JP2022536511A - 癌の処置のための併用療法での活性化可能抗ｐｄｌ１抗体および抗ｃｔｌａ－４抗体の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は一般に、癌の処置のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の併用療法の利用に関する。【選択図】図１

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１９年６月１３日出願の米国特許仮出願第６２／８６０，９２３号および２０１９年１０月２８日出願の米国特許仮出願第６２／９２７，０５４号の利益を主張するものであり、それらの仮出願はそれぞれ、全体として参照により本明細書に組み入れられる。

配列表の参照
ファイル名「ｓｅｑｕｅｎｃｅｌｉｓｔｉｎｇ．ｔｘｔ」として、ＥＦＳ－Ｗｅｂを介してコンピュータ可読形態（ＣＦＲ）で米国特許法施行規則第１．８２１条に準じて本明細書と同時に電子的に出願された「配列表」は、参照により本明細書に組み入れられる。配列表の電子コピーは、２０２０年６月１２日に作成され、ディスクサイズは、３７．６ＫＢである。

発明の分野
本発明は一般に、癌の処置のための併用療法での活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の使用に関する。

発明の背景
抗体に基づく治療は、複数の疾患に効果的処置を提供してきたが、いくつかの例では、広範囲の標的発現による毒性が、それらの治療有効性を限定してきた。加えて、抗体に基づく治療法は、投与後の循環からの急速なクリアランスなどの他の限定を呈してきた。

低分子治療法の領域では、活性化学物質のプロドラッグを提供する方策が、開発されてきた。そのようなプロドラッグは、相対的に不活性の（または顕著に低い活性の）形態で投与される。投与されると、プロドラッグは、インビボで活性化合物に代謝される。そのようなプロドラッグ方策は、意図する標的への薬物の増加された選択性、および有害効果の低減を提供し得る。

したがって、抗体に基づく治療法の分野では、低分子プロドラッグの所望の特徴を模倣する抗体が、必要とされ続けている。

発明の概要
一態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、後期黒色腫である、
方法を提供する。

別の態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、後期黒色腫であり、対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性である、
方法を提供する。

追加的態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、後期黒色腫であり、対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体ではない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性である、
方法を提供する。

さらなる態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌である、
方法を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１に結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、切除不能または転移性の黒色腫の事前処置を受けておらず、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

またさらなる態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、切除不能または転移性の黒色腫の事前処置を受けておらず、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体と、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらに別の態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

別の態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌であり、対象が、白金に基づく治療での処置に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

別の態様において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌であり、対象が、白金に基づく治療での処置に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

別の態様において、本発明は、対象における後期黒色腫の処置での使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、処置が、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を対象に静脈内投与することを含み、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を提供する。

実施例１に記載された併用療法試験の略図を提供する。この試験では、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体およびイピリムマブ（抗ＣＴＬＡ－４抗体）が、それぞれ８００ｍｇおよび３ｍｇ／ｋｇの固定用量で３週ごとに輸注４回（ｑ３ｗ）として投与され、続いて活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量が単剤療法として８００ｍｇの固定用量で、中止されるまで２週ごとに（ｑ２ｗ）投与される。

詳細な記載
本発明は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体を含む併用療法を施すことにより、固形腫瘍を有する対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法を提供する。対象は、哺乳動物、典型的にはヒトである。癌は典型的には、後期黒色腫および尿路上皮の進行した移行上皮癌からなる群から選択される後期癌である。

一実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含む、
方法を提供する。本明細書に記載された方法の実践に従う対象は典型的には、固形腫瘍を有する。幾つかの実施形態において、癌は、後期黒色腫および尿路上皮の進行した移行上皮癌からなる群から選択される後期癌である。癌の確認は、例えば組織学的または細胞学的に、実行されてよい。

幾つかの実施形態において、癌は、後期黒色腫であり、対象は、ステージＩＩＩ（例えば、切除不能の）黒色腫またはステージＩＶ（転移性）黒色腫のための事前処置を受けていない。当業者は、種々の技術および基準のいずれかを利用して黒色腫のステージを決定することができよう。例えば黒色腫で一般に用いられるステージ分類システムは、ウェブサイトｗｗｗ．ｃａｎｃｅｒ．ｏｒｇ／ｃａｎｃｅｒ／ｍｅｌａｎｏｍａ－ｓｋｉｎ－ｃａｎｃｅｒ／ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ－ｄｉａｇｎｏｓｉｓ－ｓｔａｇｉｎｇ／ｍｅｌａｎｏｍａ－ｓｋｉｎ－ｃａｎｃｅｒ－ｓｔａｇｅｓ．ｈｔｍｌに詳細に記載される、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｉｎｔ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ ｏｎ Ｃａｎｃｅｒ（ＡＪＣＣ） ＴＮＭシステムである。これらの実施形態の特定のものにおいて、対象は、以下のものの１つまたは複数を有しない：（ｉ）進行した切除不能または転移性の黒色腫のための事前の全身処置；（ｉｉ）抗ＰＤ１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、もしくは抗ＣＴＬＡ－４抗体、またはＴ細胞共刺激もしくは免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物での事前のアジュバントまたはネオアジュバント療法；（ｉｉｉ）ＢＲＡＦまたはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤での事前のアジュバント療法、および／あるいは（ｉｖ）ブドウ膜の、眼内の、または粘膜皮膚の黒色腫の診断。幾つかの実施形態において、対象は、（ｉ）～（ｉｖ）のいずれも有しない。

具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、後期黒色腫であり、対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性である、
方法を提供する。

幾つかの実施形態において、後期黒色腫は、ステージＩＩＩ黒色腫である。これらの実施形態の特定のものにおいて、ステージＩＩＩ黒色腫は、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫である。他の実施形態において、後期黒色腫は、ステージＩＶ（転移性）黒色腫である。

本明細書で用いられる用語「難治性」は、癌の処置のために少なくとも１種の事前治療を受け、かつ事前処置後またはその間に疾患進行または再燃を経験した、対象を指す。幾つかの実施形態において、対象は、事前治療への着手の際、事前治療に難治性である。幾つかの実施形態において、対象は、事前治療への着手の際、事前治療に難治性でないが、処置の間または処置後に事前治療に難治性になっている。幾つかの実施形態において、事前処置（例えば、ＰＤ経路阻害剤の単剤療法、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬剤と併用されるＰＤ経路阻害剤、または白金に基づく治療）に難治性である、または難治性になった対象は、もはや事前治療に応答しないか、または事前治療により低い程度に応答する。幾つかの実施形態において、それに対し対象が難治性である、または難治性になった事前治療は、もはや対象における癌を処置すること、癌の症状を緩和すること、および／または癌の進行を遅延させることに効果的でない。幾つかの実施形態において、それに対し対象が難治性である、または難治性になった事前治療は、事前治療が最初に施された時と比較して、対象における癌を処置すること、癌の症状を緩和すること、および／または癌の進行を遅延させることにおいて効果が低い。幾つかの実施形態において、それに対し対象が難治性である、または難治性になった事前治療は、もはや医師または他の医療従事者により指示または処方されない。用語「再燃する」は、癌進行が停止した後または癌進行が回復に向かった後に疾患進行を経験した対象を指すために本明細書で用いられる。特定の実施形態において、癌は、後期黒色腫であり、対象は、ＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性である。本明細書で用いられる用語「ＰＤ経路阻害剤」は、抗ＰＤＬ１抗体または抗ＰＤ１抗体などのＰＤＬ１またはＰＤ１に結合する薬剤を指す。ＰＤ経路阻害剤の例としては、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、もしくはセミプリマブなどのＰＤ１阻害剤、またはアテゾリズマブ、アベルマブもしくはデュルバルマブなどのＰＤＬ１阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｔｒｉｎｈ ｅｔ ａｌ．， Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ Ｏｎｃｏｌ Ｎｕｒｓ． ２０１９ Ａｐｒ－Ｊｕｎ； ６（２）： １５４－１６０， ｄｏｉ： １０．４１０３／ａｐｊｏｎ．ａｐｊｏｎ＿３＿１９を参照されたい。ＰＤ経路阻害剤の他の非限定的実施例としては、当業者がｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのウェブサイトを検索することにより見出し得る任意のＰＤ１またはＰＤＬ１阻害剤が挙げられる。これらの実施形態において、対象は、ＰＤ経路阻害剤での単剤療法後に進行疾患または再燃を経験した。幾つかの実施形態において、対象は、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物との組み合わせで投与された少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤（即ち、「第一の薬物」）を含む治療に難治性である。用語「抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物」は、癌の処置の途中で対象に投与される場合がある、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない薬物である。したがってこの具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、後期黒色腫であり、対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体ではない薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性である、
方法を提供する。

上記実施形態の幾つかにおいて、「再燃」が、上記の通り、単剤療法として、または併用療法の一部として与えられるＰＤ経路阻害剤によるアジュバント／ネオアジュバント処置の６か月以内に起こる。幾つかの実施形態において、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない。本明細書で用いられる用語「ＣＴＬＡ－４阻害剤」は、ＣＴＬＡ－４とそのリガンドの相互作用を阻害する化合物を指す。模範的なＣＴＬＡ－４阻害剤としては、抗ＣＴＬＡ－４抗体が挙げられる。幾つかの実施形態において、対象は、ＰＤ経路阻害剤以外のＴ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする抗体または薬物による事前処置を有していない。幾つかの実施形態において、対象は、ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤による事前処置を有していない。模範的なＢＲＡＦ阻害剤としては、例えば、ベムラフェニブ、ソラフェニブ、ダブラフェニブ、エンコラフェニブ、および同様のものが挙げられる。模範的なＭＥＫ阻害剤としては、トラメチニブ、コビメチニブ、ビニメチニブ、および同様のものが挙げられる。当業者は、他のＢＲＡＦおよびＭＥＫ阻害剤を知っているであろう。特定の実施形態において、対象は、ブドウ膜の、眼内の、または粘膜皮膚の黒色腫の診断を有していない。これらの実施形態の幾つかにおいて、対象は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）による事前処置を有しておらず；（２）ＰＤ経路阻害剤以外のＴ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする抗体または薬物による事前処置を有しておらず；かつ（３）ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤による事前処置を有していない。他の実施形態において、対象は、（ｉ）ＣＴＬＡ－４阻害剤（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体）による事前処置を有しておらず；（２）ＰＤ経路阻害剤以外のＴ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする抗体または薬物による事前処置を有しておらず；（３）ＢＲＡＦ阻害剤またはＭＥＫ阻害剤による事前処置を有しておらず；かつ（４）ブドウ膜の、眼内の、または粘膜皮膚の黒色腫の診断を有していない。

特定の実施形態において、癌は、尿路上皮の進行した移行上皮癌である。したがって具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌である、
方法を提供する。

これらの実施形態の幾つかにおいて、対象は、白金に基づく治療による処置に難治性である。本明細書で用いられる用語「白金に基づく治療」は、白金に基づく抗癌剤を指す。模範的な白金に基づくと治療しては、例えば、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ネダプラチン、四硝酸トリプラチン、フェナントリプラチン、ピコプラチン、サトラプラチンおよび同様のものが挙げられる。幾つかの実施形態において、対象は、白金に基づく治療による処置の間または処置後に疾患進行を経験した。これらの実施形態の幾つかにおいて、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはＰＤ経路阻害剤による事前処置を有していない。これらの実施形態の特定のものにおいて、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤またはＰＤ経路阻害剤のどちらかによる事前処置を有していない。幾つかの実施形態において、対象は、１つより多くの事前の化学療法ラインを有していない。これらの実施形態の特定のものにおいて、尿路上皮の進行した移行上皮癌は、尿路上皮の切除不能の移行上皮癌である。他の実施形態において、尿路上皮の進行した移行上皮癌は、尿路上皮の転移性移行上皮癌である。

