KR101250127B1 - Ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 방사성표지된 안티-ｃｄ20항체와의 병용요법 - Google Patents

Ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 방사성표지된 안티-ｃｄ20항체와의 병용요법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자에게 화학요법적 레지멘을 투여하고, 이어서 환자가 화학요법적 레지멘에 대해서 무반응성이 아니고 재발하지 않은 시점에 방사성표지된 안티-CD20 항체로 치료하는 것을 포함하여 B-세포 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
방사성표지된 안티-CD20 항체, B-세포 림프종, 비-호지킨 림프종, 화학요법, 리툭시마브 (Rituximab™), 이브리투모마브 티욱세탄 (Zevalin™), 벡사르 (Bexxar™)

Description

Ｂ-세포 림프종의 치료를 위한 방사성표지된 안티-ＣＤ20 항체와의 병용요법{COMBINATION THERAPY WITH RADIOLABELED ANTI-CD20 ANTIBODY IN THE TREATMENT OF B-CELL LYMPHOMA}
본 발명은 B-세포 림프종으로 새로 진단되고, 이전에 치료되지 않았거나 치료되었고, 안티-CD20 항체를 첨가하거나 첨가하지 않은 화학요법에 대해서 반응하는 환자의 치료에 관한 것이다. 본 발명은 화학요법 (안티-CD20 항체의 존재 또는 부재)에 방사성표지된 안티-CD20 항체를 부가하는 것을 포함한다.
비-호지킨 림프종 (NHLs)은 거동 및 치료에 대한 반응의 다양한 패턴을 갖는 림프세포증식성 악성종양의 이질적 군이다 [NCI website; N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993].
호지킨 림프종과 마찬가지로, NHL은 통상적으로 림프양 조직에서 기원하며, 다른 기관에 전파될 수 있다. 그러나, NHL은 호지킨 림프종보다 예견성이 훨씬 덜하며, 림프절외 부위 (extranodal sites)로의 전이에 대해서 훨씬 더 큰 선입견을 갖는다. 예후는 조직학적 타입, 단계 및 치료에 따라 좌우된다.
NHLs은 지연형 (indolent) 림프종과 공격형 (aggressive) 림프종의 2가지 예후군으로 분류될 수 있다. 지연형 NHL 타입은 10년 정도의 긴 중앙값 생존기간 (median survival)과 함께 비교적 우수한 예후를 갖지만, 이들은 통상적으로 진행된 임상적 단계에서는 치료할 수 없다. 초기-단계 (I 및 II)의 지연형 NHL은 방사선요법 단독으로 효과적으로 치료될 수 있다. 대부분의 지현형 타입은 형태학적으로 결절성 (또는 여포성)이다. NHL의 공격형 타입은 더 짧은 연혁을 갖지만, 이들 환자 중의 상당수는 집중적인 병용 화학요법 레지멘 (regimen)에 의해서 치료될 수 있다. 일반적으로, NHL에 걸린 환자의 최신 치료법의 경우에 5년째의 전반적인 생존율은 약 50% 내지 60%이다. 공격형 NHL에 걸린 환자의 30% 내지 60%가 치료될 수 있다. 재발의 대부분은 치료 후 처음 2년 이내에 일어난다. 늦은 재발의 위험은 지연형 및 공격형 질병의 개산성 조직학을 갖는 환자에서 더 높다 [Blood 79 (4): 1024-8, 1992].
지연형 NHL은 방사선 요법 및 화학요법에 대해서 반응성이지만, 연속적인 재발률은 통상적으로 진행된 단계에서 나타난다. 그러나, 환자는 종종, 질병의 조직학이 낮은 등급으로 유지되는 한은 상당히 성공적으로 재치료될 수 있다. NHL의 공격형을 나타내거나, 공격형으로 전환된 환자는 병용 화학요법 레지멘에 의해서 완전한 차도, 또는 골수 또는 줄기세포 지지체에 의해서 공격적 경화 (consolidation)를 지속할 수 있다 [J Clin Oncol 15 (4): 1587-94; J Clin Oncol 13 (7): 1726-33, 1995].
방사선 기술은 호지킨 림프종의 치료에 사용되는 것과는 다소 상이하다. 방 사선 요법의 용량은 통상적으로 2,500 cGy 내지 5,000 cGy로 변화하며, 림프종의 조직학적 타입, 환자의 단계 및 전반적 상태, 치료의 목표 (치료적 또는 완화적), 민감한 주변기관의 근접성 (proximity), 및 환자가 방사선 요법 단독으로 또는 화학요법과 함께 치료되는지 여부를 포함하는 인자에 따라서 좌우된다. 질병 발현 및 재발의 패턴이 제시되면, 치료는 발다이어환 (Waldeyer's ring), 활차상과 (epitrochlear) 또는 장간막 절과 같은 통상적이지 않은 부위를 포함시키는 것을 필요로 할 수 있다. 그러나, 치료의 관련된 이환율이 반드시 신중하게 고려되어야 한다. 방사선을 투여받은 환자의 대부분은 통상적으로 횡경막의 한 면에서만 치료된다. 림프절외 NHL의 국재화된 발현은 침습-영역 기술 (involved-field techniques)에 의해서 유의적인 (> 50%) 성공율로 치료될 수 있다.
