RU2708374C2 - Комбинированная терапия для лечения рака - Google Patents
Комбинированная терапия для лечения рака Download PDFInfo
- Publication number
- RU2708374C2 RU2708374C2 RU2016150650A RU2016150650A RU2708374C2 RU 2708374 C2 RU2708374 C2 RU 2708374C2 RU 2016150650 A RU2016150650 A RU 2016150650A RU 2016150650 A RU2016150650 A RU 2016150650A RU 2708374 C2 RU2708374 C2 RU 2708374C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cancer
- therapy
- combination
- antagonist
- subject
- Prior art date
Links
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 166
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 75
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 66
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims abstract description 38
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 31
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims abstract description 27
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 claims abstract description 17
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 45
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 45
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 44
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 claims description 26
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 claims description 25
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 claims description 24
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 23
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 14
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 claims description 11
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 claims description 9
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 claims description 9
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 8
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004785 fluoromethoxy group Chemical group [H]C([H])(F)O* 0.000 claims description 7
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 claims description 4
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 4
- 208000030381 cutaneous melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 201000003708 skin melanoma Diseases 0.000 claims 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 claims 1
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 71
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 61
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 52
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 40
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 26
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 13
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- -1 ONO-AE3 -240 Chemical compound 0.000 description 11
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 11
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 8
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 7
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 7
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 7
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 7
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 5
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 5
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 5
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001046686 Homo sapiens Integrin alpha-M Proteins 0.000 description 4
- 102100022338 Integrin alpha-M Human genes 0.000 description 4
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 3
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 3
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 3
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 230000007896 negative regulation of T cell activation Effects 0.000 description 3
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 3
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 101150109738 Ptger4 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 2
- 230000003432 anti-folate effect Effects 0.000 description 2
- 229940127074 antifolate Drugs 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N chembl176323 Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@]3(C)CC(N=C4C[C@]5(C)CCC6[C@]7(C)CC[C@@H]([C@]7(CC[C@]6(C)[C@@]5(C)CC4=N4)C)CCCCCCCC)=C4C[C@]3(C)CCC2[C@]2(C)CC[C@H](CCCCCCCC)[C@]21C YRQNKMKHABXEJZ-UVQQGXFZSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 150000005699 fluoropyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 2
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 2
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ANKFBAJRCGOKJJ-QFIPXVFZSA-N (5s)-1'-[(3,5-dimethylphenyl)methyl]-2-ethyl-6,8-dimethoxy-5-methylspiro[5,10-dihydroimidazo[1,5-b][2]benzazepine-3,4'-piperidine]-1-one Chemical compound C([C@H](C)C1=C(OC)C=C(OC)C=C1CN1C(=O)N2CC)=C1C2(CC1)CCN1CC1=CC(C)=CC(C)=C1 ANKFBAJRCGOKJJ-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-ethyl-4,6-dimethylimidazo[4,5-c]pyridin-1-yl)phenyl]ethyl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound CCC1=NC2=C(C)N=C(C)C=C2N1C(C=C1)=CC=C1CCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 HZVLFTCYCLXTGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLJLWFKNTKAUDA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(2-naphthalen-1-ylpropanoylamino)phenyl]methyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C(C)C(=O)NC1=CC=CC=C1CC1=CC=CC=C1C(O)=O BLJLWFKNTKAUDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJZQFVRFJCGDKF-UHFFFAOYSA-N 4-[1-[[2,5-dimethyl-4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]thiophene-3-carbonyl]amino]cyclopropyl]benzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(F)(F)F)C=CC=1CC1=C(C)SC(C)=C1C(=O)NC1(C=2C=CC(=CC=2)C(O)=O)CC1 QJZQFVRFJCGDKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTDIMKNAJUQTIO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-cyano-2-[2-(4-fluoronaphthalen-1-yl)propanoylamino]phenyl]butanoic acid Chemical compound C=1C=C(F)C2=CC=CC=C2C=1C(C)C(=O)NC1=CC(C#N)=CC=C1CCCC(O)=O MTDIMKNAJUQTIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGXAOTTWXYPIQN-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(5-methoxypyridin-2-yl)phenoxy]methyl]-5-methyl-n-(2-methylphenyl)sulfonyloxolane-2-carboxamide Chemical compound N1=CC(OC)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OCC1C(C)OC(C(=O)NS(=O)(=O)C=2C(=CC=CC=2)C)C1 BGXAOTTWXYPIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006468 Adrenal Cortex Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- MWBNCZHVEXULBD-ZDUSSCGKSA-N Benzoic acid, 4-[(1s)-1-[[5-chloro-2-(4-fluorophenoxy)benzoyl]amino]ethyl]- Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC(=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(F)C=C1 MWBNCZHVEXULBD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032027 Essential Thrombocythemia Diseases 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016935 Follicular thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010051922 Hereditary non-polyposis colorectal cancer syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010023347 Keratoacanthoma Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011062 Li-Fraumeni syndrome Diseases 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 201000005027 Lynch syndrome Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000008601 Polycythemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101710195838 Prostaglandin E2 receptor EP4 subtype Proteins 0.000 description 1
- 102100024450 Prostaglandin E2 receptor EP4 subtype Human genes 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008385 Urogenital Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 201000002454 adrenal cortex cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005188 adrenal gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024447 adrenal gland neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 1
- 201000010897 colon adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940109275 cyclamate Drugs 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 125000004786 difluoromethoxy group Chemical group [H]C(F)(F)O* 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- WOHRHWDYFNWPNG-UHFFFAOYSA-N evatanepag Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1CN(S(=O)(=O)C=1C=NC=CC=1)CC1=CC=CC(OCC(O)=O)=C1 WOHRHWDYFNWPNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009474 evatanepag Drugs 0.000 description 1
- 208000021045 exocrine pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 208000024386 fungal infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229940084434 fungoid Drugs 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 1
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 150000003278 haem Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000037219 healthy weight Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000025854 malignant tumor of adrenal cortex Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 1
- JYZLVNVGBRFRME-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-[[3-butyl-5-oxo-1-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-4-yl]methyl]phenyl]phenyl]sulfonyl-5-methylthiophene-2-carboxamide Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)C=2SC(C)=CC=2)C(CCCC)=NN1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F JYZLVNVGBRFRME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLIUERFVJYBNY-UHFFFAOYSA-N n-[[4-(5,9-diethoxy-6-oxo-8h-pyrrolo[3,4-g]quinolin-7-yl)-3-methylphenyl]methylsulfonyl]-2-(2-methoxyphenyl)acetamide Chemical compound C1C2=C(OCC)C3=NC=CC=C3C(OCC)=C2C(=O)N1C(C(=C1)C)=CC=C1CS(=O)(=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1OC WVLIUERFVJYBNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005487 naphthalate group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229940043131 pyroglutamate Drugs 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 208000015347 renal cell adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002942 systemic radioisotope therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 201000011294 ureter cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
- A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
- A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
- A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
- C07K16/2827—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against B7 molecules, e.g. CD80, CD86
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Abstract
Группа изобретений относится к лечению рака. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включает введение указанному субъекту в эффективном для лечения количестве антагониста EP4 в сочетании с терапией, выбранной из группы, состоящей из радиотерапии и терапии антителами, отличается тем, что антагонист EP4 представляет собой соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемую соль. Также раскрыты способ создания иммунологической памяти против рака у субъекта и другой вариант способа лечения рака у субъекта. Группа изобретений обеспечивает эффективное лечение солидных злокачественных опухолей. 3 н. и 19 з.п. ф-лы, 11 ил., 2 пр.
Description
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Блокирование с помощью антагонистов сигнализации простагландина E2 (PGE2), осуществляемой через взаимодействие PGE2 с рецептором 4 простагландина E (EP4), как показано, является эффективным для уменьшения воспаления (Chen et al. (2010) British J. Pharmacol. 160, 292-310). PGE2 также является важным компонентом иммуносупрессивного окружения, создаваемого многими солидными опухолями (Whiteside (2010) Expert Opinion in Biological Therapy. 2010, 10, 1019-1035), и показано, что ингибирование сигнализации EP4 антагонистами уменьшает рост опухолей (Terada et al. (2010) Cancer Res. 70, 1606-1615) и опухолевые метастазы в моделях опухолей на животных (Yang et al. (2006) Cancer Res. 66, 9665-9672).
Даже при наличии самых передовых методов лечения рака, в медицине по-прежнему существует потребность в более эффективных методах лечения солидных злокачественных опухолей, особенно злокачественных опухолей, образовавших метастазы.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Была изучена противоопухолевая активность различных сочетаний антагониста EP4 с: облучением; антителами к антигену 4 цитотоксических T-лимфоцитов (анти-CTLA4); антителами к лиганду 1 программируемой клеточной гибели (анти-PDL1); антителами к белку 1 программируемой клеточной гибели (анти-PD1) и антиметаболитами. Результаты данного исследования продемонстрировали улучшенную и/или синергетическую противоопухолевую активность сочетания антагониста EP4 с другими видами терапии по сравнению с одним видом терапии, и в некоторых вариантах осуществления это может приводить к созданию иммунологической памяти против опухоли, даже против другой формы рака.
Таким образом, в одном аспекте изобретения предложен способ лечения рака у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение антагониста EP4 в сочетании с терапией, выбранной из группы, состоящей из радиотерапии, терапии антителами и химиотерапии антиметаболитами. В более конкретном аспекте изобретения терапию антителами выбирают из группы, состоящей из терапии антителами к CTLA4, терапии антителами к PDL1 и терапии антителами к PD1. В некоторых вариантах осуществления рак является метастатическим раком.
В другом аспекте изобретения предложен способ создания иммунологической памяти у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение некоторого количества антагониста EP4 в сочетании с терапией, выбранной из группы, состоящей из радиотерапии, терапии антителами и химиотерапии антиметаболитами. В другом более конкретном аспекте изобретения терапию антителами выбирают из группы, состоящей из терапии антителами к CTLA4, терапии антителами к PDL1 и терапии антителами к PD1.
В другом аспекте изобретения подвергаемый лечению рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рак печени, рака легкого, медуллобластомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи и рака мочевыводящих путей.
В более конкретных аспектах изобретения предложены способы лечения рака и/или создания иммунологической памяти, включающие введение соединения формулы (I):
в котором:
одна из групп R1a и R1b представляет собой водород, а другая представляет собой метил; или R1a и R1b, взятые вместе, образуют циклопропильное кольцо;
R2 представляет собой метил или фторметил;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой водород, гало, метил, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 представляет собой водород, гало, метил, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 представляет собой водород, гало, метил или метокси;
R7 представляет собой водород, гало, метил или метокси; и
X представляет собой кислород;
или его фармацевтически приемлемой соли
в сочетании с радиотерапией; в сочетании с терапией анти-CTLA4; в сочетании с терапией анти-PDL1; в сочетании с терапией анти-PD1 и/или в сочетании с химиотерапией антиметаболитами.
Также предложено применение сочетания антагониста EP4 и терапии, выбранной из группы, состоящей из радиотерапии, терапии антителами и/или химиотерапии антиметаболитами, для лечения рака и/или создания иммунологической памяти, как описано в настоящем документе.
