ポリペプチド(類)および通常の治療医師により考慮されると思われるような他の因子に依って、毎日から、毎週、隔月、年1回、1回投与までの範囲であり得る。
ヒトPDC−E2および−E3をコードするDNAを、PCRを用いて単離し、大腸菌において増幅された好適な哺乳動物発現ベクターの発現自己カセットにクローン化し、エンドトキシンの無い状態でのプラスミド精製法を用いて精製する。自己蛋白質(類)PDC−E2および−E3をコードするDNAを含んでなるポリヌクレオチド療法は、確立されたヒトPBCを有するヒトに投与する。IL−4などのサイトカインをコードするDNAを含んでなるベクターを、自己ベクターと共に投与してもよい。
オステオポンチンは、最近確認された多面性を有する分子であり、多発性硬化症およびその動物モデル、EAEにおいて病原性の役割を演じる。オステオポンチンはまた、炎症性関節炎および他のヒト自己免疫疾患において中心的な役割を演じる。自己蛋白質オステオポンチンをコードするDNAによるマウスの治療により、疾患を永続させるオステオポンチンの有害作用を抑制する宿主において抗オステオポンチン免疫グロブリン応答を減少させる。
実施例17:自己免疫応答により標的とされる器官または組織に発現される自己蛋白質のライブラリーをコードするDNA投与を含んでなるスタチンとポリヌクレオチドとの併用療法
自己免疫疾患の治療のための他の方法は、免疫攻撃下で組織または器官内に存在する自己蛋白質の多くまたは全てをコードするDNAを投与することである。cDNA発現ライブラリーには、特定の組織、器官または細胞種に発現される自己蛋白質の多く、または大多数をコードするcDNAを含んでいる。このようなcDNA発現ライブラリーを自己ベクター内に作製し、宿主への投与した際にそれらがコードするポリペプチドの発現を可能にする。確立された多発硬化症を有する動物およびヒトを、脳内の乏突起膠芽細胞内に発現したcDNAのライブラリーをコードする自己ベクターによって治療する。リウマチ様関節炎を有する動物およびヒトは、リウマチ様関節炎における自己免疫応答の標的である滑膜関節に発現したcDNAのライブラリーをコードする自己ベクターによって治療する。自己免疫糖尿病を有する動物およびヒトは、膵臓のベータ細胞に発現したcDNAのライブラリーをコードする自己ベクターによって治療する。膵臓のベータ細胞に発現したcDNAをコードする自己ベクターは、自己免疫糖尿病を発症する危険性が高いと判定された。個人における臨床的糖尿病の発症を予防するためにも利用できる。あるいは、自己免疫の治療に、cDNAのライブラリー全体を用いる代わりに、自己ベクター内にコードされたcDNA発現ライブラリーの大型サブセットを用いることができる。
MS関連MHC分子に存在するポケットをビングするために規則的配列された3つのアミノ酸の繰り返し配列を含んだある一定の規則的配列ペプチド類は、MSの動物モデルにおいて疾患重症度を軽減し得ることが以前に示されている。例えば、MS患者において免疫優性であることが判明しているMBP p87〜99配列に基づいてアミノ酸の特定配列(EYYKEYYKEYYK)が、ルイスラットにおけるEAEを効果的に予防し、治療し得ることが立証された。
実施例19:多発性硬化症の治療のためスタチンと免疫調節配列との併用療法
六量体モチーフ5’−プリン−プリン−G−G−ピリミジン−ピリミジン−3’または5’−プリン−ピリミジン−G−G−ピリミジン−ピリミジン−3’を優先的に含んだIMS’sと呼ばれるホスホロチオエート骨格を有するある一定の1本鎖オリゴヌクレオチド類は、MSの動物モデルにおいて疾患重症度を軽減し得ることが以前に示されている。
Claims (35)
- 自己免疫疾患を治療する方法であって、
スタチンの有効量および抗原特異的免疫調節剤の有効量を、自己免疫疾患を患っている患者に共投与することを含んでなる方法。 - 前記抗原特異的免疫調節剤が、自己免疫疾患と関連した自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含んでなる自己ベクターである、請求項1に記載の方法。
- 前記自己ポリペプチドが自己蛋白質または自己ペプチドである、請求項2に記載の方法。
- 前記抗原特異的免疫調節剤がポリペプチドである、請求項1に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが蛋白質またはペプチドである、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリペプチドがポリペプチド誘導体である、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、前記疾患に関連した自己ポリペプチドを含んでなる、請求項4に記載の方法。
- 前記ポリペプチドが、前記疾患に関連した自己ポリペプチドの自己抗原エピトープに相当するアミノ酸を含んでなる、請求項4に記載の方法。
- 前記自己抗原エピトープに相当するアミノ酸が、ランダムコポリマーを形成するためにランダム化されている、請求項8に記載の方法。
- 前記ランダムコポリマーがペプチドである、請求項9に記載の方法。
