JP6034314B2 - Ｂ細胞リンパ腫の治療における放射線標識化抗ｃｄ２０抗体を使用する組合わせ治療 - Google Patents
Ｂ細胞リンパ腫の治療における放射線標識化抗ｃｄ２０抗体を使用する組合わせ治療 Download PDFInfo
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Description
本発明は、B細胞リンパ腫を有すると新しく診断され、以前に治療されてきていないか、あるいは以前に治療され、抗CD20抗体を添加するか、あるいは添加しない化学療法に対して応答している患者の治療に関する。本発明は、化学療法 (抗CD20抗体を使用するか、あるいはしない) に加えて、放射線標識化抗CD20抗体を包含する。
複数の非ホジキンリンパ腫 (NHL) は、異なる挙動のパターンおよび治療に対する応答を有するリンパ球増殖性悪性疾患の異質的グループである [NCIウェブサイト; N. Engl. J. Med. 328 (14): 1023-30、1993] 。
ホジキンリンパ腫に似て、NHLは通常リンパ球系組織に由来し、他の器官に広がることができる。しかしながら、NHLはホジキンリンパ腫よりも予測可能性が非常に低く、非常に大きい偏好を有して結節部位に広がる。予後は組織学的型、段階および治療に依存する。
ホジキンリンパ腫に似て、NHLは通常リンパ球系組織に由来し、他の器官に広がることができる。しかしながら、NHLはホジキンリンパ腫よりも予測可能性が非常に低く、非常に大きい偏好を有して結節部位に広がる。予後は組織学的型、段階および治療に依存する。
NHLは2つの予後のグループに分割することができる: 無痛性リンパ腫および攻撃性リンパ腫。無痛性NHL型は比較的すぐれた予後を有し、メジアン生存率は10年程度に長いが、それらは通常進行した臨床的段階において治癒不可能である。初期段階 (IおよびII) の無痛性NHLは放射線治療単独で効果的に治療できる。無痛性型の大部分は形態が小結節性 (または濾胞性) である。NHLの攻撃性型はより短い自然の歴史を有するが、有意の数のこれらの患者は集中的組合わせ化学療法的養生法で治癒することができる。一般に、NHL患者の現代的治療では、5年において全生存率はほぼ50%〜60%である。攻撃性NHLの患者の30%〜60%は治癒することができる。再発のほとんど大部分は、治療後の最初の2年に起こる。後期再発の危険性は、無痛性疾患および攻撃性疾患の両方の発散組織を有する患者においてより高い [Blood 79 (4): 1024-8、1992] 。
無痛性NHLは放射線治療およびキモトリプシンに対して応答性であるが、再発の連続速度は通常進行した段において見られる。しかしながら、疾患の組織学が低級に止まるかぎり、患者はしばしばかなりの成功率で再治療することができる。現在NHLの攻撃性型を有するか、あるいはそれに変換した患者は、組合わせ化学療法的養生法により持続した完全な寛解を有するか、あるいは骨髄または幹細胞の支持により攻撃性硬化を有することがある [J. Clin. Oncol. 15 (4): 1587-94、1997; J. Clin. Oncol. 13 (7): 1726-33、1995] 。
放射線技術は、ホジキンリンパ腫の治療において使用されている技術と多少異なる。放射線療法の線量は通常2,500 cGy〜5,000 cGyであり、そしてリンパ腫の組織学的型、患者の段階および全体的症状、治療の目標 (治療的または緩和的) 、感受性周囲器官の近接性、および患者が放射線治療単独またはそれと化学療法剤との組合わせで治療されているかどうかを包含する因子に依存する。疾患の提示および再発のパターンが与えられると、治療は異常部位、例えば、ヴァルダイヤー咽頭輪、内側上顆および腸間結節を包含することが必要であることがある。しかしながら、治療の関連する罹患率を注意して考慮しなくてはならない。照射を受ける患者の大部分は、通常横隔膜の1つの側のみで治療される。結節外NHLの局在化提示は、有意な (>50%) 成功率で関係する分野の技術で治療することができる。
進行したNHLの無痛性形態を有する無症候性患者において、疾患が進行するにつれて患者が症候性となるまで、治療は延期されることがある。治療が延期されるとき、無痛性NHLの患者の臨床的コースは変化する; 疾患の臨床的コースが加速するとき、有効な治療を開始することができるので、頻繁なかつ注意した観察が必要とされる。多少の患者は延長した無痛性コースを有するが、他の患者は即時の治療を必要とするNHLのいっそう攻撃性の型に急速に進展する疾患を有する。
攻撃性リンパ腫はHIV陽性患者において見られることが増加しつつある; これらの患者の治療は特別の考察を必要とする。