진행된 NHL의 지연형 형태가 있는 무증후성 환자에게서, 치료는 질병이 진행함에 따라서 환자가 증후성이 될 때까지 연기될 수 있다. 치료가 연기되면, 지연형 NHL을 갖는 환자의 임상적 과정은 달라지며; 질병의 임상적 과정이 빨라지는 경우에 효과적인 치료가 개시될 수 있도록 빈번하고 신중한 관찰이 필요하다. 일부의 환자는 연장된 지연형 과정을 갖지만, 다른 환자들은 즉각적인 치료가 필요한 NHL의 더 공격적인 타입으로 빠르게 진화하는 질병을 갖는다.
공격형 림프종은 HIV-양성 환자에게서 더욱더 나타나며; 이들 환자의 치료는 특별한 고려가 필요하다.
지연형 (여포성) 림프종은 모든 비-호지킨 림프종의 20% 및 미국과 유럽의 임상실험에서 보고된 지연형 림프종의 70%까지를 차지한다 [J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998; Blood 89 (11): 3909-18, 1997; Am J Surg Pathol 21(1): 114-121, 1997]. 여포성 림프종을 갖는 대부분의 환자는 50세 이상이며, 진단시에 만연된 질병으로 존재한다. 결절성 침습 (nodal involvement)은 종종 비장 및 골수 질병에 수반되는 가장 통상적인 것이다. bcl -2 유전자의 재배열은 여포성 림프종이 있는 환자의 90% 이상에서 존재하며; bcl-2 단백질의 과발현은 세포소멸을 억제함으로써 림프종을 근절시킬 수 있는 능력이 없는 것과 연관된다 [Blood 93 (9): 3081-7, 1999].
진행된 단계에도 불구하고, 중앙값 생존기간은 8 내지 12년의 범위이며, 따라서 "지연형"으로의 지정을 유도한다 [Oncology 54 (6): 441-58, 1997; Brit. J Clin Oncol 21 (1): 5-15, 2003]. 그러나, 진행된 단계의 여포성 림프종이 있는 환자의 대부분은 현행 치료학적 옵션 (options)에 의해서는 치료되지 않는다. 재발율은 치료에 대해서 완전한 반응을 수득한 환자에게서 조차도 시간의 경과에 따라서 꽤 일정하다. 환자가 증후성인 될 때까지의 조심스럽게 기다리고 연기되는 치료는 진행된 단계의 환자에 대한 옵션이다 [Lancet 362 (9383): 516-22, 2003].
여포성의 소형 분해된 세포 림프종 및 여포성의 혼합된 소형 분해된 및 대형 세포 림프종은 재현가능하게 상이한 질병-부재 또는 전반적인 생존상태를 갖지 않는다 [R.E.A.L to W.H.O. and beyond. Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates 13(3): 1-14, 1999]. 치료학적 옵션은 조심스러운 기다림, 퓨린 뉴클레오사이드 동족체, 경구용 알킬화제, 병용 화학요법, 인터페론, 및 모노클로날 항체를 포함한다 [Semin Oncol 26 (5 Suppl 14): 2-11, 1999]. 방사성표지된 모노클로날 항체, 백신 및 자가유래성 또는 동종이계 골수 또는 말초 줄기세포 이식이 임상적 평가 중에 있다[Semin Oncol 26 (5 Suppl 14): 2-11, 1999].
공격형 (미만성 대형 B-세포) 림프종은 새로 진단된 증례의 30%를 차지하는 비-호지킨 림프종의 가장 통상적인 것이다 [J Clin Oncol 16 (8): 2780-95, 1998]. 대부분의 환자들은 종종 국소적 및 전신적으로 모두 증상을 가지고 빠르게 증대하는 매스를 나타낸다 (발열, 재발성 도한 또는 체중 감소를 갖는 B 증상으로 지정됨). 국재화된 질병을 갖는 환자의 대부분은 병용 양식의 치료법 (combined modality therapy)에 의해서 치료할 수 있다 [N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998]. 진행된 단계의 질병을 갖는 환자의 경우에, 제시된 환자의 40%는 독소루비신-기본 병용 화학요법에 의해서 치료된다 [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993].
비-호지킨 림프종 (NHL)의 치료는 조직학적 타입 및 단계에 따라서 좌우된다. 생존율에서의 개선은 대부분 최상의 이용가능한 인정된 치료법 (통상적 또는 표준 치료법)에 대한 개선을 시도한 임상실험 (실험적 치료법)을 사용하여 이루어질 수 있다.
비록 림프종을 갖는 환자에게서 표준 치료방법이 상당한 비율을 치료할 수 있지만, 치료에 있어서의 개선점을 탐구하는 다수의 임상실험이 진행되고 있다. 가능하다면, 환자는 이들 시험에 포함되어야 한다. 반응 평가에 대한 표준화된 가이드라인이 임상실험에서의 사용에 제안되었다 [J Clin Oncol 17 (4): 1244, 1999].