Также предложено применение антагониста EP4 в изготовлении лекарственного средства для комбинированной терапии с терапией, выбранной из группы, состоящей из радиотерапии, терапии антителами и/или химиотерапии антиметаболитами, предназначенной для лечения рака и/или создания иммунологической памяти, как описано в настоящем документе.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фигура 1. Значительно улучшенная подавляющая рост опухолей активность комбинированной терапии облучение/ER-886046 в сравнении с одним только облучением. Панель A) Средний объем опухолей у мышей, несущих опухоль CT26, которые получали дозу облучения 9 Гр+ER-886046, только дозу облучения 9 Гр или только растворитель. Панель B) Средняя масса тела у мышей, несущих опухоль CT26. Радиационная терапия: одна доза 9 Гр в день 9; дозирование ER-886046: 150 мг/кг, пероральное (п/о) введение ежедневно в дни 9-32. Введение дозы облучения и ER-886046 мышам, несущим опухоль, указано стрелками и чертами, соответственно. N=10-12 на группу. *, p <0,05, t-критерий Стьюдента.
Фигура 2. Графики опухолевого роста отдельных опухолей CT26 при лечении сочетанием облучение/ER-886046 или только облучением. Животные взяты из эксперимента, описанного на фигуре 1. Панель A) Группа, получавшая растворитель. Панель B) Облучение. Панель C) Облучение плюс ER-886046. N=10-12 на группу. Излечение, полная регрессия опухоли; Прогрессирование, быстрый рост опухоли; Стабильность, сопоставимый размер с исходными опухолями до лечения. Радиационная терапия: одна доза 9 Гр в день 9; дозирование ER-886046: 150 мг/кг, пероральное (п/о) введение ежедневно в дни 9-32. Каждая линия соответствует отдельному животному.
Фигура 3. Улучшенное подавление роста опухолей и выживаемость животных при использовании сочетания низкая доза облучения/ER-886046 в сравнении с использованием только низкой дозы облучения. Графики показателей выживаемости животных для указанных групп лечения. Радиационная терапия: одна доза 3 Гр в день 17; дозирование ER-886046: 150 мг/кг, п/о введение ежедневно в дни 17-45. Когда у животного уменьшение массы тела достигало 20% по сравнению с его исходной массой тела или объем опухоли достигал или превышал 2000 мм3, животное удаляли из исследования в соответствии с протоколом. N=10 на группу. *, p <0,05; ***, p <0,001; критерий Гехана-Бреслоу-Вилкоксона.
Фигура 4. Продолжительный противоопухолевый эффект с иммунологической памятью при лечении сочетанием ER-886046/облучение. Панель A) Рост опухолей у мышей, излеченных сочетанием ER-886046 и облучения, или у ранее не подвергавшихся воздействию мышей BalB/c, которым инъецировали клетки CT26. Панель B) Рост опухолей при вторичной имплантации опухолей CT26 излеченным мышам или ранее не подвергавшимся воздействию мышам. Панель C) Рост опухолей 4T1 у излеченных мышей или у ранее не подвергавшихся воздействию мышей. N=9-10. Обратите внимание на полное отторжение имплантированной опухоли CT26 и замедленный рост имплантированных опухолей 4T1 у мышей, излеченных комбинированной терапией. ***, p <0,001. 2-сторонний t-критерий Стьюдента. Обратите внимание, что ни одно животное не получало какого-либо лечения.
Фигура 5. Противоопухолевый эффект сочетания ER-886046/облучение в модели двусторонней опухоли. Две опухоли CT26 с одинаковыми размерами были выращены на хозяине путем инъекции клеток CT26 подкожно как в правый, так и в левый бок мышам BalB/c. Опухоль на правом боку облучали в день 9 и день 13, как указано стрелками на панели A. ER-886046 вводили животным ежедневно п/о в дозе 150 мг/кг, как указано чертами. ER-886046 вводили животным в дни 9-27. Панель A) Средний размер опухолей на правом боку, на которые воздействовали облучением и ER-886046. Панель B) Средний размер опухолей на левом боку, которые не были облучены (облучение применяли только к опухолям на правом боку). Обратите внимание, что сочетание облучение/ER-886046, применяемое к опухолям на правом боку, приводило к существенному замедлению роста опухолей того же происхождения на левом боку, к которым не применяли облучение, что указывало на абскопальный эффект. **, p <0,01; н/з, не значимо; t-критерий Стьюдента.
Фигура 6. Препятствующая образованию метастазов в легких активность сочетания ER-886046/облучение в модели опухоли 4T1 молочной железы. Клетки 4T1-luc2 подкожно (п/к) вводили мышам BalB/c. Когда средний размер опухолей достигал 100 мм3, опухоли облучали в дозе 9 Гр один раз с ежедневным пероральным введением ER-886046 в дозе 150 мг/кг или без него. Панель A) При завершении исследования в день 27 легочные метастазы у животных анализировали и подсчитывали, используя экспрессию люциферазы. Панель B) Представлены репрезентативные IVIS изображения для каждой группы. Для статистического анализа использовали t-критерий Стьюдента.
Фигура 7. Облучение и ER-886046 действуют синергически, изменяя внутриопухолевый иммунитет. Панель A) Количественное определение миелоидных клеток (CD11b+) и цитотоксических T-клеток (CD8+) в опухолях CT26, на которые воздействовали только дозой 9 Гр, 9 Гр+ER-886046 или только растворителем. Панель B) Количественное определение супрессорных клеток миелоидного происхождения (MDSC клетки, CD11b+Gr1+) в опухолях. Опухоли облучали один раз в день рандомизации, при этом ER-886046 вводили животным п/о ежедневно в дозе 150 мг/кг в течение 7 последовательных дней после рандомизации. Опухоли анализировали методом проточной цитометрии через день после введения последней дозы ER-886046. **, p <0,01; н/з, не значимо; t-критерий Стьюдента.
Фигура 8. Синергетическая противоопухолевая активность ER-886046 в сочетании с анти-CTLA4 в отношении опухолей B16F10. Панель A) Подавляющая рост опухолей активность сочетания анти-CTLA4 и ER-886046 в отношении опухолей меланомы B16F10, растущих у мышей C57BL/6. Панель B) Изменения массы тела животных в группах лечения. Дозирование анти-CTLA4: 200 мкг для первой внутривенной (в/в) инъекции в день 3 после трансплантации и 100 мкг для других трех в/в инъекций в дни 6, 9 и 12, как указано стрелками. Дозирование ER-886046: 150 мг/кг, п/о ежедневное введение в дни 3-15, как указано чертами. *, p <0,05; **, p <0,01; н/з, не значимо; t-критерий Стьюдента.
Фигура 9. Противоопухолевая активность анти-PDL1 или анти-PD1, усиленная за счет ER-886046, в отношении опухолей CT26. Панель A) Активность сочетания анти-PDL1 плюс ER-886046 и отдельно анти-PDL1. Дозирование анти-PDL1: 200 мкг на в/в инъекцию в дни 9, 12, 15 и 18 после имплантации клеток, как указано стрелками; дозирование ER-886046: 150 мг/кг, п/о ежедневное введение в дни 9-19 после имплантации клеток, как указано чертой. Панель B) Активность сочетания анти-PD1 плюс ER-886046 и отдельно анти-PD1. Дозирование анти-PD1: 200 мкг на в/в инъекцию в дни 9, 12, 15, 18 и 21 после имплантации клеток, как указано стрелками; дозирование ER-886046: 150 мг/кг, п/о ежедневное введение в дни 9-23 после имплантации клеток, как указано чертой. *, p <0,05; ***, p <0,001; t-критерий Стьюдента.
Фигура 10. Повышенная противоопухолевая активность комбинированной терапии сочетанием ER-886046 и химиотерапии антиметаболитами с облучением в сравнении с сочетанием только химиотерапии антиметаболитами с облучением. Противоопухолевая активность сочетания гемцитабин плюс локальное облучение (РТ), используемого для лечения опухолей PAN02 поджелудочной железы у мышей C57BL/6 с применением или без применения ER-886046. Дозирование гемцитабина и РТ: одну дозу 40 мг/кг гемцитабина и одну дозу 6 Гр РТ применяли в день 27 после инъекции клеток опухоли. ER-8806046 вводили ежедневно в количестве 150 мг/кг, начиная со дня 27 после инъекции клеток опухоли и до окончания исследования.
Фигура 11. Дополнительные эксперименты с комбинированной терапией сочетанием ER-886046 и химиотерапии антиметаболитами с облучением в сравнении с сочетанием только химиотерапии антиметаболитами с облучением. Панель A) Дозирование гемцитабина и РТ: одну дозу 40 мг/кг гемцитабина и одну дозу 6 Гр РТ применяли в день 19 после инъекции клеток опухоли. ER-8806046 вводили ежедневно в количестве 150 мг/кг, начиная со дня 19 после инъекции клеток опухоли и до окончания исследования. Панель B) Дозирование гемцитабина и РТ: одну дозу 40 мг/кг гемцитабина и одну дозу 6 Гр РТ применяли в день 12 после инъекции клеток опухоли. ER-8806046 вводили ежедневно в количестве 150 мг/кг, начиная со дня 12 после инъекции клеток опухоли и до окончания исследования. Средние размеры опухолей у мышей, несущих мышиную опухоль PAN02 поджелудочной железы, которые получали растворитель, ER-886046, гемцитабин (гем) плюс облучение (РТ), ER-886046 плюс РТ или ER-886046 плюс гемцитабин и РТ, с использованием указанных доз и режимов введения. A и B представляют независимые исследования. N=8-10 на группу; н/з, не значимо; *, p <0,05; **, p <0,01; ***, p <0,001; и ****, p <0,0001, двусторонний тест ANOVA.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
«Антагонист EP4» означает соединение, которое ингибирует или блокирует клеточную сигнализацию, запускаемую взаимодействием PGE2 с рецептором EP4. Примеры антагонистов EP4 включают, но не ограничиваются ими, ER-819762, MK-2894, MF 498, ONO-AE3-208, эватанепаг, ONO-AE2-227, CJ-042794, EP4A, BGC201531, CJ-023423, ONO-AE3-240, GW 627368 и AH23848, которые приведены в базе данных IUPHAR в качестве антагонистов рецептора EP4. Дополнительные примеры включают, но не ограничиваются ими, соединения формулы (I), приведенной в настоящем документе, включая ER-885290, ER-885740, ER-885741, ER-886045, ER-886046 (E7046), ER-886074, ER-885290, ER-885740 и ER-885741, которые описаны в WO 2012/039972.
«Антитело к CTLA4» или «анти-CTLA4» означает антитело или антитела, направленные против антигена 4 цитотоксических T-лимфоцитов (CTLA4). Иллюстративные антитела включают, но не ограничиваются ими, антитела, являющиеся антагонистами CTLA4, или антитела к CTLA4, описанные в патентах США №№ 8685394 и 8709417. Некоторые варианты осуществления антитела включают MDX-010 (ипилимумаб, Bristol-Myers Squibb) и CP-675206 (тремелимумаб, Pfizer). В конкретном варианте осуществления антитело представляет собой ипилимумаб.
«Антитело к PDL1» или «анти-PDL1» означает антитело, направленное против лиганда 1 программируемой клеточной гибели (PDL1). Иллюстративные антитела включают, но не ограничиваются ими, антитела, описанные в патентах США №№ 8217149, 8383796, 8552154 и 8617546. В конкретном варианте осуществления антитело представляет собой MPDL3280A (Roche).
«Антитело к PD1» или «анти-PD1» означает антитело, направленное против белка 1 программируемой клеточной гибели (PD1). Иллюстративные антитела включают, но не ограничиваются ими, антитела, описанные в патентах США №№ 7029674, 7488802, 7521051, 8008449, 8354509, 8617546 и 8709417. Конкретные варианты осуществления антитела включают MDX-1106 (ниволумаб, Bristol-Myers Squibb), лабролизумаб (Merck) и пембролизумаб (KEYTRUDA®, Merck).