無痛性 (濾胞性) リンパ腫は20%のすべての非ホジキンリンパ腫と、70%までのアメリカおよびヨーロッパの臨床的試験において報告された無痛性リンパ腫とを含んでなる [J. Clin. Oncol. 16 (8): 2780-95、1998; Blood 89 (11); 3909-18、1997; Am. J. Surg. Pathol. 21 (1): 114-121、1997] 。濾胞性リンパ腫の患者の大部分は50歳を超えており、そして診断時に広範囲に及ぶ疾患が現れる。結節の掛かり合いは最も普通であり、脾臓および骨髄の疾患をしばしば伴う。bcl-2遺伝子の再配列は濾胞性リンパ腫の患者の90%を超えた患者に存在する; bcl-2タンパク質の過剰発現はアポトーシスを抑制することによってリンパ腫を根絶できないことに関連する [Blood 93 (9): 3081-7、1999] 。
進行した段階にかかわらず、メジアン生存は8〜12年の範囲であり、 「無痛性」 であるという表示に導く [Oncology 54 (6): 441-58、1997; Brit. J. Clin. Oncol. 21 (1): 5-15、2003] 。しかしながら、進行した段階の濾胞性リンパ腫を有する患者のほとんど大部分は現在の療法的オプションを使用して治癒しない。治療に対する完全な応答性を達成した患者においてさえ、再発の割合は経時的にかなり一定である。患者が症候性となるまで注意深く待機する、延期する治療は、進行した段階の患者のためのオプションである [Lancet 362 (9383): 516-22、2003] 。
濾胞の小さい分割した細胞のリンパ腫および濾胞の混合した小さい分割した細胞および大きい細胞のリンパ腫は、異なる無疾患生存率または全生存率を再現可能にもたない [R. E. A. L. to W. H. O. and beyond. Cancer: Principles and Practice of Oncology Updates 13 (3): 1-14、1999] 。療法的オプションは、注意深い待機、プリンヌクレオシドアナローグ、経口アルキル化剤、組合わせ化学療法、インターフェロンおよびモノクローナル抗体を包含する [Semin Oncol. 26 (5 Suppl 14): 2-11、1999] 。放射線標識化モノクローナル抗体、ワクチンおよび自家または同種異系骨髄または末梢幹細胞移植は臨床的評価下にある [Semin Oncol. 26 (5 Suppl 14): 2-11、1999] 。
攻撃性 (広汎性大B細胞) リンパ腫は、30%の新しく診断された症例を含んでなる、最も普通の非ホジキンリンパ腫である [J. Clin. Oncol. 16 (8): 2780-95、1998] 。急速に拡張する塊が現れる大部分の患者は、局所的症候および全身的症候の両方をしばしば有する (発熱、再発性寝汗または減量を伴うB症候と表示する) 。局在化疾患を有する患者のほとんど大部分は、組合わせ理学療法の治療で治癒可能である [N. Engl. J. Med. 339 (1): 21-6、1998] 。進行した段階の疾患を有する患者について、提示する患者の40%はドキソルビジンに基づく組合わせ化学療法で治癒する [N. Engl. J. Med. 328 (14): 1002-6、1993] 。
非ホジキンリンパ腫 (NHL) は組織学的型および段階に依存する。最良の利用可能な治療 (慣用および標準的療法) を改良しようと試みた臨床的試行 (実験的治療) を使用して、生存率の改良の多数がなされてきている。
リンパ腫を有する患者における標準的治療は有意な部分を治癒できるが、治療の改良を探求する多数の臨床的試行は進行中である。可能ならば、患者をこれらの研究に含めるべきである。応答の評価について標準化されたガイドラインは、臨床的試行において使用するために示唆されてきている [J. Clin. Oncol. 17 (4): 1244、1999] 。
NHLの治療における後期の効果が観察されてきている。骨盤照射およびシクロホスファミドの大きい累積的投与量は、恒久的生殖不能の高い危険に関連付けられた [Clin. Oncol. 11 (2): 239-47、1993] 。診断後20年までの間、患者は第2の一次癌、ことに肺、脳、腎臓および膀胱の癌、および骨髄腫、ホジキンリンパ腫および急性非リンパ球性白血病の危険が有意に増加する [J. Natl. Cancer Inst. 85 (23): 1932-7、1993] 。左心室機能障害は、200 mg/m2のドキソルビジンを投与された高級NHLの57人の長期生存者のうちの8人において同定された、有意な後期の作用であった [J. Clin. Oncol. 16 (6): 2070-9、1998] 。