NHL의 치료의 만발효과 (late effect)가 관찰되었다. 골반 방사선조사 및 사이클로포스파마이드의 큰 누적용량은 영구적인 불임의 높은 위험성과 연관되어 있다 [Clin Oncol 11 (2): 239-47, 1993]. 진단 후에 20년까지 동안에 환자들은 이차적인 원발성 암, 특히 폐, 뇌, 신장 및 방광암, 및 흑색종, 호지킨 림프종 및 급성 비림프구성 백혈병의 유의적으로 증가된 위험에 놓인다 [J Natl Cancer Inst 85 (23): 1932-7, 1993]. 좌심실 기능부전이 ㎡당 200 ㎎ 이상의 독소루비신을 투여한 57 명의 고등급 NHL의 장기간 생존자 중의 8 명에서 유의적인 만발효과로 확인되었다 [J Clin Oncol 16 (6): 2070-9, 1998]. 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병은 자가유래의 골수 또는 말초혈액 줄기세포 지지체에 의한 골수억제성 치료법 (myeloablative therapy), 및 알킬화제를 함유하는 통상적인 화학요법의 후기 합병증이며 [J Clin Oncol 12 (12): 2527-34, 1994; J Clin Oncol 21 (5): 897-906, 2003; Blood 103 (4): 1222-8, 2004]; 이들 환자의 대부분은 이식 전에도 클론성 조혈작용을 나타내며, 이것은 혈액학적 손상이 통상적으로 화학요법 도입 또는 재도입 중에 나타남을 시사한다 [J Clin Oncol 21 (5): 897-906, 2003; Blood 91 (12): 4496-503, 1998; J Clin Oncol 19 (9): 2472-81, 2001]. 선천적인 비정상을 갖지 않고 태어난 아이를 갖는 성공적인 임신이 자가유래의 골수 이식을 한 후의 젊은 여성에게서 보고되었다 [Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32, 1997].
비록 국재화된 발현이 비-호지킨 림프종 (NHL)에서는 흔한 것은 아니지만, 치료의 목표는 적절한 단계화 과정을 거친 후에 정말로 국재화된 질환을 갖는 것으로 나타난 환자를 치료하는 것이어야 한다. 방사선 영역에서의 장기간 질병 조절은 침습된 부위에 또는 인접한 결절성 부위를 포함하는 연장된 영역에 통상적으로 2500 내지 4000 cGy 범위의 용량의 방사선을 사용함으로써 지연형 단계 I 또는 단계 II NHL이 있는 상당한 수의 환자에서 달성될 수 있다 [J Clin Oncol 21 (13): 2474-80, 2003]. 재발을 감소시키기 위한 방사선 이외의 보조적 화학요법 (단일약제 클로람부실 또는 독소루비신-기본 병용 화학요법)의 가치는 결정적으로 입증되지 않았다 [J Clin Oncol 21 (11): 2115-22, 2003].
전통적으로, 방사선 요법은 단계 I 또는 연속적인 단계 II 공격형 비-호지킨 림프종 (NHL)이 있는 환자의 일차적 치료가 되었다. 방사선 요법 단독으로는 치료된 환자의 약 90%에서 방사선 영역 내에서의 장기간 질병 조절을 달성할 수 있다. 방사선의 용량은 3500 내지 5000 cGy의 범위이며, 메가전압 (megavoltage) 장치의 사용을 필요로 한다. 그러나, 방사선 요법을 단독으로 사용한 질병-부재 생존율은 5년째에 단지 60% 내지 70%이다 [Ann Intern Med 104 (6): 747-56, 1986]. 초기-단계 질병에서 병용 화학요법의 성공은 화학요법과 방사선 요법의 병용 또는 화학요법 단독의 사용을 유도하였다 [J Clin Oncol 11 (4): 720-5, 1993]. 두가지의 대규모 무작위화된 예견적 실험은 CHOP 단독인 경우에 비해서 CHOP (사이클로포스파마이드 + 독소루비신 + 빈크리스틴 + 프레드니손)와 방사선 요법의 병용에 의한 더 우수한 결과를 증명하였다 [N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998]. 사우스웨스트 온콜로지 그룹 (Southwest Oncology Group)은 국재화된 공격형 NHL (단계 I 또는 II)을 갖는 401 명의 환자를 CHOP + 침습-영역 방사선 요법의 3 사이클에 대해서, 또는 CHOP의 8 사이클에 대해서 무작위화하였다 [N Engl J Med 339 (1): 21-6, 1998]. 5년째에 전반적인 생존율은 병용양식인 경우가 더 바람직하였다 (82% 대 72%, P= 0.02). 이스턴 코오퍼라티브 온콜로지 그룹 (East Cooperative Oncology Group)은 CHOP의 8 사이클에 의해서 완전한 차도에 도달한 부피가 큰 (bulky) 단계 I 및 총 (all) 단계 II 질병을 갖는 210 명의 환자를 방사선 요법에 대해서, 또는 추가 치료의 부재에 대해서 무작위화하였다. 6년의 중앙값 추적기간에서, 질병-부재 생존율은 병용양식인 경우가 더 바람직하였으며 (73% 대 58%, P= 0.03), 단지 전반적인 생존율에 대해서는 한계적인 차이 (84% 대 70%, P= 0.06)를 갖는다. 브리티시 컬럼비아 캔서 에전시 (British Columbia Cancer Agency)는 초기-단계 미만성 대세포 림프종을 갖는 308 명의 환자를 독소루비신-함유 화학요법에 이은 침습-영역 방사선 요법의 3 사이클을 사용하여 치료하였으며; 7년의 중앙값 추적기간에서 10-년 전반적인 및 무진행 생존율은 각각 80% 및 63%였다 [J Clin Oncol 20 (1): 197-204, 2002].