«Терапия», «лечить» и «лечение» означают ослабление, подавление и/или обращение вспять прогрессирования рака у субъекта, который нуждается в этом. Термин «лечение» включает любые признаки успеха в лечении или ослаблении рака, в том числе любой объективный или субъективный параметр, такой как ослабление; ремиссия; уменьшение симптомов или способствование тому, что травма, патология или состояние становятся более переносимыми для субъекта; отсрочка или замедление прогрессирования, и так далее. Количественные показатели лечения или ослабления могут быть основаны, например, на результатах медицинского осмотра, гистопатологических тестов и/или диагностических тестов, известных в данной области.
Лечение также может означать уменьшение частоты случаев или отсрочку начала развития рака, либо его рецидивов (например, продление срока ремиссии), по сравнению с ситуацией, когда меры не были приняты.
«Эффективное количество» или «эффективное для лечения количество» означает количество, которое эффективно для лечения рака, что отмечено при клиническом тестировании и оценке, наблюдении пациента и/или тому подобном. «Эффективное количество» также может означать количество, которое вызывает поддающееся обнаружению изменение в биологической или химической активности. Поддающиеся обнаружению изменения могут быть обнаружены и/или дополнительно количественно оценены специалистом в данной области с точки зрения соответствующего механизма или процесса. Кроме того, «эффективное количество» может означать количество, которое поддерживает желательное физиологическое состояние, то есть, уменьшает или предотвращает значительное ухудшение и/или способствует улучшению состояния. «Эффективное количество» также может означать терапевтически эффективное количество.
Используемый в настоящем документе термин «субъект» означает субъекта-млекопитающего и, в частности, субъекта-человека, включая мужчин и женщин, в том числе новорожденных, младенцев, несовершеннолетних, подростков, взрослых или пожилых людей, и также включает людей разных рас и народностей.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичную соль соединения по изобретению с неорганической или органической кислотой. Такие соли можно получать in situ во время последних стадий выделения и очистки соединений или путем проведения реакции очищенного соединения в его свободной форме отдельно с соответствующей органической или неорганической кислотой и выделения образовавшейся при этом соли. Репрезентативные кислотные соли включают, но не ограничиваются ими, такие соли как ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камсилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формат, фумарат, глуцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, мезилат, метилсульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглютамат, сахарат, стеарат, сукцинат, таннат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат. В одном варианте осуществления фармацевтически приемлемая соль представляет собой соль гидрохлорид/хлорид.
Используемый в настоящем документе термин «рак» может включать формы рака, возникающие вследствие генетически унаследованных мутаций. Примеры таких форм рака включают, но не ограничиваются ими, рак молочной железы, формы рака, которые могут быть связаны с синдромом Ли-Фраумени, например, детские саркомы, лейкозы и злокачественные опухоли мозга, формы рака, которые могут быть связаны с синдромом Линча, например, рак толстого кишечника, рак желчных протоков, злокачественные опухоли мозга, рак эндометрия, рак почки, рак яичника, рак поджелудочной железы, рак тонкого кишечника, рак желудка и рак мочеточника, рак легкого, меланома, рак предстательной железы, ретинобластома, рак щитовидной железы и рак тела матки.
Кроме того, рак может возникать в результате приобретенных мутаций, например, мутаций, возникающих из-за диеты, экологических условий и/или образа жизни, либо соматических мутаций. Примеры таких форм рака могут включать, но не ограничиваются ими, рак надпочечника, рак коры надпочечника, рак мочевого пузыря, злокачественную опухоль мозга, первичную злокачественную опухоль мозга, глиому, глиобластому, рак молочной железы, рак шейки матки, рак толстого кишечника (неограничивающие примеры включают колоректальную карциному, такую как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак эндометрия, рак эпидермиса, рак пищевода, рак желчного пузыря, рак мочеполовой системы, рак головы и шеи, рак почки, рак печени, рак легкого (неограничивающие примеры включают аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого), лимфомы (неограничивающие примеры включают B-клеточную лимфому, T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжскинскую лимфому), меланому, злокачественную меланому, злокачественную карциному, злокачественную инсулиному поджелудочной железы, миелому, множественную миелому, рак яичника, рак поджелудочной железы (такой как карцинома экзокринной части поджелудочной железы), рак предстательной железы, почечно-клеточный рак, рак кожи, такой как, помимо других, упомянутых ранее, плоскоклеточная карцинома, рак желудка, рак яичка, рак щитовидной железы, фолликулярный рак щитовидной железы, опухоль Вильмса, хориокарциному, фунгоидный микоз, злокачественную гиперкальциемию, гиперплазию шейки матки, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, волосатоклеточную лимфому, лимфому Беркитта, острый миелогенный лейкоз, хронический миелогенный лейкоз, миелодиспластический синдром, промиелоцитарный лейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз, острый гранулоцитарный лейкоз, фибросаркому, рабдомиосаркому, астроцитому, нейробластому, рабдомиосаркому, шванному, саркому Капоши, истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию, болезнь Ходжкина, неходжскинскую лимфому, саркому мягких тканей, остеогенную саркому, первичную макроглобулинемию, семиному, тератокарциному, остеосаркому, пигментную ксеродерму, кератоакантому и ретинобластому.
«Метастатический рак» означает рак, при котором раковые клетки из органа или части тела распространились (путем «метастазирования») в другие, не соседние органы или части тела. Рак в не соседнем органе или части тела («вторичная опухоль» или «метастатическая опухоль») содержит раковые клетки, происходящие из органа или части тела, из которых рак или раковые клетки распространились. Области, в которых может развиваться вторичная опухоль, включают, но не ограничиваются ими, лимфатические узлы, легкие, печень, головной мозг и/или кости.
В некоторых вариантах осуществления изобретения антагонист EP4, используемый в способах и композициях, описанных в настоящем документе, представляет собой соединение формулы (I):
в котором:
одна из групп R1a и R1b представляет собой водород, а другая представляет собой метил; или R1a и R1b, взятые вместе, образуют циклопропильное кольцо;
R2 представляет собой метил или фторметил;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой водород, гало, метил, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 представляет собой водород, гало, метил, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 представляет собой водород, гало, метил или метокси;
R7 представляет собой водород, гало, метил или метокси; и
X представляет собой кислород;
или его фармацевтически приемлемую соль.
Соединения формулы (I) известны и их синтез описан в документе WO 2012/039972, содержание которого включено в настоящий документ посредством ссылки.
Если нет иных указаний, номенклатура, используемая для описания химических групп или фрагментов, упомянутых в настоящем документе, является традиционной, название читают слева направо, точка присоединения к остальной части молекулы указана в правой части названия. Например, группа «метокси» присоединена к остальной части молекулы на кислородном конце. Другие примеры включают метоксиэтил, в котором точка присоединения находится на этильном конце.
Используемый в настоящем документе термин «фторметил» означает метильную группу, замещенную одним или более атомами фтора (например, монофторметил, дифторметил, трифторметил).
Используемый в настоящем документе термин «фторметокси» означает фторметильную группу, определение которой приведено ранее, присоединенную к основной углеродной цепи через атом кислорода.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) одна из групп R1a и R1b представляет собой водород, а другая представляет собой метил; R2 представляет собой метил, дифторметил или трифторметил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой хлор, фтор, трифторметил, дифторметил, метил, метокси, дифторметокси или трифторметокси; R5 представляет собой водород, хлор, фтор, метил или метокси; и R6 и R7 представляют собой водород. В некоторых вариантах осуществления R5 представляет собой водород. В некоторых вариантах осуществления R4 выбирают из хлора, трифторметила, дифторметила, дифторметокси и трифторметокси.
В некоторых вариантах осуществления формулы (I) R1a и R1b, взятые вместе, образуют циклопропильное кольцо; R2 представляет собой метил, трифторметил или дифторметил; R3 представляет собой метил; R4 представляет собой трифторметил, дифторметил, хлор или фтор; и R6 и R7 представляют собой водород.
В некоторых вариантах осуществления соединение формулы (I) представляет собой:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В конкретном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой:
или его фармацевтически приемлемую соль.
В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложен способ подавления роста опухоли или лечения рака, в котором антагонист EP4 вводят в сочетании с дополнительной терапией или средством, полезным для подавления роста опухоли и/или лечения рака, то есть, комбинированная терапия.
В настоящем документе применение двух или более средств/видов терапии (включая антагонисты EP4, радиотерапию, терапию антителами, химиотерапию антиметаболитами или любое их сочетание) «в сочетании» означает, что виды терапии применяют достаточно близко по времени, так что введение или наличие одного из них изменяет биологические эффекты другого. Виды терапии можно применять одновременно (параллельно) или последовательно.
Одновременное применение можно осуществлять, например, смешивая два или более средств перед введением или применяя средство/вид терапии в один и тот же момент времени, но в разные участки тела или с использованием разных путей введения, или вводя с очень малыми промежутками времени, так что наблюдаемые результаты не отличаются от тех, которые получены при применении средств/видов терапии в один и тот же момент времени. Например, введение одного или более средств одновременно с облучением можно осуществлять, вводя средство(а) в тот же момент времени, когда проводят облучение, или в достаточно близкие моменты времени, так что наблюдаемые результаты не отличаются от тех, которые получены при применении средства(средств) и облучения в один и тот же момент времени.
Последовательное применение можно осуществлять, применяя средства/виды терапии в разные моменты времени, например, применяя средство/вид терапии в некоторый момент времени до или после применения одного или более других средств/видов терапии, так что применение средств/видов терапии в сочетании усиливает терапевтический эффект при лечении рака. В некоторых вариантах осуществления антагонист EP4 вводят в некоторый момент времени до первичного применения радиотерапии, терапии антителами и/или химиотерапии антиметаболитами. Альтернативно, радиотерапию, терапию антителами и/или химиотерапию антиметаболитами можно проводить в некоторый момент времени до введения антагониста EP4 и, необязательно, вновь проводить в некоторый момент времени после введения антагониста EP4.
В некоторых вариантах осуществления введение антагониста EP4 в сочетании с радиотерапией, терапией антителами и/или химиотерапией антиметаболитами приводит к усилению указанной радиотерапии, терапии антителами и/или химиотерапии антиметаболитами так, что, например, меньшая доза облучения, терапевтических антител и/или химиотерапевтических антиметаболитов может быть эффективной для лечения.
В некоторых вариантах осуществления изобретения лечение рака может включать абскопальный эффект и/или приводить к развитию иммунологической памяти.
Абскопальный эффект представляет собой явление в лечении метастатического рака, когда локализованное лечение конкретной опухоли или рака, например, с использованием радиотерапии, приводит к уменьшению в размерах и исчезновению не локализованного заболевания, опухолей или рака, например, тех, которые образовались в результате метастазирования, которые находятся далеко от участка, для которого проводят локализованное лечение, таким образом, приводя к исчезновению заболевания, опухолей или рака во всем организме субъекта или пациента. Абскопальный эффект отличается от эффектов, которые могут возникать в тканях, смежных с зоной локализованного лечения, таких как, например, «эффекты свидетеля», которые могут возникать в результате радиотерапии.
«Иммунологическая память» имеет место, когда проводимое лечение от рака облегчает адаптацию иммунной системы и иммунного ответа субъекта или пациента, делая возможным замедление, уменьшение или предотвращение возврата заболевания или рецидива, например, продлевается период ремиссии заболевания, опухоли или рака, которые подвергают лечению у субъекта или пациента. В некоторых вариантах осуществления иммунологическая память может приводить к замедлению, уменьшению или предотвращению развития опухолей или форм рака, которые отличаются от рака, подвергаемого лечению, например, за счет распространения эпитопов.