脊髄形成異常症候群および急性骨髄性白血病は、自家骨髄または末梢血液幹細胞支持、ならびに慣用のアルキル化剤含有化学療法による、骨髄芽球性治療の後期の合併症である [J. Clin. Oncol. 12 (12): 2527-34、1994; J. Clin. Oncol. 21 (5): 897-906、2003; Blood 103 (4): 1222-8、2004]; これらの患者の大部分は移植前でさえクローン造血を示し、血液学的傷害が通常誘導または再誘導の化学療法間に起こることを示唆する [J. Clin. Oncol. 21 (5): 897-906、2003; Blood 91 (12): 4496-503、1998; J. Clin. Oncol. 19 (9): 2478-81、2001] 。先天性異常をもたない子供が生まれる有望な妊娠は、自家骨髄移植後に、若い女性において報告された [Leuk Lymphoma 28 (1-2): 127-32、1997] 。
局在化提示は非ホジキンリンパ腫 (NHL) において異常であるが、適当なステージング手順を実施した後、真に局在化した疾患を有することが示された人において、治療の目標は治癒であるべきである。無痛性段階Iまたは段階II NHLの患者の有意な数において、関係する部位に対して、または隣接結節部位をカバーする拡張した場に対して、通常2,500〜4,000 cGyの範囲の線量の放射線を使用することによって、放射場内の長期疾患コントロールを達成することができる [J. Clin. Oncol. 21 (13): 2474-80、2003] 。アジュバント化学療法 (単一因子のクロラムブシルまたはドキソルビジンに基づく組合わせ化学療法) の価値は、再発を減少するための放射線に加えて、決定的に証明されてきていない [J. Clin. Oncol. 21 (11): 2115-22、2003] 。
伝統的に、放射線治療は、段階Iまたは隣接段階IIの攻撃性非ホジキンリンパ腫 (NHL) を有する患者の主要な治療であった。放射線療法単独は、治療した患者のほぼ90%において放射場内の長期疾患コントロールを達成することができる。放射線の線量は3,500〜5,000 cGyの範囲であり、そしてメガボルトの装置の使用を必要とする。しかしながら、放射線治療単独を使用する無疾患生存率は5年においてわずかに60%〜70%である [Ann. Intern. Med. 104 (6): 747-56、1986] 。初期段階の疾患における組合わせ化学療法の成功は、化学療法と放射線治療との組合わせまたは化学療法単独の使用に導いた [J. Clin. Oncol. 11 (4): 720-5、1993] 。
見込みのある2つの大きいランダム化試行において、CHOP (クロロホスファミド+ドキソルビジン+ビンクリスチン+プレドニソン) と放射線療法との組合わせがCHOP単独を超えた、よりすぐれた結果を生ずることが記載された [N. Engl. J. Med. 339 (1): 21-6、1998] 。サウスウェスト・オンコロジー・グループ (The Southwest Oncology Group) は、局在化攻撃性NHL (段階IまたはII) を有する401人の患者を、3サイクルのCHOP+関係する場の放射線療法に対して、または8サイクルのCHOPに対してランダム化した [N. Engl. J. Med. 339 (1): 21-6、1998] 。5年における全生存率は組合わせ理学療法アームを確証づけた (82%対72%、P=0.02) 。
イースタン・コーオパレイティブ・オンコロジー・グループ (The Eastern Cooperative Oncology Group) は、8サイクルのCHOPで完全な寛解を獲得した、粗大段階Iおよびすべての段階IIの疾患を有する210人の患者を、放射線治療に対して、またはそれ以上の治療なしに対してランダム化した。6年のメジアン追跡で、無疾患生存率は組合わせた理学療法アームを確証づける (73%対58%、P=0.03) 、全生存率に対してわずかの限界的有意性をもつ (84%対70%、P=0.06) 。ブリティッシ・コロンビア・キャンサー・エイジェンシイ (The British Columbia Cancer Agency) は、3サイクルのドキソルビジン含有化学療法、次いで関係する場放射線治療を使用して、初期段階の広汎性大細胞リンパ腫を有する308人の患者を治療した; 7年のメジアン追跡で、10年の全生存率および無進行生存率はそれぞれ80%および63%であった [J. Clin. Oncol. 20 (1): 197-204、2002] 。