저등급 림프종의 진행된 단계의 최적 치료방법은 논쟁의 여지가 있으며, 다수의 임상실험이 치료문제를 해결하기 위하여 진행중에 있다. 환자들은 참여하도록 권고되어야 한다. 논쟁에 대한 이유는 진행된 단계의 저등급 림프종이 있는 환자의 대부분이 현행 치료학적 옵션에 의해서는 치료되지 않는다. 재발율은 치료에 대해서 완전한 반응을 수득한 환자에게서 조차도 시간의 경과에 따라서 꽤 일정하다. 실제로, 재발은 치료한 지 수년 후에 나타날 수 있다. 이 범주에서는, 연기된 치료 (환자가 치료를 개시하기 전에 증후성이 될 때까지 신중하게 관찰하고 기다림)가 고려되어야 한다 [Oncology 54 (6): 441-58, 1997; Lancet 362 (9383): 516-22, 2003]. 알파 인터페론의 다수의 예견적 임상실험은 일관된 이점을 나타내 지 않았으며; 지연형 림프종이 있는 환자에서 인터페론의 역할은 논쟁의 여지가 남아있다 [J Clin Oncol 18 (10): 2007-9, 2000; J Immunother 24 (1): 58-65, 2001].
표준 치료법은 플루다라빈 또는 2-클로로데옥시아데노신과 같은 퓨린 뉴클레오사이드 동족체 [Blood 86 (5): 1710-6, 1995], 경구용 알킬화제 (스테로이드의 존재 또는 부재), 또는 병용 화학요법을 포함한다. 이들 치료법 중의 어떤 것도 진행된 단계의 질병에 대해서 치료력이 없기 때문에, 혁신적인 접근방법이 임상적 평가중에 있다. 이들에는 화학요법 및 전신 방사선조사에 이은 자가유래성 또는 동종이계 골수 또는 말초 줄기세포 이식에 의한 집중치료법, 리툭시마브 (안티-CD20 모노클로날 항체)의 사용, 및 방사성표지된 모노클로날 항체의 사용이 포함된다.
지연형의 불연속적인 단계 II 및 단계 III 림프종이 있는 환자의 경우에, 중앙 림프관의 방사선조사가 제안되었지만, 통상적으로 치료의 형태로 추천되지는 않는다 [J Clin Oncol 11 (2): 233-8, 1993; Am J Clin Oncol 12 (3): 190-4, 1989].
진행된 단계의 공격형 비-호지킨 림프종 (NHL)이 있는 환자에 대해 선택되는 치료방법은 국소-영역 방사선조사에 의해서 보충되거나 단독으로 사용되는 병용 화학요법이다 [N Engl J Med 328 (14): 1023-30, 1993]. 독소루비신-기본 병용 화학요법은 환자의 35% 내지 45%에서 장기간 질병-부재 생존기간을 제공한다 [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993]. 더 큰 치료율은 협동적 그룹 실험에서보다 단일-기관 시험에서 보고되었다.
미만성 대세포 림프종이 있는 환자에 대한 4가지 레지멘 (CHOP, ProMACE CytaBOM, m-BACOD, 및 MACOP-B)의 예견적 무작위 실험은 3년째의 전반적인 생존율 또는 치료실패 시기에서 차이를 나타내지 않았다 [N Engl J Med 328 (14): 1002-6, 1993]. 그 밖의 다른 무작위 실험은 표준 독소루비신-기본 배합물 대비 CHOP 사이에서는 이점이 없는 것으로 확인되었다 [J Clin Oncol 12 (4): 769-78, 1994]. 무작위화된 임상실험은 진행된 단계의 공격형 NHL에서 보조적 방사선 요법의 유익한 효과를 입증하는데 실패하였다 [J Clin Oncol 5 (9): 1329-39, 1987].