本明細書で用いられる用語「活性化可能抗ＰＤＬ１抗体」は、以下の構造を含む化合物を指す：マスキング部分（ＭＭ）および切断可能な部分（ＣＭ）を含むプロドメインに直接的または間接的のどちらかでカップリングされた、ヒトＰＤＬ１を結合する抗ＰＤＬ１抗体またはそれらの抗原結合部分（集合的に「ＡＢ」）。本明細書で用いられる用語「ヒトＰＤＬ１」および「ＰＤＬ１」は、ヒトプログラム細胞死リガンド１を指すために本明細書で互換的に用いられる。本明細書で用いられる用語「ＰＤ１」は、ヒトプログラム細胞死タンパク質１を指す。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、非ヒトＰＤＬ１（例えば、マウスＰＤＬ１、ラットＰＤＬ１、霊長類ＰＤＬ１、イヌＰＤＬ１、ネコＰＤＬ１、ウマＰＤＬ１、ウシＰＤＬ１、ブタＰＤＬ１、またはヒツジＰＤＬ１）に結合する抗ＰＤＬ１抗体またはそれらの抗原結合部分を含む。ヒトＰＤＬ１に結合する活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の特性、機能、または利点を記載する本明細書に記載された実施形態が非ヒトＰＤＬ１に結合する活性化可能な抗体の実施形態にも概ね適用可能であることは、当業者に理解されよう。例えば「活性化可能な抗マウスＰＤＬ１抗体」は、それがマウスＰＤＬ１に結合できるように活性化され得る（例えば、アンマスクされる（ｕｎｍａｓｋｅｄ））。

用語「マスキング部分」および「ＭＭ」は、ＡＢの付近に位置づけられた場合にＰＤＬ１へのＡＢ（したがって活性化可能抗ＰＤＬ１抗体）の結合を妨げるペプチドを指すために本明細書で互換的に用いられる。用語「切断可能な部分」および「ＣＭ」は、少なくとも１種のプロテアーゼ（例えば、腫瘍微小環境に存在する内因性プロテアーゼ）の基質を含むペプチドを指すために本明細書で互換的に用いられる。ＣＭは、ＣＭの切断がＡＢの付近の位置からのＭＭの放出（本明細書では「アンマスキング」または「活性化」とも称される）を可能にするように、ＭＭおよびＡＢ成分に相対的に位置づけられる。したがってＡＢのアンマスキングは典型的には、ＰＤＬ１を結合できる「活性化された」抗ＰＤＬ１抗体の発生をもたらす。用語「切断されていない」または「インタクトの」は、プロドメインの部分が活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の構造内でインタクトであるような活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を指すために本明細書で互換的に用いられる。用語「ペプチド」、「ポリペプチド」、および「タンパク質」は、天然由来または非天然由来アミノ酸残基またはアミノ酸類似体を含むポリマーを指すために本明細書で互換的に用いられる。

活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＡＢ成分は典型的には、ＰＤＬ１に対する結合特異性を有する抗ＰＤＬ１抗体の抗原結合ドメインの少なくとも一部を含む。そのため活性化された抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＤＬ１に対する特異性を有する。用語「抗原結合ドメイン」は本明細書では、抗原結合に参加する免疫グロブリン分子の一部を指す。抗原結合部位は、重（「Ｈ」）および軽（「Ｌ」）鎖の可変（「Ｖ」）領域のアミノ酸残基により形成される。「超可変領域」と称される、重鎖および軽鎖のＶ領域内の３つの高度に分岐したストレッチ（ｈｉｇｈｌｙ ｄｉｖｅｒｇｅｎｔ ｓｔｒｅｔｃｈｅｓ）が、「フレームワーク領域」または「ＦＲ」として知られるより保存されたフランキングストレッチの間に挟まれている。抗体分子では、軽鎖の３つの超可変領域および重鎖の３つの超可変領域が、三次元空間内で互いに関して配設されて、抗原結合表面を形成する。抗原結合表面は、抗原の三次元表面に相補的であり、重鎖可変領域（ＶＨ）および軽鎖可変領域（ＶＬ）の各々の３つの超可変領域は、「相補性決定領域」または「ＣＤＲ」と称される。重鎖可変領域および軽鎖可変領域の各々は、それぞれ３つのＣＤＲ（ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、およびＣＤＲ３）を含む。各ドメインへのアミノ酸の割り付けは、Ｋａｂａｔ Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ (全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ， Ｂｅｔｈｅｓｄａ， ＭＤ （１９８７および１９９１）；Ｃｈｏｔｈｉａ ＆ Ｌｅｓｋ， Ｊ． Ｍｏｌ． Ｂｉｏｌ． １９６：９０１－９１７ （１９８７）；Ｃｈｏｔｈｉａ， ｅｔ ａｌ． Ｎａｔｕｒｅ ３４２：８７８－８８３ （１９８９））の定義に従う。

具体的実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＡＢ成分は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８（ＣＤＲＬ１）、１２９（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０（ＣＤＲＬ３）に対応する可変軽鎖ＣＤＲを含む軽鎖可変領域と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７（ＣＤＲＨ３）に対応する可変重鎖ＣＤＲを含む重鎖可変領域とを含む。ＣＤＲ配列のこの特異的組み合わせを有するＡＢは、各々が参照により本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９２０１号およびＷＯ２０１８／２２２９４９号に記載される通り、ヒトＰＤＬ１に対し結合特異性を有することが実証されている。

本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、例えば、１つまたは複数の軽鎖可変領域（ＶＬ）、重鎖可変領域（ＶＨ）、または軽鎖および／もしくは重鎖の超可変領域、可変断片（Ｆｖ、Ｆａｂ’断片、Ｆ（ａｂ’）２断片、Ｆａｂ断片、一本鎖抗体（ｓｃａｂ）、一本鎖可変領域（ｓｃＦｖ）、相補性決定領域（ＣＤＲ）、ドメイン抗体（ｄＡＢ）、ＢＨＨまたはＢＮＡＲ型のシングルドメイン重鎖免疫グロブリン、シングルドメイン軽鎖免疫グロブリン、またはヒトＰＤＬ１を結合することが知られる他のポリペプチドを含むＡＢを有してよい。幾つかの実施形態において、ＡＢは、２つのＦａｂ領域および１つのＦｃ領域を含む免疫グロブリンを含む。特定の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、多価、例えば二価、三価などである。多くの場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、２つの軽鎖（各々がＶＬ領域を含む）および２つの重鎖（各々がＶＨ領域を含む）を含む。特定の実施形態において、各軽鎖は、ＶＬに直接的または間接的に（例えば、リンカーを介して）連結されたプロドメインを含む。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一であり、同様に２つの重鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一である。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一であるが、２つの重鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一でない。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一でないが、２つの重鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一である。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、アミノ酸配列に関して互いに同一でなく、２つの重鎖は、互いにアミノ酸配列に関して互いに同一でない。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なり、かつ／または２つの重鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なる。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なるが同一のＣＤＲ配列を有し、かつ／または２つの重鎖は、１つまたは複数の（例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１５、２０、２５、３０、またはより多くの）アミノ酸残基が互いに異なるが同一のＣＤＲ配列を有する。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）であり、かつ／または２つの重鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）である。これらの実施形態の幾つかにおいて、２つの軽鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）であり、同一のＣＤＲ配列を有し、かつ／または２つの重鎖のアミノ酸配列は、互いに少なくとも８０％同一（例えば、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％同一）であり、同一のＣＤＲ配列を有する。

活性化可能抗ＰＤＬ１抗体におけるプロドメインの存在はしたがって、ＡＢがＰＤＬ１ターゲットへの結合からマスクされない、またはさもなければ阻害されない場合、さもなければ非処置部位のＡＢの結合から生じ得る毒性および／または有害副作用が低減される可能性を付与する。

本発明の実践での使用に適したマスキング部分としては、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の構造で用いられた場合に、ヒトＰＤＬ１への対応する親抗ＰＤＬ１ ＡＢの結合親和性に比較して、ヒトＰＤＬ１への活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の結合親和性を低減するように機能するマスキング部分が挙げられる。本明細書で用いられる用語「親ＡＢ」は、プロドメインのないＡＢを指す。幾つかの実施形態において、ＭＭは、ヒトＰＤＬ１への活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の結合親和性が、全体として参照により本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９２０１号に記載されたものなどのインビボまたはインビトロアッセイで測定された場合に、少なくとも２、４、６、８、１２、２８、２４、３０、３６、４８、６０、７２、８４、もしくは９６時間、または５、１０、１５、３０、４５、６０、９０、１２０、１５０、もしくは１８０日間、または１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２か月間、またはより長い期間に、ヒトＰＤＬ１への対応する親ＡＢの結合に比べて少なくとも５０％、６０％、７０％、８０％、９０％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％およびさらに１００％低減されるように、選択される。

幾つかの実施形態において、ＭＭは、得られる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、ヒトＰＤＬ１への対応する親ＡＢの結合親和性よりも少なくとも５、１０、２５、５０、１００、２５０、５００、１，０００、２，５００、５，０００、１０，０００、５０，０００、１００，０００、５００，０００、１，０００，０００、５，０００，０００、１０，０００，０００、５０，０００，０００倍、もしくはより多い倍率、または５～１０、１０～１００、１０～１，０００、１０～１０，０００、１０～１００，０００、１０～１，０００，０００、１０～１０，０００，０００、１００～１，０００、１００～１０，０００、１００～１００，０００、１００～１，０００，０００、１００～１０，０００，０００、１，０００～１０，０００、１，０００～１００，０００、１，０００～１，０００，０００、１０００～１０，０００，０００、１０，０００～１００，０００、１０，０００～１，０００，０００、１０，０００～１０，０００，０００、１００，０００～１，０００，０００、もしくは１００，０００～１０，０００，０００倍の間の倍率だけ低い、ヒトＰＤＬ１への結合親和性を呈するように、選択される。本明細書の上および下に表される全ての数値範囲は、その範囲を定義する数値限界を含むものとする。

本明細書で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体における使用に適したマスキング部分は、全体として参照により本明細書に組み入れられるＰＣＴ公開第ＷＯ２００９／０２５８４６号に記載されたものを含む、種々の公知技術のいずれかを利用して容易に同定され得る。

多くの場合、ＭＭは、約２～４０アミノ酸長のポリペプチドである。幾つかの実施形態において、ＭＭは、最大で約４０アミノ酸長のポリペプチドである。特定の実施形態において、ＭＭポリペプチドのアミノ酸配列は、標的ヒトＰＤＬ１のアミノ酸配列と異なる。幾つかの実施形態において、ＭＭポリペプチド配列は、任意のヒトＰＤＬ１アミノ酸配列と５０％以下同一である。幾つかの実施形態において、ＭＭポリペプチド配列は、標的ＰＤＬ１のアミノ酸配列と４０％、３０％、２５％、２０％、１５％、または１０％以下同一である。２つの配列の％同一性は、デフォルトギャップウェイトを用いたＧＡＰまたはＢＥＳＴＦＩＴなどのプログラムを利用するテストポリペプチド配列と参照ポリペプチド配列の最適アライメントにより決定される。