低級リンパ腫の進行した段階における最適な治療は議論の的であり、そして多数の臨床的試行が治療の問題を解決するために進行中である。患者は参加することを強いられる。論争の理由は、低級リンパ腫が進行した段階である患者のほとんど大部分が現在の療法的オプションで治癒しないという事実に関係する。治療に対して完全な応答を達成した患者においてさえ、再発率は経時的にかなり一定である。事実、再発は治療の多数年後に起こることがある。このカテゴリーにおいて、延期された治療 (治療開始前に患者が症候性となるまで、注意して監視しかつ待機する) を考慮すべきである [Oncology 54 (6): 441-58、1997; Lancet 362 (9383): 516-22、2003] 。インターフェロンアルファの多数の予測される臨床的試行は一定した利益を示さなかった; 無痛性リンパ腫の患者においてインターフェロンの役割は議論の的に止まっている [J. Clin. Oncol. 18 (10): 2007-9、2000; J. Immunother. 24 (1): 58-65、2001] 。
標準的治療は、ヌクレオシドアナローグ、例えばフルダラビンまたは2-クロロデオキシアデノシン [Blood 86 (5): 1710-6、1995] 、経口アルキル化剤 (ステロイドを含むか、あるいは含まない) または組合わせ化学療法を包含する。これらの治療のいずれも進行した段階の疾患について治療的でないので、革新的アプローチが臨床的評価を受けている。それらは化学療法および全身体照射および引き続く自家または同種異系骨髄または末梢幹細胞移植を使用する強力な治療、リツキシマブ (抗CD20モノクローナル抗体) の使用、および放射線標識化モノクローナル抗体の使用を包含する。
無痛性、非連続的段階IIおよび段階IIIリンパ腫を有する患者について、中心リンパ照射は提案されたが、治療の1形態として通常推奨されない [J. Clin. Oncol. 11 (2): 233-8、1993; Am. J. Clin. Oncol. 12 (3): 190-4、1989] 。
進行した段階の攻撃性非ホジキンリンパ腫 (NHL) を有する患者について選択する治療は、組合わせ化学療法単独または局所的場の照射により補充された組合わせ化学療法である [N. Engl. J. Med. 326 (14): 1023-30、1993] 。ドキソルビジンに基づく組合わせ化学療法は患者の35%〜45%において長期の無疾患生存率を生成する [N. Engl. J. Med. 328 (14): 1002-6、1993] 。より高い治癒率は、共同グループの試行におけるよりも単一研究所の研究において報告されてきている。
広汎性大細胞リンパ腫を有する患者について4養生法(CHOP、ProMACE CytaBOM、m-BACODおよびMACOP-B) の予期されたランダム化試行は、3年において全生存率または治療失敗に対する時間の差を示さなかった [N. Engl. J. Med. 328 (14): 1002-6、1993] 。他のランダム化試行は、標準的ドキソルビジンに基づく組合わせ対CHOPの間に利点を確証しなかった [J. Clin. Oncol. 12 (4): 769-78、1994] 。ランダム化臨床的試行は、進行した段階の攻撃性NHLにおいてアジュバント放射線治療の有益な効果を証明することができなかった [J. Clin. Oncol. 5 (9): 1329-39、1987] 。
リツキシマブとCHOPとの組合わせは、60歳を超えた399人の進行した段階の患者において、CHOP単独と比較して無事象生存率 (EFS) および全生存率 (OS) の改良を示した (EFS 57%対38%、P=0.002およびOS 70%対57%、P=0.0007、2年において) [N. Engl. J. Med. 346 (4): 235-42、2002] 。段階III/IVの疾患を有し、LDHが増加し、または作業状態が2〜4である、年齢61〜69の635人の患者の試行は、CHOPまたはACVBPに対して患者をランダム化した (増強したシクロホスファミド、ドキソルビジン、ビンデシン、ブレオマイシン、プレドニソン、硬化相を有する) 。
68ヶ月のメジアン追跡で、ACVBPを投与された患者はよりすぐれた無事象生存率 (5年において39%対29%、p=0.005) および全生存 (5年において46%対38%、p=0.036) を有した [Blood 102 (13): 4284-9、2003] 。広汎性大細胞リンパ腫を有する年齢60歳の患者およびそれより年取った患者についてCHOPをCNOPと比較する、2つの予期されたランダム化試行は、無疾患および全生存率に関してCHOPについて有意な利点を示した [Blood 101 (10): 3840-8、2003] 。70歳の患者およびそれより年取った患者の他のランダム化試行は、無進行および全生存率において他の低い毒性の養生法を超えたCHOPの優秀性を確証する [J. Clin. Oncol. 16 (1): 27-34、1998] 。