리툭시마브와 CHOP의 병용은 60 세 이상인 399 명의 진행된 단계의 환자에게서 CHOP 단독인 경우에 비해 재발없는 생존율 (event-free survival; EFS) 및 전반적 생존율 (overall survival; OS)에서 개선을 나타내었다 (2년째에 EFS 57% 대 38%, P= 0.002, 및 OS 70% 대 57%, P= 0.0007)[N Engl J Med 346 (4): 235-42, 2002]. 단계 III/IV 질병, 상승된 LDH, 또는 전신상태 (performance status) 2-4를 갖는 61 세 내지 69 세의 635 명의 환자에 대한 실험은 환자를 CHOP에 대해서 또는 ACVBP (강화된 사이클로포스파마이드, 독소루비신, 빈데신, 블레오마이신, 경화된 상태를 갖는 프레드니손)에 대해서 무작위화되었다. 68개월의 중앙값 추적기간에서 ACVBP를 투여받은 환자는 탁월한, 재발없는 생존율 (5년째에 39% 대 29%, P= 0.005) 및 전반적 생존율 (5년째에 46% 대 38%, P= 0.036)을 가졌다 [Blood 102 (13): 4284-9, 2003]. 미만성 대세포 림프종을 갖는 60 세 및 그 이상의 연령의 환자에서 CHOP를 CNOP에 대해 비교한 두가지의 예견적 무작위 실험은 질병-부재 및 전반적 생존율의 관점에서 CHOP에 대한 유의적인 이점을 나타내었다 [Blood 101 (10): 3840-8, 2003]. 70 세 및 그 이상의 환자에 대한 그 밖의 다른 두가지 무작위 실험은 무진행 및 전반적 생존율에서 덜 독성인 다른 레지멘보다 CHOP가 탁월함을 확인하였다 [J Clin Oncol 16 (1): 27-34, 1998]. 비록 주입 레지멘이 제안되었지만, 주입성 CHOP 대비 표준 CHOP 치료법의 무작위 실험은 재발-부재 또는 전반적 생존율에서 개선을 나타내지 않았다 [J Clin Oncol 19 (3): 750-5, 2001]. 임상실험은 용량을 증가시키고, 사이클 사이의 간격을 감소시키고, 새로운 작용기전을 갖는 새로운 약물을 배합시킴으로써 CHOP 및 리툭시마브와 CHOP의 변형에 대한 탐구를 계속하고 있다 [Blood 102 (13): 4284-9, 2003; J Clin Oncol 21 (13): 2466-73, 2003; J Clin Oncol 21 (13): 2457-9, 2003].
비록 지난 10년 동안에 B-세포 림프종의 치료에서 상당한 진전이 관찰되었지만, 여전히 개선해야할 여지가 많이 남아있다.
발명의 요약
본 발명은 환자에게 화학요법적 레지멘을 투여하고, 이어서 방사성표지된 안티-CD20 항체로 치료하는 것을 포함하여 B-세포 림프종을 치료하는 방법에 관한 것이며, 여기에서 상기 방사성표지된 항체에 의한 치료의 시기에 환자는 상기 화학요법적 레지멘에 대해서 무반응성이 아니고 재발하지 않았지만; 일반적으로 이러한 시기에 환자가 반드시 상기 레지멘에 대해서 반응하였거나 반응하고 있는 환자는 아닐 수 있다.
본 발명은 또한, 환자가 상기 화학요법적 레지멘의 시점에 상기 질병에 대해 서 이전에 치료되지 않았던 이러한 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, B-세포 림프종을 갖는 환자는 통상적인 화학요법의 6 과정까지 또는 그 이상의 과정으로 치료될 수 있다. 이들에는 예를 들어, CHOP (및 그의 변형), ICE, 미톡산트론, 사이타라빈, DVP, ATRA, 이다루비신, 횔쩌 (hoelzer) 화학요법 레지멘, La La 화학요법 레지멘, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA (후속 G-CSF 치료의 존재 또는 부재), VAD, M & P, C-위클리 (Weekly), ABCM, MOPP, DHAP 등이 포함된다. 또한, 안티-CD20 항체 (통상적으로 비-방사성표지됨)는 이들 레지멘의 일부분으로서 투여될 수 있지만, 이것은 의무적인 것은 아니다 (참조: 또한 USP 6,455,043의 칼럼 3, 41-47 행). 선택되는 치료법은 전술한 리툭시마브와 CHOP의 병용이다.
화학요법 치료의 마지막 과정 후에, 방사성표지된 안티-CD20 항체가 투여된다. 화학요법 레지멘의 종료에 대해서 상대적인 투여의 시점은 1주일에서 2년까지, 바람직하게는 9개월까지, 가장 바람직하게는 수주일까지 변화할 수 있다. 바람직한 방식에서, 방사성표지된 항체는 화학요법을 종료한 지 대략 일주일 후에 투여된다. 방사성표지된 항체에 대한 예는 시판품으로 이용할 수 있는 약물인 제발린 (Zevalin™) 및 벡사르 (Bexxar™)이다. 그러나, 이 방법은 이들 항체의 사용으로 제한되지는 않는다. CD20 에피토프 (epitope)에 대해 결합성이며, 알파, 베타 또는 감마선을 방출하는 동위원소로 표지된 그 밖의 다른 어떤 항체라도 이용될 수 있다. 방사성표지된 항체의 용량은 일반적으로, 이들 약제에 의한 통상적인 단일요법을 위해서 사용된 것에 상응한다. 용량 변형이 필요하지는 않다. 특별한 경우에, 용량은 통상적인 고려대상을 사용하여 특정한 필요에 따라서 조정될 수 있다.
본 발명에 포함된 치료법의 투여 관점에 대한 상세한 사항은 예를 들어, 전체 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 USO 6,455,043을 참고로 한다.