模範的なマスキング部分としては、以下のアミノ酸配列のいずれか１つを含むものが挙げられる：ＹＣＥＶＳＥＬＦＶＬＰＷＣＭＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１）、ＳＣＬＭＨＰＨＹＡＨＤＹＣＹＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２）、ＬＣＥＶＬＭＬＬＱＨＰＷＣＭＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３）、ＩＡＣＲＨＦＭＥＱＬＰＦＣＨＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４）、ＦＧＰＲＣＧＥＡＳＴＣＶＰＹＥ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５）、ＩＬＹＣＤＳＷＧＡＧＣＬＴＲＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６）、ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）、ＤＧＰＲＣＦＶＳＧＥＣＳＰＩＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８）、ＬＣＹＫＬＤＹＤＤＲＳＹＣＨＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０）、ＰＣＹＷＨＰＦＦＡＹＲＹＣＮＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１）、ＶＣＹＹＭＤＷＬＧＲＮＷＣＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２）、ＬＣＤＬＦＫＬＲＥＦＰＹＣＭＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３）、ＹＬＰＣＨＦＶＰＩＧＡＣＮＮＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１４）、ＩＦＣＨＭＧＶＶＶＰＱＣＡＮＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１５）、ＡＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１６）、ＰＣＨＰＡＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１７）、ＰＣＨＰＨＡＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１８）、ＰＣＨＰＨＰＡＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１９）、ＰＣＨＰＨＰＹＡＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２０）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＡＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２１）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＡＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２２）、ＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＰＹＣＡＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２３）、ＰＣＨＡＨＰＹＤＡＲＰＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２４）、およびＰＣＨＰＨＰＹＤＡＲＡＹＣＮＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２５）。多くの場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、アミノ酸配列ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７）を含むＭＭを含む。

幾つかの実施形態において、ＭＭは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２５からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％または９９％同一であるアミノ酸配列を含む。

ＣＭにおける使用に適した基質は、各々が全体として参照により本明細書に組み入れられる、米国特許第７，６６６，８１７号、米国特許第８，５６３，２６９号、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１４／０２６１３６号、およびＢｏｕｌｗａｒｅ ｅｔ ａｌ．“Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｕｂｓｔｒａｔｅｓ ｆｏｒ ｐｒｏｔｅａｓｅｓ ｔｈａｔ ｅｘｈｉｂｉｔ ｒａｐｉｄ ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｋｉｎｅｔｉｃｓ，” Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ Ｂｉｏｅｎｇ． １０６．３ （２０１０）： ３３９－４６に記載されるものを包含する種々の公知の技術のいずれかを利用して同定されてよい。

幾つかの実施形態において、ＣＭを切断するプロテアーゼは、罹患した組織において活性であり、例えば上方制御され、プロテアーゼは、活性化可能な抗体がプロテアーゼに暴露されると、活性化可能な抗体中のＣＭを切断する。典型的には罹患組織は、腫瘍組織である。幾つかの実施形態において、プロテアーゼは、組織中でＰＤＬ１と共局在し、プロテアーゼは、活性化可能な抗体がプロテアーゼに暴露されると、活性化可能な抗体中のＣＭを切断する。幾つかの実施形態において、プロテアーゼは、非処置部位の組織（例えば、健常組織）よりも、処置部位または診断部位のターゲット含有組織の中に、またはそこに接近して、相対的に高いレベルで存在し、プロテアーゼは、活性化可能な抗体がプロテアーゼに暴露されると、活性化可能な抗体中のＣＭを切断する。

本明細書で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体中での使用に適した例示的ＣＭとしては、以下のアミノ酸配列のいずれか１つを含むものが挙げられる：ＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６）、ＴＧＲＧＰＳＷＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２７）、ＰＬＴＧＲＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２８）、ＴＡＲＧＰＳＦＫ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２９）、ＮＴＬＳＧＲＳＥＮＨＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３０）、ＮＴＬＳＧＲＳＧＮＨＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３１）、ＴＳＴＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３２） ＴＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３３）、ＶＨＭＰＬＧＦＬＧＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３４）、ＡＶＧＬＬＡＰＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３５）、ＡＱＮＬＬＧＭＶ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３６）、ＱＮＱＡＬＲＭＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３７）、ＬＡＡＰＬＧＬＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３８）、ＳＴＦＰＦＧＭＦ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３９）、ＩＳＳＧＬＬＳＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４０）、ＰＡＧＬＷＬＤＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４１）、ＶＡＧＲＳＭＲＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４２）、ＶＶＰＥＧＲＲＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４３）、ＩＬＰＲＳＰＡＦ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４４）、ＭＶＬＧＲＳＬＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４５）、ＱＧＲＡＩＴＦＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４６）、ＳＰＲＳＩＭＬＡ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４７）、ＳＭＬＲＳＭＰＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４８）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５０）、ＩＳＳＧＬＬＳＳＧＧＳＧＧＳＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５１）、ＬＳＧＲＳＧＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５２）、ＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５３）、ＬＳＧＲＳＤＤＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５４）、ＬＳＧＲＳＤＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５５）、ＬＳＧＲＳＤＱＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５６）、ＬＳＧＲＳＤＴＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５７）、ＬＳＧＲＳＤＹＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５８）、ＬＳＧＲＳＤＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５９）、ＬＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６０）、ＬＳＧＲＳＡＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６１）、ＬＳＧＲＳＤＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６２）、ＭＩＡＰＶＡＹＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６３）、ＲＰＳＰＭＷＡＹ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６４）、ＷＡＴＰＲＰＭＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６５）、ＦＲＬＬＤＷＱＷ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６６）、ＩＳＳＧＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６７）、ＩＳＳＧＬＬＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６８）、ＩＳＳＧＬＬ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６９）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７０）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＴＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７１）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＳＧＲＳＡＮＰＲＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７２）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＤＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７３）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７４）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＱＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７５）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＴＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７６）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＹＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７７）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７８）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７９）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＡＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８０）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＤＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８１）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＩＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８２）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＱＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８３）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＴＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８４）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＹＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８５）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８６）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＡＮＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８７）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＡＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８８）、ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８９）、ＡＶＧＬＬＡＰＰＧＧＬＳＧＲＳＤＮＩ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９０）、ＧＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＡＶＧＬＬＡＰＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９１）、およびＧＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＶＨＭＰＬＧＦＬＧＰ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９２）。具体的実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、アミノ酸配列ＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９）を有するＣＭを含む。

本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、種々の構造的形態で存在し得る。活性化可能な抗体の模範的式を、以下に提供する。ＭＭおよびＣＭは以下の式で異なる成分として示されるが、本明細書に開示された全ての模範的実施形態（式を含む）において、ＭＭおよびＣＭのアミノ酸配列は、例えばＣＭがＭＭ内に完全にまたは部分的に含有されるように、重複し得ることが企図されることに留意するべきである。

活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＭＭ、ＣＭ、およびＡＢ成分は、以下の式で示される通り配列されてよい（Ｎ末端からＣ末端への順に）
（ＭＭ）－（ＣＭ）－（ＡＢ）
（ＡＢ）－（ＣＭ）－（ＭＭ）
（式中、ＭＭ、ＣＭ、およびＡＢは、先に定義された通りであり、各「－」は、独立して、直接的または間接的な（即ち、本明細書の以下に記載されるようなリンカーを介する）連結を指す。

多くの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体構築物中に１つまたは複数のリンカーを挿入して、ＭＭ－ＣＭ接合、ＣＭ－ＡＢ接合またはその両方の１つまたは複数に可撓性を授けることが望ましい場合がある。例えば特定の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、以下の式の１つを含んでよい（ここで以下の式は、Ｎ末端からＣ末端の方向、またはＣ末端からＮ末端の方向のどちらかのアミノ酸配列を表す）
（ＭＭ）－Ｌ１－（ＣＭ）－（ＡＢ）
（ＭＭ）－（ＣＭ）－Ｌ２－（ＡＢ）
（ＭＭ）－Ｌ１－（ＣＭ）－Ｌ２－（ＡＢ）
（式中、ＭＭ、ＣＭ、およびＡＢは、先に定義された通りであり、Ｌ１およびＬ２は、同じであるまたは異なってよく、各々が独立して、場合により存在しても、または存在しなくてもよい）。

本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体での使用に適したリンカーは、種々の長さのいずれかであってよい。適切なリンカーとしては、約１～約２０アミノ酸、または約１～約１９アミノ酸、または約１～約１８アミノ酸、または約１～約１７アミノ酸、または約１～約１６アミノ酸、または約１～約１５アミノ酸、または約２～約１５アミノ酸、または約３～約１５アミノ酸、または約３～約１４アミノ酸、または約３～約１３アミノ酸、または約３～約１２アミノ酸の範囲の長さを有するものが挙げられる。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、各々独立して、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、または２０アミノ酸残基を含む１つまたは複数のリンカーを含む。

典型的にはリンカーは、Ｇｌｙ、Ｓｅｒ、Ａｌａ、およびＴｈｒからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基を含むフレキシブルリンカーであり、多くの場合、リンカーは、ＧｌｙおよびＳｅｒからなる群から選択される１つまたは複数のアミノ酸残基を含む。模範的なフレキシブルリンカーとしては、グリシンホモポリマー（Ｇ）_ｎ（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）；例えば（ＧＳ）_ｎ（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）、（ＧＳＧＧＳ）_ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９３）（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）、（ＧＧＧＳ）_ｎ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９４）（ここでｎは、少なくとも１である整数、または約１～約３０の範囲の整数、または約１～約２５の範囲の整数、または約１～約２０の範囲の整数、または約１～約１５の範囲の整数、または約１～約１０の範囲の整数である）を含む、グリシン－セリンコポリマー；例えばＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９５）、ＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９６）、ＧＳＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９７、ＧＳＧＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９８）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９９）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１００）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＳＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０１）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０２）、ＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０３）、ＧＧＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０４）、ＧＳＳＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０６）、ＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７）、ＧＧＳおよび同様のものなどのグリシンおよびセリン残基を含む、またはそれらからなるリンカー；例えばＧＳＳＧＴ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０５）などのグリシン、セリン、およびトレオニン残基を含む、またはそれらからなるリンカー；アラニン－セリンコポリマー、ならびに当該技術分野で公知の他のフレキシブルリンカーが挙げられる。

本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体はまた、例えばＭＭのアミノ末端で、配置されるスペーサーを含んでよい。幾つかの実施形態において、スペーサーは、例えばＮ末端からＣ末端へ、スペーサー－ＭＭ－ＣＭ－ＡＢ（ここで各「－」は、独立して直接的または間接的（即ち、本明細書に記載されたリンカーのいずれかを介する）を指す）の構造配列で、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＭＭに直接接続される。例示的なスペーサーアミノ酸配列は、以下の模範的アミノ酸配列のいずれかを含む、またはそれからなってよい：ＱＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）；ＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）；ＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）；ＳＧＳ；ＧＳ；Ｓ；ＱＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）；ＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）；ＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）；ＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４）；ＧＱＧ；ＱＧ；Ｇ；ＱＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）；ＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）；ＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）；ＳＧＱ；ＧＱ；およびＱ。

したがって幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０９）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＳＧＳ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１０）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＳＧＳを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＳを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列Ｓを含む、またはそれからなる。 幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１１）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１２）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１３）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＳＧＱＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１４)を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＧを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列Ｇを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１５）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１６）を含む、またはそれからなる。 幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＱＳＧＱ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１７）を含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＳＧＱを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列ＧＱを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、スペーサーは、アミノ酸配列Ｑを含む、またはそれからなる。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、スペーサー配列を含まない。