注入養生法が提案されたが、注入CHOP対標準的CHOP治療のランダム化試行は、無再発または全生存率において改良を示さなかった [J. Clin. Oncol. 19 (3): 750-5、2001] 。臨床的試行を続けて、投与量を増加し、サイクル間の間隔を短縮し、そして新しい薬物を新しい作用機構と組合わせることによって、CHOPおよびリツキシマブとCHOPとの組合わせの変更を探求する [Blood 102 (13): 4284-9、2003; J. Clin. Oncol. 21 (13): 2466-73、2003; J. Clin. Oncol. 21 (13): 2475-9、2004] 。
B細胞リンパ腫の治療においてかなりの進歩が観察されたが、改良の余地がかなり残っている。
発明の要約
本発明は、B細胞リンパ腫を治療する方法に関し、この方法は患者に化学療法的養生法を適用し、次いで放射線標識化抗CD20抗体で治療することを含んでなり、ここで前記放射線標識化抗体による治療時に、前記患者は前記化学療法的養生法に対して治療抵抗性ではなく、かつ再発していない; 典型的には、必ずしも必要ではないが、このような時において、前記患者は前記養生法に応答したか、あるいは応答しつつある。
また、本発明は、前記患者が前記化学療法的養生法時に前記疾患について以前に治療されていない、このような方法に関する。
本発明は、B細胞リンパ腫を治療する方法に関し、この方法は患者に化学療法的養生法を適用し、次いで放射線標識化抗CD20抗体で治療することを含んでなり、ここで前記放射線標識化抗体による治療時に、前記患者は前記化学療法的養生法に対して治療抵抗性ではなく、かつ再発していない; 典型的には、必ずしも必要ではないが、このような時において、前記患者は前記養生法に応答したか、あるいは応答しつつある。
また、本発明は、前記患者が前記化学療法的養生法時に前記疾患について以前に治療されていない、このような方法に関する。
本発明によれば、B細胞リンパ腫を有する患者は従来の化学療法の6以上までのコースで治療されるであろう。これらは、例えば下記を包含する: CHOP (およびその変更) 、ICE、ミトキサトロン、シタラビン、DVP、ATRA、イダルビシン、ヘルザー化学療法的養生法、La La化学療法的養生法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA (引き続くG-CSF治療を含むか、あるいは含まない) 、VAD、M & P、C-毎週、ABCM、MOPPまたはDHAPおよびその他。さらに、抗CD20抗体 (通常非放射線標識化) はこれらの養生法の一部分として投与することができるが、これは強制的ではない。 (また、米国特許第6,455,043号の第3欄、第41〜47行参照) 。選択した治療は前述のリツキシマブとCHOPとの組合わせである。
化学療法の治療の最後のコース後、放射線標識化抗CD20抗体を投与する。化学療法的養生法の終わりに関する投与の時点は、1週〜2年、好ましくは〜9ヶ月、最も好ましくは〜数週で変化させることができる。好ましいモードにおいて、放射線標識化抗体は化学療法終了後ほぼ1週に投与される。放射線標識化抗体の例は、商業的に入手可能な薬物、Zevalin（商標）およびBexxar（商標）である。しかしながら、この方法はこれらの抗体の使用に制限されない。CD20エピトープに結合し、アルファ線、ベータ線およびガンマ線を放射するアイソトープで標識化された、任意の他の抗体を利用することができる。一般に、放射線標識化抗体の投与量は、これらの因子を使用する普通の単独療法について使用されている投与量に相当する。投与量の変更は不必要である。特別の症例において、投与量は普通の考察に従い特定の要求に対して調節することができる。
本発明に関係する治療における投与の面の詳細については、例えば、下記の文献を参照のこと: 米国特許第6,455,043号、その全開示は引用することによって本明細書の一部分とされる。
詳細に論じられない本発明の方法の面は、完全に慣用的であり、例えば、B細胞リンパ腫の疾患状態の定義、そのための慣用の治療、患者が治療に対して応答性または抵抗性である、または再発しているかどうか、およびその他である。なかでも、下記の文献を参照のこと: 米国特許第6,455,043号。また、既知の代替物、例えば任意の抗体の抗体フラグメント、前述の標識以外の任意の放射線標識、およびその他を使用することができる。商標を付された製品は下記の文献に開示されている: 2004 Physicians Desk Reference、その開示は引用することによって本明細書の一部分とされる。
無痛性、特に攻撃性を包含する、すべての型のB細胞リンパ腫について新しい養生法を使用することができるが、それはこれらの実施例に限定されない。
本発明による放射線標識化抗体は、化学療法 (+/-非標識化抗CD20抗体) 単独で既に活性化可能な程度を超えて、患者の応答率および生存率を増加するであろう。