- 前記自己抗原エピトープに相当するアミノ酸が規則配列されることにより、それによって前記ポリペプチドが規則配列アミノ酸モチーフを含んでなる、請求項8に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、脱髄自己免疫疾患であり、前記指令アミノ酸モチーフは、nが2から6の[1E2Y3Y4K]nである、請求項11に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、慢性関節リウマチ、および自己免疫ブドウ膜炎よりなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項13に記載の方法。
- 前記スタチンが、ロスバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびセリバスタチンよりなる群から選択される、請求項14に記載の方法。
- 前記スタチンがアトルバスタチンである、請求項15に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドによりコードされた前記ポリペプチが、ミエリン塩基性蛋白質(MBP)、プロテオリピド蛋白質(PLP)、ミエリン会合糖蛋白質(MAG)、環状ヌクレオチドホスホジエステラーゼ(CNPアーゼ)、ミエリン会合乏突起膠細胞塩基性蛋白質(MBOP)、ミエリン乏突起膠細胞蛋白質(MOG)、またはアルファ−Bクリスタリンよりなる群から選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患がインスリン依存性糖尿病(IDDM)である、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドによりコードされた前記自己ポリペプチが、インスリン、インスリンB鎖、プレプロインスリン、プロインスリン、グルタミン酸デカルボキシラーゼの65kDA体、グルタミン酸デカルボキシラーゼの67kDa体、チロシンホスファターゼIA2またはIA−2b、カルボキシペプチダーゼH、熱ショック蛋白質、グリマ38、島細胞抗原の69kDa体、p52、および島細胞グルコース輸送物体(GLUT2)よりなる群から選択される、請求項18に記載の方法。
- 前記自己ベクターが、1つの自己ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含んでなる、請求項19に記載の方法。
- 前記自己ポリペプチドがプレプロインスリンである、請求項20に記載の方法。
- 前記自己ポリペプチドがインスリンB鎖9〜23である、請求項20に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が慢性関節リウマチである、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドによりコードされた前記ポリペプチが、II型コラーゲン;hnRNP A2/RA33;Sa;フィラグリン;ケラチン;gp39などの軟骨蛋白質;I型、III型、IV型、V型、IX型、XI型コラーゲン;HSP−65/60;RNAポリメラーゼ;hnRNP−B1;hnRNP−D;およびアルドラーゼAよりなる群から選択される、請求項23に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が自己免疫ブドウ膜炎である、請求項2に記載の方法。
- 前記ポリヌクレオチドによりコードされた前記ポリペプチが、S−抗原、光受容体間レチノイド結合蛋白質(IRBP)、ロドプシンまたはリカバリンよりなる群から選択される、請求項25に記載の方法。
- 自己免疫疾患を治療する方法であって、スタチンの有効量および非抗原特異的免疫調節剤の有効量を、自己免疫疾患を患っている患者に共投与することを含んでなる方法。
- 前記非抗原特異的免疫調節剤が免疫調節配列である、請求項27に記載の方法。
- 前記免疫調節配列が、
(a)5’−プリン−ピリミジン−[X]−[Y]−ピリミジン−ピリミジン−3’および
(b)5’−プリン−プリン−[X]−[Y]−ピリミジン−ピリミジン−3’、
よりなる群から選択され、式中、XおよびYは、シトシン−グアニンであり得ないこと以外は、任意の天然由来、または合成ヌクレオチドである、請求項28に記載の方法。 - 前記非抗原特異的免疫調節剤が、オステオポンチンである、請求項27に記載の方法。
- 前記非抗原特異的免疫調節剤が、オステオポンチンをコードするポリヌクレオチドを含んでなる自己ベクターである、請求項27に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、多発性硬化症、インスリン依存性糖尿病(IDDM)、慢性関節リウマチ、および自己免疫ブドウ膜炎よりなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が多発性硬化症である、請求項32に記載の方法。
- 前記スタチンが、ロスバスタチン、メバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、およびセリバスタチンよりなる群から選択される、請求項27に記載の方法。
- 前記スタチンがアトルバスタチンである、請求項34に記載の方法。
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