具体的実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２であり、それは２つの軽鎖および２つの重鎖を含む。各軽鎖は、ＶＬアミノ酸配列のＮ－末端側に位置づけられたプロドメインアミノ酸配列（即ち、ＭＭおよびＣＭを含むプロドメイン）を含む。ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各軽鎖中の可変軽鎖（ＶＬ）アミノ酸は配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む：

ＣＤＲＬ１、ＣＤＲＬ２、およびＣＤＲＬ３は各々、下線を付された文字で示される。

ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）を含む：

ＣＤＲＨ１、ＣＤＲＨ２、およびＣＤＲＨ３は各々、下線を付された文字で示される。

したがって一実施形態において、本発明の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含むＶＬと、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨとを含む。重鎖および軽鎖のＶＬおよびＶＨは、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体のＡＢを一緒に形成する。

スペーサー、ＭＭ、ＣＭ、ＶＬおよびヒトカッパ定常ドメインを含むＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各軽鎖のアミノ酸配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４で表される：

スペーサー配列は、下線が付された文字で示され（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０８に対応）、ＭＭ配列は、斜体の文字で示され（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７に対応）、ＣＭは、太文字で示される（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９に対応）。ＶＬ配列は、下線と斜体の文字で示される（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９に対応）。ＭＭ配列のＣ末端とＣＭ配列のＮ末端の間は、第一のリンカー配列である（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０７に対応）。ＣＭ配列のＣ末端とＶＬ配列のＮ末端の間は、第二のリンカー配列ＧＧＳである。

ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の各重鎖配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２の配列を含む：
ＥＶＱＬＬＥＳＧＧＧＬＶＱＰＧＧＳＬＲＬＳＣＡＡＳＧＦＴＦＳＳＹＡＭＳＷＶＲＱＡＰＧＫＧＬＥＷＶＳＳＩＷＲＮＧＩＶＴＶＹＡＤＳＶＫＧＲＦＴＩＳＲＤＮＳＫＮＴＬＹＬＱＭＮＳＬＲＡＥＤＴＡＶＹＹＣＡＫＷＳＡＡＦＤＹＷＧＱＧＴＬＶＴＶＳＳＡＳＴＫＧＰＳＶＦＰＬＡＰＣＳＲＳＴＳＥＳＴＡＡＬＧＣＬＶＫＤＹＦＰＥＰＶＴＶＳＷＮＳＧＡＬＴＳＧＶＨＴＦＰＡＶＬＱＳＳＧＬＹＳＬＳＳＶＶＴＶＰＳＳＳＬＧＴＫＴＹＴＣＮＶＤＨＫＰＳＮＴＫＶＤＫＲＶＥＳＫＹＧＰＰＣＰＰＣＰＡＰＥＦＬＧＧＰＳＶＦＬＦＰＰＫＰＫＤＴＬＭＩＳＲＴＰＥＶＴＣＶＶＶＤＶＳＱＥＤＰＥＶＱＦＮＷＹＶＤＧＶＥＶＨＮＡＫＴＫＰＲＥＥＱＦＮＳＴＹＲＶＶＳＶＬＴＶＬＨＱＤＷＬＮＧＫＥＹＫＣＫＶＳＮＫＧＬＰＳＳＩＥＫＴＩＳＫＡＫＧＱＰＲＥＰＱＶＹＴＬＰＰＳＱＥＥＭＴＫＮＱＶＳＬＴＣＬＶＫＧＦＹＰＳＤＩＡＶＥＷＥＳＮＧＱＰＥＮＮＹＫＴＴＰＰＶＬＤＳＤＧＳＦＦＬＹＳＲＬＴＶＤＫＳＲＷＱＥＧＮＶＦＳＣＳＶＭＨＥＡＬＨＮＨＹＴＱＫＳＬＳＬＳＬＧ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２）。

ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の重鎖配列は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のＶＨと、ＩｇＧ４ Ｓ２２９Ｐのアミノ酸配列を含む。したがって具体的実施形態において、本発明の方法は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む軽鎖と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を用い、軽鎖は、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬ（ここでＭＭおよびＣＭは、プロドメイン内に位置づけられる）を含む。活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は典型的には、２つの軽鎖および２つの重鎖を含む。

したがって本発明の実践での使用に適した活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０に対応する配列により具体化される、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２中の各軽鎖のＭＭ－Ｌ１－ＣＭ－Ｌ２－ＶＬ構造を含む軽鎖を含んでよい：
ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０）。

これらの実施形態の幾つかにおいて、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３に表される通り、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の上記のＭＭ－Ｌ１－ＣＭ－Ｌ２－ＶＬ－ヒトカッパ定常ドメイン構造を含む：
ＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲＴＶＡＡＰＳＶＦＩＦＰＰＳＤＥＱＬＫＳＧＴＡＳＶＶＣＬＬＮＮＦＹＰＲＥＡＫＶＱＷＫＶＤＮＡＬＱＳＧＮＳＱＥＳＶＴＥＱＤＳＫＤＳＴＹＳＬＳＳＴＬＴＬＳＫＡＤＹＥＫＨＫＶＹＡＣＥＶＴＨＱＧＬＳＳＰＶＴＫＳＦＮＲＧＥＣ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３）。

これらの実施形態において、各重鎖は典型的には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

同様に適切な活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１に対応する配列により具体化される、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２中の各軽鎖のスペーサー－ＭＭ－Ｌ１－ＣＭ－Ｌ２構造を含む軽鎖を含んでよい：
ＱＧＱＳＧＳＧＩＡＬＣＰＳＨＦＣＱＬＰＱＴＧＧＧＳＳＧＧＳＧＧＳＧＧＩＳＳＧＬＬＳＧＲＳＤＮＨＧＧＳＤＩＱＭＴＱＳＰＳＳＬＳＡＳＶＧＤＲＶＴＩＴＣＲＡＳＱＳＩＳＳＹＬＮＷＹＱＱＫＰＧＫＡＰＫＬＬＩＹＡＡＳＳＬＱＳＧＶＰＳＲＦＳＧＳＧＳＧＴＤＦＴＬＴＩＳＳＬＱＰＥＤＦＡＴＹＹＣＱＱＤＮＧＹＰＳＴＦＧＧＧＴＫＶＥＩＫＲ（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１）。

これらの実施形態において、各重鎖は典型的には、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

上記方法の実践で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書に記載されたＭＭ、ＣＭ、およびＡＢ成分のいずれかを含んでよい。特有の実施形態において、ＭＭは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列を含む。これらおよび他の実施形態において、ＣＭは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９のアミノ酸配列を含む。これらの実施形態の幾つかにおいて、ＡＢは、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む。

幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖および重鎖を含み、軽鎖は、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬを含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、重鎖はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。別の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖および重鎖を含み、軽鎖は、スペーサー、ＭＭ、ＣＭ、およびＶＬを含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、重鎖はＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む。

本発明の実践での使用に適した抗ＣＴＬＡ－４抗体は、当該技術分野で公知であるいずれかを含む。本発明の実践で用いられ得る模範的な抗ＣＴＬＡ－４抗体は、イピリムマブであり、それは、ＩＶ投与のための滅菌溶液として提供される抗ＣＴＬＡ－４抗体である。イピリムマブは、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＹＥＲＶＯＹとして販売されている。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ２モノクローナル抗体である、トレメリムマブ（チシリムマブまたはＣＰ－６７５，２０６とも称される）である（例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｊ Ｇｙｎｅｃｏｌ Ｏｎｃｏｌ． ２０１９ Ｎｏｖ；３０（６）：ｅ１１２． ｄｏｉ： １０．３８０２／ｊｇｏ．２０１９．３０．ｅ１１２を参照されたい）。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ１モノクローナル抗体である、ＣＳ１００２である。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ＩｇＧ１モノクローナル抗体のザリフレリマブ（ＡＧＥＮ１８８４とも称される）である。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、ヒト化ＩｇＧ２モノクローナル抗体のＡＤＵ－１６０４である。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、新規なＩｇＧ１ヒト化モノクローナル抗体、ＣＢＴ－５０９である（例えば、全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｓｈｉ ｅｔ ａｌ．， ＤＯＩ： １０．１２００／ＪＣＯ．２０１９．３７．８＿ｓｕｐｐｌ．３２ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ３７， ｎｏ． ８＿ｓｕｐｐｌ （Ｍａｒｃｈ １０， ２０１９） ３２－３２を参照されたい）。他の抗ＣＴＬＡ－４抗体、例えば、Ｗａｉｇｈｔら（全体として参照により本明細書に組み入れられる、Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ． ２０１８ Ｊｕｎ １１； ３３（６）： １０３３－１０４７．ｅ５， ｄｏｉ： １０．１０１６／ｊ．ｃｃｅｌｌ．２０１８．０５．００５）に開示された抗ＣＴＬＡ－４抗体のいずれか、または当業者がｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖのウェブサイトを検索することにより見出し得る任意の抗ＣＴＬＡ－４抗体が、本明細書に記載された方法および材料での使用に企図される。

幾つかの実施形態において、併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量で対象に投与される。多くの場合、併用療法の活性化可能な抗ＰＤＬ１成分は、８００ｍｇの固定用量で対象に投与される。特定の実施形態において、併用療法の活性化可能な抗ＰＤＬ１成分は、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。これらの実施形態の特定のものにおいて、併用療法の活性化可能な抗ＰＤＬ１成分は、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約２４０ｍｇ～約２４００ｍｇの範囲の固定用量で対象に投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の活性化可能な抗ＰＤＬ１成分は、約８００ｍｇの固定用量で対象に投与される。特定の実施形態において、併用療法の活性化可能な抗ＰＤＬ１成分は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、および約３０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される。これらの実施形態の特定のものにおいて、併用療法の活性化可能な抗ＰＤＬ１成分は、約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

幾つかの実施形態において、併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲、または０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの範囲、または０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。典型的には併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される。典型的には併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される。

特定の実施形態において、併用療法は、８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲、または０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの範囲、または０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と、３ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。特定の実施形態において、併用療法は、約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇの範囲、または約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１５ｍｇ／ｋｇの範囲、または約１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む。幾つかの実施形態において、併用療法は、約８００ｍｇの固定用量の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と、約３ｍｇ／ｋｇの用量の抗ＣＴＬＡ－４抗体とを投与することを含む。

具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、切除不能または転移性の黒色腫の事前処置を受けておらず、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらなる具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、切除不能または転移性の黒色腫の事前処置を受けておらず、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

幾つかの実施形態において、後期黒色腫は、ステージＩＩＩ黒色腫である。これらの実施形態の特定のものにおいて、ステージＩＩＩ黒色腫は、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫である。他の実施形態において、後期黒色腫は、ステージＩＶ（転移性）黒色腫である。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。これらの実施形態の特定のものにおいて、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはＢＲＡＦ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤による事前処置を有していない。

別の具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらなる具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

別の具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらなる具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

上記実施形態の幾つかにおいて、癌は、ステージＩＩＩ黒色腫である。これらの実施形態の特定のものにおいて、ステージＩＩＩ黒色腫は、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫である。幾つかの実施形態において、癌は、ステージＩＶ黒色腫である。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。これらの実施形態の特定のものにおいて、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはＢＲＡＦ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤による事前処置を有していない。

別の具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌であり、対象が、白金に基づく治療による処置に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