本発明による放射線標識化抗体は、化学療法 (+/-非標識化抗CD20抗体) 単独で既に活性化可能な程度を超えて、患者の応答率および生存率を増加するであろう。
それ以上詳しく説明しないで、当業者は先行する説明を使用して本発明をその最も完全な程度に利用することができると考えられる。したがって、好ましい特別の態様は単に例示として解釈され、開示の残部をいかなる方法においても限定しない。
本明細書中に引用された出願、特許および刊行物の全開示は引用することによって本明細書の一部とされる。
本明細書中に引用された出願、特許および刊行物の全開示は引用することによって本明細書の一部とされる。
実施例１．
この実施例は、第1ラインの無痛性NHL患者を治療するために90Y-イブリツモマブチウキセタン (Zevalin（商標）) を使用する本発明の方法のプロトコルを示す。
研究の設計:
期III、ランダム化マルチセンター試行
患者の集団:
年齢18歳またはそれより年取った、Rituximab（商標）を使用するか、あるいは使用しない第1ラインの化学療法後のCR (完全な応答) またはPR (部分的応答) において組織学的に確証された段階IIIまたはIVの濾胞性非ホジキンリンパ腫 (REAL分類) を有する患者。
この実施例は、第1ラインの無痛性NHL患者を治療するために90Y-イブリツモマブチウキセタン (Zevalin（商標）) を使用する本発明の方法のプロトコルを示す。
研究の設計:
期III、ランダム化マルチセンター試行
患者の集団:
年齢18歳またはそれより年取った、Rituximab（商標）を使用するか、あるいは使用しない第1ラインの化学療法後のCR (完全な応答) またはPR (部分的応答) において組織学的に確証された段階IIIまたはIVの濾胞性非ホジキンリンパ腫 (REAL分類) を有する患者。
排除の基準
・ 第1ラインの化学療法を除外したNHLについて任意の他の抗癌治療
・ 以前の放射線治療
・ 以前の骨髄剥離治療
・ 第1ラインの治療の毒性作用から回復しなかった患者
・ 第1ラインの化学療法を除外したNHLについて任意の他の抗癌治療
・ 以前の放射線治療
・ 以前の骨髄剥離治療
・ 第1ラインの治療の毒性作用から回復しなかった患者
・ 非骨髄腫性皮膚腫瘍または段階0 (原位置) の頸部癌腫を除外した任意の他の悪性疾患または以前の悪性疾患の病歴
・ 症候性CNSリンパ腫の存在
・ 既知のHIV陽性の患者
・ HCV、HbsAGまたは治療よりコントロールされない他の活性感染について既知の血清反応陽性である患者
・ 胸滲出または腹水を有する患者
・ 異常な肝機能を有する患者: 全ビリルビン>1.5×ULNまたはALAT>2.5×ULN
・ 異常な腎機能を有する患者: 血清クレアチン>2.5×ULN
・ IgG<3 g/l
・ 抗ネズミ抗体 (HAMA) 反応性の存在
・ 症候性CNSリンパ腫の存在
・ 既知のHIV陽性の患者
・ HCV、HbsAGまたは治療よりコントロールされない他の活性感染について既知の血清反応陽性である患者
・ 胸滲出または腹水を有する患者
・ 異常な肝機能を有する患者: 全ビリルビン>1.5×ULNまたはALAT>2.5×ULN
・ 異常な腎機能を有する患者: 血清クレアチン>2.5×ULN
・ IgG<3 g/l
・ 抗ネズミ抗体 (HAMA) 反応性の存在
・ ネズミ抗体またはタンパク質に対する既知の過敏性
・ 先行する6ヶ月間の免疫治療 (抗体、インターロイキン、インターフェロンの維持を包含する-第1ラインの化学療法とインターフェロンとの組合わせが許される)
・ 妊娠または母乳栄養である女性の患者、または研究治療の間およびその後少なくとも12ヶ月間、有効な産児制限を使用しない生殖能力を有する成人。妊娠-分娩の潜在的能力を有する女性は、研究開始において血清妊娠試験が陰性でなくてはならない。
・ 研究への参加を妥協できる同時の重症および/またはコントロールされない医学的疾患 (例えば、コントロールされない糖尿病、鬱血性心不全、研究前6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定なかつコントロールされない高血圧症、慢性的腎疾患、または活性なコントロールされない感染)
・ 先行する6ヶ月間の免疫治療 (抗体、インターロイキン、インターフェロンの維持を包含する-第1ラインの化学療法とインターフェロンとの組合わせが許される)
・ 妊娠または母乳栄養である女性の患者、または研究治療の間およびその後少なくとも12ヶ月間、有効な産児制限を使用しない生殖能力を有する成人。妊娠-分娩の潜在的能力を有する女性は、研究開始において血清妊娠試験が陰性でなくてはならない。