B-세포 림프종 질병상태 정의, 그에 대한 통상적인 치료법, 환자가 치료법에 대해서 반응성인지 무반응성인지, 또는 재발했는지 여부의 결정과 같이 상세하게 거론되지 않은 본 발명의 방법의 관점은 완전히 통상적인 것이다. 특히 다른 것들 중에서도 예를 들어, USP 6,455,043을 참고로 한다. 어떤 항체에 대한 항체 단편, 이들 언급된 것 이외의 방사성 표지물 등을 포함하는 공지된 대체예가 또한 사용될 수 있다. 상품명을 갖는 제품은 그의 기술내용이 본 명세서에 참고로 포함되어 있는 2004 Physicians Desk Reference에 제시된 정의를 갖는다.
새로운 레지멘은 지연형 및 특히 공격형 NHL을 포함하는 모든 타입의 B-세포 림프종에 대해서 사용될 수 있지만, 이들 예로 제한되지는 않는다.
본 발명에 따르는 방사성표지된 항체의 첨가는 화학요법 (+/- 표지되지 않은 안티-CD20 항체) 단독으로 이미 수득할 수 있었던 정도 이상으로 환자의 반응율 및 생존율을 증가시킬 수 있다.
더 애쓰지 않고도 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 전술한 설명내용을 사용하여 본 발명의 그의 최대 범위까지 이용할 수 있는 것으로 믿어진다. 따라서, 전술한 바람직한 특정의 구체예는 단순히 설명을 위한 것으로 이해되며, 어떤 식으로든 기술내용의 나머지 부분을 제한하고자 하는 것은 아니다.
본 명세서에 인용된 출원, 특허 및 문헌의 전체 기술내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
실시예 1
본 실시예는 일차적인 (1st line) 지연형 NHL 환자의 치료를 위하여 90Y-이브리투모마브 티욱세탄 (ibritumomab tiuxetan)(제발린 (Zevalin™))을 사용하는 본 발명의 방법에 대한 프로토콜을 나타낸 것이다.
시험 디자인:
III 상, 무작위 멀티-센터 실험
환자 집단:
리툭시마브 (Rituximab™)와 함께 또는 없이 일차적 화학요법을 한 후에 CR (완전한 반응) 또는 PR (부분적 반응)에서 조직학적으로 확인된 단계 III 또는 IV 여포성 비-호지킨 림프종 (REAL 분류)을 갖는 연령이 18세 또는 그 이상인 환자.
배제기준 (exclusion criteria):
● 선행하는 일차적 화학요법을 제외한 NHL에 대한 그 밖의 다른 어떤 항암 치료
● 이전의 방사선 치료법
● 이전의 골수억제성 치료법
● 일차적 치료법의 독성효과로부터 회복되지 않은 환자
● 비-흑색종 피부종양 또는 단계 0 (in situ) 경부암을 제외한 그 밖의 다른 어떤 악성종양 또는 이전의 악성종양의 병력
● 증후성 CNS 림프종의 존재
● 공지된 HIV 양성도를 갖는 환자
● HCV, HbsAG 또는 치료에 의해서 조절되지 않은 그 밖의 다른 활성 감염에 대한 공지된 혈청양성을 갖는 환자
● 흉막삼출액 또는 복수를 갖는 환자
● 비정상적인 간기능을 갖는 환자: 총 빌리루빈 > 1.5×ULN 또는 ALAT > 2.5×ULN
● 비정상적인 신장기능을 갖는 환자: 혈청 크레아티닌 > 2.5×ULN
● IgG < 3 g/l
● 항-쥐 항체 (HAMA) 반응성의 존재
● 쥐 항체 또는 단백질에 대한 공지된 과민성
● 선행하는 6개월 동안의 면역요법 (항체, 인터로이킨, 인터페론 유지요법을 포함 - 인터페론과 일차적 화학요법의 병용은 허용된다)
● 임신 또는 수유중인 여성 환자, 또는 시험 치료 중에 및 그 후의 적어도 12개월 동안에 산아제한의 효과적인 방법을 사용하지 않고 생식가능성이 있는 성인. 출산가능성이 있는 여성은 반드시 시험 도입시에 혈청 임신시험에서 음성이어야 한다.
● 시험에의 참여를 위태롭게 할 수 있는 병발한 중증 및/또는 비조절된 의학적 질병 (예를 들어, 비조절된 당뇨병, 울혈성 심부전증, 시험하기 전 6개월 이내의 심근경색, 불안정하고 비조절된 고혈압, 만성 신장병, 또는 활성 비조절된 감염)
● 이 시험에 도입하기 전의 4주일 미만에 어떤 조사용 약물을 투여받거나, 이러한 치료법의 독성효과로부터 아직까지 회복되지 않은 환자
● 시험 도입의 4주일 이내에 수술을 받은 환자 또는 이러한 치료의 부작용으로부터 아직 회복되지 않은 환자
● 시험의 필요조건을 이해하는 그들의 능력을 저해할 수 있는 정신의학적 병 또는 조건의 병력을 갖는 환자 (이것은 알콜중독/약물 탐닉을 포함한다)
● 프로토콜에 따르는 것을 원치 않거나 따를 수 없는 환자
종료점 (endpoint):
● 양측 층화 로그-순위검정 (two-sided stratified log-rank test)를 사용한 무진행 생존율
● 서술적인 반응상태의 변화 (PR이 CR로 전환)
● 양측 층화 로그-순위검정을 사용한 분자 반응상태, 서술적인 전반적 생존 율에서의 변화
치료 스케줄:
환자는 치료를 받지 않거나, 250 ㎎/㎡ 리툭시마브 (Rituximab™)를 주입하고 일주일 후에 이어서 250 ㎎/㎡ 리툭시마브가 선행되는 단일 용량의 90Y-이브리투모마브 티욱세탄 14.8 MBq/㎏ (0.4 mCi/㎏)을 투여하도록 무작위화된다.