さらなる具体的実施形態において、本発明は、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法であって、
（Ａ）軽鎖および重鎖を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
（Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
を含む併用療法を対象に施すことを含み、
癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌であり、対象が、白金に基づく治療による処置に難治性であり、
併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇまたは約３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
方法を提供する。

幾つかの実施形態において、尿路上皮の進行した移行上皮癌は、尿路上皮の切除不能な移行上皮癌である。特定の実施形態において、尿路上皮の進行した移行上皮癌は、尿路上皮の転移性移行上皮癌である。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはＰＤ経路阻害剤による事前処置を有していない。

典型的には、併用療法の１回または複数回の用量が、時間間隔あたりに併用療法１回の頻度で対象に投与される。多くの場合、併用療法の多回（即ち２回以上）用量が、（第一の）期間にわたり時間間隔あたりに併用療法１回の頻度で対象に投与される。本明細書で用いられる併用療法の「用量」の言及は、併用療法の各成分の用量を意味するものとする。典型的には、併用療法の用量が、３週ごとの間隔で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の用量が、１週ごとの間隔で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の用量が、２週ごとの間隔で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の用量が、４週ごとの間隔で投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の用量が、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日ごとに１回投与される。特定の実施形態において、併用療法の多回用量が、第一の期間にわたり対象に投与され、方法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回または複数回の用量を単剤療法として次の第二の期間にわたり対象に投与するステップをさらに含む。典型的には、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量を第二の期間にわたり２週ごとに１回の頻度で投与することを含む。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量を第二の期間にわたり１週ごとに１回の頻度で投与することを含む。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量を第二の期間にわたり３週ごとに１回の頻度で投与することを含む。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量を第二の期間にわたり４週ごとに１回の頻度で投与することを含む。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量を第二の期間にわたり５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、または２８日ごとに１回の頻度で投与することを含む。

活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の適切な単剤療法の用量としては、併用療法で用いられるものと同じ投与量が挙げられるが、これに限定されない。したがって例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が本明細書に記載される通り単剤療法として投与される場合、それは、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量で投与されてよい。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、８００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、０．３ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、または３０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。多くの場合、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法は、第一の期間にわたる多回用量では８００ｍｇの固定用量で活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および３ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与すること、続いて第二の期間にわたる多回用量では８００ｍｇの固定用量で単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、併用療法を対象に施すことを含む。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、約２４０ｍｇ～約２４００ｍｇの範囲の固定用量で単剤療法として投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、約８００ｍｇの固定用量で投与される。他の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、約０．３ｍｇ／ｋｇ～約３０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で対象に投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の単剤療法は、約０．３ｍｇ／ｋｇ、約１．０ｍｇ／ｋｇ、約３ｍｇ／ｋｇ、約１０ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇの用量で対象に投与される。多くの場合、対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、および／または癌の進行を遅延させる方法は、第一の期間にわたる多回用量では約８００ｍｇの固定用量で活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および約３ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与すること、続いて第二の期間にわたる多回用量では約８００ｍｇの固定用量で単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、併用療法を対象に施すことを含む。

一実施形態において、方法は、併用療法の４回用量で、３週ごとに対象に併用療法を施すことを含む。特定の実施形態において、方法は、併用療法の４回目の用量の投与後に２週ごとの単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含む。幾つかの実施形態において、単剤療法として投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回目の用量は、併用療法の４回目の用量の投与の３週後に行われる。幾つかの実施形態において、併用療法の４回用量より少ない、または４回用量より多い用量（例えば、１、２、３、５、６、７、または８回用量）が、単剤療法としての活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与前に投与される。活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が単剤療法として投与される場合、それは典型的には、静脈内輸注として投与される。

一実施形態において、方法は、併用療法の４回用量で、約３週ごとに対象に併用療法を施すことを含む。特定の実施形態において、方法は、併用療法の４回目の用量の投与後に約２週ごとの単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含む。幾つかの実施形態において、単剤療法として投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回目の用量は、併用療法の４回目の用量の投与の約３週後に行われる。幾つかの実施形態において、併用療法の４回用量より少ない、または４回用量より多い用量（例えば、１、２、３、５、６、７、または８回用量）が、単剤療法としての活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与前に投与される。活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が単剤療法として投与される場合、それは典型的には、静脈内輸注として投与される。

幾つかの実施形態において、方法は、併用療法の４回用量で、３週ごとに対象に併用療法を施すことを含み、方法は、併用療法の４回目の用量の投与後に２週ごとに８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、単剤療法として投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回目の用量は、併用療法の４回目の用量の投与の３週後に行われる。これらの実施形態の特定のものにおいて、併用療法は、併用療法の４回用量で、３週ごとに８００ｍｇまたは約８００ｍｇの用量で活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＴＬＡ－４抗体を対象に投与することを含み、かつ併用療法の４回目の用量の投与後に２週ごとに８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含む。幾つかの実施形態において、併用療法の４回用量より少ない、または４回用量より多い用量（例えば、１、２、３、５、６、７、または８回用量）が、単剤療法としての活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与前に投与される。

幾つかの実施形態において、方法は、併用療法の４回用量で、約３週ごとに対象に併用療法を施すことを含み、方法は、併用療法の４回目の用量の投与後に約２週ごとに８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含む。特定の実施形態において、単剤療法として投与される活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１回目の用量は、併用療法の４回目の用量の投与の約３週後に行われる。これらの実施形態の特定のものにおいて、併用療法は、併用療法の４回用量で、約３週ごとに８００ｍｇまたは約８００ｍｇの用量で活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および１０ｍｇ／ｋｇまたは約１０ｍｇ／ｋｇの用量で抗ＣＴＬＡ－４抗体を対象に投与することを含み、かつ併用療法の４回目の用量の投与後に約２週ごとに８００ｍｇまたは約８００ｍｇの固定用量で単剤療法として活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含む。幾つかの実施形態において、併用療法の４回用量より少ない、または４回用量より多い用量（例えば、１、２、３、５、６、７、または８回投与）が、単剤療法としての活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与前に投与される。

活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は典型的には、静脈内輸注により対象に投与される。同様に抗ＣＴＬＡ－４抗体は典型的には、静脈内輸注により対象に投与される。対象に併用療法を施す場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与が典型的には最初に施され、続いて抗ＣＴＬＡ－４抗体が投与される。

幾つかの実施形態において、併用療法の成分として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与する前に対象に投与される。特定の実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の投与の完了後３０分以上を経て対象に投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の成分（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は、同日に対象に投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、静脈内（ＩＶ）輸注により対象に投与される。同様に幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内輸注により対象に投与される。典型的には、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の両方が、対象に静脈内投与される（例えば、静脈内輸注による）。

幾つかの実施形態において、併用療法の成分として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与した後に対象に投与される。特定の実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、活性化可能な抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与の完了後３０分以上を経て対象に投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の成分（例えば、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体）は、同日に対象に投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、静脈内（ＩＶ）輸注により対象に投与される。同様に幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内輸注により対象に投与される。典型的には、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の両方が、対象に静脈内投与される（例えば、静脈内輸注による）。

多くの場合、併用療法における活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体の各々は、同日に対象に投与される。併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分の投与は典型的には、６０分または約６０分の期間にわたり静脈内輸注により実行される。幾つかの実施形態において、併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、または１２０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分は、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、または約１２０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分の投与は典型的には、９０分または約９０分の期間にわたり静脈内輸注により実行される。幾つかの実施形態において、併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０、９５、１００、１０５、１１０、１１５、または１２０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。幾つかの実施形態において、併用療法の抗ＣＴＬＡ－４成分は、約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５、約８０、約８５、約９０、約９５、約１００、約１０５、約１１０、約１１５、または約１２０分の期間にわたり静脈内輸注により投与される。一実施形態において、併用療法の投与は、併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分の投与の完了後３０分以上を経て抗ＣＴＬＡ－４を投与することにより実行される。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４は、併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与するステップの完了後１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分以上を経て投与される。幾つかの実施形態において、抗ＣＴＬＡ－４は、併用療法の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与するステップの完了後約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０分を以上経て投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップの完了後１５、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、または６０分以上を経て投与される。幾つかの実施形態において、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップの完了後約１５、約２０、約２５、約３０、約３５、約４０、約４５、約５０、約５５、または約６０分以上を経て投与される。

具体的実施形態において、併用療法は、
（ｉ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内輸注により６０分または約６０分の期間にわたり投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内輸注により９０分または約９０分の期間にわたり投与すること、
により施され、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップは、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分または約３０分以上を経て実行される。

具体的実施形態において、併用療法は、
（ｉ）抗ＣＴＬＡ－４抗体を静脈内輸注により９０分または約９０分の期間にわたり投与すること；
（ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
（ｉｉｉ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を静脈内輸注により６０分または約６０分の期間にわたり投与すること、
により施され、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップは、抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップの完了後３０分または約３０分以上を経て実行される。

活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を単剤療法として投与するための方法は、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を併用療法の成分として投与するために本明細書に記載された同じプロトコルを含む。

上記の併用療法を利用する例示的な処置レジメンを、実施例１に記載する。

本発明の方法で用いられる活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および抗ＣＴＬＡ－４抗体は、静脈内投与に適した医薬組成物中に配合され得る。各々は、凍結乾燥形態または溶液形態で提供されてよいが、いずれかの化合物が凍結乾燥形態で提供される場合、それは、投与前に医薬的に許容できる希釈剤に溶解される。静脈内投与では、適切な希釈剤としては、生理学的生理食塩水、静菌水、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ（商標）（ＢＡＳＦ、ニュージャージー州パーシパニー）、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）および同様のものが挙げられる。本発明の実践での使用に適する活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を含む医薬組成物は、ＰＣＴ公開第ＷＯ２０１６／１４９２０１号およびＷＯ２０１８／２２２９４９号に記載されており、それらのＰＣＴ公開のそれぞれは、参照により本明細書に組み入れられる。全ての例で、組成物は、滅菌されなければならない。

さらなる実施形態において、本発明は、対象における後期黒色腫の処置での使用のための、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、または活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と医薬的に許容できる希釈剤とを含む組成物を提供し、処置は、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と併用で活性化可能抗ＰＤＬ１抗体またはその組成物を対象に静脈内投与することを含み、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む、抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む。

上記の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体構造における使用に適したＣＭ、ＭＭ、ＶＬ、ＶＨ、リンカー、およびスペーサー成分をコードするアミノ酸配列は、本明細書の先に記載されたもののいずれかを包含する。

さらなる実施形態において、本発明は、後期黒色腫の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、または活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と医薬的に許容できる希釈剤とを含む組成物を提供し、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体またはその組成物は、静脈内投与され、処置は、抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖および重鎖を含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１に結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含み、
抗ＣＴＬＡ－４抗体は、対象に静脈内投与される。

上記の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の幾つかの実施形態において、癌は、ステージＩＩＩ黒色腫である。これらの実施形態の特定のものにおいて、ステージＩＩＩ黒色腫は、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫である。幾つかの実施形態において、癌は、ステージＩＶ黒色腫である。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が後期黒色腫の処置における使用のためであるこれらの実施形態の特定のものにおいて、対象は、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫またはステージＩＶ（転移性）黒色腫のための事前処置を受けていない。幾つかの実施形態において、対象は、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性である。特定の実施形態において、対象は、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と併用で投与された少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性である。特定の実施形態において、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはＢＲＡＦ阻害剤および／またはＭＥＫ阻害剤による事前処置を有していない。幾つかの実施形態において、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤による事前処置を有しておらず、ＢＲＡＦ阻害剤による事前処置を有しておらず、ＭＥＫ阻害剤による事前処置を有していない。