Антагонист EP4, антитело и/или антиметаболит, описанные в настоящем документе, можно формулировать для введения в фармацевтическом носителе в соответствии с известными методами. Смотри, например, сборник Remington, The Science and Practice of Pharmacy (9е издание, 1995 г.). В производстве фармацевтического препарата по изобретению активное соединение (включая его физиологически приемлемые соли), как правило, смешивают, в частности, с приемлемым носителем. Носитель, безусловно, должен быть приемлемым, то есть, быть совместимым с любыми другими ингредиентами в препарате и не быть вредным для пациента. Носитель может быть твердым или жидким, или и тем, и другим, и предпочтительно быть сформулированным с соединением в виде стандартно дозированного препарата, например, таблетки, которая может содержать от 0,01 или 0,5% до 95% или 99% по массе активного соединения. Одно или более активных соединений можно включать в препараты по изобретению, которые могут быть получены любым хорошо известным фармацевтическим методом, включающим смешивание компонентов, необязательно, включение одного или более вспомогательных ингредиентов и/или эксципиентов. В некоторых вариантах осуществления любые из композиции(й), носителя(ей), вспомогательного ингредиента(ов,) эксципиента(ов) и/или препарата(ов) по изобретению включают ингредиенты, полученные либо из природных, либо из неприродных источников. В других вариантах осуществления любой компонент композиции(композиций), носителя(ей), вспомогательного ингредиента(ов), эксципиента(ов) и/или препарата(ов) по изобретению может быть предоставлен в стерильной форме. Неограничивающие примеры стерильного носителя включают свободную от эндотоксинов воду или апирогенную воду.
Антагонист EP4, антитело и/или антиметаболит можно вводить субъектам любым подходящим путем введения, в том числе, перорально (включая введение через ротовую полость и также включая введение через орогастральный зонд), внутрибрюшинно, парентерально, с помощью ингаляционного аэрозоля, топически (то есть, как на кожу, так и на слизистые оболочки, включая поверхности воздухоносных путей), чрескожно, ректально, назально (включая введение через назогастральный зонд), подъязычно, трансбуккально, вагинально или с помощью имплантированного резервуара. Используемый в настоящем документе термин «парентеральный» способ введения включает подкожную, внутримышечную, внутрикожную, внутривенную, внутрисуставную, интрасиновиальную, интрастернальную, интратекальную, внутрипеченочную, внутриочаговую и интракраниальную инъекцию или инфузию. В конкретном варианте осуществления антагонист EP4, антитело и/или антиметаболит вводят перорально. В другом конкретном варианте осуществления антагонист EP4, антитело и/или антиметаболит вводят внутривенно.
В некоторых вариантах осуществления количество антагониста EP4, антитела и/или антиметаболита, которые можно объединять с материалами эксципиентов для получения композиции в стандартной лекарственной форме, будет варьироваться в зависимости от получающего лечение субъекта и конкретного пути введения.
В некоторых вариантах осуществления антагонист EP4, антитело и/или антиметаболит предоставлены в виде части стерильной композиции/препарата, содержащего антагонист EP4, антитело и/или антиметаболит и приемлемый носитель и/или эксципиент.
В некоторых вариантах осуществления антагонист EP4 вводят субъекту в эффективном количестве. Эффективное количество, как правило, составляет от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции могут быть сформулированы таким образом, что доза соединения, составляющая от 0,01 мг/кг до 200 мг/кг или от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела в сутки, может быть введена пациенту, получающему данные композиции (например, для человека с массой тела 75 кг доза составляет от 0,75 мг до 7,5 г или 15 г). В конкретных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению сформулированы для доставки дозы от 0,01 мг/кг до 70 мг/кг (например, для человека с массой тела 75 кг доза составляет от 0,75 мг до 5,25 г).
В некоторых вариантах осуществления эффективная доза антагониста EP4 составляет от примерно 0,5 до примерно 250 мг/кг, от 1 до примерно 250 мг/кг, от примерно 2 до примерно 200 мг/кг, от примерно 3 до примерно 120 мг/кг, от примерно 5 до примерно 250 мг/кг, от примерно 10 до примерно 200 мг/кг, или от примерно 20 до примерно 120 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективные дозы включают примерно 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 8 мг/кг, 10 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 75 мг/кг, 100 мг/кг, 120 мг/кг, 150 мг/кг, 175 мг/кг, 200 мг/кг, 225 мг/кг, 250 мг/кг и 300 мг/кг. Лекарственные формы могут представлять собой, например, таблетки или капсулы, и эффективную дозу можно предоставлять в одной или более таблетках, капсулах или тому подобном, и принимать один раз в сутки или в течение суток с интервалами, например, 4, 8 или 12 часов. Таблетки или капсулы, например, могут содержать, к примеру, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900, 1000, 1100 или 1250 мг соединения. Например, введение субъекту-человеку антагониста EP4 в некоторых вариантах осуществления может включать ежедневную дозу антагониста EP4 в диапазоне 100-1250, 150-1000, 200-800 или 250-750 мг, и эту ежедневную дозу можно вводить полностью один раз в сутки или ее можно вводить частями в течение суток с определенными интервалами. Можно также изготавливать жидкие препараты, чтобы любую дозу было легко и удобно распределять.
Антитело, например, анти-CTLA4, анти-PDL1 или анти-PD1, перед введением, как правило, будет смешано с нетоксичным, фармацевтически приемлемым носителем (например, обычным солевым раствором или фосфатно-солевым буфером), и может быть введено с использованием любой подходящей медицинской процедуры, включая, например, но без ограничения, внутривенное или внутриартериальное введение, а также инъекцию в цереброспинальную жидкость. В некоторых случаях может быть полезно использовать внутрибрюшинное, внутрикожное, внутриполостное, интратекальное или прямое введение в опухоль или в артерию, снабжающую опухоль кровью.
В некоторых вариантах осуществления эффективная доза антитела составляет от примерно 5 до примерно 250 мг/кг, от примерно 10 до примерно 200 мг/кг или от примерно 20 до примерно 120 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективные дозы включают 5 мг/кг, 10 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 75 мг/кг, 100 мг/кг, 120 мг/кг, 150 мг/кг, 175 мг/кг, 200 мг/кг, 225 мг/кг, 250 мг/кг и 300 мг/кг. Лекарственные формы могут представлять собой, например, таблетки или капсулы, и эффективную дозу можно предоставлять в одной или более таблетках, капсулах или тому подобном, и принимать один раз в сутки или в течение суток с интервалами, например, 4, 8 или 12 часов. Таблетки или капсулы, например, могут содержать, к примеру, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450, 500, 600, 700, 800, 900 или 1000 мг антитела. Можно также изготавливать жидкие препараты, чтобы любую дозу было легко и удобно распределять.
В некоторых вариантах осуществления антитело вводят субъекту в эффективном количестве. Эффективное количество, как правило, составляет от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции могут быть сформулированы таким образом, что доза соединения, составляющая от 0,01 мг/кг до 200 мг/кг или от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела в сутки, может быть введена пациенту, получающему данные композиции (например, для человека с массой тела 75 кг доза составляет от 0,75 мг до 7,5 г или 15 г). В конкретных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению сформулированы для доставки дозы от 0,01 мг/кг до 70 мг/кг (например, для человека с массой тела 75 кг доза составляет от 0,75 мг до 5,25 г).
Эффективное количество антитела может составлять, например, 0,05 мг/кг, 0,1 мг/кг, 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 7 мг/кг или 8 мг/кг на дозу (например, для человека с массой тела 75 кг доза составляет от 3,75 мг до 600 мг).
Дозу антитела можно вводить один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять или более раз в неделю, раз в неделю, раз в две недели или даже раз в три недели на протяжении курса лечения. Введение доз может быть ежедневным, раз в два дня, раз в три дня, раз в четыре дня, раз в пять дней, раз в неделю, раз в две недели или раз в три недели. Препараты, содержащие антитело, можно изготавливать таким образом, чтобы любую дозу было легко и удобно распределять.
«Радиотерапия» означает использование ионизирующего излучения в медицинских целях, в частности, для лечения рака. Предпочтительно, медицинское использование ионизирующего излучения в лечении рака приводит к уменьшению и/или уничтожению раковых клеток в организме субъекта.
Радиотерапию можно применять любым образом, как понятно специалисту в данной области. Примеры излучения, используемого в радиотерапии, включают, но не ограничиваются ими, фотонное, ионизирующее излучение или излучение заряженных частиц, например, рентгеновские лучи или протоны. Примеры радиотерапии включают, но не ограничиваются ими: дистанционную лучевую терапию или телетерапию; брахитерапию или терапию с закрытым источником излучения и системную радиоизотопную терапию или радиотерапию с незакрытым источником излучения.
Доза применяемого облучения может варьироваться в зависимости от рака или опухоли, которые являются мишенью. В некоторых вариантах осуществления дозы облучения могут составлять 80 грей (Гр), 60 Гр, 40 Гр, 20 Гр, 12 Гр, 10 Гр, 9 Гр, 8 Гр, 7 Гр, 6 Гр, 5 Гр, 4 Гр, 3 Гр, 2 Гр или 1 Гр, включая любое промежуточное количество и/или диапазоны количеств. В некоторых вариантах осуществления доза составляет 12 Гр, 9 Гр, 6 Гр или 3 Гр. Дозу облучения можно вводить один раз, два раза, три раза, четыре раза, пять или более раз в неделю, в течение одной, двух, трех, четырех или пяти, или более недель на протяжении курса лечения.
В некоторых вариантах осуществления антиметаболит вводят субъекту в эффективном количестве. Эффективное количество, как правило, составляет от 0,01 мг/кг до 500 мг/кг массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления фармацевтически приемлемые композиции могут быть сформулированы таким образом, что доза соединения, составляющая от 0,01 мг/кг до 200 мг/кг или от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг массы тела, может быть введена пациенту, получающему данные композиции (например, для человека с массой тела 75 кг доза составляет от 0,75 мг до 7,5 г или 15 г). В конкретных вариантах осуществления композиции по настоящему изобретению сформулированы для доставки дозы от 0,01 мг/кг до 70 мг/кг (например, для человека с массой тела 75 кг доза составляет от 0,75 мг до 5,25 г).
В некоторых вариантах осуществления эффективная доза антиметаболита составляет от примерно 0,5 до примерно 250 мг/кг, от 1 до примерно 200 мг/кг, от примерно 2 до примерно 175 мг/кг, от примерно 3 до примерно 150 мг/кг, от примерно 5 до примерно 125 мг/кг, от примерно 10 до примерно 100 мг/кг или от примерно 20 до примерно 80 мг/кг. В некоторых вариантах осуществления эффективные дозы включают примерно 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 2 мг/кг, 3 мг/кг, 4 мг/кг, 5 мг/кг, 6 мг/кг, 8 мг/кг, 10 мг/кг, 20 мг/кг, 25 мг/кг, 40 мг/кг, 50 мг/кг, 60 мг/кг, 75 мг/кг, 100 мг/кг, 120 мг/кг, 150 мг/кг, 175 мг/кг, 200 мг/кг, 225 мг/кг, 250 мг/кг и 300 мг/кг. Дозы могут быть предоставлены, например, в жидкой форме, подходящей для парентерального введения (например, внутривенного), или в форме, подходящей для перорального введения, например, в форме таблеток или капсул, и эффективная доза может быть предоставлена в одной или более таблетках, капсулах или тому подобном. В некоторых вариантах осуществления антиметаболит вводят одновременно с облучением.