이 프로토콜의 90Y-이브리투모마브 티욱세탄 조건에 대해서 무작위화된 환자는 일주일 간격을 두고 250 ㎎/㎡ 리툭시마브를 2회 주입하게 될 것이다. 일차 리툭시마브 주입은 단독으로 또는 용량결정 (dosimetry) 또는 영상화 (imaging)를 위하여 185 MBq (5 mCi) 111In-이브리투모마브 티욱세탄과 함께 주어진다. 일주일 후에 투여되는 리툭시마브의 이차 주입에 이어서 즉시 14.8 MBq/㎏ (0.4 mCi/㎏)의 90Y-이브리투모마브 티욱세탄 (최대 1184 MBq 또는 32 mCi)을 10분에 걸쳐서 서서히 정맥내 주입시킴으로써 투여한다.
리툭시마브는 50 ㎎/hr의 초기 속도로 전용선 (dedicated line)을 통해서 정맥내로 투여되어야 한다. 과민반응 또는 주입-관련된 발작이 일어나지 않는다면, 주입속도를 매 30분 마다 50 ㎎/hr씩의 증가분으로 최대 400 ㎎/hr로 상승시킨다. 과민반응 또는 주입-관련된 발작이 발현하면, 주입은 일시적으로 감속시키거나 중단되어야 한다. 환자는 간호의 적절한 표준방법에 따라서 치료되어야 한다. 증상 이 덜하게 된 후에 주입은 이전의 속도의 절반으로 계속될 수 있다. 후속 리툭시마브 주입은 100 ㎎/hr의 초기 속도로 투여되고, 30분의 간격을 두고 100 ㎎/hr씩의 증가분으로 최대 400 ㎎/hr로 상승시킬 수 있다.
필요할 때마다, 185 MBq (5 mCi)의 111In-이브리투모마브 티욱세탄이 방사선영상화를 위해서 사용될 수 있다. 111In-이브리투모마브 티욱세탄의 영상화 용량은 리툭시마브의 일차 주입 후에 즉시 10-분의 느린 IV 주입에 의해서 투여될 수 있다. 111In-이브리투모마브 티욱세탄은 IV 백 (bag)으로부터의 흐름을 중지시키고, 라인 (line) 내에 방사성표지된 항체를 직접 주사함으로써 직접적으로 주입될 수 있다. 0.22-미크론 필터 (filter)가 환자와 주입 포트 (infusion port) 사이의 라인에 반드시 존재하여야 한다. 111In-이브리투모마브 티욱세탄을 주입한 후에 적어도 10 ㎖의 생리식염수로 라인을 플러쉬 (flush)한다.
이차 리툭시마브 주입한 직후에, 90Y-이브리투모마브 티욱세탄은 10분에 걸쳐서 느린 정맥내 (i.v.) 주입에 의해서 정맥내로 투여될 수 있다. 90Y-이브리투모마브 티욱세탄은 i.v. 백으로부터의 흐름을 중지시키고, 라인 내에 방사성표지된 항체를 직접 주사함으로써 직접적으로 주입될 수 있다. 0.22-미크론 필터가 환자와 주입 포트 사이의 라인에 반드시 존재하여야 한다. 90Y-이브리투모마브 티욱세탄을 주입한 후에 적어도 10 ㎖의 생리식염수로 라인을 플러쉬한다.
실시예 2
본 실시예는 공격형 NHL을 갖는 환자의 일차적 치료를 위한 스케줄을 나타낸다.
시험 디자인:
III 상, 무작위화된 조절된 멀티-센터 실험
환자 집단:
리툭시마브 치료를 포함하는 일차적 화학요법을 한 후에 CR에서 조직학적으로 확인된 단계 II, III 또는 IV 공격형 비-호지킨 림프종 (REAL 분류)을 갖는 연령이 60세 또는 그 이상인 환자.
배제기준:
실시예 1을 참고로 한다.
종료점:
● 삼자간 (triangular)(순차적 (sequential)) 시험을 사용한 생존율
치료 스케줄:
실시예 1을 참고로 한다.
선행 실시예들은 선행 실시예에서 사용된 것들 대신에 본 발명의 일반적이거나 구체적으로 기술된 반응물 및/또는 작업조건을 치환시킴으로써 유사한 성공을 거두며 반복될 수 있다.