さらなる実施形態において、本発明は、尿路上皮の進行した移行上皮癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、または活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と医薬的に許容できる希釈剤とを含む組成物を提供し、処置は、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて活性化可能抗ＰＤＬ１抗体またはその組成物を対象に静脈内投与することを含み、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、
（ｉ）ヒトＰＤＬ１に結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
（ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、ＡＢに直接的または間接的のどちらかで連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
（ｉｉｉ）ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
を含む。

上記の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の構造における使用に適したＣＭ、ＭＭ、ＶＬ、ＶＨ、リンカー、およびスペーサー成分をコードするアミノ酸配列は、本明細書の先に記載されたもののいずれかを包含する。

具体的実施形態において、本発明は、上皮の進行した移行上皮癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、または活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と医薬的に許容できる希釈剤とを含む組成物を提供し、処置は、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて活性化可能な抗ＰＤＬ１抗またはその組成物を対象に静脈内投与することを含み、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、軽鎖および重鎖を含み、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、重鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
活性化可能抗ＰＤＬ１抗体がはヒトＰＤＬ１に結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む。

幾つかのこれらの実施形態において、上皮の進行した移行上皮癌は、尿路上皮の切除不能の移行上皮癌である。特定の実施形態において、尿路上皮の進行した移行上皮癌は、尿路上皮の転移性移行上皮癌である。幾つかの実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む。他の実施形態において、軽鎖は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む。幾つかの実施形態において、対象は、白金に基づく治療による処置に難治性である。幾つかの実施形態において、対象は、ＣＴＬＡ－４阻害剤および／またはＰＤ経路阻害剤による事前処置を有していない。

本明細書に記載された癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体は、本明細書の先に記載された活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および／または抗ＣＴＬＡ－４抗体の投与量および／または投与レジメンを含む、処置ステップのいずれかを利用してよい。

以下の実施例は、本発明の実践をさらに例示するが、その範囲を限定するものと解釈されるべきでない。

実施例
実施例１
固形腫瘍を有する対象のための併用療法において抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせた活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の評価
この試験は、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｉｎ Ｓｏｌｉｄ Ｔｕｍｏｕｒｓにより定義される客観的奏効率（ＯＲＲ）に基づいて、固形腫瘍を有する対象においてイピリムマブと組み合わせたＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の抗腫瘍効果を評価する。

ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２は、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２の重鎖配列とＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４の軽鎖配列とを含む、プロテアーゼで活性化可能な抗ＰＤＬ１抗体である。ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２は、２つの重鎖および２つの軽鎖を含む。軽鎖は、ＭＭおよびＣＭを含むプロドメイン配列を含有する。ＷＯ２０１６／１４９２０１号およびＷＯ２０１８／２２２９４９号を参照されたい。対応する活性化された抗ＰＤＬ１抗体は、ヒトＰＤＬ１を結合する。ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２薬物製品は、ＩＶ投与のために滅菌溶液として供給される。

イピリムマブは、抗ＣＴＬＡ－４抗体であり、ＩＶ投与のために滅菌溶液として提供される。イピリムマブは、Ｂ７リガンドへのＣＴＬＡ－４の結合を遮断する完全にヒトのＩｇＧ１モノクローナル抗体であり、ＹＥＲＶＯＹとして販売される。

この試験では、対象は、静脈内投与（ＩＶ）による８００ｍｇの活性化可能抗ＰＤＬ１抗体ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２の重鎖配列およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４の軽鎖配列を含む）と３ｍｇ／ｋｇイピリムマブのＩＶ併用療法の４回投与で処置される（即ち、１日目、２２日目、４３日目、および６４日目のｑ３ｗ；全て±２日）。併用療法の４回目の投与を受けた３週後（即ち、８５日目（±２日））に、対象は、ｉｒＲＥＣＩＳＴによる進行性疾患、許容できない毒性、または他の中止理由が発生するまでｑ２Ｗで、単剤療法としてＩＶにより８００ｍｇのＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２を受ける。最大４回投与のイピリムマブを、任意の対象に投与してよい。試験計画の略図を、図１に表す。

８００ｍｇの活性化可能抗ＰＤＬ１抗体ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２を、６０分にわたり輸注する。併用療法の成分として投与される場合、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を最初に投与し、続いて生理食塩水洗浄液、その後、イピリムマブ輸注を行う。イピリムマブを、ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２（活性化可能抗ＰＤＬ１抗体）輸注の完了後３０分以上を経て輸注する。３ｍｇ／ｋｇイピリムマブを、９０分のＩＶ輸注として投与する。ＰＬ０７－２００１－Ｃ５Ｈ９ｖ２の輸注の間に最短で１４日を要し、イピリムマブの輸注の間に最短で２１日を要する。例外的状況で、輸注を７日まで遅延させてもよい。

この試験は、３つの対象コホートを含む。
（１）コホートＡ１：切除不能または転移性黒色腫のための事前処置を受けていない、組織学的または細胞学的に確認されたステージＩＩＩ（切除不能）またはステージＩＶ黒色腫の対象；
（２）コホートＡ２：ＰＤ－１／ＰＤＬ１免疫チェックポイント阻害剤での単剤療法後に進行性疾患または再燃を経験した、組織学的または細胞学的に確認されたステージＩＩＩ（切除不能）またはステージＩＶ黒色腫の対象；
（３）コホートＡ３：白金に基づく治療での処置の間、または処置後に疾患進行を経験した、組織学的または細胞学的に確認された上皮の進行した／切除不能または転移性の移行上皮癌の対象。

対象適格性の規準は、以下の通りである：
性別：全て
健常な志願者の許容：なし

組み入れ基準
１．少なくとも１８歳
２．ＲＥＣＩＳＴｖ１．１により定義された測定可能な疾患
３．Ｅａｓｔｅｒｎ Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ)のパフォーマンス状態が１以下の評定
４．バイオマーカ標的のために腫瘍組織および血液試料を提供することに同意
５．脳転移を治療された対象は、脳転移が安定であり（処置の完了後少なくとも８週間および試験処置の初回投与前２８日以内に核磁気共鳴画像（ＭＲＩ）での進行の証拠がない）、対象が放射線治療またはステロイドを必要としないならば適格である。脳転移の有効なスクリーニング（例えば、脳のコンピュータ断層撮影またはＭＲＩ）を要しない。
６．スクリーニング実験値が以下の規準の全てに適合しなければならない：
ｉ．白血球＞２０００／μＬまたは２．０×１０９／Ｌ
ｉｉ．好中球≧１５００／μＬまたは１．５×１０９／Ｌ
ｉｉｉ．血小板≧１００×１０３／μＬまたは１００×１０９／Ｌ
ｉｖ．ヘモグロビン≧９．０ｇ／ｄＬ（輸血されていてもよい）または９０．０ｇ／Ｌ
ｖ．クレアチニン≦２ｍｇ／ｄＬもしくは１７６．９μｍｏｌ／Ｌ、または測定もしくは計算されたクレアチニンクリアランス（糸球体濾過量もクレアチニンまたはクレアチニンクリアランスの代わりに用いられ得る）＞５０ｍＬ／分
ｖｉ．ＡＳＴおよびＡＬＴ≦２．５×基準値上限（ＵＬＮ）
ｖｉｉ．ＵＬＮ内の総ビリルビン（ギルバート症候群と診断されない限り、それらの対象は、３．０ｍｇ／ｄＬまたは５１．３μｍｏｌ／Ｌ未満の総ビリルビンを有しなければならない）
ｖｉｉｉ．アミラーゼおよびリパーゼ≦１．５×ＵＬＮ
ｉｘ．国際標準比（ＩＮＲ）および活性化部分トロンボプラスチン時間（ａＰＴＴ）≦１．５×ＵＬＮ
ｘ．血清アルブミン≧２．５ｇ／ｄＬ

コホートＡ１の追加的組み入れ基準
７．組織学的または細胞学的に確認されたステージＩＩＩ（切除不能）またはステージＩＶ黒色腫
８．転移性または切除不能疾患のための事前の全身治療を受けていない

コホートＡ２の追加的組み入れ基準
７．組織学的または細胞学的に確認されたステージＩＩＩ（切除不能）またはステージＩＶ黒色腫
８．この試験の開始の直前に処置レジメンとしての単剤療法として与えられた抗ＰＤ－１／ＰＤＬ１抗体での処置の間に疾患進行を経験した、または６か月のアジュバントもしくはネオアジュバント抗ＰＤ－１／ＰＤＬ１抗体で疾患進行を経験した

コホートＡ３の追加的組み入れ基準
７．腎盂、尿管、膀胱、または尿道の組織学的または細胞学的に確認された進行／析出不能または転移性尿路上皮癌
８．転移性疾患のために白金を含む化学療法を受けている間もしくは受けた後に疾患進行を経験した、または事前の白金に基づくネオアジュバントもしくはアジュバント療法の完了の１年以内に再発を経験した。事前の１ラインだけの白金化学療法は許容される。少なくとも１サイクルの白金を含むレジメンを受けたが毒性により中止した対象、および白金療法の継続が安全でないと見なされた対象は、適格でない

除外基準
１．試験処置の初回投与前２８日以内に細胞毒性のある化学療法、生物学的製剤、放射線照射、免疫療法または任意の研究薬剤での処置。この間隔は、骨のみの放射線治療を受けた対象、または最も近日の事前治療が３日以下の半減期を有する認可された単剤の低分子キナーゼ阻害剤であった対象では、２週間に低減され得る。

コホートＡ２の場合、単剤として与えられた事前の抗ＰＤ－１／ＰＤＬ１抗体は、試験処置の初回投与前２８日以内に除外されない。事前の抗ＰＤ－１／ＰＤＬ１阻害剤から試験処置の初回投与までの時間は、事前のＰＤ－１／ＰＤＬ１投与計画の時間間隔と少なくとも同じ長さでなければならない（例えば、事前のＰＤ－１／ＰＤＬ１投与が１４日ごとに１回ならば、その最終投与は、試験処置の初回投与の少なくとも１４日前でなければならない）。