Используемые в настоящем документе термины «антитело» и «антитела» включают все типы иммуноглобулинов, в том числе IgG, IgM, IgA, IgD и IgE, или их фрагменты, которые могут быть подходящими для медицинского применения, описанного в настоящем документе. Антитела могут быть моноклональными или поликлональными и могут быть получены от животного любого вида, включая, например, мышь, крысу, кролика, лошадь или человека. Фрагменты антитела, сохраняющие специфичность связывания с белком или эпитопом, например, CTLA4, PDL1 или PD1, который связывает антитело, используемое по настоящему изобретению, охвачены термином «антитело». Такие фрагменты можно получать известными методами. Антитела могут быть химерными или гуманизированными, в частности, когда их используют для терапевтических целей. Антитело можно получать или производить способами, известными в данной области.
«Терапия антителами» означает использование в медицинских целях антител, которые связывают целевую клетку или белок, для лечения рака и/или стимуляции иммунного ответа у субъекта, результатом чего является узнавание, атака и/или уничтожение раковых клеток в организме субъекта, и в некоторых вариантах осуществления изобретения для активации или стимуляции иммунологической памяти в организме субъекта, результатом чего является последующее узнавание, атака и/или уничтожение раковых клеток в организме субъекта.
«Терапия антителами к CTLA4» означает использование антител, направленных против антигена 4 цитотоксических T-лимфоцитов (анти-CTLA4), для модуляции иммунного ответа у субъекта. В некоторых вариантах осуществления антитело к CTLA4 ингибирует или блокирует сигнализацию через CTLA4, приводящую к ингибированию активации T-клеток для атаки и уничтожения раковых клеток. Подходящие для этой цели антитела включают, но не ограничиваются ими, антитела, которые являются антагонистами CTLA4, или антитела к CTLA4, описанные в патентах США №№ 8685394 и 8709417. Некоторые варианты осуществления антитела включают MDX-010 (ипилимумаб, Bristol-Myers Squibb) и CP-675206 (тремелимумаб, Pfizer). В конкретном варианте осуществления антитело представляет собой ипилимумаб.
«Терапия антителами к PDL1» означает использование антител, направленных против лиганда 1 программируемой клеточной гибели (анти-PDL1), для модуляции иммунного ответа у субъекта. В некоторых вариантах осуществления антитело к PDL1 ингибирует или блокирует взаимодействие PDL1 с белком 1 программируемой клеточной гибели (PD1), при этом блокирование взаимодействия между PDL1 и PD1 ингибирует отрицательную регуляцию активации T-клеток за счет PD1 для атаки и уничтожения раковых клеток. Подходящие для этой цели антитела включают, но не ограничиваются ими, антитела, описанные в патентах США №№ 8217149, 8383796, 8552154 и 8617546. В конкретном варианте осуществления антитело представляет собой MPDL3280A (Roche).
«Терапия антителами к PD1» означает использование антител, направленных против белка 1 программируемой клеточной гибели PD1 (анти-PD1), для модуляции иммунного ответа у субъекта. В некоторых вариантах осуществления антитело к PD1 ингибирует или блокирует взаимодействие PD1 с PDL1, при этом ингибирование или блокирование взаимодействия между PDL1 и PD1 ингибирует отрицательную регуляцию активации T-клеток за счет PD1 для атаки и уничтожения раковых клеток. Подходящие для этой цели антитела включают, но не ограничиваются ими, антитела, описанные в патентах США №№ 7029674, 7488802, 7521051, 8008449, 8354509, 8617546 и 8709417. Конкретные варианты осуществления антитела включают MDX-1106 (ниволумаб, Bristol-Myers Squibb), лабролизумаб (Merck) и пембролизумаб (KEYTRUDA®, Merck).
«Химиотерапия антиметаболитами» означает использование химиотерапевтических антиметаболитов в лечении субъекта. Термин «антиметаболит» относится к группе молекул, которые препятствуют синтезу ДНК и РНК. Примеры антиметаболитов включают, но не ограничиваются ими, антифолаты, фторпиримидины, аналоги дезоксинуклеозидов и тиопурины. Антифолаты включают метотрексат и пеметрексед. Фторпиримидины включают фторурацил и капецитабин. Аналоги дезоксинуклеозидов включают цитарабин, гемцитабин, децитабин, 5-азацитидин (вайдаза), флударабин, неларабин, кладрибин, клофарабин и пентостатин. Тиопурины включают тиогуанин и меркаптопурин. В одном варианте осуществления антиметаболит представляет собой гемцитабин. В другом варианте осуществления антиметаболит представляет собой капецитабин.
Для лучшего понимания изобретения, описанного в настоящем документе, приведены следующие примеры. Следует понимать, что данные примеры предназначены исключительно для иллюстративных целей и не должны быть истолкованы как ограничивающие данное изобретение каким-либо образом.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ СОЧЕТАНИЕМ ER-886046 С ОБЛУЧЕНИЕМ ИЛИ АНТИТЕЛАМИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Реагенты и оборудование: ER-886046 получали в компании Eisai Inc. (Andover, MA). Готовое для использования in vivo антитело против CTLA4 (клон 9H10) и его контроль по изотипу получали от компании BioXCell (Wester Lebanon, NH); антитело против PDL1 (клон 10f.9G2) и его контроль (клон LTF-2) получали от компании TONBO Bioscience (San Diego, CA) и антитело против PD1 мыши (клон RMP1-14) и его контроль по изотипу получали от компании BioXcell (Wester Lebanon, NH). Метилцеллюлозу и коллагеназу I приобретали у компании Sigma. Флуоресцентно меченые антитела для CD45 (клон 30-F11), CD8 (клон 53-6.7), CD11b (клон M1/70), Gr1 (клон RB6-8C5) мыши получали от компании eBioscience (San Diego, CA). Биологический облучатель X-RAD 320 от компании Precision X-Ray использовали для облучения опухолей животных. Анализ методом проточной цитометрии проводили с использованием проточного цитометра BD Canto-1 для 6-цветного анализа (BD Biosciences) с программным обеспечением FlowJo версии 7.6. Систему визуализации IVIS spectrum с программным обеспечением Living Image версии 4.3.1 приобретали у компании Perkin Elmer.
Линии клеток: Мышиные клетки CT26 рака толстой кишки (CRL-2638), клетки B16F10 меланомы (CRL-6475) и клетки 4T1 рака молочной железы (CRL-2539) получали из Американской коллекции типовых культур. Экспрессирующие люциферазу клетки 4T1 (4T1-luc2) получали от компании Perkin Elmer. Все клетки культивировали в среде RPMI-1640 с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки во влажной камере при температуре 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода и пассировали дважды в неделю до получения количества клеток, необходимого для инокуляции мышей.
Животные: Самок мышей BalB/c и C57BL/6 в возрасте 4-6 недель приобретали у компании Charles River Laboratories. Животных содержали в микроизоляторных клетках, до пяти мышей в клетке, при 12-часовом цикле свет/темнота. Подстил в клетках меняли дважды в неделю. Животных ежедневно наблюдали и отмечали клинические признаки. Все экспериментальные процедуры были одобрены комиссиями лабораторий, занимающихся исследованиями на животных, в Eisai Inc. или в Southern Research Institute, каждая из которых аккредитована AAALAC.
Исследования на животных: In vitro культивируемые раковые клетки собирали, суспендировали в 100 мкл фосфатно-солевого буфера при концентрации клеток 1,0×105 клеток/мл и подкожно (п/к) инъецировали мышам при помощи шприца с иглой 26 G в день 0. В дни после имплантации, указанные на фигурах, мышей рандомизировали на основании размера опухоли, затем лечили облучением в дозе 3 или 9 Гр на курс лечения, анти-PDL1 в дозе 200 мкг/мышь на внутрибрюшинную инъекцию (в/б) или анти-CTLA4 в дозе 200 или 100 мкг/мышь на в/б инъекцию с пероральным введением или без введения ER-886046 в дозе 150 мг/кг. Животные, отнесенные к группам лечения в индивидуальном исследовании, имели близкие значения средней массы опухолей во всех группах. Размер опухолей измеряли дважды в неделю с помощью цифрового штангенциркуля (Mitutoyo Corp), и объем рассчитывали по формуле (l x w2)/2=мм3, где l и w относятся к более длинному и более короткому расстояниям, измеряемым в двух взаимно перпендикулярных направлениях при каждом осмотре. Графики зависимости от времени размеров опухолей (среднее ± SEM) и массы тела (среднее ± SEM) в группах строили с использованием программы GraphPad Prism 6 (Lake Forest, CA). Для статистического анализа использовали t-критерий Стьюдента и критерий Гехана-Бреслоу-Вилкоксона.
В случае повторного введения опухолей мышам, не имеющим опухоли после лечения, клетки CT26 и клетки 4T1 индивидуально п/к инъецировали в разные бока одной и той же мыши, рост каждой опухоли измеряли и строили график, как описано выше. Не подвергавшихся воздействию мышей, которые не получали ни инъекции раковых клеток, ни лечения лекарственным средством, включали в качестве контролей. В модели легочных метастазов опухоли 4T1-luc2 клетки инокулировали, и мышей, несущих опухоль, рандомизировали в день 10 на основании размера первичных опухолей. При завершении исследования в день 27 мышам во всех группах лечения интраназально вводили люциферин, легкие извлекали и анализировали на экспрессию люциферазы с использованием прибора IVIS. Количественное определение люциферазной активности в легких выполняли с помощью программы Living Image.
Проточная цитометрия: Опухоли CT26 у животных, получавших или не получавших лечение, хирургически иссекали и физически измельчали, с последующим расщеплением коллагеназой I в концентрации 1 мг/мл при температуре 37°C в течение 1 часа. Смеси отдельных клеток, полученные в результате расщепления, метили путем инкубации с флуоресцентными антителами против антигенов иммунных клеток и анализировали методом проточной цитометрии. Расчеты популяций клеток проводили с помощью программы FlowJo 7.6.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Улучшенная противоопухолевая активность при использовании комбинированной терапии сочетанием ER-886046 с облучением по сравнению с одним только облучением. Для изучения того, усиливает ли лечение ER-886046 противоопухолевый эффект облучения, на опухоли CT26, растущие подкожно у мышей, воздействовали локальным облучением в дозе 9 Гр в день 9 после имплантации опухоли, с последующим ежедневным пероральным введением ER-886046 в течение 4 недель. На фигуре 1, панель A, представлены средние размеры опухолей для групп лечения. Применение только облучения приводило к значительному подавлению роста опухолей в период времени 9-32 дней, с последующим быстрым возобновлением роста опухолей в сравнении с контрольной группой. Напротив, лечение сочетанием ER-886046 и облучения приводило к устойчивому подавлению роста опухолей до окончания исследования в день 49, когда не было отмечено никакого существенного роста опухолей в сравнении с размером опухолей до начала лечения. Противоопухолевая активность в группе, получающей комбинированное лечение, была значительно улучшена по сравнению с группой, получавшей только облучение. Добавление ER-886046 в схему лечения не влияло на общее состояние здоровья и массу тела животных по сравнению с группой, получающей только облучение (фигура 1, панель B).
При сравнении кривых роста отдельных опухолей в группах лечения (фигура 2, панели A-C) было обнаружено, что применение сочетания ER-886046 и облучения приводило к излечению 9 из 12 мышей, и только 1 из 12 опухолей быстро прогрессировала. Напротив, лишь 5 из 11 мышей не имели опухоли по окончании исследования в группе, получавшей только облучение. Более того, сочетание низкой дозы 3 Гр однократного облучения с ER-886046 приводило к значительному увеличению выживаемости животных по сравнению с применением только растворителя или только облучения (фигура 3). В совокупности эти результаты свидетельствуют о том, что добавление перорального введения ER-886046 к лечению посредством облучения приводило к значительному усилению противоопухолевой активности облучения как при высокой, так и при низкой дозе в данной доклинической животной модели.