전술한 기술내용으로부터 본 기술분야에서 숙련된 전문가는 본 발명의 필수적인 특징을 용이하게 확인할 수 있으며, 본 발명의 정신 및 범주를 벗어나지 않으면서 다양한 용도 및 조건에 부합하도록 본 발명의 다양한 변화 및 변형을 만들 수 있다.

Claims (13)

  1. 화학요법적 레지멘 (regimen)으로 비-방사성표지된 안티-CD20 항체 리툭시마브 (Rituximab?), CHOP, ICE, 미톡산트론, 사이타라빈, DVP, ATRA, 이다루비신, 횔쩌 (hoelzer) 화학요법 레지멘, La La 화학요법 레지멘, ABVD, CEOP, 2-CdA, FLAG & IDA (후속 G-CSF 치료의 존재 또는 부재), VAD, M & P, C-위클리 (C-Weekly), ABCM, MOPP 또는 DHAP, 및 방사성표지된 안티-CD20 항체로 90Y 방사성 표지된 안티-CD20 항체 이브리투모마브 티욱세탄 (90Y-ibritumomab tiuxetan)을 포함하며,
    화학요법적 레지멘 후에 방사성표지된 안티-CD20 항체가 투여되고, 방사성표지된 항체의 투여시에 환자가 화학요법적 레지멘에 대해 무반응성이 아니며 재발하지 않은 것인, 환자에서 B-세포 림프종을 치료하기 위한 제약 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 방사성표지된 안티-CD20 항체가 상기 화학요법적 레지멘으로부터 약 1주일 내지 약 2년 후에 투여되는 것인 제약 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 방사성표지된 안티-CD20 항체가 상기 화학요법적 레지멘으로부터 약 1주일 내지 약 9개월 후에 투여되는 것인 제약 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 방사성표지된 안티-CD20 항체가 상기 화학요법적 레지멘으로부터 약 1주일 후에 투여되는 것인 제약 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 방사성표지된 안티-CD20 항체가 벡사르 (Bexxar™)인 제약 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 B-세포 림프종이 저등급/여포성 비-호지킨 림프종 (NHL), 소림프구성 (SL) NHL, 중간등급/여포성 NHL, 중간등급 미만성 NHL, 만성 림프구성 백혈병 (CLL), 고등급 면역아세포성 NHL, 고등급 림프아구성 NHL, 고등급 비-분할된 소세포 NHL, 부피가 큰 (bulky) 질병 NHL, 맨틀세포 (mantle cell) 림프종, AIDS-관련된 림프종, 또는 발덴스트룀 마크로글로불린혈증 (Waldenstrom's Macroglobulinemia)인 제약 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 화학요법적 레지멘의 투여시에 상기 환자가 상기 질병에 대해 사전 치료되지 않은 것인 제약 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 방사성표지된 항체에 의한 치료시에 상기 환자가 상기 레지멘에 대해서 반응하였거나 반응중인 제약 조성물.
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8061104B2 (en) 2005-05-20 2011-11-22 Valinge Innovation Ab Mechanical locking system for floor panels
TW201438738A (zh) * 2008-09-16 2014-10-16 Genentech Inc 治療進展型多發性硬化症之方法
WO2010075249A2 (en) 2008-12-22 2010-07-01 Genentech, Inc. A method for treating rheumatoid arthritis with b-cell antagonists
EP2533810B1 (en) 2010-02-10 2016-10-12 ImmunoGen, Inc. Cd20 antibodies and uses thereof
US11055552B2 (en) * 2016-01-12 2021-07-06 Disney Enterprises, Inc. Systems and methods for detecting light signatures and performing actions in response thereto

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030206903A1 (en) 1998-08-11 2003-11-06 Idec Pharmaceuticals Corporation Combination therapies for B-cell lynphomas comprising administration of anti-CD20 antibody
WO2004047612A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Nuvelo, Inc. Methods of therapy and diagnosis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3095175B2 (ja) * 1992-11-13 2000-10-03 アイデック ファーマシューティカルズ コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のためのヒトｂリンパ球限定分化抗原に対するキメラ抗体と放射能標識抗体の療法利用
US7744877B2 (en) * 1992-11-13 2010-06-29 Biogen Idec Inc. Expression and use of anti-CD20 Antibodies
ES2524141T3 (es) * 1999-04-01 2014-12-04 Talon Therapeutics, Inc. Composiciones para tratar el cáncer
JP2004500412A (ja) * 2000-03-31 2004-01-08 アイデック　ファーマスーティカルズ　コーポレイション Ｂ細胞リンパ腫の治療のための抗サイトカイン抗体またはアンタゴニストおよび抗ｃｄ２０の併用
KR101033196B1 (ko) * 2002-02-14 2011-05-09 이뮤노메딕스, 인코오포레이티드 항-ｃｄ20 항체 및 그 융합 단백질 및 이들의 이용방법

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030206903A1 (en) 1998-08-11 2003-11-06 Idec Pharmaceuticals Corporation Combination therapies for B-cell lynphomas comprising administration of anti-CD20 antibody
WO2004047612A2 (en) 2002-11-22 2004-06-10 Nuvelo, Inc. Methods of therapy and diagnosis

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