・ 研究への参加を妥協できる同時の重症および/またはコントロールされない医学的疾患 (例えば、コントロールされない糖尿病、鬱血性心不全、研究前6ヶ月以内の心筋梗塞、不安定なかつコントロールされない高血圧症、慢性的腎疾患、または活性なコントロールされない感染)
・ 研究開始前4週以内に研究用薬物を投与された患者、またはこのような療法の毒性作用からまだ回復していない患者。
・ 研究開始から4週以内に手術を受けた患者、またはこのような治療の副作用からからまだ回復していない患者。
・ 研究の必要条件を理解する能力を妨害することがある、精神医学的病気または症状を有する患者 (これはアルコール依存症/薬物嗜癖を包含する)
・ このプロトコルに従い行動することを喜ばないか、あるいはそれが不可能である患者
・ 研究開始から4週以内に手術を受けた患者、またはこのような治療の副作用からからまだ回復していない患者。
・ 研究の必要条件を理解する能力を妨害することがある、精神医学的病気または症状を有する患者 (これはアルコール依存症/薬物嗜癖を包含する)
・ このプロトコルに従い行動することを喜ばないか、あるいはそれが不可能である患者
終点:
・ 両側層化対数階級数テストを使用する、無進行生存率
・ 応答状態の変化 (PRからCRへ) 、記述的
・ 両側層化対数階級数テストを使用する、分子応答状態の変化、記述的全生存率
・ 両側層化対数階級数テストを使用する、無進行生存率
・ 応答状態の変化 (PRからCRへ) 、記述的
・ 両側層化対数階級数テストを使用する、分子応答状態の変化、記述的全生存率
治療スケジュール:
患者をランダム化して、治療しないか、あるいは250 mg/m2のリツキシマブ (Rituximab) を注入し、次いで1週後14.8 MBq/kg (0.4 mCi/kg) の90Y-イブリツモマブチウキセタンを1回投与する (前に250 mg/m2のRituximab（商標）を投与する) 。
患者をランダム化して、治療しないか、あるいは250 mg/m2のリツキシマブ (Rituximab) を注入し、次いで1週後14.8 MBq/kg (0.4 mCi/kg) の90Y-イブリツモマブチウキセタンを1回投与する (前に250 mg/m2のRituximab（商標）を投与する) 。
このプロトコルの90Y-イブリツモマブチウキセタンアームに対してランダム化した患者に、1週の間隔で250 mg/m2のRituximab（商標）を2回注入する。最初のRituximab（商標）の注入は単独で実施するか、あるいは線量計測または造影のために185 MBq (5 mCi) の111In-イブリツモマブチウキセタンと組合わせて実施する。Rituximab（商標）の第2注入 (1週後に実施する) に引き続いて直ちに、14.8 MBq/kg (0.4 mCi/kg) の90Y-イブリツモマブチウキセタン (最大1184 MBqまたは32 mCi) を10分間にわたって遅い静脈内プッシュとして投与する。
Rituximab（商標）は専用のラインに通して50 mg/時の初期速度で静脈内に投与すべきである。過敏性または注入に関係する事象が起こらない場合、注入速度を30分毎に50 mg/時の増分で400 mg/時に増加させる。過敏性または注入に関係する事象が発生する合、注入を一時的に遅くするか、あるいは中断すべきである。患者は適当なケアーの標準に従い治療すべきである。症状が消滅した後、注入を以前の速度の半分で続けることができる。引き続いてRituximab（商標）注入を100 mg/時の初期速度で投与し、そして30分の間隔で100 mg/時の増分で最大400 mg/時に増加することができる。
必要に応じて、185 MBq (5 mCi) の111In-イブリツモマブチウキセタンを放射線造影のために使用する。Rituximab（商標）の最初の注入直後に、造影投与量の111In-イブリツモマブチウキセタンを10分の遅いIVプッシュ注射により投与する。IVバッグからの流れを停止し、放射線標識化抗体をラインに直接注射することによって、111In-イブリツモマブチウキセタンを直接注入することができる。0.22ミクロンのフィルターを患者と注入口との間においてオンラインにしなくてはならない。111In-イブリツモマブチウキセタンが注入された後、ラインを少なくとも10 mlの通常の生理的食塩水でフラッシする。
第2のRituximab（商標）注入直後に、90Y-イブリツモマブチウキセタンを10分間にわたって遅い静脈内 (i.v.) プッシュとして静脈内投与する。i.v.バッグからの流れを停止し、放射線標識化抗体をラインに直接注射することによって、90Y-イブリツモマブチウキセタンを直接注入することができる。0.22ミクロンのフィルターを患者と注入口との間においてオンラインにしなくてはならない。90Y-イブリツモマブチウキセタンが注入された後、ラインを少なくとも10 mlの通常の生理的食塩水でフラッシする。