Мыши, излеченные в результате комбинированного лечения сочетанием ER-886046 и облучения, имели противоопухолевую иммунологическую память. Не имеющих опухолей мышей из описанного выше исследования дополнительно наблюдали в течение 2 месяцев, до этого момента у них все еще отсутствовали рецидивы опухолей. Для проверки того, имели ли эти освободившиеся от опухолей в результате комбинированного лечения мыши иммунологическую память в отношении опухолей, которые были отторгнуты, клетки той же линии CT26 инъецировали в другой участок тела мышей и рост опухолей контролировали в течение последующих 1,5 месяцев. Поразительно, но у всех мышей, которым повторно вводили опухолевые клетки, рост опухолей полостью отсутствовал. Напротив, инъекции такого же количества клеток CT26 подобранным по возрасту животным приводили к быстрому росту опухолей (фигура 4, панель A). Более того, вторичная имплантация клеток CT26 через 1,5 месяца после первой, опять-таки, не приводила к поддающемуся обнаружению росту опухолей у излеченных мышей (фигура 4, панель B). Интересно, что при инъекции клеток другой, полностью отличающейся линии, 4T1, излеченным мышам отторжения опухолей не происходило, однако скорость роста была значительно снижена по сравнению с контрольной группой (фигура 4, панель C). Данные результаты отчетливо свидетельствуют, что у мышей, излеченных в результате комбинированного лечения сочетанием ER-886046 и облучения, развивалась иммунологическая память, специфичная для опухолевых антигенов. Подавление роста опухолей 4T1 у излеченных мышей указывает на существование эффекта распространения эпитопов у излеченных мышей, который является очень благоприятным эффектом для пациентов с опухолями.
Абскопальный эффект комбинированного лечения сочетанием ER-886046 и облучения в животной модели. Индукция противоопухолевого иммунного ответа может быть системной и, следовательно, очень ценной при лечении метастатического рака, имеющего множество очагов в организме одного хозяина. Для имитации множества метастатических очагов у мышей авторы изобретения вызывали рост опухолей CT26 одновременно на двух боках отдельной мыши путем подкожного введения раковых клеток. Опухоли на правом боку у мышей подвергали воздействию как облучения, так и ER-886046. Опухоли на левом боку у мышей подвергали воздействию только ER-886046. Результаты измерения опухолей на правом боку у мышей, на которые воздействовали как облучением, так и ER-886046, свидетельствовали о лучшем подавлении роста опухолей по сравнению с опухолями, на которые воздействовали только облучением или только ER-886046 (фигура 5, панель A). Более того, опухоли на левом боку у мышей, на которые воздействовали только ER-886046 без облучения, демонстрировали значительно сниженную скорость роста опухолей по сравнению с теми случаями, когда ER-886046 не использовали (фигура 5, панель B). Эти результаты показывают, что сочетание локального облучения и системного введения ER-886046 приводит к подавлению роста опухоли, которая не была облучена, и, таким образом, свидетельствуют о наличии абскопального эффекта на рост метастатических опухолей.
Направленный против спонтанного метастазирования эффект комбинированной терапии сочетанием ER-886046 и облучения. Для проверки того, имеет ли сочетание ER-886046 и облучения противометастатический эффект, экспрессирующие люциферазу опухоли 4T1-luc2 молочной железы мышей выращивали подкожно у мышей BalB/c. Первичные опухоли лечили растворителем, ER-886046, однократным облучением в дозе 9 Гр и сочетанием ER-886046 и облучения. Облучение проводили в день 9 и ER-886046 перорально вводили ежедневно в дни 9-27. В день 27 мышам во всех группах лечения интраназально вводили люциферин, легкие извлекали и анализировали на экспрессию люциферазы. Количественная оценка экспрессии люциферазы показала значительное снижение только в группе комбинированного лечения (фигура 6, панель A, панель B), что указывало на уменьшение спонтанного метастазирования в легкие.
Изменение внутриопухолевой инфильтрации иммунных клеток при комбинированной терапии сочетанием ER-886046 и облучения. Для изучения влияния комбинированной терапии сочетанием ER-886046 и облучения на внутриопухолевый иммунитет, иммунные клетки в опухолях CT26, которые подвергали комбинированному лечению или только облучению, анализировали методом проточной цитометрии. Применение только облучения приводило к значительному увеличению частоты инфильтрации опухолей как CD8+ T-клетками, так и CD11b+ миелоидными клетками, и добавление ER-886046 к облучению не влияло существенно на частоту инфильтрации клеток обоих типов. С другой стороны, только комбинированная терапия приводила к снижению пропорции Gr1+ клеток среди CD45+CD11b+ клеток, указывая на снижение частоты возникновения супрессорных клеток миелоидного происхождения при применении комбинированной терапии сочетанием ER-886046 и облучения по сравнению с применением растворителя или только облучения.
Синергетическая противоопухолевая активность сочетания ER-886046 и анти-CTLA4 в доклинической модели. Анти-CTLA4 (ипилимумаб) в настоящее время является одобренным иммунотерапевтическим средством для лечения метастатической меланомы, которое блокирует сигнализацию CTLA4 в иммунных клетках, особенно T-клетках. Для исследования того, влияет ли лечение ER-886046 на противоопухолевую активность анти-CTLA4, авторы изобретения тестировали эффекты комбинированной терапии сочетанием ER-886046 и анти-CTLA4 в модели мышиной меланомы B16F10. Как показано на фигуре 8, панель A, препарат ER-886046 сам по себе имел минимальную активность в данной модели, и анти-CTLA4 само по себе проявляло некоторую, но статистически не значимую активность. Однако сочетание ER-886046 и анти-CTLA4 в лечении демонстрировало весьма значительную противоопухолевую активность. Никакого снижения массы тела животных не наблюдали при применении комбинированной терапии. Результаты указывали на синергетическую противоопухолевую активность сочетания ER-886046 и анти-CTLA4 в данной доклинической модели.
ER-886046 повышает эффективность противораковых иммуннотерапевтических средств анти-PD1 и анти-PDL1 в доклинической модели. Анти-PD1 и анти-PDL1 в настоящее время проходят клинические испытания для потенциального применения в качестве противораковых иммунотерапевтических средств. Для изучения потенциального комбинированного эффекта ER-886046 с каждым из средств, авторы изобретения тестировали комбинированную терапию в модели опухоли CT26. Анти-PDL1 демонстрировало некоторую, но не значительную активность против роста опухолей (фигура 9, панель A), в то время как анти-PD1 проявляло значительную активность само по себе (фигура 9, панель B). В обоих случаях добавление ER-886046 приводило к большей противоопухолевой активности по сравнению с использованием только анти-PD1 или анти-PDL1, что указывает на преимущество использования для лечения рака сочетания ER-886046 и этих иммунотерапевтических средств на основе антител.
ВЫВОД
Сочетание ER-886046 с облучением, анти-CTLA4, анти-PDL1 или анти-PD1 демонстрировало значительную противоопухолевую активность в доклинических животных моделях. Включение ER-886046 в комбинированную терапию приводит к усиленному подавлению опухолевого роста и даже отторжению опухолей по сравнению с применением отдельного средства или способа самих по себе и, таким образом, может иметь терапевтическое применение в клинике для лечения пациентов, страдающих раком.
ПРИМЕР 2: КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ СОЧЕТАНИЕМ ER-886046 С ОБЛУЧЕНИЕМ И ХИМИОТЕРАПИЕЙ АНТИМЕТАБОЛИТАМИ
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Реагенты и оборудование: ER-886046 (Chen et al. British J Pharmacol, (2010) 160, 292-310), специфический антагонист рецептора 4 простагландина E2, получали в компании Eisai Inc. (Andover, MA). Гемцитабина гидрохлорид и метилцеллюлозу приобретали у компании Sigma (St Louis, MO). Биологический облучатель X-RAD 320 от компании Precision X-Ray использовали для облучения опухолей животных.
Линии клеток и животные: Мышиные клетки CT26 рака толстой кишки и клетки PAN02 рака поджелудочной железы получали из Американской коллекции типовых культур и репозитария Отдела диагностики и лечения рака (DCTD) Национального института рака, соответственно. Клетки культивировали в среде RPMI-1640 с добавлением 10% эмбриональной бычьей сыворотки во влажной камере при температуре 37°C в атмосфере 5% диоксида углерода и пассировали дважды в неделю до получения количества клеток, необходимого для инокуляции мышей. Самок мышей BalB/c и C57BL/6 в возрасте 4-6 недель приобретали у компании Charles River Laboratories. Животных содержали в микроизоляторных клетках, до пяти мышей в клетке, при 12-часовом цикле свет/темнота. Подстил в клетках меняли дважды в неделю. Животных ежедневно наблюдали и отмечали клинические признаки. Все экспериментальные процедуры были одобрены Институциональным комитетом по содержанию и использованию лабораторных животных компании Eisai Inc. Лаборатории, в которых проводили эксперименты с животными, аккредитованы AAALAC.
Исследования на животных: In vitro культивируемые раковые клетки собирали, суспендировли в 100 мкл холодного HBSS буфера при концентрации клеток 1,0×106 клеток/мл (клетки CT26) или 1,0×107 клеток/мл (клетки PAN02) и подкожно (п/к) инъецировали мышам при помощи шприца с иглой 26 G в день 0. В дни, указанные на фигурах, мышей рандомизировали на основании размера опухоли, затем лечили только локальным облучением, только гемцитабином (внутривенное введение), только ER-886046 (пероральное введение) или сочетанием этих вариантов лечения. Животные, отнесенные к группам лечения в индивидуальном исследовании, имели близкие значения средней массы опухолей во всех группах. Размер опухолей измеряли дважды в неделю с помощью цифрового штангенциркуля (Mitutoyo Corp), и объем рассчитывали по формуле (l x w2)/2=мм3, где l и w относятся к более длинному и более короткому расстояниям, измеряемым в двух взаимно перпендикулярных направлениях при каждом осмотре. Графики зависимости от времени размеров опухолей (среднее ± SEM) в группах строили с использованием программы GraphPad Prism 6 (Lake Forest, CA). Двусторонний тест ANOVA использовали для статистических расчетов среди групп. N=8-10 в каждой группе лечения.
При сравнении выживаемости животных несущее опухоль животное, у которого опухоль вырастала до размера, в 10 раз превышающего исходный размер опухоли до лечения, считали достигшим конечной точки и удаляли из исследования. Графики зависимости выживаемости животных (в процентилях) от времени строили с использованием программы GraphPad Prism 6, логарифмический ранговый критерий использовали для статистических расчетов.