２．キメラ抗原受容体Ｔ細胞を含むレジメンでの事前治療。
３．非限定的に、炎症性腸疾患、関節リウマチ、自己免疫性甲状腺炎、自己免疫性肝炎、全身性硬化症、全身エリテマトーデス、自己免疫性血管炎、自己免疫性ニューロパチー、１型インスリン依存性糖尿病を含む活動性の自己免疫疾患（複数可）の病歴
４．原因にかかわらず心筋炎の病歴。
５．ｉｒＡＥにより処置を中止する必要があると定義された事前のチェックポイント阻害剤療法への不耐性の病歴。
６．中毒性表皮壊死融解症またはスチーブンス・ジョンソン症候群の病歴。
７．全身ステロイド（１日に１０ｍｇ以上のプレドニゾン当量）または免疫抑制剤投薬での処置を要した任意の症候群または医療的状態の病歴。吸入または外用ステロイドは、許される。
８．ベースライン補正ＱＴ間隔（Ｑｔｃ）＞４７０ｍｓ。
９．事前の抗癌剤治療で未解消の急性毒性ＣＴＣＡＥｖ５．０ グレード≧１（またはベースラインのどちらか大きい方）。脱毛症および他の非急性毒性は、許容され得る。
１０．ヒトｍＡｂ治療への重度アレルギーもしくはアナフィラキシー反応、または任意の活性化可能な抗体治療への既知の過敏症の病歴。
１１．既知のヒト免疫不全ウイルス、後天性免疫不全症候群または任意の関連病を有する対象。
１２．急性または慢性Ｂ型またはＣ型肝炎の対象。
１３．同種異系組織／固形臓器移植、幹細胞移植、または骨髄移植の病歴。
１４．試験処置の初回投与前４週以内の大手術（例えば、全身麻酔を要する）、または完全な治癒が確認されていれば、試験処置の初回投与前１４日以内の小手術（例えば、胸部、腹部または頭蓋内構造に関係しない）もしくはガンマナイフ処置（充分な治癒を含む）（局所／外用局所麻酔が実行された生検を除く）。
１５．治癒と見なされ、研究者の意見で低い再発リスクを示す局在化された癌を除く、過去２年以内に処置された癌に関係しない活動性の悪性腫瘍の病歴。これらの例外としては、基底または扁平上皮癌、表在性膀胱癌、および前立腺、子宮頸部または乳房の上皮内癌が挙げられるが、これらに限定されない。
１６．試験処置の初回投与前３０日以内に生ワクチンを受けた（例えば、麻疹、おたふく風邪、風疹、水疱瘡／帯状疱疹、黄熱病、狂犬病、ＢＣＧ、および腸チフスワクチン）。
１７．非限定的に、試験処置の初回投与前２４週以内の進行中の重度大動脈狭窄、心筋梗塞または卒中を含む介入性の疾病；試験処置の初回投与前１２週以内の以下のいずれか：症候性うっ血性心不全（即ち、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｈｅａｒｔ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ Ｃｌａｓｓ ＩＩＩまたはＩＶ）、不安定狭心症、または臨床上有意義で非制御の心不整脈；１日目前４週以内の非治癒創傷または潰瘍；および試験処置の初回投与前５日以内の全身抗ウイルス、抗生物質、または抗真菌治療を要する活動性感染症。
１８．１月あたり１回以上（複数可）のドレナージを要する胸水または心外膜液または腹水。
１９．多発性骨髄炎の病歴。
２０．妊娠中または授乳中の女性。
２１．長期転帰のために対象が経過観察されている場合のみを除き、進行中の介入臨床試験（例えば、投薬、放射線照射、手術）に参加している。

コホートＡ１の追加的除外基準
２２．進行した切除不能または転移性黒色腫のための事前の全身処置。
２３．抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ１、抗ＰＤＬ２、もしくは抗ＣＴＬＡ－４抗体、またはＴ細胞共刺激もしくは免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする任意の他の抗体もしくは薬物での事前のアジュバントまたはネオアジュバント療法。
２４．ＢＲＡＦまたはマイトジェン活性化プロテインキナーゼ（ＭＥＫ）阻害剤での事前のアジュバント療法。
２５．ブドウ膜、眼内、または粘膜皮膚黒色腫の診断。

コホートＡ２の追加的除外基準
２２．抗ＣＴＬＡ剤での事前処置。
２３．抗ＰＤ－１／ＰＤＬ１抗体以外のＴ細胞共刺激または免疫チェックポイント経路を特異的に標的とする抗体または薬物での事前の処置。
２４．切除不能または転移性黒色腫のための１より多い事前の全身抗癌治療ライン。ネオアアジュバント／アジュバントおよび切除不能／転移の両方の状況における抗ＰＤ－１／ＰＤＬ１抗体での事前処置は、許容される。
２５．ＢＲＡＦまたはＭＥＫ阻害剤での事前処置。
２６．ブドウ膜の、眼内の、または粘膜皮膚の黒色腫の診断。

コホートＡ３の追加的除外基準
２２．ＰＤ－１／ＰＤＬ１阻害剤またはＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置。
２３．１より多い事前の化学療法ライン。

抗癌活性の証拠を定義するための一次基準は、ＲＥＣＩＳＴｖ１．１である。対象の管理および処置中止のための基準は、ｉｒＲＥＣＩＳＴである。

配列表を、以下の表1に示す。

前述の発明は、明瞭さおよび理解を目的として若干詳細に記載されているが、本発明の真の範囲を逸脱することなく、形態および詳細の様々な変更を施し得ることは、本開示を読むことにより当業者に明白となろう。本明細書で言及された全ての発行物、特許出願、特許、および他の参考資料は、全体として参照により組み入れられる。矛盾がある場合、定義を含む本明細書が、支配する。本明細書に記載された材料、例および実施形態が例示目的に過ぎず限定でないこと、ならびにそれらに照らした様々な修正または変更が当業者に示唆され、添付の特許請求の範囲の主旨および範囲に含まれることは、理解されよう。

Claims (135)

1. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
   （Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
   （ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
   ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
   ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
   を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
   （ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的のどちらかで、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
   （ｉｉｉ）前記ＣＭに直接的または間接的のどちらかで連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
   を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
   （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
   を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
   前記癌が、後期黒色腫である、
   方法。
2. 前記対象が、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫またはステージＩＶ（転移性）黒色腫のための事前処置を受けていない、請求項１に記載の方法。
3. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
   （Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
   （ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
   ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
   ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
   を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
   （ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的のどちらかで、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
   （ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的のどちらかで、連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
   を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
   （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
   を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
   前記癌が、後期黒色腫でありかつ前記対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性である、
   方法。
4. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
   （Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
   （ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
   ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
   ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
   を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
   （ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的のどちらかで、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
   （ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的のどちらかで、連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
   を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
   （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
   を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
   前記癌が、後期黒色腫でありかつ前記対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体ではない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性である、
   方法。
5. 前記後期黒色腫が、ステージＩＩＩ黒色腫である、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
6. 前記ステージＩＩＩ黒色腫が、切除不能なステージＩＩＩ黒色腫である、請求項５に記載の方法。
7. 前記後期黒色腫が、ステージＩＶ黒色腫である、請求項１～４のいずれかに記載の方法。
8. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項１～７のいずれかに記載の方法。
9. 前記対象が、ＢＲＡＦ阻害剤での事前処置を有していない、請求項１～８のいずれかに記載の方法。
10. 前記対象が、ＭＥＫ阻害剤での事前処置を有していない、請求項１～９のいずれかに記載の方法。
11. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、
    （ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合し、
    ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
    ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
    を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
    （ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的のどちらかで、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
    （ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的のどちらかで、連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
    を含む活性化可能抗ＰＤＬ１抗体、および
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌である、
    方法。
12. 前記対象が、白金に基づく治療での処置に難治性である、請求項１１に記載の方法。
13. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の切除不能な移行上皮癌である、請求項１１～１２のいずれかに記載の方法。
14. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の転移性移行上皮癌である、請求項１１～１２のいずれかに記載の方法。
15. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項１１～１４のいずれかに記載の方法。
16. 前記対象が、ＰＤ経路阻害剤での事前処置を有していない、請求項１１～１５のいずれかに記載の方法。
17. 前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、２４０ｍｇ～２４００ｍｇの範囲の固定用量で前記対象に投与される、請求項１～１６のいずれかに記載の方法。
18. 前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で前記対象に投与される、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
19. 前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、０．３ｍｇ／ｋｇ、１．０ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、および３０ｍｇ／ｋｇからなる群から選択される用量で投与される、請求項１～１７のいずれかに記載の方法。
20. 前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～１９のいずれかに記載の方法。
21. 前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、０．１ｍｇ／ｋｇ～３０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．１ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇの範囲の、または０．１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または１ｍｇ／ｋｇ～１５ｍｇ／ｋｇの範囲の、または１ｍｇ／ｋｇ～１０ｍｇ／ｋｇの範囲の用量で投与される、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。
22. 前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２０のいずれかに記載の方法。
23. 前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの用量で投与されかつ前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～２２のいずれかに記載の方法。
24. 前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～２３のいずれかに記載の方法。
25. 前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列を含む、請求項１～２４のいずれかに記載の方法。
26. 前記ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６～９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項１～２５のいずれかに記載の方法。
27. ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９のアミノ酸配列を含む、請求項１～２６のいずれかに記載の方法。
28. 前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の方法。
29. 前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、かつ前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の方法。
30. 前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体が、軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、スペーサー、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、かつ前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項１～２７のいずれかに記載の方法。
31. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、かつ前記対象が、切除不能なまたは転移性の黒色腫の事前処置を受けておらず、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、かつ
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
32. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、かつ前記対象が、切除不能なまたは転移性の黒色腫の事前処置を受けておらず、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
33. 前記後期黒色腫が、ステージＩＩＩ黒色腫である、請求項３１～３２のいずれかに記載の方法。
34. 前記ステージＩＩＩ黒色腫が、切除不能なステージＩＩＩ黒色腫である、請求項３３に記載の方法。
35. 前記後期黒色腫が、ステージＩＶ黒色腫である、請求項３１～３２のいずれかに記載の方法。
36. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項３１～３５のいずれかに記載の方法。
37. 前記対象が、ＢＲＡＦ阻害剤での事前処置を有していない、請求項３１～３５のいずれかに記載の方法。
38. 前記対象が、ＭＥＫ阻害剤での事前処置を有していない、請求項３１～３７のいずれかに記載の方法。
39. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、かつ前記対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性であり、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
40. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、かつ前記対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性であり、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
41. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、かつ前記対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性であり、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
42. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、ステージＩＩＩ黒色腫およびステージＩＶ黒色腫からなる群から選択される後期黒色腫であり、かつ前記対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性であり、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
43. 前記後期黒色腫が、ステージＩＩＩ黒色腫である、請求項３９～４２のいずれかに記載の方法。
44. 前記ステージＩＩＩ黒色腫が、切除不能なステージＩＩＩ黒色腫である、請求項４３に記載の方法。
45. 前記後期黒色腫が、ステージＩＶ黒色腫である、請求項３９～４２のいずれかに記載の方法。
46. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項３９～４５のいずれかに記載の方法。
47. 前記対象が、ＢＲＡＦ阻害剤での事前処置を有していない、請求項３９～４６のいずれかに記載の方法。
48. 前記対象が、ＭＥＫ阻害剤での事前処置を有していない、請求項３９～４７のいずれかに記載の方法。
49. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌でありかつ前記対象が、白金に基づく治療での処置に難治性であり、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、８００ｍｇの固定用量で投与され、
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
50. 対象における癌を処置する、癌の症状を緩和する、または癌の進行を遅延させる方法であって、
    （Ａ）軽鎖および重鎖を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体と；
    （Ｂ）抗ＣＴＬＡ－４抗体、
    を含む併用療法を前記対象に施すことを含み、
    前記癌が、尿路上皮の進行した移行上皮癌でありかつ前記対象が、白金に基づく治療での処置に難治性であり、
    前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分が、１０ｍｇ／ｋｇの用量で投与され、
    前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分が、３ｍｇ／ｋｇの用量で投与される、
    方法。
51. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の切除不能な移行上皮癌である、請求項４９～５０のいずれかに記載の方法。
52. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の転移性移行上皮癌である、請求項４９～５０のいずれかに記載の方法。
53. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項４９～５２のいずれかに記載の方法。
54. 前記対象が、ＰＤ経路阻害剤での事前処置を有していない、請求項４９～５３のいずれかに記載の方法。
55. 前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む、請求項３１～５４のいずれかに記載の方法。
56. 前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む、請求項３１～５４のいずれかに記載の方法。
57. 前記併用療法の多回用量が、第一の期間にわたり時間間隔あたり前記併用療法の１回の用量の頻度で前記対象に投与される、請求項１～５６のいずれかに記載の方法。
58. 前記併用療法の前記多回用量が、３週ごとに併用療法１回の用量の頻度で投与される、請求項５７に記載の方法。
59. 前記併用療法の前記多回用量の各用量が、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の８００ｍｇの固定用量および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の３ｍｇ／ｋｇの用量を含む、請求項５８に記載の方法。
60. 前記併用療法の前記多回用量の各用量が、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の１０ｍｇ／ｋｇの用量および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の３ｍｇ／ｋｇの用量を含む、請求項５８に記載の方法。
61. 第二の期間にわたり１回または複数回の用量で単剤療法として前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含み、第二の期間が、前記第一の期間に続く、請求項５７～６０のいずれかに記載の方法。
62. 前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量が、第二の期間にわたり時間間隔あたりに１回の頻度で単剤療法として投与される、請求項６１に記載の方法。
63. 前記単剤療法の前記多回用量が、２週ごとに１回の頻度で投与される、請求項６２に記載の方法。
64. 単剤療法としての前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の各用量が、８００ｍｇの固定用量である、請求項６１～６３のいずれかに記載の方法。
65. 前記併用療法の４回用量で３週ごとに前記対象に前記併用療法の用量を投与することを含み、かつ前記併用療法の４回目の用量の投与後に２週ごとに８００ｍｇの固定用量で単剤療法として前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含む、請求項１～６４のいずれかに記載の方法。
66. 活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の初回用量が、前記併用療法の最終用量の投与の３週後に単剤療法として投与される、請求項６１～６５のいずれかに記載の方法。
67. 前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の成分が両者とも、静脈内輸注により投与される、請求項１～６６のいずれかに記載の方法。
68. 前記対象に前記併用療法を施すことが、前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与する前に前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項１～６７のいずれかに記載の方法。
69. 前記併用療法を施すことが、同日に前記対象に前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の成分を投与することを含む、請求項１～６８のいずれかに記載の方法。
70. 前記併用療法を施すことが、６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項１～６９のいずれかに記載の方法。
71. 前記併用療法を施すことが、９０分の期間にわたり静脈内輸注により前記併用療法の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項１～７０のいずれかに記載の方法。
72. 前記併用療法を施すことが、前記併用療法の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与した後３０分以上を経て前記併用療法の抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することを含む、請求項１～７１のいずれかに記載の方法。
73. 前記併用療法を施すことが、
    （ｉ）６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与すること；
    （ｉｉ）生理食塩水洗浄液を投与すること；および
    （ｉｉｉ）９０分の期間にわたり静脈内輸注により前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与すること、
    を含み、
    前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップが、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分以上を経て実行される、請求項１～６９のいずれかに記載の方法。
74. 単剤療法としての前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量が、静脈内輸注として投与される、請求項６１～６６のいずれかに記載の方法。
75. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブである、請求項１～７４のいずれかに記載の方法。
76. 対象における後期黒色腫の処置での使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記処置が、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を前記対象に静脈内投与することを含み、
    