実施例２．
この実施例は、攻撃性NHLを有する患者の第1ライン治療についてのスケジュールを示す。
研究の設計:
期III、ランダム化、コントロールされたマルチセンター試行
この実施例は、攻撃性NHLを有する患者の第1ライン治療についてのスケジュールを示す。
研究の設計:
期III、ランダム化、コントロールされたマルチセンター試行
患者の集団:
リツキシマブ治療を含む第1ライン化学療法後のCRにおいて組織学的に確証された段階II、IIIまたはIVの攻撃性非ホジキンリンパ腫 (REAL分類) を有する、年齢60歳またはそれより年取った患者。
リツキシマブ治療を含む第1ライン化学療法後のCRにおいて組織学的に確証された段階II、IIIまたはIVの攻撃性非ホジキンリンパ腫 (REAL分類) を有する、年齢60歳またはそれより年取った患者。
排除の基準
実施例1参照。
終点:
・ 生存率、三角 (順次) テストを使用する
実施例1参照。
終点:
・ 生存率、三角 (順次) テストを使用する
治療スケジュール:
実施例1参照。
実施例1参照。
本発明の一般的または特別に記載した反応物および/または操作条件を先行する実施例において使用したもののかわりに使用することによって、先行する実施例を反復して、同様な成功をおさめることができる。
以上の説明から、当業者は本発明の本質的特徴を容易に確認することができ、そして本発明の趣旨および範囲から逸脱しないで種々の変化および変更を行ってそれを種々の使用法および条件に適合させることができる。
Claims (11)
- Ｂ細胞リンパ腫を有する患者を治療するためのイットリウム−90放射線標識化イブリツモマブ−チウキセタン（ 90 Y-イブリツモマブ−チウキセタン）を含んでなる医薬組成物であって、当該医薬組成物による治療の開始時に、当該患者は、リツキシマブの投与を含む化学療法的養生法又は化学療法的養生法＋リツキシマブの注入を既に受けており、前記化学療法的養生法に対して既に応答しており又は応答しつつあり、前記化学療法的養生法に対して治療抵抗性ではなく、かつ再発していない、ことを特徴とする医薬組成物。
- 前記化学療法的養生法がリツキシマブを投与することを含んでなる、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記化学療法的養生法がCHOP、ICE、ミトキサトロン、シタラビン、DVP、ATRA、イダルビシン、ヘルザー化学療法的養生法、La La化学療法的養生法、ABVD、CEOP、2-CdA、FLAG & IDA (引き続くG-CSF治療を含むか、あるいは含まない) 、VAD、M & P、C-毎週、ABCM、MOPPまたはDHAPを含んでなる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記放射線標識化イブリツモマブ−チウキセタンを、前記化学療法的養生法後、１週〜２年に投与する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記放射線標識化イブリツモマブ−チウキセタンを、前記化学療法的養生法後、１週〜９ヶ月に投与する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記放射線標識化イブリツモマブ−チウキセタンを、前記化学療法的養生法後、１週に投与する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記B細胞リンパ腫が低級/濾胞性非ホジキンリンパ腫 (NHL)、小リンパ球 (SL) NHL、中級/濾胞性NHL、中級広汎性NHL、慢性リンパ球性白血病 (CLL)、高級免疫芽球性NHL、高級リンパ芽球性NHL、高級小非分割細胞性NHL、粗大疾患性NHL、外套細胞性リンパ腫、エイズ関係リンパ腫またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記患者が前記化学療法的養生法適用時に前記疾患について以前に治療されてきていない、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記放射線標識化イブリツモマブ−チウキセタンが、Zevalin（商標）である、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記放射線標識化イブリツモマブ−チウキセタンが単位投与として投与される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 前記単位投与が、14.8MBq／Kg体重又は0.4mCi／Kg体重である、請求項10に記載の医薬組成物。
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