РЕЗУЛЬТАТЫ
Превосходная противоопухолевая активность комбинированной терапии сочетанием ER-886046 и химиотерапии антиметаболитами с облучением по сравнению с терапией сочетанием только антиметаболитов с облучением. Для оценки того, улучшает ли добавление ER-886046 к сочетанию химиотерапии антиметаболитами с облучением противораковую активность в доклинической животной модели, проводили несколько исследований с использованием мышиных опухолей PAN02 поджелудочной железы, которые росли подкожно у мышей C57BL/6, которые получали лечение РТ и гемцитабином плюс РТ, в обоих случаях с применением или без применения ER-886046. В первом исследовании РТ и гемцитабин применяли один раз в день 27 после инокуляции клеток опухоли, в то время как ER-886046 вводили ежедневно со дня 27 и до окончания исследования. На фигуре 10 показаны средние размеры опухолей в группах лечения из данного исследования. Сочетание РТ плюс гемцитабин проявляло слабую, но статистически значимую задерживающую рост опухолей активность. ER-886046 сам по себе был более эффективен, чем сочетание РТ плюс гемцитабин. Тройное сочетание ER-886046, РТ и гемцитабин демонстрировало наилучшую противоопухолевую активность среди групп лечения, и активность была значительно выше, чем в случае сочетания только РТ плюс гемцитабин. Важно отметить, что отсутствовало значимое различие в противоопухолевой активности между группой тройного сочетания и группой ER-886046 плюс РТ, это указывало на то, что противоопухолевая активность в случае тройного сочетания в основном была результатом действия ER-886046 и РТ.
Во втором и третьем исследованиях с использованием той же модели рака поджелудочной железы PAN02 наблюдали аналогичную превосходную противоопухолевую активность тройного сочетания ER-886046, РТ и гемцитабина по сравнению с лечением любым из средств в отдельности или сочетанием гемцитабин плюс РТ, как показано на фигуре 11, панели A и B. РТ и гемцитабин вводили один раз в день 19 (фигура 11, панель A) или день 12 (фигура 11, панель B), в то время как ER-886046 вводили ежедневно, начиная со дня 19 (фигура 11, панель A) или дня 12 (фигура 11, панель B) и до конца каждого исследования. Примечательно, что пять из восьми животных с опухолями были исцелены при лечении тройным сочетанием ко дню 36 после инокуляции клеток опухоли, в то время как другие схемы лечения не приводили к исцелению (фигура 11, панель B). В совокупности данные результаты демонстрируют наличие синергии между ER-886046 и гемцитабином плюс РТ в сдерживании и/или отторжении сформировавшихся опухолей в доклинической модели.
Все варианты лечения в этих трех исследованиях хорошо переносились животными, не вызывая смерть или значительное снижение массы тела.
ВЫВОД
Приведенные данные свидетельствуют о том, что сочетание ER-886046 и химиотерапии антиметаболитами с облучением имело значительную тормозящую опухолевый рост активность в моделях рака на иммунокомпетентных животных. Комбинированное лечение сочетанием ER-886046 плюс химиотерапия антиметаболитами с облучением отличалось значительно повышенной противоопухолевой активностью по сравнению с лечением сочетанием только химиотерапии антиметаболитами с облучением и, таким образом, оно может иметь терапевтическое применение в клинике для лечения рака.
Claims (43)
1. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение указанному субъекту в эффективном для лечения количестве антагониста EP4 в сочетании с терапией, выбранной из группы, состоящей из радиотерапии и терапии антителами, отличающийся тем, что антагонист EP4 представляет собой соединение формулы:
или его фармацевтически приемлемую соль.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак выбирают из группы, состоящей из: рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рак печени, рака легкого, медуллобластомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, меланомы и рака мочевыводящих путей.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что рак представляет собой метастатический рак.
4. Способ создания иммунологической памяти против рака у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение указанному субъекту в эффективном для лечения количестве антагониста EP4 в сочетании с терапией, выбранной из группы, состоящей из: радиотерапии и терапии антителами.
5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что терапия представляет собой радиотерапию.
6. Способ по п. 5, отличающийся тем, что указанное создание иммунологической памяти включает абскопальный эффект.
7. Способ по п. 4, отличающийся тем, что терапия представляет собой терапию антителами.
8. Способ по п. 7, отличающийся тем, что терапию антителами выбирают из группы, состоящей из: терапии антителами к CTLA4, терапии антителами к PDL1 и терапии антителами к PD1.
9. Способ по любому из пп. 4-8, отличающийся тем, что антагонист EP4 представляет собой соединение формулы (I):
в котором:
одна из групп R1a и R1b представляет собой водород, а другая представляет собой метил; или R1a и R1b, взятые вместе, образуют циклопропильное кольцо;
R2 представляет собой метил или фторметил;
R3 представляет собой метил;
R4 представляет собой водород, галоген, метил, фторметил, метокси или фторметокси;
R5 представляет собой водород, галоген, метил, фторметил, метокси или фторметокси;
R6 представляет собой водород, галоген, метил или метокси;
R7 представляет собой водород, галоген, метил или метокси; и
X представляет собой кислород;
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (I) выбирают из группы, состоящей из:
или их фармацевтически приемлемых солей.
11. Способ по п. 9, отличающийся тем, что указанное соединение формулы (I) представляет собой:
или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Способ по п.9, отличающийся тем, что рак выбирают из группы, состоящей из рака молочной железы, рака шейки матки, колоректального рака, рака эндометрия, глиобластомы, рака головы и шеи, рака почки, рак печени, рака легкого, медуллобластомы, рака яичников, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, рака кожи, меланомы и рака мочевыводящих путей.
13. Способ по п.9, отличающийся тем, что рак представляет собой метастатический рак.
14. Способ по п.9, отличающийся тем, что иммунологическая память включает распространение эпитопов.
15. Способ по п. 9, дополнительно включающий применение химиотерапии антиметаболитами в сочетании с антагонистом EP4 и терапией, выбранной из группы, состоящей из: радиотерапии и терапии антителами.
16. Способ по п. 15, отличающийся тем, что антиметаболит представляет собой аналог дезоксинуклеозида.
17. Способ по п. 16, отличающийся тем, что аналог дезоксинуклеозида представляет собой гемцитабин.
18. Способ по п. 16, отличающийся тем, что антиметаболит представляет собой капецитабин.
19. Способ лечения рака у субъекта, который нуждается в этом, включающий введение указанному субъекту в эффективном для лечения количестве антагониста EP4 в сочетании с химиотерапией антиметаболитами, где антагонист EP4 представляет собой соединение формулы
или его фармацевтически приемлемую соль.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что антиметаболит представляет собой аналог дезоксинуклеозида.
21. Способ по п. 20, отличающийся тем, что аналог дезоксинуклеозида представляет собой гемцитабин.
22. Способ по п. 20, отличающийся тем, что антиметаболит представляет собой капецитабин.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201462002366P | 2014-05-23 | 2014-05-23 | |
US62/002,366 | 2014-05-23 | ||
US201562150004P | 2015-04-20 | 2015-04-20 | |
US62/150,004 | 2015-04-20 | ||
PCT/US2015/031931 WO2015179615A1 (en) | 2014-05-23 | 2015-05-21 | Combination therapies for the treatment of cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016150650A RU2016150650A (ru) | 2018-06-26 |
RU2016150650A3 RU2016150650A3 (ru) | 2018-12-25 |
RU2708374C2 true RU2708374C2 (ru) | 2019-12-06 |
Family
ID=53277114
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016150650A RU2708374C2 (ru) | 2014-05-23 | 2015-05-21 | Комбинированная терапия для лечения рака |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20170182003A1 (ru) |
EP (1) | EP3134085A1 (ru) |
JP (2) | JP6787792B2 (ru) |
KR (1) | KR102535283B1 (ru) |
CN (2) | CN106572993B (ru) |
AU (1) | AU2015264102C1 (ru) |
CA (1) | CA2949961C (ru) |
IL (1) | IL249065A0 (ru) |
MA (1) | MA39906A (ru) |
MX (1) | MX2016015363A (ru) |
RU (1) | RU2708374C2 (ru) |
SG (1) | SG11201609770TA (ru) |
WO (1) | WO2015179615A1 (ru) |
Families Citing this family (55)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106572993B (zh) * | 2014-05-23 | 2019-07-16 | 卫材R&D管理有限公司 | Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用 |
JP6860559B2 (ja) | 2015-10-16 | 2021-04-14 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | Ep4アンタゴニスト |
CR20180323A (es) | 2015-11-20 | 2018-08-06 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de indol n-sustituídos como moduladores de los receptores de pge2 |
HUE057799T2 (hu) * | 2016-07-07 | 2022-06-28 | Ono Pharmaceutical Co | EP4 antagonistát és immunellenõrzõpont gátlót tartalmazó kombináció |
JP7198666B2 (ja) * | 2016-08-26 | 2023-01-04 | 哲治 奥野 | 微小血管血流低減剤およびその利用 |
MA46535A (fr) | 2016-10-14 | 2019-08-21 | Prec Biosciences Inc | Méganucléases modifiées spécifiques de séquences de reconnaissance dans le génome du virus de l'hépatite b |
US10342785B2 (en) | 2016-11-04 | 2019-07-09 | Askat Inc. | Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer |
AU2018268311B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-02-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives as PGE2 receptor modulators |
US11325899B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-05-10 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Benzofurane and benzothiophene derivatives as PGE2 receptor modulators |
AR111941A1 (es) | 2017-05-18 | 2019-09-04 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Derivados de pirimidina como moduladores del receptor de pge2 |
BR112019024114A2 (pt) | 2017-05-18 | 2020-06-02 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Composto, e, métodos de modulação de uma resposta imune e de profilaxia ou tratamento de uma condição |
US11446298B2 (en) | 2017-05-18 | 2022-09-20 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Pyrimidine derivatives |
CN108929281B (zh) * | 2017-05-27 | 2021-12-24 | 华东师范大学 | 三氮唑类化合物及其合成方法和应用 |
JP7159007B2 (ja) * | 2017-11-01 | 2022-10-24 | 小野薬品工業株式会社 | 脳腫瘍の治療のための医薬 |
CA3084582A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
WO2019123340A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3' cyclic dinucleotides with phosphonate bond activating the sting adaptor protein |
KR20200118037A (ko) * | 2018-02-05 | 2020-10-14 | 셴젠 이오노바 라이프 사이언스 시오., 엘티디. | 암 또는 염증성 질환들을 치료하기 위한 헤테로비시클릭 카르복시산들 |