    （ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
    ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
    ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
    を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
    （ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的のどちらかで、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
    （ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的のどちらかで、連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
    を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
77. 前記対象が、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫またはステージＩＶ黒色腫のための事前処置を受けていない、請求項７６に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
78. 前記対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性である、請求項７６に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
79. 前記対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性である、請求項７６に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
80. 前記後期黒色腫が、ステージＩＩＩ黒色腫である、請求項７６～７８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
81. 前記ステージＩＩＩ黒色腫が、切除不能なステージＩＩＩ黒色腫である、請求項８０に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
82. 前記後期黒色腫が、ステージＩＶ黒色腫である、請求項７６～７８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
83. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項７６～８２のいずれかに記載の方法。
84. 前記対象が、ＢＲＡＦ阻害剤での事前処置を有していない、請求項７６～８３のいずれかに記載の方法。
85. 前記対象が、ＭＥＫ阻害剤での事前処置を有していない、請求項７６～８４のいずれかに記載の方法。
86. 上皮の進行した移行上皮癌の処置での使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記処置が、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて前記対象に静脈内で前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、
    
    （ｉ）ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）であって、
    ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２５のアミノ酸配列を含む相補性決定領域１（ＣＤＲＨ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２６のアミノ酸配列を含む相補性決定領域２（ＣＤＲＨ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２７のアミノ酸配列を含む相補性決定領域３（ＣＤＲＨ３）を含む重鎖可変領域（ＶＨ）、ならびに
    ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２８のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域１（ＣＤＲＬ１）、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２９のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域２（ＣＤＲＬ２）、およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３０のアミノ酸配列を含む軽鎖相補性決定領域３（ＣＤＲＬ３）を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）、
    を含む抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）と、
    （ｉｉ）プロテアーゼの基質として機能するポリペプチドである、前記ＡＢに、直接的または間接的のどちらかで、連結された切断可能な部分（ＣＭ）と、
    （ｉｉｉ）前記ＣＭに、直接的または間接的のどちらかで、連結されたマスキング部分（ＭＭ）、
    を含む、活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
87. 前記対象が、白金に基づく治療での処置に難治性である、請求項８６に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
88. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の切除不能な移行上皮癌である、請求項８６～８７のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
89. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の転移性移行上皮癌である、請求項８６～８７のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
90. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項８８～８９のいずれかに記載の方法。
91. 前記対象が、ＰＤ経路阻害剤での事前処置を有していない、請求項８８～９０のいずれかに記載の方法。
92. 前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１～２５からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８６～９１のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
93. 前記ＭＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７のアミノ酸配列を含む、請求項８６～９２のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
94. 前記ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２６～９２からなる群から選択されるアミノ酸配列を含む、請求項８６～９３のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
95. 前記ＣＭが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４９のアミノ酸配列を含む、請求項８６～９４のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
96. ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域（ＶＨ）と、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１９のアミノ酸配列を含む軽鎖可変領域（ＶＬ）とを含む、請求項８６～９５のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
97. 軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２０のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項８６～９５のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
98. 軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、スペーサー、前記ＭＭ、前記ＣＭ、および前記ＶＬを含み、かつ前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２１のアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１８のアミノ酸配列を含むＶＨを含む、請求項８６～９７のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
99. 静脈内に投与される、後期黒色腫の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記処置が、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、
    軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
    ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、
    活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
100. 前記対象が、切除不能のステージＩＩＩ黒色腫またはステージＩＶ黒色腫のための事前処置を受けていない、請求項９９に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
101. 前記対象が、少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤の単剤療法に難治性である、請求項９９に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
102. 前記対象が、抗ＣＴＬＡ－４抗体でない第二の薬物と組み合わせて投与される少なくとも１種のＰＤ経路阻害剤を含む治療に難治性である、請求項９９に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
103. 前記後期黒色腫が、ステージＩＩＩ黒色腫である、請求項９９～１０１のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
104. 前記ステージＩＩＩ黒色腫が、切除不能なステージＩＩＩ黒色腫である、請求項１０３に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
105. 前記後期黒色腫が、ステージＩＶ黒色腫である、請求項９９～１０１のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
106. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項９９～１０５のいずれかに記載の方法。
107. 前記対象が、ＢＲＡＦ阻害剤での事前処置を有していない、請求項９９～１０６のいずれかに記載の方法。
108. 前記対象が、ＭＥＫ阻害剤での事前処置を有していない、請求項９９～１０７のいずれかに記載の方法。
109. 前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む、請求項９９～１０８のいずれかに記載の方法。
110. 前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む、請求項９９～１０９のいずれかに記載の方法。
111. 上皮の進行した移行上皮癌の処置における使用のための活性化可能抗ＰＤＬ１抗体であって、前記処置が、対象に静脈内投与される抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて前記対象に静脈内で前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含み、
     軽鎖および重鎖を含み、前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３およびＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４からなる群から選択されるアミノ酸配列を含み、かつ前記重鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２２のアミノ酸配列を含み、
     ヒトＰＤＬ１を結合する抗体またはその抗原結合部分（ＡＢ）、切断可能な部分（ＣＭ）およびマスキング部分（ＭＭ）を含む、
     活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
112. 前記対象が、白金に基づく治療での処置に難治性である、請求項１１１に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
113. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の切除不能な移行上皮癌である、請求項１１１～１１２のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
114. 前記尿路上皮の進行した移行上皮癌が、尿路上皮の転移性移行上皮癌である、請求項１１１～１１２のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
115. 前記対象が、ＣＴＬＡ－４阻害剤での事前処置を有していない、請求項１１１～１１４のいずれかに記載の方法。
116. 前記対象が、ＰＤ経路阻害剤での事前処置を有していない、請求項１１１～１１５のいずれかに記載の方法。
117. 前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２３のアミノ酸配列を含む、請求項１１１～１１６のいずれかに記載の方法。
118. 前記軽鎖が、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２４のアミノ酸配列を含む、請求項１１１～１１６のいずれかに記載の方法。
119. 前記処置が、３ｍｇ／ｋｇの用量の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて８００ｍｇの固定用量の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を前記対象に投与することを含む、請求項７６～１１８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
120. 前記処置が、３ｍｇ／ｋｇの用量の前記抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて１０ｍｇ／ｋｇの用量の前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を前記対象に投与することを含む、請求項７６～１１８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
121. 前記処置が、第一の期間にわたり時間間隔あたり前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の各々１回の頻度で前記対象に組み合わせて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の多回用量を投与することを含む、請求項７６～１２０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
122. 前記多回用量が、３週ごとに前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の１回用量の頻度で前記対象に投与される、請求項１２１に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
123. 前記処置が、第二の期間にわたり１回または複数回の用量で単剤療法として前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することをさらに含み、第二の期間が、前記第一の期間に続く、請求項１２１～１２２のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
124. 前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の多回用量が、第二の期間にわたり時間間隔あたり１回用量の頻度で単剤療法として投与される、請求項１２３に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
125. 前記単剤療法の前記多回用量が、２週ごとに１回用量の頻度で投与される、請求項１２４に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
126. 単剤療法としての前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の各用量が、８００ｍｇの固定用量である、請求項１２３～１２５のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
127. 前記処置が、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の各々の４回用量で３週ごとに前記対象に組み合わせて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の用量および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の用量を投与すること、続いて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の前記組み合わせの４回目の用量の投与後に２週ごとに８００ｍｇの固定用量で前記対象に単剤療法として前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、請求項７６～１２６のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
128. 活性化可能抗ＰＤＬ１抗体の最初の単剤療法の用量が、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体および前記抗ＣＴＬＡ－４抗体の組み合わせの最終用量の投与の３週後に投与される、請求項１２７に記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
129. 前記処置が、前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与する前に前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することにより前記抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、請求項７６～１２８のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
130. 前記処置が、同日に前記対象に前記抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、請求項７６～１２９のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
131. 前記処置が、６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記対象に前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体成分を投与することを含む、請求項７６～１３０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
132. 前記処置が、９０分の期間にわたり静脈内輸注により前記対象に前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与することを含む、請求項７６～１３１のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
133. 前記処置が、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与した後３０分以上を経て前記抗ＣＴＬＡ－４抗体成分を投与することにより前記抗ＣＴＬＡ－４抗体と組み合わせて前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与することを含む、請求項７６～１３２のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
134. 前記処置が、
     （ｉ）６０分の期間にわたり静脈内輸注により前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を前記対象に投与すること；
     （ｉｉ）生理食塩水洗浄液を前記対象に投与すること；および
     （ｉｉｉ）９０分の期間にわたり静脈内輸注により前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を前記対象に投与すること、
     を含み、
     前記抗ＣＴＬＡ－４抗体を投与するステップが、前記活性化可能抗ＰＤＬ１抗体を投与するステップの完了後３０分以上を経て実行される、請求項７６～１３０のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。
135. 前記抗ＣＴＬＡ－４抗体が、イピリムマブである、請求項７６～１３４のいずれかに記載の活性化可能抗ＰＤＬ１抗体。

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