EP3759109B1 (en) | 2018-02-26 | 2023-08-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted pyrrolizine compounds as hbv replication inhibitors |
WO2019195181A1 (en) | 2018-04-05 | 2019-10-10 | Gilead Sciences, Inc. | Antibodies and fragments thereof that bind hepatitis b virus protein x |
TWI818007B (zh) | 2018-04-06 | 2023-10-11 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2'3'-環二核苷酸 |
TW202005654A (zh) | 2018-04-06 | 2020-02-01 | 捷克科學院有機化學與生物化學研究所 | 2,2,─環二核苷酸 |
JP7296398B2 (ja) | 2018-04-06 | 2023-06-22 | インスティチュート オブ オーガニック ケミストリー アンド バイオケミストリー エーエスシーアール,ヴイ.ヴイ.アイ. | 3’3’-環状ジヌクレオチド |
TW201945388A (zh) | 2018-04-12 | 2019-12-01 | 美商精密生物科學公司 | 對b型肝炎病毒基因體中之識別序列具有特異性之最佳化之經工程化巨核酸酶 |
CA3096546A1 (en) * | 2018-04-16 | 2019-10-24 | Arrys Therapeutics, Inc. | Ep4 inhibitors and use thereof |
US20190359645A1 (en) | 2018-05-03 | 2019-11-28 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides comprising carbocyclic nucleotide |
WO2020028097A1 (en) | 2018-08-01 | 2020-02-06 | Gilead Sciences, Inc. | Solid forms of (r)-11-(methoxymethyl)-12-(3-methoxypropoxy)-3,3-dimethyl-8-0x0-2,3,8,13b-tetrahydro-1h-pyrido[2,1-a]pyrrolo[1,2-c] phthalazine-7-c arboxylic acid |
US11203591B2 (en) | 2018-10-31 | 2021-12-21 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds |
WO2020092528A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted 6-azabenzimidazole compounds having hpk1 inhibitory activity |
CA3126484A1 (en) | 2019-01-22 | 2020-07-30 | Keythera (Suzhou) Pharmaceuticals Co. Ltd. | Compound for inhibiting pge2/ep4 signaling transduction inhibiting, preparation method therefor, and medical uses thereof |
EP3935065A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-01-12 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotide analogue comprising a cyclopentanyl modified nucleotide as sting modulator |
US20220143061A1 (en) | 2019-03-07 | 2022-05-12 | Institute Of Organic Chemistry And Biochemistry Ascr, V.V.I. | 3'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
EP3934757B1 (en) | 2019-03-07 | 2023-02-22 | Institute of Organic Chemistry and Biochemistry ASCR, V.V.I. | 2'3'-cyclic dinucleotides and prodrugs thereof |
TW202210480A (zh) | 2019-04-17 | 2022-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
TWI751517B (zh) | 2019-04-17 | 2022-01-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 類鐸受體調節劑之固體形式 |
EP3972695A1 (en) | 2019-05-23 | 2022-03-30 | Gilead Sciences, Inc. | Substituted exo-methylene-oxindoles which are hpk1/map4k1 inhibitors |
CN110386941A (zh) * | 2019-08-15 | 2019-10-29 | 上海邦耀生物科技有限公司 | Ep4受体拮抗剂和pd-1抑制剂联合用于癌症的治疗 |
WO2021034804A1 (en) | 2019-08-19 | 2021-02-25 | Gilead Sciences, Inc. | Pharmaceutical formulations of tenofovir alafenamide |
CR20220129A (es) | 2019-09-30 | 2022-05-06 | Gilead Sciences Inc | Vacunas para vhb y métodos de tratamiento de vhb |
US20230031465A1 (en) | 2019-12-06 | 2023-02-02 | Precision Biosciences, Inc. | Optimized engineered meganucleases having specificity for a recognition sequence in the hepatitis b virus genome |
AU2021229414B2 (en) * | 2020-03-04 | 2023-07-06 | Wuhan Humanwell Innovative Drug Research and Development Center Limited Company | Synthesis of novel EP4 antagonist and use in cancers and inflammations |
CA3169348A1 (en) | 2020-03-20 | 2021-09-23 | Gilead Sciences, Inc. | Prodrugs of 4'-c-substituted-2-halo-2'-deoxyadenosine nucleosides and methods of making and using the same |
CN114075140A (zh) * | 2020-08-18 | 2022-02-22 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 作为ep4受体拮抗剂的吡唑酰胺衍生物及其在癌症和炎症中的用途 |
TW202227089A (zh) * | 2020-11-30 | 2022-07-16 | 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 | 用於治療pik3ca突變癌症的組合療法 |
CN116801879A (zh) * | 2021-01-28 | 2023-09-22 | 深圳众格生物科技有限公司 | 吡唑酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
TW202310852A (zh) | 2021-05-13 | 2023-03-16 | 美商基利科學股份有限公司 | TLR8調節化合物及抗HBV siRNA療法之組合 |
US11957693B2 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-16 | Gilead Sciences, Inc. | Combination MCL-1 inhibitors with anti-cancer agents |
TW202317200A (zh) | 2021-06-11 | 2023-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | Mcl-1抑制劑與抗體藥物接合物之組合 |
CA3220923A1 (en) | 2021-06-23 | 2022-12-29 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
US11926628B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-03-12 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
US11976072B2 (en) | 2021-06-23 | 2024-05-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglycerol kinase modulating compounds |
AU2022298639A1 (en) | 2021-06-23 | 2023-12-07 | Gilead Sciences, Inc. | Diacylglyercol kinase modulating compounds |
WO2023030492A1 (zh) * | 2021-09-03 | 2023-03-09 | 武汉人福创新药物研发中心有限公司 | 一种ep4拮抗剂化合物及其盐、多晶型和用途 |
CN115364222A (zh) * | 2021-09-09 | 2022-11-22 | 首都医科大学附属北京地坛医院 | Ep4受体抑制剂治疗肝纤维化的应用 |
CN116887817A (zh) * | 2021-12-30 | 2023-10-13 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 一种固体药物组合物 |
WO2024027599A1 (zh) * | 2022-08-04 | 2024-02-08 | 杭州阿诺生物医药科技有限公司 | 预测直肠癌对an0025联合放疗/放化疗(rt/crt)治疗敏感性的生物标志物 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2422779A1 (en) * | 2009-04-22 | 2012-02-29 | RaQualia Pharma Inc | Selective ep4 receptor agonistic substance for treatment of cancer |
WO2012039972A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2013090552A1 (en) * | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Yale University | Compositions and methods for reducing ctl exhaustion |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR036993A1 (es) | 2001-04-02 | 2004-10-20 | Wyeth Corp | Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas |
CN101899114A (zh) | 2002-12-23 | 2010-12-01 | 惠氏公司 | 抗pd-1抗体及其用途 |
MXPA06006291A (es) * | 2003-12-08 | 2006-08-23 | Univ Arizona | Composiciones anti-cancer sinergisticas. |
CA2970873C (en) | 2005-05-09 | 2022-05-17 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
CN104356236B (zh) | 2005-07-01 | 2020-07-03 | E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 | 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体 |
JP5259592B2 (ja) * | 2006-08-11 | 2013-08-07 | メルク カナダ インコーポレイテッド | Ep4受容体リガンドとしてのチオフェンカルボキサミド誘導体 |
EP3222634A1 (en) | 2007-06-18 | 2017-09-27 | Merck Sharp & Dohme B.V. | Antibodies to human programmed death receptor pd-1 |
JP5411927B2 (ja) | 2008-05-06 | 2014-02-12 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ccr1アンタゴニストとしてのピラゾール化合物 |
WO2010014784A2 (en) | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases |
AU2009296392B2 (en) | 2008-09-26 | 2016-06-02 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Human anti-PD-1, PD-L1, and PD-L2 antibodies and uses therefor |
KR101050829B1 (ko) | 2008-10-02 | 2011-07-20 | 서울대학교산학협력단 | 항 pd-1 항체 또는 항 pd-l1 항체를 포함하는 항암제 |
PE20120341A1 (es) | 2008-12-09 | 2012-04-24 | Genentech Inc | Anticuerpos anti-pd-l1 y su uso para mejorar la funcion de celulas t |
ES2681214T3 (es) | 2009-09-30 | 2018-09-12 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Inmunoterapia de combinación para el tratamiento del cáncer |
CN106572993B (zh) * | 2014-05-23 | 2019-07-16 | 卫材R&D管理有限公司 | Ep4拮抗剂在制备治疗癌症的药物中的应用 |
-
2015
- 2015-05-21 CN CN201580039416.7A patent/CN106572993B/zh active Active
- 2015-05-21 KR KR1020167035808A patent/KR102535283B1/ko active IP Right Grant
- 2015-05-21 RU RU2016150650A patent/RU2708374C2/ru active
- 2015-05-21 JP JP2016568918A patent/JP6787792B2/ja active Active
- 2015-05-21 EP EP15726847.5A patent/EP3134085A1/en active Pending
- 2015-05-21 CA CA2949961A patent/CA2949961C/en active Active
- 2015-05-21 WO PCT/US2015/031931 patent/WO2015179615A1/en active Application Filing
- 2015-05-21 SG SG11201609770TA patent/SG11201609770TA/en unknown
- 2015-05-21 MX MX2016015363A patent/MX2016015363A/es unknown
- 2015-05-21 MA MA039906A patent/MA39906A/fr unknown
- 2015-05-21 US US15/312,980 patent/US20170182003A1/en not_active Abandoned
- 2015-05-21 AU AU2015264102A patent/AU2015264102C1/en active Active
- 2015-05-21 CN CN201910572217.2A patent/CN110354266A/zh active Pending
-
2016
- 2016-11-20 IL IL249065A patent/IL249065A0/en active IP Right Grant
-
2020
- 2020-06-03 JP JP2020096807A patent/JP2020128432A/ja active Pending
-
2021
- 2021-11-17 US US17/528,510 patent/US11707448B2/en active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP2422779A1 (en) * | 2009-04-22 | 2012-02-29 | RaQualia Pharma Inc | Selective ep4 receptor agonistic substance for treatment of cancer |
WO2012039972A1 (en) * | 2010-09-21 | 2012-03-29 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Pharmaceutical composition |
WO2013090552A1 (en) * | 2011-12-13 | 2013-06-20 | Yale University | Compositions and methods for reducing ctl exhaustion |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
[Д1]. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20220071959A1 (en) | 2022-03-10 |
AU2015264102A1 (en) | 2016-12-08 |
CA2949961C (en) | 2023-09-19 |
CN106572993B (zh) | 2019-07-16 |
CN110354266A (zh) | 2019-10-22 |
AU2015264102C1 (en) | 2020-10-08 |
SG11201609770TA (en) | 2016-12-29 |
WO2015179615A1 (en) | 2015-11-26 |
US20170182003A1 (en) | 2017-06-29 |
JP2017516775A (ja) | 2017-06-22 |
KR20170017933A (ko) | 2017-02-15 |
RU2016150650A (ru) | 2018-06-26 |
JP2020128432A (ja) | 2020-08-27 |
IL249065A0 (en) | 2017-01-31 |
EP3134085A1 (en) | 2017-03-01 |
CA2949961A1 (en) | 2015-11-26 |
AU2015264102B2 (en) | 2020-02-13 |
MA39906A (fr) | 2017-03-01 |
CN106572993A (zh) | 2017-04-19 |
JP6787792B2 (ja) | 2020-11-18 |
US11707448B2 (en) | 2023-07-25 |
MX2016015363A (es) | 2017-05-30 |
KR102535283B1 (ko) | 2023-05-22 |
RU2016150650A3 (ru) | 2018-12-25 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2708374C2 (ru) | Комбинированная терапия для лечения рака | |
JP7190549B2 (ja) | Hdac阻害剤とpd-1阻害剤との組み合わせ療法 | |
JP7190548B2 (ja) | Hdac阻害剤とpd-l1阻害剤との組み合わせ療法 | |
JP7014731B2 (ja) | 置換アミノプリン化合物、その組成物、及びそれらを用いた治療方法 | |
TWI786044B (zh) | 藉由投予pd-1抑制劑治療皮膚癌之方法 | |
WO2014142220A1 (ja) | 抗腫瘍剤 | |
JP2017088619A (ja) | ヒトにおける固形腫瘍の処置のためのC.novyi | |
JP2019218359A (ja) | Gd2陽性がんを処置するための製剤および方法 | |
US20190224205A1 (en) | Compositions and methods of treating cancer | |
BR112016027512B1 (pt) | Usos combinados de um antagonista de ep4 no tratamento de câncer e geração de uma resposta imune de memória contra um câncer | |
Kagawa et al. | ATIM-07. Efficacy and safety of nivolumab in patients with first recurrence of glioblastoma: a multicenter, open-label, non-comparative study (ONO-4538-19) | |
Malenge | Combination of anti-CD37 radioimmunotherapy with anti-CD20 immunotherapy and small molecule inhibitors to improve therapy of non-Hodgkin lymphoma | |
EA042997B1 (ru) | Комбинированная терапия рака ингибитором hdac и ингибитором pd-l1 | |
EA045229B1 (ru) | Комбинация ингибиторов hdac и pd-1 и её применение для лечения рака толстой кишки |